MX2008009832A - Derivados de 1-fenetilpiperidina y su uso como ligandos de receptor opioide - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con derivados novedosos de 1-fenetilpiperidina de fórmula (1)útiles como ligandos de receptor opioide. De manera más específica, la invención proporciona compuestosútiles como ligandos de receptor opioide ji. En otros aspectos, la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia tal como el tratamiento de dolor y con composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Description

DERIVADOS DE 1-FENETILPIPERIDINA Y SU USO COMO LIGANDOS RECEPTOR OPIOIDE CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con derivados novedosos de 1-fenetilpiperidina útiles como ligandos receptores opioide. Más específicamente, la invención proporciona compuestos útiles como ligandos de receptor opioide µ. En otros aspectos, la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia, tal como para el tratamiento de dolor y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Existen numerosas clases de receptores opioides.

Estas clases difieren en su afinidad por diversos ligandos opioides y su distribución celular y en órganos. Además, aunque se considera que las diferentes clases proporcionan funciones fisiológicas diferentes, existe una superposición sustancial de función así como de distribución. Se han identificado tres tipos difer-entes -de receptores opioides, los receptores opioides mu (µ) , delta (d) y kappa (?) . Estos tres tipos de receptor opioide están en los sitios de acción de ligandos opioides que producen efectos analgésicos. No obstante, el tipo de dolor inhibido y las funciones REF. : 193542 secundarias varían con cada tipo de receptor. El receptor µ generalmente se considera como asociado principalmente con el alivio de dolor y la dependencia a drogas u otras sustancias químicas tales como la adicción o el alcoholismo. El receptor d parece relacionarse con efectos de comportamiento, aunque los receptores d y ? también median analgesia. Cada receptor opioide cuando se acopla con un opiáceo, provoca una respuesta de lógica específica única para este tipo de receptor. Cuando un opiáceo activa más de un receptor, la respuesta biológica para cada receptor es alterada, por lo que se producen efectos secundarios. Cuanto menos específico y selectivo sea el opiáceo mayor es la probabilidad de provocar un efecto secundario aumentado mediante la administración del opiáceo. Al igual que con la morfina, el cual es un agente analgésico opioide fuerte que muestra eficacia contra el dolor fuerte al actuar sobre el receptor opioide µ (actividad agonista) , existe un problema de que se producen efectos secundarios tales como náusea y manifestaciones neurológi-cas que incluyen alucinaciones y confusión. Además la morfina produce dependencias fisiológicas, provocando problemas graves. Otros efectos secundarios reportados son depresión respiratoria, tolerancia, capacidad de dependencia física y síndrome precipitado de abstinencia provocado por interacciones inespecíficas con r-eceptor.es nerviosos centrales . El documento O 03/004026 describe compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos utilizados, por ejemplo, como analgésicos .

SUMARIO DE LA INVENCION Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos novedosos los cuales actúan sobre receptores opiáceos . Un objetivo adicional de la invención es el suministro de compuestos que evitan sustancialmente los efectos secundarios no deseados relacionados con anal-gésicos convencionales que actúan de manera periférica. Un objetivo adicional es proporcionar compuestos que se unen selectivamente al receptor opioide µ. Un objetivo adicional es el suministro de -compuestos que, además, muestran actividad como inhibidores de recaptación de neurotransmisor de monoamina. En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, (I) •cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde n , Ra, Rb y Rc son como se definen en lo siguiente. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para a elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, enfermedad , trastorno o condición la cual responden a la modulación del receptor opioide . En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición del cuerpo de un animal vivo, incluyendo un humano, trastorno, enfermedad o condición las cuales responden a la modulación del receptor opioide, método el cual comprende la etapa de administrar al cuerpo de animal vivo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros objetivos de la invención serán evidentes para las personas expertas en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de 1-fenetilpiperidina En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, (I) cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde n es 1 ó 2 ; Ra representa hidrógeno, alquilo o. Realquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, hiclrc-xi, amino, nitro, al-coxi, cicloalooxi , alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; Rb representa Re o -CH2-Re; Rc representa Rf, -CH=CH-Rf o -CH=CH2; y Rd, Re y Rf, independientemente entre sí, representan un grupo arilo; grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, metilendioxi , etilendioxi , alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, sulfanilo o tioalcoxi, -NR'R'', -(C=0) R'R" o -NR' (C=0) R' ' ; en donde R' y R' ' , independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula II, (II) cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra representa hidrogeno, alquilo o Rd; alquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; y Rb, Rc y Rd, independientemente entre sí, representan un grupo arilo; grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo , metilendioxi , etilendioxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, sulfañilo, tioalcoxi, -NR'R", -(C=0)NR'R" o -NR' (C=0) R' ' ; en donde R' y R' ' , independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo. En una modalidad -del compuesto de fórmula I, n es 1. En una segunda modalidad, n es 2. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, Ra representa alquilo. En una modalidad especial, Ra representa metilo o etilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, Rb representa un grupo arilo opcionalmente sustituido tal como un fenilo opcionalmente sustituido. En una modalidad especial, Rb representa fenilo. En una modalidad adicional, Rb representa halofenilo tal como fluorofenilo, clorofenilo, 4-halofenilo o 3-halofenilo, en particular 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo o 3-fluorofenilo . En una modalidad adicional, R representa alcoxifenilo tal como 4-alcoxifenilo, 3-alcoxifenilo o metoxifenilo, en particular 4-metoxifenilo o 3-metoxifenilo . En una modalidad adicional, R representa fenilo sustituido con metilendioxi tal como benzo[l, 3 ] dioxol-5-ilo . En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, Rb representa -CH2-Re. En una modalidad especial, Rb representa bencilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, Rc representa un grupo arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad especial, Rc representa fenilo. En una modalidad adicional, Rc representa halofenilo tal como fluorofenilo, clorofenilo, 4-halofenilo o 3-halofenilo, en particular 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo o 3-fluorofenilo . En una modalidad adicional, Rc representa alcoxifenilo tal como 4-alcoxifenilo o metoxifenilo, en particular 4-metoxifenilo . En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, R° representa -CH=CH-Rf. En una modalidad especial, Rf representa fenilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula I, Rc represente -CH=CH2.

En una modalidad especial, el compuesto de la invención es : N- < 4-clorofenil ) -N- ( 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida ; N- (3-metoxifenil) -N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida ; N-benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il-N- (1-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida; N-benzo[l, 3 ] dioxol-5-il-N- {1- [2- (4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil) -propionamida; N- (4-metoxifenil) -N- ( l-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida; N-{1- [2 (4{clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -N-( 4-metoxifenil) -propionamida; N-{1- [2 (4{clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -N- ( 3-metoxifeni1 ) -propionamida; N- (l-but-3-fenilpiperidin-4-ilmetil) -N-fenil-propionamida; N-fenil-N- [1- ( (E) -3-fenil-alil) -piperidin-4-ilmetil ] -propionamida; N-{1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -N-fenilpropionamida; N-{1- [2- ( 3 -fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -N-fenilpropionamida; N- (4-fluorofenil ) -N- ( l-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) - propionamida N- 4-fluorofenil) -N-{1- [2- ( 3-fluorofenil ) -etil] -piperidin-4- lmetil} -propionamida; N- 4-fluorofenil) -N-{1- [2- (4-metoxifenil) -etil] -piperidin-4- lmetil} -propionamida ; N- 4-fluorofenil) -N-Í1-Í2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- lmetil} -propionamida N- 3-fluorofenil ) -N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida N- 3-fluorofenil) -N-{1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- lmetil } -pro ionamida; N- 3-fluorofenil) -N-{1- [2- (3-fluorofenil) -etil] -piperidin-4- lmetil} -propionamida; N-bencil-N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida ; N- 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -N-fenilacetamida; N- 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -N-fenil-propionamida N- l-bencilpiperidin-4-ilmetil ) -N-fenil-propionamida N- 1- (4-clorobencil) -piperidin-4-ilmetil ] -N-fenil-propionamida ¡ N-{1- [2- (4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -N-fenil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas en la presente se considera dentro del alcance de la presente invención.

Definición de Sustituyentes En el contexto de esta invención halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención, un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada univalente. La cadena hidrocarburo preferiblemente contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) que incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, terpentilo, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que incluye butilo, isobutilo, secbutilo y terbutilo. En otra modalidad preferida de esta invención alquilo representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono el cual en particular puede ser metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces dobles que incluye dienos, tríenos y polienos. En una modalidad preferida, el grupo alquenilo de la invención comprende de 2 a 6 átomos de carbono (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono) que incluye por lo menos un enlace doble. En una modalidad más preferida el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo; 1-, 2- ó 3-butenilo o 1 , 3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-hexenilo o 1 , 3-hexadienilo o 1 , 3 , 5-hexatrienilo . En el contexto de esta invención, un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más enlaces triples que incluye diinos, triinos y pollinos. En una modalidad preferida el grupo alquinilo de la invención comprende de 2 a 6 átomos de carbono (alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono) que incluye por lo menos un enlace triple. En su modalidad más preferida, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1- ó 2-propinilo ; 1-, 2- ó 3-butinilo o 1 , 3-butadiinilo; 1-, 2-, 3- o 4-pentinilo o 1 , 3-pentadiinilo; 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-hexinilo o 1 , 3 -hexiadiinilo o 1,3,5-hexatriinilo . En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico que preferiblemente contiene de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Alcoxi es -O-alquilo, en donde alquilo es como se define en lo anterior. Cicloalcoxi significa -O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define en lo anterior. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo como en lo anterior y alquilo como en lo anterior, que significa, por ejemplo ciclopropilmetilo. Tioalcoxi es -2 -alquilo, en donde alquilo es como se define en lo anterior. En el contexto de esta invención, un grupo arilo designa un sistema de anillo aromático carboc clico tal como fenilo, naftilo (1-naftilo o 2-naftilo) o fluorenilo.

Sales Farmacéuticamente Aceptables El compuesto químico de la invención se puede proporcionar en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales farmacé ticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y formas de pre- o profármaco (fármaco precursor) de compuesto químico de la invención. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables, sin limitación incluyen a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico no tóxicas tales como el clorhidrato, el bromhidrato , el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato, el ascorbato, el bencensulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metansulfonato, el naftalen-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, -el succinato, el tartrato, el tolueri-p-sulfonato y similares. Las sales se pueden formar por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como el ácido oxálico los cuales no se pueden considerar como farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable . Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio y amonio, y similares de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Las sales catiónicas se pueden elaborar por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención, las "sales onio" de compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales onio" preferidas incluyen sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio y las sales de cicloalquilalquil-onio . Los ejemplos de las formas de pre- o profármacos (fármaco precursor) del compuesto químico de la invención incluye ejemplos de fármacos precursores adecuados de las sustancias de acuerdo con la invención que incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto parental . Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Los ejemplos de derivados adecuados son éster-es o amidas . El compuesto químico de la invención se puede proporcionar en formas disoluble o indisoluble junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y similar. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, dihidrato, semihidrato y trihidrato, tetrahidrato y similares. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para propósitos de esta invención.

Isómeros Estéricos Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes -que incluyen enantiómeros , diastereómeros e isómeros cis-trans. La invención incluye todos los isómeros y cualquier mezcla de los mismos que incluye mezclas racémicas . Se pueden utilizar métodos para la separación de isómeros ópticos, conocidos por aquellos expertos en la técnica y serán evidentes para el investigador promedio experto en la técnica. Los métodos incluyen los -que se presentan por J. Jaques, A. Gollet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) . También se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales iniciales activos ópticos.

Compuestos Marcados Los compuestos de la invención se pueden utilizar en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención, el compuesto marcado tiene uno o más átomos sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado habitualmente de manera natural. El marcado puede permitir una detección cuantitativa fácil del compuesto. Los compuestos marcados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio indicadores o agentes de monitoreo en diversos métodos diagnósticos y para generación de imágenes del receptor in vivo. El isómero marcado de la invención preferiblemente contiene por lo menos un radionúcli-do como una marca. Todos los radionúclidos emisores de positrones son candidatos para uso. En el contexto de esta invención, el radionúclido preferiblemente se selecciona de 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 13C í 14C, 131? f 125I ( 122 t y 18p ^ El método físico para la detección del isómero marcado de la presente invención se puede seleccionar de tomografía de emisión de posición (PET) , tomografía computerizada generadora de imagen por fotón único (SPECT) , espectroscopia de resonancia magnética (MRS) , generación de imagen por resonancia magnética (MRI) y tomografía de rayos X axial computarizada (CAT) o combinaciones de las mismas.

Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención se pueden preparar por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales iniciales para los procedimientos descritos en la presente solicitud se conocen y se pueden preparar fácilmente por métodos convencionales a partir de sustancias químicas disponibles comercialmente . Además, un compuesto de la invención se puede convertir a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones -descritas en la presente se pueden aislar por técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.

Actividad Biológica Los compuestos de la invención se pueden probar para determinar su capacidad para unirse a los receptores opioi-des µ, d y , por ejemplo como se describe por Simonin F et al ÍSimonin F et al, Mol. Pharmacol . , 46(6), 1015-21, 1994]; Simonin F et al [Simonin F et al, Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 92(15), 7006-10, 1995) y Wang JB et al [Wang JB et al, FEBS Lett. , 348 (1) , 75-9, 1994] . Los compuestos que se unen a receptores opiáceos, en particular el receptor µ probablemente sean útiles en el tratamiento de dolor, dolor postquirúrgico, dolor crónico (tal como dolor por cáncer y dolor neuropático) , dolor durante la labor y el parto, migraña, adicción a drogas (tal como adicción a heroína y adicción a cocaína) y alcoholismo. Además, los compuestos que se unen a receptores opiáceos es probable que también sean útiles en el tratamiento de síndrome de intestino irritable, estreñimiento, náusea, vómito y dermatosis prurítica (prurito) tal como dermatitis alérgica y atopia. Los compuestos que se unen a receptores opiáceos también están indicados en el tratamiento de trastornos en la alimentación, sobredosis por opiáceos, depresión, hábito de fumar, disfunción sexual, choque, apoplejía, daño espinal, traumatismo cefálico, diarrea, incontinencia urinaria y reacciones inflamatorias. Así, en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición que responde a modulación de los receptores opioides, en particular el receptor opioide µ. En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de dolor, dolor post-quirúrgico, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor neuropático, dolor durante la labor y el parto, migraña, adicción a drogas, adicción a heroína, adicción a cocaína, alcoholismo, síndrome de intestino irritable, estreñimiento, náusea, vómito, dermatosis prurítica, dermatitis alérgica, atopia, trastornos en la alimentación, sobredosis de opiáceos, depresión, hábito de fumar, disfunción sexual, choque, apoplejía, daño espinal, traumatismo cefálico, diarrea, incontinencia urinaria y reacciones inflamatorias . En una modalidad adicional, los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles para el tratamiento, prevención o alivio de dolor, dolor postquirúrgico, dolor crónico, migraña, adicción a drogas, alcoholismo y síndrome de intestino irritable. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención también muestran actividad como inhibidores -de recaptación de neurotransmisor monoamina. Los compuestos de la invención se pueden probar para determinar su capacidad para inhibir la recaptación de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en sinaptosomas , por ejemplo tal como se describe en el documento WO 97/30997.

Actualmente se contempla que una dosificación adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API) está dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de API al día, de manera más preferible desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de API al día, de manera más preferible desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg de API al día, dependiendo, no obstante, del modo de administración exacto, la forma en la cual se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención . Aunque un compuesto de la invención para uso en terapia se puede administrar en forma de un compuesto químico sin tratar, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amo tiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y utilizados en la técnica. Uno o varios portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y que no sean dañinos a quien los recibe. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral <que incluye cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , inyección intraocular o infusión) o aquellas en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación que incluye polvos y administración en aerosol líquido o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices las cuales pueden estar en forma de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional de esta manera se puede colocar en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Las formas incluyen sólidos y en particular comprimidos (tabletas) , cápsulas rellenadas, polvos y formas de pella así como líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires y cápsulas rellenadas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria propuesto que se va a utilizar. El compuesto químico de la presente invención se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será evidente para una persona experta en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal •farmacéuticamente aceptable de un compuesto -químico de la invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas para un compuesto químico de la presente invención, los portado-res farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.

Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido pueden ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes que mejoren la suspensión, conservadores, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido dividido finamente el cual se mezcla con el componente activo dividido finamente. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de cinco a diez hasta aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera con un punto de fusión bajo, manteca de cacao y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está r-odeado por un portador el cual de -esta manera está asociado con el mismo. De manera similar se incluyen obleas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas se pueden utilizar en formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera con un punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se permite que enfrie y posteriormente solidifique. Las composiciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones que contienen, además -del ingrediente activo los portadores como se conocen en la técnica que se consideran apropiados. Las preparaciones liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones de agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones liquidas de inyección parenteral se pueden formular como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol . El compuesto químico de acuerdo con la presente invención por lo tanto se puede formular para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se puede presentar en forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas llenadas previamente, infusión en volumen pequeño o recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden adquirir muchas de tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes que mejoran la suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, se puede obtener por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de solución, para dilución con un vehículo adecuado por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, sabores y agentes estabilizantes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden elaborar al dispersar el componente activo dividido finamente en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes que mejoran la suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida, diseñadas para conversión poco antes de su uso a preparaciones en forma lí-quida para administración oral. Las -formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, las preparaciones pueden comprender colorantes, sabores, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Para aplicación tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención se puede formular como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa, con la adición de agentes adecuados espesantes y/o gelificantes . Las lociones se pueden formular con una base acuosa y oleosa y generalmente también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes que mejoran la suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden al agente activo en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma acacia o tragacanto; pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma acacia; y enjuagues bucales que comprenden al ingrediente activo en un portador líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o por aspersión. Las composiciones de pueden proporcionar en forma de dosis única o múltiple. La administración a las vías respiratorias también se puede llevar a cabo por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol convenientemente también puede contener un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del medicamento se puede controlar mediante el suministro de una válvula dosificada. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo de gelatina o empaques tipo blister a partir de los cuales el polvo se puede administrar por medio de un inhalador . En composiciones dis-eñadas para administración a las vías respiratorias, que incluyen composiciones intranasales , el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. El tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, se pueden utilizar composiciones adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente son formas de dosificación unitaria. En la forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque consiste en cantidades separadas de preparación tales como comprimidos empacados, cápsulas y polvos en frascos o ampolletas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea en si mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos, en forma empacada . Los comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión continua son las composiciones que se prefieren. Los detalles adicionales respecto a las técnicas para formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences ( aack Publishing €o. , Easton, PA) .

Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo la cual disminuye los síntomas o la condición. La eficacia y toxicidad terapéutica es, por ejemplo la DE50 y la DL50 se pueden determinar por procedimientos farmacológicos estándar en cultivos de células o en animales de experimentación. La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción de DL50/DE50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que muestr-en índices terapéuticos grandes. La dosis administrada por supuesto debe ajustarse con precaución tomando en consideración la edad, peso y condición del individuo que va a ser tratado así como la vía de administración, la forma de -dosificación y régimen y el resultado deseado y la dosificación exacta por supuesto se determinará por el médico . La dosificación real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que es tratada y está dentro del criterio del médico y se puede variar por ajuste de la dosificación a las circunstancias particulares de -esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. No obstante, actualmente se contempla que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente des-de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, y de manera más preferible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg sean adecuadas para tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis al día. En ciertas circunstancias, un resultado satisfactorio se puede obtener a una dosificación tan baja como 0.1 pg/kg i.v. y 1 yg/kg p.o. El limite superior -del intervalo de dosificación actualmente se considera que es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 yg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v. y desde aproximadamente 1 yg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día p.o.

Métodos de Tratamiento En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal vivo que incluye un humano, enfermedad, trastorno o condición la cual responde a la modulación del receptor opioide y método el cual comprende administrar al cuerpo de animal vivo, incluyendo al humano en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Actualmente se contempla que la -dosificación adecuada varíe de 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente y de manera especial 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es habitual del modo de administración exacto, la forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargados .

EJEMPLOS La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no se pretende que de manera alguna sean limitantes del alcance de la invención como se reclama.

Ejemplo 1 Ester 4-etílico del éster 1-bencílico del ácido piperidino-1, 4-dicarboxílico (1) Se disuelven en 800 mi de diclorometano 4-piperidinocarboxilato de etilo (99.48 g, 632.78 mmoles) y piridina (56.8 g, 696 mmoles) y se enfría a 0°C. Se agregan a gotas cloroformiato de bencilo (88.1 mi, 601 mmol-es) y la mezcla de reacción se permite que alcance la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se suspende con ácido clorhídrico acuoso 1M, se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar el éster 4-etilico del éster 1-bencílico del ácido piperidino-l , 4-dicarboxílico (165 g, 89%) como un aceite amarillo.

Ejemplo 2 Éster bencílico del ácido 4-hidroximetilpiperidin-l-carboxílico (2) Se disuelve el éster 4-etílico del éster 1-bencílico del ácido piperidino-l , 4-dicarboxílico (1) (165 g, 567 inmoles) en 1500 mi de tetrahidrofurano y se enfría a 0°C. Se agregan a gotas hidruro de litio y aluminio (311 mi, 1 M en THF) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agita durante una hora y se agrega a gotas hidróxido de sodio acuoso a 4 N. La mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con dietiléter. La capa orgánica se concentra y se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar el éster encílico del ácido 4-hidroximetilpiperidin-l-carboxílico {120 g, 85%) como un aceite amarillo.

Ejemplo 3 Éster bencílico del ácido 4-formilpiperidin-l-carboxílico (3) Se disuelve cloruro de oxalilo (59.1 mi, 674 mmoles) en 500 mi de dielorómetaño y se enfría a -78°C. Se agrega sulfóxido de dimetilo (€8.3 mi, 963 mmoles) y la mezcla se agita durante 15 min. Se disuelve el éster bencílico del ácido 4-hidroximetilpiperidin-l-carboxílico (2) (120 g, 481 mmoles) en 500 mi de diclorometano que se agrega. Se permite que la mezcla se caliente a -55°C durante 15 minutos. La mezcla se enfría nuevamente a -78°C y se agregan trietilamina (205 mi, 1443 mmoles) en 250 mi de diclometano . Se permite que la suspensión se caliente hasta la temperatura ambiente y s-e suspende con 100 mi de ácido acético glacial. La solución se lava con agua y la fase acuosa se extrae con 200 mi de diclorometano, 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar el éster bencílico del ácido 4-formilpiperidin-l-carboxílico (119 g, 100%) .

Ejemplo 4 Éster bencílico del ácido 4- [ (3-fluorofenilamino) -metil] -piperidin-l-carboxíli-co (4) Se disuelven el éster bencílico -del ácido 4-formilpiperidin-l-carboxílico (3) (2.00 g, 8.09 mmol-es) y 3-fluoroanilina (1.16 mi, 12.1 mmoles) en 40 mi de 1,2-dicloroetano . Se agregan sulfato de sodio (5.74 g, 40.4 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.74 g, 12.9 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega con precaución hidróxido de sodio acuoso y la mezcla de reacción se agita durante media hora adicional seguido por extracción con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/heptano ¦como eluyente para proporcionar el éster bencílico del ácido 4- [ (3-fluorofenilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (380 mg, 14%) .

Ejemplo 5 Éster bencílico del ácido 4- {[ (3-fluorofenil) -propionil-amino] -metil} -piperidin-l-carboxílico (5) Se disuelven el éster bencílico del ácido 4-[(3-fluorofenilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (4) (1.12 g, 3.27 mmoles) y trietilamina (0.70 mi, 4.90 mmoles) -en 50 mi de diclorometano y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega cloruro de propionilo (0.38 mi, 4.25 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega carbonato ácido de sodio acuoso y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/heptano como eluyente para proporcionar el éster bencílico del ácido 4-{[(3- fluorofenil ) -propionil-amino] -metil } -piperidin-l-carboxílico (800 mg, 61%) .

Ejemplo 6 N- (3-fluorofenil) -N-piperidin-4-ilmetil-propionamida (6) Se disuelve el éster bencílico del ácido 4-{[(3-fluorofenil ) -propionil-amino] -metil} -piperidin-l-carboxílico (5) (800 mg, 2.01 mmoles) en 30 mi de etanol y se agrega paladio (10% en carbón activado) . La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de kieselguhr y la solución se concentra al vacío para proporcionar la N-(3-fluorofenil ) -N-piperidin-4-ilmetil-propionamida (480 mg, 90%) como un aceite incoloro.

Ejemplo 7 Éster terbutílico del ácido 4- [ (bencilpropionilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (7) Se disuelve el éster terbutílico del ácido 4-(propionilaminometil) piperidin-l-carboxílico (9b) (530 mg, 1.96 mmoles) en 10 mi de tetrahidrofurano y se enfría a 0°C. Se agrega en porciones hidruro de sodio (86 mg, 2.16 mmoles) y la mezcla -de reacción se agita durante 45 min a 0°C. Se agrega cloruro de bencilo (0.24 mi, 2.35 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Se agrega carbonato ácido de sodio acuoso y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el éster terbutílico del ácido 4-[ (bencilpropionilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (900 mg, 100%) como un aceite amarillo.

Ejemplo 8 Éster terbutílico del ácido 4- [ (4-clorofenilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (8a) El éster terbutílico del ácido 4-aminometilpiperidin-l-carboxílico (10.0 g, 46.7 mmoles), 4-bromoclorobenceno (10.7 g, 56.0 mmoles) y terbutóxido de sodio (6.73 g, 70.0 mmoles) se disuelven en 150 mi de tolueno. Se burbujea argón a través de , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (Xanthphos) (810 mg, 1.40 mmoles ) y se agrega tris (dibencilidenoacetonadipaladio (Pd2(dba) 3 ) (427 mg, ?.47 mmoles) y la mezcla se agita a 110°C durante 3 horas. Se agrega carbonato ácido de sodio acuoso y la mezcla se filtra. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio en combinación con carbón vegetal activado. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de kieselguhr y se concentra para proporcionar el producto crudo como un aceite pegajoso naranja. Se cristaliza el éster terbutílico del ácido 4- [ (4-clorofenilamino) -metil] -piperidin-l-carboxíli-co (9.1 g, 60%) a partir de acetato de etilo/heptano como un sólido blanco . Los compuestos 8b-8f se preparan de manera similar al compuesto 8a a partir del éster terbut lico del ácido 4- aminometilpiperidin-l-carboxílico y los diversos haluros de arilo, como se muestra en la tabla siguiente. H 8b-8f Ejemplo 9 Éster terbutilico del ácido 4- { [ (4-clorofenil} -propionil- amino] -metil} -piperidin-l-carboxilico (9a) Se disuelven el éster terbutilico del ácido 4-{(4- clorofenilamino) -metil ] -piperidin-l-carboxilico (8.8 g, 27.1 minóles) y trietilamina (4.04 mi, 28.4 mmoles) en 120 mi de diclorometano y se enfría a 0°C. Se agrega en porciones cloruro de propionilo (2.53 mi, 28.4 mmoles) en 20 mi diclorometano y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agrega agua y la capa orgánica se lava con carbonato ácido de sodio acuoso, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para proporcionar el áster terbutílico del ácido 4-{ [ (4-clorofenil) -propionilamino] -metil } -piperidin-1-carboxílico (12 g, 100%) como un aceite amarillo. Los compuestos 9b-9g se preparan de manera similar al compuesto 9a como se muestra en la tabla siguiente. 9b-9g Ester terbutílico del ácido 4- [ (acetilfenilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (9h) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 9 a partir de 8b y cloruro de acetilo en vez de cloruro de propionilo.

Ejemplo 10 N- (4-clorofenil) -N-piperidin-4-ilmetil-propionamida (10a) Se disuelve el éster terbutílico del ácido 4-{[(4-clorofenil) -propionil-amino] -metil} -piperidin-l-carboxílico (9a) (8.80 g, 23.1 mmoles) en 150 mi de diclorometano y se enfría a 0°C. Se agregan a gotas ácido trifluoroacetico (50 mi, 673 mmoles) en 50 mi de diclorometano y la mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y tritura con tolueno, acetato de etilo y dietiléter. El sólido resultante se filtra y se lava con dietiléter para proporcionar N- (4-clorofenil) -N-piperidin-4-ilitietilpropionamida (9.2 g, 100%) como una -sal de ácido trifluoroacético. Los compuestos 10b-10g se preparan de manera similar al compuesto 10a como se muestra en la tabla siguiente.

Ejemplo 11 Ester 2- (3-fluorofenil)etílico del ácido metansulfónico (11) Se disuelven alcohol 3-fluorofenetílico (0.89 mi, 7.13 mi) y piridina (1.16 mi, 14.3 mmoles) en 10 mi de diclorometano. Se agrega cloruro de metansulfonilo (0.67 mi, 8.56 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con ácido clorhídrico (1 M en agua) y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se utiliza sin purificación adicional.

Ejemplo 12 Sal del ácido N- (4-clorofenil) -N- (1-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamido fumárico (12a) Se disuelven N- (4-clorofenil) -N-piperidin-4-ilmetilpropionamida (4.0 g, 10.1 mmoles) y carbonato de potasio (3.64 g, 21.3 mmoles) en 60 mi de 2-butanona. Se agrega (2-bromoetil) benceno (1.46 mi, 10.6 mmoles) y la mezcla se agita a 50°C durante la noche. Se agrega carbonato ácido de sodio acuoso y la fase acuosa se extrae con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar N- ( 4-clorofenil ) -N- ( 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida (3.0 g, 77%). El producto se disuelve en diclorometano y ácido fumárico disuelto en metanol se agrega y la mezcla se concentra para proporcionar el producto y la sal de ácido fumárico como un sólido blanco (3.48 g, 70%). P.f. = 165-166°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 385.2048 Da. Calculado 385.204666 Da, dev. 0.3 ppm. Los compuestos 12b-12t se preparan de una manera similar al compuesto 12a como se muestra en la tabla siguiente . 12b-12s 121 Sal del ácido fumárico de N- (3-metoxifenil) -N- (1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida ( 12b) P.f. 139-141°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 381.2583 Da. Calculado 381.254203 Da, dev. -1.1 ppm Sal del ácido fumárico de N-(benzo[l 3]dioxol-5-il-N-(l-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida ( 12c ) P.f. 85-88°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 395.2325 Da. Calculado 395.233468 Da, dev. -2.4 ppm Sal del ácido fumárico de N-benzo [1, 3]dioxol-5-il-N-{l- [2- (4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida (12d) P.f. 125-128°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 429.1958 Da. Calculado 429.194496 Da, dev. 3 ppm.

Sal del ácido fumárico de N- (4-metoxifenil) -N- (1-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida (12e) P.f. 114-116°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 381.2539 Da. Calculado 381.254203 Da, dev. -0.8 ppm Sal del ácido fumárico de N-{1- [2- (4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil}-N- (4-metoxifenil) -propionamida (12f) CL-ESI-HREM de [M+H] + muestra 415.2156 Da. Calculado 415.215231 Da, dev. 0.9 ppm Sal del ácido fumárico de N-{1- [2-<4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil}-N- (3-metoxifenil) -propionamida (12g) P.f. 136-139°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 415.2166 Da. Calculado 415.215231 Da, dev. 3.3 ppm Sal del ácido fumárico de N- (l-but-3-enil-piperidin-4-ilmetil) -N-fenil-propionamida (12h) P.f. 113-116°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 301.2268 Da. Calculado 301.227988 Da, dev. -3.9 ppm Sal del ácido fumárico de N-fenil-N- [1- ( (E) -3-fenilalil) -piperidin-4-ilmetil] -propionamida (12i) P.f. 38-41°C CL-ESI-HREM de (M+H]+ muestra 363.2436 Da. Calculado 363.243638 Da, dev. -0.1 ppm Sal del ácido fumárico de N-{1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil}-N-fenil-propionamida (12 ) P.f. 141-143 °C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 369.2356 Da. Calculado 3-69.234216 Da, dev. 3.7 ppm Sal del ácido fumárico de N-{1- [2- (3-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil}-N-fenil-propionamida ( 12k) P.f. 142-145°C CL-ESI-HREM de ÍM+H] + muestra 369.2399 Da. Calculado 369.234216 Da, dev. -0.9 ppm Sal del ácido fumárico de N- (4-fluorofenil) -N- (1-fenetil-piperidin-4-ilmetil}propionamida (121) P.f. 126-128 °C CL-ESI-HREM de tM+H]+ muestra 369.2333 Da. Calculado 369.234216 Da, dev. -3.3 ppm Sal del ácido fumárico de N-(4-fluorofenil) -N-{1- [2- (3-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida (12m) P.f. 130-133°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 387.2245 Da. Calculado 387.224794 Da, dev. -0.8 ppm Sal del ácido fumárico de N- (4-fluorofenil ) -N- {1-í2- (4-metoxifenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil}propionamida (12n) P.f. 132-134°C CL-ESI-HREM de {M+H] + muestra 399.2453 Da. Calculado 399.244781 Da, -dev. 1.3 ppm Sal del ácido fumárico de N- (4-fluorofenil) -N-{1- {2-<4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida (12o) P.f. 145-147°C CL-ESI-HREM de {M+H]+ muestra 387.225 Da. Calculado 387.224794 Da, dev. 0.5 ppm Sal del ácido fumárico de N- (3-fluorofenil) -N- (1-(fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida (12p P.f. 58-60°C CL-ESI-HREM de {M+H]+ muestra 369.2329 Da. Calculado 3-69.234216 Da, dev. -3.6 ppm Sal del ácido fumarico de N- ( 3-fluorofenil) -N- {1- 12- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida (12q) P.f. 65-67 °C CL-ESI-HREM de ( +H]+ muestra 387.2256 Da. Calculado 387.224794 Da, dev. 2.1 ppm Sal del ácido fumárico de N- (3-fluorofenil) -N-{1- [2- (3-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida (12r) P.f. 142-145°C CL-ESI-HREM de ÍM+H]+ muestra 387.2233 Da. Calculado 387.224794 Da, dev. -3.9 .ppm Sal del ácido fumárico de N-bencil-N-<l-fenetil-piperidin-4-ilmetil) -propionamida (12s) P.f. 46-49°C CL-ESI-HREM de [M+H]+ muestra 365.2591 Da. Calculado 365.259288 Da, dev. -0.5 ppm Sal del ácido fumárico de N- (1-fenetil-piperidin-4-ilmetil) -N-fenil-acetamida (12t) P.f. 207-208°C CL-ESI-HREM de {?+?]+ muestra 337.2284 Da. Calculado 337.227988 Da, dev. 1.2 ppm Sal del ácido clorhídrico de N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -N-fenil-propionamida (12u) Una mezcla de N-fenil-N-piperrdin-4-ilmetil-propionamida (0.30 g, 1.22 mmoles) , bromuro de 2-fenetil-o (0.27 g, 1.46 mmoles), hidruro de sodio, 6*0% -en aceite mineral (0.06 g, 1.5 mmoles) y 15 mi de tetrahidrofurano se agita durante 15 h a *oO°C seguido por 7? h a temperatura ambiente. Se agregan 20 mi de agua y la mezcla se extrae con 30 mi de dietil-éter, 2 veces. La fase de -dietiléter se lava con 20 mi de agua. El clorhidrato precipita por adición de cloruro de hidrógeno en etanol. El sólido similar a goma se purifica adicionalmente por adición de 20 mi de agua y se lava con 20 mi de dietiléter. La mezcla acuosa se vuelve alcalina al agregar hidróxido de sodio acuoso (10 mi, 1 M) y se extrae con 20 mi de dietiléter, 2 veces) . El clorhidrato se precipita por adición de cloruro de hidrogeno en etanol. Rendimiento 0.27 g (63%) . P.f . = 152°C. Los compuestos llv-lly se preparan en paralelo con el compuesto llu como se muestra en la tabla siguiente. 12v-12y Sal del ácido fumárico de N- (l-bencil-piperidin-4-ilmetil) -N-fenil-propionamida (12v) P.f. 58-60°C CL-ESI-HREM de {M+H]+ muestra 337.2267 Da. Calculado 337.227988 Da, dev. -3.8 ppm Sal del ácido fumárico de N- [1-clorobencil) -piperidin-4-ilxnetil] -N-fenil-propionamida (12x) P.f. 148-150°C CL-ESI-HREM de t +H]+ muestra 371.1897 Da. Calculado 371.189016 Da, dev. 1.8 ppm Sal del ácido fumárico de N-{1- [2- (4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -N-fenil-propionamida (12y) P.f. 157-158°C CL-ESI-HREM de tM+H]+ muestra 385.2028 Da. Calculado 385.204666 Da, dev. -4.8 ppm Ejemplo 13 N-fenil-N-piperidin-4-ilmetil-propionamida (13) Una mezcla de éster terbutílico del ácido 4-[( fenilpropionilamino) -metil ] -piperidin-l-carboxílico (4.85 g, 14 mmoles) y cloruro de hidrógeno en ácido acético <20 mi, 4 ) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas . El solvente se evapora. Se agrega hidróxido de sodio acuoso (20 mi, 1M) y la mezcla se extrae con 30 mi de acetato de etilo, 3 veces seguido por 30 mi de diclorometano . La mezcla cruda se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de solventes de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso concentrado (6:1 + 1%) como .eluyente. Rendimiento 0.30 g (9%) como un aceite incoloro.

Ejemplo 14 Ester terbutílico del ácido 4- [ (fenilpropionilamino) -metil] -piperidin-l-carboxílico (14) Una mezcla del éster terbutílico del ácido 4-fenilaminometil-piperidin-l-carboxílico (4.07 g, 14 inmoles), anhídrido propiónico (2.19 g, 16.8 mmoles) , trietilamina (1.7 g, 16.8 mmoles) y 80 mi de tetrahidrofurano se agita a reflujo durante 15 h. Se agregan 100 mi de agua y la mezcla se -extrae con 60 mi de dietiléter, 2 veces. La fase de dietiléter se lava con 50 mi de agua, 2 veces. Rendimiento 5.05 g -(100%).

Ejemplo 15 Éster terbutílico del ácido 4-fenilaminometil-piperidin-l-carboxílico (15) Una mezcla del éster terbutílico del ácido 4-aminometilpiperidin-l-carboxílico (10.13 g, 47.3 mmoles), bromobenceno (8.2 g, 52 mmoles), paladaciclo (-0.30 g, ?.32 mmoles), terbutóxido de potasio (11.1 g, 99.3 mmoles) y 50 mi de dioxano se agita a 100°C durante 15 h. Se agregan 100 mi de agua seguido por extracción con 50 mi de dietiléter, 3 veces. La fase de dietiléter se lava con 50 mi -de agua, 2 veces. La mezcla se seca y se evapora. La mezcla cruda se purifica por cromatografía en -gel de sílice utilizando una mezcla de solventes de diclorometano, metanol y amoníaco acuoso concentrado {6:1 + 1%) como eluyente. Rendimiento 6.18 g <45%) .

Ejemplo de Prueba Datos de Unión Los compuestos se han probado en análisis de ensayo utilizando receptores d, ? y µ de opiáceos recombinantes humanos. Los análisis se llevan a cabo como se ha descrito anteriormente por Simonin F et al {Simonin F et al, Mol. Pharmacol., 46(6), 1015-21, 1994]; Simonin F et al [Simonin F et al, Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 92(15), 7006-10, 1995) y Wang JB et al [Wang JB et al, FEBS Lett., 348(1), 75-9, 1994]. Los resultados en la prueba se incluyen en la tabla 1 siguiente.

Tabla 1 Además, se prueba un compuesto, el compuesto 12u para determinar actividad funcional en el ileón de cobayo. El análisis se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente por Maguire P et al {Maguire p et al, Eur. J. Pharmacol., 213(2), 219-25, 1992]. El compuesto 12u muestra actividad significativa agonista µ con una C3¾o de 92 nM.

Actividad de Inhibición in vitro Se probaron numerosos compuestos para determinar su capacidad para inhibir la recaptación del neurotransmisores de ironoamina dopamina (DA) , noradrenalina (NA) y serotonina (5-H ) en sinaptosomas como se describe en el documento WD 97/16451. Los valores de prueba se proporcionan como CI50 (la concentración (uM) de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de ¾-DA, ¾- A O ¾-5-HT por 50%) . Los resultados de la prueba obtenidos por prueba de los compuestos seleccionados de la presente invención aparecen en la tabla que sigue.

Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un -compuesto de fórmula I: (I) cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizado porque n es 1 ó 2 ; Ra representa hidrógeno, alquilo o Rd; alquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alooxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; Rb representa Re o -CH2-Re; Rc representa Rf, -CH=CH-Rf o -CH=CH2; y Rd, Re y Rf, independientemente entre sí, representan un grupo arilo; grupo arilo el cual -está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo -que consiste de: halo, trifluorometilo, ' trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, metilendioxi , etilendioxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, sulfanilo, tioalcoxi, -NR'R", -(C=0)NR'R'' o -NR' (C=0)R" en donde R' y R' ' , independientemente entre si, son hidrógeno o alquilo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de fórmula II: <II) cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla -de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra representa hidrógeno, alquilo o Realquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, hidroxi, amino, nitro, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilal-quilo, alquenilo y alquinilo; y Rb, Rc y Rd, independientemente entre sí, representan un grupo arilo; grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, alooxialquilo, cicloalcoxialquilo, metilendioxi , etilendioxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, sulfanilo, tioalcoxi, -NR'R'', -<C=Q)NR'R'' o -NR' (C-O) R' ' ; en donde R' y R' ' , independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo.
3. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ra representa alquilo. .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rb representa fenilo opcionalmente sustituido.
5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Rc representa fenilo opcionalmente sustituido.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- < 4-clorofenil ) -N- i l-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida; N- (3-metoxifenil) -N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida ; N-benzo [1 , 3 ] dioxol-5-il-N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida; N-benzoíl, 3 ] dioxol-5-il-N- { 1- 12- (4-clorofenil ) -etil ] -piperidin-4-ilmetil} -propionami-da; N- (4-metoxifenil) -N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida; N-{1- [2 (4{clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -N-(4-metoxifenil) -propionamida; N-{l-{2 (4{clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -N-( 3-metoxifenil ) -propionamida; N- (l-but-3-enilpiperidin-4-ilmetil) -N-fenil-propionamida; N-fenil-N-{l- ( (E) -3-fenil-alil ) -piperidin-4-ilmetil] -propionamida; N-{l-{2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -N-fenilpropionamida; N-{l-(2- (3-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil } -N-fenilpropionamida; N- (4-fluorofenil) -N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida ; N- (4-fluorofenil) -N-{1- [ 2 - (3-fluorofenil) -«til] -piperidin-4-ilmetil } -propionamida; N- (4-fluorofenil) -N-{1- [2- < 4-metoxifenil ) -etil] - piperidin-4-ilmetil } -propionamida; N- ( 4- fluorofenil) -N-{1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida N- ( 3-fluorofenil ) -N- < 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -propionamida ; N- ( 3 -fluorofenil ) -N- {1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmeti1 } -propionamida; N- (3-fluorofenil) -N-{l-{2- (3-fluorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil} -propionamida; N-bencil-N- (l-fenetilpiperidin-4-ilmetil) -propionamida; N- ( 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -N-fenilacetami-da; N- ( 1-fenetilpiperidin-4-ilmetil ) -N-fenil-propionamid ; N- ( l-bencilpiperidin-4-ilmetil ) -N-fenil-propionamida; N- [1- {4-clorobencil ) -piperi-din-4-ilmetil ] -N-fenil-propionamida; N-{l-{2- (4-clorofenil) -etil] -piperidin-4-ilmetil}-N-feni1-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformi-dad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. 8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, que incluye a un humano, enfermedad, trastorno o condición la cual responde a la modulación del receptor opioide .
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la enfermedad, trastorno o condición sensible a la modulación del receptor opioide es dolor, dolor postquirúrgico, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor neuropático, dolor durante la labor y el parto, migraña, adicción a drogas, adicción a heroína, adicción a cocaína, alcoholismo, síndrome de intestino irritable, estreñimiento, náusea, vómito, dermatosis prurítica, dermatitis alérgica, atopia, trastornos en la alimentación, sobredosis por opiáceos, depresión, hábito de fumar, disfunción sexual, choque, apoplejía, daño espinal, traumatismo cefálico, diarrea, incontinencia urinaria y reacciones inflamatorias.