MX2008009925A - Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la actividad de cinasa anormal o desactivada, particularmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las cinasas Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKC(, SAPK2(, Tie2, TrkB y P70S6K.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNA CINASA REFERENCIA CRUZADA PARA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Número 60/771,045, presentada el 6 de Febrero del 2006. La descripción completa de esta solicitud se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona una clase novedosa de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la actividad de cinasa anormal o desactivada, particularmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las cinasas Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K. Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas representan una familia grande de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas incluyen: tirosina cinasas del receptor tales como cinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento del nervio, trkB, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3, B-RAF y KDR; tirosina cinasas sin receptor tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Bmx y c-src; y la serina/treonina cinasas tales como c-RAF, sgk, MAP cinasas (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.), y SPK2a y SAPK2 . La actividad de cinasa aberrante ha sido observada en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como también enfermedades que resultan de la activación inapropiada de sistemas inmunes y nerviosos. Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína cinasas y son, por lo tanto, esperadas que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la cinasa. Breve Descripción de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: Ri se selecciona de -NR6R7 y -NR6C(0)R8; en donde R se selecciona de hidrógeno y alquilo de C -6; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-6> -NR9R 0, arilo de C6-io-alquilo de C0-4, heteroarilo de Ci-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3- 2-alquilo de C0-4 y heterocicloalquilo de C3-8-alquilo de C0-4; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R7 puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, -QNR9R10 y heterocicloalquilo de C3-8-alquilo de Co-4; en donde Q se selecciona de un enlace y alquileno de C-i-4; R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de d. 6; R9 y R 0 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-6; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-6¡ R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci.6, alquilo de C1.6 sustituido con halo y alcoxi de Ci_ 6 sustituido con halo; R5 se selecciona de -C(0)NHR y -NHC(0)Rn; en donde Rn se selecciona de arilo de C6-io y heteroarilo de Ci-io; en donde cualquier arilo o heteroarilo de Rí ( es sustituido opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alquilo de C1-6 sustituido con halo, alcoxi de C1-6 sustituido con halo, di-alquilo de Ci-4-amino-alcoxi de C1-6,, di-alquilo de Ci_6-amino-alquilo de Ci-6(alquilo de C1-4)amino, heteroarilo de C1.10- alquilo de C0-4, heterocicloalquilo de C3-8-alquilo de C0-4 y heterocicloalquilo de C3-8-oxi; en donde cualquier sustituyente heteroarilo o heterocicloalquilo de Rn es además sustituido opcionalmente por 1 a 2 radicales seleccionados independientemente de alquilo de C1-6 e hidroxi-alquilo de Ci-6; X e Y se seleccionan independientemente de N y CH; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad de cinasa, particularmente actividad de Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y/o P70S6K, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de cinasa, particularmente la actividad de Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y/o P70S6K, contribuye a la patología y/o sintomología de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halo y alcoxi, pueden ser ya sea de cadena lineal ó ramificada. Alcoxi de C-i-4 incluye, metoxi, etoxi, y similares. Alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. "Arilo" significa un montaje o ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo en lo anterior donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo de Ci.io, como se utiliza en esta solicitud incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 ,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un montaje de anillo policíclico puenteado o bicíclico fusionado, monocíclico, saturado o parcialmente insaturado que contiene el número de átomos de anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos del anillo indicados, sean reemplazados por una porción seleccionada de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-> en donde R es hidrógeno, alquilo de Ci-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo de C3-e como se utiliza en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.

"Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o fluoro, pero puede también ser bromo o yodo. "Panel de Cinasa" es una lista de cinasas que comprenden Abl(humano), Abl(T315l), JAK2, JAK3, ALK, JNK1a1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, M APKAP-K2 , BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met, CDK1 /ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1 , PDGFRa, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Pik3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3p, Syk, IGF-1R, Tie-2, ???ß, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rat), LIMK1, Rsk2, Ax1, LKB1, SAPK2p, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1 , CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1 , MRCKp, TSSK1 , CHK1, MSK1 , Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1 Ba, EphA1 , PDGFRp, Eph A2 , Pim-1, EphA5, ???ß, EphB2, ???ß?, Eph B4 , PKC5, FGFR1, ????, FGFR2, PKC0, FGFR4', PKD2, Fgr, PKG1 , Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPK2, IRR, ROCK-ll(humano), JNK2a2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 ??, PI3 ?d y ??3-?ß. Compuestos de la invención son proyectados contra el panel de cinasa (tipo silvestre y/o mutación del mismo) e inhiben la actividad de al menos uno de los miembros del panel.

"Formas mutantes de BCR-Abl" significa cambios de aminoácidos simples o múltiples de la secuencia tipo silvestre. Las mutaciones en BCR-ABL actúan al interrumpir puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec, y similares), más frecuente, al inducir una transición del estado inactivo al activo, es decir, a una conformación para la cual BCR-ABL y Gleevec es incapaz de unir. A partir de análisis de muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontrado en asociación con el fenotipo resistente ha sido incrementado lentamente pero inexorablemente sobre tiempo. Las mutaciones parecen agruparse en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye aminoácidos que forman el lazo o circuito de unión con fosfato para ATP (también conocido como el lazo con P). Un segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) puede encontrarse en el sitio de enlace Gleevec e interactúa directamente con el inhibidor vía enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351T, E355G) agrupa en proximidad cercana al dominio catalítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) está ubicado en el lazo de activación, cuya conformación es el interruptor molecular que controla la activación/inactivación de cinasa. Mutaciones de punta BCR-ABL asociadas con la resistencia de Gleevec detectadas en pacientes con CML y ALL incluyen: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K, y F486S (posiciones de aminoácidos, indicados por el código de letra simple, son aquellas para la secuencia de GenBank, número de acceso AAB60394, y corresponde al tipo ABL 1a; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, Abril; 90-4). A menos que se establezca de otra manera para esta invención, Bcr-Abl se refiere a formas mutantes y de tipo silvestre de la enzima. "Tratar", que trata" y "tratamiento" se refiere a un método para aliviar o mitigar una enfermedad y/o sus síntomas concurrentes. Descripción de las Modalidades Preferidas La proteína de fusión BCR-Abl es un resultado de una translocación recíproca que fusiona el proto-oncógeno Abl con el gen Bcr. BCR-Abl es capaz luego de transformar células B a través del aumento de la actividad mitogénica. Este aumento resulta en una reducción de sensibilidad a apoptosis, así como también alterar la adhesión y que guía las células progenitoras de CML. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de una enfermedad relacionada con cinasa, particularmente enfermedades relacionadas con la cinasas Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K. Por ejemplo, leucemia y otros trastornos de proliferación relacionados con BCR-AbI puede ser tratada a través de la inhibición de formas mutantes y de tipo silvestre de Bcr-Abl. En una modalidad, con referencia a compuestos de la Fórmula I, X es CH y Y se selecciona de CH y N; R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno. En otra modalidad, R1 se selecciona de -NHR7 y -NHC(0)R8; en donde R7 se selecciona de: hidrógeno; amino; metilo; etilo; ¡sopropilo; ciclopropilo; morfolino-etilo; bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales metoxi; piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de morfolino-metilo, dimetil-amino-etilo y dimetil-amino-metilo; metil-piperazinil-etilo; piperazinil-etilo; metil-piperazinil-propilo; pirrolidinil-etilo; pirrolidinil-metilo opcionalmente sustituido con etilo; piperidinil-metilo; piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo; y metil-piperazinilo; y R8 es metilo. En otra modalidad, R4 es metilo; y R5 se selecciona de -C(0)NHR y -N HC(0)R11 ; en donde Rn se selecciona de fenilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo; en donde el fenilo, pirazolilo, tienilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, isoxazolilo o tiazolilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, metil-piperazinilo, etil-piperazinilo, 2- oxoazetidin-1 -ilo, morfolino, morfolino-metilo, hidroxi-etil-piperazinilo, dimetilamino-etilo-(metil)amino, dimetilamino-propil-(metil)amino, metil-imidazolilo, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, metil-piperidinil-oxi, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazinil-metilo, etilo y ciclopropilo. Compuestos preferidos de la invención se seleccionan de: N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida; {3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}- amida del ácido 1 -ter-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; {3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-tiofen-2-carboxílico; 3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida; 4-Cloro-N-{3-[3-(6-ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; 4-Cloro-N-(4-metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1 - il)-N-(4-metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-5-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1 - il )-N-(4-metil-3-{3-[6-(2-morf olí ?-4-il-etila mino )-pirimidin-4-i I]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; (4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 1 -ter-butil-5-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico; (4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; 4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-benzamida; 3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida; {3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -ter-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; {3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-tiofen-2-carboxílico; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-¡lamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1 - il-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)- piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-¡l)-5-trifluorometil-benzamida; 3-[3-(6-Acetilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-4-metil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(4-m o r f o I i n - 4 - i I m e t i I - p i r i d i n - 2 - i I a m i n o ) - p i r ¡ m ¡ d i n - 4 - i I ] - p ¡ r ¡ d i n - 2 -ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-{3-[6-(5-Dimetilaminometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-{3-[6-(4-Dimetilaminometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-C¡ cío pro pilamino-[4, 5 ']bipirimidinil-4'-i lamino )-4-metil-f enil]-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilamino]-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino}-fenil)-3-trifluorometM-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Amino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-(4-rnetil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilamino- [4,5']bipirimid¡nil-4'-¡lamino)-4-metil-fenil]-3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-tr¡fluorometil-benzam¡da; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']bipirimidinil-4'-¡lamino)-4-metil-fenil]-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-¡l]-5-tr¡fluoromet¡l-benzam¡da; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']b¡pirimid¡nil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-tr¡fluorometil-benzamida; 4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzam¡da; 4-Metil-3-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-¡l)-et¡lamino]-[4,5']bip¡r¡midin¡l-4'-¡lam¡no}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 4-Metil-3-[6-(2-piperazin-1-¡l-et¡lamino)-[4,5']b¡pir¡m¡dinil-4'-ilamino]-N-(3-trifluoromet¡l-fen¡l)-benzamida; N-[3-(6-Hidrazino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-lsopropilamino-[4, 5']bipirim¡d¡nil-4'-ilamino)-4-metil-fen¡l]-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-Metil-3-(6-metilamino-[4,5']b¡p¡rim¡din¡l-4'-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Etilam¡no-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-¡l-etilamino)-[4,5']bipirimid¡n¡l-4'-ilamino]-fenil}-am¡da del ácido 3-ter-butil-isoxazol-5-carboxílico; {4-Met¡l-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bip¡rimidinil-4'-ilam¡no]-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-isoxazol-3-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5- ter-butil-tiofen-2- carboxílico; N-4-ter-But¡l-tiazol-2-il)-4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{6-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(1 -metil-piperidin-4-ilamino)- [4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ciclopropil-isoxazol-3-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ciclopropil-2H-pirrol-3-carboxílico; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(Metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloropiridin-4-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil)tiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)-N-(2-(3- dimetilam i no)propoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenza mida; 3- (3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)-N-(2-(N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(morfolinometil)-fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2-(N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(6-etilpiridin-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-tert-butil-4-metiltiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin- 4- il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-ter-butiltiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(piridin-4-il)benzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluorometil)-4-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(piridin-2-il)benzamida; 3-(5-(6- (metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(1-etil- H-pirazol-4-il)-4-met¡lbenzamida¡ 3-(5-(6-(met¡lamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluoromet¡l)-2-(morfolinometil)-4-metilbenzamida; N-(2-(3-(dimetilamino)propoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(5-(6-(met¡lam¡no)p¡rimid¡n-4-¡l)pirim¡din-4-ilamino)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirim¡d¡n-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-4-met¡lbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pir¡midin-4-il)p¡r¡midin-4-ilam¡no)-N-(5-(trifluorometil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-metilbenzamida; y 3-(5-(6-(metilamino)pir¡m¡din-4-il)pirim¡din-4-iIamino)-N-(2-(N-(3-(d¡metilamino)propil)-N-metilam¡no)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzam¡da. Compuestos preferidos adicionales de la invención son detallados en los Ejemplos y Tabla 1, infra. Farmacología v Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de cinasas y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en las cuales las cinasas, contribuyen a la patología y/o sintomología de la enfermedad. Ejemplos de cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritas en la presente y contra las cuales los métodos descritos en la presente son útiles incluyen, pero no están limitados a, Abl, BCR-Abl (formas tipo silvestre y mutante) Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K.

La tirosina cinasa de Abelson (es decir Abl, c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular al estrés genotóxico, y en la transmisión de información acerca del ambiente celular a través de la señalización de integrina. En general, parece que la proteína Abl sirve un papel complejo como un módulo celular que integra señales de varias fuentes extracelulares e intracelulares y que influencia decisiones con respecto al ciclo celular y apoptosis. La tirosina cinasa de Abelson incluye derivados de sub-tipos tales como la fusión quimérica (oncoproteína) BCR-Abl con actividad de tirosina cinasa desactivada o la v-Abl. La BCR-Abl es crítica en la patogénesis de 95% de leucemia mielógena crónica (CML) y 10% de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosina cinasa BCR-Abl oncogénica y se utiliza para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis por conmoción de CML son resistentes a STI-571 debido a mutaciones en la cinasa BCR-Abl. Se han reportado sobre 22 mutaciones hasta la fecha con los más comunes que son G250E, E255V, T315I, F317L y M351T. Los compuestos de la presente invención inhiben la cinasa abl, especialmente la cinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la cinasa tipo silvestre BCR-Abl y mutaciones de la cinasa BCR-Abl y son de esta forma adecuadas para el tratamiento de cáncer de Bcr-abl- positivo y enfermedades tumorales, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde se encuentran mecanismos especialmente apoptóticos de acción), y también muestran efectos sobre el subgrupo de células germinales leucémicas así como también potencial para la purificación de estas células in vitro después de la eliminación de las células (por ejemplo, eliminación de médula ósea) y reimplante de las células una vez que han sido clarificadas de células con cáncer (por ejemplo, reimplante de células de médula ósea purificadas). La secuencia de señalización de Ras-Raf-MEK-ERK media la respuesta celular a señales de crecimiento. Ras es mutada a una forma oncogénica en -15% de cáncer humano. La familia Raf pertenece a la proteína cinasa serina/treonina e incluye tres miembros, A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). El foco sobre Raf es un blanco de fármaco tiene centrado sobre la relación de Raf como un efector descendente de Ras. Sin embargo, datos recientes sugieren que B-Raf puede tener un papel prominente en la formación de ciertos tumores sin requerimiento para un alelo Ras activado (Nature 417, 949 - 954 (1 de Julio del 2002). En particular, mutaciones de B-Raf han sido detectadas en un gran porcentaje de melanomas malignas. Tratamientos médicos existentes de melanoma son limitados en su efectividad, especialmente para melanomas de última etapa. Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que implican la cinasa b-Raf, proporcionando una nueva oportunidad terapéutica para tratamiento de cánceres humanos, especialmente para melanoma. Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que implican la cinasa c-Raf. La c-Raf es activada por el oncogen ras, el cual es mutado en una amplia variedad de cánceres humanos. Por lo tanto la inhibición de la actividad de cinasa de c-Raf puede proporcionar una forma para prevenir el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S. L., Oncogene, 17, 1395 (1998)]. PDGF (Factor de Crecimiento derivado por Plaquetas) es un factor de crecimiento que se presenta muy comúnmente, el cual juega un papel importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación celular patológica, tal como es visto en carcinogénesis y en enfermedades de células del músculo liso de vasos sanguíneos, por ejemplo en aterosclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor PDGF (PDGFR) y son, por lo tanto, adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores del colon, pecho y ovario. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de KDR que ha sido identificado como uno de los receptores de VEGF de alta afinidad primarios. KDR presenta expresión celular endotelial más abundante y se cree domina la respuesta angiogénica que la hace de interés mayor terapéutico y de diagnóstico. La expresión de KDR es altamente estimulada en vasos angiogénicos, especialmente en tumores que inducen una respuesta angiogénica fuerte. Los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse no solamente como una sustancia que inhiben el tumor, por ejemplo en cáncer de pulmón de células pequeña, sino también como un agente para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como aterosclerosis, psoriasis, esclerodermia y fibrosis, así como también para la protección de células germinales, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoruracil, y en asma. Pueden ser utilizados especialmente compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades, los cuales responden a una inhibición del receptor cinasa PDGF. Compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como resultado del trasplante, por ejemplo, trasplante alogénico, especialmente rechazo de tejidos, tales como bronquiolitis especialmente extirpación (OB), es decir, un rechazo crónico de trasplantes de pulmón alogénicos. En contraste a paciente sin OB, aquellos con OB frecuente muestran una concentración elevada de PDGF en fluidos de lavado bronquioalveolar.

Compuestos de la presente invención son también efectivos en enfermedades asociadas con la migración y proliferación celular del músculo liso vascular (donde PDGF y PDGF-R con frecuencia juegan un papel), tal como restenosis y aterosclerosis. Estos efectos y las consecuencias de los mismos para la proliferación o migración de células del músculo liso vasculares in vitro e in vivo pueden demostrarse por la administración de los compuestos de la presente invención, y también investigando su efecto en el espesamiento de la íntima vascular después de una lesión mecánica in vivo. La familia trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia, crecimiento y diferenciación de los tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB es expresada en células tipo neuroendocrina en el intestino delgado y colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos del ganglio linfático y del bazo, y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión de la proteína TrkB ha sido asociada con una progresión desfavorable de tumores de Wilms y de neuroblastomas. TrkB es, además, expresado en células de próstata cancerosa pero no en células normales. La secuencia de señalización descendente de los receptores de trk implica la cascada de activación de MAPK a través de genes de Shc, Ras activada, ERK-1 y ERK-2, y la secuencia de transducción PLC-gammal (Sugimoto et al., 2001).

La cinasa, c-Src transmite señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobre-expresión de EGFR o HER2/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de c-src, que es característica de la célula maligna pero ausente de la célula normal. Por otro lado, ratones deficientes en la expresión de c-src presentan un fenotipo osteopetrótico, que indica una participación clave de c-src en la función de osteoclasto y una posible complicación en trastornos relacionados. La familia cinasa Tec, Bmx, una tirosina cinasa de proteína sin receptor, controla la proliferación de células cancerosas epiteliales mamarias. El receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3 fue mostrado para ejercer un efecto regulador negativo en el crecimiento óseo y una inhibición de proliferación de condrocito. La displasia tanatofórica es causada por mutaciones diferentes en el receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad de tirosina cinasa constitutiva que activa el factor de transcripción Statl, que conduce a la expresión de un inhibidor de ciclo celular, detención de crecimiento y desarrollo óseo anormal (Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 también es con frecuencia expresado en cánceres tipo mieloma múltiples. Inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por la célula T incluyendo pero no limitados a artritis reumatoide (RA), artritis de colágeno II, esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico (SLE), comienzo de diabetes juvenil, enfermedad de Sjogren, enfermedad de tiroides, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerativa y de Crohn), enfermedad celiaca y miastenia gravis. La actividad de suero y de cinasa regulada con glucocorticoide (SGK), se correlaciona con actividades del canal de iones perturbadas, en particular, aquellas de los canales de sodio y/o potasio y compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar la hipertensión. Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han mostrado una inhibición de crecimiento tumoral y vascularización y también una disminución en metástasis pulmonar durante infecciones adenovirales o durante inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en tumor de pecho y modelos de xenoinjerto de melanoma. Inhibidores de Tie2 pueden utilizarse en situaciones donde la neovascularización toma lugar impropiamente (es decir, en retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización debido a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres). Lck juega un papel en la señalización de la célula T. Ratones que carecen del gen Lck tienen una pobre capacidad de desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de la célula T sugiere que inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar una enfermedad autoinmune tal como artritis reumatoide. JNKs, junto con otros MAPKs, han sido implicados en que tienen un papel en mediar la respuesta celular para cáncer, agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y enfermedades cardíacas. Los blancos terapéuticos relacionados con la activación de la secuencia de JNK incluyen leucemia mielógena crónica (CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de la activación de JNK asociada con una enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, compuestos de la invención pueden también ser útiles para tratar varios trastornos hepáticos. Un papel para JNK en una enfermedad cardiovascular tal como infarto al miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva también ha sido reportada como lo ha mostrado JNK media las respuestas hipertróficas a varias formas de estrés cardíaca. Se ha demostrado que la cascada de JNK también juega un papel en la activación de la célula T, incluyendo la activación del promotor IL-2. De esta forma, inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico en alterar respuestas inmunes patológicas. Un papel para la activación de JNK en varios cánceres ha sido establecido, sugiriendo el uso potencial de inhibidores de JNK en cáncer. Por ejemplo, JNK constitutivamente activado está asociado con tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK juega un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citocinas implicadas en la proliferación se KS, tal como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IL-6 y TNFa, pueden también mediarse por JNK. Además, la regulación del gen c-jun en células transformadas con p210 BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, que sugiere un papel para inhibidores de JNK en el tratamiento de leucemia mielógena crónica (CML) [Blood 92:2450-60 (1998)]. Ciertas condiciones proliferativas anormales se cree están asociadas con la expresión raf y por lo tanto se cree son responsivas de la inhibición de la expresión raf. Niveles anormalmente altos de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y proliferación celular anormal. Estas condiciones proliferativas anormales también se cree son responsivas de la inhibición de la expresión raf. Por ejemplo, la expresión de la proteína c-raf se cree juega un papel en la proliferación celular anormal ya que ha sido reportado que 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan niveles inusualmente altos de mRNA y proteína de c-raf. Ejemplos adicionales de condiciones proliferativas anormales son trastornos hiper-proliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación celular del músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis o restenosis después de la angioplastia. La secuencia de señalización celular de la cual raf es una parte también ha sido implicada en trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de la célula T (activación y crecimiento de la célula T), tal como rechazo de injerto de tejido, choque de endotoxina y nefritis glomerular, por ejemplo. Las proteínas cinasas activadas por estrés (SPKs) son una familia de proteína cinasas que representan la penúltima etapa en las secuencias de transducción de señal que resulta en la activación del factor de transcripción de c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican las proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a insultos genotóxicos. Por lo tanto, agentes que inhiben la actividad de SAPK en una célula impide la reparación del ADN y sensibiliza la célula a agentes que inducen daño de ADN o inhiben la síntesis de ADN e inducen apoptosis de una célula o que inhiben la proliferación celular. Las proteína cinasas activadas con mitógeno (MAPKs) son miembros de secuencias de transducción de señal conservadas que activan los factores de transcripción, factores de translación y otras moléculas blanco en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las MAPKs son activadas por fosforilación en un motivo de fosforilación dual que tiene la secuencia Thr-X-Tyr por las proteína cinasas activadas con mitógeno (MKKs). En eucariotes superiores, el papel fisiológico de la señalización de MAPK ha sido correlacionada con eventos celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad para regular la transducción de señal vía esas secuencias (particularmente vía MKK4 y MKK6) podría llevar al desarrollo de tratamiento y terapias preventivas para enfermedades humanas asociadas con la señalización de MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer. La familia de proteína cinasas S6 ribosómicas humanas consiste de al menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína cinasas S6 de proteína ribosómica juegan funciones pleotrópicas importantes entre ellas es una papel clave en la regulación de translación de mRNA durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem 2000 Noviembre; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 (1): 100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999; 151(1-2):65-77). La fosforilación de la proteína ribosómica S6 por p70S6 también ha sido implicada en la regulación de la motilidad celular (Immunol. Cell Biol. 2000 Agosto; 78(4):447-51 ) y crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27), y por lo tanto, puede ser importante en metástasis celular, la respuesta inmune y reparación de tejido así como también otras condiciones de enfermedad. Las SAPKs (también llamadas "cinasas N-terminal jun" o "JNKs") son una familia de proteína cinasas que representan la penúltima etapa en las secuencias de transducción de señal que resulta en la activación del factor de transcripción de c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas implicadas en la reparación de ADN que está dañado debido a insultos genotóxicos. Agentes que inhiben la actividad de SAPK en una reparación de ADN que impide la célula y sensibiliza la célula para aquellas modalidades terapéuticas de cáncer que actúan al inducir el daño de ADN. BTK juega un papel en una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, vasculidades múltiples, púrpura tromobocitopénica idiopática (ITP), miastenia gravis, y asma. Debido al papel de BTK's en la activación de la célula B, inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por la célula B, tal como la producción auto-anticuerpo, y son útiles para el tratamiento de linfoma de célula B y leucemia. CHK2 es un miembro del punto de referencia de la familia cinasa de las proteína cinasas serina/treonina y está implicada en un mecanismo utilizado para observación del daño de ADN, tal como daño causado por mutágenos ambientales y especies de oxígeno reactivos endógenos. Como resultado, está implicado como un supresor tumoral y blanco para terapia de cáncer. CSK influencia el potencial metastático de células cancerosas, particularmente cáncer de colon. Fes es una proteína tirosina cinasa sin receptor que ha sido implicada en una variedad de secuencias de transduccion de señal de citocina, así como también diferenciación de células mieloide. Fes es también un componente clave de la maquinaria de diferenciación de granulocito. La actividad de la tirosina cinasa del receptor F 113 está implicada en leucemias y síndrome mielodisplásico. En aproximadamente 25% de AML las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de tirosina cinasa FLT3 auto-fosforilada (p) en la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere la ventaja de crecimiento y supervivencia en células leucémicas. Pacientes con leucemia aguda, cuyas células de leucemia expresan actividad de la cinasa p-FLT3, tienen un pobre resultado clínico general. La inhibición de la actividad de cinasa p-FLT3 induce apoptosis (muerte celular programada) de células leucémicas. Inhibidores de IKKa e ???ß (1 y 2) son terapéuticos para enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, stroke (apoplejía), lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoidea u otras enfermedades o trastornos asociados con la producción excesiva de mediadores inflamatorios en el cerebro y sistema nervioso central. Met está asociado con la mayoría de tipos de los cánceres humanos principales y la expresión está con frecuencia correlacionada con prognosis pobre y metástasis. Inhibidores de Met son terapéuticos para enfermedades que incluyen cánceres como cáncer de pulmón, NSCC (cánceres de pulmón de célula no pequeña), cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cérvix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de la tiroides, paratiroides o glándulas suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de infancia, linfomas linfocíticas, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ejemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal), malignidad pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tronco del encéfalo o adenomas de la pituitaria), cánceres de la sangre tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, etc., enfermedad cutánea neoplásica de esófago de Barrett (síndrome pre-maligno), psoriasis, micosis fungoides e hipertrofia prostética benigna, enfermedades relacionadas con la diabetes tales como retinopatía diabética, isquemia retinal y neovascularización retinal, cirrosis hepática, enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis, enfermedad inmunológica tal como enfermedad autoinmune y enfermedad renal. De preferencia, la enfermedad es cáncer tal como leucemia mieloide aguda y cáncer colorrectal. La cinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una proteína cinasa regulada con el ciclo celular con actividad máxima en el comienzo de mitosis que se localiza en el centrosoma. Estudios funcionales han implicado NeK2 en la regulación de separación de centrosoma y formación fusiforme. La proteína Nek2 es elevada de 2 a 5 veces en líneas celulares derivadas de un intervalo de tumores humanos incluyendo aquellos cervicales, ovarios, próstata y particularmente de pecho.

Enfermedades mediadas por p70S6K o condiciones incluyen, pero no están limitados a, trastornos proliferativos, tales como cáncer y esclerosis tuberosa. Compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de. malaria. El filo (Filum), Apicomplexa, contiene muchos miembros que son patógenos humanos o animales incluyendo, pero no limitados a, Plasmodium spp. (Malaria), Toxoplasma gondii (defectos neurológicos congénitos en humanos), Eimeria spp. (patógenos de aves de corral y ganado), Cryptosporidia (patógenos humanos y animales oportunistas), Babesia (parásitos de ganado) y Theileria (parásitos de ganado). La patogénesis asociada con estas enfermedades parasíticas es debido a ciclos repetidos de invasión celular al huésped, replicación intracelular y lisis de células de huésped. Por lo tanto, el entendimiento de la proliferación de parásitos es esencial para el desarrollo de fármacos novedosos y vacunas, por ejemplo, para tratar la malaria. La malaria es causada por parásitos protozoarios del gen Plasmodium . Cuatro especies de Plasmodium pueden producir la enfermedad en sus varias formas: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ovale; y Plasmodium malaria. P. falciparum , un parásito protozoario y agente causativo de la forma más mortal de malaria, puede llevar a la malaria cerebral fatal si se deja sin tratar. Cuentas por sobre 1 millón de muertes humanas al año.

En huéspedes vertebrados, el parásito sufre dos fase principales de desarrollo, las fases hepatocítica y eritrocítica, pero es la fase eritrocítica de su ciclo vida que causa patología severa. Durante la fase eritrocítica, el parásito va a través de un complejo pero series bien sincronizadas de etapas, que sugieren la existencia de secuencias de señalización reguladas estrechamente. El calcio sirve como un mensajero intracelular para controlar la sincronización y desarrollo en la fase de vida eritrocítica. Los genomas de Plasmodium spp. revelan muchas identidades de secuencia con motivos de proteína de calcio enlazantes/sensibilizantes que incluyen Pf39, calmodulina, y proteína cinasas dependientes de calcio (CDPKs). Plasmodium CDPKs, Plasmodium CDPK3 y 4, han sido mostrados por estar implicados en la infección del mosquito. CDPK4 ha demostrado ser esencial para la reproducción sexual en el intestino medio de mosquito trasladando la señal de calcio dentro de una respuesta celular y que regula la progresión del ciclo celular en el gametocito macho. CDPK3 regula la motilidad deslizante de oocinete y penetración de la capa que cubre el epitelio del intestino medio. P. falciparum CDPK1 (PfCKPKI) es expresado durante la esquizogonia de etapa sanguínea y en la etapa de esporozoita infecciosa y es secretada a la vacuola parasitoforosa por un mecanismo dependiente de acilación. Puede ser miristoilada y se encuentra abundantemente en fracciones de membrana resistentes a detergentes aisladas de parásitos de fase esquizogonia. La ontología basada en el análisis de identificación de moléculas o socios revela que PfCDPKI es agrupada con genes asociados con cualquier salida de parásito o invasión de eritrocito. La inhibición directa de PfCDPKI puede interrumpir la progresión de ciclo de vida eritrocítica del parásito en la fase de esquizogonia tardía. Por lo tanto, la actividad de cinasa es distribuida en todas las etapas de maduración del parásito P. falciparum y los inhibidores de cinasa de la presente invención pueden utilizarse para tratar enfermedades relacionadas con Plasmodium . En particular, los inhibidores de cinasa de la presente invención pueden ser una ruta para tratar la malaria al inhibir la cinasa PfCDPKI. Los ensayos in vitro, infra, pueden utilizarse para valorar la actividad de compuestos de la invención contra una variedad de cepas de parásito malarial. De acuerdo con lo anterior, la presente invención además proporciona un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (Ver, "Administración y Composiciones Farmacéuticas", infra) de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que es tratada y el efecto deseado. Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente efectivas vía cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea de manera simple o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, son indicados resultados satisfactorios para ser obtenidos sistémicamente en dosificaciones diarias desde aproximadamente 0.03 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral comprenden aprox. 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los compuestos de la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de suspensiones o soluciones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable puede ser fabricado de una manera convencional al mezclar, granular o recubrir métodos. Por ejemplo, composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes. Composiciones inyectables pueden ser soluciones isotónicas acuosas o suspensiones, y supositorios pueden prepararse a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecüadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables, absorbibles para auxiliar un pasaje a través de la piel del huésped. Por ejemplo, dispositivos transdérmicos están en la forma de una venda que comprende un miembro de soporte, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Formulaciones transdérmicas para matriz pueden también utilizarse. Formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Tales pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes que mejoran la tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, efectos sinergísticos pueden ocurrir con otras sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo cuando se utilizan en combinación con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15-desoxiespergualina, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g. Donde los compuestos de la invención son administrados en conjunción con otras terapias, dosificaciones de los compuestos co-administrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición a ser tratada y etc. La invención también proporciona para combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un equipo (kit) que comprende a) un agente que es un compuesto de la invención como se describe en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente. El equipo puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utiliza en la presente son para querer decir que abarca la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y están destinados para incluir regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son necesariamente administrados por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente significa un producto que resulta del mezclado o combinación de más de un ingrediente activo e incluye ambas combinaciones fija y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son ambos administrados a un paciente de manera simultánea en la forma de una entidad simple o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I y un coagente, son ambos administrados a un paciente como entidades separadas ya sea de manera simultánea, concurrente o secuencial con límites de tiempo no específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos. Procesos para Elaborar Compuestos de la Invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstas se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Grupos Protectores en la Química Orgánica", John Wiley and Sons, 1991. Los compuestos de la Fórmula I, donde R5 es -NHC(0)R , pueden prepararse por procedimiento como en el siguiente Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I (2) ) En el cual X, Y, R-,, R2, R3, R4 y R son como se definieron para la Fórmula I en el Sumario de la Invención. Un compuesto de la Fórmula I puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula 3 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, DIEA, o similar) y un agente de reacción (por ejemplo, HATU, o similar). La reacción procede en un intervalo de temperatura de aproximadamente 5 a aproximadamente 50°C y puede llevarse a cabo en aproximadamente 10 horas hasta completar. Una reacción similar se emplea, utilizando materiales de partida apropiados, para compuestos de la invención donde R5 es -C(0)NHRn. Un ejemplo detallado de la síntesis de un compuesto de la fórmula I puede encontrarse en los Ejemplos, infra. Procesos Adicionales para Elaborar Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención puede prepararse como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la forma de sal de adición de base o forma de sal de adición de ácido correspondientes, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido puede convertirse a la base libre correspondiente tratando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base puede convertirse al ácido libre correspondiente tratando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Compuestos de la invención en una forma no oxidada puede prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la invención tratando con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80°C. Derivados de profármaco de los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales ver Saulnier et al., (1994), Textos Literales de Bioorgánica y Química Medicinal, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, profármacos apropiados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares). Derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden hacerse por medios conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación pueden encontrarse en T. W. Greene, "Grupos Protectores en la Química Orgánica", 3era edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Compuestos de la presente invención pueden convenientemente prepararse, o formarse durante el proceso de la invención, como solvatos, (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por recristalización de una mezcla de solvente acuoso/orgánico, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Mientras que la resolución de enantiómeros puede llevarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, son preferidos complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando ventaja de estas disimilaridades. Los diastereómeros pueden separare por cromatografía, o de preferencia, por técnicas de separación/resolución basados bajo diferencias en solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera luego, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resultaría en reacemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiómeros, Racematos y Resoluciones", John Wiley and Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I pueden hacerse por un proceso, el cual implica: (a) aquellos del esquema de reacción I; y (b) convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma no de sal; (d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (f) resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invención a un derivado de fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) convertir opcionalmente un derivado profármaco de un compuesto de la invención a su forma no derivatizada. En lo que respecta a la producción de los materiales de partida no está particularmente descrito, los compuestos son conocidos o pueden prepararse análogamente a métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos en adelante. Uno de habilidad en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que otros métodos bien conocidos pueden utilizarse de manera similar. Ejemplos La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, por los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de la Fórmula I de acuerdo con la invención. Ejemplo 1 4-Cloro-6-(2-cloro-pir¡din-3-il)-pirimidina Se mezcló ácido 2-cloropiridin-3-borónico 5.0 g (31.8 mmol) con 9.55 g de 4,6-cloropirimidina (63.7 mmol), 1.84 g de Pd(PPh3)4 (5%, 1.59 mmol), y 8.79 g de K2C03 (63.7 mmol). Se desgasifico MeCN en una relación de 1 a 1 y se agregó agua como solvente (60 mL) luego se calentó a 80°C durante 2 horas en un matraz coronado. Después de enfriar la reacción, se separó fuera de la capa orgánica, y se usaron 200 mL de acetato de etilo hasta la extracción de 3 veces. Se combinan las capas orgánicas y el uso de solución de NaCI saturado se lavó una vez. La capa orgánica se secó por Na2S04 y se evaporó bajo el vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en 3% de MeOH en DCM. El producto final es de 3.90 g de sólido blanco. í6-(2-Cloro-p¡ridin-3-il)-pirimidin-4-¡n-ciclopropil-amina Se mezclaron 4-cloro-6-(2-cloro-piridin-3-il)-pirimidina (1.3 g, 5.75 mmol) y ciclopropilamina (1.65 g, 28.7 mmol) en etanol (25 mL) y se calentaron a 110°C durante 30 minutos en un tubo sellado. El análisis de CL-EM confirmó que la reacción es trasparente y se completó. Luego se concentró la mezcla y el producto crudo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para eliminar el exceso de ciclopropilamina eluyendo con 15% de MeOH en DCM. El producto final es sólido amarillo pálido, 1.40 g. EM m/z 247.1 (M + 1).

Ciclopropil-{6-f2-(2-metil-5-nitro-fenilamino)-piridin-3-in- pirimidin-4-il)-amina Una mezcla de [6-(2-Cloro-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]- ciclopropil-amina (1000 mg, 4.06 mmol), 2-Metil-5-nitro- fenilam'ina (1240 mg, 8.12 mmol), acetato de paladio (450 mg, 2.03 mmol), Xantophos (1.76 g, 3.04 mmol) y t-butóx¡do de potasio (909 mg, 8.12 mmol) se mezcló en 20 ml_ de 1,4- dioxano anhidro bajo nitrógeno y se calentó a 100°C durante 24 horas. El análisis de CCF seguido de la reacción hasta que se consumió completamente el material de partida [6-(2-Cloro- piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ciclopropil-amina y se formó el producto deseado. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice por 5% de MeOH en DCM. Se obtuvo un sólido amarillo, 1.03 g. EM m/z 363.2 (M + 1). N3-r3-(6-Ciclopropilamino-pir¡midin-4-il)-piridin-2-ill-4-metil- bencen-1.3-diamina Se mezclaron ciclopropil-{6-[2-(2-metil-5-nitro-fenilamino)- pirid¡n-3-il]-pirimidin-4-¡l}-amina (230 mg, 0.6 mmol) y deshidrato de cloruro de estaño (1.44 g, 6 mmol) en 10 mL de etanol y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Luego se hizo pasar la mezcla a través de celita primero, y se purificó por columna de gel de sílice utilizando 10% de MeOH en DCM para obtener 170 mg de producto amarillo ligero. EM m/z 333.2 (M + 1). N-(3-r3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilaminol-4-metil-fenil>-3-(4-metil-piperazin-1 - il)-5-trifluorometil-benzam¡da Se disolvió ácido 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzoico (21.6 mg, 0.066 mmol) se disolvió en DMF a 500 uL y se agregó DIEA (53 uL, 0.3 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol). Después de 1 minuto, se agregó N-3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-il]-4-metil-bencen-1 ,3-diamina (20 mg, 0.06 mmol) a la mezcla y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El producto crudo se purificó sobre CL-EM y se obtuvieron 24 mg de sólido amarillo deseado final. RMN H 400 MHz (d6-DMSO) d 11.66 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, 2H, J = 4.8Hz), 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.93 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.64-3.40 (m, 2H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.81 (s, 2H), 0.55 (s, 2H). EM m/z 603.3 (M + 1). Ejemplo 2 N3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ill-4-metil- bencen-1 ,3-diamina Ciclopropil-{6-[2-(2-metil-5-nitro-fenilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-amina (460 mg, 1.2 mmol) se suspendió en 20 mide etanol y se agregó 10% de níquel Raney (aproximadamente 50 mg). La reacción se agitó bajo ambiente de hidrógeno durante 2 horas en temperatura ambiente. Después de evaporar el solvente, se obtuvo un sólido amarillo claro (350 mg). EM m/z 333.2 (M + 1). N-(3-r3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilaminol-4-metil-fenil}-3-r4-(2-hidroxi-eti0-p¡peraz¡n-1 - ill-5-trifluorometil-benzamida Ácido 3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzoico (21.6 mg, 0.066 mmol) se disolvió en 500 ml_ de DMF y se agregó DIEA (53 uL, 0.3 mmol), HATU (25 mg, 0.066 mmol). Después de 1 minuto, se agregó ácido 3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-5-trifluorometil-benzoico (20 mg, 0.06 mmol) en la mezcla y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El producto crudo se purificó en CL-EM y se obtuvieron 23 mg de sólido amarillo deseado final. RMN 1H 400 MHz (d6-DMSO) d 11.66 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 4.8Hz), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 8.6Hz), 6.93 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.35 (m, 6H), 2.60 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 0.81 (s, 2H), 0.53 (s, 2H). EM m/z 633.3 (M + 1). Ejemplo 3 f6-(2-Cloro-piridin-3-il)-pirimidin-4-ill-(2-morfolin-4-il-et¡l)-amina 4-Cloro-6-(2-cloro-piridin-3-il)-pirimidina (450 mg, 2 mmol) y 4-(3-Aminoetíl)-morofolina (290 mg, 2 mmol) se mezclaron en etanol (10 ml_) y se calentaron a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 15% de MeOH en DC . El producto final es sólido amarillo, 570 mg. EM m/z 320.1 (M + 1). N-(4-Met¡l-3-(3-[6-(2-morfol¡n-4-¡l-etilamino)-pirimidin-4-¡n-pir¡din-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida [6-(2-Cloro-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (64 mg, 0.2 mmol) se mezcló con N-(3-Am¡no-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (88 mg, 0.3 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.1 mmol), Xantofos (86.7 mg, 0.15 mmol) y t-butóxido de potasio (45 mg, 0.4 mmol). Se agregó ,4-dioxano anhidro (4 mL) bajo ambiente de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporar el solvente, se disolvió el producto crudo en 3 mL de DMSO y se purificó por CL/EM. El producto final es sólido amarillo, 91 mg. RMN H 400 MHz (d6-DMSO) d 11.47 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.78 (t, 1H, 8.4Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.08 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.98-3.17 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), EM m/z 578.2 (M + ). Ejemplo 4 r6-(2-Cloro-Dirid¡n-3-¡n-pirim¡din-4-in-(2.4-d¡metoxi-bencin-amina 4-Cloro-6-(2-cloro-piridin-3-¡l)-pirimidina (450 mg, 2 mmol) y 2,4-Dimetoxi-bencilamina (340 mg, 2 mmol) se mezclaron en 10 mL de etanol y se calentaron a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en DCM. El producto final es sólido pálido, 640 mg. EM m/z 357.2 (M + 1). N-(3-(3-[6-(2,4-D¡metoxi-bencilamino)-pirimidin-4-in-piridin-2-ilamino)-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida [6-(2-Cloro-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-(2,4-dimetoxi-bencil)-amina (72 mg, 0.2 mmol) se mezcló con N-(3-Amino-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (88 mg, 0.3 mmol), acetato de paladio (22.4 mg, 0.1 mmol) Xantofos (86.7 mg, 0.15 mmol) y t-butóxido de potasio (45 mg, 0.4 mmol). Se agregó 1,4-dioxano anhidro (4 mL) bajo ambiente de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporar el solvente, se purificó el producto crudo por columna de gel de sílice por elución con 5% de MeOH en DCM. El producto final es sólido amarillo, 92 mg. EM m/z 615.3 (M + 1).

N-(3-f3-(6-Amino-pirimidin-4-in-piridin-2-ilamino1-4-metil-fenil)- 3-trifluorometil-benzamida N-(3-{3-[6-(2,4-Dimetoxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (92 mg) se agregó a 1 mL de TFA y se calentó hasta 70°C durante 1 hora. Después de la eliminación del TFA extra, se disolvió el producto crudo en 2 mL de DMSO y se purificó por CL/EM. El producto final es sólido amarillo, 63 mg. RMN 1H 400 MHz (d6-DMSO) d 11.65 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (m, 4H), 7.99 (m, 2H), 7.78 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). EM m/z 465.2 (M + 1). Ejemplo 5 ter-Butiléster del ácido (3-(3-r6-(2.4-dimetoxi-bencilamino)- pirimidin-4-ill-piridin-2-ilamino)-4-metil-fenil)-carbámico [6-(2-Cloro-piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-(2,4-dimetoxi- bencil)-amina (360 mg, 1 mmol) se mezcló con ter-butiléster del ácido (3-amino-4-metil-fenil)-carbámico (340 mg, 1.5 mmol), acetato de paladio (112 mg, 0.5 mmol), Xantofos (435 mg, 0.75 mmol) y t-butóxido de potasio (225 mg, 2 mmol). Se agregó 1,4-dioxano anhidro (10 mL) bajo ambiente de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporar el solvente, se purificó el producto crudo por columna de gel de sílice por elución con 10% de MeOH en DMC. El producto final es sólido amarillo, 390 mg. EM m/z 543.2 (M + 1 ). N3f3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ill-4-metil-bencen-1,3-diamina ter-Butiléster del ácido (3-{3-[6-(2,4-dimetoxi-bencilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-carbámico (390 mg) se agregó en 5 mL de MeOH y 5 mL de HCI 4N. La mezcla se calentó hasta 50°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y evaporar el solvente, se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa de reacción sin otra purificación. EM m/z 293.2 (M + 1). N-{3-r3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilaminol-4-metil-fenil>-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida Producto crudo de N3-[3-(6-Amino-p¡rimidin-4-il)-pirid¡n-2-il]-4-met¡l-bencen-1 ,3-diam¡na (36 mg, 0.1 mmol) se disolvió en 500 uL de DMF y se agregó DIEA (87 uL, 0.5 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol). Luego se agregó en la mezcla ácido 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-benzoico (27 mg, 0.1 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El producto crudo se purificó por CL-EM y se obtuvieron 45 mg de sólido amarillo de producto final. RMN 1H 400 MHz (d6-DMSO) d 11.67 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.28 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.14 (s, 2H), 6.93 (t, 2H, J = 5.5Hz), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). EM m/z 545.2 (M + 1).

Ejemplo 6 1 2 Una mezcla de 4,6-dicloro-pirimidina 1 (20.93 g, 140 mmol), trimetóxido de sodio (10.34 g, 147 mmol) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después se concentró durante la noche la mezcla de reacción. El residuo de dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. El producto crudo se purificó por recristalización a partir de hexanos (60 mL) para producir 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina (15.01 g). El licor madre se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos a partir de 0% a 10% para producir 4.51 g de 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina que contiene una cantidad pequeña de subproducto 4,6-bis-metiltio-pirimidina, que podría ser eliminado fácilmente en la siguiente etapa.

A la suspensión de NaH (1.98 g, 50 mmol, 60% en aceite) en DMSO (20 mL) se agregó malonato de dimetilo (5.67 mL, 50 mmol) a 23°C (enfriado por agua de hielo si es necesario). Después de que ha cesado la evolución de hidrógeno, se agregó 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina (3.22 g, 20 mmol). La reacción se calentó además a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, y se templó con NH4CI saturado (50 mL). Los productos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x) y se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron. Se agregaron 50 mL de hexanos al residuo y se calentaron a 60°C durante media hora y luego se enfriaron a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con hexanos para producir dimetiléster del ácido 2-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-malónico (4.99 g). (Si es necesario, el lavado de hexanos podría concentrarse y purificarse por cromatografía instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano a partir del 0% al 40% para producir el producto adicional).

Una mezcla de dimetiléster del ácido 2-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-malónico (3.35 g, 13 mmol) y metóxido de sodio (0.300 mi de solución al 25% p/v, 1.30 mmol, 0.1 eq.) en MeOH (100 mi) se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución de HCI 1N (1.30 mL) y se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04> se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos a partir del 0% al 50% para producir metiléster del ácido (6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-acético (2.10 g) como un aceite amarillo. RMN 1H 400 MHz (CDCI3) d 8.86 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).

Una mezcla de metiléster del ácido (6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-acético (4.83 g, 24 mmol) y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (35 mL, 263 mmol) se calentó a 110°C. Después se enfrió a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante la noche y se concentró, el residuo se utilizó para la siguiente reacción sin otra purificación. 6 Una mezcla de 5 crudo (1.36 g) y acetato de formamidina (2.79 g, 26.8 mmol, 5.0 eq.) en 2-metoxietanol (20 mi) se calentó a 110°C en un tubo sellado durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró y el sólido se filtró y lavó con agua, se secó para producir 6-metilsulfanil-[4, 5']bipirimidinil-4'-ol (0.88 g) como un sólido café. RMN 1H MHz (d6-DMSO) d 8.98 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 2.57 (s, 3H). 6 7 Se agregó lentamente POCI3 (1.51 ml_, 16.2 mmol, 3.0 eq.) a una suspensión de 6-metilsulfanil-[4, 5']bipirimidinil-4'-ol (1.20 g, 5.44 mmol) y trietilamina (0.76 mL, 5.44 mmol, 1.0 eq.) en acetonitrilo (30 mi). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 2 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos a partir de 0% al 40% para producir 4'-cloro-6-metilsulfanil-[4,5']bipirimidinilo (0.937 g) como un sólido blanco. RMN 1H 400 MHz (d6-DMSO) d 9.19 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.07 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 2.62 (s, 3H). 7 8 Una mezcla del compuesto 4'-cloro-6-metilsulfanil-[4,5']bipirimidinilo (140 mg, 0.857 mmol), N-(3-amino-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida (189 mg, 0.643 mmol), DI PEA (0.216 mL, 1.24 mmol) en 2-butanol (5 mL) se calentó a 110°C durante 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con agua, isopropanol, se secó para producir N-[4-metil-3-(6-metilsulfanil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (260 mg) como un sólido amarillo. RMN H 400 MHz (d6-DMSO) d 11.75 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.65 (s, 1H), 2.33 (s, 3H). EM m/z 497.00 (M + 1).

A la suspensión de N-[4-metil-3-(6-metilsulfanil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (300 mg, 0.60 mmol) en 20 mL de CH2CI2 se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (77% máx, 267 mg, 1.2 mmol, 2.0 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo la agitación durante 3 horas. Después que se completó la oxidación, la mezcla de reacción se templó con solución de tiosulfato de sodio saturado (10 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos, luego se trató con 50 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y una capa acuosa. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado, agua, y salmuera secuencialmente, luego se secó sobre Na2S04, se concentró para dar N-[3-(6-Metansulfinil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (280 mg) como un sólido amarillo. EM m/z 513.1 (M + 1).

Una mezcla de (N-[3-(6-Metansulfinil-[4,5']bipirimidinil-4'-¡lamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (30 mg, 0.058 mmol) y ciclopropilamina (100 uL) en 2-propanol se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por CLAP preparativa para producir N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida como una sal de TFA (19 mg). RMN 1H 400 MHz (d6-DMSO) d 10.52 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.20 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 2.30 (s, 3H), 0.84 (s, 2H), 0.55 (s, 2H). EM m/z 506.2 (M + 1). Ejemplo 7 Una mezcla del compuesto 4'-cloro-6-metilsulfanil- [4,5']bipir¡mid¡nilo (353 mg, 1.479 mmol), ter-butiléster del ácido (3-amino-4-metil-fenil)-carbámico (361 mg, 1.624 mmol), DI PEA (0.615 mL, 1.24 mmol) en 2-butanol (7 mL) se calentó a 110°C durante 24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con agua, isopropanol, se secó para producir ter-butiléster del ácido [4-metil-3-(6-metilsulfanil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-fenil]-carbámico (587 mg). EM m/z 425.17 (M + 1).

A la suspensión de ter-butiléster del ácido [4-metil-3-(6-metilsulfanil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-fenil]-carbámico (560 mg, 1.32 mmol) en 40 mL de CH2CI2 se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (77% máx, 533 mg, 2.38 mmol, 1.8 eq.) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo la agitación durante 3 horas. Después que se completó la oxidación, la mezcla de reacción se templó con solución de tiosulfato de sodio saturado (15 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos, luego se trató con 100 mide diclorometano. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y una capa acuosa. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado, agua, y salmuera secuencialmente, luego se secó sobre Na2S04, se condensó para dar ter-butiléster del ácido [3-(6-metansulfinil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-carbámico (485 mg) como un sólido amarillo. EM m/z 441.2 (M +?).

Una mezcla de ter-butiléster del ácido [3-(6-metansulfinil-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-carbámico (450 mg, 1.0 mmol), diisopropiletilamina (365 uL, 2.0 mmol, 2.0 eq.), y 2-Morfolin-4-il-etilamina (268 pL, 2.0 mmol, 2.0 eq.) en 2-propanol se calentó a 80°C durante la noche. Se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con solución de NaHC03 saturado, agua y una pequeña cantidad de etanol, se secó para producir ter-butiléster del ácido {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-fenil}-carbámico (335 mg) como un sólido amarillo claro. EM m/z 507.3 (M + 1).

Una mezcla de ter-butiléster del ácido {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-fenil}-carbámico (275 mg, 0.54 mmol), solución de HCI acuoso 2 M (5 ml_) en dioxano (15 ml_) se calentó a 80°C durante 3 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró y se trató con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó luego con solución de NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó por recristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo y hexanos (v/v = 5 mL/25 mL) para producir N4'-(5-Amino-2-metil-fenil)-N6-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-[4, 5']bipirimidinil-6,4'-diamina (170 mg) como un polvo amarillo. EM m/z 407.2 (M + 1 ).

Una mezcla de N4'-(5-Amino-2-metil-fenil)-N6-(2-morfolin-4-¡l-etil)-[4,5']bipirimidinil-6,4'-diamina (25 mg, 0.061 mmol), ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (14 mg, 0.076 mmol, 1.25 eq.), HATU (26 mg, 0.068 mmol, 1.1 eq.) y diisopropiletilamina (35 uL, 0.20 mmol, 3.3 eq.) en DMF (1.5 ml_) se mantuvo la agitación durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAP preparativa para producir {4-metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ter-buti I-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (22 mg) como una sal de TFA. RMN 1H 400 MHz (d6-DMSO) d 12.16 (bs, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.74-8.69 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90-3.10 (m, 12H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). EM m/z 571.32 (M + 1 ). Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, utilizando materiales de partida apropiados, se obtuvieron los siguientes compuestos de la Fórmula I, como se identifican en la Tabla 1.

Tabla 1 Ensayos Compuestos de la presente invención son ensayados para medición de su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación celular de células 32D que expresan BCR-Abl (32D-p210) comparado con las células 32D parentales. Compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de estas células transformadas con BCR-Abl son probados para actividad anti-proliferativa en células Ba/F3 que expresan ya sea las formas de tipo silvestre o las mutantes de Bcr-abl.

Además, los compuestos son ensayados para medición de su capacidad para inhibir las cinasas Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K. Inhibición de la proliferación celular dependiente de BCR-Abl (Método de Alto Rendimiento) La línea celular murina utilizada es la línea celular de progenitor hemopoyético 32D transformada con ADNc de BCR-Abl (32D-p210). Estas células son mantenidas en RPMI/10% de suero de ternero fetal (RPMI/FCS) complementado con 50 g/mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina y 200 mM de L-glutamina. Células 32D no transformadas son mantenidas de manera similar con la adición de 15% de medio acondicionado con WEHI como una fuente de IL3. 50 µ? de una suspensión de células 32D o 32D-p210 son colocadas en microplacas de Greiner de 384 pozos (negras) a una densidad de 5000 células por pozo. 50 ni de compuesto de prueba (1 mM en solución madre de DMSO) se agregó a cada pozo (STI571 se incluye como un control positivo). Las células son incubadas durante 72 horas a 37°C, 5% de C02. 10 µ? de una solución de Azul Alamar al 60% (Tek diagnostics) se agregó a cada pozo y las células son incubadas durante unas 24 horas adicionales. La intensidad de fluorescencia (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) se cuantificó utilizando el sistema de Acquest™ (Molecular Devices).

Inhibición celular de proliferación dependiente de BCR-Abl 32D-p210 células se colocaron en placas TC de 96 pozos a una densidad de 15,000 células por pozo. 50 µ?_ de dos veces diluciones en serie del compuesto de prueba (Cmáx es 40 µ?) se agregan a cada pozo (STI571 se incluye como un control positivo). Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, se agregó 5% de C02, 15 µ?_ de MTT (Promega) a cada pozo y las células son incubadas durante unas 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nm se cuantifica espectrofotométricamente y valores de IC50, la concentración del compuesto requerido para 50% de inhibición, se determina a partir de una curva de respuesta de dosis. Efecto en la distribución de ciclo celular Se colocaron células 32D y 32D-p210 en placas TC de 6 pozos a 2.5x106 células por pozo en 5 mi de un medio y se agregó un compuesto de prueba a 1 ó 10 µ? (STI571 se incubó como un control). Las células se incuban luego durante 24 ó 48 horas a 37°C, 5% de C02. 2 mi de suspensión celular se lavó con PBS, se fijó en 70% de EtOH durante 1 hora y se trató con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se agregó yoduro de propidio (Cf= 10 pg/ml) y la intensidad de fluorescencia es cuantificada por citometría de flujo en el sistema FACScalibur™ (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demuestran un efecto apoptótico en células 32D-p210 pero no inducen apoptosis en las células parentales 32D.

Efecto en Autofosforilación de BCR-Abl Celular La autofosforilación de BCR-Abl es cuantificada con captura ELISA utilizando una anticuerpo de captura específico c-abl y un anticuerpo antifosfotirosina. Las células 32D-p210 son colocadas en placas TC de 96 pozos a 2x105 células por pozo en 50 µ? de medio. 50 pL de dos veces diluciones en serie de compuestos de prueba (Cmáx es 10 µ?) se agregaron a cada pozo (STI571 es incluida como un control positivo). Las células se incuban durante 90 minutos a 37°C, 5% de C02. Las células son luego tratadas durante 1 hora en hielo con 150 µ? de amortiguador de lisis (50 mM de Tris-HCI, pH 7.4, 150 mM de NaCL, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA y 1% de NP-40) que contiene proteasa e inhibidores de fosfatasa. Se agregaron 50 µ? de lisato celular a optiplacas de 96 pozos previamente recubiertos con un anticuerpo específico anti-abl y se bloquearon. Las placas son incubadas durante 4 horas a 4°C. Después de lavado con amortiguador de TBS-Tween 20, se agregaron 50 L de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con fosfatasa alcalina y la placa se incubó además durante la noche a 4°C. Después de lavar con amortiguador de TBS-Tween 20, se agregaron 90 µ? de un sustrato luminiscente y la luminiscencia se cuantificó utilizando el sistema Acquest™ (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de las células que expresan BCR-Abl, inhiben la autofosforilación de BCR-Abl celular de una manera dependiente de dosis. Efecto en la proliferación de formas mutantes que expresan las células de Bcr-abl Los compuestos de la invención son probados para su efecto antiproliferativo en células Ba/F3 que expresan ya sea formas de tipo silvestre o muíante de BCR-Abl (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T) que confiere sensibilidad disminuida o de resistencia a STI571. El efecto antiproliferativo de estos compuestos en las células que expresan BCR-Abl mutante y en las células no transformadas fueron probadas a 10, 3.3, 1.1 y 0.37 µ? como se describió anteriormente (en medios que carecen de IL3). Se determinaron valores de IC50 de los compuestos que carecen toxicidad en las células no transformadas a partir de curvas de respuesta de dosis obtenidas como se describió anteriormente. FGFR3 (Ensayo Enzimático) El ensayo de actividad cinasa con FGFR3 purificada (Upstate) se llevó a cabo en un volumen final de 10 µ?_ que contiene 0.25 pg/mL de enzima en amortiguador cinasa (30 mM de Tris-HCI de pH 7.5, 15 mM de MgCI2, 4.5 mM de MnCI2, 15 µ? de Na3V0 y 50 pg/mL de BSA), y sustratos (5 ug/mL de biotina-poli-EY (Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y 3 µ? de ATP). Se hicieron dos soluciones: la primera solución de 5 µ? contiene la enzima FGFR3 en amortiguador de cinasa fue primero dispensado en formato 384 ProxiPlate® (Perkin-Elmer) seguido por la adición de 50 nl_ de compuestos disueltos en DMSO, luego 5 µ? de la segunda solución contiene el sustrato (poli-EY) y ATP en amortiguador cinasa se agregó a cada uno de los pozos. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante una hora, se interrumpió al agregar 10 µ?_ de una mezcla de detección HTRF, la cual contiene 30 mM Tris-HCI de pH 7.5, 0.5 M de KF, 50 mM de EDTA, 0.2 mg/mL de BSA, 15 pg/mL de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) y 150 ng/mL de anticuerpo de anti-fosfotirosina conjugada con criptato (CIS-US, Inc.). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente se deja un tiempo de interacción de estreptavidina-biotina, resueltas las señales fluorescentes son leídas en Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Se calcularon los valore IC50 por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones (1:3 de dilución a partir de 50 µ? a 0.28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen un IC50 en el intervalo de 10 nM a 2 µ?. FGFR3 (Ensayo Celular) Compuestos de la invención son probados para su capacidad para inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, la cual es dependiente de la actividad cinasa celular FGFR3. Las Ba/F3-TEL-FGFR3 son cultivadas hasta 800,000 células/mL en suspensión, con RPMI 1640 complementado con 10% de suero bovino fetal como el medio de cultivo. Las células son dispensadas en placa de formato de 384 pozos a 5000 célula/pozo en un medio de cultivo de 50 µ?_. Los compuestos de la invención se disolvieron y diluyeron en dimetilsulfóxido (DMSO). Diluciones en serie de doce puntos 1:3 se hicieron en DMSO para crear gradientes de concentraciones que varía típicamente de 10 mM a 0.05 µ?. Se agregaron células con 50 nL de compuestos diluidos y se incubaron durante 48 horas en un incubador de cultivo celular. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), que pueden utilizarse para monitorear el ambiente de reducción creado por células proliferantes, se agregan a células a concentración final del 10%. Después de cuatro horas adicionales de incubación en un incubador de cultivo celular a 37°C, señales de fluorescencia a partir de AlamarBIue® reducido (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) se cuantificaron en Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Se calcularon valores IC50 por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones. Ensayo de b-Raf - enzimático Compuestos de la invención son probados para su capacidad de inhibir la actividad de b-Raf. El ensayo se llevó a cabo en placas de 384 pozos MaxiSorp (NUNC) con pozos negros y fondo trasparente. El sustrato, ???a se diluyó en DPBS (1:750) y 15 µ? se agregó a cada pozo. Las placas se incuban a 4°C durante la noche y se lavaron 3 veces con TBST (25 mM de Tris, pH 8.0, 150 mM de NaCI y 0.05% de Tween-20) utilizando el lavador de placa EMBLA. Las placas se bloquearon por Superbloque (15 µ?/????) durante 3 horas a temperatura ambiente, se lavaron 3 veces con TBST y se secaron fácil. Se agregó un amortiguador de ensayo que contiene 20 µ? de ATP (10 µ?) a cada pozo seguido por 100 ni o 500 ni de compuesto. Se diluyó B-Raf en el amortiguador de ensayo (1 µ? en 25 µ?) y 10 µ? de b-Raf diluido se agregó a cada pozo (0.4 pg/pozo). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción de cinasa se interrumpió al lavar las placas 6 veces con TBST. El anticuerpo de Fosf-???a (Ser32/36) en Superbloque (1:10,000) y se agregaron 15 µ? a cada pozo. Las placas se incubaron a 4°C durante la noche y se lavaron 6 veces con TBST. Se diluyó IgG anti-ratón de cabra conjugado con AP en Superbloque (1:1, 500) y se agregaron 15 µ? a cada pozo. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora y se lavaron 6 veces con TBST. Se agregaron 15 µ? de sustrato Attophos AP fluorescente (Promega) a cada pozo y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las placas se leyeron en Acquest o Analyst GT utilizando un Programa de Intensidad de Fluorescencia (Excitación 455 nm, Emisión 580 nm). Ensayo b-Raf - celular Compuestos de la invención son probados en células A375 para su capacidad de inhibir la fosforilación de MEK. Se derivó la línea celular A375 (ATCC) de un paciente con melanoma humano y tiene una mutación V599E en el gen B-Raf. Los niveles de MEK fosforilado se elevaron debido a la mutación de B-Raf. Se incubaron células A375 sub-confluentes a confluentes con compuestos durante 2 horas a 37°C en un medio libre de suero. Las células se lavaron luego una vez con PBS frío y se lisaron con el amortiguador de lisis que contiene 1% de Tritón X100. Después de la centrifugación, los sobrenadantes se sometieron a SDS-PAGE, y luego se transfirieron a membranas de nitrocelulosa. Las membranas se sometieron luego a Electroinmunotransferencia (Western blotting) con anticuerpo anti-fosfo-MEK (ser217/221) (Señalización Celular). La cantidad de MEK fosforilado se monitorea por la densidad de bandas fosfo-MEK en las membranas de nitrocelulosa. Ensayo de Centelleo con PfCDPKI Recombinante Este ensayo de proximidad de centelleo mide la capacidad de PfCDPKI para catalizar la transferencia del grupo gamma-fosfato a partir de gamma-(33) P-ATP al péptido de sustrato de caseína biotinilado. Los péptidos fosforilados son capturados luego en perlas de centelleo recubiertos con estreptavidina y la actividad se cuantificó en un contador de centelleo de placa microtituladora. Los compuestos de la invención son ensayados para la capacidad para alterar la actividad de PfCDPKI en este ensayo de proximidad de centelleo. Una proteína de fusión de PfCDPKI se ensayó en 20 mM de Tris-HCI, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, CaCI2 1.1 mM, ATP 1 µ? y 0.1 ng/pL de caseína bíotinilada. El ensayo se realizó en placas de 384 pozos. La enzima y el amortiguador sin calcio se mezclaron y se sometieron en alícuotas (5 µ?_) en placas de 384 pozos utilizando un dispensador líquido de microplaca. Se agregaron compuestos de la invención (50 nl_ de 3 mM). Se mezclaron ATP y [?-33?] ATP (0.1 pCi/reacción) con amortiguador que contiene 1.5 x calcio y se agregó a la reacción. El ensayo procede durante 1 hora a temperatura ambiente y se terminó utilizando 10 µ?_ de una solución que contiene perlas de PVT SPA marcadas con estreptavidina (50 pg/reacción) (GE Healthcare), 50 mM de ATP, 5 mM de EDTA y 0.1% de Tritón X-100. Las perlas de SPA se centrifugaron (3 minutos a 2000 rpm) en un pellet en cada pozo. Se midió la radioactividad incorporada utilizando un contador de centelleo y se calculó el valor IC50 para cada compuesto. Este ensayo de proliferación de parásito mide el aumento en contenido de ADN de parásito utilizando un tinte de intercalación de ADN, SYBR Green®. La cepa 3D7 P. Falciparum se desarrolló en medios de cultivos completos hasta que alcanzó la parasitemia de 3% a 8% con células de eritrocitos 0+ humanas. 20 µ? de medios de proyección se dispensaron en placas de ensayo de 384 pozos. Una placa que contiene células eritrocíticas y parásitos se incluye para calcular la línea base y otra placa de células eritrocíticas se incluye para calcular el fondo. 50 ni de compuestos de la invención (en DMSO), incluyendo controles antimalariales (cloroquina y artimesinina), son luego transferidos a las placas de ensayo. 50 ni de DMSO se transfirieron a la línea base y placas control de fondo. Luego 30 µ? de una suspensión de una suspensión celular eritrocítica infectada con 3D7 P. falciparum en medios de proyección se dispersaron en las placas de ensayo y la placa de control de línea base tal que el hematocrito final es 2.5% con una parasitemia final de 0.3%. Se dispensaron células eritrocíticas no infectadas en la placa de control de fondo tal que el hematocrito final es de 2.5%. Las placas se colocaron en un incubador a 37°C durante 72 horas en un ambiente de bajo oxígeno que contiene una mezcla de gas de 93% de N2, 4% de C02, y 3% de 02. 10 µ? de una solución 10X de SYBR Green I® en medios de RPMI se dispensaron en las placas. Las placas se sellaron y se colocaron en un enfriador a -80°C durante la noche para la lisis de las células de glóbulos rojos. Las placas se descongelaron, y para tinción óptima, se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La intensidad de fluorescencia se midió (excitación 497 nm, emisión 520 nm) utilizando el sistema ACQUEST™ (Molecular Devices). Se calculó el porcentaje de inhibición, EC50 para cada compuesto. Los compuestos de la invención inhiben la actividad de PfCDPKI con una potencia de menos de 10 mM, de preferencia menos de 1 mM, de más preferencia, menos de 500 nM, 250 nM, 100 nM y 50 nM en ambos de cualquiera de los ensayos de proliferación enzimáticos y/o parasíticos. Además, los compuestos de la invención pueden retardar significativamente el aumento en parasitemia y prolongar la supervivencia en ratones infectados con el parásito de roedor P. yoelii. Análisis transcripcionales y morfológicos demuestran que parásitos inhibidos con un compuesto de la invención presentan detención del ciclo celular en la fase de esquizogonia tardía y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de la malaria. Ensayo de enlace de filtro Radio-enzimático - Estado ascendente KinasaProf iler™ Compuestos de la invención son valorados para su capacidad de inhibir miembros individuales del panel cinasa. Los compuestos son probados por duplicado a una concentración final de 10 µ? después de este protocolo genérico. Notar que la composición de amortiguador cinasa y los sustratos varía de las diferentes cinasas incluidas en el panel de "Estado ascendente KinaseProfiler™". Amortiguador de cinasa (2.5 µ?_, 10x - que contiene MnCI2 cuando es requerido), cinasa activa (0.001-0.01 Unidades; 2.5 µ?_), péptido específico o Poli(Glu4-Tyr) (5-500 µ? o 0.01 mg/ml) en amortiguador de cinasa y se mezclan (50 µ?; 5 µ?_) de amortiguador de cinasa en un aparato eppendorf sobre hielo. Una mezcla de Mg/ATP (10 µ?_; 67.5 (o 33.75) mM de MgCI2, 450 (o 225) µ? de ATP y 1 µ??/µ? [?-32?]-??? (3000 Ci/mmol)) se agregó y la reacción se incubó en aproximadamente 30°C durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se manchó (20 µ?_) en un papel cuadrado de 2 cm x 2 cm P81 (fosfocelulosa, para sustratos de péptido positivamente cargados) o Whatman No. 1 (para sustrato de péptido Poly(Glu4-Tyr). Los cuadrados de ensayo se lavaron 4 veces, durante 5 minutos cada uno, con 0.75% de ácido fosfórico y se lavaron una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadrados de ensayo se transfirieron a un frasco pequeño de centelleo, se agregaron 5 mi de cóctel de centelleo y la incorporación de 32P (cpm) al sustrato de péptido se cuantificó con un contador de centelleo Beckman. Se calculó el porcentaje de inhibición para cada reacción. Los compuestos de la Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritos en esta solicitud. Por ejemplo, compuestos de la Fórmula I de preferencia muestran un IC50 en el intervalo de 1 x 10~10 a 1 x 10"5 M, de preferencia menos de 50 nM para tipo silvestre o Bcr-Abl muíante. Los compuestos de la Fórmula I, a una concentración de 10 mM, de preferencia muestran un porcentaje de inhibición de más de 50%, de preferencia mayor de aproximadamente 70%, contra una o más cinasa seleccionadas de Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K. Es entendido que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos serán sugeridos para personas expertas en la técnica y son para ser incluidos dentro del espíritu e incumbencia de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I: caracterizado porque: Ri se selecciona de -NR6R7 y -NR6C(0)R8; en donde R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-6; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C -6, -NR9R 0, arilo de C6-io-alquilo de C0-4, heteroarilo de C1-10-alquilo de C0-4, cicloalquilo de C3-i2-alquilo de C0-4 y heterocicloalquilo de C3-8-alquilo de C0-4; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R7 puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de alquilo de C-i-6, alcoxi de C1-6, -QNR9R10 y heterocicloalquilo de C3-8-alquilo de C0-4; en donde Q se selecciona de un enlace y alquileno de C1-4; R8 se selecciona de hidrógeno y alquilo de d. 6; Rg y Río se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-6; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-6; R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con halo y alcoxi de C-i. 6 sustituido con halo;
2. R5 se selecciona de -C(0)NHR y -NHC(0)R ; en donde R se selecciona de arilo de C6-io y eteroarilo de C-|.i0; en donde cualquier arilo o heteroarilo de R es sustituido opcionalmente con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6 sustituido con halo, alcoxi de Ci-6 sustituido con halo, di-alquilo de C .4-amino-alcoxi de Ci-6,, di-alquilo de Ci_6-amino-alquilo de Ci.6(alquilo de Ci.4)amino, heteroarilo de C -10-alquilo de C0-4, heterocicloalquilo de C3.8-alquilo de C0-4 y heterocicloalquilo de C3.8-oxi; en donde cualquier sustituyente heteroarilo o heterocicloalquilo de Rn es además sustituido opcionalmente por 1 a 2 radicales seleccionados independientemente de alquilo de Ci-6 e hidroxi-alquilo de Ci-6; X e Y se seleccionan independientemente de N y CH; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos e isómeros de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X es CH e Y se selecciona de CH y N; R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R-¡ se selecciona de -NHR7 y -NHC(0)R8; en donde R7 se selecciona de: hidrógeno; amino; metilo; etilo; isopropilo; ciclopropilo; morfolino-etilo; bencilo opcionalmente sustituido con 1-3 radicales metoxi; piridinilo sustituido con un grupo seleccionado de morfolino-metilo, dimetil-amino-etilo y dimetil-amino-metilo; metil-piperazinil-etilo; piperazinil-etilo; metil-piperazinil-propilo; pirrolidinil-etilo; pirrolidinil-metilo opcionalmente sustituido con etilo; piperidinil-metilo; piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo; y metil-piperazinilo; y R8 es metilo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 se selecciona de -C(0)NHRn y -NHC(0)R ; en donde R se selecciona de fenilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo; en donde el fenilo, pirazolilo, tienilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, isoxazolilo o tiazolilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, metil-piperazinilo, etil-piperazinilo, 2-oxoazetidin-1 -ilo, morfolino, morfolino-metilo, hidroxi-etil-piperazinilo, dimetilamino-etilo-(metil)amino, dimetilamino-propil-(metil)amino, metil-imidazolilo, metilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, metil-piperidinil-oxi, metil-piperazinil-metilo, etil-piperazinil-metilo, etilo y ciclopropilo.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-M)-5-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-2-met¡l-2H-pirazol-3-carboxílico; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilarriino]-4-metil-fenil}-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida; {3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -ter-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; {3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-tiofen-2-carboxílico; 3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Ciclopropilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3- trifluorometil-benzamida; 4-Cloro-N-{3-[3-(6-cicloprop¡lamino-pir¡mid¡n-4-¡l)-piridin-2-ilam¡no]-4-metil-fenil}-3-tr¡fluoromet¡l-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(2-morfol¡n-4-il-etilam¡no)-p¡r¡midin-4-il]-p¡rid¡n-2-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; 4-Cloro-N-(4-metil-3-{3-[6-(2-morfol¡n-4-il-et¡lam¡no)-pirim¡din-4-¡l]-piridin-2-¡lam¡no}-fenil)-3-tr¡fluorometil-benzamida; 3-(4-Met¡l-imidazol-1-il)-N-(4-metil-3-{3-[6-(2-m o rf o I i n -4 - i I - e t i I a m i n o ) - p i r i m ¡ d i n - 4 - i I ] - p i r ¡ d i n - 2 - ¡ I a m i n o } -f e n i I ) - 5 -trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-¡l)-N-(4-metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluoromet¡l-benzamida; (4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 1 -ter-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico; (4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-fenil)-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; 4-Metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-3-{3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-piridin-2-ilamino}-benzamida; 3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2- ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoromet¡l-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-trifluoromet¡l-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-p¡rimidin-4-il)-pir¡din-2-ilamino]-4-met¡l-fenil}-4-(4-metil-p¡perazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzam¡da; N-{3-[3-(6-Amino-pir¡mid¡n-4-il)-piridin-2-¡lamino]-4-metil-fenil}-3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-5-trifluorometil-benzamida; {3- [3- (6- Amino-pir¡m¡din-4-il)-p¡ridin-2-¡lamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 1 -ter-butil-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxíl¡co; {3-[3-(6-Amino-pir¡mid¡n-4-il)-pirid¡n-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-p¡rid¡n-2-ilamino]-4-metil-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-tiofen-2-carboxílico; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-piperazin-1-il-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-{3-[3-(6-Amino-pirimidin-4-il)-piridin-2-¡lamino]-4-metil-fenil}-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; 3-[3-(6-Acetilamino-pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamino]-N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-tr¡fluorometil-fenil]-4-met¡l-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(5-m o r f o I i n - 4 - i I m e t i I - p i r i d i n - 2 - i I a m i n o ) - p i r i m i d i n - 4 - i I ] - p i r i d i n - 2 -ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{3-[6-(4-m o r f o I i n - 4 - i I m e t i I - p i r i d i n - 2 - i I a m i n o ) - p i r i m i d i n - 4 - i I ] - p i r i d i n - 2 -ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-{3-[6-(5- D¡metílaminometil-pir¡din-2-ilam¡no)-pirimidin-4-il]-pir¡d¡n-2-¡lamino}-4-metil-fen¡l)-3-trifluorometil-benzam¡da; N-(3-{3-[6-(4-Dimet¡lam¡nomet¡l-p¡ridin-2-¡lamino)-pirimidin-4-¡l]-piridin-2-¡lamino}-4-metil-fenil)-3-trifluoromet¡l-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']b¡pirimidin¡l-4'-ilam¡no)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{6-[2-(4-metil-p¡perazin-1-il)-etilamino]-[4,5']bipir¡m¡dinil-4'-ilamino}-fenil)-3-tr¡fluorometil-benzamida; N-(4-Metil-3-{6-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-propilamino]-[4,5']bipirimidin¡l-4'-¡lamino}-fenil)-3-tr¡fluoromet¡l-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']b¡pirimid¡nil-4'-ilamino]-fenil}-3-tr¡fluorometil-benzamida¡ N-[3-(6-Amino-[4,5']b¡pir¡m¡din¡l-4'-ilam¡no)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilamino-[4,5']bip¡r¡midin¡l-4'-ilam¡no)-4-metil-fen¡l]-3-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-5-tr¡fluorometil-benzamida; N-[3-(6-Cicloprop¡lamino-[4,5']bipirimidin¡l-4'-ilamino)-4-metil-fenil]-3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida; N-[3-(6-Ciclopropilam¡no-[4,5']b¡p¡r¡m¡d¡nil-4'-ilam¡no)-4-metil-fen¡l]-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzam¡da; N-[3-(6-C¡clopropilamino-[4,5']b¡pir¡m¡d¡n¡l-4'-¡lam¡no)-4-met¡l-fenil]-4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida; 4-Metil-3-[6-(2-morfol¡n-4-il-etilamino)-[4,5']bip¡rimidinil-4'-¡lamino]-N-(3-trifluorometil-fenil)-benzamida; 4-Met¡l-3-{6-[2-(4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-et¡lamino]-[4,5']bipirimidinil-4'-¡lam¡no}-N-(3-tr¡fluorometil-fen¡l)-benzamida; 4-Metil-3-[6-(2-piperaz¡n-1-il- etilamino)-[4,5']bip¡rimidin¡l-4'-ilamino]-N-(3-tr¡fluorometil-fen¡l)-benzamida; N-[3-(6-Hidrazino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino)-4-metil-fen¡l]-3-trifluoromet¡l-benzamida; N-[3-(6-lsopropilamino-[4,5']bipirimidinil-4'-ilam¡no)-4-metil-fen¡l]-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-Metil-3-(6-metilamino-[4,5']b¡pir¡mid¡nil-4'-ilamino)-fenil]-3-tr¡fluorometil-benzamida; N-[3-(6-Etilamino-[4,5']bipir¡m¡dinil-4'-¡lamino)-4-met¡l-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilam¡no]-fenil}-amida del ácido 3-ter-butil-isoxazol-5-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirim¡dinil-4'-¡lam¡no]-fen¡l}-amida del ácido 5-ter-butil-¡soxazol-3-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidin¡l-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimid¡nil-4'-ilamino]-fenil}-amida del ácido 5-ter-butil-tiofen-2- carboxílico; N-4-ter-Butil-tiazol-2-il)-4-metil-3-[ 6 - ( 2 - m o rf o I i n - 4 - i I - e t i I a m i n o ) - [ 4 , 5 ' ] b i p i r i m i d i n i I -4 ' - i I a m i n o ] -benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-[(1 - Et¡l-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzam¡da; N-(4-Metil-3-{6-[(piperidin-4-¡lmetil)-amino]-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(piperidin-4-ilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-( 1 -metil-piperidin-4-ilamino)- [4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-Metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; {4-Metil-3-[6-(2-m o rf o I i n -4 - i I -et i I a m i n o ) - [4 , 5 ' ] b i p i r i m i d ¡ n ¡ I -4 ' - ¡ I a m i n o ] -f e n i I }- a m i d a del ácido 5-ciclopropil-isoxazol-3-carboxílico; {4-Metil-3-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[4,5']bipirimidinil-4'-ilamino]-fenil}- amida del ácido 5-ciclopropil-2H-pirrol-3-carboxíl¡co; 3-(5-(6-(metilamino)pir¡mid¡n-4-il)pirimidin-4-ilam¡no)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-4-metilbenzam¡da; 3- (5- (6-(Metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2-cloropiridin-4-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-trifluorometil)tiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-¡l)-4-metilbenzamida; 3- (3-(6-(met¡lam¡no)pirim¡d¡n-4-il)piridin-2-ilamino)-N-(2-(3-dimetilamino)propoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(3-(6-(metilamino)pir¡m¡din-4-il)p¡rid¡n-2-ilamino)-N-(2-(N-(2-(d¡metilamino)etil)-N-metilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)p¡rimidin-4-¡lamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(morfolinometil)-fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pir¡midin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-4-metilbenzam¡da; 3-(5-(6-(metilamino)pirimid¡n-4-il)p¡rimidin-4-ilamino)-N-(2-(N-(2- (dimetilamino)etil)-N-metilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(6-etilpiridin-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-tert-butil-4-metiltiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-ter-butiltiazol-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(piridin-4-M)benzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(3-(trifluorometil)-4-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metil-N-(piridin-2-il)benzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(morfolinometil)-4-metilbenzamida; N-(2-(3-(dimetilamino)propoxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(2-oxoazetidin-1-il)fenil)-4-metilbenzamida; 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(5-(trifluorometil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-met¡lbenzamida; y 3-(5-(6-(metilamino)pirimidin-4- il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2-(N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metilamino)-5-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida.
6. 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. 7. Un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad de cinasa puede inhibir o mejorar la patología y/o sintomología de la enfermedad, cuyo método está caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cinasa se selecciona de Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K.
9. 9. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal el cual la actividad de cinasa de Abl, Bcr-Abl, Bmx, b-RAF, c-RAF, c-SRC, KDR, CSK, FGFR3, JAK2, Lck, Met, PKCa, SAPK2a, Tie2, TrkB y P70S6K contribuye a la patología y/o sintomología de la enfermedad.