MX2008009880A - Tratamiento de esclerosis tuberosa - Google Patents

Abstract

Derivados de rapamicina para utilizarse en el tratamiento de trastornos neurocutáneos.

Description

TRATAMIENTO DE ESCLEROSIS TUBEROSA La presente solicitud se refiere a métodos para el tratamiento y la prevención de trastornos neurocutáneos, tales como mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa (TSC), por ejemplo esclerosis tuberosa, y tales como los mediados por neurofibromatosis tipo 1. Los trastornos neurocutáneos, como se utilizan en la presente, incluyen los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa (TSC), por ejemplo esclerosis tuberosa y trastornos relacionados, y neurofibromatosis tipo 1 y trastornos relacionados. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y el complejo de esclerosis tuberosa (TSC) representan dos trastornos neurocutáneos en donde los individuos afectados desarrollan tumores a una mayor frecuencia.

El complejo de esclerosis tuberosa es un trastorno dominante autosomal caracterizado por hamartomas benignas ampliamente extendidas, epilepsia, retardo mental, y autismo. El complejo de esclerosis tuberosa está relacionado con mutaciones en los genes supresores de tumor, TSC1 y TSC2. La mutación en cualquiera de estos dos genes conduce a las manifestaciones clínicas del complejo de esclerosis tuberosa. Los síntomas clínicos comunes incluyen ataques, retardo mental, autismo, insuficiencia renal, angiofibromas faciales, y rabdomiomas cardiales, y en adición, muchos individuos afectados tienen áreas tipo quiste dentro de ciertas regiones esqueléticas, en particular los huesos de los dedos de las manos y de los pies (falanges). Las lesiones de la piel características incluyen áreas agudamente definidas de coloración disminuida de la piel (hipopigmentación) que pueden desarrollarse durante la infancia, y nódulos enrojecidos relativamente pequeños que pueden aparecer en las mejillas y en la nariz, empezando aproximadamente a los 4 años de edad. Estas lesiones rojizas eventualmente se agrandan, se mezclan (coalescen), y desarrollan una apariencia de tipo verruga (adenomas sebáceos). También se pueden desarrollar lesiones de piel adicionales, incluyendo áreas planas "de color café" de mayor pigmentación de la piel (manchas de café con leche); nódulos fibrosis (fibromas) que se presentan alrededor o debajo de las uñas; o lesiones como "perillas" elevadas rugosas (parches ásperos) en la espalda baja. Aunque muchas de las características del complejo de esclerosis tuberosa son de una naturaleza neurológica, la disfunción renal es una característica común de la enfermedad. Aproximadamente del 70 al 80 por ciento de los pacientes con complejo de esclerosis tuberosa desarrollan angiomiolipomas renales (AMLs). Los angiomiolipomas son tumores benignos heterogéneos compuestos de tres tipos de células distintos que incluyen células de músculo liso, de vasos sanguíneos, y adiposas. Los pacientes con complejo de esclerosis tuberosa también se presentan con evidencia de una forma devastadora de enfermedad pulmonar denominada como linfangioleiomiomatosis (LAM). La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad pulmonar quística única y rara (del pulmón) que aflige predominantemente a las mujeres pre-menopáusicas. A través del tiempo, las células musculares bloquean el flujo de aire, de sangre, y de linfa hacia y desde los pulmones, impidiendo que los pulmones proporcionen oxígeno al resto del cuerpo. Los tumores de riñon que con frecuencia son asintomáticos, también se pueden encontrar en los pacientes con linfangioleiomiomatosis, por ejemplo los síntomas clínicos son disnea, tos crónica, jadeo, neumotórax, y dolor de pecho. Estos síntomas se presentan y empeoran a medida que las células de linfangioleiomiomatosis migran hacia dentro del pulmón, provocando la destrucción parenquimal quística, y una insuficiencia respiratoria progresiva. La linfangioleiomiomatosis puede presentarse como una condición independiente (linfangioleiomiomatosis esporádica), o como una condición secundaria del complejo de esclerosis tuberosa (TSC-LAM). Las linfangioleiomiomatosis son sintomáticas tanto de la linfangioleiomiomatosis (presentándola el 50 por ciento de los pacientes) como del complejo de esclerosis tuberosa (presentándolo el 70 por ciento de los pacientes), y no existen diferencias radiológicas, morfológicas, o genéticas entre las linfangioleiomiomatosis de los dos trastornos. Se reporta que las mutaciones del gen de esclerosis tuberosa son una causa de la linfangioleiomiomatosis (LAM). Las mutaciones se encontraron en las células de angiomiolipoma y en las células de linfangioleiomiomatosis de cuatro mujeres con linfangioleiomiomatosis. Las mutaciones no estuvieron presentes en las células normales de pulmón, riñon, o sangre, indicando que estas mujeres con linfangioleiomiomatosis no tienen la enfermedad heredada, esclerosis tuberosa. La identificación de esta conexión genética entre la esclerosis tuberosa y la linfangioleiomiomatosis esporádica es un paso importante en la investigación de la linfangioleiomiomatosis. (Véase, por ejemplo, "Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporatic lymphyangioleiomyomatosis"; Carsillo, Astrinidis y Henske; PNAS 200097:6085-90). Una parte de los pacientes con complejo de esclerosis tuberosa desarrollarán astrocitomas de células gigantes subependimales (SEGAs), que son tumores que progresan lentamente y que son típicamente asintomáticos hasta que se presenta la obstrucción ventricular, dando como resultado un hidrocéfalo agudo amenazante de la vida. Debido a la localización profunda de estos tumores, es difícil la resección quirúrgica, y con frecuencia están asociados con una patología significativa. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1, enfermedad de von Reckiinghaus) es uno de los trastornos genéticos más comunes en el hombre. La neurofibromatosis tipo 1 es causada por una mutación del gen NFL. La NF1 afecta a la piel, al cerebro, a los ojos, a los ríñones, y a muchas otras partes del cuerpo. La NF1 se caracteriza por cambios de desarrollo en el cuerpo, músculos, huesos, y piel, con la formación de neurofibromas (tumores/protuberancias benignas y malignas) sobre todo el cuerpo, en particular en la piel y en el cerebro. Las manifestaciones de NF1 incluyen la formación de neurofibromas (tumores/protuberancias benignas y malignas, gliomas, por ejemplo gliomas de la trayectoria óptica, tales como gliomas de grado bajo sobre todo el cuerpo, en particular en la piel, cerebro, trayectoria óptica, hueso, áreas de piel híper-pigmentadas, por ejemplo parches de pigmentación (marcas de nacimiento de color café) denominadas manchas de "café con leche", enfermedades óseas, discapacidades de aprendizaje, malignidades mieloides, alta presión sanguínea, y otras complicaciones en varios sistemas de órganos. También puede estar asociada la escoliosis (curvatura de la columna). Los gliomas (tumores cerebrales primarios) empiezan en el cerebro o en el tejido de la médula espinal. No se extienden a otras áreas del cuerpo, pero pueden extenderse dentro del sistema nervioso. Los gliomas pueden benignos (de crecimiento lento) o bien malignos (de crecimiento rápido). Los tipos de gliomas, por ejemplo, incluyen: astrocitomas, que empiezan en las células del cerebro denominadas astrocitos, y pueden presentarse en la mayoría de las partes del cerebro (y ocasionalmente en la médula espinal; se encuentran más comúnmente en la parte principal del encéfalo, el cerebro; ependimomas, que empiezan en el ependima, las células que revisten los pasajes del cerebro en donde se fabrica y se almacena el fluido especial que protege el cerebro y la médula espinal (denominado como fluido cerebroespinal). Son un glioma raro, y se pueden encontrar en cualquier parte del cerebro o de la columna, pero más comúnmente en la parte principal del encéfalo, el cerebro; oligodendrogliomas, que son tumores cerebrales primarios que empiezan en las células cerebrales denominadas como oligodendrocitos, que proporcionan soporte y nutrición a las células que transmiten los impulsos nerviosos. Este tumor se encuentra normalmente en el cerebro; gliomas mixtos, que son tumores cerebrales de más de un tipo de células cerebrales, incluyendo células de astrocitos, células ependimales, y/o oligodendrocitos. El sitio más común para un glioma mixto es el cerebro, la parte principal del encéfalo. Como otros gliomas, se pueden extender a otras partes del encéfalo. Los gliomas de grado bajo son de lento crecimiento. Los gliomas de grado alto (malignos) crecen mucho más rápidamente. Los gliomas de grado IV son designados como glioblastomas. La neurofibromatosis también incluye el tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos (MPNST) (las manifestaciones también se designan como neurofibromas y schwannomas), que es la contraparte maligna para iniciar los tumores de tejido blando. Los pacientes con neurofibromatosis, por ejemplo de tipo NF1, desarrollan estos schwannomas malignos o sarcomas neurogénicos en una etapa más temprana. De una manera sorprendente, se ha encontrado que ciertos derivados de rapamicina son efectivos en la esclerosis tuberosa y en los modelos de NF1, y estos compuestos son susceptibles para el tratamiento de trastornos neurocutáneos en donde los individuos afectados desarrollan tumores a una mayor frecuencia, tales como esclerosis tuberosa y neurofibromatosis tipo 1, incluyendo trastornos relacionados. En un aspecto, la presente invención proporciona: 1.1 Un compuesto de la Fórmula: en donde: Ri es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H, -CH2-CH2-OH ó -CH2-CH2-0-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), por ejemplo, -CH2-CH2-0-CH2-CH3, y X es =0, (H, H), ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R1 es CH3, o el compuesto ABT578, por ejemplo también designado como zotarolimus, el compuesto CCI779, por ejemplo también designado como tensirolimus, el compuesto AP23573 (de Ariad), por ejemplo 40-(dimetil-fosfinil)-rapamicina, o el compuesto TAFA-93 (de isotechnika), para utilizarse en el tratamiento de trastornos neurocutáneos. En varios aspectos, la presente invención proporciona además: 1.2a Un compuesto de la Fórmula I, en donde R,, R2, y X son como se definen anteriormente, el compuesto ABT578, o el compuesto TAFA-93, para utilizarse en el tratamiento de los trastornos mediados por medio del complejo de esclerosis tuberosa, para inducir la regresión de los trastornos mediados por medio del Complejo de Esclerosis Tuberosa, para el tratamiento de los síntomas asociados con los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para el tratamiento de los trastornos asociados con los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, y/o para inhibir o controlar los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, por ejemplo en donde los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa incluyen esclerosis tuberosa, angiomiolipomas renales (ALM), linfangioleiomiomatosis (LAM), astrocitomas subependimales y/o de células gigantes (SEGAs). 1.2b Un compuesto de la Fórmula I, en donde Ri, R2, y X son como se definen anteriormente, o el compuesto ABT578, el compuesto CCI779, el compuesto AP23573, o el compuesto TAFA-93, para el tratamiento de neurofibromatosis tipo 1 (NF1), para inducir la regresión de los trastornos mediados por NF1, para el tratamiento de los síntomas asociados con NF1, y/o para inhibir o controlar los trastornos mediados por NF1. Los compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen: 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, y/o 32-desoxo-rapamicina, y/o 16-pent-2-in i loxi -32-desoxo-rapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32-(S ó R)-dihidro-rapamicina, y/o 16-pent-2-iniloxi-32-(S ó R)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, tales como: 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y/o 32-desoxo-rapamicina, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, que también se conoce bajo el nombre de everolimus. Un compuesto de la Fórmula I incluye biolimus, tal como biolimus 9, que es un compuesto de la Fórmula I en donde es metilo, X es =0, y R2 es -CH2-CH2-O-CH2-CH3.

Los compuestos ABT578, TAFA-93, y un compuesto de la Fórmula I, en donde Ri, R2, y X son como se definen anteriormente, también se designan en la presente como "compuestos de TSC de (acuerdo con) la presente invención". Los compuestos ABT578, CCI779, AP223573, TAFA-93, y un compuesto de la Fórmula I, en donde Ri, R2, y X son como se definen anteriormente, también se designan en la presente como "compuestos de NF1 de (acuerdo con) la presente invención". En otros aspectos, la presente invención proporciona: 1.3a Un método para el tratamiento de los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención. 1.4a Un método para inducir la regresión de los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención. 1.5a Un método para el tratamiento de los síntomas asociados con los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención. 1.6a Un método para el tratamiento de los trastornos asociados con los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención. 1.7a Un método para inhibir o controlar los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención. En otros aspectos, la presente invención proporciona: 1.3b Un método para el tratamiento de trastornos de neurofibromatosis tipo 1 (NF1), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de NF1 de la presente invención. 1.4b Un método para inducir la regresión de los trastornos mediados por NF1, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de NF1 de la presente invención. 1.5b Un método para el tratamiento de los síntomas asociados con NF1, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de NF1 de la presente invención. 1.6b Un método para inhibir o controlar los trastornos mediados por NF1, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de NF1 de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 1.8 Cualquier compuesto para uso o método como se indica en 1.1, 1.2a a 1.7a, ó 1.2b a 1.6b anteriores, en donde un compuesto de la presente invención es 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-(S ó R)-dihidro-rapamicina, ó 16-pent-2-iniloxi-32-(S ó R)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina; tal como 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina ó 32-desoxo-rapamicina, por ejemplo, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina (por ejemplo, también designada en la presente como el "Compuesto A"). En un aspecto preferido, la presente invención proporciona: 2.1 Cualquier compuesto para uso o método como se indica en 1.1, 1.8, y 1.2a a 1.7a anteriores, para el tratamiento de esclerosis tuberosa. 2.2 Cualquier compuesto para uso o método como se indica en 1.1, 1.8, y 1.2a a 1.7a anteriores, para el tratamiento de angiomiolipomas renales (ALM). 2.3 Cualquier compuesto para uso o método como se indica en 1.1, 1.8, y 1.2a a 1.7a anteriores, para el tratamiento de linfangioleiomiomatosis (LAM). 2.4 Cualquier compuesto para uso o método como se indica en 1.1, 1.8, y 1.2a a 1.7a anteriores, para el tratamiento de hidrocéfalo agudo, por ejemplo resultante de astrocitomas de células gigantes subependimales (SEGAs). En los aspectos adicionales, la presente invención proporciona: 3.1a Un compuesto de TSC de la presente invención para utilizarse en la fabricación de un medicamento para uso en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 3.2a El uso de un compuesto de TSC de la presente invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. En los aspectos adicionales, la presente invención proporciona: 3.1b Un compuesto de NF1 de la presente invención para utilizarse en la fabricación de un medicamento para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.7b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 3.2b El uso de un compuesto de NF1 de la presente invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.7b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. Cualquier compuesto de la presente invención, por ejemplo incluyendo los compuestos de TSC y los compuestos de NF1, para utilizarse en cualquier método o uso como se define 1.1,1.8, 1.2a a 1.7a, 1.2b a 1.6b, ó 2.1 a 2.4 anteriores, o para la fabricación de un medicamento como se define en 3.1a, 3.2a, 3.1b, ó 3.2b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente, se utiliza de preferencia en la forma de una composición farmacéutica. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 4.1a Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de TSC de la presente invención en asociación con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo y/o diluyente apropiado, por ejemplo incluyendo rellenos, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares o edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH; para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente, por ejemplo, y para utilizarse en la preparación de un medicamento como se define en 3.1a y 3.2a anteriores. 4.1b Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de NF1 de la presente invención en asociación con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo y/o diluyente apropiado, por ejemplo incluyendo rellenos, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares o edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH; para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente, por ejemplo, y para utilizarse en la preparación de un medicamento como se define en 3.1b y 3.2b anteriores. Cualquier compuesto de la presente invención, por ejemplo incluyendo los compuestos de TSC y los compuestos de NF, se puede utilizar en cualquier método, para cualquier uso, y en cualquier composición farmacéutica, como es dispuesto por la presente invención, solo o en combinación con una o más, cuando menos una segunda sustancia de fármaco. En otros aspectos, la presente invención proporciona: 5.1a Una combinación de un compuesto de TSC de la presente invención con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.2a Una combinación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la presente invención en combinación con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.3a Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de TSC de la presente invención en combinación con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.4a El uso de un compuesto de TSC de la presente invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en combinación con una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse en cualquier método o uso definido en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.5a Un compuesto de TSC de la presente invención en combinación con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.6a Cualquier método como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente, el cual comprende la coadministración, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo en la forma de una combinación o composición farmacéutica. 5.7a Un método como se define en 5.6a anterior, en donde un compuesto de TSC de la presente invención se administra de una manera intermitente. En otros aspectos, la presente invención proporciona: 5.1b Una combinación de un compuesto de NF1 de la presente invención con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.2b Una combinación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de NF1 de la presente invención en combinación con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.3b Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de NF1 de la presente invención en combinación con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.4b El uso de un compuesto de NF1 de la presente invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en combinación con una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.5b Un compuesto de NF1 de la presente invención en combinación con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. 5.6b Cualquier método como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente, el cual comprende la co-administración, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de NF1 de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, por ejemplo en la forma de una combinación o composición farmacéutica. .7b Un método como se define en 5.6b anterior, en donde un compuesto de NF1 de la presente invención se administra de una manera intermitente. Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en donde un compuesto de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, están en la misma formulación; kits, en donde un compuesto de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco en formulaciones separadas, se proporcionan en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucciones para su co-administración; y las combinaciones libres, en donde un compuesto de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, se empacan por separado, pero se dan instrucciones para su administración concomitante o en secuencia; por ejemplo, en donde un compuesto de la presente invención es un compuesto de TSC o un compuesto de NF1. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 5.8a Un paquete farmacéutico, el cual comprende una primera sustancia de fármaco que es un compuesto de TSC de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, además de instrucciones para su administración combinada. 5.9a Un paquete farmacéutico, el cual comprende un compuesto de TSC de la presente invención además de instrucciones para su administración combinada con cuando menos una segunda sustancia de fármaco. 5.10a Un paquete farmacéutico, el cual comprende cuando menos una segunda sustancia de fármaco además de instrucciones para su administración combinada con un compuesto de TSC de la presente invención, para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 5.8b Un paquete farmacéutico, el cual comprende una primera sustancia de fármaco que es un compuesto de NF1 de la presente invención, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, además de instrucciones para su administración combinada. 5.9b Un paquete farmacéutico, el cual comprende un compuesto de NF1 de la presente invención, además de instrucciones para su administración combinada con cuando menos una segunda sustancia de fármaco. 5.10b Un paquete farmacéutico, el cual comprende cuando menos una segunda sustancia de fármaco, además de instrucciones para su administración combinada con un compuesto de NF1 de la presente invención, para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores, por ejemplo incluyendo los aspectos preferidos definidos anteriormente. El tratamiento con las combinaciones de acuerdo con la presente invención puede proporcionar mejoras comparándose con el tratamiento individual. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 5.11a Una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad de un compuesto de TSC de la presente invención, y una cantidad de una segunda sustancia de fármaco, en donde las cantidades son apropiadas para producir un efecto terapéutico sinérgico; 5.12a Un método para mejorar la utilidad terapéutica de un compuesto de TSC de la presente invención, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, y una segunda sustancia de fármaco. 5.13a Un método para mejorar la utilidad terapéutica de una segunda sustancia de fármaco, el comprende la coadministración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TSC de la presente invención, y una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores. En otro aspecto, la presente invención proporciona: 5.11b Una combinación farmacéutica, la cual comprende una cantidad de un compuesto de NF1 de la presente invención, y una cantidad de una segunda sustancia de fármaco, en donde las cantidades son apropiadas para producir un efecto terapéutico sinérgico; 5.12b Un método para mejorar la utilidad terapéutica de un compuesto de NF1 de la presente invención, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, y una segunda sustancia de fármaco. 5.13b Un método para mejorar la utilidad terapéutica de una segunda sustancia de fármaco, el comprende la coadministración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de NF1 de la presente invención, y una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores. En una combinación farmacéutica, o método como se define en 5.11a a 5.13a anteriores, la actividad de un compuesto de TSC de la presente invención o de una segunda sustancia de fármaco, se puede mejorar comparándose con el tratamiento individual, por ejemplo el tratamiento combinado puede dar como resultado efectos sinérgicos, o puede superar la resistencia contra un compuesto de TSC de la presente invención o un agente quimioterapéutico, por ejemplo cuando se utilicen en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, 1.2a a 1.7a, ó 2.1 a 2.4 anteriores. En una combinación farmacéutica o método como se define en 5.11b a 5.13b anteriores, la actividad de un compuesto de NF1 de la presente invención o una segunda sustancia de fármaco, se puede mejorar comparándose con el tratamiento individual, por ejemplo el tratamiento combinado puede dar como resultado efectos sinérgicos, o puede superar la resistencia contra un compuesto de NF1 de la presente invención o un agente quimioterapéutico, por ejemplo cuando se utilicen en cualquier método o uso como se define en 1.1, 1.8, ó 1.2b a 1.6b anteriores.

Una combinación (farmacéutica), por ejemplo una composición como se indica en 5.1a a 5.13a, comprende: a) un primer agente que es un compuesto de TSC de la presente invención, y b) una segunda sustancia de fármaco como un co-agente que es un agente quimioterapéutico, por ejemplo como se define posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. Una combinación (farmacéutica), por ejemplo una composición como se indica en 5.1b a 5.13b, comprende: a) un primer agente que es un compuesto de NF1 de la presente invención, y b) una segunda sustancia de fármaco como un co-agente que es un agente quimioterapéutico, por ejemplo como se define posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. El tratamiento, como es proporcionado por la presente invención, incluye la profilaxis (prevención). Los trastornos, como se utilizan en la presente, incluyen las enfermedades. Para este tratamiento, la dosificación apropiada, desde luego, variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y de los datos farmacocinéticos de un compuesto utilizado, del huésped individual, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de las condiciones que se estén tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo en seres humanos, una dosificación diaria indicada incluye un intervalo: de aproximadamente 0.0001 gramos a aproximadamente 1.5 gramos, tal como de 0.001 gramos a 1.5 gramos; de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo de peso corporal a aproximadamente 20 miligramos/kilogramo de peso corporal, tal como de 0.01 miligramos/kilogramo de peso corporal a 20 miligramos/kilogramo de peso corporal, por ejemplo, administrados en dosis divididas hasta cuatro veces al día. En un método, uso, combinación, combinación farmacéutica, o composición farmacéutica proporcionada por la presente invención, un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o un compuesto de NF1, se puede administrar como sea apropiado, por ejemplo en dosificaciones que sean conocidas para los compuestos de la presente invención, por cualquier vía de administración, por ejemplo enteralmente, por ejemplo oralmente, o parenteralmente. Por ejemplo, el everolimus se puede administrar, por ejemplo oralmente, en dosificaciones de 0.1 miligramos hasta 15 miligramos, tal como de 0.1 miligramos a 10 miligramos, por ejemplo de 0.1 miligramos, 0.25 miligramos, 0.5 miligramos, 0.75 miligramos, 1 miligramo, 2.5 miligramos, 5 miligramos, ó 10 miligramos, más preferiblemente de 0.5 miligramos a 10 miligramos, por ejemplo en la forma de tabletas (dispersables); por ejemplo comprendiendo everolimus en la forma de una dispersión sólida; por ejemplo una dispersión semanal puede incluir hasta 70 miligramos, por ejemplo de 10 a 70 miligramos, tal como de 30a 50 miligramos, por ejemplo, dependiendo de la enfermedad que se esté tratando. Otros derivados de rapamicina, ya sean compuestos de TSC o compuestos de NF1, de la presente invención, se pueden administrar de una manera análoga, por ejemplo en intervalos de dosificación similares. Una segunda sustancia de fármaco se puede administrar en una terapia de combinación como sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo de una manera análoga a las indicaciones de administración dadas para un fármaco especificado para el tratamiento individual. Una segunda sustancia de fármaco, como se utiliza en la presente, se puede administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo enteralmente, por ejemplo incluyendo la administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo incluyendo la administración intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intracardíaca, subcutánea, infusión intraósea, transdérmica (difusión a través de la piel intacta), transmucosa (difusión a través de una membrana mucosa), por inhalación; tópicamente, por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal, intratraqueal; la administración intraperitoneal (infusión o inyección en la cavidad peritoneal); epidural (peridural) (inyección o infusión en el espacio epidural); intratecal (inyección o infusión en el fluido cerebroespinal); intravítreo (administración por medio del ojo); o mediante dispositivos médicos, por ejemplo para el suministro local, por ejemplo stents (implantes vasculares); por ejemplo, en la forma de tabletas recubiertas o no recubiertas, cápsulas, soluciones (inyectables), soluciones para infusión, soluciones sólidas, suspensiones, dispersiones, dispersiones sólidas; por ejemplo en la forma de ampolletas, frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvo para inhalador, espumas, tinturas, barras labiales, gotas, aerosoles, o en la forma de supositorios. Una segunda sustancia de fármaco, como se utiliza en la presente, se puede administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden fabricar de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 1,500 miligramos, tal como de 1 miligramo a aproximadamente 1,000 miligramos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de la presente invención, y las composiciones farmacéuticas que comprenden una segunda sustancia de fármaco, como se describe en la presente, se pueden proporcionar como sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, o como se describe en la presente para una composición farmacéutica de la presente invención. Un método para el tratamiento de las enfermedades mediadas por el Complejo de Esclerosis Tuberosa incluye las enfermedades que son el resultado de una senda de TSC defectuosa en un sujeto. Una "senda de TSC defectuosa" incluye la regulación de la senda de TSC que da como resultado un efecto biológico que provoca efectos adversos sobre una célula o tejido dentro de la senda de TSC, por ejemplo fenotípicamente, genéticamente, bioquímicamente, y molecularmente, manifestándose en la enfermedad de esclerosis tuberosa. Una senda de TSC defectuosa se puede identificar como sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional. Las esclerosis tuberosa incluye disfunciones que son de una naturaleza neurológica, y disfunción renal. Los síntomas y las enfermedades asociadas con la enfermedad de esclerosis tuberosa, por ejemplo, incluyen ataques, retardo mental, autismo, insuficiencia renal, angiofibromas faciales, y rabdomiomas cardiales; áreas tipo quistes dentro de ciertas regiones esqueléticas, en particular los huesos de los dedos de las manos y de los pies (falanges); lesiones de piel características, incluyendo áreas agudamente definidas de coloración disminuida de la piel (hipopigmentación), nodulos rojizos relativamente pequeños que pueden aparecer en las mejillas y en la nariz, cuyas lesiones rojizas eventualmente se agrandan, se mezclan entre sí (coalescen), y desarrollan una apariencia de tipo verruga (adenomas sebáceos), áreas planas "de color café" de una mayor pigmentación de la piel (manchas de café con leche); nodulos fibrosos benignos (fibromas), por ejemplo, que se presentan alrededor o debajo de las uñas; o lesiones "tipo perilla" elevadas y rugosas (parches ásperos) en la espalda baja, hipertrofia con referencia al agrandamiento o sobre-crecimiento de un órgano o de una parte corporal debido a un incremento en el tamaño de sus células constituyentes, por ejemplo incluyendo hipertrofia de ventrículo derecho, cardiomiopatía hipertrófica, hipertrofia prostática benigna; angiomiolipomas renales (AMLs), por ejemplo manifestándose en tumores benignos heterogéneos, por ejemplo compuestos de tres tipos de células distintos, incluyendo células de músculo liso, de vasos sanguíneos, y adiposas; una forma devastadora de enfermedad pulmonar, tal como linfangioleiomiomatosis (LAM), flujo bloqueado de aire, sangre, y linfa hacia y desde los pulmones, tumores renales asociados con linfangioleiomiomatosis, disnea, tos crónica, jadeo, neumotorax, y dolor de pecho, destrucción parenquimal quística, insuficiencia respiratoria progresiva. El término "segunda sustancia de fármaco", como se utiliza en la presente, significa ya sea cualquier agente quimioterapéutico diferente de un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1. Por ejemplo, una segunda sustancia de fármaco como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, fármacos contra el cáncer, fármacos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores y/o antialérgicos, antipruríticos, agentes astringentes, anestésicos locales. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de TSC de la presente invención, una segunda sustancia de fármaco, como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, los fármacos que son útiles en el tratamiento de los síntomas asociados con los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, tales como los fármacos útiles para el tratamiento de esclerosis tuberosa, angiomiolipomas renales (ALM), linfangioleiomiomatosis (LAM), astrocitomas subependimales y/o de células gigantes (SEGAs), y/o síntomas y/o trastornos asociados con los mismos. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de NF1 de la presente invención, una segunda sustancia de fármaco, como se utiliza en la presente, incluye, por ejemplo, los fármacos que son útiles en el tratamiento de NF1 y/o de los trastornos y/o síntomas asociados con la misma, en el caso de un compuesto de NF1 de la presente invención. Los fármacos contra el cáncer que son susceptibles a ser útiles como un componente de combinación con cualquier compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1, por ejemplo, susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, incluyen: i. Un esteroide; por ejemplo prednisona. ii. Un inhibidor de la cinasa de adenosina; el cual dirige, reduce, o inhibe el metabolismo de nucleobase, nucleósido, nucleótido, y ácido nucleico, tal como 5-yodo-tubercidina, que también se conoce como 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-amina, 5-yodo-7- -D-ribofuranosilo-(9CI). iii. Un adyuvante; el cual mejora el enlace de 5-FU-TS, así como un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa alcalina, tal como leucovorina, levamisol. iv. Un antagonista de la corteza adrenal; el cual dirige, reduce, o inhibe la actividad de la corteza adrenal, y cambia el metabolismo periférico de los corticosteroides, dando como resultado una disminución en los 17-hidroxi-corticosteroides, tales como mitotano. v. Un inhibidor de la senda de AKT; tal como un compuesto que dirige, reduce, o inhibe AKT, también conocido como cinasa B de proteína (PKB), tal como deguelina, que también se conoce como 3H-bis[1]-benzopirano-[3,4-b:6',5'-e]-piran-7(7aH)-ona, 13,13a-dihidro-9,10-dimetoxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS)-(9CI); y triciribina, que también se conoce como 1 ,4,5,6, 8-penta-aza-acenaftilen-3-amina, 1 ,5-dihidro-5-metil-1 - -D-ribofuranosilo-(9CI). vi. Un agente alquilante; el cual provoca la alquilación del ADN, y da como resultado rompimientos en las moléculas de ADN, así como reticulación de las cadenas dobles, interfiriendo de esta manera con la réplica del ADN y la transcripción del ARN, tales como clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina; nitrosoureas, tales como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, procarbazina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, tiotepa, temozolomida, mostaza de nitrógeno, mitomicina, altretamina, busulfano, estramustina, uramustina. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo la marca comercial registrada CICLOSTIN®; la ifosfamida como HOLOXAN®, la temozolomida como TEMODAR®, la mostaza de nitrógeno como MUSTARGEN®, la estramustina como EMYCT®, y la estreptozocina como ZANOSAR®. vii. Un inhibidor de angiogénesis; el cual dirige, reduce, o inhibe la producción de nuevos vasos sanguíneos, por ejemplo que dirige la amino-peptidasa de metionina-2 (MetAP-2), la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MIP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclo-oxigenasa, y topoisomerasa, o que dirige indirectamente la síntesis de p21, p53, CDK2, y de colágeno, por ejemplo incluyen fumagilina, que se conoce como ácido 2,4,6,8-decatetraenodioico, mono-[(3R,4S,5S,6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-1 -oxaespiro-[2.5]-oct-6-il]-éster, (2E,4E,6E,8E)-(9CI); shikonina, que también se conoce como 1,4-naftalenodiona, 5,8-dihidroxi-2-[(1 R)-1 -hidroxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, que también se conoce como ácido benzoico, 2-[[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 -oxo-2-propenil]-amino]-(9CI) ; ácido ursólico; suramina; bengamida o un derivado de la misma, talidomida, TNP-470. viii. Un anti-andrógeno; el cual bloquea la acción de los andrógenos de origen adrenal y testicular, que estimulan el crecimiento del tejido prostético normal y maligno, tales como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4636505. ix. Un anti-estrógeno, el cual antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno, por ejemplo incluyendo un inhibidor de aromatasa, el cual inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente, por ejemplo incluyendo atamestano, exemestano, formestano, amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno, por ejemplo, se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo NOLVADEX®; y el clorhidrato de raloxifeno se comercia como EVISTA®. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4659516, y se comercia como FASLODEX®. x. Un agente anti-hipercalcemia, el cual se utiliza para tratar hipercalcemia, tal como hidrato de nitrato de galio (III); y pam id ro nato-disodio. xi. Un antimetabolito; el cual inhibe o interrumpe la síntesis del ADN que da como resultado la muerte celular, tal como 6-mercapto-purina; citarabina; fludarabina; flexuridina; fluoro-uracilo; 5-fluoro-uracilo-(5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; raltitrexed; metotrexato; cladribina; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; tioguanina; 6-tioguanina, hidroxi-urea; agentes desmetilantes del DNA, tales como 5-azacitidina y decitabina; edatrexato; antagonistas de ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina y la gemcitabina se pueden administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, tales como XELODA® y GEMZAR®. xü. Un inductor de apoptosis; el cual induce la serie normal de eventos en una célula que conduce a su muerte, por ejemplo que induce selectivamente al inhibidor de mamífero X-enlazado de la proteína de apoptosis XIAP, o, por ejemplo, que disminuye BCL-xL, tal como etanol, 2-[[3-(2,3-dicloro-fenoxi)-propil]-amino]-(9CI); ácido gambógico; embelina, que también se conoce como 2,5-ciclohexadieno-1 ,4-diona, 2,5-dihidroxi-3-undecilo; trióxido arsénico (TRISENOX®). xiii. Un inhibidor de cinasa aurora; el cual dirige, reduce, o inhibe las últimas etapas del ciclo celular desde el punto de verificación de G2/M todo el camino hasta el punto de verificación mitótico y la mitosis tardía; tal como binucleína 2, que también se conoce como metanimidamida, N'-[1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9CI). xiv. Un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK); el cual dirige, reduce, o inhibe el desarrollo de células-B humanas y de murino; tal como ácido terreico. xv. Un inhibidor de calcineurina; el cual dirige, reduce, o inhibe la senda de activación de células-T, tal como cipermetrina, que también se conoce como 3-(2,2-dicloro-etenil)-2,2-dimetil-ciano(3-fenoxi-fenil)-metil-éster (9CI) del ácido ciclopropan-carboxílico; deltametrina, que también se conoce como 3-(2,2-dibromo-etenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclopropan-carboxílico, (1 R,3R)-(9CI); fenvalerato, que también se conoce como 4-cloro-a-(1 -metil-etil)-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster (9CI) del ácido bencen-acético; y Tirfostina 8; pero excluyendo a ciclosporina o FK506. xvi. Un inhibidor de la cinasa CaM II; el cual dirige, reduce, o inhibe las cinasas CaM; que constituyen una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que incluyen la cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miocina, y cinasas CaM l-IV; tales como 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)-metil-amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil]-f enil-éster del ácido 5-isoquinolin-sulfónico (9CI); bencen-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxilo-(9CI). xvi. Un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; el cual dirige, reduce, o inhibe los residuos pTyr reguladores de la desfosforilación sobre las cinasas de proteína tirosina de la familia Src, que ayudan en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios e inmunes; tales como ácido fosfónico, [[2-(4-bromo-fenoxi)-5-nitro-fenil]-hidroxi-metilo]-(9CI). xvii. Un inhibidor de fosfatasa CDC25; el cual dirige, reduce, o inhibe las cinasas dependientes de ciclina desfosforiladas sobre-expresadas en tumores; tal como 1 ,4-naftalenodiona, 2,3-bis-[(2-hidroxi-etil)-tio]-(9CI). xix. Un inhibidor de cinasa CHK; el cual dirige, reduce, o inhibe la sobre-expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como desbromo-imenialdisina. Dirige un inhibidor de cinasa CHK que es CHK1 y/o CHK2. xx. Un agente de control para regular la genisteína, la olomucina, y/o las tirfostinas; tal como daidzeína, que también se conoce como 4H-1 -benzopiran-4-ona, 7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-(9CI); Iso-olomucina, y Tirfostina 1. xxi. Un inhibidor de ciclo-oxigenasa; por ejemplo, incluyendo los inhibidores de Cox-2; el cual dirige, reduce, o inhibe la enzima Cox-2 (ciclo-oxigenasa-2); tal como 1 -(4-cloro-benzoil)-5-metox¡-2-metil-N-(2-fenil-etil)-1 H-indol-3-acetamida; ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo, y sus derivados, por ejemplo celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib; y celecoxib. xxii. Un inhibidor de cinasa cRAF; el cual dirige, reduce, o inhibe el aumento de la E-selectina y de la molécula de adhesión vascular-1, inducido por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)-5-yodo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y benzamida, 3-(dimetil- amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-am¡no]-4-metil-fenil]-(9CI). Las cinasas Raf tienen un papel importante como cinasas reguladoras de señales extracelulares en la diferenciación, proliferación, y apoptosis celular. Un objetivo del inhibidor de cinasa cRAF incluye, pero no se limita a, RAF-1. xxiii. Un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; el cual dirige, reduce, o inhibe la cinasa dependiente de ciclina que tiene un papel en la regulación del ciclo celular de mamífero; tal como N9-isopropil-olomucina; olomucina; purvalanol B, que también se conoce como ácido benzoico, 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino]-9-(1 -metil-etil)-9H-purin-6-il]-amino]-(9CI); roascovitina; indirrubina, que también se conoce como 3-(1 ,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (9CI); quenpaullona, que también se conoce como 9-bromo-7, 12-dihidro-indolo-[3,2-d][1 ]-benzazepin-6(5H)-ona (9CI); purvalanol A, que también se conoce como 2-[[6-[(3-cloro-fenil)-amino]-9-(1 -metil-etil)-9H-purin-2-il]-amino]-3-metil-1 -butanol, (2R)-(9CI); indirrubina-3'-mono-oxima. El progreso del ciclo celular es regulado por una serie de eventos en secuencia que incluyen la activación y la inactivación subsiguiente de las cinasas dependientes de ciclina (Cdks), y de las ciclinas. Las cinasas dependientes de ciclina son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos mediante su enlace con sus subunidades reguladoras, las ciclinas. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSKbeta, y ERK. xxiv. Un inhibidor de proteasa de cisteína; el cual dirige, reduce, o inhibe la proteasa de cisteína, que tiene un papel vital en el cambio y apoptosis celular de mamífero; tal como 4-morfolin-carboxamida, N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-fenil-etil)-propil]-amino]-2-oxo-1 -(fenil-metil)-etil]-(9CI). xxv. Un ¡ntercalador de ADN; el cual se enlaza con el ADN, e inhibe la síntesis de ADN, de ARN, y de proteína; tal como plicamicina, dactinomicina. xxvi. Un rompedor de cadenas de ADN; el cual provoca la separación de la cadena de ADN, y da como resultado la inhibición de la síntesis de ADN, la inhibición de la síntesis de ARN y de proteína; tal como bleomicina. xxvii. Un inhibidor de ligasa E3; el cual dirige, reduce, o inhibe la ligasa E3, la cual inhibe la transferencia de las cadenas de ubiquitina a las proteínas, marcándolas para la degradación en el proteasoma; tal como N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propionil)-sulfanil-amida. xxviii. Una hormona endocrina; la cual, mediante la acción principalmente sobre la glándula pituitaria, provoca la supresión de hormonas en machos, siendo el efecto neto una reducción de testosterona hasta los niveles de la castración; en las hembras, se inhiben tanto el estrógeno de ovarios como la síntesis de andrógeno; tal como leuprolida; megestrol; acetato de megestrol. xxix. Compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo el receptor de factor de crecimiento epidérmico, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el EGF o con ligandos relacionados con el EGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 9702266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, en las Patentes Números EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, W09749688, W09738983, y en especial WO9630347, por ejemplo un compuesto conocido como CP 358774, en la Publicación Internacional Número WO9633980, por ejemplo un compuesto conocido como ZD 1839; y en la Publicación Internacional Número WO 9503283, por ejemplo un compuesto conocido como ZM105180, por ejemplo incluyendo trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ó E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales, por ejemplo, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO03013541 , erlotinib, gefitinib. El erlotinib se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo TARCEVA®, y el gefitinib como IRESSA®, y los anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, incluyendo ABX-EGFR. xxx. Un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; tal como los inhibidores de cinasa EGFR, incluyendo tirfostina 23, tirfostina 25, tirfostina 47, tirfostina 51, y tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-fenil-(2E)-(9CI); tirfostina Ag 1478; lavendustina A; a-[(3,5-dicloro-fenil)-metilen]-3-piridin-acetonitrilo, (aZ)-(9CI); un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR, por ejemplo, incluye tirfostina 46. El inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluye tirfostina 46. Los objetivos de un inhibidor de cinasa EGFR incluyen ciclasa de guanililo (GC-C) HER2, EGFR, PTK, y tubulina. xxxi. Un inhibidor de farnesil-transferasa; el cual dirige, reduce, o inhibe la proteína Ras; tal como un ácido a-hidroxi-farnesil-fosfónico; 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto-propil]-amino]-3-metil-pentil]-oxi]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-(metil-sulfonil)-1 -metil-etil-éster del ácido butanoico, (2S)-(9CI); manumicina A; L-744,832, ó DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafarnib) , BMS-214662. xxxii. Un inhibidor de cinasa Flk-1; el cual dirige, reduce, o inhibe la actividad de la cinasa de tirosina Flk-1; tal como 2-propenamida, 2-propen amida, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis-(1 -metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-(2E)-(9CI). Un objetivo de un inhibidor de cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a, KDR. xxxiii. Un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); el cual dirige, reduce, o inhibe la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); tal como ind¡rrubina-3'-mono-oxima. La cinasa de sintasa de gl¡cógeno-3 (GSK-3; cinasa de proteína tau I), una cinasa de proteína serina/treonina altamente conservada y ubícuitamente expresada, está involucrada en las cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, la cual es una cinasa de proteína que ha demostrado estar involucrada en la regulación de un diverso arreglo de funciones celulares, incluyendo la síntesis de proteína, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/ desensamble de microtúbulos, y apoptosis. xxxiv. Un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); el cual inhibe la desacetilasa de histona, y el cual posee una actividad anti-proliferativa; tal como los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO0222577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA); piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico, y sus derivados; ácido butírico; piroxamida, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipéptido; depudecina; trapoxina, toxina HC, que también se conoce como ciclo-[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino- -oxo-oxiran-octanoil-D-prolilo] (9CI); fenil-butirato de sodio, ácido suberoil-bis-hidroxámico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valproico. xxxv. Un inhibidor de HSP90; el cual dirige, reduce, o inhibe la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; degrada, dirige, reduce, o inhibe las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda de proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; oros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC. Otros ejemplos de un inhibidor de HSP90 incluyen geldanamicina, 17-desmetoxi-17-(2-propenil-amino)-(9CI). Los objetivos indirectos potenciales de un inhibidor de HSP90 incluyen FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 y/o NQ01*2. xxxvi. Un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); el cual dirige, reduce, o inhibe NF-kappaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-(2E)-(9CI). xxxvii. Un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; el cual modula las actividades de la cinasa de fosfatidil-inositol 3, proteína asociada con microtúbulos, y cinasas S6; tal como ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico, LY294002. xxxviii. Un inhibidor de cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK); el cual dirige, reduce, o inhibe la cinasa N-terminal Jun; tal como pirazol-antrona y/o galato de epigalocatequina. La cinasa N-terminal Jun (JNK), una cinasa de proteína dirigida a la serina, está involucrada en la fosforilación y activación de c-Jun y ATF2, y tiene un papel significativo en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular, y apoptosis. Un objetivo para un inhibidor de cinasa JNK incluye, pero no se limita a, DNMT. xxxix. Un agente de enlace de microtúbulos; el cual actúa mediante la interrupción de la red microtubular que es esencial para la función celular mitótica e interfase; tal como alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tales como docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colquicina, epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B o un derivado de la misma. El paclitaxel se comercia como TAXOL®; el docetaxel como TAXOTERE®; el sulfato de vinblastina como VINBLASTIN RP®; y el sulfato de vincristina como FARMISTIN®. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como diferentes formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de betaxolol. Diferentes formas de dosificación de paclitaxel incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel en nanopartículas de albúmina comerciado por ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5010099. También se incluyen los derivados de epotilona, los cuales se dan a conocer en las Patentes Números US6194181, WO98/0121, W09825929, WO9808849, W09943653, W09822461 y WO0031247. Se prefiere especialmente la Epolitona A y/o B. xl. Un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno ( AP); el cual dirige, reduce, o inhibe la proteína activada por mitógeno, tal como bencen-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fen¡l]-N-(2-hidrox¡-etil)-4-metox¡lo-(9CI). Las cinasas de proteína activada por mitógeno ( AP) son un grupo de cinasas de proteína serina/treonina, que se activan en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares, y median la transducción de señales desde la superficie celular hasta el núcleo. Regulan varios fenómenos fisiológicos y patológicos celulares, incluyendo inflamación, muerte celular apoptótica, transformación oncogénica, invasión de células tumorales, y metástasis. xli. Un inhibidor de MDM2; el cual dirige, reduce, o inhibe la interacción de MDM2 y el supresor de tumor p53; tal como trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona. xlii. Un inhibidor de MEK; el cual dirige, reduce, o inhibe la actividad de cinasa de la cinasa de MAP MEK; tal como Nexavar® (tosilato de sorafenil), butano-dinitrilo, (bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metileno]-(9CI). Un objetivo de MEK incluye, pero no se limita a, ERK. Un objetivo indirecto de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ciclina D1. xliii. Un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); el cual dirige, reduce, o inhibe una clase de enzima de proteasa que cataliza selectivamente la hidrólisis de los enlaces polipeptídicos, incluyendo las enzimas MMP-2 y MMP-9 que están involucradas en la promoción de la pérdida de estructura de tejido alrededor de los tumores, y que facilitan el crecimiento tumoral, la angiogénesis, y la metástasis, tal como actinonina, que también se conoce como N-4-hidroxi-N1 -[(1 S)- 1-[[(2S)-2-(hidroxi-metil)-1-pirrolidinil]-carbonil]-2-metil-propil]-2-pentil-butan-diamina, (2R)-(9CI); galato de epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor de peptidomimético de hidroxamato, batimastato; y su análogo oralmente biodisponible marimastato, prinomastato, metastato, neovastato, tanomastato, TAA211, BMS-279251 , BAY 12-9566, MMI270B ó AAJ996. Un objetivo de un inhibidor de MMP incluye, pero no se limita a, desformilasa de polipéptido. xliv. Un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; el cual dirige, reduce, o inhibe la fosforilación de tirosina p140c trk dependiente del factor de crecimiento de nervios; tal como tirfostina AG 879. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR incluyen, pero no se limitan a, HER2, FLK1, FAK, TrkA, y/o TrkC. Un objetivo indirecto inhibe la expresión de RAF1. xlv. Un inhibidor de cinasa MAP p38, que incluye un inhibidor de cinasa SAPK2/38; el cual dirige, reduce, o inhibe p38-MAPK, que es un miembro de la familia MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-ilo]-(9CI). Un ejemplo de un inhibidor de cinasa SAPK2/p38 incluye, pero no se limita a, benzamida, 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-(9CI). Un miembro de la familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada mediante la fosforilación de los residuos de tirosina y treonina. Esta cinasa se fosforila y se activa mediante muchas tensiones celulares y estímulos inflamatorios, que se piensa que está involucrada en la regulación de importantes respuestas celulares, tales como la apoptosis y las reacciones inflamatorias. xlvi. Un inhibidor de cinasa de tirosina p56; el cual dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina p56, la cual es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia src específica de linfoides crítica para el desarrollo y la activación de las células-T; tal como damnacantal, que también se conoce como 2-antracen-carboxaldehído, 9, 10-dihidro-3-hidroxi-1 -metoxi-9, 10-dioxo-(9CI), Tirfostina 46. Un objetivo de un inhibidor de cinasa de tirosina p56 incluye, pero no se limita a, Lck. Lck está asociado con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8, y la cadena beta del receptor de IL-2, y se piensa que está involucrado en los pasos más tempranos de la activación de células-T mediada por TCR. xlvii. Un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; que dirige, reduce, o inhibe la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit (parte de la familia PGDFR), tal como dirige, reduce, o inhibe la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial que inhibe al receptor c-Kit. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR incluyen, pero no se limitan a, PDGFR, FLT3, y/o c-KIT; tales como tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1 ,3-butadieno-1 , 1 ,3-tri-carbonitrilo, 2-amino-4-(1 H-indol-5-il)-(9CI); un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, IRESSA®. PDGF tiene un papel central en la regulación de la proliferación celular, quimiotaxis, y sobrevivencia en las células normales, así como en diferentes estados de enfermedad, tales como cáncer, ateroesclerosis, y enfermedad fibrótica. La familia PDGF está compuesta de las isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, y PDGF-DD), las cuales ejercen sus efectos celulares mediante el enlace diferencial con dos cinasas de tirosina receptoras. PDGFR-a y PDGFFt-ß tienen masas moleculares de aproximadamente 170 y 180 kDa, respectivamente. xlviü. Un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; el cual dirige, reduce, o inhibe la cinasa PI3; tal como wortmanina, que también se conoce como 3H-furo-[4,3,2-de]-indeno-[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona 11 -(acetiloxi)-l ,6b,7,8,9a,10,11 ,11 b-octahidro-1 -(metoxi-metil)-9a, 11 b-dimetilo-, (1 S,6bR,9aS,11 R,11 bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quercetina, dihidrato de quercetina. Se ha demostrado que la actividad de cinasa PI3 aumenta en respuesta a un número de estímulos de hormonales y factores de crecimiento, incluyendo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor estimulante de colonias, y factor de crecimiento de hepatocitos, y se ha implicado en los procesos relacionados con el crecimiento celular y la transformación. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluye, pero no se limita a, PI3K. xlix. Un inhibidor de fosfatasa; el cual dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa; tal como ácido cantarídico; cantaridina; y L-leucinamida, N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-(E)-(9CI). Las fosfatasas remueven el grupo fosforilo, y restablecen la proteína hasta su estado desfosforilado original. Por consiguiente, el ciclo de fosforilación-desfosforilación se puede considerar como un conmutador de "encendido-apagado" molecular. I. Agente de platino; el cual contiene platino, e inhibe la síntesis de ADN mediante la formación de reticulación inter-cadenas e intra-cadenas de las moléculas de ADN; tal como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatino; satraplatina, y agentes de platino, tales como ZD0473, BBR3464. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo CARBOPLAT®; y la oxaliplatina como ELOXATIN®. li. Un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2, y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; el cual dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de proteína. Los ejemplos de un inhibidor de PP1 y PP2A incluyen el ácido cantarídico y/o cantaridina. Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, oxalato de L-P-bromo-tetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-(1 -oxohexadecilo)-, (5R)-(9CI); y ácido bencil-fosfónico. El término "un inhibidor de PP1 ó PP2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las fosfatasas de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I, las cuales incluyen PP1, se pueden inhibir mediante dos proteínas estables al calor conocidas como inhibidor-1 (1-1) e inhibidor-2 (I-2). Desfosforilan preferencialmente una subunidad de cinasa de fosforilasa. Las fosfatasas tipo II están subdivididas en las clases de fosfatases espontáneamente activas (PP2A), dependientes de Ca2+ (PP2B), y dependientes de Mg2+ (PP2C). El término "inhibidor de fosfatasa de tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la fosfatasa de tirosina. Las fosfatases de proteína tirosina (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Remueven los grupos fosfato de los residuos de tirosina fosforilados de las proteínas. Las PTPs exhiben diversas características estructurales, y tienen papeles importantes en la regulación de la proliferación celular, diferenciación, y adhesión y movilidad celular, y en la función citoesquelética. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa, PTPasa, y/o fosfatasa de ácido prostático. Mi. Un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta: El término "un inhibidor de PKC", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa C de proteína, así como sus isozimas. La cinasa C de proteína (PKC), una enzima dependiente de fosfolípido ubicuita, está involucrada en la transducción de señales asociada con la proliferación, diferenciación, y apoptosis celular. Los ejemplos de un objetivo de un inhibidor de PKC incluyen, pero no se limitan a, MAPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor de PKC incluyen, pero no se limitan a, 1 -H-pirrolo-2,5-diona, 3-[1-[3-(dimetil-amino)-propil]-1H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-ilo)-(9CI); bisindolil-maleimida IX; esfingosina, la cual se conoce como 4-octadeceno-1 ,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, la cual se conoce como 9,13-epoxi-1H,9H-di-indolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]-pirrolo-[3,4-j][1 ,7]-benzodiazonin-1 -ona, derivados de estaurosporina, tales como se dan a conocer en la Patente Europea Número EP0296110, por ejemplo midostaurina; 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1 l-(metil-amino)-, (9S,10R,11 R,13R)- (9CI); tirfostina 51; e hipericina, que también se conoce como 1 ,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10,11-dimetil-fenantro-[1,10,9,8-opqra]-perileno-7,14-diona, estereoisómero (6CI,7CI,8CI, 9CI), UCN-01, safingol, BAI 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina ; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LI333531 /LI379196. El término "un inhibidor de cinasa PKC delta", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las isozimas delta de PKC. La isozima delta es una isozima PKC convencional y es dependiente de Ca2+. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa PKC delta incluye, pero no se limita a, Rottlerina, la cual también se conoce como 1-[6-[(3-aceti 1-2,4, 6-trihidroxi-5-metil-fenil)-metil]-5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenil-2-propen-1 -ona, (2E)- (9CI). liii. Un inhibidor de la síntesis de poliamina; el cual dirige, reduce, o inhibe las poliaminas de espermidina; tales como DMFO, que también se conoce como (-)-2-difluoro-metil-ornitina; N1.N12-dietil-espermina 4HCI. Las poliaminas espermidina y espermina son de una importancia vital para la proliferación celular, aunque no está claro su mecanismo de acción preciso. Las células tumorales tienen una homeostasis de poliamina alterada reflejada por una mayor actividad de las enzimas biosintéticas y de reservas de poliamina elevadas. liv. Un inhibidor de proteasoma; el cual dirige, reduce, o inhibe el proteasoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; velcade. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, oxidasa de NADPH generadora de 0(2)(-), NF-kappaB, y/o farnesil-transferasa, geranil-transferasa I. lv. Un inhibidor de PTP1B; el cual dirige, reduce, o inhibe PTP1B, un inhibidor de cinasa de proteína tirosina; tal como N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida, (E) . Ivi. Un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3. El término "un inhibidor de cinasa de proteína tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas de proteína tirosina. Las cinasas de proteína tirosina (PTKs) tienen un papel clave en la regulación de la proliferación, diferenciación, metabolismo, migración, y sobrevivencia celular. Se clasifican como PTKs receptoras y PTKs no receptoras. Las PTKs receptoras contienen una sola cadena de polipéptido con un segmento transmembrana. EL extremo extracelular de este segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad, mientras que el extremo citoplásmico comprende el núcleo catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, EERK1, ERK2, cinasa de tirosina de Bruton (BTK), JAK2.ERK 1/2, PDGFR, y/o FLT3. Los ejemplos de los objetivos indirectos incluyen, pero no se limitan a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, y/o E-selectina. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; y genisteína. Las cinasas de tirosina no receptoras incluyen a los miembros de las familias Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk, y Syk. Se localizan en el citoplasma, así como en el núcleo. Exhiben una regulación, fosforilación del sustrato, y función de cinasa distintas. La mala regulación de estas cinasas también se ha relacionado con varias enfermedades humanas. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la SRC. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC incluyen, pero no se limitan a, PP1, que también se conoce como 1 - (1 ,1 -dimetil-etil)-3-(1 -naftalenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina (9CI); y PP2, que también se conoce como 3-(4-cloro-fenil)-1 -(1 ,1 -dimetil-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina, (9CI). El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Syk", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe Syk. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluyen, pero no se limitan a, Syk, STAT3, y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluye, pero no se limita a, piceatanol, que también se conoce como 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-etenil]-1 ,2-bencenodiol (9CI). El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Janus (JAK- 2 y/o JAK-3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina Janus. Se ha demostrado que los inhibidores de cinasa de tirosina Janus son agentes anti-leucémicos con propiedades anti-trombóticas, anti-alérgicas, e inmunosupresoras. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen, pero no se limitan a, JAK-2, JAK-3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3, incluye, pero no se limitan a, CDK2. Los ejemplos de los inhibidores de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen, pero no se limitan a, Tirfostina AG490; y 2-naftil-vinil-cetona. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, y sus productos de fusión genética, por ejemplo, incluyen PD180970; AG957; o NSC 680410. Ivii. Un retinoide; el cual dirige, reduce, o inhibe los receptores dependientes de retinoides; tales como isotretinoína, tretinoína. Iviii. Un inhibidor de la elongación de la polimerasa de ARN II; el cual dirige, reduce, o inhibe la cinasa nuclear y citosólica p70S6 estimulada por insulina en las células CHO; dirige, reduce, o inhibe la transcripción de la polimerasa de ARN II, que puede depender de la cinasa de caseína II; y dirige, reduce, o inhibe la descomposición de la vesícula germinal en los oocitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1 -bet-D-ribofuranosil-bencimidazol. Ivix. Un inhibidor de cinasa de serina/treonina; el cual inhibe las cinasas de serina/treonina; tal como 2-amino-purina, también conocida como 1 H-purin-2-amina-(9CI). Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, la cinasa de proteína dependiente de dsARN (PKR). Los ejemplos de los objetivos indirectos de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluyen, pero no se limitan a, MCP-1 , NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, y/o CYP1A1. lx. Un inhibidor de la biosíntesis de esterol; el cual inhibe la biosíntesis de esteróles, tales como colestefol; tal como terbinadina. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluyen, pero no se limitan a, epoxidasa de escualeno, y CYP206. Ixi. Un inhibidor de topoisomerasa; incluyendo un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de un inhibidor de topoisomerasa I incluyen, pero no se limitan a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecano y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macro-molecular PNU-166148 (el compuesto designado como A1 de la Publicación Internacional Número WO9917804); sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; clorhidrato de idarrubicina; clorhidrato de irinotecano; teniposida; topotecano, clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; epirrubicina, clorhidrato de epirrubicina; mitoxantrona, clorhidrato de mitoxantrona, daunorrubicina, clorhidrato de daunorrubicina, dasatinib (BMS-354825). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR®. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN®. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX®, daunorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo DUANOSOME®, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se comercia como ETOPOPHOS®; la teniposida como VM 26-BRISTOL®; la doxorrubicina como ADRIBLASTIN® o ADRIAMYCIN®; la epirrubicina como FARMORUBICIN®, la idarrubicina como ZAVEDOS®; y la mitoxantrona como NOVANTRON®. Ixii. Inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR; el cual dirige, reduce, y/o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos conocidos y las citoquinas implicadas en la modulación de la angiogénesis normal y patológica. La familia de VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) y su cinasas de tirosina receptoras correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), y VEGFR-3 (Flt-4)] tiene un papel supremo e indispensable en la regulación de múltiples facetas de los procesos angiogénicos y linfangiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR incluye la 3-(4-dimetil-amino-bencilidenil)-2-indolinona. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de VEGFR son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la cinasa de tirosina receptora de VEGF, que inhiben un receptor de VEGF, o que se enlazan con VEGF, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número W09835958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo el succinato, o en las Patentes Números WO0009495, WO0027820, WO0059509, W09811223, WO0027819 y EP0769947; por ejemplo, las que son descritas por M. Prewett y colaboradores, en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores, en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770, diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores, en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y colaboradores, en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO0037502 y WQ9410202; Angiostatina descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o los anticuerpos anti-VEGF, o los anticuerpos anti-receptor de VEGF, por ejemplo RhuMab (bevacizumab). Anticuerpos significa los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos formados de cuando menos dos anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Un ejemplo de un inhibidor de VEGF-R2, por ejemplo, incluye axitinib. Ixiii. Un agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina. Ixiv. Un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, tal como ácido retinoico, alfa-, gamma-, u delta-tocoferol, o alfa-, gamma-, ó delta-tocotrienol . Ixv. Un bisfosfonato, por ejemplo incluyendo ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. Ixvi. Un inhibidor de heparanasa, el cual previene la degradación del sulfato de heparano, por ejemplo PI-88. Ixvii. Un modificador de la respuesta biológica, de preferencia alinfocina o interferones, por ejemplo interferón-alfa. Ixviii.Un inhibidor de telomerasa, por ejemplo telomestatina. Ixix. Mediadores, tales como los inhibidores de catecol o metil-transferasa, por ejemplo entacapona.

Ixx. Ispinesib, permetrexed (Alimta®), sunitinib (SU11248), dietil-estilbestrol (DES), BMS224818 (LEA29Y). Ixxi. Somatostatina o un análogo de somatostatina, tal como octeotrida (Sandostatin® ó Sandostatin LAR®). Ixxii. Antagonistas del receptor de hormona de crecimiento, tales como pegvisomant, filgrastim, o pegfilgrastim, o interferón-alfa.

El tratamiento en combinación con un fármaco contra el cáncer, tal como se indica en la presente, se puede asociar con radioterapia. Los fármacos anti-inflamatorios y/o inmunomoduladores que son susceptibles a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1, por ejemplo susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, por ejemplo incluyen: mediadores, por ejemplo inhibidores, de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, FK-506; ascomicinas que tienen propiedades inmunosupresoras, por ejemplo ABT-281, ASM981; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida; mizoribina; - ácido micofenólico o una sal, por ejemplo sodio, micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o un homólogo, análogo, o derivado inmunosupresor de la misma; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de cinasa de tirosina bcr-abl; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la cinasa de tirosina receptora c-kit; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la cinasa de tirosina receptora de PDGF, por ejemplo Gleevec (imatinib); mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la cinasa MAP p38; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la cinasa de tirosina receptora de VEGF; - mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la PCK, por ejemplo como se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO0238561 ó WO0382859, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 56 ó 70; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la cinasa JAK3, por ejemplo N-bencil-3,4-dihidroxi-benciliden-ciano-acetamida, a-ciano-(3,4-dihidroxi)-N-cinamamida (Tirfostina AG 490), prodigiosina 25-C (PNU156804), [4-(4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WHI-P131 ), [4-(3'-bromo-4-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidroxi-fenil)-amino-6,7-dimetoxi-quinazolina] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionitrilo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el mono-citrato (también denominado como CP-690,550), o un compuesto como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números mediadores, por ejemplo agonistas o moduladores de la actividad del receptor S1P, por ejemplo FTY720 opcionalmente fosforilado, o un análogo del mismo, por ejemplo 2-amino-2-[4-(3-benciloxi-tiofenil)-2-cloro-fenil]-etil-1 ,3-propanodiol opcionalmente fosforilado, o ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil}-acetidin-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo el receptor de Blys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, el receptor de IL-12, el receptor de IL-17, el receptor de IL-23, o sus ligandos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma unida a una secuencia que no sea de proteína CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629), o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y; mediadores, por ejemplo inhibidores, de las actividades de las moléculas de adhesión, por ejemplo antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ó -3, antagonistas de VCAM-4, o antagonistas de VLA-4; - mediadores, por ejemplo antagonistas de la actividad de CCR9; mediadores, por ejemplo inhibidores de la actividad de MIF; agentes de 5-amino-salicilato (5-ASA), tales como sulfasalazina, Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®, por ejemplo fármacos que contienen mesalamina, por ejemplo mesalamina en combinación con heparina; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de TNF-alfa, por ejemplo incluyendo los anticuerpos que se enlazan con TNF-alfa, por ejemplo infliximab (Remicade®), talidomida, lenalidomida; fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) que liberan óxido nítrico, por ejemplo incluyendo los fármacos donadores de NO inhibidores de COX (CINOD); - fosfodiesterasa, por ejemplo mediadores, tales como inhibidores de la actividad de PDE4B; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de caspasa; mediadores, por ejemplo agonistas, del receptor acoplado con proteína-G, GPBAR1; mediadores, por ejemplo inhibidores, de la actividad de la cinasa de ceramida; fármacos "anti-inflamatorios multi-funcionales" (MFAIDs), por ejemplo inhibidores de fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2), tales como inhibidores de fosfolipasa A2 anclada con membrana enlazados con glicosaminoglicanos; antibióticos, tales como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas, tetraciclinas, sulfonamidas, tales como sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, tales como dapsona; pleuromutilinas, fluoroquinolonas, por ejemplo metronidazol, quinolonas, tales como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos y bacterias comensales, por ejemplo Lactobacillus, Lactobacillus reuteri; fármacos antivirales, tales como ribivirina, vidarabina, aciclovir, ganciclovir, zanamivir, fosfato de oseltamivir, famciclovir, atazanavir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina. Los fármacos anti-inflamatorios que son susceptibles a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1, por ejemplo susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, incluyen, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, quetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico, y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina, y zomepiraco), derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico); derivados de ácido bifenil-carboxílico (diflunisal y flufenisal); oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam, y tenoxicam), salicilatos (ácido acetil-salicílico, sulfasalazina), y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenil-butazona); inhibidores de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib; inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); antagonistas de los receptores de quimiocina, en especial CCR-1, CCR-2, y CCR-3; agentes que reducen el colesterol, tales como inhibidores de HMG-CoA-reductasa (lovastatina, simvastatina, y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato, y benzafibrato), y probucol; agentes anticolinérgicos, tales como antagonistas muscarínicos (bromuro de ipratropio); otros compuestos, tales como teofilina, sulfasalazina, y amino-salicilatos, por ejemplo ácido 5-amino-salicílico y pro-fármacos del mismo, antireumáticos. Los fármacos anti-alérgicos que son susceptibles a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1, por ejemplo susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, incluyen: Antihistaminas (antagonistas de histamina-H1 ), por ejemplo bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenil-piralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxi-loratadina, y anti-asmáticos no esteroideos tales como agonistas-p2 (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, salmeterol, y pirbuterol), teofilina, cromolin-sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005); broncodilatadores, anti-asmáticos (estabilizantes de mastocitos). Los anestésicos que son susceptibles a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1, por ejemplo susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, por ejemplo incluyen, por ejemplo, etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, quetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanilo, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloruro de etilo, xilocaína, y fenazopiridina. Los anti-pruríticos que son susceptibles a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1 , por ejemplo susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, por ejemplo incluyen mentol, canfor, baños de harina de avena, pramoxina, loción de calamina, doxepina, clorfeniramina, ciproheptadina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, sulfapiridina, acetato de aluminio (acetato de aluminio), hidroxizina, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, o en la forma de un pamoato (VISTARIL®), fexofenadina, TRK-820, terfenadina, solución de Burow, recipiente de Unna, emulsión de alquitrán. Los agentes astringentes que son susceptibles a ser útiles en combinación con un compuesto de la presente invención, ya sea un compuesto de TSC o bien un compuesto de NF1, por ejemplo susceptibles a ser útiles de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, incluyen alum, harina de avena, hamamelis, agua muy fría, y alcohol para frotar, por ejemplo Alcohol Quirúrgico; las preparaciones astringentes incluyen nitrato de plata, óxido de zinc, sulfato de zinc, solución de Burow, tintura de benzoína, sustancias vegetales tales como ácidos tánico y gálico. En cada caso en donde se dan citas de solicitudes de patentes o de publicaciones científicas, el asunto objeto relacionado con los compuestos se incorpora a la presente solicitud como referencia, por ejemplo, y de la misma manera están comprendidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los racematos, diaestereómeros, enantiómeros, tautómeros correspondientes, así como las modificaciones de cristal correspondientes de los compuestos anteriormente dados a conocer, cuando estén presentes, por ejemplo solvatos, hidratos, y polimorfos, los cuales se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones de la invención se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados o en la descripción del producto, respectivamente. También, dentro del alcance de esta invención, está la combinación de más de dos ingredientes activos separados como se estipula anteriormente, es decir, una combinación farmacéutica dentro del alcance de esta invención podría incluir tres ingredientes activos o más. Además, tanto el primer agente como el co-agente no son ingredientes idénticos. La estructura de las sustancias de fármaco identificadas por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la Internet, o de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International, por ejemplo IMS World Publications, o de las publicaciones mencionadas anteriormente y más adelante. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. La actividad de los compuestos utilizados en un método de acuerdo con la presente invención se puede demostrar como sigue: Se generan líneas celulares MEF, en donde haya una pérdida ya sea de Tsc1 ó de Tsc2, y que tengan una profunda disminución en la señalización a través de Akt. La activación de Akt disminuida se puede ver en respuesta a todos los estímulos, incluyendo suero, PDGF, EGF, insulina, e IGF1. Se busca la base para la señalización disminuida en respuesta al PDGF, y se encuentra que los niveles de PDGFRa y de PDGFFtp disminuyen consistentemente en las células que no tienen Tsc1 ó Tsc2, debido a la transcripción/traducción reducida. En adición, la sobre-expresión de PDGFRa mediante transfección de corto y largo plazo, conduce a una mayor fosforilación de Akt y estímulo en respuesta a múltiples factores de crecimiento. Además, la expresión estable de PDGFRa en las líneas celulares sin Tsc2 ó sin Tsc1 conduce a un mejor crecimiento tumoral in vivo en el modelo de tumor subcutáneo, indicando que esta disminución es crítica en la determinación de la naturaleza relativamente benigna de los tumores que se presentan en los pacientes con TSC. También se puede observar que la señalización corriente abajo de todos de suero, PDGF, EGF, insulina, e IGF1, también se reduce en las células que se diseñan genéticamente para carecer tanto de PDGFRa como de PDGFR , indicando que existe interferencia entre estos receptores. Se puede explorar la señalización en las MEFs sin Tsc1 ó Tsc2 en respuesta a IGF1 en combinación con un Compuesto A. Se puede utilizar Wortmanina como un inhibidor de IGF1. Se puede evaluar el crecimiento de las líneas celulares MEF con Tsc1-/- y Tsc2-/-, y de control, en pozos triplicados de células aplicadas a una densidad uniforme utilizando el ensayo de MTT. Las respuestas de crecimiento se normalizan individualmente para cada línea celular, para crecer en ausencia de cualquier estímulo. Se puede demostrar que existe una respuesta de crecimiento robusta a las líneas celulares tanto sin Tsc1 como de control, pero existe poca respuesta de crecimiento de estas células al estímulo de IGF1, y que el Compuesto A reduce de una manera significativa el crecimiento bajo todas las condiciones, y bloquea cualquier respuesta de crecimiento de las células a IGF1. También se pueden llevar a cabo estudios de tratamiento con un Compuesto A en modelos de ratón de Tsc (estudio de un mes). Se lleva a cabo un primer ensayo en los ratones Tsc1+/-, en donde hay un efecto del sexo sobre el desarrollo tumoral, de tal manera que se estudian solamente los ratones hembras. Se lleva a cabo un segundo ensayo en los ratones con Tsc2+/-, en donde se lleva a cabo el uso del carcinógeno ENU, para mejorar y acelerar la velocidad de formación tumoral en el riñon. Se puede demostrar que el Compuesto A tiene un efecto dramático para reducir los tumores de riñon e hígado en los ratones con Tsc1+/-, y también en los ratones con Tsc2+/-. La actividad en la neurofibromatosis se puede determinar en modelos de células o animales (ratones) deficientes en NF1, por ejemplo de una manera análoga a los modelos de células o animales (ratones) deficientes en TSC. El Compuesto A muestra actividad en los ensayos correspondientes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula: en donde: R es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H, -CH2-CH2-OH ó -CH2-CH2-0-alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), por ejemplo, -CH2-CH2-0-CH2-CH3, y X es =0, (H, H), ó (H, OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0 y R, es CH3, o el compuesto ABT578, el compuesto CCI779, el compuesto AP23573, o el compuesto TAFA-93, para utilizarse en el tratamiento de trastornos neurocutáneos.

2. Un compuesto para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona a partir de un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1 , el compuesto ABT578, o el compuesto TAPA-93, y en donde el uso se selecciona a partir del uso en el tratamiento de trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para inducir la regresión de los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para el tratamiento de los síntomas, asociados con las enfermedades mediadas por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para el tratamiento de trastornos asociados con los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de neurofibromatosis tipo 1 (NF1), para inducir la regresión de los trastornos mediados por NF1, para el tratamiento de los síntomas asociados con NF1, y/o para inhibir o controlar los trastornos mediados por medio de NF1.

4. Un método para el tratamiento de los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para inducir la regresión de los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para el tratamiento de los síntomas asociados con las enfermedades mediadas por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, para el tratamiento de los trastornos asociados con trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, y/o para inhibir o controlar los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa, en donde los trastornos mediados por el Complejo de Esclerosis Tuberosa se seleccionan a partir de esclerosis tuberosa, angiomiolipomas renales (ALM), linfangioleiomiomatosis (LAM), astrocitomas subependimales y/o de células gigantes (SEGAs), el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2.

5. Un método para el tratamiento de neurofibromatosis tipo 1 (NF1), para inducir la regresión de los trastornos mediados por NF1, para el tratamiento de los síntomas asociados con NF1, y/o para inhibir o controlar los trastornos mediados por NF1, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

6. Un compuesto para uso, o un método, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto se selecciona a partir de 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, 32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-(S ó R)-dihidro-rapamicina, ó 16-pent-2-iniloxi-32-(S ó R)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina.

7. Un compuesto para uso o un método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, en donde el compuesto es 40-0-(2-hidroxi-etil)- rapamicina.

8. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, ó 7, para la fabricación de un medicamento para utilizarse como se define en la reivindicación 2, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 4.

9. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6, ó 7, para la fabricación de un medicamento para utilizarse como se define en la reivindicación 3, para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 5.

10. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2, 6, ó 7, en asociación con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como se define en la reivindicación 2, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 4.

11. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6, ó 7, en asociación con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como se define en la reivindicación 3, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 5.

12. Una combinación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, ó 7, con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse como se define en la reivindicación 2, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 4.

13. Una combinación de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6, ó 7, con cuando menos una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse como se define en la reivindicación 3, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 5.

14. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6, ó 7, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en combinación con una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse como se define en la reivindicación 2, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 4.

15. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6, ó 7, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en combinación con una segunda sustancia de fármaco, para utilizarse como se define en la reivindicación 3, o para utilizarse en un método como se define en la reivindicación 5.