MX2008009894A - Metodo y aparato para generar oxido nitrico para uso medico - Google Patents

Abstract

Un método y sistema para generar y suministraróxido nítrico directamente a un paciente. Se proporciona una cámara reacción que se localiza en o en proximidad cercana al paciente y los reactivos dentro de la cámara de reacción reaccionan juntos para producir una cantidad predeterminada deóxido nítrico. La reacción se controla midiendo al menos uno de los reactivos en la cámara de reacción para generar una cantidad predeterminada deóxido nítrico según se requiera por el paciente. Los reactivos pueden incluir una sal de nitrito, tal como nitrito de sodio, y un reductor tal comoácido ascórbico,ácido maleico o una mezcla de los mismos. Mediante la generación y el suministro de oxido nítrico directamente al paciente en proximidad cercana al mismo, la formación de NO2 se minimiza. Uno o ambos de los reactivos pueden estar en forma líquida.

Description

MÉTODO Y APARATO PARA GENERAR ÓXIDO NÍTRICO PARA USO MÉDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un método y sistema para generar y administrar óxido nítrico (NO) a un paciente, y, más particularmente, a un método y sistema que genera el NO próximo a y para el suministro inmediato al paciente. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración del gas de óxido nítrico (NO) vía inhalación para tratar pacientes con hipertensión pulmonar se describe en la Patente Norteamericana de Zapol y Frostell No. 5,485,827, "Methods and Devices for Treating Pulmonary Vasoconstriction and Asthma" . En la actualidad, el gas de óxido nítrico se usa comúnmente para el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos y es indicado para el tratamiento de recién nacidos de termino cercano (>34 semanas) con falla respiratoria hipóxica (HRF) asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar. En bebés con HRF, los vasos sanguíneos en los pulmones se constriñen, haciendo difícil para el corazón bombear la sangre a través de los pulmones para la oxigenación. El óxido nítrico es un vasodilatador pulmonar, el cual relaja los vasos sanguíneos de los pulmones en recién nacidos cuyo corazón y pulmones no pueden de otro modo transportar suficiente sangre oxigenada a los tejidos del cuerpo. También existen otras aplicaciones clínicas en las que el NO se usa para tratar infecciones superficiales sobre la piel de un paciente en la Patente Norteamericana No. 6,432,077. La Patente Norteamericana No. 5,670,127, "Process for the Manufacture of Nitric Oxide" (Lien-Lung Sheu) describe un método para producir óxido nítrico, NO, para uso médico mediante la reacción de ácido nítrico acuoso con dióxido de azufre gaseoso en un reactor de contacto gas-líquido para producir 100% de gas de NO. Es importante notar que todos los reactivos usados en este método son peligrosos de manejar y, de acuerdo a esto, el proceso tiene que ser estrictamente controlado. El NO producido por este método, el cual es casi cercano al 100%, se mezcla con un diluente inerte, preferiblemente nitrógeno, para producir una fuente de gas presurizado en una concentración segura y usable, generalmente en el rango de 100 a 800 ppm de NO. Debido a que este método usa concentraciones en cilindro en el nivel de partes por millón (ppm) , éste requiere el uso de cilindros grandes presurizados (aproximadamente de 175 mm de diámetro y 910 mm de altura con un volumen humectado de 16 L y un peso de 18 Kg) los cuales son voluminosos, pesados, y proporcionan problemas de logística y requerimientos de seguridad asociados con el manejo de grandes cilindros de gas presurizados. Los cilindros están presurizados a 15 Bar y se mantienen aproximadamente a 2000 L de gas usable. Sin embargo, a una concentración de 800 ppm de gas de NO, la cantidad de fármaco total es de 0.066 moles los cuales pesan únicamente 2 gramos. Ahora, puede observarse que el empaque del fármaco representa 9,000 veces el peso del fármaco contenido ahí . El óxido nítrico se combina sin dificultad con el oxígeno (02) para formar dióxido de nitrógeno (N02) , un gas tóxico conocido, por lo que es muy importante que el cilindro de gas no llegue a contaminarse con oxígeno. Es por esta razón que el gas diluente usado en los cilindros es uno que es inerte, es decir, no se oxidará, el óxido nítrico. Mientras que se conoce un número de tales gases inertes, se prefiere utilizar N2, principalmente en base al costo. Los aparatos de liberación para distribuir gases de NO tienen que liberar el gas de la fuente de NO al gas respirable del paciente para dar una concentración en el rango de 1-80 ppm al pulmón del paciente en una manera precisa y controlada. Este también tiene que liberarlo en una manera que minimice la formación de N02. Los parámetros que son relevantes para la formación de N02 son el cuadrado de la concentración de NO, la concentración de 02 y el tiempo en el que tiene lugar la reacción entre ellos. La concentración de 02 normalmente controlable por el dispositivo de liberación de NO y el gas de la fuente esta a una concentración fija, por lo tanto, el tiempo en el que tiene lugar la reacción es la única variable.

El aparato para la liberación o suministro de óxido nítrico (NO) desde un cilindro de gas no únicamente libera de manera precisa la dosis correcta de NO al paciente, sino que también minimiza el tiempo de liberación cuando el paciente en el gas para prevenir la formación de N02 a niveles seguros. Un ejemplo de un dispositivo de liberación de NO de cabecera que logra estas dos funciones se describe en la Patente Norteamericana No. 5,558,083, la cual muestra cómo una concentración constante de NO puede liberarse a un paciente quien se encuentra sobre un sistema de liberación de gas tal como un ventilador. Dispositivos de liberación de gas de NO ambulatorios más pequeños se describen en la Patente Norteamericana No. 6,089,229, Patente Norteamericana No. 6,109,260, Patente Norteamericana No. 6,125,846, Patente Norteamericana No. 6,164,276, las cuales describen cómo la dosificación se puede proporcionar en un modo de pulso o pulsación mientras que se mantienen los niveles de N02 a un nivel bajo aceptable. Mientras que estos dispositivos de pulso permiten que se fabrique un dispositivo de liberación compacto y de bajo peso, ellos aún requieren el volumen y el peso del cilindro de NO para que el NO sea suministrado. Debido a los retos que rodean el método actual de producir, distribuir y administrar de manera segura el óxido nítrico desde cilindros presurizados a un paciente, ha habido un número de soluciones alternas propuestas para generar NO de manera local y para suministrarlo de manera inmediata al paciente. Algunas de aquellas soluciones alternas incluyen usar una descarga de arco eléctrico para producir NO a partir de aire antes de suministrarlo al paciente (Patente Norteamericana No. 5,396,882): producir NO para la inhalación estableciendo una reducción coulométrica de iones de cobre en una solución de ácido nítrico junto con purgar la cámara con gas inerte (Patente Norteamericana No. 5,827,420); usar una descarga de corona para generar NO en una cámara que contiene oxigeno y nitrógeno (EP 0719159) ; usar un método de reacción química con plasma mientras se calienta la cámara de reacción a 400-800°C para obtener eficiencia alta de producción de NO (Patente Norteamericana No. 6,296,827); y usar calor para romper un compuesto orgánico que contiene nitrógeno, tal como amoniaco, para formar NO (Patente Norteamericana No. 6,758,214). Cada una de las soluciones propuestas, sin embargo, tienen ciertas desventajas en la generación de NO para el suministro directo al paciente diferentes a tener que manejar el volumen y el peso cilindros de gas presurizado y todas las soluciones propuestas fallan al enfrentarse a al menos uno de los requerimientos para un sistema de generación de NO totalmente portátil y seguro para el suministro inmediato de NO a un paciente. Estos requerimientos pueden incluir (1) tamaño compacto para manejo fácil (<100mm x 150mm x 50mm) ; (2) bajo peso para fácil portabilidad (<2 Kgs) , (3) sin compuestos tóxicos o subproductos que aumentarían la preocupación por la seguridad (3) cualquier reactivo usado debe estar prontamente disponible y no tener ningún almacenaje o manejo especial, (4) bajo consumo de energía eléctrica, (5) generación controlable, precisa del NO en justo la cantidad necesaria para el paciente y (6) rápida generación de manera que el NO pueda hacerse y suministrarse a un paciente sin que se permita que se forme N02. De conformidad, sería ventajoso tener un método y dispositivo para la generación local de NO para el suministro inmediato al paciente y los cuales superen las desventajas y dificultades de las soluciones anteriormente intentadas y los cuales también posean todas las características deseables de un sistema tal . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención describe métodos y dispositivos para la generación local de NO para el suministro inmediato a un paciente el cual es compacto, de bajo peso, requiere compuestos reactivos no tóxicos, usa baja energía eléctrica y proporciona generación de NO rápida y controlable. Un aspecto general de la invención es un método para producir óxido nítrico (NO) para el suministro inmediato a un mamífero, es decir, un humano o animal llevando cantidades controlables de sal de nitrito, preferiblemente nitrito de sodio, y un reductor, preferiblemente al menos uno de ácido ascórbico y ácido maleico, en la presencia de agua en las cantidades deseadas para producir la cantidad de NO requerida por el mamífero y por el NO para después ser suministrado inmediatamente al mamífero. Preferiblemente, el NO producido de acuerdo con la presente invención se suministra por inhalación al mamífero. Generando el NO dentro del aparato inmediatamente antes de suministrarlo al mamífero, el tiempo para la formación de NO se mantiene a un mínimo. Estas y otras características y ventajas de la presente invención serán más fácilmente aparentes durante la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con los dibujos aquí incluidos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista esquemática de un dispositivo que puede usarse para llevar a cabo la presente invención, La Figura 2 es una vista esquemática de un dispositivo alternativo que puede usarse para llevar a cabo la presente invención, La Figura 3 es una vista esquemática de otro dispositivo alternativo que puede usarse para llevar a cabo la presente invención, La Figura 4 es una vista esquemática de aún otro dispositivo alternativo que puede usarse para llevar a cabo la presente invención, La Figura 5 es una vista esquemática de todavía otro dispositivo alternativo que puede usarse para llevar a cabo la presente invención, La Figura 6 es una vista en perspectiva de un tubo de separación con membrana usable con la presente invención, La Figura 7 es una vista esquemática de un sistema para usar la presente invención con un paciente que respira de manera espontánea, La Figura 8 es una vista esquemática de un sistema para usar la presente invención con un paciente ventilado mecánicamente , La Figura 9 es una vista esquemática de una configuración de prueba para llevar a cabo la prueba de a presente invención, La Figura 10 es una ilustración de los resultados de la prueba para las concentraciones de NO para el Ejemplo 1 usando la presente invención, La Figura 11 es una ilustración de los resultados de la prueba para las concentraciones de NO para otro Ejemplo de un uso de la invención, y La Figura 12 es una vista esquemática de un sistema más de uso de la presente invención con una capacidad de fijación de concentración de NO. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención usa un nitrito y un reductor en la presencia de agua para generar NO en forma gaseosa. En una modalidad ejemplar, la fuente de nitrito es nitrito de sodio y el reductor es al menos uno de ácido ascórbico y ácido maleico, preferiblemente ácido ascórbico, el uso de estos reactivos ejemplares asegura que los materiales usados para producir el NO sean ambos, no tóxicos, esto es, el ácido ascórbico es Vitamina C y el nitrito de sodio se usa en la curación de carnes, tales como jamón, y los similares. Por lo tanto, los compuestos reactivos pueden usarse en proximidad al paciente sin el peligro de que materiales tóxicos que pasen corriente abajo finalmente alcancen al paciente. Como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un humano o animal, preferiblemente el primero. Además, todos los compuestos reactivos son solubles en agua, por lo tanto, las soluciones que contienen cantidades equimolares de los mismos pueden preparase con facilidad. La reacción que produce el NO cuando se genera por nitrito de sodio y ácido ascórbico de acuerdo con la presente invención puede ilustrarse por la Ecuación 1 2NaN02 + 2C6H806 2NO + 2NaC6H7Os + H20 + ¾02 Ecuación 1 Los compuestos reactivos usados para generar el NO de acuerdo a la Ecuación 1 son ampliamente usados en la industria de los alimentos y no son tóxicos en las cantidades contempladas aquí como se describió anteriormente. Una modalidad de la invención es un aparato que usa una solución acuosa de nitrito de sodio que se deposita como gotas de líquido en una cantidad controlada sobre un exceso molar de ácido ascórbico (en forma sólida o como una solución acuosa) . Preferiblemente, se utilizan gotas muy finas, posibilitando de esta manera que la reacción proceda rápidamente y que el NO así formado este disponible para la inhalación o la aplicación. La cantidad de NO proporcionada a partir de la reacción se gobierna controlando una cantidad precisa de líquido que se pone en contacto con el otro reactivo o reactivos. El líquido que se dispensa en la cámara de reacción es preferiblemente soluciones acuosas del nitrito y/o el reactivo. Si ambos, el nitrito y el reactivo están en estado sólido sobre un sustrato, el líquido dispensado para iniciar y controlar la reacción será agua. Las soluciones acuosas utilizadas para generar NO de acuerdo con la presente invención pueden contener diferentes fuerzas molares de nitrito de sodio con el tamaño del recipiente de líquido variando inversamente con la concentración molar. Por ejemplo, utilizando una solución acuosa de nitrito de sodio 6 molar, la cantidad de solución que producirá el mismo número de moles de NO que están contenidos en el cilindro de 16 L descrito anteriormente sería solo de 12 mi y un peso únicamente de 12.4 gramos. Dando un empaque/aloj amiento de plástico para la solución (similar a un cartucho de impresora de chorro de tinta) , el tamaño sería de aproximadamente 30mm x 45mm x 45 mm y un peso de alrededor de 20 gramos, o un peso total de 33 gramos. Como puede observarse en comparación con el cilindro de gas para NO, esto da un mejoramiento significativo con respecto al tamaño y el peso del empaque del fármaco. Para determinar la cantidad de líquido a dispensarse, es necesario cuantificar la cantidad de NO requerido por un paciente. El rango típico de concentración de NO que se inhala por un paciente para reducir la hipertensión pulmonar es de 5 a 80 ppm de NO. Un volumen alveolar típico por respiro de paciente es de alrededor de 300 a 400 mi en reposo. La cantidad de NO requerido por respiro puede por lo tanto calcularse a partir de la ecuación 2 N = P.V/ (Ru.T) (2) donde : N es el número de moles del gas (moles) P es la presión absoluta del gas (joule/m3) V es el volumen de gas particular (m3) Ru es la constante universal de los gases, 8.315 (Joule/ (gmol -K) T es la temperatura absoluta (°K) Asumiendo presión atmosférica (101.315 joule/m3) y 20°C (293 °K) como la temperatura y expresando el volumen en mi (xlCT6 m3) , la ecuación (2) se reduce a: N = 4.16x10-5. V (moles) (3) La ecuación (3) puede usarse para calcular el número de moles de gas de NO que tiene que suministrarse a un volumen alveolar de un paciente para una concentración especifica usando la ecuación (4) . NN0 = CN0 · 10~6 . 4.16 x 10"5 . Va (4) donde ; CN0 es la concentración de NO (ppm) Va es el volumen alveolar (mi) Por ejemplo, si la concentración de NO requerida es de 5 ppm y el volumen alveolar es de 300 mi, la cantidad de NO en moles a suministrarse a los alveolos del paciente sería; NN0 = 5 x 10"6 . 4.16 x 10"5 . 300 = 250 x 10"9 moles o 62 nmoles El peso molecular de nitrito de sodio es de 69. Ahora, una solución uno molar contiene 69 gramos de nitrito de sodio por litro. Asumiendo que la reacción anteriormente descrita es 100% eficiente y que todo el NO producido a partir de nitrito esta en forma gaseosa, sé produciría un nmol de NO gaseoso por cada nL de una solución uno molar de nitrito de sodio. La cantidad de líquido necesario puede reducirse por el 5 incremento de concentración de solución. Por ejemplo, si se usará una solución 2 molar, entonces la cantidad de líquido necesario se reduciría 50 por ciento. La cantidad de líquido puede producirse como una gota de exactamente el tamaño correcto o como múltiples gotas de un tamaño más pequeño las 0 cuales se agregan hasta la cantidad necesaria. Por lo tanto, es aparente que es posible de acuerdo con la presente invención controlar de manera precisa la formación del NO para tratar el paciente individual con consideración especifica a la concentración deseada del NO a suministrarse y 5 el volumen alveolar del paciente. ! El juntar los dos compuestos reactivos puede lograrse en un número de maneras. Preferiblemente, un reactivo en solución acuosa puede suministrarse por un medio de suministro de líquido conveniente al otro reactivo, el cual puede estar en 0 forma líquida o sólida. En otra modalidad, ambos, la sal de : nitrito y el reductor están en forma sólida sobre un sustrato y cantidades controladas de agua se suministran sobre el sustrato para permitir que una cantidad controlada de los reactivos a reaccionar por medio de esto generen una cantidad controlada de NO. Regresando a la Figura 1, se muestra una vista esquemática de un sistema que puede usarse donde uno de los reactivos se utiliza como una solución acuosa y el otro es un sólido. En la modalidad ejemplar de la Figura 1, puede observarse una fuente 10 de reactivo líquido que puede ser una solución acuosa de una sal de nitrito. El nitrito líquido de la fuente 10 se drena o bombea por un medio de suministro de líquido en la forma de una micro-bomba 12 controlable de manera que el nitrito líquido entra a un alojamiento 14 que encierra una cámara 16 de reacción. El alojamiento 14 también tiene formado ahí una entrada 18 para admitir aire ambiente u otro gas portador y una salida 20 para descargar el gas portador de con carga de NO desde la cámara 16 de reacción para suministrar aquel gas a un paciente. El medio de suministro de líquido o la micro-bomba 12 puede construirse por medio de un número de diferentes tecnologías que pueden usarse para suministrar cantidades de nanolitros de líquido. Una posible tecnología puede involucrar las válvulas de micro-bombas individuales las cuales abren por un periodo de tiempo corto y permiten al líquido de un recipiente presurizado liberarse a través de un orificio pequeño (0.1 a 0.25 mm de diámetro) mientras que están en la fase abierta. Otra tecnología para la micro-bomba puede ser a través del uso de cabezas de impresión de estilo de inyección de tinta (piezoeléctricas o térmicas) para liberar las gotas finas requeridas. Las cabezas e impresión de estilo de inyección típicas tienen tamaños de gota de 10 a 100 picolitros (100 x 10"12 L) los cuales son sustancialmente más pequeños que los que se requeriría en la práctica de la presente invención. Sin embargo, tales cabezas de impresión de estilo de inyección de tinta pueden tener hasta 100 orificios por cabeza de impresión y pueden liberar gotas a una velocidad de hasta 12 MHz . De conformidad, liberando gotas múltiples desde orificios múltiples, la cantidad total requerida puede liberarse rápidamente. Por ejemplo, 100 orificios que liberan de manera simultánea 6 gotas/orificio serían necesarios para liberar los 62 nL en el ejemplo anterior. Un disco 22 de material de sustrato, tal como el polietileno, tiene una capa delgada del otro reactivo, es decir, el reductor, revestido sobre una superficie de reacción, esto es, la superficie 24 superior del mismo de manera que las gotas de nitrito líquido golpean el revestimiento del reductor sobre la superficie 24 superior del disco 22 para permitir que la reacción tenga lugar como se ha explicado previamente, formando por medio de esto el gas de NO que entonces pasa a través de la salida 20 para entrar a las vías aéreas del paciente. Para continuar el proceso, el disco 22 puede girarse para avanzar a una nueva posición después de cada reacción local de una gota, y la posición de la micro-bomba 12 puede moverse a lo largo de una trayectoria lineal desde el exterior del disco hacia el interior para crear una espiral usando de esta manera todo el reactivo disponible que esta presente sobre la superficie 24 superior del disco 22. Como puede observarse, la reacción es controlada por la velocidad a la que el líquido reactivo entra hacia la cámara 16 de reacción y contacta el reactivo sólido. En la Figura 2 se muestra una vista esquemática de una modalidad alterna donde un reactivo líquido se pone en contacto con un reactivo sólido. En la modalidad mostrada en la Figura 2, los componentes básicos son los mismos y se les ha dado los mismos números de identificación, sin embargo, en esta modalidad, la reacción tiene lugar sobre una cinta 26 que es móvil. Como tal, como cada gota cae desde la micro-bomba 12, esta golpea la capa delgada del otro reactivo que esta revestido, a la superficie 28 superior de la cinta 26 donde la reacción tiene lugar. Después de que cada gota reacciona, la cinta 26 puede moverse para proporcionar otra área del revestimiento del reactivo sólido para recibir una gota subsecuente. Si la cinta 26 es amplia, la posición de la micro-bomba 12 puede moverse a lo largo de una trayectoria lateral lineal que esta en un ángulo recto a la dirección del movimiento de la cinta 26, para usar todo el reactivo disponible que esta presente sobre la superficie 28 superior de la cinta 26. Volviendo ahora a la Figura 3 , se muestra una vista esquemática de un sistema en donde ambos reactivos están presentes en forma líquida con, nuevamente, únicamente un medio de suministro de líquido único que se utiliza. Así, en la Figura 3, puede observarse una fuente 10 de reactivo líquido que puede ser compuesto de nitrito líquido, tal como una solución acuosa de nitrito de sodio. Nuevamente, el nitrito líquido de la fuente 10 se drena o se bombea por un medio de suministro de líquido en la forma de una micro-bomba controlable, de manera que el nitrito líquido entra al alojamiento 14 que encierra la cámara 16 de reacción. En esta modalidad, sin embargo, el otro reactivo, es decir, el reductor, esta en forma líquida y esta localizado en un recipiente 30 formado en el alojamiento 14. La gota de nitrito luego de ahí cae desde la micro-bomba 12 en el líquido reductor, a fin de reaccionar con éste y formar el gas de NO que pasa a través de la salida 20 a las vías aéreas del paciente. Dado que el suministro del reductor líquido es por medio de un recipiente, se apreciará que no hay necesidad de mover la ubicación de la micro-bomba 12. Nuevamente, la reacción que tiene lugar entre los reactivos, y por lo tanto la producción de NO, se controla controlando la velocidad a la cual las gotas de nitrito se introducen en la cámara 16 de reacción para reaccionar con el reductor ácido líquido dado que la reacción tendrá lugar únicamente siempre y cuando haya sal de nitrito presente para reaccionar. Cambiando luego a la Figura 4, hay una modalidad ejemplar de una modalidad alternativa a la modalidad de la Figura 3 y donde hay un cilindro 32 que tiene una superficie exterior que esta parcialmente dispuesta por debajo de la superficie del reductor líquido tal que, mientras que el cilindro 32 gira, el reductor líquido fresco se transporta del recipiente 30 a fin de posicionarse para recibir una gota del nitrito líquido desde la micro-bomba 12. Como tal, mientras que una gota del nitrito líquido golpea el área superior de la superficie externa del cilindro 32 para reaccionar con el reductor líquido localizado ahí, el cilindro 32 puede girarse para llevar un suministro fresco del reductor líquido en posición para recibir la siguiente gota. Para acelerar la reacción, la superficie exterior del cilindro 32 puede arrugarse para incrementar el área superficial local. Cambiando a la Figura 5, se muestra una vista esquemática de un sistema donde ambos reactivos están en solución acuosa y hay un par de medios de suministro de líquido. Como puede observarse, por lo tanto, hay una fuente 34 de nitrito y una fuente 36 de agente reductor, las cuales tienen ambas sus respectivos líquidos removidos desde ahí por medio de micro-bombas 38 y 40. Las respectivas gotas son suministradas entonces sobre una superficie 42 de reacción dentro de la cámara 16 de reacción. Hay un sistema de movimiento mediante el cual la superficie 42 de reacción se mueve para asegurar que las dos gotas se depositen en la misma ubicación sobre la superficie 42 de reacción de manera que las gotas individuales de los reactivos puedan reaccionar entre sí. El sistema de movimiento puede mover, ya sea, las micro-bombas 38 y 40 o la superficie 42 de reacción, o ambas, para asegurar que exista un alineamiento apropiado de las gotas respectivas para proporcionar la reducción para producir NO. Como ejemplos de tales sistemas de movimiento, la superficie 42 de reacción puede ser un disco giratorio, un cilindro rotatorio o un mecanismo de avance de cinta, cada uno de los cuales se describen con respecto a las Figuras 2-4, y los cuales pueden usarse para alinear o registrar la ubicación de la segunda gota depositada con la primera gota depositada. Además, la superficie del sustrato índice puede calentarse para incrementar la velocidad de reacción y puede causar que cualquier agua residual se evapore. En cualquiera de los dispositivos o sistemas anteriores, después de que se ha generado el NO, el producto colateral de reacción restante, por ejemplo, ascorbato de sodio, tiene que ser eliminado de los medios de suministro de líquido a fin de no interferir con las reacciones siguientes. Algunas de las soluciones descritas anteriormente tienen medios inherentes en el diseño para hacer esto; por ejemplo, en la modalidad de la Figura 2, mientras que la cinta 26 avanza a su posición índice siguiente, ésta automáticamente elimina el compuesto de producto lateral de los medios de suministro de líquido y lo almacena sobre la cinta 26. De manera similar, mientas que el cilindro 32 de la modalidad de la Figura 4 gira para llevar un nuevo suministro del reactivo líquido al área superior, aquel movimiento también elimina el compuesto de producto lateral de la superficie de reacción. Sin embargo en la modalidad de la Figura 5, donde ambos reactivos líquidos se suministran en una manera controlada, debe agregarse alguna manera de eliminar los productos laterales. Este puede ser un cilindro giratorio que se calienta para secar el producto lateral en una forma sólida donde este puede desecharse hacia una cámara de retención abajo del cilindro. Esta cámara de retención puede también tener compuestos de neutralización, tal como carbón activado, para detener cualquier reacción adicional y para mantener cualquier cruce desde la cámara de retención regresando hacia la cámara de reacción. Otra manera de lograr esto es tener la cámara de retención a una presión más baja bombeando gas fuera de esta y haciéndolo pasar a través de un limpiador antes de descargarlo a la atmósfera. Como es estableció, puede haber un problema con el aumento en los niveles de N02 dado que el compuesto es tóxico y por lo tanto debe prevenirse que se genere y se administre el NO a un paciente. Para este fin, pueden emplearse un número de soluciones. Una solución tal es construir la cámara de reacción extremadamente pequeña a fin de reducir el tiempo de lavado y que se diseñe sin áreas que puedan permitir al gas estancado acumularse y causar que se forme el N02. Otra solución es proporcionar flujo de gas a través de la cámara de reacción que sea bajo en oxígeno para reducir la velocidad de reacción de N02. Esto puede lograrse con tecnología de membrana de separación (Figura 6) la cual preferiblemente permite al oxigeno y al vapor de agua salir de la corriente de gas antes de la cámara de reacción. Como puede observarse en la Figura 6, por lo tanto, hay un tubo 44 de separación de membrana a través del cual pasa el gas que se alimenta al dispositivo de generación de NO de la presente invención. De esta manera, mientras que el aire se mueve desde la entrada 46 hacia la salida 48 del tubo 44 de separación de membrana, el vapor de agua y el oxígeno que son "gases rápidos" , penetran rápidamente a través de la pared del tubo 44 de separación de membrana y se permite que el nitrógeno pase a través de la perforación de la membrana para suministrarse para la reacción de NO de la presente invención. Como una solución adicional, el N02 puede eliminarse corriente abajo de la cámara con la adición de un depurador de N02. Materiales que pueden usarse para eliminar el N02 son el polímero sulfuroso (ver Patente Norteamericana No. 0763500A2) o cal de sosa. Existen un número de sistemas mediante los cuales la presente invención puede administrar el NO generado al paciente. El medio más simples es para el paciente es respirar a través de la cámara de reacción de manera que el NO generado se toma directamente hacia los pulmones del paciente igual que con un inhalador. El paciente simplemente presionaría un botón para generar el NO y entonces inhalaría la mezcla de gas directamente desde la cámara de reacción. En lugar de tener al paciente presionando un botón, el dispositivo podría tener medios de detección para detectar cuando el paciente toma un respiro y eso le señalaría al dispositivo generar el NO. Esta detección de la aspiración del paciente podría ser, ya sea, por caída de presión o por indicación de flujo. En vez de un simple inhalador con la cámara de reacción próxima al paciente, se muestra, en la Figura 7, un sistema de liberación de gas para un paciente que respira espontáneamente que tiene una bomba 50 que extrae aire el aire ambiente a través de un filtro 52 y bombea ese aire a través de la cámara 54 de reacción. También puede haber un tubo 56 de separación de membrana localizado corriente arriba de la cámara 54 de reacción para eliminar algo de oxígeno en la manera y para el propósito que se explicó con respecto al tubo 44 de separación de membrana de la Figura 6. Debe notarse que mientras que la bomba 50 se muestra localizada corriente arriba de la cámara 54 de reacción, ésta puede alternativamente localizarse corriente abajo de la cámara 54 de reacción y extraer el aire a través de la cámara 54 de reacción. Un conducto 58 libera el gas que contiene NO desde la cámara 54 de reacción al paciente 60 donde este puede administrarse al paciente 60 por medio de un dispositivo de paciente tal como una cánula 62 nasal . Una cánula nasal se diseña para proporcionar flujo de aire suplementario al paciente y por lo tanto, no forma un sello con las vías aéreas del paciente, mientras el aire ambiente adicional se toma conforme el paciente respira. El conducto 58 puede también contener un detector 54 que dispara la respiración para actuar como un detector de respiro para determinar cuando el paciente respiró y, por lo tanto, cuando generar el NO. La bomba 50 puede operar, ya sea, de manera continua o únicamente cuando se generó el NO y por lo tanto trabaja en un modo de pulso para suministrar flujo de gas a través de la cámara 54 de reacción donde la corriente de gas alcanza el NO y lo transporta a través de la cánula 62 nasal y por lo tanto al paciente 60. Como tal, puede haber un control 66 de bomba que controla la operación de la bomba 50. Además, hay un control 68 de suministro de líquido que controla la reacción que ocurre dentro de la cámara 54 de reacción como se ha explicado previamente de manera que la cantidad de NO generado se controla para proporcionar la cantidad deseada de NO al paciente. Como también puede observarse, hay un detector 70 de NO en el conducto 58 para determinar la concentración de NO que deja la cámara 54 de reacción. Cambiando a continuación a la Figura 8, hay una vista esquemática de un sistema de liberación de NO para usarse cuando el paciente esta siendo ventilado mecánicamente. Como puede observarse en la Figura 8, hay, nuevamente, una bomba 50 que extrae aire ambiente a través de un filtro 52 y bombea ese aire a través de la cámara 54 de reacción con un tubo 56 de separación de membrana opcional localizado corriente arriba de la cámara 54 de reacción. El conducto 58 suministra el gas que contiene NO desde la cámara 54 de reacción donde este puede administrarse al paciente 60. Este conducto 58 puede también contener un detector 64 que dispara la respiración que detecta el respiro de un paciente y un control 66 de bomba que puede utilizarse como se describió con respecto a la Figura 7. También hay un control 68 de suministro de liquido que controla la reacción que ocurre dentro de la cámara 54 de reacción como se ha explicado previamente de manera que la cantidad de NO generado se controla para proporcionar la concentración deseada de NO al paciente 60. En esta modalidad, sin embargo, en lugar de una cánula nasal, el dispositivo del paciente puede ser un tubo endotraqueal o mascara 72 que inyecta el gas que contiene NO junto con el gas administrado por el ventilador 72 a través la línea 76 de aspiración. Los gases expirados del paciente 60 se llevan desde el paciente 60 a través de la línea 76 de aspiración de vuelta al ventilador 74. Como antes, un detector 70 de NO esta presente para determinar la concentración de NO en la corriente de gas suministrada al paciente. Como se apreciará, otros sistemas de liberación de gas pueden usarse en lugar de un ventilador, tal como una bolsa de respiración llena con gas de un flujómetro, o una presión positiva constante en las vías aéreas (CPAP) donde el flujo de gas es desde un soplador. Ejemplos de Diseños de Cámaras de Generación de NO Los siguientes ejemplos describen diferentes configuraciones del diseño de cámaras de reacción las cuales usan diferentes fuentes de compuestos de reacción (ambos sólidos y líquidos) para generar NO. La configuración de prueba en cada caso es como la que se describió en la Figura 9 y la cual incluye una cámara 80 de reacción donde la reacción tiene lugar en la generación de NO. Una bomba 82 continuamente jala aire ambiente vía una entrada 84 a fin de pase a través de la cámara 82 de reacción donde la reacción tiene lugar en la generación de NO. Un detector 86 de flujo está localizado corriente abajo de la cámara 80 de reacción el cual mide el flujo de gas total y una analizador 88 de quimioluminiscencia lleva a cabo el análisis del NO en el gas que pasa desde la salida 90. El analizador 88 de quimioluminiscencia tiene un tiempo de respuesta de 60 mseg, que es suficientemente rápido para dar una medición en tiempo real aunque hay un retraso de 2 segundos en el tiempo de procesamiento antes de que la medición se encuentre disponible para un registrador gráfico.

En cada caso, el medio de suministro de líquido fue un recipiente de líquido presurizado 0.3515 kg/cm2 (5 psi) pequeño que alimenta una válvula micro surtidora de VHS (The Lee Company) usando un circuito de control de voltaje pico. La cantidad promedio de líquido suministrado se determinó por medición gravimétrica durante 45 minutos cuando se pulsa una vez por segundo. Ejemplo 1 El primer ejemplo se llevó a cabo usando el aparato de la Figura 3. Nitrito de sodio acuoso (solución 1 molar) se suministró directamente en una cámara con un recipiente de reductor líquido. El agente reductor fue solución 1 molar de ácido ascórbico con ácido maleico 1 molar agregado. El flujo a través de la cámara de reacción (Qc) fue de 0.5 L/min de aire y la micro-bomba liberó 48 nL por pulso cada segundo. Resultados : La concentración promedio de NO de la cámara de reacción fue de aproximadamente 123 ppm como se muestra en la Figura 10. La cantidad de NO que se genero puede calcularse usando la Ecuación 4 donde Va es el flujo por segundo en mL dado por; Va = Qc .1000/60 = 0.5.1000/60 = 8.3 mL/seg. NNo = CN0 .10~6 .4.16 x 10"5 .Va Ecuación 4 NN0 = 123. 4.16 . 8.3/100 = 42.5 nmoles La velocidad de la reacción no fue tan rápida con la producción o salida de NO que no muestra pulsos distintos sino mezclados en una producción continua. Durante la prueba fue notable que la reacción tuvo lugar a una distancia por debajo de la superficie del agente reductor con burbujas de gas que se formaron y tomaron algún tiempo para alcanzar la superficie. Esto fue probablemente lo que causó un retraso de tiempo en la salida mientras que el gas de NO burbujeó lentamente fuera de la solución reductora.

Ejemplo 2 Este siguiente ejemplo se llevó a cabo con el uso del aparato de la Figura 4 que tiene un diseño de cámara donde el cilindro rotatorio se usó para llevar una capa de agente reductor a la parte superior de la cámara donde el nitrito de sodio acuoso (solución 1 molar) se suministró en esta. Este diseño se realizó para reducir el retraso asociado con las burbujas de NO que se forman debajo de la superficie del reductor como puede observarse en el Ejemplo 1. El flujo a través de la cámara fue de 0.5 L/min de aire y en este caso la micro-bomba suministró 42 nL por pulso. Después de cada pulso, la superficie de reacción rotatoria se hizo girar para llevar reductor fresco a los medios de suministro. La superficie de reacción rotatoria fue lijada con papel de lija fijadora 400 para proporcionar mejor retención del reductor. El tamaño de la cámara de reacción también se redujo en este diseño para nuevamente acelerar el tiempo de respuesta de la producción de NO. Resultados Como puede observarse en la gráfica de la Figura 11, el tiempo de respuesta de la reacción fue mucho más rápido con distintos pulsos de NO que corresponden a cada gota de solución de nitrito de sodio que se suministro. El tiempo de reacción total para cada pulso fue de menos de 1 segundo. La concentración máxima de NO fue de aproximadamente 300 ppm, con una concentración promedio durante un periodo de 1 segundo de alrededor de 117 ppm. Esto corresponde a una producción de 40 nmoles de NO, pero como puede observarse, en un tiempo de reacción sustancialmente reducido. Ejemplo 3 En este ejemplo, ambos, el nitrito y el agente reductor se suministraron con válvulas micro surtidoras que se configuraron para depositar las gotas de líquido en la misma ubicación en el fondo de la cámara de reacción. El aparato fue como se describió en la Figura 5. En este ejemplo, el nitrito de sodio fue una solución 2 molar y el reductor fue una solución 1.5 molar de ácido ascórbico con ácido maleico 0.5 molar. La micro-bomba suministró 42 nL por pulso de nitrato de sodio y la segunda bomba suministró 54 nL por pulso de agente reductor, ambas se pulsaron simultáneamente cada segundo. El flujo de gas a través de la cámara de reacción fue de 0.360 L/min de aire. Resultados : Cuando el sistema arranco primero, la producción fue la máxima como en el ejemplo 2 pero conforme el líquido aumentó en el fondo o piso de la cámara de reacción, la producción fue más similar a la del ejemplo 1 teniendo la producción un tiempo de reacción mayor y una producción promedio de NO que se liberó. En la condición de estado estable lenta la producción promedio fue de 385 ppm de NO. En base al flujo de gas de 0.36 L/min esto representa una producción de NO de 96 nmoles/pulso . Ejemplo 4 En este ejemplo, llevado a cabo usando el aparato de la Figura 1, se suministró nitrito de sodio líquido (solución 6 molar) sobre un reductor sólido que había sido formado dejando que una solución de ácido ascórbico 1 molar en ácido maleico se evaporara sobre un disco de polietileno formando así una película delgada cristalizada del agente reductor. El flujo de gas de aire a través de la cámara fue de 5 L/min de aire. La micro-bomba liberó 43 nL por pulso del nitrato de sodio 6 molar. Resultados : La producción de NO de la cámara de reacción resulto en una concentración máxima de 216 ppm NO máximo la cual duró aproximadamente 1 segundo y correspondió a una concentración promedio de 73 ppm durante el periodo de 1 segundo. A un flujo de gas de 5 l/min de aire correspondió a una liberación de NO calculada por pulso de 252 nmoles/pulso lo cual es muy cercano a lo predicho de 43 nL x concentración 6 molar lo cual es igual a 258 nmoles de nitrito de sodio liberados.

Volviendo por último a la Figura 12, hay una vista esquemática de un sistema de liberación de NO para usarse donde el sistema tiene la capacidad de establecer la concentración de NO que tiene que administrarse a un paciente. Como puede observarse en la Figura 2, hay, nuevamente, una bomba 92 que extrae aire del ambiente a través de un filtro 94 y que bombea ese aire a través de la cámara 96 de reacción con un tubo 98 de separación de membrana opcional localizado corriente arriba de la cámara 96 de reacción. El conducto 100 libera el gas que contiene el NO desde la cámara 96 de reacción donde éste puede administrarse al paciente 102. Hay un detector 104 de NO para determinar la concentración de NO en la corriente de gas suministrada al paciente. Como con el sistema de la Figura 8, un ventilador 106 que hace respirar al paciente vía una línea o miembro 108 de aspiración por medio de tubo endotraqueal o máscara 110 facial mientras que los gases exhalados del paciente se regresan hacia el ventilador 106 vía una línea o miembro 112 de expiración. Hay también un control 114 de suministro de líquido que controla la reacción que ocurre dentro de la cámara 96 de reacción de manera que la cantidad de NO generado en la cámara 96 de reacción de NO se controla y un control 116 de bomba para controlar la bomba 92. Con esta modalidad, hay también un detector 118 de flujo que esta localizado en la línea o miembro 108 de aspiración para medir el flujo del aire de respiro que se esta proporcionando por el ventilador 106 al paciente 102 a través de aquella línea o miembro 108 de aspiración . En esta modalidad, por lo tanto, se proporciona un dispositivo 120 de entrada de manera que el usuario puede introducir la concentración deseada de NO a administrarse al paciente 102. Dado que se conoce el flujo al paciente 102 a partir del detector 118 de flujo, el control 114 de suministro de líquido puede controlar el NO que se genera en la cámara de reacción de NO para combinarlo con aquel flujo conocido para suministrar la concentración de NO establecida por el usuario mediante el dispositivo 120 de entrada. Aquellos expertos en el arte reconocerán con facilidad numerosas adaptaciones y modificaciones, las cuales pueden hacerse al sistema de generación de NO y al método de generación de NO de la presente invención las cuales resultarán en un método y sistema mejorado para generar e introducir directamente el NO en las vías aéreas de un paciente, las cuales aún caerán dentro del alcance y espíritu de la presente invención como se define en las siguientes reivindicaciones. De conformidad, la invención esta limitada únicamente por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes .

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para generar óxido nítrico (NO) para suministrarse inmediatamente a un mamífero, caracterizado en que comprende : proporcionar una cámara de reacción en comunicación con el mamífero; proporcionar reactivos o reactivos en la cámara de reacción que reaccionen para generar NO; y controlar la cantidad de al menos uno de los reactivos controlando la introducción de los mismos en la cámara de reacción para generar una cantidad predeterminada de NO para suministrar al mamífero.
2. 2. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que dicho al menos un reactivo está en forma líquida y se introduce en la cámara de reacción en la forma de gotas, y dicho segundo reactivo está en forma de líquido, o dicho segundo reactivo está en forma sólida sobre una superficie reactiva dentro de dicha cámara de reacción, y dichas gotas están dirigidas para entrar en contacto con dicho reactivo en forma sólida.
3. 3. El método de la reivindicación 2, caracterizado en que dicho segundo reactivo está en forma sólida, incluyendo la etapa de mover la superficie de reacción para provocar que gotas consecutivas se pongan en contacto con el reactivo en forma sólida en diferentes puntos sobre la superficie de reacción .
4. 4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado en que los reactivos introducidos en la cámara de reacción comprenden una sal de nitrito, incluyendo nitrato de sodio, y un agente reductor, que incluye al menos uno de ácido ascórbico y ácido maleico.
5. 5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado en que el NO a inhalar por el mamífero y dicha cantidad predeterminada se calcula en base al volumen alveolar del mamífero y a la concentración deseada de NO a suministrarse a dicho mamífero.
6. 6. Un dispositivo para producir una cantidad controlada de óxido nítrico (NO) para suministrarse inmediatamente a un mamífero, dicho dispositivo caracterizado en que comprende: una cámara de reacción en comunicación fluida con el mamífero ; un sistema para introducir los reactivos en la cámara de reacción que reaccionan ahí para formar el NO; y un sistema de control para controlar la reacción entre los reactivos en la cámara de reacción para producir una cantidad determinada de NO para suministrar al mamífero.
7. 7. El dispositivo de la reivindicación 6, caracterizado en que el sistema para introducir los reactivos comprende un sistema de suministro de líquido adaptado para introducir una solución acuosa de un reactivo en la cámara de reacción en la forma de gotas de líquido, dicho sistema controla la reacción controlando la velocidad a la cual las gotas de líquido se introducen en la cámara de reacción.
8. 8. El dispositivo de la reacción 6 o 7, caracterizado en que la cámara de reacción incluye una superficie de reacción dentro de la cámara de reacción y caracterizado en que uno de los reactivos se reviste a la superficie de reacción en forma sólida.
9. 9. El dispositivo de la reivindicación 8, caracterizado en que el sistema para introducir los reactivos comprende un sistema de suministro de líquido adaptado para introducir una solución acuosa del otro reactivo en la cámara de reacción en la forma de gotas de líquido, el sistema de control incluye medios para provocar que dichas gotas de líquido se reciban en diferentes ubicaciones sobre el reactivo sólido revestido sobre la superficie de reacción.
10. 10. El dispositivo de la reivindicación 9, caracterizado en que dichos medios comprenden un sistema de movimiento adaptado para mover la superficie de reacción, en donde mover la superficie de reacción incluye movimiento mediante rotación o a lo largo de una trayectoria lineal.
11. 11. El dispositivo de la reivindicación 6, caracterizado en que el sistema de control introduce una pluralidad de reactivos a la cámara de reacción a una velocidad controlada.
12. 12. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 6-11, caracterizado en que los reactivos introducidos en la cámara de reacción comprenden una sal de nitrito, incluyendo nitrato de sodio y un agente reductor, incluyendo al menos uno del ácido ascórbico o ácido maleico.
13. 13. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 6-12, caracterizado en que incluye además un dispositivo para el paciente para introducir el óxido nítrico generado en la cámara de reacción para un paciente.
14. 14. El dispositivo de la reivindicación 13, caracterizado en que incluye además una bomba para extraer aire del ambiente y pasar enérgicamente el aire del ambiente a través de la cámara de reacción para recoger el óxido nítrico generado en la cámara de reacción, dicha bomba incluye un controlador de bomba para controlar la operación de la misma para la operación continua o intermitente.
15. 15. El dispositivo de la reivindicación 14, caracterizado en que incluye además un medio de filtro de membrana para reducir el contenido de oxígeno del aire arrastrado hacia la cámara de reacción, dicho medio de filtro de arena se localiza en comunicación fluida entre la bomba y la cámara de reacción.
16. 16. El dispositivo de la reivindicación 13, caracterizado en que incluye además un ventilador para proporcionar un gas de aspiración al paciente a través del dispositivo del paciente de manera que el óxido nítrico se introduce en el dispositivo del paciente junto con el gas de aspiración desde el ventilador.
17. 17. El dispositivo de la reivindicación 13, caracterizado en que incluye además medios para eliminar el N02 del gas proporcionado al paciente.
18. 18. El dispositivo de la reivindicación 16, caracterizado en que incluye además un dispositivo de entrada para introducir una concentración deseada de óxido nítrico para suministrarse al paciente, y un detector de flujo para determinar el flujo de gas que se proporciona por el ventilador, en donde la cantidad de óxido nítrico suministrado al paciente se basa en la concentración deseada introducida en el dispositivo de entrada, dicha cantidad se calcula en base a una medición del volumen alveolar del paciente y a la concentración deseada de óxido nítrico a proporcionarse al paciente.