MX2008009270A - Formas solidas de un derivado de pirrolo-pirimidina y su uso como agentes anti-tumorales - Google Patents
Formas solidas de un derivado de pirrolo-pirimidina y su uso como agentes anti-tumoralesInfo
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Abstract
La invención se refiere a nuevas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, el procedimiento para la preparación de estas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, composiciones que contienen estas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, y el uso de estas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, en métodos de diagnóstico o tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos.
Description
FORMAS SÓLIDAS DE UN DERIVADO DE PIRROLO-PIRIMIDINA Y SU USO COMO AGENTES ANTI-TUMORALES
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevas formar cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7--pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, el procedimiento para la preparación de estas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pir rolo[2, 3- d] pirimidin -4-¡l}-((R)-1-fenil-etil)-amina, composiciones que contienen estas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, y el uso de estas formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}-((f?)-1-fenil-etil)-amina en métodos de diagnóstico o tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos. La invención se refiere a la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7/--pirrolo[2,3- /]pirimidin-4-il}-((f?)-1 -fenil-etil)-amina, el procedimiento para la preparación de la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-¡lmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-(( ?)-1-fenil-etil)-amina, composiciones que contienen la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((f?)-1 -fenil-etil)-amina, y el uso de la forma amorfa de {6- [4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil) -fe nil]-7H- pirro lo[2, 3- cf]pirimidin-4-il}-((fi)-1-fenil-etil)-amina en métodos de diagnóstico o tratamiento
terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El fármaco, {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fen¡l-et¡l)-amina, es un inhibidor doble de EGF/VEGF y exhibe un comportamiento anti-tumoral. En general, la preparación de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2l3-cí]pirimidin-4-il}-((f?)-1-fenil-etil)-amina es conocida en la técnica. Sin embargo, también se sabe que diferentes formas cristalinas del mismo fármaco tienen diferencias substanciales en ciertas propiedades farmacéuticamente importantes. Por lo tanto, existe una continua necesidad para nuevas formas sólidas de {6-[4-(4-eti I-pipe raz i n- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-o'] pirim id i n-4-il}-(( )-1 -fenil-etil)-amina y nuevos métodos de preparación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona una forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. Preferiblemente, la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico a un ángulo de difracción 2 teta (?) de 4.4°,
8.8°, 9.1°, 13.2°, 14.2°, 17.2°, 18.2°, 19.4° ± 0.2° como se ilustra en la Figura 1. De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-(( ?)-1-fenil-etil)-amina en una forma sólida, en donde por lo menos 80% en peso de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-J/-/-pirrolo[2,3-/]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es su forma cristalina A que tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico a un ángulo de difracción 2 ? de 4.4°, 8.8°, 9.1°, 13.2°, 14.2°, 17.2°, 18.2°, 19.4° ± 0.2° como se ilustra en la Figura 1. Se proporcionan varias modalidades y variantes. De acuerdo con otro aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye la forma cristalina A de {6-[4-(4-eti I-pipe raz i n- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-£/] pirim id i n-4-il}-((R)- 1-fenil-etil)-amina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es para administración oral. De acuerdo con otro aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina A de
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- ((f?)-1-fenil-etil)-amina, el procedimiento incluye: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- 7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((f?)-1-fenil-etil)-amina con un solvente de alcohol para formar un precipitado;
(b) volver a suspender el precipitado en un segundo solvente de alcohol; y (c) aislar la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fen¡l]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-am¡na. Se proporcionan varias modalidades y variantes. De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-pi pe razi n- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-d] pirim id i n-4-il}-((R)-1 -feni I-etil)-amina a partir de la forma C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fen¡l-etil)-amina fundiendo la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina en un gas inerte o solvente, el cual produce la forma cristalina D de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((f?)-1-fenil-etil)-amina y/o la forma cristalina E de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, y enfriando al mezcla para producir la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-am¡na. De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona una forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fen¡l-etil)-am¡na. Preferiblemente, la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico a un ángulo de difracción 2 ? de 5.7°, 6.9°,
7.7°, 11.7°, 15.6°, 18.5° ± 0.2°, como se ilustra en la Figura 5. De acuerdo con otro aspecto más, la invención proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/--pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina en una forma sólida, en donde por lo menos un 80% en peso de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-Mmet¡l)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es su forma cristalina B que tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico a un ángulo de difracción de 2 ? de 5.7°, 6.9°, 7.7°, 11.7°, 15.6°, 18.5° ± 0.2°, como se ilustra en la Figura 5. Se proporcionan varias modalidades y variantes. De acuerdo con un aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es para administración oral. De acuerdo con otro aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, el procedimiento incluye: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un solvente de alcohol para formar un precipitado; y (c) aislar la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Se proporcionan varias modalidades y variantes. De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona una forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. Preferiblemente, la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico a un ángulo de difracción 2 ? de 5.7°, 6.8°, 7.5°, 10.2°, 11.6°, 13.3°, 15.2°, 18.4°, 20.8° ± 0.2° como se ilustra en la Figura 7. De acuerdo con otro aspecto más, la invención proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina en una forma sólida, en donde por lo menos un 80% en peso de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es su forma cristalina C que tiene un patrón de difracción de rayos X con un pico a un ángulo de difracción 2 ? de 5.7°, 6.8°, 7.5°, 10.2°, 11.6°, 13.3°, 15.2°, 18.4°, 20.8° ± 0.2° como se ilustra en la Figura 7. Se proporcionan varias modalidades y variantes. De acuerdo con un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin- 1-il meti l)-f eni I ] -7 H- pirro I o [2,3-0*] pirim id in-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es para administración oral.
De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, el procedimiento incluye: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- 7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un solvente de alcohol para formar un precipitado; y (b) aislar la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. Se proporcionan varias modalidades y variantes. De acuerdo con un aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una forma amorfa de {6-[4-(4-etil-pipe razin-1-ilm etil) -fe nil]-7H- pirro lo[2, 3- d] pirimidin -4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, que involucra secado por aspersión de una solución que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina producida a través del procedimiento descrito, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un diagrama de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La Figura 2 es un espectro infrarrojo característico de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La Figura 3 muestra la DSC de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La Figura 4 muestra el espectro de Raman de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La Figura 5 muestra el diagrama de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-et¡l)-amina. La Figura 6 muestra la DSC de la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7 --pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina. La Figura 7 muestra el diagrama de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La Figura 8 es un espectro infrarrojo característico de la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/--pirrolo[2,3-Gf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-am¡na. La Figura 9 muestra la DSC de la forma cristalina C de {6-[4-(4-
etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La Figura 10 muestra el espectro de Raman de la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d] pi rim id i n-4-il}-((R)-1-f en i l-etil)-am ina. La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de polvo de rayos X de la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado comúnmente entendido por algún experto en la técnica, a la cual esta invención pertenece. Aunque se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí en la práctica o prueba de la presente invención, se describen los métodos y materiales preferidos. Para los propósitos de la presente invención, los siguientes términos se definen a continuación. El compuesto cristalino, designado aquí como "forma cristalina A" y denominado de aquí en adelante como forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, es una nueva forma cristalina de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}-((R)-1-
fenil-etil)-amina. Se caracteriza a través de difracción de polvo de rayos X, DSC, Espectro de Raman y/o espectroscopia infrarroja. Además se describe más adelante. El compuesto cristalino, designado aquí como "forma cristalina B" y denominado de aquí en adelante como forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, es una nueva forma cristalina de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. Se caracteriza a través de difracción de polvo de rayos X, DSC, Espectro de Raman y/o espectroscopia infrarroja. Además se describe más adelante. El compuesto cristalino, designado aquí como "forma cristalina C" y denominado de aquí en adelante como forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-cí] pirim id i n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, es una nueva forma cristalina de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. Se caracteriza a través de difracción de polvo de rayos X, DSC, Espectro de Raman y/o espectroscopia infrarroja. Además se describe más adelante. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es no tóxica y no es biológicamente indeseable e incluye aquella que es aceptable para uso veterinario y/o uso farmacéutico en seres humanos. Un "anti-solvente" es un solvente que cuando se agrega a una
solución existente de una substancia, reduce la solubilidad de la substancia. El término "composición" incluye, pero no se limita a, un polvo, una solución, una suspensión, un gel, un ungüento, una emulsión y/o mezclas de los mismos. El término composición pretende abarcar un producto que contenga los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto, que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Una "composición" puede contener una forma cristalina individual o una mezcla de formas cristalinas del ingrediente activo. Un "compuesto" es una substancia química que incluye moléculas de la misma estructura química. El término "composición farmacéutica" pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente(s) activo(s), excipientes farmacéuticamente aceptables que forman el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invenció abarcan cualquier composición hecha mezclando el ingrediente activo, ingrediente(s) activo adicional y excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" significa un componente de un producto
farmacéutico que no es el ingrediente activo, tal como un llenador, diluyente y vehículo. Los excipientes que son útiles para preparar una composición farmacéutica son de preferencia generalmente seguros, no tóxicos y ni biológicamente ni de otra manera indeseables, y son aceptables para uso veterinario, así como uso farmacéutico en seres humanos. "Un excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la especificación y reivindicaciones, incluye ambos y más de uno de los excipientes. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del paciente que se está tratando. Cuando se refiere a una reacción química, los términos "tratar",
"poner en contacto" y "hacer reaccionar" se usan intercambiablemente aquí y se refieren a agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos reactivos que inicialmente fueron agregados, es decir, pueden ser uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado. El término "substancialmente libre de" con referencia a la
composición, como se usa aquí, significa que la forma de substancia, de la cual está libre la composición, no puede ser detectada a través de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El término "esencialmente puro(a)" se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que por lo menos el 90%, de preferencia por lo menos el 95% en peso de los cristales de una sal de adición de ácido de la fórmula (I) están presentes en la forma de cristal de acuerdo con la invención. {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene la siguiente estructura química:
La invención se refiere especialmente a formas cristalinas particulares, preferiblemente a aquellas que son denominadas de aquí en adelante como la forma cristalina A de una {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1-il meti l)-f eni l]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirim id in-4-il}-((R)-1 -feni I-etil)-amina del compuesto de la fórmula (I), descrita anteriormente; a la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina y a la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Formas sólidas diferentes de la misma substancia de fármaco pueden exhibir diferentes propiedades, incluyendo características que tienen implicaciones funcionales con respecto a su uso como substancia de fármaco y pueden tener diferencias substanciales en tales propiedades farmacéuticamente importantes como velocidades de disolución y biodisponibilidad. Asimismo, las diferentes formas cristalinas tienen diferentes propiedades de procesamiento, tales como higroscopicidad, capacidad de fluidez y similares, que pueden afectar su aplicabilidad como farmacéuticos activos para producción comercial. El patrón de difracción de rayos X ilustrado en la Figura 1 para la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se resume en el Cuadro 1. Se midieron los patrones de difracción de polvo de rayos X en un Scintag INC X 1 con una fuente de radiación CuK alfa (? = 1.5406 A).
CUADRO 1 Picos de Difracción de Rayos X de Polvo para la Forma Cristalina
A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- a']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina
grados 2T Separaciones d Intensidad Relativa 4.4 20.2 Fuerte 8.8 10.0 Débi 9.1 9J Débi 13.2 6J Débi 14.2 6.3 Débi 17.2 5.1 Débi 18.2 4.9 Débi 19.4 4.6 Débi
Se debe tener en mente que se esperan variaciones ligeras en los ángulos 2 ? observados o los valores de la separación d con base en el difractómetro específico empleado, el analista y la técnica de preparación de muestra. Se espera más variación para las intensidades pico relativas. La identificación de la exacta forma cristalina de un compuesto se debe basar principalmente en los ángulos 2 ? observados con mucho menos importancia atribuida a intensidades pico relativas. Está presente algo de margen de error en cada una de las asignaciones del ángulo 2 ? reportado aquí. El margen de error asignado, en una variante preferida, la forma cristalina A de {6-[4-(4-et i l-piperazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-cf] pirim id in-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina es de aproximadamente ±0.2° para cada una de
las asignaciones pico. La forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina también se caracterizó a través de espectroscopia infrarroja. La forma cristalina A exhibe un patrón de absorción característico en análisis espectroscópicos infrarrojos (IR) como se ilustra en la Figura 2. El análisis espectroscópico IR se midió en un Broker IFS-55. La forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene absorciones características, las cuales pueden distinguirse de aquellas de otros polimorfos, de aproximadamente 695, 802, 836, 923, 934, 1013, 1095, 1146, 1165, 1207, 1229, 1292, 1300, 1310, 1348, 1358, 1507, 1546, 1595 y 3269 cm"1 en el análisis espectroscópico IR. Algún margen de error está presente en cada una de las absorciones características reportadas aquí. El margen de error asignado en las absorciones características es de aproximadamente 2 cm"1 en la escala de 1900-800 cm"1. La forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l}-((R)-1-fenil-et¡l)-am¡na también puede ser caracterizada por Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC). La forma cristalina A exhibe un patrón característico en el análisis DSC como se ilustra en la Figura 3. El análisis DSC se midió en un aparato Perkin Elmer Pyris 1. La forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene un pico de fusión característico con una
temperatura de inicio por arriba de 240°C, de preferencia por arriba de 250°C. La fusión está asociada con descomposición. La temperatura de inicio, por lo tanto, varía con la velocidad de calentamiento y las condiciones instrumentales usadas para análisis. La forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- 7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina también puede caracterizarse a través del Espectro de Raman. La forma cristalina A exhibe un patrón característico en el Espectro de Raman como se ilustra en la Figura 4. El análisis del Espectro de Raman se midió en un instrumento Broker RFS 100. La forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene absorciones características, las cuales pueden ser distinguidas de aquellas de otros polimorfos, a aproximadamente 158, 183, 920, 935, 1002, 1159, 1178, 1308, 1405, 1422, 1446, 1496, 1544, 1618 y 3060 cm"1 en el análisis del Espectro de Raman. Algo de margen de error de ±3 cm"1 en la escala de 200-500 cm"1 está presente en cada una de las absorciones características reportadas aquí. Una o más propiedades físicas y/o propiedades espectroscópicas pueden ser la base para la caracterización del cristal o formas polimórficas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La invención también proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida, la cual es por lo
menos 80% en peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7W-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-M}-((R)-1-fenil-et¡l)-am¡na sólida en la composición, su forma cristalina A. La forma preferida de esta composición es un polvo de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina adecuado para usarse como ingrediente activo en la formulación de productos farmacéuticos. El resto de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7 -/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición, es decir, 20% o menos del peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina puede ser, por ejemplo, otras formas cristalinas de {6-[4-(4-et i I-pipe razi n- 1-il meti l)-f en il]-7H-pirrolo[2,3-cf] pirim id in-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. En una modalidad específica, la composición contiene por lo menos un 90% de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-pipe razin-1 -ilmetil) -fe nil]-7H- pirro lo[2, 3- d] pirimidin -4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. En otra modalidad específica, la composición contiene por lo menos un 95% de la forma cristalina A con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-p¡perazin-1-ilmetil)-fen¡l]-7W-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina involucra:
(a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-M}-((R)-1-fenil-etil)-am¡na con un solvente de alcohol para formar un precipitado; (b) volver a suspender el precipitado en un segundo solvente de alcohol; y (c) aislar la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Se proporcionan varias modalidades y variantes. En una modalidad, la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se pone en contacto metanol a una temperatura elevada de manera que no hay ningún cristal visible. La solución se coloca en un baño de hielo y se agita. El precipitado se recoge en un filtro. El precipitado subsecuentemente se vuelve a suspender con isopropanol a una temperatura elevada antes de que la solución se filtre y se seque para producir ia forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Las condiciones anteriores para la preparación selectiva de las formas de cristales individuales no son conclusivas. En general, por ejemplo, es posible variar los parámetros tales como la relación en peso del compuesto de la fórmula (I) con el solvente y el antisolvente. El patrón de difracción de rayos X ilustrado en la Figura 5 para la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/--pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se resume en el Cuadro 4. Se midieron los patrones de difracción de polvo de
rayos X en un Scintag INC X1 con una fuente de radiación CuK alfa (? = 1.5406 ?).
CUADRO 4 Picos de Difracción de Rayos X de Polvo para la Forma Cristalina
B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina
grados 2T Separaciones d Intensidad Relativa 5.7 15.6 Fuerte 6.9 12.8 Media 7.7 11.4 Media 11.7 7.5 Media 15.6 5.7 Media 18.5 4.8 Media 24.4 3.7 Débil 24.9 3.6 Débil
Se debe tener en mente que se esperan variaciones ligeras en los ángulos 2 ? observados o los valores de la separación d con base en el difractómetro específico empleado, el analista y la técnica de preparación de muestra. Se espera más variación para las intensidades pico relativas. La identificación de la exacta forma cristalina de un compuesto se debe basar principalmente en los ángulos 2 ? observados con mucho menos importancia atribuida a intensidades pico relativas. Está presente algo de margen de error en cada una de ias asignaciones del ángulo 2 ? reportado aquí. El margen de error asignado, en una variante preferida, la forma cristalina B de {6-[4-
(4-etil-piperaz¡n-1-ilmetil)-fen¡l]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina es de aproximadamente ±0.2° para cada una de las asignaciones pico. La forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-M}-((R)-1-fenil-etil)-amina también puede ser caracterizada mediante DSC. La forma cristalina B exhibe un pico característico en el análisis DSC como se muestra en la Figura 6. El análisis DSC se midió en un Perkin Elmer Pyris 1. La forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina muestra una transición endotérmica característica de aproximadamente 94°C seguido por un evento exotérmico a aproximadamente 138°C y un pico endotérmico a aproximadamente 255°C. Una o más propiedades físicas y/o espectroscópicas pueden ser la base para la caracterización de la formas de cristal de {6-[4-(4-etil-p¡perazin-1-¡lmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- ]pirimid¡n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La invención también proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-¡lmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, la cual es por lo menos 80%, en peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición, su forma cristalina B. La forma preferida de esta composición es polvo de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina adecuada para
usarse como ingrediente activo en la formulación de productos farmacéuticos. El resto de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-et¡l)-amina sólida en la composición, es decir, el 20% o menos del peso total de la {6-[4-(4-eti l-piperazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-c/] pirim id i n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina puede ser, por ejemplo, otras formas cristalinas de {6- [4 -(4-et ¡I-pipe razin-1-ilmetil) -fe nil]-7H- pirro lo[2, 3- d] pirimidin -4 -il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. En una modalidad específica, la composición contiene por lo menos 90% de la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. En otra modalidad específica, la composición contiene por lo menos 95% de la forma cristalina B con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina B de {6 -[4-(4-et ¡I-pipe razin-1 -ilmet¡l)-fenil]-7 -/-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il}-((R)-1-fen¡l-etil)-amina involucra: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un solvente de alcohol para formar un precipitado; y (c) aislar la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina.
Se proporcionan varias modalidades y variantes. En una modalidad, {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se pone en contacto con metanol a una temperatura elevada, de manera que ningún cristal restante es visible. La solución se coloca en un baño de hielo y se agita. El precipitado se recoge en un filtro, se seca para producir la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-¡lmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l}-((R)-1-fen¡l-et¡l)-amina. En una modalidad, {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se pone en contacto con etanol a una temperatura elevada de manera que ningún cristal restante es visible. La solución se coloca en un baño de hielo y se agita. El precipitado se recoge en un filtro, se seca para producir la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. El patrón de difracción de rayos X ilustrado en la Figura 7 para la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7 -/-pirrolo[2,3-cí]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se resume en el Cuadro 5. Se midieron los patrones de difracción de polvo de rayos X en un Scintag INC X1 con una fuente de radiación CuK alfa (? = 1.5406 A).
CUADRO 5 Picos de Difracción de Rayos X de Polvo para la Forma Cristalina
C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina
grados 2T Separaciones d Intensidad Relativa (%) 5.7 15.5 Fuerte 6.8 12.5 Fuerte 7.5 11.8 Media 10.2 8J Media 11.6 7.7 Media 13.3 6.7 Media 15.2 5.8 Media 18.4 4.8 Media 18.7 4J Débil 20.8 4.3 Fuerte
Se debe tener en mente que se esperan variaciones ligeras en los ángulos 2 ? observados o los valores de la separación d con base en el difractómetro específico empleado, el analista y la técnica de preparación de muestra. Se espera más variación para las intensidades pico relativas. La identificación de la exacta forma cristalina de un compuesto se debe basar principalmente en los ángulos 2 ? observados con mucho menos importancia atribuida a intensidades pico relativas. Está presente algo de margen de error en cada una de las asignaciones del ángulo 2 ? reportado aquí. El margen de error asignado, en una variante preferida, la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-
1-fenil-etil)-amina es de aproximadamente ±0.2° para cada una de las asignaciones pico. La forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina también puede ser caracterizada a través de espectroscopia infrarroja. La forma cristalina C exhibe un patrón de absorción característico en el análisis espectroscópico IR como se muestra en la Figura 7. Se midió el análisis espectroscópico IR en un Broker IFS-55. La forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene absorciones características, las cuales pueden distinguirse aquellas de otras formas cristalinas, a aproximadamente 701, 764, 842, 932, 1013, 1110, 1127, 1147, 1164, 1121, 1300, 1312, 1347, 1544, 1597, 3130 y 3429 cm"1 en el análisis espectroscópico IR. Algo de margen de error está presente en cada una de las absorciones características reportadas aquí. El margen asignado de error en las absorciones características es de aproximadamente 2 cm"1. La forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-M}-((R)-1-fenil-etil)-am¡na también puede ser caracterizada a través de DSC. La forma cristalina C exhibe un pico característico en el análisis DSC como se muestra en la Figura 9. El análisis DSC se midió en un Perkin Elmer Pyris 1. La forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina muestra una transición endotérmica característica a aproximadamente 99°C seguido por un
evento exotérmico a aproximadamente 139°C y un pico endotérmico a aproximadamente 253°C. La forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina también puede ser caracterizada por el Espectro de Raman. La forma cristalina C exhibe un patrón característico en el Espectro de Raman como se ilustra en la Figura 4. Se midió el análisis del Espectro de Raman en un instrumento Broker RFS 100. La forma cristalina C de {6-[4-(4-eti l-piperazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim ¡di n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina tiene absorciones características, las cuales pueden distinguirse de aquellas de otros polimorfos, a aproximadamente 179, 254, 776, 803, 844, 933, 1000, 1024, 1166, 1309, 1405, 1450, 1497, 1543, 1570, 1618 y 3059 cm"1 en análisis de Espectro de Raman. Algo de margen de error de ±3 cm"1 en la escala de 200-500 cm"1 está presente en cada una de las absorciones características reportadas aquí. Una o más de las propiedades físicas y/o propiedades espectroscópicas puede ser la base para la caracterización de las formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. La invención también proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida, la cual es por lo menos 80% en peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la
composición, su forma cristalina C. La forma preferida de esta composición es polvo de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina adecuado para usarse como ingrediente activo en la formulación de productos farmacéuticos. El resto de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición, es decir el 20% o menos del peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina puede ser, por ejemplo, otras formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. En una modalidad específica, la composición contiene por lo menos 90% de la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirro lo[2,3-d] pirim id i n-4-il}-((R)-1 -feni I-etil)-amina con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. En otra modalidad específica, la composición contiene por lo menos 95% de la forma cristalina C con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1-il meti l)-f eni l]-7/-/-pirrolo[2,3-cf] pirim id i n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina involucra: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un
solvente de alcohol para formar un precipitado; y (b) aislar la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. En una modalidad, la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se disolvió en metanol a una temperatura elevada; la solución se enfrió a aproximadamente 0°C; y se obtiene la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. Este procedimiento es altamente reproducible y el producto cristalino resultante tiene buenas propiedades de filtración. Las condiciones anteriores para la preparación selectiva de las formas de cristal individual no son conclusivas. En general, por ejemplo, es posible variar los parámetros tales como la relación en peso del compuesto de la fórmula (I) al solvente y anti-solvente. La Figura 11 muestra el difractograma de polvo de rayos X de la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/--pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina medida en un Scintag INC X1 con una fuente de radiación CuK alfa (? = 1.5406 ?). Como es evidente a partir de la Figura 11, el polvo obtenido por los inventores es amorfo. La invención también proporciona una composición que contiene {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida, la cual es al menos 80% en peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la
composición, su forma amorfa. La forma preferida de esta composición es polvo de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida adecuado para usarse como ingrediente activo para formular productos farmacéuticos. El resto de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición, es decir, 20% o menos del peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina puede ser, por ejemplo, formas cristalinas de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. En una modalidad específica, la composición contiene por lo menos 90% de la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. En otra modalidad específica, la composición contiene por lo menos 95% de la forma amorfa con respecto al peso total de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida en la composición. En otra modalidad más, la composición substancialmente está libre de cualquier forma de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina distinta a su forma amorfa. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen una de las formas cristalinas A, B, C o la forma amorfa de
{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además del compuesto activo, la composición farmacéutica incluye uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, también conocidos como excipientes, los cuales ordinariamente carecen de actividad farmacéutica, pero tienen varias propiedades útiles que pueden, por ejemplo, mejorar la estabilidad, esterilidad, biodisponibilidad y facilidad de formulación de una composición farmacéutica. Estos vehículos son farmacéuticamente aceptables, significando que no son dañinos a seres humanos o animales cuando se toman apropiadamente y son compatibles con otros ingredientes en una formulación dada. Los vehículos pueden ser sólidos, semi-sólidos o líquidos, y pueden ser formulados con el compuesto en volumen, pero finalmente en la forma de una formulación de dosis unitaria, es decir, una unidad físicamente discreta conteniendo una cantidad específica del ingrediente activo, tal como una tableta o cápsula. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir, además de un compuesto de esta invención, uno o más compuestos farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que comprenden las formas cristalinas de la presente invención pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, elíxires, aerosoles, o formas de dosis sólidas. Las composiciones farmacéuticas se contemplan en varias formulaciones adecuadas para varios modos de administración
incluyendo, pero no limitándose a, inhalación, administración oral, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), implantable y transdérmica. La ruta de administración más adecuada en un caso dado depende de la duración de la condición del paciente, la duración del tratamiento deseado, la naturaleza y severidad de la condición que se está tratando, y la formulación particular que se está usando. Las formulaciones pueden estar en volumen o en forma de dosis unitaria, y se pueden preparar a través de métodos bien conocidos en la técnica para una formulación dada. La cantidad del ingrediente activo incluido en una forma de dosis dada depende del tipo de formulación en donde el ingrediente activo está presente. Una composición farmacéutica generalmente contendrá alrededor de 0.1% en peso a aproximadamente 99% en peso del ingrediente activo, de preferencia aproximadamente 1% en peso a 50% en peso para administración oral y de aproximadamente 0.2% en peso a aproximadamente 20% en peso para administración parenteral. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen cápsulas (duras y suaves), pequeños sacos, trociscos, jarabes, supositorios y tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o granulos, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Dichas formulaciones pueden ser preparadas a través de cualquier
método de farmacia que incluya el paso de poner en asociación el compuesto activo y un vehículo o vehículos adecuados. La cantidad del ingrediente activo por dosis unitaria de formulaciones sólidas puede ser como se describe en la técnica anterior para preparaciones de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina. En otro aspecto, la invención también proporciona método de tratamiento utilizando los compuestos y la composición farmacéutica de esta invención. Por sujeto se quiere dar a entender un ser humano o un animal, de preferencia un ser humano. Los animales contemplados por esta invención incluyen cualquier animal que con seguridad se puede tratar con los compuestos de esta invención. Más notablemente, las formas cristalinas A, B, C o la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina de la presente invención muestran una alta actividad anti-proliferativa y anti-tumoral, como resultado de la inhibición doble de EGF y VEGF, que puede ser extremadamente útil para el tratamiento de cáncer. Además, su inhibición altamente selectiva y potente del inhibidor doble de EGF y VEGF pueden conducir a resultados clínicos superiores para el paciente, es decir, retraso o supresión de la progresión de la enfermedad, con regímenes igualmente tolerables Las aplicaciones potenciales incluyen una variedad de tumores sólidos y más específicamente, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario y leucemia. Además, varias otras indicaciones que pueden ser
afectada por la doble actividad de EGF y VEGF pueden ser efectivamente tratadas a través de estas composiciones, incluyendo resistencia de fármacos múltiples (MDR), uno de los problemas principales en la quimioterapia para cáncer actualmente empleada y enfermedades inflamatorias en general. La presente invención se refiere especialmente a las formas cristalinas A, B, C o la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina descritas aquí para el tratamiento de una de las enfermedades nombradas o en la preparación de un agente farmacológico para el tratamiento de las mismas. La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de animales de sangre caliente que sufren de dichas enfermedades, especialmente una enfermedad tumoral, en donde una cantidad de las formas cristalinas A, B, C o la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-pipe razin-1 -ilmetil) -fe nil]-7H-pirr olo[2, 3- d] pirimidin -4-il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina, la cual es efectiva contra la enfermedad concernida, especialmente una cantidad con eficacia anti-proliferativa y especialmente inhibidora de tumor, se administra a animales de sangre caliente con la necesidad de dicho tratamiento. La invención se refiere además al uso de formas cristalinas A, B, C o la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina para la inhibición de las enfermedades antes mencionadas, o para la preparación de composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento del
cuerpo de seres humanos o animales, especialmente para el tratamiento de una variedad de tumores sólidos y más específicamente, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de ovario y leucemia. Dependiendo de la especie, edad, condición individual, modo de administración y la imagen clínica en cuestión, dosis efectivas, por ejemplo, dosis diarias de aproximadamente 1-2500 mg, preferiblemente 1-1000 mg, especialmente 5-500 mg, son administradas a animales de sangre caliente con un peso del cuerpo de aproximadamente 70 kg. La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva, en especial una cantidad efectiva para la prevención o tratamiento de una de las enfermedades citadas, de las formas cristalinas A, B, C o la forma amorfa de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina de la fórmula (I), junto con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuadas para administración enteral, por ejemplo, oral o rectal; o administración parenteral y pueden ser inorgánicas u orgánicas y sólidas o líquidas. Para administración oral, se usan en especial tabletas o cápsulas de gelatina conteniendo la substancia activa junto con diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicerina; y/o lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, típicamente estearato de calcio o magnesio; y/o PEG. Las tabletas asimismo pueden contener aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, almidones, típicamente almidón de
maíz, trigo o arroz, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; y, si se desea, agentes de desintegración, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o una sal del mismo, típicamente alginato de sodio; y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, agentes colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes. Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención además pueden ser utilizados en la forma de preparaciones para administración parenteral o soluciones de infusión. Dichas soluciones preferiblemente son soluciones o suspensiones acuosa isotónicas, estas posiblemente siendo preparadas antes de uso, por ejemplo, en el caso de preparaciones liofilizadas conteniendo la substancia activa ya sea sola o junto con un vehículo, por ejemplo, manitol. Las substancias farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o contener excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsificantes; solubilizantes; sales para la regulación de la presión osmótica; y/o reguladores de pH. Las preparaciones farmacéuticas que, si así se desea, pueden contener otras substancias farmacológicamente activas, tales como antibiótico, se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo, a través de procedimientos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización, y contienen de aproximadamente 1-100%, en especial de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de la substancia o substancias activas. La invención además se define haciendo referencia a los
siguientes ejemplos que describen con detalle la preparación del compuesto y las composiciones de la presente invención, así como su utilidad. Será evidente para aquellos expertos en la técnica, que muchas modificaciones, tanto a materiales, como a métodos, pueden ser practicadas sin apartarse del propósito e interés de esta invención. Los ejemplos que siguen no pretenden limitar el alcance de la invención según se definió anteriormente y en las reivindicaciones que se presentan más adelante.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Preparación de la forma cristalina A de (6-f4-(4-et¡l-p¡perazin-1 ¡lmetin-fen¡ll-7 Y-p¡rrolor2.3-dlpirimidin-4-il)-((Rl-1-fenil-etin- amina utilizando metanol e isopropanol
Se cargó un reactor con {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina y metanol. La solución se añejó a aproximadamente 50-60°C. La solución se enfrió a aproximadamente 0°C antes de que el precipitado se aislara a través de filtración. El precipitado se volvió a suspender en isopropanol durante al menos 24 horas antes de ser colocado en un baño de agua a aproximadamente 25°C. La solución se aisló a través de filtración para producir la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-
etil)-amina. EJEMPLO 2 Preparación de la forma cristalina B de (6-r4-(4-etil-piperazin-1- ilmetin-fenin-7 -pirrolor2.3-d1pirimid¡n-4-il -(( ?)-1-fenil-etil)- amina utilizando metanol
Se cargó un reactor con {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina cruda y metanol. La suspensión se añejó a aproximadamente 50-60°C, después se enfrió a aproximadamente 0°C antes de que la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l}-((R)-1-fenil-etil)-amina se aislara a través de filtración.
EJEMPLO 3 Preparación de la forma cristalina B de (6-r4-(4-etil-piperazin-1 ilmetin-fen¡n-7H-pirrolor2.3- 1pirimidin-4-il)-((R)-1-fenil-et¡n- amina utilizando metanol
Se cargó un reactor con {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]- 7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina cruda y etanol. La suspensión se añejó a aproximadamente 50-60°C, después se enfrió a aproximadamente 0°C antes de que la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se aislara a través de filtración.
EJEMPLO 4 Preparación de la forma cristalina C de (6-r4-(4-etil-piperazin-1 - ilmetin-fenill-7/Y-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il>-((/?)-1-fenil-etin- amina utilizando metanol
Se cargó un reactor con {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina cruda y metanol. La suspensión se añejó a aproximadamente 50-60°C, después se enfrió a aproximadamente 0°C antes de que la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se aislara a través de filtración.
EJEMPLO 5 Preparación de la forma amorfa de (6-f4-(4-etil-piperazin-1- i lmetin-fenin-7H-pirrolor2.3-0*1 pirimidin-4-il -(( ?)-1-f enil-etil)- amina
Aproximadamente 100 mg de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina se suspendieron en aproximadamente 5 ml de una mezcla de 1:1 de acetona/n-hexano (v/v). La suspensión se equilibró durante aproximadamente 15 minutos en un baño ultrasónico a temperatura ambiente y después se filtró utilizando un filtro de celulosa de
0.2 µm . La solución clara se dejó evaporar bajo vacío durante aproxi madamente 1 5-20 minutos. El resid uo sólido se caracterizó a través de Difracción de Polvo de rayos X utilizando un difractómetro Broker D8 Advance con una radiación Cu Ka (? = 1 .5406 A) . El patrón de polvo de rayos X se muestra en la Figura 1 1 y se caracterizó por un amplio efecto halo.
Claims (35)
1.- Un compuesto, el cual es una forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-d] pirim id in-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, que tiene un patrón de difracción de rayos-X, expresado en términos de ángulos 2T, que incluye cinco o más picos seleccionados a partir del grupo que consiste en aproximadamente 4.4°, 8.8°, 9.1°, 13.2°, 14.2°, 17.2°, 18.2°, 19.4°C + 0.2°.
2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual muestra un pico de difracción de rayos X a un ángulo de difracción 2 teta (?) de 4.4° ± 0.2 grados (°).
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual tiene substancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 1.
4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual tiene un espectro de absorción infrarroja con bandas de absorción a aproximadamente 695, 802, 836, 923, 934, 1013, 1095, 1146, 1165, 1207, 1229, 1292, 1300, 1310, 1348, 1358, 1507, 1546, 1595 y 3269 ± 2 cm"1.
5.- Una composición que comprende la forma cristalina A de la {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-d] pirim id in-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina de acuerdo con la reivindicación 1, como un sólido, en donde por lo menos el 80% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3- ]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina A.
6.- La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde por lo menos 90% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina A.
7.- La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde por lo menos 95% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina A.
8.- Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina A de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina que comprende: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7/-/-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un solvente para formar un precipitado; (b) volver a suspender el precipitado en un segundo solvente para formar un segundo precipitado; y (c) aislar el segundo precipitado.
9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el solvente es metanol.
10.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el segundo solvente es isopropanol.
11.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende secar el precipitado aislado.
12.- Un compuesto que es la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil- etil)-amina, que tiene un patrón de difracción de rayos-X, expresado en términos de ángulos 2T, que incluye tres o más picos seleccionados a partir del grupo que consiste en aproximadamente 5.7°, 6.9°, 7.7°, 11.7°, 15.6°, 18.5° + 0.2°.
13.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, el cual muestra, en una de difracción de rayos X, un pico a un ángulo de difracción de 2 ? de 5.7° ± 0.2°.
14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, el cual tiene substancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 5.
15.- Una composición que comprende la forma cristalina B de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina de acuerdo con la reivindicación 12, como un sólido, en donde por lo menos 80% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1 -i lmetil)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-d] pirim id i n-4-il}-((R)-1 -feni I-etil)-amina sólida es la forma cristalina B.
16.- La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde por lo menos 90% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina B.
17.- La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde por lo menos 95% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina B.
18.- Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina B de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-o']pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina que comprende: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un solvente para formar un precipitado; y (c) aislar el segundo precipitado.
19.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el solvente es metanol.
20.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, que además comprende secar el precipitado aislado.
21.- Un compuesto que es la forma cristalina C de {6-[4-(4-eti l-pi perazin- 1-il meti l)-f eni l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim id i n-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, que tiene un patrón de difracción de rayos-X, expresado en términos de ángulos 2T, que incluye cinco o más picos seleccionados a partir del grupo que consiste en aproximadamente 5.7°, 6.8°, 7.5°, 10.2°, 11.6°, 13.3°, 15.2°, 18.4°, 20.8° + 0.2°.
22.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, el cual muestra, en la difracción de rayos X, un pico a un ángulo de difracción de 2 ? de 5.7° ± 0.2°.
23.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, el cual tiene substancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 7.
24.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, el cual tiene un espectro de absorción infrarroja con bandas de absorción a aproximadamente 701, 764, 842, 932, 1013, 1110, 1127, 1147, 1164, 1121, 1300, 1312, 1347, 1544, 1597, 3130 y 3429 cm"1 ± 2 cm"1.
25.- Una composición que comprende la forma cristalina C de la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina, de acuerdo con la reivindicación 21, como un sólido, en donde por lo menos 80% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-pi perazin- 1-il meti l)-fen i l]-7 /-/- pirro lo [2, 3-d] pirim id i n-4-il}-((R)-1 -feni I-etil)-amina sólida es la forma cristalina C.
26.- La composición de acuerdo con la reivindicación 25, en donde por lo menos 90% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina C.
27.- La composición de acuerdo con la reivindicación 26, en donde por lo menos 95% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es la forma cristalina C.
28.- Un procedimiento para la preparación de la forma cristalina C de {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina que comprende: (a) poner en contacto {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina con un solvente para formar un precipitado; y (b) aislar el precipitado.
29.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el solvente es metanol.
30.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, que además comprende secar el precipitado aislado.
31.- Un compuesto que es la {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina amorfa, que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 11.
32.- Una composición que comprende {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina amorfa de acuerdo con la reivindicación 31, como un sólido, en donde por lo menos 80% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es amorfa.
33.- La composición de acuerdo con la reivindicación 32, en donde por lo menos 90% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es amorfa.
34.- La composición de acuerdo con la reivindicación 32, en donde por lo menos 95% en peso de dicha {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2, 3- d] pirimidin -4 -il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es amorfa.
35.- La composición de acuerdo con la reivindicación 32, en donde substancialmente toda la {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina sólida es amorfa.
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US60/761,224 | 2006-01-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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MX2008009270A true MX2008009270A (es) | 2008-09-26 |
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