MX2008009268A - 2-imino-bencimidazoles - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos novedosos de la fórmula (I) o sales, profármacos farmacéuticamente aceptables y metabolitos biológicamente activos de los mismos de la fórmula (I), en donde los substituyentes son tal como se define en la presente invención, o los cuales sonútiles como agentes terapéuticos.

Description

2-1 Ml NO-BE NCIMIDAZOLES Antecedentes de la Invención Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una alta variedad de células para atraer leucocitos, tal como se ilustra a través de los macrófagos, células T, células B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos se van hacia y proceden de los sitios de inflamación o dentro de compartimientos específicos tal como se ilustra a través de los nodos linfáticos (revisión de las Publicaciones Schall, Cytokine, 3: 165-183 (1991), Schall, y asociados, Curr. Opin. Immuno., 6:865-873 (1994) y Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)). Además de estimular la quimiotaxis, se pueden inducir en forma selectiva otros cambios mediante quimiocinas en células de respuesta, incluyendo cambios en la forma de la célula, surgimientos temporales en la concentración de iones de calcio libres intracelulares ([Ca2+]), exocitosis de granulos, activación de integrina, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo leucotrienios) y estallidos respiratorios, asociados con la activación de leucocitos. Por lo tanto, las quimiocinas son moduladores tempranos de la respuesta inflamatoria, llevando a cabo la liberación de transmisión inflamatoria, quimiotaxis y vaciados los sitios de infección o inflamación. Existen cuatro clases de quimiocinas, CXC (a), CC (ß), C (y), y CX3C (d), que dependiendo de si las dos primeras cisteínas son separadas por un aminoácido simple (C-X-C), son adyacentes (C-C), tienen un par de cisterna faltante (C), o son separadas por tres aminoácidos (CXC3). Las a-quimiocinas, tal como interleucina-8 (DL-8), proteína de actividad estimuladora de crecimiento de melanoma (MGSA), y factor 1 derivado de célula estromal 1 (SDF-1) son principalmente quimiotácticas para neutrófilos y linfocitos, mientras que la ß-quimiocinas, tales como RANTES, MIP-1a, MIP-1ß, proteína-1 quimotáctica de monocito (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina, son quimiotácticas para macrófagos, células T, eosinófilos y basófilos (Deng, y asociados, Nature, 381:661-666 (1996)). La linfotactina de quimiocina C se muestra especificidad para linfocitos (Kelner, y asociados, Science, 266:1395-1399 (1994)) en tanto que la fractalquina de quimiocina CX3C muestra especificidad para linfocitos y monocitos (Bazan, y asociados, Nature, 385:640-644 (1997)). Las quimiocinas se enlazan a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios de transmembranas acoplados a proteína-G (revisado en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159- 165 (1994)) denominados "receptores de quimio.cina". En el enlace a sus ligandos cognato, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de la proteína G heterotrimérica asociada dando como resultado un rápido incremento en la concentración de calcio intracelular. Existen al menos doce receptores de quimiocina humana que enlazan o responden a ß- quimiocinas con el siguiente patrón característico: CCR1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-I") MIP-1a, MIP-1ß, MCP-3, RANTES (Ben-Barruch, y asociados, J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote, y asociados, Cell, 72:415425 (1993)); CCR2A y CCR2B (o "CKR-2AVCKR-2A" o "CC-CKR-2ATCC-CKR2A") MCP-1, MCP-3, MCP-4; CCR3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") eotaxina, RANTES, MCP; (Ponath, y asociados, J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)); CCR4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") TARC, MDC (Imai, y asociados, J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)); CCR5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") MEP-1a, RANTES, MIP-1ß; (Sansón, y asociados, Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)); CCR6 MIP-3a (Greaves, y asociados, J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)); CCR7 MEP-3ß y 6Ckine (Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998)); CCR8 I-309, HHV8 vMIP-l, HHV-8 vMEP-II, MCV vMCC-l (Da?raghi, y asociados, J. Biol Chem., 274:21569-21574 (1999)); CCR9 TECK (Zabailos, y asociados, J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)), D6 MIP-1 beta, RANTES, y MCP-3 (Nibbs, y asociados, J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)), y el antígeno del grupo de sangre Duffy RANTES, MCP-1 (Chaudhun, y asociados, J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)). Los receptores de quimiocinas tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX3CR1, y XCR1 están implicados como transmisores importantes de trastornos de enfermedades inflamatorias e inmunes reguladores incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías auto-inmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. El receptor de quimiocina CXCR3 se expresa principalmente en linfocitos T, y su actividad funcional puede ser medida mediante elevación de calcio citosólica o quimiotaxis. El receptor fue referido previamente como GPR9 o CKR-L2. Su ubicación cromosomal es inusual entre los receptores de quimiocina que están siendo localizados en Xq13. Los ligandos pueden ser identificados que son selectivos y de alta afinidad son las quimiocinas CXC, IP10, MIG y ITAC. La expresión altamente selectiva de CXCR3, la hace un objetivo ideal para intervención para interrumpir el tráfico inadecuado de células T. Las indicaciones clínicas para estas intervenciones están en enfermedades auto inmune transmitidas por célula T, tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, asma, alergia, y diabetes tipo I. La infiltración de célula T inadecuada también ocurre en psoriasis y otras condiciones de inflamación de la piel patogénicas, aunque las enfermedades pueden no ser realmente trastorno auto-inmune. A este respecto, la activación de la expresión IP-10 en queratinocitos, es una característica común en inmunopatologías cutáneas. La inhibición de CXCR3 puede ser benéfica en la reducción del rechazo en transplante de órganos. En la expresión ectópica de CXCR3 en ciertos tumores, especialmente subgrupos de malignidades de célula B indican que los inhibidores selectivos de CXCR3 tendrán valor en inmuno-terapia de tumor, particularmente atenuación y metástasis. En virtud de la importancia clínica de CXCR3, la identificación de compuestos que modulan la función CXCR3 representa una guía atractiva en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Dichos compuestos se proporcionan en la presente invención. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (I) y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos biológicamente activos de los mismos, en donde A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, opcionalmente sustituido (C?-C6)alquilo y opcionalmente sustituido (C2-C6)alquenilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, O, C(O), N(Ra), -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O), -CH2-C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-CH2-, -CH2-N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-CH2 y opcionalmente sustituido (C1-C3)alquilo; en donde Ra es H, CHF2, (C1-C4)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; D es seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CF3, COOH, (C?-C )alcoxi y dimetilamino; o D es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C-?-6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C3-C6)cicloalquilo, -C(O)-ORb, arilo, aril(C1-C )alquilo, amino, heteroarilo y heterociclilo; en donde Rb es (C1-C )alquilo, aril(C?-C )alquilo o arilo; X es seleccionado del grupo que consiste en un enlace o un (C?-Cß)alquilo opcionalmente sustituido y (C2-C4)alquenilo; Y es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - C(O)-, -NRC, -N(Rc)-C(O)-, -C(O)-N(Rc)-, S, opcionalmente sustituido (C3-C6)alquenilo, -C(O)-N(Q )-(CH2)a, o -N(Q')-(CH2)a o S(O)b; en donde Rc es H o (C1-C4)alquilo; en donde Q1 es H o (C1-C )alquilo; a es 0, 1 ó 2; b es 1 ó 2; Z es H, o -N(Q2)2 en donde Q2 es (C?-C3)alquilo o bencilo opcionalmente sustituido; o Z es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C2-C6)alquenilo, (C?-C6) alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, fenilcarbonilheterociclilo y fenilcarbonilheteroarilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, CF3, fenilo opcionalmente sustituido-CH2-CH2-, -C(O)-OCH3, (Ci-C3)alcoxicarbonilo, (C?-C2)alquil-O-fenilo, y (C?-C6)alcoxi; o R1 es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (d-CßJalquilo, (C2-C6) alquenilo, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, aril(C?-C3)alquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2 es uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en H, CF3, halo, CN, OCF3, fenilo opcionalmente sustituido-C(O)-, (Ci-Cejalcoxi y (C-?-C6)alqu¡lo opcionalmente sustituido; W es H o CN; o W es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (Ci-CsJalcoxKCT-CsJalquilo, arilo, aril(C1-C4)alquilo, cicloalquil(C?-C4)alquilo, heterociclil(C?-C4)alquilo, heteroaril(C1-C4)alquilo, -CÍOMd-CßJalcoxi, -C(O)-NH-fenilo, -CÍOJ-íd-Ceíalquilo, (C?-Cß)alquilo y -(CH2)d-Q3; en donde d es 1, 2, 3 ó 4; y Q3 es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C3-C6)cicloalquilo, dimetilamino y fenilo; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde Z es un fenilo opc onalmente sustituido; siempre que el compuesto de la Fórmula (I ) no sea en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; y R1, R2 y W son tal como se definió en la Fórmula (I); siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde Z es fenilo sustituido con OH, t-butilo y -O-CH2-CH2-CH2-CO-NH2; OH, t-butilo y -O-CH2-CH2-CH2-CN; OH, t-butilo y -OCH2-CH2-CH2-C(O)-NH2; pirrolidinilo, t-butilo y -OCH2-CH2-CH2-COOH; pirrolidinilo, t-butilo y -OCH2-COOH; o t-butilo y dimetilamino; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde p es 1 ó 2; q es 0 ó 1 ; y R2 es tal como se define para la Fórmula (I); siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde D es CH3, -CH = CH2, propilo, butilo, t-butilo, furanilo, naftilo, tienilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido; Z es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2F, etilo, morfolinilo, dimetilamino, dietilamino, -CH = CH2, pentilo, dibencilamino, naftilo, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; r es 1, 2 ó 3; s es 0, 1 ó 2; y t es 0, 1, 2 ó 3; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde A-B es un enlace o un (C?-Cs)alquilo opcionalmente sustituido; D es seleccionado del grupo que consiste en H, COOH, OH, NH2, propilo, isopropilo, t-butilo, bifenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, quinolinilo, morfolinilo, ciciohexilo opcionalmente sustituido con NH2, -C(O)NH2, COOH o -C(O)- OCH2CH3> fenilo opcionalmente sustituido con OH, t-butilo y - S(O)2-CH3 , fenilo sustituido con OH y dos t-butilo o fenilo sustituido con propilo y COOH; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Cl, F, CH3, CN, COOH, CH2-CH2-COOH, -CH2- C(CH3)2-COOH , -CH2-CH2- C(O)-O-CH2-CH3, -NH-CH2-COOH, -C(O)-O-CH2-CH3, -CH2- C(O)OH, dimetilamino, -S(O)2-NH2, -NH-CH2-C(O)-NH2, -NH- CH2-C(O)-OH, -NH-C(O)-OH, -NH-C(O)-CH2-CH3, -NH-CH2-C(O)- CH2-CH3, -NH2, -CH2-NH2, NO2, uno o dos OCH3, -O-CH(CH3)-C(O)-CH2-CH3, -O-CH(CH3)-C(O)-OH, OH, -0-CH2-CH2-CH3, CF3, y t-butilo; k es 1 ó 2; Z es NH2 o fenilo sustituido con OH y dos t-butilo; y R2 es H o CF3; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) A-B-D y X-Y-Z no sean ambos simultáneamente bromobencilo, -CH2-CH2-fenilo, -CH2-CH2-bromofenilo, -CH2-CH2-CH2-fenilo o -CH2-CH2- CH2-bromofenilo; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde A-B-D es etilo o isopropilo; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, metilo, etilo, y -CH2- CH(OH)-CH2 opcionalmente sustituidos; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - C(O)-, -NH-C(O)- y O; D s seleccionado del grupo que consiste en H, OH, COOH, metilo, dimetilamino, furanilo, bifenilo, 3, 5-d i-t-butil-4-hidroxifenilo y fenilo en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con Br, F, Cl, o -CH2-OCH2CH3; X es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, CH2 y pentilo; Y es seleccionado del grupo que consiste en un enlace y -C(O); y Z es seleccionado del grupo que consiste en H, OH, butilo, bifenilo, heptilo, y morfolinilo, o Z es seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]dioxazinilo sustituido con dos metilos; benzimidazolilo sustituido con metilo y t-butilo; benz[1 ,3,4]oxatiazin es opcionalmente sustituido con uno o más CH3, t-butilo y oxo; ciciohexilo sustituido con propilo; indolilo sustituido con OCH3; fenilo opcionalmente sustituido con Br, Cl o -C(O)NH-tetrazolilo; fenilo sustituido con OH y dos t-butilos; fenilo es opcionalmente sustituido con pirrolidinilo sustituido con dos -CH2-O-C(CH3)3; el dihidrobenz[1 ,4]oxazinilo sustituido con CH3 y t-butilo; piperazinilo es opcionalmente sustituido con difenilmetilo; piperidinilo sustituido con OH y cuatro CH3; pirimidinilo sustituido con OH y dos t-butilo; pirrolidinilo sustituido con dos -CH2-O-CH(CH3)3; pirrolilo sustituido con -C(O)-CH(CH3)2 y dos CH3; siempre que el compuesto de la Fórmula (1) no sea z en donde A se selecciona del grupo que consiste en un enlace, CH2, etilo y propilo; B se selecciona de un enlace, y -C(O)-NH-CH2; D se selecciona de H, COOH, etilo, propilo, (C?-C2)alcoxi, pentilo, y fenilo en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con Br, -CH2-OCH2CH3 o -O-CH2CH(CH3)2; X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH(CH3), CH2, -CH2-CH(OCH3), -CH(OH), etilo y pentilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O), -C(O)-NH y NH; y Z se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, etilo, propilo, butilo, y morfolinilo; o Z se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2OH, benciloxi, ciciohexilo sustituido con propilo y fenilo sustituido con Br, y fenilo sustituido con Br y 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo; y siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde Z es seleccionado del grupo que consiste en benz[1 ,3,4]oxatiazin sustituido con t-butilo y dos oxo, benzo[1 ,4]oxazinilo sustituido con uno o más CH3, oxo, t-butilo o -C(O)-CH3, benzimidazolilo sustituido con CH3 y t-butilo, benzo[1 ,3]dioxazinilo sustituido con uno o más CH3, benzo[1 ,3]dioxazolilo sustituido con uno o más CH3, benzofuranilo sustituido con uno o más t-butilo, CH3, etilo, NO2, y oxo, benzoxazolilo sustituido con uno o más CH3, oxo y t-butilo, bifenilo, dihidrobenz[1 ,4]oxazinilo sustituido con dos CH3, dihidrobenzo[b]tiofenilo sustituido con uno o más t-butilo o CH3, dihidrobenzofuranilo sustituido con uno o más -N(CH3)-C(O)-CH3 o CH3, indolilo sustituido con uno o más Br, CH3 o -CH2-C(CH3)3, naftilo sustituido con OH, o fenilo sustituido con uno o más OH, CH3, t-butilo o -CH2-OCH3. En una segunda modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores, en donde el compuesto es en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CF3, -C(O)OCH3, piridinilo, OCH3, (C2-C5)alquenilo, fenilo, feniletilo, bifenilo, imidazolilo, naftilo, pirazolilo y (C?-C5)alquilo opcionalmente sustituido; Z es seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]dioxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina, naftilo, benzoxazolilo, furanilo, tienilo, fenilo, 4-morfolin-4-il-fenilo y 4-pirrolid in- 1 -il-fenilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH3, CF3, t-butilo y fenilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, NO2, CH3, CF3 y fenilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, uno o dos CH3, CN, (d-C5)alcox¡, CF3, OCF3 y -C(O)-fenilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH3, pirrolidinilo, morfolinilo, CF3, t-butilo y fenilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, NO2, CH3, CF3 y fenilo; A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace o (d-C3)alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-N(Ra)2-, -N(Ra)-C(O)-, C(O) y O; Ra es H o (C?-C4)alquilo; D es seleccionado del grupo que consiste en H, OH, CH3, COOH, (C3)alquenilo, (C2-C4)alcoxi, (C3-C5)cicloalquilo, y dimetilamino, o es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en morfolinilo, piperidinilo, bencilo, fenilo, piperazinilo, piridilo, quinolinilo, amino, tienilo, piridilcarbonil, fenilcarbonilmorfolinilo, fenilcarbonilpiperizinilo y fenilcarbonilpirrolidinilo; W es seleccionado del grupo que consiste en H, CN, (d- C4)alquilo, -CH2-CH2-CH2OH, CH2CH2OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-ciclopropilo, bencilo, dimetilaminobutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, -C(O)-(C?-C2)alquil, -CH2-piridinilo y - C(O)NH-fenilo en donde el fenilo es sustituido con Br. En una tercera modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en Br, Cl, CH2OH, CF3, -C(O)OCH3> piridinilo, OCH3, (C2-C3)alquenilo, fenilo, feniletilo, bifenilo, imidazolilo, naftilo, pirazolilo y (d-C5)alquilo opcionalmente sustituido. En una cuarta modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas de acuerdo con cualquiera de las invenciones anteriores en donde R1 es H, Z es bifenilo o Z es fenilo opcionalmente sustituido con CN, NO2, OCHF2, OCF3, CF3, uno o más F, uno o más OCH3 o uno o más metilo y A-B-D no es bencilo. En una quinta modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las modalidades de la primera a la tercera anteriores de la presente invención, en donde el compuesto es en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, -C(O)-OCH3, Br, Cl, OCH3, CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH = CH-CH3, -CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CF3, feniletilo, CH3, etilo, isopropilo, butilo, propilo y ciclopropilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, CN, OCH3, CF3, CH3 y -C(O)-fenilo; A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace y opcionalmente sustituido (C1-C4) alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, C(O) y O; en donde Ra es H o CH3; D es seleccionado del grupo que consiste en H, (d- C2)alcoxi, COOH, (d-C2)alquilo opcionalmente sustituido, (C3-C6)cicloalquilo, dibencilamino, tienilo, morfolinilo, bencilo opcionalmente sustituido, CF3, Cl, y fenilo opcionalmente sustituido; en donde el bencilo o el fenilo es opcionalmente sustituido con Br, CH3, NO2, CF3 o OCH3; W es seleccionado del grupo que consiste en H, -CH(CH3)2 y (d-C )alquilo opcionalmente sustituido; R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, F, NO2, OCF3, OCH3, etilo y CH3; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, F, OCH3, CH3 y fenilo. En una cuarta modalidad la presente invención proporciona los siguientes compuestos: 1-(4-bromofenil)-2-[2-imino-3-(2-morfolin-4-il)-etil)-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il]-etanona 2-(4-bromofenil)-1-{3-[2(4-bromofenil)-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-ilo}-etanona 1-(4-clorofenil)-2-[2-imino-3-metil-4-((E)-propenil)-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il-etanona 2-(4-cloro-2-imino-3-propil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)- 1 -(4-clorfenil)-etanona 2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-1-4-trifluormetoxifenil)-etanona 2-(2-imino-3-metil-2,3-dihid roben zoimidazol-1-il)-1-p-tolil-etanona 2-(3-bencil-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-1-(4-bromofenil)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-(3-etil-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-[4-cloro-2-imino-3-(2-fenoxietil)-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-etanona 3-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-N-metil-N-(3-tri fluoro metilbencil)-propionamida 1-(4-bromofenil)-2-{2-[(Z)-isopropilimino]-3-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-etanona 1-(4-bromofenil)-2-{2-[(Z)-metilimino]-3-fenetil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-etanona 1-(4-bromofenil)-2-{2[Z)-metilimino]-3-fenetil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}- etanona 1-(2,4-dimetilfenil)-2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(2,4-dimetilfenil)-2-(2-imino-3-(2-metoxi-etil)-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 2-(4-cloro-3-etil-2-imino-2,3-imino-2,3- dihidrobenzimidazol-1 -il)-(2,4-diclorofenil)-etanona 1-(4-clorofenil)-2-(2-imino-3,5-dimetil-2,3-dihidrobenzoimdazol-1-il)-etanona Éster etílico de ácido 3-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-2-imino-6-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-propiónico 2-(3-butil -4 -cío r-2-imino-2,3-dihidro benzo imida zo I - 1 -i I )- 1 -(4-clorofenil)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-[2-imino-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]- etanona 2-[4-cloro-2-i mino-3-(3-metoxi propil )-2, 3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-1-(2,4-diclorofenil)-etanona 1-(3-bromofenil)-2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(2-clorfenil)-2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoímidazol-1 -il)-etanona 2-(4-cloro-2-imino-3-propil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-Ifenil-etanona 1-(2-nitrofenil)-2-(4-cloro-2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-(4-etil-2-imino-3-metil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-(2-imino-3-propil-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona N-(2-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-etil)-N-metil-2-fenilo acetamida N-(2-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoiraidazol-1-il]-etil)-N-metil-benzamida 3-{3-[2-(4-clorfenil)-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-N-metil-bencil)-propionamida N-(3-{3-2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]-7-etil-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilo}-propil)-N-metil-2-fenil-acetamida 1-(4-bromofenil)-2-(3-ciclopropil)-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(4-clorofenil)-2-(2-i mi no-3-meti 1-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(4-clorofenil)-2-[3-(dibencilaminoetil)-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-etanona 3-{3-[2-(4-clorofenil)-2oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-N-metil-N-(3-metilbencil)-propionamida N-(2-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-etil)-2-ciclohexil-N-metil-acetamida N-(3-clorobencil-3-{3-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-ilo}-N-metil-propionamida Éster etílico de ácido 3-{3-[2-(4-bromofenil)-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-propiónico 1-(4-bromofenil)-2-(3-butil-2-imino-2,3-dihidro benzo imida zol-1 -il)et anona 2-[3-(2-bencilmetilamino)-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimdazol-1-il]-1-(4-clorofenil)-etanona 1-(4-nítrofenil)-2-(2-i mi no-3-meti 1-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona N-(2-{3-[2-(2,4-diclorofenil)§-2-oxo-etil]-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il}-etil)-N-metil-2-fenil-acetamida 1-(4-bromofenil)-2-(3-etil-2-imino-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-(3-ciclopropilmetil-2-imino-2,3-dihidrobenzoimdiazol-1-il)-etanona 1-(4-bromofenil)-2-(3-metil-2-(3-hidroxipropilimino-2,3-dihidrobenzoimdiazol-1-il)-etanona. En una séptima modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las modalidades de la primera a la tercera y la quinta modalidad de la presente invención en donde R es seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-OCH3, Br, CU OCH3, CH2OH, -Q = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH = CH-CH3, -CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CF3, feniletilo, CH3, etilo, isopropilo, butilo y propilo. En una octava modalidad, la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas de acuerdo con las modalidades de la primera a la tercera y la quinta y sexta modalidades de la presente invención, en donde R es seleccionado del grupo que consiste en H, Br,. Cl, CF3, OCH3) CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH2 = CH-CH3, - CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CH3, etilo, isopropilo, propilo y butilo; A es un enlace o (C-?-C4)alqu¡lo opcionalmente sustituido; en donde el alquilo es opcionalmente sustituido mediante OH; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - N(CH3)-C(O), C(O)-N(CH3), C(O) y O; D es seleccionado del grupo que consiste en H, COOH, CH2OH, (d-C2)alcoxi, ciclopropilo, ciciohexilo, dibencilamino, fenilo y bencilo opcionalmente sustituido; en donde el bencilo es opcionalmente sustituido con CH3 o NO2; W es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, etilo, CH2CH2OH y -CH2CH2CH2OH; R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, OCH3, etilo y NO2; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl y OCH3. En una novena modalidad la presente invención se proporcionan compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas de las modalidades de la primera a la tercera, y la quinta, séptima y octava de la presente invención, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en Br, Cl, OCH3, CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH2 = CH-CH3, CH3, etilo, isopropilo y propilo. En una décima modalidad, la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las modalidades de la primera a la tercera, quinta y de la séptima a la novena de la presente invención, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, - CH2CH2-O-fenilo, CH2CH2CH2OCH3l CF3, CH3, etilo, isopropilo, butilo y propilo; A es un enlace o (C?-C )alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, C(O), N(CH3)-C(O), C(O)N(CH3), y O; D es seleccionado del grupo que consiste en H, etoxi, ciclopropilo, ciciohexilo, dibencilamino, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido; W es H o etilo; R5 es Br o Cl; y R6 es H o Cl. En una décima primera modalidad, presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las modalidades de la primera a la tercera, quinta y de la séptima a la décima de la presente invención, en donde R1 es Br, Cl, CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CF3) CH3, etilo, isopropilo, butilo o propilo. En una décima segunda modalidad, la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las modalidades de la primera, a la tercera, quinta y de la séptima a la décima primera de la presente invención, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH2OH, -C( = CH2)CH3, CH3, etilo, isopropilo y propilo; A es CH2; B es un enlace; D es H; y W es H. En una décima tercera modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo de las modalidades de la primera a la tercera, la quinta y de la séptima a la décima segunda de la presente invención, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, CH3, etilo, isopropilo, propilo y -C( = CH2)CH3. En una décima cuarta modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo de las modalidades de la primera a la tercera, quinta y de la séptima a la décima tercera de la presente invención, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, CH3, y etilo. En una décima quinta modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la primera modalidad de la presente invención, en donde el compuesto es en donde t es 0, 1, 2 ó 3; Z es fenilo o tienilo; R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl y etilo; R2 es H; R15 es seleccionado del grupo que consiste en H, (d-C2)alquilo, fenilo, bencilo y -C(O)-OC(CH3)3; R16 es seleccionado del grupo que consiste en (d-C2)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, bencilcarbonilo opcionalmente sustituido, metilcarbonilo, y tienilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl y CH3; y R4 es H o Cl, En la décima sexta modalidad de la presente invención, proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la modalidad de la primera a la décima quinta de la presente invención en donde Z es fenilo; »t5 es CH3 o bencilo; R es seleccionado del grupo que consiste en tienilcarbonilo, bencilcarboniloo, bencilo y ciciohexilo; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en Br, Cl y CH3. En una décima séptima modalidad la presente invención, se proporcionan compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con las modalidades, primera, décima quinta o décima sexta de la presente invención en donde t es 2 ó 3; R1 es H o etilo; R15 es CH3; R16 es tienilcarbonilo o bencilcarbonilo; y R3 es Cl. En una décima octava modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las modalidades primeras, de la décima quinta o la décima sexta de la presente invención, en donde el compuesto es en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y Cl; R2 es H o Cl; u es 2, 3 o 4; R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl y OCH3; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl y OCH3; R7 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, Cl y F; Ra es H o CH3; y W es H. En una décima novena modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo las modalidades, primera o de la décimo quinta a la décimo octava de la presente invención en donde el compuesto es en donde e es 0, 1 o 2; R11 es uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, OH, CN, NO2, CO2H, CO^d-C^alquilo, CF3 y halo; R12 y R13 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, OH, CN, NO2, CF3 y halo; y Rc es H, CH3, NO2, o CF3. En una vigésima modalidad la presente invención proporciona compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo las modalidades primera o de la décima quinta a la decimonovena de la presente invención en donde el compuesto es en donde R1 es H; R2 es H; X es CH2; Y es S(O) o S; y Z es fenilo opcionalmente sustituido con Cl. Descripción Detallada de la Invención En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un método para modular la actividad de CXCR3 en un sujeto humano que parece de un trastorno en la cual la actividad funcional de CXCR3 es perjudicial, en donde el método comprende administrar al sujeto humano un compuesto de la Fórmula (I) de modo que se inhiba la actividad de CXCR3 en el sujeto humano y se logre el tratamiento. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo o composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo es útil en el tratamiento de trastorno seleccionado del grupo que consiste artritis reumatoide, osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis de Lyme, artritis psoriática, artritis reactiva, y artritis séptica, espondiloartropatía, lupus eritomatoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamatoria, diabetes melitus dependiente de insulina, tiroiditis, asma, enfermedades alérgicas, psoriasis, escleroderma dermatitis, enfermedad de injerto versus huésped, rechazo de trasplante de órganos (incluyendo pero sin limitarse a rechazo de médula ósea y órganos sólidos), enfermedad aguda o crónica asociada con transplante de órganos, sarcoidosis, aterosclerosis, coagulación intravascular diseminada, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Grave, síndrome nefrótico, síndrome de fatiga crónica, granulomatosis de Wegener, púrpura Henoch-Schoenlein, vasculitis microscópica de ríñones, hepatitis activa crónica, uveítis, ataque séptico, síndrome de ataque tóxico, síndrome de sepsis, caquexia, enfermedades infecciosas, enfermedades parasíticas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, mielitis transversal aguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ataque, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica, malignidades, falla cardiaca, infarto al miocardio, enfermedad de Addison, esporádica, deficiencia poliglandular tipo I y deficiencia poliglandular tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome de distinción respiratoria de adultos (aguda), alopecia, alopecia areata, artropatía seronegativa, artropatía, enfermedad de Reiter, artropatía psoriática, artropatía eolítica ulcerativa, sinovitis enteropática, clamidia, artropatía asociada con yersinia y salmonella, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, alergia atópica, enfermedad ampollosa autoimmune, pénfigos vulgaries, pénfigo foliáceo, pemfigo vulgaris, pemfigos foliaceus, pemfigoide, enfermedad lineal IgA, anemia hemolítica autoimmune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perniciosa juvenil, encefalitis mialgica/Enfermedad Libre Royal, candidiasis mucocutánea crónica, arteritis de célula gigante, hepatitis esclerosante primaria, hepatitis autoimmune criptogénica, Síndrome de Enfermedad de Inmunodeficiencia Adquirido, Enfermedad Relacionada con Inmunodeficiencia Adquirida, Hepatitis B, Hepatitis C, inmunodeficiencia variada común (hipogammagiobulinaemia variable), cardiomiopatía dilatada, infertilidad femenina, falla en ovarios, falla en ovarios prematura, enfermedad de pulmón fibrótica, curación de heridas crónica, alveolitis de fibrosis criptogénica, enfermedad de pulmón intersticial post-inflamatoria, neumotitis intersticial, enfermedad de tejido conectivo asociado con enfermedad de pulmón intersticial, coronaria de tejido conectivo con estado asociado con enfermedad de pulmón, enfermedad de pulmón intersticial asociada con esclerosis sistémica, enfermedad de pulmón intersticial asociada con artritis reumatoide, enfermedad de pulmón asociada con lupus eritomatoso sistémico, enfermedad de pulmón asociado con dermotomiositis/polimiositis, enfermedad de pulmón asociado con enfermedad de Sjógren, enfermedad de pulmón asociado con espondilitis anquilosante, enfermedad de pulmón difusa vasculítica, enfermedad de pulmón asociada con hemosiderosis, enfermedad de pulmón intersticial inducida por fármacos, fibrosis de radiación, bronquiolitis obliterans, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad de pulmón infiltrativa linfocítica, enfermedad de pulmón intersticial post-infecciosa, artritis por gota, hepatitis autoimmune, hepatitis autoimmune tipo 1 (hepatitis autoimmune o lupoide clásica), hepatitis autoimmune tipo 2 (hepatitis por anticuerpos anti-LKM), hipoglucemia transmitida por autoimmune, resistencia a insulina tipo B con acanthosis nigricans, hipoparatiroidismo, enfermedad immune aguda asociada con transplante de órganos, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órganos, osteoartrosis, colangitis esclerosante priamria, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, leucopenia idiopática, neutropenia autoimmune, enfermedad renal NOS, glomerulonefritidos, vasculitis microscópica de ríñones, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso discoide, infertilidad masculina ideopática o NOS, autoinmunidad espermas, esclerosis múltiple (todos los subtipos), oftalmia simpatétíca, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, síndrome de Goodpasture, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, fiebre reumática aguda, espondilitis reumatoide, enfermedad de Still, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Takayasu/arteritis, trombocitopenia autoimmune, trombocitopenia ideopática, enfermedad de tiroides autoimmune, hipertiroidismo, hipotiroidismo autoimmune de bocio (enfermedad de Hashimoto), hipotiroidismo autoimmune atrófico, mixoedema primario, uveitis facogénica, vasculitis primaria, vitíligo, enfermedad de hígado aguda, enfermedad de hígado crónica, cirrosis alcohólica, lesión de hígado inducida por alcohol, coleosatatis, enfermedad de hígado idiosincrásica, hepatitis inducida por fármacos, esteatohepatitis no alcohólica, alergia y asma, infección de estreptococos grupo B (GBS), trastornos mentales (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), enfermedades transmitidas Tipo Th2 y Tipo Th1, y cánceres tales como de pulmón, seno, estómago, vejiga, colon, páncreas, ovario, próstata y rectal y malignidades hematopoyética (leucemia y linfoma), y enfermedades que implican la vascularización inadecuada, por ejemplo, de retinopatía diabética, retinopatía por premadurez, neovascularización coroidal debido a degeneración macular relacionado con la edad y hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos tales como edema, ascitos, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema macular o edema cerebral, lesión de pulmón aguda, síndrome de distensión respiratoria en adultos (ARDS), trastornos proliferatívos tales como restenosis, trastornos fibróticos tales como cirrosis hepática y aterosclerosis, trastornos proliferativos de célula mesangial tales como glomerulonefritis, neuropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome de microangiopatía trombótica, y glomerulopatías, angiogénesis al miocardio, colaterales de coronarios y cerebrales, angiogénesis de extremidad isquémica, lesión de isquemia/reperfusión, enfermedades relacionadas con úlcera péptica de Helicobacter, trastornos angiogénicos inducidos en forma viral, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), preeclampsia, menometrorragia, fiebre por rasguño de gatos, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética, retinopatía por premadurez o degeneración macular relacionada con la edad. Además, estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólido, ascitos maligno, enfermedad de Hippel Lindau, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia de tiroides (especialmente enfermedad de Grave), y quistes (tales como hipervascularidad de estroma ovariano característico de síndrome ovariano poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) y enfermedad de riñon poliquística, ya que dichas enfermedades requieren una proliferación de células de vaso sanguíneos para crecimiento y/o metástasis. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con un agente adicional, por ejemplo, como un agente terapéutico, siendo seleccionado el agente adicional por los expertos en la técnica para su propósito proyectado. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido en la técnica que es útil para tratar la enfermedad o una condición que es tratada por el compuesto de la presente invención. El agente adicional también puede ser un agente que imparte un atributo benéfico a la composición terapéuticas, por ejemplo un agente que afecta la viscosidad de la composición. Deberá quedar entendido además que las combinaciones que están incluidas dentro de la presente invención son las combinaciones útiles para su propósito proyectado. Los agentes establecidos en la presente invención son para propósitos ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Las combinaciones que son parte de la presente invención, pueden ser los compuestos de la misma y al menos un agente adicional seleccionado de la lista que se encuentra a continuación. Las combinaciones también pueden incluir más de un agente adicional, por ejemplo, dos o tres agentes adicionales, si la combinación es tal que la composición formada puede llevar a cabo su función proyectada. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar junto con o en combinación con un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un agonista de opiato, un inhibidor de lipoxigenasa tal como un inhibidor de 5- lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1 , un antagonista NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente anti-inflamatorio no esferoidal, o un agente anti-inflamatorio de supresión de citocina, por ejemplo con el compuesto tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofen, indometacina, quetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esferoidal, sufentanilo, sunlindac, tenidap, y similares. En forma similar, los compuestos de la presente invención se pueden administrar con un liberador de dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista-H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o dextrometorfan; un diurético; y un sedante y una anti-histamina sedante o no sedante. De igual manera, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o disminución de las enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrase, a través de una ruta y en una comúnmente utilizada para esto, en forma contemporánea o en secuencias con un compuesto de la presente invención. Cuando se utiliza un compuesto de la presente invención en forma contemporánea con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos, además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden combinar con un compuesto de la presente invención, administrados ya sea en forma separada o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen pero no se limitan a: (a) antagonistas VLA-4, (b) esteroides tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona, y hidrocortisona; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept®); (d) anti-histaminas (antagonistas H1 -histamina) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiral ina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizole, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) anti-asmáticos no esferoidales tales como agonistas beta.2- (terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol, y pirbuterol), teofillina, sodio de cromolin, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) tales como derivados de ácido propiónico (alminoprofen, benoxaprofen, ácido bucloxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico, y tioxaprofen), derivados de ácido acético (indometacin, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozic, fentíazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin, y zomepirac), derivados de ácido (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflumico y ácido tolfenámico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicílatos (ácido acetil salicílico, sulfasalazine) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); (g) inhibidores de ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®); (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (i) compuestos de oro tales como auronofin y aurotioglucosa, (j) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (k) otros agonistas de los receptores de quimiocina, especialmente CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR8 y CCR10; (1) agentes de disminución de colesterol tales como inhibidores de reductasa HMG-CoA (lovastatin, simvastatin y pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, y otras estatinas), secuestrantes (colestiramina y colestipol), ácido nicotínico, o derivados de ácido fenofibrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrato y benzafibrato), y probucol; (m) agentes anti-diabéticos tales como tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformin), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas (troglitazona y pioglitazona); (n) preparaciones de interferón beta (interferón ß-la; interferón ß-1b); (o) etanercept (Enbrel®), (p) terapias de anticuerpos tales como ortoclona (OKT3), daclizumab (Zenapax®), infliximab (Remicade®), basiliximab (Simulect®) y anticuerpos de ligando anti-CD40 (por ejemplo, MRP-1); y (q) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos, hidroxicloroquina, D-penicilamina, antimetabolitos tales como azatiopreno y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos de cáncer citotóxico. La proporción del peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente.

Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con un NSAID la proporción en peso del compuesto de la presente invención al NSAID generalmente fluctuada desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también están adentro del rango antes mencionados, aunque en cada caso, se debe utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Los inmunosupresores dentro del alcance de la presente invención incluyen además, pero no se limitan a leflunomida, RAD001, ERL080, FTY720, CTLA-4, terapias de anticuerpo tales como ortoclona (OKT3), daclizumab (Zenapax®) y basiliximab (Simulect®), y globulinas anti-timocito tales como timoglobulinas. En modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente invención se dirigen al tratamiento o prevención de esclerosis múltiple utilizando un compuesto de la presente invención ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado de betaseron, avonex, azatiopreno (Irnurek®, Imuran®), capoxona, prednisolona y ciclofosfamida. Cuando se utiliza en combinación, el especialista puede administrar una combinación de los agentes terapéuticos, o la administración puede ser secuencial. En otras modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente invención se dirigen al tratamiento o prevención de artritis reumatoide, en donde el compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea solo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina, ciclosporina A, D-penicilamina, infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®), adalimumab (Humira®), auranofin y aurotioglucosa. Aún en otras modalidades particularmente preferidas, los métodos de la presente invención se dirigen al tratamiento o prevención de una condición de transplante de órgano, en donde el compuesto de la presente invención se utiliza sólo o en combinación con un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en ciclosporina A, FK-506, rapamicin, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y una globulina anti-linfocitos. También se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) en la presente invención con agentes tales como metotrexato, 6-MP, sulfasalazina de azatioprina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencilamina; aurotiomalata (intramuscular y oral), azatioprina, coquicina, corticosteroides (oral, inhalados por inyección local), agonistas de adrenoreceptor beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglucato, nedocromil, cetotifen, ipratropio y oxitropio, ciclosporin, FK506, rapamicin, mofetilo de micofenolato, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes anti-trombóticos, inhibidores de complemento, agente adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización mediante citocinas pro-inflamatorias tales como TNFa o IL-1 (por ejemplo IRAK, NIK, IKK p38 o inhibidores de cinasa MAP), inhibidores de enzima de conversión IL-1ß, inhibidores de enzima de conversión TNFa (TACE), inhibidores de señalización de célula T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, receptores de citocína solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores TNF p55 o p75 solubles y los derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ y p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-IRI, sIL-IRII, slL-6R), citocinas anti-inflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, I L-13 y TGFß), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxen, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato de sodio de oro, aspirina, acetonida de triamcinolona, nasilato de propoxifeno/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, sodio de diclofenaco, oxaprozin, oxicodona hcl, bitartrato de hidrocodona/apap, sodio de diclofenaco/misoprostol, fentanilo, anakinra, recombinato humano, Hcl de tramadol, salsalato, sulindac, cianocobalamin/fa/piridoxina, acetaminofen, sodio de alendronato, prednisolona, sulfato de morfina, clorhidrato de lidocaina, indometacina, sulf de glucosamina/condroitin, HCl de amitriptilina, sulfadiazina, HCl de oxicodona/acetaminofen, HCl de olopatadina, misoprostol, naproxen sodio, omeprazole, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, I L-18 BP, anti-IL-12, anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, y Mesopram. Las combinaciones preferidas incluyen metotrexato o leflunomida y en un caso de artritis reumatoide moderado severa, ciclosporina y los anticuerpos antí-TNF, tal como se describió anteriormente. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos de enfermedad de intestino inflamatoria con la cual se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención incluyen los siguientes: budenosida; factor de crecimiento epidérmico; corticosteroides; ciclosporina, sulfasalazina; aminosalicilatos; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazole; inhibidores de lipoxigenasa; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inhibidores de tromboxano; antagonistas de receptor IL-1; anticuerpos monoclonales anti-l L-1 ß; anticuerpos monoclonales anti-IL-6; factores de crecimiento; inhibidores de elastasa; compuestos de piridinil-imidazole; anticuerpos o antagonistas de otras citocinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, EMAP-U, GM-CSF, FGF, y PDGF; moléculas de superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 y otros ligandos, metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; mofetil de micofenolato; leflunomida; NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno; corticosteroides tales como prednisolona; inhibidores de fosfodiesterasa; agonistas de adenosina; agentes antitrombóticos; inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos; agentes que interfieren con la señalización mediante citocinas pre-inflamatorias tales como TNFa o IL-1 (por ejemplo IRAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de cinasa MAP); inhibidores de enzima de conversión IL-1ß; inhibidores de enzima de conversión TNFa; inhibidores de señalización de célula T tales como inhibidores de cinasa; inhibidores de metaloproteasa; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inhibidores de enzima de conversión de angiotensina; receptores de cítocina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores TNF p55 o p75 solubles, SIL-1R1, sIL- 1RII, SIL-6R) y citocinas anti-inflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFß). Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para enfermedad de Crohn en los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) e incluyen los siguientes: antagonistas TNF, por ejemplo, anticuerpos anti- TNF, D2E7 (Patente Norteamericana No. 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, construcciones TNFR-lg, inhibidores (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™)) e inhibidores PDE4. Un compuesto de la fórmula (I) puede ser combinado con corticosteroides, por ejemplo, budenosida y dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; y agentes que interfieren con la síntesis o acción de las citocinas inflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de enzima de conversión IL-1ß y IL-Ira; inhibidores de señalización de célula T, por ejemplo inhibidores de cinasa o tirosina, 6-mercaptopurinas; IL-II; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; succinado de sodio de metilprednisolona; sulfato de difenoxilato/atrop; clorhidrato de loperamida; metotrexato; omeprazole; folato; agua de ciprofloxacin/dextrosa; bitrartrato de hidrocodona/apap; clorhidrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazole; timerosal/ácido bóruco; colestiramina/sucarosa; clorhidrato de ciprofloxacin; sulfato de hiosciamina; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de midazolam; oxicodona hcl/acetaminofen; clorhidrato de prometazina; fosfato de sodio; sulfametoxazole/trimetoprim; celecoxib; policarbofil; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disódica; fosfato de codeína /apap; colesevelam HCl; cianocobalamin; ácido fólico; levofloxacina; metilprednisolona; natalizumab y interferón-gamma.

Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos por esclerosis múltiple con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: corticosteroides; prednisolona; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferón-ß1 a (AVONEX; Biogen); interferón-ß1 b (BETASERON; Chiron/Berlex); interferón a-n3) (Interferón Sciences/Fujimoto), interferón-a (Alfa Wassermann/J&J), interferón ß1A-IF (Serono/lnhale Therapeutics), Peginterferón a 2b (Enzon/Schering-Plough), Copolímero 1 (Cop-1; COPAXONE; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxígeno hiperbárico, inmunoglobulina intravenosa; clabribina; anticuerpos o antagonistas de otras citocinas humanas o factores de crecimiento y sus receptores por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, BL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Un compuesto de la fórmula (I), se puede combinar con anticuerpos de las moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 o sus ligandos. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede combinar con agentes, tales como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicin, mofetil de micofenolato, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inhibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización mediante citocinas pre-inflamatoria tales como TNFa o IL-1 (por ejemplo IRAK, NIK, IKK, p38 o inhibidores de cinasa MAP), inhibidores de enzima de conversión IL-1ß, inhibidores TACE, inhibidores de señalización de célula T tales como inhibidores de cinasa, inhibidores de metaloproteasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, receptores de citocina solubles y derivados de los mismos (por ejemplo receptores TNF p55 o p75 solubles, si L-1 R I , si L- 1 Rl I , slL-6R) y citocinas anti-ínflamatorias (por ejemplo IL-4, IL-10, IL-13 y TGFß). Los agentes preferidos de agentes terapéuticos para esclerosis múltiple en donde un compuesto de la fórmula (I) se pueden combinar para incluir interferón-ß, por ejemplo, IFNßla y IFNßlb; copaxona, corticosteroides, inhibidores de caspasa, por ejemplo inhibidores de caspasa-1, inhibidores IL-1, inhibidores TNF, y anticuerpos para un ligando CD40 y CD80. También se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) con agentes, tales como alemtuzumab, dronabinol, Unimed, daclizumab, mitoxantrona, clorhidrato de xaliproden, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinnabidol, a-immunocina NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, antagonistas de receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulada con liposomas), THCCBD (agonista canabinoide) MBP-8298, mesopram (inhibidor PDE4), MNA-715, anticuerpo de receptor anti-IL-6, neurovax, pirfenidona allotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, antagonistas VLA-4 (por ejemplo, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), antagonistas de interferón gamma y agonistas IL-4. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Angina con los cuales un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se pueden combinar incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, succinato de metoprolol, atenolol, tartrato de metoprolol, besilato de amlodipina, clorhidrato de diltiazem, dinitrato isosorbida, bisulfato de clopidogrel, nifedipina, atorvastatin calcio, clorhidrato de potasio, furosemida, simvastatin, verapamil HCl, digoxin, clorhidrato de propranolol, carvedilol, lisinopril, espironolactona, hidroclorotiazida, maleato de enalapril, nadolol, ramipril, sodio de enoxaparin, sodio de heparina, valsartan, clorhidrato de sotalol, fenofibrato, ezetimiba, bumetanida, potasio de losartan, lisinopril/hidroclorotiazida, felodipina, captopril y fumarato de bisoprolol. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Espondilitis Alquilosante con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: ibuprofeno, diclofenaco y misoprostol, naproxen, meloxicam, indometacin, diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, Sulfasalazina, Metotrexato, azatioprina, minociclin, prednisona, etanercept, infliximab y adalimumab (Humira®). Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Asma con los cuales un compuesto de la fórmula (I) se puede combinar incluye lo siguiente: albuterol, salmeterol/fluticasona, sodio de montelukast, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xinafoato de salmeterol, HCl de levalbuterol, sulfato de albuterol/ipratropio, fosfato de sodio de prednisolona, acetonita de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, bromuro de ipratropio, azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofillina anhidro, succinato de sodio de metilprednisolona, claritromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacuna de virus de influenza, metilprednisolona, trihidrato de amoxicilina, flunisolida, inyección para alergia, sodio de cromolin, clorhidrato de fexofenadina, flunisolida/mentol, amoxicilin/clavulanato, levofloxacin, aparato para auxiliar en la inhalación, guaifenesin, fosfato de sodio de dexametasona, HCl de moxifloxacina, hiclato de doxiciclina, guaifenesin/d-metorfan, p-efedrina/cod/clorfenir, gatifloxacin, clorhidrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexin, pe/hidrocodona/clorfenir, cetirizina hcl/pseudoefed, fenilefrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesin/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, sodio de nedocromil, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona y sulfato de metaproterenol. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para COPD con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: sulfato de albutero /ipratropio, bromuro de ipratropio, salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anhidro, succinato de sodio de metilprednisolona, sodio de montelukast, budesonida, fumarato de formoterol, acetonida de triamcinolona, levofloxacin, guaifenesin, azitromicina, dipropionato de beclometasona, HCl de levalbuterol, flunisolida, sodio de ceftriaxona, trihidrato de amoxicilina, gatifloxacin, zafirlukast, amoxicilina/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenir, acetato de pirbuterol, p-efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, bromuro de tiotropio, (R,R)-formoterol, TgAAT, Cilomilast y Roflumilast. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para HCV con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: lnterferón-alfa-2a, lnterferón-alfa-2b, Interferón-alfa conl, Interferón-alfa-n1 , Pegilado interferón-alfa-2a, Pegilado interferón-alfa~2b, ribavirina, Pegínterferón alfa-2b + ribavirina, ácido Ursodeoxicólico, ácido Glicirrhizico, Timalfasin, Maxamina, VX-497 y cualesquiera compuestos que se utilizan para tratar HCV a través de intervención con los siguientes objetivos:: polimerasa HCV, proteasa HCV, helicasa HCV y HCV IRES (sitio interno en la entrada de ribosomas). Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Fibrosis Pulmonar Idiopcática con el cual se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: prednisona, azatioprina, albuterol, colquina, sulfato de albuterol, digoxina, interferón gamma, succ sod de metilprednisolona, lorazepam, furosemida, lisinopril, nitroglicerina, espironolactona, ciclofosfamida, bromuro de ipratropio, actinomicin d, alteplasa, propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de metaproterenol, sulfato de morfina, HCl de oxicodona, cloruro de potasio, acetonida de triamcinolona, anhidro de tacrolimus, interferón-alfa de calcio, metotrexato, mofetil de micofenolato e lnterferón-gamma-1 ß. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Infarto al Miocardio con el cual se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: aspirina, nitroglicerina, tartrato de metoprolol, sodio de enoxaparina, sodio de heparina, bisulfato de clopidogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de metoprolol, sodio de warfarina, lisinopril, mononitrato de isosorbida, digoxin, furosemida, simvastatin, ramipril, tenecteplasa, maleato de enalapril, torsemida, retavasa, potasio de losarían, HCl de quinapril/mag carb, bumetanida, alteplasa, enalaprilat, clorhidrato de amiodarona, m-hidrato de tirofiban HCl, clorhidrato de diltiazem, captopril, irbesartan, valsartan, clorhidrato de propranolol, sodio de fosinopril, clorhidrato de lidocaína, eptifibatida, sodio de cefazolin, sulfato de atropina, ácido aminocaproico, espironolactona, interferón, clorhidrato de sotalol, cloruro de potasio, sodio de docusato, HCl de dobutamina, alprazolam, sodio de pravastatin, calcio de atorvastatin, clorhidrato de midazolam, clorhidrato de meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, clorhidrato de dopamina, bivalirudin, rosuvastatin, ezetimiba/simvastatina, avasimiba y cariporida. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Psoriasis con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, acetonida de triamcinolona, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinonida, diprop de betametasona aumentada, acetonida de fluocinolona, acitretin, champú de alquitrán, valerato de betametasona, furoato de mometasona, cetoconazole, pramoxina/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurirenolida, urea, betametasona, propionato de clobetasol /emolí, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula humectante, ácido fólico, desonida, pimecrolimus, alquitrán de carbón, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido láctico, metoxsalen, hc/bismut subgal/znox/resor, acetato de metilprednisolona, prednisona, protector solar, halcinonida, ácido salicílico, antralin, pivalato de clocortolona, extracto de carbón, alquitrán de carbón/ácido salicílico, alquitrán de carbón/ácido salicílico/azufre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, aceite mineral/aceite de castor/na lact, aceite mineral/aceite de cacahuate, petróleo/miristato de isopropilo, psoralen, ácido salicílico, jabón/tribromsalan, quimerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclosporina, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB y sulfasalazina. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Artritis Psoriática con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: metotrexato, etanercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxen, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacin, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindaco, diprop de betametasona aumentado, infliximab, metotrexato, folato, acetónida de triamcinolona, diclofenaco o, dimetilsulfoxida, piroxicam, sodio de diclofenaco o, cetoprofen, meloxicam, metilprednisolona, nabumetona, sodio de tolmetin, calcipotrieno, ciclosporina, sodio diclofenaco o/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glucosamina, tiomalato de sodio en oro, bítartrato de hidrocodona/apap, ibuprofeno, sodio de risedronato, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept, efalizumab y adalimumab (Humira®). Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Restenosis con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-57 y acetaminofen. Los ejemplos sin limitación de agentes terapéuticos para Asiática con los cuales se puede combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: bitartrato de hidrocodona/apap, rofecoxib, HCl de ciclobenzaprina, metilprednisolona, naproxen, ibuprofeno, HCl de oxicodona/acetaminofen, celecoxib, valdecoxib, acetato de metilprednisolona, prednisona, fosfato de codeina/apap, hcl de tramadol/acetaminofen, metaxalona, meloxicam, metocarbamol, clorhidrato de lidocaina, sodio de diclofenaco, gabapentin, dexametasona, carisoprodol, trometamina de cetorolaco, indometacin, acetaminofen, diazepam, nabumetona, HCl de oxicodona, HCl de tizanidina, sodio de diclofenaco/misoprostol, napsilato de propoxifeno/apap, asa/oxicod/ter oxicodona, ibuprofeno/pegaso de hidrocodona, HCl de tramadol, etodolac, HCl de propoxifeno, HCl de amitriptilina, carisoprodol/codeina fos/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, sodio naproxen, citrato de orfenadrina y temazepam. Los ejemplos preferidos de agentes terapéuticos para SLE (Lupus) con los cuales se pueden combinar un compuesto de la fórmula (I) incluyen los siguientes: NSAIDS, por ejemplo, diclofenaco, naproxen, ibuprofeno, piroxicam, indometacin; inhibidores de COX2, por ejemplo, Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malarias, por ejemplo, hidroxicloroquina; esteroides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidores de síntesis de purina inhibitor, por ejemplo Cellcept. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede combinar con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imuran y agentes que interfieren con síntesis, producción o acción de citocinas pro-inflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de caspasa tipo inhibidores de enzima de conversión IL-1ß y I L-1 ra. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con inhibidores de señalización de célula T, por ejemplo, inhibidores de cinasa de tirosina; o moléculas que dirigen las moléculas de activación de célula T, por ejemplo, CTLA-4-lgG o anticuerpos de la familia anti-B7, anticuerpos de la familia anti-PD-1. Un compuesto de la fórmula (I) se puede combinar con IL-11 o anticuerpos anti-citocina, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), o anticuerpos de receptor anti-receptor, por ejemplo, anticuerpos de receptor anti-IL-6 y anticuerpos para moléculas de superficie de célula B. También se puede utilizar un compuesto de la fórmula (I) con LJP 394 (abetimus), agentes que agotan o desactivan las células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), limfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), antagonistas TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, adalimumab (HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), construcciones CDP 571, TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL™) y p55TNFRIgG (LENERCEPT™)). En la presente invención, aplican las siguientes definiciones: Las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de las bases libres y las cuales se obtienen mediante reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídríco, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácido sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, (por ejemplo ( + ) o (-)-ácido tartárico o mezclas de los mismos), aminoácidos (por ejemplo ( + ) o (-)-aminoácidos o mezclas de los mismos), y similares. Las sales pueden ser preparadas a través de métodos conocidos para los expertos en a técnica. Ciertos compuestos de la fórmula I los cuales tienen sustituyentes ácidos pueden existir como sales con sales farmacéuticamente aceptables con bases. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales pueden ser preparadas a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma de cristal y la presente invención incluye cada forma de cristal y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales también pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezcla de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirálicos y existir en formas ópticamente activa de diferentes. Cuando los compuestos de la fórmula I contienen un centro quirálico, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden ser resueltos a través de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo a través de la formación de sales diastereoisoméricas que pueden ser separadas, por ejemplo mediante cristalización; la formación de derivados de diastereoisoméricos o complejos que pueden ser separados, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía de gas-líquido o cromatografía líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía de gas-líquido o líquida en un ambiente quirálíco, por ejemplo en un soporte quirálico, por ejemplo sílice con un ligando quirálico enlazado por la presencia de un solvente quirálico. Se podrá apreciar que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química a través de uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere el paso adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, los enantiómeros específicos pueden ser sintetizados mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene más de un centro quirálico, puede existir en formas diastereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos pueden ser separados a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía de cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden ser separados como se describió anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómeros de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos.

Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría de torsión debido a la rotación restringida alrededor de un enlace simple asimétrico, por ejemplo debido a la hindranza estérica o de formación de anillo, pueden permitir la separación de diferentes conformadores. La presente invención incluye cada isómero de conformación de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en forma zwiteriónica, y la presente invención incluye cada forma zwiteriónica de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco de origen in vivo mediante ciertos procesos químicos y fisiológicos (por ejemplo, un profármaco que se lleva a un pH fisiológico se convierte a la forma de fármaco deseada). Con frecuencia los profármacos son útiles debido, en algunas situaciones, que puede ser más fácil de adminístralos que el fármaco de origen. Por ejemplo, puede ser biodisponible mediante administración oral en tanto que el fármaco de origen no lo es. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas con respecto al fármaco de origen. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco puede ser un compuesto de la presente invención, el cual se administra en forma de un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana de célula, cuando la solubilidad en agua no es benéfica, aunque entonces es metabolitamente hidrolizado al ácido carboxílico una vez dentro de la célula en donde es benéfica la solubilidad de agua. Los profármacos tienen propiedades muy útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el último fármaco, facilitando de esta forma la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco también puede tener un mayor nivel de biodisponibilidad oral que el último fármaco. Después de la administración, el profármaco se disocia en forma enzimática o química para suministrar el último fármaco en la sangre o tejido. Los profármacos de ejemplo en la liberación de disociación del ácido libre correspondiente, y dichos residuos de formación de éster hidrolizable de los compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, -(CH2)C(O)H o una porción que contiene un ácido carboxílico) en donde el hidrógeno libre es reemplazado por (C2-C )alquilo, (C2-C12)alcanoiloximetilo, (C4-C9)1 -(alcanoiloxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(C?-C2)alquilamino(C2-C3)alquilo (tal como ß-dimetilaminoetil), carbamoil-(d-C2)alquilo, N,N-di(C?-C2)-alquilcarbamoil-(C?-C2)alquilo y piperidino-, pirrolidino- o morfolino(C2-C3)alquilo. Otros profármacos de ejemplo liberan un alcohol de la Fórmula I, en donde el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (por ejemplo, R1 contiene hidroxilo) es reemplazado por (d-C6)alcanoiloxim etilo, 1-((C?-C6)alcanoiloxi)etil, 1-met il-1-((C?-C6)alcanoiloxi)etil, (C?-Cd)alcoxicarboniloximetilo, N-(d- C6)alcoxicarbonilamino-metilo, succinoilo, (d-C6)alcanoilo, a-aminoíd-díalcanoilo, arilactilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde las porciones a-aminoacilo son independientemente cualesquiera de los L-aminoácidos que ocurren naturalmente encontrados en proteínas, P(O)(OH)2, -P(O)(O(d-C6)alqu¡l)2 o glucosilo (el radical que resulta de la separación el hidroxilo del hemiacetal del carbohidrato). El término "heterociclico" o "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente invención, incluyen sistemas de anillo no aromáticos, incluyendo pero sin limitarse a, anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico, los cuales pueden ser completamente saturados o pueden contener una o más unidades de instauración y tener de 3 a 12 átomos incluyendo al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Para los propósitos de ejemplificación, lo cual no se debe construir como una limitación del alcance de la presente invención: azetidinilos, morfolinos, piperazinas, piperidinas, piranos, triazoles, tetrazoles, tiadiazoles, tiomorfolinos o triazoles. El término "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente invención incluye sistema de anillo aromático y no aromático, incluyendo pero sin limitarse a, anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico, los cuales pueden ser completamente saturados o pueden contener una o más unidades de instauración y tener de 3 a 12 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Para los propósitos de ejemplificación, los cuales no se deben construir como limitantes del alcance de la presente invención: azaindole, benzo(b)tienilo, bencimidazolilo, benzo[1 ,3]dioxazinilo, benz[1,3,4]oxatiazinilo, dihidrobenz[1,4]oxazinilo, benzo[1 ,4]oxazinilo, benzo[d]isoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, furanos, ¡midazoles, imidazopiridina, Índole, indazoles, isoxazoles, isoquinolinas, isotiazoles, oxadiazoles, oxazoles, naftiridinas, purina, pirazinas, pirazoles, piridinas, pirimidinas, pirróles, pirro lidinas, pirro lo[2,3-d]pirimidina, pirazolo[3,4-d]pirimidina), quinazolinas, quinolinas, quinazolinas, tiazoles, tetrahidroindol, o tienilos.

Tal como se utiliza en la presente invención, muchas porciones o sustituyentes se denomina como ya sea "sustituidos" o "opcionalmente sustituidos". Cuando una porción es modificada por uno de estos términos, denota que cualquier parte de la porción que es conocida por un experto en la técnica como siendo disponible para sustitución, puede ser sustituida, lo cual incluye uno o más sustituyentes, en donde si existe más de un sustituyente, entonces cada sustituyente es seleccionado en forma independiente. Para propósitos de ejemplificación, lo cual no debe construirse como una limitación para el alcance de la presente invención, algunos ejemplos de grupos que son sustituyentes son:: grupos alquenilo, grupo alcoxi (el cual por sí mismo puede ser sustituido, tal como -O-(Ci -Ce-alquil-OR, -O-d-C6-alquil-N(R)2, y OCF3), grupos alcoxialcoxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilpiperidinil-alcoxi, alquilo (los cuales por sí mismos no pueden ser sustituidos, tal como C?-C6-alquil-OR, -C1-C6-alquil-N(R)2, y -CF3), alquilamino, alquilcarbonil, alquiléster, alquilnitrilo, alquilsulfonilo, amino, aminoalcoxi, bencilo, CF3, COH, COOH, CN, cicloalquilo, dialquilamino, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilaikoxi, dialquilaminosulfonilo, esteres (-C(O)-OR, en donde los grupos R tales como alquilo, heterocicloalquilo (los cuales pueden ser sustituidos), heterociclilo, etc., puede ser sustituido), un grupo halógeno o halo (F, Cl, Br, I), hidroxi, morfolinoalcoxi, morfolinoalquilo, nitro, oxo, OCF3, fenilo opcionalmente sustituido S(O)2CH3, S(O)2CF3, y sulfonilo, N-alquilamino o N,N-dialquilamino (en donde los grupos alquilos también pueden ser sustituidos). Para propósitos de ejemplificación, lo cual no puede ser construido como limitante para el alcance de la presente invención, algunos ejemplos de grupos que son sustituyentes de grupos aminos son: grupos alquenilo, grupos alquilo (los cuales por sí mismos también pueden ser sustituidos, tales como -Ci-Ce-alquil-OR, -d-C6-alquil-N(R)2, y -CF3), -C(O)-O-alquilo, cicloalquilo, fenilcarboni (los cuales por sí mismos también pueden ser sustituidos) 1, bencilcarbonilo (el cual por sí mismo también puede ser sustituido), tienilcarbonilo (el cual por sí mismo también puede ser sustituido) y alquilcarbonilo (el cual por sí mismo también puede ser sustituido), bencilo (el cual por sí mismo también puede ser sustituido) y fenilo (el cual por sí mismo también puede ser sustituido). Cuando el término "heterocíclico sustituido" (o heterociclilo), "heteroarilo sustituido" (o heteroarilo) o "ario sustituido"" (o arilo) es utilizado, lo que significa que el grupo heterocíclico es sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser elaborados por un experto en la técnica y da como resultado una moléculas que es un inhibidor de cinasa. Con propósitos de ejemplificación, lo cual no debe construirse como una limitación al alcance de la presente invención, los sustituyentes preferidos para los heterociclilos de la presente invención son seleccionados cada uno independientemente del grupo sustituido opcionalmente que consiste en grupos alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilheterocicloalcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, alquiléster, alquil-O-C(O)-, alquil-heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-cicloalquenilo, alquil-nitrilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, bencilo, carbonitrilo, carbonilalcoxi, carboxamido, CF3, CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-(O)(CH3)3, -OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-heterociclilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-amino, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-heterociclilo, cícloalquilo, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonilo, halógeno, heterociclilo, un grupo heterocicloalquilo, heterocicliloxí, hidroxi, hidroxialquilo, morfolinilo, nitro, NO2, OCF3, oxo, fenilo, fenilcarbonilo, pirrolidinilo, - SO2CH3, -SO2CR3, tetrazolilo, tienilalcoxi, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, heterociclilalcoxi, heterociclil-S(O)p, cicloalquíl-S(O)p, alquil-S-, heterociclilo-S, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicoltio, cicloalquiltio, -Z105- C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200, -N(R)-C(O)R,-N(R)-C(O)OR,OR-C(O)-heterociclil-OR, Rc y -CH2ORc; en donde Rc, para cada surgimiento es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(C?-C6)-NRdRe. -E- (CH2)t,-NRdRe,-E-(CH2)t, -O-alquilo, -E-(CH2),, -S-alquilo, o -E-(CH2)tOH en donde t es un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 6; Z105 para cada surgimiento es independientemente un enlace covalente, alquilo, alquenilo o alquiniio; y Z200 para cada surgimiento es seleccionado independientemente de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, alquil-fenilo, alquenil-fenilo o alquinil-fenilo; E es un enlace directo, O, S, S(O), S(O)2, o NRf, en donde Rf es H o alquilo y Rd y Re son independientemente H, alquilo, alcanoilo o SO2-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están adheridos juntos forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros. Cuando el término "fenilo sustituido" es utilizado, significa que el grupo fenilo es sustituido con uno o más sustituyentes que puede ser elaborado por un experto en la técnica y da como resultado una molécula que es un inhibidor de cinasa. Para propósitos de ejemplificación, lo cual no debe ser construido como limitante para el alcance de la presente invención, los sustituyentes preferidos para los fenilos de la presente invención son seleccionados cada uno independientemente del grupo opcionalmente sustituido que consiste en grupos alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiléster, alquil-heterociclilo, alquil-cicloalquilo, alquil-cicloalquenilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, bencilo, carbonitrilo, carbonilalcoxi, CF3, CHF2, CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-(O)(CH3)3, -OH, -C(O)-alquilo, -C(O)-amino, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-heterociclilo, -C(O)-NH-heterociclilo, especialmente -C(O)-NH-tetrazolilo, cicloalquilo, dialquilaminoalcoxi, dialquilaminocarbonilo, halógeno, heterociclilo, un grupo heterocicloalquilo, heterocicliloxi, hidroxi, hidroxialquilo, morfolinílo, nitro, NO2, OCF3> oxo, fenilo, pirrolidinilo, -SO2CH3, -SO2CR3, tetrazolilo, trifluorometilsulfonamido, heterociclilalcoxi, heterociclil-S(O)p, cicloalquil-S(O)p, alquil-S-, heterociclil-S, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicoltio, cicloalquiltio, -Z C(O)N(R)2, -105 '-N(R)-C(O) 200 •N(R)-S(O)2-Z 200 • 10S N(R)-C(O)-N(R)-Z 200 N(R)- C(O)R, -N(R)-C(O)OR, OR-C(O)-heterociclil-OR, Rc y -CH2ORc; en donde Rc para cada surgimiento es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, -(d-C6)-NRdRe, -E-(CH2),-NRdRe, -E-(CH2),-O-alquilo, -E-(CH2)t-S-alquilo, o -E-(CH2)tOH en donde t es un entero de aproximadamente 1 a aproximadamente 6; Z105 para cada surgimiento es independientemente un enlace covalente, alquilo, alquenilo o alquinilo; y Z200 para cada surgimiento es seleccionado independientemente de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, alquil-fenilo, alquenil-fenilo o alq u i n il-fen ilo; E es un enlace directo, O, S, S(O), S(O)2, o NRf, en donde Rf es H o alquilo y Rd y Re son independientemente H, alquilo, alcanoilo o SO2-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están adheridos juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros. Un grupo heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, es un grupo heterocíclico que está enlazado a un compuesto a través de un grupo alifático que tiene de uno a aproximadamente a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo imidazoliletilo es un ejemplo de un grupo heterocicloalquilo. Tal como se utiliza en la presente invención, "alifático" o "un grupo alifático" o notaciones tales como "(C0-C8)" incluyen hidrocarburos de cadena recta y ramificada los cuales son completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, y por lo tanto incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo e hidrocarburos que comprenden una mezcla de enlaces simples, dobles y triples. Cuando el grupo es C0 significa que la porción no se encuentra o en otras palabras, es un enlace. Tal como se utiliza en la presente invención, "alquilo" significa d-C8 e incluye hidrocarburos de cadena recta o ramificada los cuales son completamente saturados. Los alquilos preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e isómeros de los mismos. Tal como se utiliza en la presente invención, "alquenilo" y "alquinilo" significa C2-C8 e incluye hidrocarburos de cadena recta o ramificada que contienen una o más unidades de saturación, uno o más enlaces para alquenilo y uno o más enlaces triples para alquinilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término grupos aromático (o grupos arilo) incluye sistema de anillo carbocíclico aromáticos (por ejemplo fenilo y ciclopentildienil) y sistemas de anillo aromático policíclicos fusionado (por ejemplo naftilo, bifenilenilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftil). Tal como se utiliza en la presente invención, cicloalquilo significa C3-C?2 monocíclico o multicíclico (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) hidrocarburos que son completamente insaturados o tienen uno o más enlaces insaturados pero no cuentan para un grupo aromático. Los ejemplos preferidos de un grupo cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo y ciclohexenilo. Tal como se utiliza en la presente invención, grupo amido significa -NHC( = O)-. Tal como se utiliza en la presente invención, aciloxi grupos are -OC(O)R. Formulaciones farmacéuticas Uno o más compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente humano tal como están o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con trasportadores o excipiente(s) biológicamente adecuados en dosis para tratar o disminuir enfermedad o condición tal como aquí se describe. Las mezclas de estos compuestos también se pueden administrar al paciente como una mezcla simple o en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto o compuestos suficiente para dar como resultado la prevención o atenuación de una enfermedad o condición tal como aquí se describe. Las técnicas de formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en referencias conocidas para los expertos en la técnica, tales como "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Rutas de administración Las rutas de administración adecuadas, pueden incluir por ejemplo, rutas orales, gotas para los ojos, rectales, transmucosas, tópicas o intestinales; administración parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea, inyecciones intramedular así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales, o inyecciones intraoculares. Como alternativa, se puede administrar el compuesto en forma local, en lugar de forma sistémica, por ejemplo, a través de la inyección y compuesto directamente de un sitio edematoso, con frecuencia en un depósito o formulación de liberación sostenida. Además, se puede administrar un fármaco en un sistema de suministro de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de célula endotelial. Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar en una forma que por sí misma es conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, preparación de compuestos homogéneos, emulsificación, encapsulación, atropamiento y liofilización. Las composiciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la presente invención, pueden ser formuladas por lo tanto en una forma convencional utilizando uno o más transportadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizadas en forma farmacéutica. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida. Para inyección, los agentes de la presente invención se pueden formular entre soluciones acuosas, preferentemente de un amortiguador que es fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador salino y fisiológico. Para administración transmucosa, los penetrantes adecuados para la barrera que será filtrada se utilizan en la formulación. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con transportadores farmacéuticamente aceptables los cuales son conocidos en la técnica. Dichos transportadores permiten que los compuestos de la presente invención, sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pasta, suspensiones y similares, para ingestión oral del paciente que será tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos después de agregar si se desea, auxiliares adecuados, para obtener centros de tabletas o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración tales como pirrolidona de polivinilo reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tale como alginato de sodio. Se proporcionan centros de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de azúcar concentrados, los cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, pirrolidona de polivinilo, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes y mezclas de solventes orgánicos adecuados. Se pueden agregar tintas o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión elaboradas de gelatina así como cápsulas selladas, suaves elaboradas de gelatina y un plasitificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla en adiciones con un rellenador tal como lactosa, enlazadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquido. Además, se pueden agregar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración deben estar en dosis adecuadas para dicha administración.

Para administración bucal, las composiciones pueden tomar una forma de tabletas o grageas formuladas en forma convencional. Para administración mediante inhalación, los compuestos para utilizarse de acuerdo con la presente invención son suministrados convenientemente en la forma de una presentación de loción en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo de gelatina, para utilizarse en un inhalador o insuflador puede ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en forma adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar forma tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, la suspensión de los compuestos activos puede ser preparada como suspensiones de inyección aceitosa adecuadas. Los solventes lipofílicos o vehículos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o esteres de ácido graso sintético tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en la forma de un polvo para constitución con un vehículo, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de utilizarse. Los compuestos pueden ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, conteniendo por ejemplo bases de supositorio tales como manteca de cocoa y otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación de depósitos. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden ser administrados mediante implante (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular o mediante inyección intramuscular). Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados soluble en forma moderada, por ejemplo, una sal soluble en forma moderada. Un ejemplo de un transportador farmacéutico para compuestos hidrofóbicos de la presente invención, es un sistema de co-solvente que comprende alcohol bencílico, tensoactivo no polar, polímero orgánico mezclable en agua y una fase acuosa. El sistema de co-solvente puede ser el sistema de co-solvente VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v de polisorbato 80 de tensoactivo no polar, y 65% p/v de polietilenglicol 300, elaborado hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema de co-solvente VPD (VPD:5W), consiste en VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa en agua al 5%. Este sistema de co-solvente disuelve compuestos hidrofóbicos bien, y produce por sí mismo baja toxicidad en la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de co-solvente pueden variarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los compuestos de co-solvente puede variar: por ejemplo, se pueden utilizar otros tensoactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de fracción del polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar polietilenglicol, por ejemplo polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa. Como alternativa, otro sistema de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden ser empleados. Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de administración o transportadores para fármacos hidrofóbicos. Ciertos solventes orgánicos tales como dimetisulfóxido también pueden ser empleados, aunque normalmente con una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden ser suministrados utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semi-permeable de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y son conocidos para los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas o hasta 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para estabilización y proteína. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender transportadores o excipientes de fase sólida o de gel. Los ejemplos de dichos transportadores o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varias azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles. Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden proporcionar como sales con contrapones farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser formadas con muchos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos, que en las formas de base libre correspondientes. Dosis efectiva Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito proyectado. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de, o aliviar los síntomas existentes del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades efectivas está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. Para cualquier compuesto utilizado en un método de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimulada inicialmente a partir de ensayos celulares. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos celulares y animales para lograr un rango de concentración en la circulación que incluye el IC50 tal como se determina a través de ensayo celulares (por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición máxima media de una actividad de cinasa de proteína determinada). En algunos casos es adecuado determinar el IC50 en la presencia de albúmina de suero de 3 al 5%, ya que dicha determinación se aproxima a los efectos de enlace de proteína de plasma en el compuesto. Dicha información puede utilizarse para determinar en forma más precisa, dosis útiles en humanos. Además, los compuestos más preferidos para administración sistémica inhiben en forma efectiva la señalización de cinasa de proteína en células intactas en niveles que se pueden lograr en forma segura en plasma. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una combinación de dos o más de dichos compuestos, que inhibe, total o parcialmente, el progreso de una condición o alivia, al menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos puede ser determinada a través de aproximadamente farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis tolerada máxima (MTD) y el ED50 (dosis efectiva para respuesta máxima al 50%). La proporción de dosis entre efectos de tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede ser expresado como la proporción entre MTD y ED50. Los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos son los preferidos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden utilizar en la formulación de un rango de dosificación para utilizarse en humanos. La dosificación de dichos compuestos descansa preferentemente dentro del rango de concentraciones en circulación que incluye en el ED50 con poca o nada de toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente dependerá del tamaño y género del paciente, la condición que esté siendo tratada, la severidad de la condición y el resultado observado. Para un paciente determinado, una cantidad terapéuticamente puede ser determinada a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación pueden ser elegidas por el especialista en virtud de la condición del paciente. (Ver por ejemplo, la Publicación de Fingí y asociados, 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1, página 1). En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o una infusión que logra el MTD puede requerirse que para obtener una respuesta rápida. La cantidad e intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la porción activa que son suficientes para mantener los efectos de modulación de cinasa o concentración efectiva mínima (MEC). La MEC variará para cada compuesto aunque puede estimarse a partir de datos in vitro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición del 50 al 90% de cinasa de proteína utilizando los ensayos aquí descritos. Las dosis necesarias para lograr el MEC dependerán de características individuales y la ruta de administración. Sin embargo, los ensayos o bioensayos HPLC se pueden utilizar para determinar concentraciones en plasma. Los intervalos de dosificación también pueden ser determinados utilizando el valor MEC. Los compuestos deben administrarse utilizando un régimen que mantienen niveles de plasma arriba de MEC durante del 10 al 90% del tiempo, preferentemente entre 30-90% y lo más preferentemente entre 50-90%, hasta que se logra la disminución de síntomas deseada. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración de plasma.

La cantidad de compuesto administrada, dependerá por supuesto del sujeto que esté siendo tratado, del peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico tratante. Empaque Las composiciones, si se desea, pueden presentarse en un empaque o aparato de suministro que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El empaque puede comprender por ejemplo una lámina de metal o plástico, tal como un empaque de burbuja o de plástico. El empaque o aparato de suministro puede estar acompañado de instrucciones para administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención formuladas en un transportador farmacéutico compatible, también se pueden preparar, colocar en un contenedor adecuado y etiquetarse para el tratamiento de una condición indicada. En algunas formulaciones puede ser benéfico utilizar los compuestos de la presente invención en forma de partículas de tamaño más pequeño, por ejemplo, tal como se obtiene media te molido de energía fluida. El uso de compuestos en la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas se ilustra a través de la siguiente descripción. En la presente descripción, el término "compuesto activo", denota cualquier compuesto de la presente invención, aunque particularmente cualquier compuesto el cual sea el producto final de uno de los ejemplos anteriores. a) Cápsulas En la preparación de las cápsulas, se desagregan y combinan 10 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa. La mezcla puede llenarse en cápsulas de gelatina, conteniendo cada cápsula una dosis de unidad o parte de una dosis de unidad del compuesto activo. b) Tabletas Las tabletas se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los siguientes ingredientes. Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa y algunos de los almidones pueden ser desagregados, combinados y la mezcla resultante puede ser granulada con una solución de la polivinil-pirrolidona en etanol. El granulado seco puede ser combinado con estearato de magnesio y el resto del almidón. Posteriormente la mezcla se comprime en una máquina de generación de tabletas para proporcionar tabletas que contienen cada una, una dosis de unidad o una parte de una dosis de unidad del compuesto activo. c) Tabletas recubiertas entéricas Las tabletas se pueden preparar a través del método descrito en el (b) anterior. Las tabletas pueden ser entéricas recubiertas en una forma convencional utilizando una solución de ftalado de acetato de celulosa al 20% y ftalato de dietilo en etanohdiclorometano (1:1) en 3%. d) Supositorios en la preparación de supositorios, por ejemplo, se pueden incorporar 100 partes en peso del compuesto activo en 1300 partes en peso de la base de supositorio de triglicérido y la mezcla se forma en supositorios, conteniendo cada uno una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo. En las composiciones de la presente invención, si se desea el compuesto puede estar asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos, compatibles. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otro agente terapéutico el cual es conocido para tratar una enfermedad o condición aquí descrita. Por ejemplo, con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que inhiben o previenen la producción de angiopoyetinas VEGF, atenúan las respuestas intracelulares a VEGF o angiopoyetinas, bloquean la transducción de señal intracelular, inhiben la hiperpermeabilidad vascular, reducen la inflamación o inhiben o previenen la formación de edema o neovascularización. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar antes de, en forma subsecuente a o en forma simultánea con los agentes farmacéuticos adicionales, siempre que sea adecuado el curso de la administración. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a cualesquiera de los agentes, por ejemplo, descritos en las páginas 20 a 28. Los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos adicionales actúan ya sea en forma de adición o sinérgica. Por lo tanto, la administración de dicha combinación de sustancias que inhiben angiogénesis, hiper-permeabilidad vascular y/o inhiben la formación de edema pueden proporcionar una mayor liberación de los efectos perjudiciales de un trastorno hiper-proliferativo, angiogénesis, hiperpermeabilidad vascular o edema que la administración de cualquier sustancia sola. En el tratamiento de trastornos malignos, las combinaciones con anti-proliferativos o quimioterapia citotóxicas o variación se incluyen en el alcance de la presente invención. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la fórmula I en la forma de un medicamento. Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar hiper- permeabilidad vascular, trastornos dependientes de angiogénesis, trastornado proliferativos y/o trastornos del sistema inmune en mamíferos, particularmente seres humanos. La presente invención también proporciona un método para tratar hiper-permeabilídad vascular, neovascularización inadecuada, enfermedades y/o trastornos proliferativos del sistema inmune, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, particularmente un ser humano, que necesita del mismo. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicados, en su totalidad, mencionados a lo largo de la presente solicitud, están incorporados a la misma como referencia. Ensayos para clasificar compuestos de la fórmula (I) La potencia in vitro de los compuestos que inhiben CXCR3 aquí descritos o descritos en la técnica, se puede determinar a través de los procedimientos que se describen más adelante. Inhibición de enlace IP-10 a hCXCR3 Se llevaron a cabo ensayos de radioligando en células CHO que expresan CXCR3 humano o esplenocitos de múrido activados con anti-CD3/anti-CD28. Todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se corrieron ensayos a una concentración DMSO final de 1% (v/v). Se compró IP-10 etiquetado [125l] en PerkinElmer y se utilizaron en 50 pM por ensayo. Los compuestos se diluyeron en serie DMSO antes de diluirse en el amortiguador de ensayo (25 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCI2, 1 mM CaCI2, 0.5 % BSA) con membranas de célula CHO que expresan hCXCR3 (3 µg/depósito) y [125I]-IP-10. La reacción se incubó a temperatura durante 90 minutos antes de transferirse a placas de filtro GF/C (PerkinElmer) tratadas previamente con polietilenoimina al 0.3% durante 2 horas a una temperatura de 4C.Las placas de filtro se lavaron seis veces con amortiguador de lavado enfriado con hielo (25 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCI2, 1 mM CaCI2, 500 mM NaCI) y se secaron antes de agregar 50 ul/depósito de Microscint a cada depósito. Las placas se contaron en un contador de centello Packard Topcount, en donde el enlace del fondo se determinó como 100 nM IP-10 y el enlace de control total se determinó mediante la adición de DMSO en lugar del compuesto de prueba. Los valores de radioactividad (cpm) se utilizaron para calcular el porcentaje de inhibición en una concentración de compuesto determinada y el ajuste de datos de una curva sigmoidal en un trazo semi-log para determinar los valores IC50. Inhibición de liberación de calcio intracelular inducido por IP-10 en células que expresan hCXCR3 Se llevaron a cabo ensayos de flujo de calcio en células CHO que expresan CXCR3 humano y la proteína de acoplamiento Ga?6. Todos los compuestos se disolvieron en DMSO y los ensayos se corrieron a una concentración DMSO final del 1% (v/v). Se compró IP-10 humano en Peprotech y se utilizó en una concentración de ensayo final de 30 nM. En síntesis, las células se suspendieron en una placa de microtitulación en 50,000 por depósito en amortiguador de ensayo (20 mM HEPES pH 7.4, albúmina de suero de bovino al 0.1% y 2.5 mM de Probenocid en solución salina amortiguada de Hank) que contiene 2.5 µM de tinta Fluo-4 (Molecular Probes) y se incuba a temperatura ambiente durante de 60 a 90 minutos antes de volverse a suspender en el amortiguador de ensayo sin tinta. Se llevaron a cabo ensayos de flujo de calcio en un instrumento FLIPR (Molecular Probes) agregando el compuesto seguida de la adición de IP-10 y midiendo el cambio en fluorescencia como una función del tiempo. Se determinaron los valores máximos y mínimos de fluorescencia utilizando 300 nM y la adición de amortiguador, respectivamente. Se utilizaron valores de fluorescencia para calcular el porcentaje de inhibición de una concentración de compuesto determinada, y el ajuste de datos a una curva sigmoidal en un trazo semi-log para determinar los valores IC50. Ensayo de Quimiotaxis en Formato de Transdepósito Se corrieron ensayos de quimiotaxis con células BA/F3 transfectadas con receptor de quimiocina, células mononucleares de sangre periférica humana activadas con PHA o esplenocitos de murido activados anti-CD3/anti-CD28. Todos los compuestos se disolvieron en DMSO. Todos los ensayos se corrieron a una concentración final DMSO de 1% (v/v). Se compró IP-10 humano en Prepotech y se utilizó a una concentración final de 125 nanogramos por ml. En síntesis, las células se suspendieron en RPMI 1640 y se incubaron previamente a temperatura ambiente con un artículo de prueba o DMSO durante 10 minutos antes de ser utilizadas en un ensayo de quimiotaxis. Las cámaras inferiores de las placas de Transdepósito se llenaron con 600 µLs de PBS 0.1% BSA (p/v) con o sin ligando quimitotáctico. Las concentraciones de los artículos de prueba que corresponden a las utilizadas anteriormente durante la preincubación se agregaron a los depósitos que contienen el ligando. Se midió la quimiotaxis máxima en la presencia únicamente de DMSO. Se colocaron unidades de filtro en los depósitos y las células tratadas previamente se agregaron en un volumen de 100µL. Después de una incubación de 2 horas a una temperatura de 37°C, el ensayo se calificó mediante hemacitómetro, contador de partículas o un sistema de generación de imagen óptica.

DMF N,N-D¡met¡lformam¡da SEM Cloruro 2-(trimet¡ls¡lil)etoximetil PBM p-metoxibencil Cbz benciloxicarbonil TMS trimetilsilil BOC t-butoxicarbonil HPLC Cromatografía de Líquido de Alto Desempeño R Tiempo de retención TBDMS Tert-butil-dimetil-silano THF Tetrahidrofurano HOAc ácido acético /-PrOH 2-propanol í-BuOH alcohol tert-butílico í-BuOK tert-butóxido de potasio Et20 éter dietílico EtOac acetato de etilo DME 1 ,2-d¡metoxietano Racemic-BINAP (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (R)-BINAP (RH+)-2,2'-bis(difen¡lfosfino)-1,1'-binaftaleno (S)-BINAP (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno DPPF 1 , 1 '-bis(difenilfosf?no)ferroceno TFA ácido trifluoroacético DCC N,N'-dic¡clohexilcarbodiimida DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HBTU 0-benzotriazo-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato HATU 0-(7-Azabenzotriazo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o TFFH hexafluorofosfato de fluoro-n,n,n',n'-tetrametilformamidinium HOBT 1 -hidroxibenzotriazole HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazole DIEA N,N-diisopropiletilamina XANTPHOS 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfonio)santeño SEMCI cloruro de 2-(tr¡metilsilil)etoximetil KOAc acetato de potasio DMSO sulfóxido de dimetilo LDA diisopropilamida de litio PP 3 trifenilfosfina Et3N trietil amina PPTS p-toluenosulfonato de piridinio DMFDMA acetal dimetilo de N,N-dimetilformamida TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio AcCN acetonitrilo Se ordenaron los siguientes de acuerdo con el procedimiento general final último utilizado en su preparación. Se detallan las rutas sintéticas a cualesquiera intermediarios novedosos mediante listado en secuencias del procedimiento general (códigos de letras) en loa paréntesis después de su nombre. A continuación se proporciona un ejemplo operado de este protocolo. Se definen los datos analíticos ya sea dentro de los procedimientos generales o en las tablas de los ejemplos. A menos que se manifieste lo contrario, todos los datos 1H o 13 RMN se recolectaron en un instrumento Varian Mercury Plus 400 MHz o Bruker DRX 400 MHz; se cuantificaron los cambios químicos en partes por millón (ppm). Los datos analíticos de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se detallan ya sea dentro de los experimentos o hacen referencia a la tabla de las condiciones HPLC utilizando la letra del método en minúsculas en el paréntesis proporcionada en la tabla 1.

Tabla 1. Lista de métodos HPLC: Los esquemas sintéticos generales que se utilizaron para construir la mayoría de los compuestos descritos en la presente solicitud se describieron más adelante en los (Esquemas 1-18).

Lose códigos de letras del procedimiento general constituyen una ruta sintética al producto final. Más adelante se proporciona un ejemplo operado de cómo se determina la ruta, utilizando el ejemplo #D15 como una ilustración sin limitación. La síntesis del ejemplo #D15 se completó utilizando el procedimiento general N (esquema 5), por ejemplo El material de partida de amina de esta reacción se preparó utilizando la ruta (B, C, D, M) (esquemas 1 y 5). Esto se traduce en la siguiente secuencia, en donde el material de partida de amina utilizado en el procedimiento general N es el producto de los siguientes procedimientos B, C, D y M, en el orden determinado.

I NH <M> ¿CH A Cc/».

Esquema 1. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimientos generales A, B, C, E, F, J o G) m F NHj Rl. .R2 JL -SO,H Esquema 2. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimientos generales H, I) Esquema 3. Rutas sintéticas generales para imínobencimidazoles (procedimiento general K) Esquema 4. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimiento general L) Esquema 5. Desprotección de aminas protegidas BOC (procedimientos generales M, N, R) Esquema 6. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimiento general P) Esquema 7. Rutas sintéticas generales para iminobencimidazoles (procedimiento general Q) Esquema 8. Rutas sintéticas generales para 2- iminobencimidazoles (procedimientos generales T, U) Esquema 9. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimientos generales C, D, V, W) Esquema 10. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimídazoles (procedimiento general X) Esquema 11 Rutas sintéticas generales para iminobencimidazoles (procedimiento general Y) Esquema 12. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimiento general Z) Esquema 13. Formación de una 2-aminobencimidazole (procedimientos generales AA, BB).

Esquema 14. Rutas sintéticas generales para bencil-(2-cloroetil)-alquílamina (procedimientos generales CC, DD) Esquema 15. Rutas sintéticas generales para formación de oxima (procedimiento general EE) Esquema 16. Reducción de carbonilo a un carbanol (procedimiento general FF) Esquema 17. Rutas sintéticas generales para 2-iminobencimidazoles (procedimiento general FF) Esquema 18. Acilación de una amina (procedimiento general S) Lista de Procedimientos Generales Procedimiento General A: Oxidación de una anilina nitrobenceno Procedimiento General B: Adición de una amina a un halo-nitrobenceno. Procedimiento General C: Reducción de un anillo de nitrobenceno a una anilina. Procedimiento General D: Formación de 2-aminobencimidazole. Procedimiento General E: Alquilación de un 2-aminobencimidazole para formar 2-iminobencimidazole.

Procedimiento General F: Desplazamiento de ácido sulfónico con amina. Procedimiento General G: Conversión de nitrobenceno a 2-aminobencimidazole. Procedimiento General H: Alquilación de 2-aminobencimidazole seguido de reducción de una cetona. Procedimiento General I: Conversión de un alcohol secundario a un alqueno. Procedimiento General J: Formación de un 2-aminobencimídazole. Procedimiento General K: Oxidación de un sulfuro al sulfóxido. Procedimiento General L: Formación de una 2-amínobencimidazole sustituida con N-1-acetamida. Procedimiento General M: Desprotección de aminas protegidas con BOC. Procedimiento General N: Acilación o sulfonilación de una amina seguida de alquilación de un 2-aminobencimidazole. Procedimiento General O: Formación de 2-aminobencimidazole sustituido con N-1 ,N-3-diacetamida. Procedimiento General P: Acoplamiento cruzado de una 7-Halo-2-aminobencimidazole. Procedimiento General Q: Reducción de un alqueno. Procedimiento General R: Acilación de una amina seguida de hidrólisis de un nitrilo.

Procedimiento General S: Acilación de una amina. Procedimiento General T: Ciclopropanación de un alqueno.

Procedimiento General U: Eliminación de un grupo CBz. Procedimiento General V: Síntesis de ácido nitro-fenilamino-propiónico. Procedimiento General W: Conversión de ácido carboxílico a una carboxamida. Procedimiento General X: Reducción de una amida a una amina. Procedimiento General Y: Formación de una cianoguanidina. Procedimiento General Z: Acoplamiento Ullmann de un bromuro de arilo. Procedimiento General AA: Formación de una 2-aminobencimidazole protegida. Procedimiento General BB: Desprotección de un 2-aminobencimidazole protegido con carbamato. Procedimiento General CC: Aminación reductiva de una amina con un aldehido. Procedimiento General DD: Conversión de un alcohol primario a un cloruro. Procedimiento General EE: Formación de oxima. Procedimiento General FF: Reducción de un carbonilo a un carbanol. Los códigos de letras del procedimiento general constituyen una ruta sintética para el producto final. Más adelante se proporciona un ejemplo operado de cómo se determina la ruta, utilizando el ejemplo #17 como una ilustración sin limitación. La síntesis del ejemplo #17 se completó utilizando el procedimiento general G, tal como se describe en la tabla 5, a saber. Procedimiento General A: Oxidación de una anilina a un nitrobenceno. Una solución de la anilina (preferentemente 1 equivalente) en un solvente prótico polar (preferentemente ácido acético) se agregó a una solución de un oxidante (preferentemente tetrahidruro de perborato de sodio) en un solvente prótico polar (preferentemente ácido acético). La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C (preferentemente 55°C). Después de aproximadamente 3 minutos de la adición del oxidante se dejó que la mezcla de reacción llegara a temperatura ambiente y se agregó un solvente orgánico (preferentemente éter dietílico y acetato de etilo) y agua. La capa orgánica se separó y se lavó en forma repetida con una solución acuosa básica (preferentemente bicarbonato de sodio saturado). La capa orgánica se secó, se filtró y concentró. Ilustración del Procedimiento General A Preparación #1: 2-Fluoro-1-nitro-3-trifluorometil-benceno Se agregó una solución de 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilamina (645 mg, 3.6 mmol) en ácido acético (7 mL) en forma de gotas a una solución de tetrahidruro de perborato de sodio en ácido acético (7 mL) calentado a una temperatura de aproximadamente 55°C. Después de aproximadamente 30 minutos de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente diluida con éter etílico y acetato de etilo (10:1) y agua. La capa orgánica se separó y lavó en forma repetida con bicarbonato de sodio saturado hasta que se logró el pH neutral. La capa orgánica se secó, se filtró y concentró para proporcionar 560 mg del producto crudo que fue utilizado en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC R, 6.46 min. (tabla 1, método a). Procedimiento general B: Adición de una amina al halo-nitrobenceno. Se combinaron de aproximadamente 1 a 20 equivalentes de amina (preferentemente 2.25 equivalentes), de aproximadamente 0 a 5 equivalentes de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, preferentemente 2 equivalentes), y halo-nitrobenceno (preferentemente 1 equivalente) en un solvente orgánico o puro (preferentemente puro). La mezcla orgánica se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta 200°C (preferentemente 100°C) durante aproximadamente de 1 a 10 días (preferentemente 3 días). La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente éter dietílico) y se lavó con una solución acuosa acida (preferentemente 1N HCl) seguida de salmuera. La capa orgánica se secón, se filtró y concentró in vacuo. Ilustración del Procedimiento General B Preparación #2: Ester tert-butílico de ácido r3-(2-cloro-ß-nitro-fenilamino)-propiH-metil-carbámico Se combinaron 1 ,2-dicloro-3-nitro-benceno (1.0 g, 5.2 mmol), éster tert-butílico de ácido (3-amino-propil)-metil-carbámico (2.25 g, 11.9 mmol) y diisopropiletilamina (1.8 mL, 10.4 mmol) se calentaron a una temperatura de 100°C. Después de aproximadamente 3 días, la mezcla de reacción de diluyó con éter dietílico (200 mL) y 1N HCl (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 1.8 g de éster tert-butílico de ácido [3-(2-cloro-6-nitro-fenilamino)-propil]-metil-carbámico en la forma de un aceite el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC R 7.51 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 244.0. Procedimiento General C: Reducción de un anillo de nitrobenceno a una anilina. A una solución del compuesto de nitrobenceno en un solvente prótico polar (presentemente ácido acético) se le agregó un agente de reducción metálico (preferentemente hierro) (aproximadamente 1 a 10 equivalentes, preferentemente 4 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C (preferentemente 25CC) durante de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 48 horas (preferentemente 15 horas). La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en un solvente orgánico (preferentemente éter dietílico) y se lavó con una solución acuosa básica (preferentemente 2 N NaOH) que había sido saturada con un agente de quelación de hierro (preferentemente EDTA). La capa orgánica se lavó en forma adicional con salmuera, se filtró y concentró in vacuo. Ilustración del Procedimiento General C Preparación número 3: Ester tert-butílico de ácido T3-(2-amino-6-cloro-fenilamino)-propill-metil-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido [3-(2-cloro-6-nitro-fenilamino)-propil]-metil-carbámico (2.85 g, 8.3 mmol) en ácido acético (160 mL) a temperatura ambiente, se le agregó polvo de hierro (3.7 g, 66.8 mmol). Después de agitar durante 20 horas la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en éter dietílico y se lavó con una solución de 2N NaOH que había sido saturada con EDTA. La capa orgánica se lavó en forma adicional con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar éster tert-butílico de ácido 3-(2-amino-6-cloro-fenilamino)-propilj-metil-carbámico en la forma de un aceite color café que se utilizó en las reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 6.05 min. (tabla 1, método a). Procedimiento general D: Formación de una 2-aminobencimidazole. A una solución de la fenilenodiamina en un solvente orgánico (preferentemente etanol) se le agregaron aproximadamente de 0 a 10 equivalentes de una base orgánica (preferentemente acetato de sodio, preferentemente 5 equivalentes) seguido de una solución de aproximadamente 1 a 3 equivalentes de bromuro de cianogen en un solvente orgánico (preferentemente acetonitrilo, preferentemente 1.5 equivalentes). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas a una temperatura de aproximadamente 25°C, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla cruda se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) y el producto se aisló mediante filtración o se tomó a través de una operación acuosa y se purificó mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General D Preparación #4: Ester tert-butílico de ácido f3-(2-amino-ß-cloro-fenilamino)-propip-metil-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido 3-(2-amino- 6-cloro-fenilamino)-propil)-metil-carbámico (4.57 g, 13.3 mmol) en EtOH (260 mL) se le agregó NaOAc (5.5 g, 67 mmol) seguido de una solución 5 N de bromuro de cianogen en acetonitrilo (4 mL, 20 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 20 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se diluyó con Et2O (200 mL) y 2 N NaOH (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente 5-10% MeOH/CH2CI2, que contiene 1% Et3N) para proporcionar 2.9 g de éster tert-butílico de ácido [3-(7-cloro-2-imino-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propil]-metil-carbámico en la forma de un aceite color café. RP-HPLC Rt 6.05 min 6.07 (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 339.0, 341.1 (3:1).

Tabla A. Ejemplos preparados utilizando el procedimiento general D Procedimiento general E: Alquilación de un 2-aminobencimidazole para formar 2-iminobencimidazole. A una solución del 2-aminobencimidazole en un solvente orgánico (preferentemente DMF), se le agregaron aproximadamente 1 a 5 equivalentes de un agente de alquilación (preferentemente 1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 150°C (preferentemente temperatura ambiente) durante de aproximadamente 1 a 5 días (preferentemente 1 día). La mezcla de reacción se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) y se filtró y purificó mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General E Eiemplo #1: Bromhidrato de N-(3-f3-r2-(4-bromo-fenip-2-oxo- etil1-7-cloro-2-imino-2-3-dih¡dro-benzoimidazol-1-il>-propil)-N-metil-benzamida A una solución de N-[3-(7-cloro-2-imino-23-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propil]-N-metil-benzamidina (104 mg, 0.30 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó 2-bromo-1-(4-bromo-fenil)-etanona (83 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas, se diluyó con acetato de etilo y se agitó para proporcionar 120 mg de bromhidrato N-(3-{3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-7-cloro-2-imino-2,3-díhidro-benzoimidazol-1-il}-propil)-N-metil-benzamida en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 6.05 min (tabla 1, método a), LC/MS (M + H)+ 540.0. Tabla B. Ejemplos preparados utilizando el procedimiento general E 1 Procedimiento General F: Desplazamiento de ácido sulfónico con una amina A un tubo de presión equipado con una barra de agitación se le agregaron aproximadamente de 0.5 a 2 equivalentes del ácido sulfónico (preferentemente 1 equivalente) y de aproximadamente 2 a 20 equivalentes de la amina correspondiente (preferentemente 20 equivalentes). La mezcla resultante se calentó bajo presión a una temperatura de aproximadamente 120°C a 150°C (preferentemente 150°C) durante aproximadamente 2 a 5 horas (preferentemente 4 horas). Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el producto ya sea se precipita con un solvente adecuado (por ejemplo agua, diclorometano, éter dietílico; preferentemente agua) o se aisla a través de un procedimiento de extracción orgánica-acuoso (por ejemplo extracción acuosa-diclorometano). Ilustración del Procedimiento General F Preparación #5: (1 -Metil-1 H-benzo¡midazol-2-il -propilamina Una mezcla de ácido 1-metil-1 H-benzoimidazol-2-sulfónico (202 mg, 1.0 mmol) y N-propilamina (1.6 mL, 19.4 mmol) en un tubo sellado equipado con una barra de agitación se calentó a una temperatura de aproximadamente durante 150°C aproximadamente 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (2 a 5 mL) mientras se agitó. El sólido precipitado se filtró, se lavó con menos cantidad de agua, y se secó con aire para producir (1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-propilamina (141 mg, 0.74 mmol): RP-HPLC Rt 4.3 minutos (tabla 1, método a), el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. Procedimiento general G: Conversión de un nitrobenceno a un 2-aminobenzoimidazole. Se combinaron de aproximadamente 1 a 20 equivalentes de una amina (preferentemente 10 equivalentes) y de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de un halo-nitrobenceno (preferentemente 1 equivalente) puros o en un solvente orgánico prótico (preferentemente etanol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 200°C (preferentemente 120°C) durante aproximadamente de 1 a 100 horas (preferentemente 4 horas). Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. En el caso en donde existe un ácido carboxílico en la molécula, se puede lograr la conversión al éster, disolviendo el ácido carboxílico crudo en un solvente orgánico (preferentemente DMF). Se agregaron de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de base inorgánica (preferentemente carbonato de potasio, preferentemente 1.2 equivalentes) seguido de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 equivalentes de un agente de alquilación (preferentemente 1.0 equivalentes). Después de que la reacción se completó, una extracción acuosa proporciona el éster crudo que se utiliza directamente en el siguiente paso. A una solución del compuesto de nitrobenceno crudo disuelto en un solvente orgánico (preferentemente etanol) se le agregaron aproximadamente 0.01 a 10 equivalentes de paladio sobre carbono (preferentemente 0.1 equivalentes). Se sometió a burbujeo gas hidrógeno a través de la solución durante aproximadamente 5 minutos después de lo cual se mantuvo la atmósfera de hidrógeno a través de un balón. Después de aproximadamente 1 a 5 días (preferentemente 2 días) la mezcla de reacción ya sea se utilizó directamente en reacciones subsecuentes o se filtró y concentró. Cuando la mezcla de reacción se filtró y concentró, el producto crudo puede ser purificado mediante cromatografía. Cuando la mezcla de reacción se utiliza directamente, la mezcla de reacción se purga con nitrógeno y se agregan de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de bromuro de cianógeno (preferentemente 2 equivalentes). Después de aproximadamente 1 a 48 horas (preferentemente 15 horas), la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo que puede ser purificado mediante cristalización o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General G Preparación #6: 1 ,7-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina A una solución al 33% de metilamina en etanol (10 mL, 80 mmol), se le agregó 2-cloro-1-metil-3-nitro-benceno (1.3 g, 7.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 120°C durante aproximadamente 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró in vacuo. A una solución de la metil-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina cruda en etanol se le agregó paladio sobre carbono (806 mg, 0.76 mmol). El hidrógeno se sometió a burbujeo a través de la solución durante 5 minutos después de lo cual se mantuvo una atmósfera de hidrógeno mediante balón. Después de aproximadamente 5 horas, la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agregó una solución de bromuro de cianógeno en acetonilo. Después de aproximadamente 5 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se trituró con acetato de etilo para proporcionar 1.3 g de bromhidrato de 1 ,7-dimetil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenoamina en la forma de un sólido color marrón el cual puede ser utilizado directamente o purificado en forma adicional mediante RP-HPLC. RP-HPLC Rt 3.90 min (tabla 1, método a), m/z: (M + H)+ 162.2.

Tabla C. Ejemplos preparados utilizando procedimiento general G Procedimiento general H: Alquilación de un 2-aminobenzoimidazole seguido de reducción de una cetona. Una bencimidazole (preferentemente 1 equivalente) y aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una haloacetofenona (preferentemente bromoacetofenona, preferentemente 1 equivalente), se combinan en un solvente orgánico (preferentemente dimetilformamida). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 60°C (preferentemente 25°C) durante de aproximadamente 1 a 72 horas (preferentemente 2 horas). A la mezcla de reacción se le agregaron aproximadamente 1 a 10 equivalentes de un agente de reducción de hidruro (preferentemente borohidruro de sodio, preferentemente 1 equivalente) y un solvente orgánico (preferentemente isopropanol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 80°C (preferentemente 25°C) durante de aproximadamente 1 a 24 horas (preferentemente 2 horas). La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se agregó etanol triturado para producir una suspensión la cual se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Ilustración del Procedimiento General H Preparación #7: 1 -(4-Bromo-fenil)-2-(2-imino-3-metil-2.3-dihidro-bencimidazol-1-¡l)-etanol Se combinaron 1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilamina (0.675 g, 4.59 mmol), 2-bromo-1 -(4-bromo-fenil)-etanona (1.28 g, 4.59 mmol) y dimetilformamida (4.6 mL) se agitaron a una temperatura de aproximadamente 25°C. Después de aproximadamente 2 horas, se agregaron borohidruro de sodio (0.174 g, 4.59 mmol) e isopropanol (4.6 mL) a la mezcla de reacción, y la solución resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25°C. Después de aproximadamente 2 horas la mezcla se concentró y el residuo se trituró con etanol y se filtró para producir 1.92 g de 1 -(4-bromo-fenil)-2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-etanol en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 1.57 min. (tabla 1, método d); m/z: (M + H)+ 346.2. Procedimiento General I: Conversión de un alcohol secundario a un alqueno. Se combinó el alcohol (preferentemente 1 equivalente) y de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de un reactivo de clorinación (preferentemente cloruro de tionilo, preferentemente 11 equivalentes) en un solvente orgánico (preferentemente dimetilformamida). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 200°C (preferentemente 130°C) durante de aproximadamente 1 a 72 horas (preferentemente 6 horas). La mezcla de reacción se concentró y disolvió en un solvente orgánico(preferentemente cloruro de metileno) y se lavó con agua y una solución básica, se secó y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en un solvente orgánico (preferentemente dimetilformamida) y se calentó a una temperatura de aproximadamente 100°C a 250°C (preferentemente 180°C) durante aproximadamente de 1 a 5 días (preferentemente 2 días); como alternativa la solución se calentó a una temperatura de aproximadamente 100°C a 250°C (preferentemente 15 minutos) utilizando irradiación de microondas de modo simple durante de aproximadamente 5 a 150 minutos (preferentemente 15 minutos). La mezcla de reacción se purificó posteriormente mediante cromatografía de fase inversa. Ilustración del Procedimiento General I Preparación #8: 1 -r(E)-2-(4-Bromo-fenil)-vinill-3-metil-1.3- dihidro-bencimidazol-2-ilidenoamina Se combinaron 1-(4-bromo-fenil)-2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidro-bencimidazol-1-il)-etanol (0.100 g, 2.89 mmol), cloruro de tionilo (0.378 g, 3.18 mmol), y dimetilformamida (1.5 mL) y se agitaron a una temperatura de aproximadamente 25°C. Después de aproximadamente 16 horas, la solución se calentó a una temperatura de aproximadamente 130°C. Después de aproximadamente 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo, posteriormente se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua y una solución NaHCO3 saturada, se secó sobre MgSO4, se filtro y concentró in vacuo. Al residuo se le agregó dimetilformamida (1.5 mL) y la mezcla se calentó a una temperatura de aproximadamente 180°C durante aproximadamente 15 minutos utilizando irradiación de microondas de modo simple. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando 40-60% MeCN: agua para proporcionar 0.049 g de 1-[(E)-2-(4-b romo-fe nil )-vinil]-3-m etil-1 , 3- ihid ro-bencimidazol-2-ilidenoamina en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 1.88 min. (tabla 1, método d); m/z: (M + H)+ 328.4.

Procedimiento General J: Formación de un 2-aminobencimidazole. Se combinaron de aproximadamente 1 a 20 equivalentes de una amina (preferentemente 2.25 equivalentes) de aproximadamente 0 a 5 equivalentes de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, preferentemente 2 equivalentes) y un halo-nitrobenceno (preferentemente 1 equivalente) en un solvente orgánico o puro (preferentemente puro). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 200°C (preferentemente 100°C) durante de aproximadamente 1 a 10 días (preferentemente 3 días). La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente éter dietílico) y se lavó con una solución acuosa acida (preferentemente 1N HCl) seguido de salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y concentró in vacuo. A una solución del compuesto de nitrobenceno crudo en un solvente prótico polar (preferentemente ácido acético) se le agregó aproximadamente de 1 a 10 equivalentes) de un agente de reducción (preferentemente hierro, preferentemente 4 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C (preferentemente 25°C) durante de aproximadamente 2 a 48 horas (preferentemente 15 horas). La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en un solvente orgánico (preferentemente éter dietílico) y se lavó con una solución acuosa básica (preferentemente 2 N NaOH) que había sido saturada con un agente de hierro-quelación (preferentemente EDTA). La capa orgánica se lavó en forma adicional con salmuera, se filtró y concentró in vacuo. A una solución de la fenilenodiamina cruda en un solvente orgánico (preferentemente etanol), se le agregó de aproximadamente 0 a 10 equivalentes de una base orgánica (preferentemente acetato de sodio, preferentemente 5 equivalentes) seguido de una solución de aproximadamente 0 a 3 equivalentes de bromuro de cianógeno en un solvente orgánico (preferentemente acetonitrilo, preferentemente 1.5 equivalentes). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas a una temperatura de aproximadamente 25°C, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla cruda se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) y el producto se aisló mediante filtración o se tomó a través de una operación acuosa y se purificó mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General J Preparación #9: Ester tert-butílico de ácido r3-(2-amino-6-cloro-fenilamino)-propill-metil-carbámico Se combinaron 1 ,2-dicloro-3-nitro-benceno (1.0 g, 5.2 mmol), éster tert-butílico de ácido (3-amino-propil)-metil-carbámico (2.25 g, 11.9 mmol) y diisopropiletilamina (1.8 mL, 10.4 mmol) y se calentaron a una temperatura de aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 3 días, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (200 mL) y 1N HCl (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 1.8 g de éster tert-butílico de ácido [3-(2-cloro-6-nitro-fenilamino)-propil]-metil-carbámico en la forma de un aceite el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 7.51 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 244.0. A una solución de la nitroanilina anterior en ácido acético (53 mL) a temperatura ambiente, se le agregó polvo de hierro (1.2 g, 21.2 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 15 horas, la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en éter dietílico y se lavó con una solución de 2N NaOH que había sido saturada con EDTA. La capa orgánica se lavó en forma adicional con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo para proporcionar éster tert-butílico de ácido [3-(2-amino-6-cloro-fenilamino)-propil]-metil-carbámico en la forma de un aceite color café el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 6.05 min. (tabla 1, método a). A una solución de la fenilenodiamina cruda en EtOH (98 mL) se le agregó NaOAc (1.8 g, 22 mmol) seguido de una solución 5 N de bromuro de cianógeno en acetonilo (1.4 mL, 7.2 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se diluyó con Et2O (200 mL)y 2 N NaOH (200 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente 5-10% MeOH/CH2CI2, conteniendo 1% Et3N) para proveer 1.3 g de éster tert-butílico de ácido [3-(7-cloro-2-imino-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-propil]-metil-carbámico en la forma de un aceite color café. RP-HPLC Rt, 6.05 min (tabla 1, método a), m/z: (M + H)+ 339.0, 341.1 (3:1). Procedimiento General K: Oxidación de un sulfuro al sulfóxido. A una solución del sulfuro (preferentemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno) se le agregaron de aproximadamente 0.5 a 2.0 equivalentes de un oxidante (preferentemente MCPBA, preferentemente 1.1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta 100°C (preferentemente temperatura ambiente) durante aproximadamente 10 minutos hasta 15 horas (preferentemente 2 horas) y se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo). El producto se puede aislar mediante filtración para ser tomado a través de una operación acuosa.

Ilustración del procedimiento general K Preparación #10: Clorhidrato de 1-(4-cloro-bencenosulfinilmetil)-3-metil-1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenamina A una solución de clorhidrato de 1-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenoamina (35 mg, 0.10 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a temperatura ambiente se le agregó MCPBA grado técnico (70%, 28 mg, 0.11 mmol). Después de aproximadamente 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (4 mL) y se filtró para proporcionar 14 mg de clorhidrato de 1-(4-cloro-bencensulfinilmetil)-3-metil-1,3-dih¡dro-benzoimidazol-2-ilidenoamina en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 4.74 min. (tabla 1, método a). LC/MS (MH + H)+ 320.1. Procedimiento General L: Formación de un 2-aminobencimidazole sustituido con N-1 -acetamida-sustituido. A una solución de aproximadamente 1 equivalente de una amina en un solvente orgánico (preferentemente éter) se le agregaron de 0.5 a 5.0 equivalentes de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, preferentemente 1.0 equivalentes) seguido de aproximadamente 0.5 a 2.0 equivalentes de cloruro de cloroacetilo (preferentemente 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 50°C (preferentemente temperatura ambiente) durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en un solvente orgánico (preferentemente DMF) y se agregaron de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes de 1 H-benzoimidazol-2-ilamina (preferentemente 1.0 equivalentes). Después de aproximadamente 20 horas, se agregó un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) y la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General L Preparación #11: 2-(2-amino-benzoimidazol-1 -¡h-N-metil-N-fenil-acetamida A una solución de meti-fenil-amina (536 mg, 5.0 mmol) y diisopropiletilamina (565 mg, 5.0 mmol) en éter dietílico (50 mL) a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de cloro-acetil (565 mg, 5.0 mmol) en forma de gotas. Después de agitar durante aproximadamente 4 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en DMF (25 mL) y se agregó 1 H-benzoimidazol-2-ilamina (666 mg, 5.0 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas se agregó acetato de etilo (50 mL) y la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones que contienen el producto se concentraron in vacuo para eliminar acetonitrilo, se agregó 2N NaOH (50 mL) y el precipitado resultante se recolectó para proporcionar 210 mg de 2-(2-amino-benzoimidazol-1 -il)-N-metil-N-fenil-acetamida en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 4.81 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 281.1. Procedimiento General M: Desprotección de aminas protegidas con BOC. A una solución de la amina protegida en un solvente adecuado (preferentemente diclorometano) se le agregó una cantidad igual de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante de aproximadamente 1 a 24 horas (preferentemente 1 hora) después de lo cual se eliminaron los solventes. El residuo resultante se disolvió en un solvente prótico (preferentemente metanol) y se agregaron aproximadamente de 1 a 5 equivalentes (preferentemente 3 equivalentes) de una base de depuración enlazada con resina (preferentemente MP-carbonato) y la reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos a 2 horas (preferentemente 1 hora). La reacción se filtró, se concentró y se volvió a disolver en un solvente (preferentemente acetato de etilo). El producto puede ser precipitado mediante la adición de HCl en un solvente etéreo (preferentemente 1.0 M HCl en éter dietílico).

El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío, se lavó con éter y se secó. Ilustración del Procedimiento General M Preparación de #12: 7-Cloro-1 -piperidin-3-ilmetil-1 H-benzo i m i dazol-2-ila mina A una solución de éster tert-butílico de ácido 3-(2-amino- 7-cloro-benzoimidazol-1-ilmetil)-piperidin-1 carboxílico (1.12 g, 3.1 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (15 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (10 mL). Se agregó resina de MP-carbonato (6.2 g, 18 mmol, 2.89 mmol/g) y la reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. La reacción se filtró y la resina se lavó con etanol. Los solventes se eliminaron bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se agregó una solución de 1M HCl en éter dietílico (9.5 mL, 9.5 mmol). El sólido resultante se recolectó mediante filtración al vacío y se lavó con éter. El sólido se secó bajo vacío para proporcionar 7-cloro-1 -piperidin-3-ilmetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina (1.02 g, 82%) en la forma de un sólido color marrón. RP-HPLC Rt, 3.814 min. (tabla 1, método a). Procedimiento general N: Acilación o sulfonilación de una amina seguida de alquilación de una 2-aminobenzoimidazole. A una solución de 2-aminobenzoimidazole que contiene una amina secundaria atada en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno) a una temperatura de aproximadamente 78°C a 50°C (preferentemente 0°C) se le agregaron de aproximadamente 1.0 a 10.0 equivalentes de diisopropiletilamina (preferentemente 5.0 equivalentes) seguido de aproximadamente 0.5 a 2.0 equivalentes de una solución de un reactivo de acilación o sulfonilación (preferentemente un cloruro de ácido o un isocianato o un cloruro de sulfonilo) preferentemente 1.1 equivalentes) en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en aproximadamente la mitad con un solvente prótico (preferentemente metanol) y de aproximadamente 1.0 a 10 equivalentes de MP-carbonato (preferentemente 5 equivalentes) fueron agregados. Después de agitar durante aproximadamente 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en un solvente orgánico (preferentemente DMF) y se agrego un electrofilo. Después de aproximadamente 15 horas, el producto crudo puede ser purificado mediante trituración con un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) o mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General N Eiemplo #2: Bromhidrato de N-(3-(3-f2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etip-7-cloro-2-imino-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propil)- N-metil-bencenosulfonamida A una solución de sal HCl 7-cloro-1-(3-metilamino-propil)-1 H-benzoimidazol-2-ilamina bis (43 mg, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a una temperatura de aproximadamente 0°C, se le agregó diisopropiletilamina (0.12 mL, 0.69 mmol) seguido de una solución 1.0 M de cloruro de bencenosulfonilo en cloruro de metileno (166 µL, 0.17 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó a la mitad con metanol y se agregó MP-carbonato (250 mg). Después de agitar durante aproximadamente 3 horas, la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en DMF (2 mL) y se agregó 2-bromo-1 -(4-bromo-fenil)-etanona (38 mg, 0.14 mmol). Después de 15 horas la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se trituró con acetato de etilo para proporcionar 8 mg de bromhidrato de N-(3-{3-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-7-cloro-2-imino-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-propil)-N-metil-bencenosulfonamida RP- HPLC Rt, 6.35 min. (tabla 1, método a). LC/MS (M + H)+ 576.4. Tabla D. Ejemplos preparados utilizando el procedimiento general N Procedimiento general O: Formación de aminobencimidazole substituido con N-1.N-3-diacetamida A una solución de una amina en un solvente orgánico (preferentemente éter) se le agregó de aproximadamente 0.5 a .0 equivalentes de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, preferentemente 1.0 equivalentes) seguido de aproximadamente 0.5 a 2.0 equivalentes de cloruro de cloroacetilo (preferentemente 1.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 50°C (preferentemente temperatura ambiente) durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en un solvente orgánico (preferentemente DMF) y se agregaron de aproximadamente 0.5 a 3.0 equivalentes de 1 H-benzoimidazol- 2-ilamina (preferentemente 1.0 equivalentes). Después de aproximadamente 20 horas, se agregó un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) y la mezcla de reacción se filtró. El producto crudo puede ser purificado mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General O Preparación #13: 2-(2-lmino-3-r(metil-fenil-carbamoih-metiM- 2.3-dihidro-benzoimidazol-1 -i l}-N -meti I- N-fenil -acetamida A una solución de metifenilamina (536 mg, 5.0 mmol) y diisopropiletilamina (565 mg, 5.0 mmol) en éter dietílico (50 mL) a temperatura ambiente, se le agregó en forma de gotas cloruro de cloroacetilo (565 mg, 5.0 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 4 horas la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se disolvió en DMF (25 mL) y se agregó 1 H-benzoimidazol-2-ilamina (666 mg, 5.0 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas, se agregó acetato de etilo (50 mL) y la mezcla de reacción se filtró para proporcionar 25 mg de 2-{2-imino-3-[(metilfenil-carbamoil)-metil]-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il}-N-metil-N-fenil-acetamida en la forma de un sólido color blanco.

RP-HPLC R, 5.45 min. (tabla 1, método a). LC/MS (M + H)+ 428.2. Tabla E. Ejemplos preparados utilizando el procedimiento general O Procedimiento general P: Acoplamiento cruzado de una 7-halo-2-aminobencimidazole. Una solución de 7-halo-bencimidazole (preferentemente el bromo o cloro) de aproximadamente 0.01 a 1.0 equivalentes de sal de paladio (preferentemente Pd2(dba)3, preferentemente 0.05 equivalentes) de aproximadamente 0.01 a 1.0 equivalentes de ligando de fosfina (preferentemente tBu3PHBF4, preferentemente 0.10 equivalentes) y de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una base (preferentemente Na2CO3, preferentemente 3 equivalentes) en una mezcla de solvente que contiene un solvente orgánico (preferentemente dioxano) y un solvente prótico (preferentemente agua) se le extrajeron los gases mediante burbujeo de nitrógeno a través del mismo durante aproximadamente 5 minutos. En el caso de partes de acoplamiento de alquinilo, también se agregaron de aproximadamente 0.01 a 1.0 equivalentes (preferentemente 0.10 equivalentes) de una sal de cobre (preferentemente Cul). Posteriormente se agregaron de aproximadamente 1 a 10 equivalentes de la parte de acoplamiento (preferentemente un ácido borónico o boronato, preferentemente 2 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 15 horas la mezcla de reacción se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente, se filtró y concentró para proporcionar el producto acoplado el cual puede ser utilizado directamente o purificado mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General P Preparación #14: 1 -Metil-7-vinil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina A una solución de 7-cloro-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina (150 mg, 0.57 mmol), Pd2(dba)3) (26 mg, 0.029 mmol), ,Bu3PHBF4 (16 mg, 0.057 mmol) y Na2CO3(182 mg, 1.7 mmol) en dioxano y agua (2.0 mL) y agua (0.5 mL), se le extrajeron los gases mediante burbujeo de nitrógeno a través del mismo durante aproximadamente 5 minutos. Posteriormente se agregó 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-[1 ,3,2]dioxaborolano (194 µL, 1.14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 100°C. Después de aproximadamente 15 horas, la mezcla de reacción se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente, se filtró y concentro para proporcionar 247 mg de una mezcla cruda que contiene 1 -metil-7-fenil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenoamina la cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 4.38 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 174.3. Procedimiento General Q: Reducción de un alqueno. A una solución de un alqueno en un solvente orgánico (preferentemente etanol) a temperatura ambiente, se le agregaron de aproximadamente 0.01 a 1.0 equivalentes de paladio sobre carbono (preferentemente 0.05 equivalentes). Se sometió a burbujeo gas de hidrógeno a través de la solución durante aproximadamente 20 horas y se mantuvo una mezcla de hidrógeno con un balón. Después de aproximadamente 20 horas, la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo puede ser utilizado directamente o purificado mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General Q Preparación #15: 1 -metil-7-pentil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina A una solución de 1 -metil-7-((E)-pent-1 -enil)- 1 H-benzoimidazol-2-ilamina (135 mg, 0.63 mmol) en etanol (6.3 mL) aproximadamente a temperatura ambiente, se le agregó paladio sobre carbono al 10% (26 mg, 0.24 mmol). Se sometió a burbujeo gas de hidrógeno a través de la solución durante aproximadamente 5 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno con un balón. Después de aproximadamente 20 horas la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 80 mg de 1-metil-7-pentil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2- ilidenoamina en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 5.49 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 218.2. Procedimiento General R: Acilación de una amina seguido de hidrólisis de un nitrilo. A una solución de 2-aminobencimidazole que contiene una amina secundaria atada en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno) a una temperatura de proximadamente -78°C a 50°C (preferentemente 0°C) se le agregaron aproximadamente 1.0 a 10.0 equivalentes de diisopropiletilamina (preferentemente 5.0 equivalentes) seguida de aproximadamente 0.5 a 2.0 equivalentes de una solución de un agente de acilación (preferentemente 1.1 equivalentes) en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y la mezcla cruda se disolvió en una mezcla de solvente prótico (preferentemente agua) que contiene una base orgánica (preferentemente NaOH) y un solvente orgánico (preferentemente dioxano). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25°C a 150°C (preferentemente 80°C) durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se tomó a través de una operación acuosa. El producto crudo puede ser purificado mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General R Preparación #16: N-r3-(2-Amino-7-cloro-benzoim¡dazol-1 -il)-propill-N-metil-isoftalamida A una solución de 7-cloro-1 -(3-metilamino-propil)-1 H-benzoimidazol-2-ilamina (115 mg, 0.48 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a una temperatura de aproximadamente 0°C se le agregó diisopropiletilamina (0.167 mL, 0.96 mmol) seguido de cloruro de 3-ciano-benzoil (80 mg, 0.48 mmol). Después de la adición la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y la mezcla cruda se disolvió en una mezcla 1:1 de dioxano/2N NaOH (5 mL). Después de agitar durante aproximadamente 3 horas a una temperatura de 80°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se tomó a través de una operación acuosa. La purificación mediante RP-HPLC proporcionó 35 mg de N-[3-(2-amino-7-cloro-benzoimidazol-1-il)-propil]-N-metil isoftalamida. RP-HPLC Rt, 4.39 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 386.1.

Procedimiento General S: Acilación de una amina. A una solución de 2-aminobencimidazole en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno o THF, o mezclas de cloruro de metileno y THF) aproximadamente a temperatura ambiente, se le agregaron de aproximadamente 0 a 5 equivalentes de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, preferentemente 0 ó 2 equivalentes) seguido de un reactivo de acilación. Al término de la reacción, la mezcla de reacción se tomó a través de una operación acuosa o se concentró in vacuo. El producto crudo se puede purificar mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General S Preparación #17: Ester bencílico de ácido M -metil-7-vinil-1,3-dihidro-benzoim¡dazol-(2E)-ilidenol-carbámico A una solución de 1 -metil-7-vinil- 1 H-benzoimidazol-2-ilamina (600 mg, 3.5 mmol) en una mezcla 1:1 de THF y cloruro de metileno a temperatura ambiente, se le agregó éster bencílico de ácido 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-carboxílico (864 mg, 3.5 mmol). Después de aproximadamente 24 horas, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elusión de gradiente 3:7 a 2:3 acetato de etilo: heptano) para proporcionar 200 mg de éster bencílico de ácido [1 -metil-7-vinil- 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-carbámico en la forma de un aceite. RP-HPLC R, 6.71 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 308.0. Tabla F. Ejemplos preparados utilizando procedimiento general S Procedimiento general T: Ciclopropanación de un alqueno.

A una solución de aproximadamente 1 a 20 equivalentes de zinc de dietilo (preferentemente 10 equivalentes) en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno) a una temperatura de aproximadamente -78°C hasta aproximadamente temperatura ambiente (preferentemente 0°C) se le agregaron de 1 a 20 equivalentes de un ácido orgánico (preferentemente ácido trifluoroacético, preferentemente 10 equivalentes) en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno). Después de aproximadamente 10 minutos, se agregaron de aproximadamente 1 equivalente a 20 equivalentes de diyodometano (preferentemente 10 equivalentes) en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno). Después de aproximadamente 10 minutos, el alqueno se agregó en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno) y la mezcla de reacción se dejó templar aproximadamente a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 20 horas la reacción se extinguió con ácido acuoso (preferentemente 1N HCl) y se tomó a través de una operación acuosa. El producto crudo se puede purificar mediante cromatografía instantánea. Ilustración del Procedimiento General T Preparación #18: Ester bencílico de ácido r7-ciclopropil-1 -metil-1.3-dihidro-benzoim¡dazol-(2E)-ilideno1-carbámico A una solución 1M de zinc de dietilo (2.3 mL, 2.3 mmol) en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C se le agregó una solución de ácido trifluoroacético (177 µL, 2.3 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL). Después de aproximadamente 10 minutos, se agregó una solución de diyodometano (186 µL, 2.3 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL). Después de aproximadamente 10 minutos, se agregó una solución de éster bencílico de ácido [1-metil-7-vinil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-carbámico (70 mg, 0.23 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 20 horas, la reacción se extinguió con ácido acuoso (preferentemente 1N HCl) y se tomó a través de una operación acuosa. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 2:3 de acetato de etilo: heptano) para proporcionar 40 mg de éster bencílico de ácido [7-ciclopropil-1 -metil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno]-carbámico en la forma de un aceite. RP-HPLC Rt 6.87min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 322.1. Procedimiento General U: Eliminación de grupo Cbz. A una solución de carbamato de bencilo en un solvente orgánico (preferentemente metanol) aproximadamente a temperatura ambiente se le agregaron aproximadamente 0.01 a 1.0 equivalentes de paladio sobre carbono (preferentemente 0.05 equivalentes). Se sometió a burbujeo gas de hidrógeno a través de la solución durante aproximadamente 5 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno con un balón. Después de aproximadamente 2 horas la mezcla de reacción se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se puede utilizar directamente o purificarse mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General U Preparación #19: 7-Ciclopropil-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina A una solución de éster bencílico de ácido [7-ciclopropil-1 -metil-1,3-dihidro-benzoimidazol)-(2E)-ilideno]-carbámico (40 mg, 0.12 mmol) en metanol (2.4 mL) a temperatura ambiente se le agregó paladio sobre carbono (6 mg, 0.006 mmol). Se sometió a burbujeo gas de hidrógeno a través de la solución durante aproximadamente 5 minutos y se mantuvo una atmósfera de hidrógeno con un balón. Después de aproximadamente 2 horas la mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 20 mg de 7-ciclopropil-1-metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina en la forma de un aceite. RP-HPLC Rt 4.60 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 188.2. Procedimiento general V: Síntesis de un ácido nitro-fenilamino-propiónico. De aproximadamente 1 a 20 equivalentes de la amina (preferentemente 2.25 equivalentes) de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 equivalentes de una base orgánica (preferentemente trietilamina, preferentemente 2 equivalentes) y un halo-nitrobenceno (preferentemente 1 equivalente) se combinaron en un solvente orgánico (preferentemente etanol) o puro. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0 a 200°C (preferentemente 100°) durante aproximadamente 1 a 10 días (preferentemente 3 días). A la mezcla de reacción se le agregó un solvente etéreo (preferentemente éter dietílico) y de 1 a 20 equivalentes de una sal de hidróxido acuosa (preferentemente NaOH) (preferentemente 2.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 40°C (preferentemente 25°C) durante aproximadamente de 1 a 24 horas (preferentemente 1 hora). La capa orgánica se separó y trató con 1 a 10 equivalentes de un ácido prótico (preferentemente HCl en éter dietílico o una solución de ácido acético glacial, preferentemente 2 equivalentes) y se concentró in vacuo. Ilustración del Procedimiento General V Preparación #20: Acido 3-(2-nitro-fenilamino)-propiónico Se combinaron 2-fluoro-nitrobenceno (2.28 g, 16.2 mmol), clorhidrato de éster etílico de glicina (2.49 g, 16.2 mmol), trietilamina (1.8 mL, 10.4 mmol) y 81 mL de etanol y se calentaron a una temperatura de aproximadamente 80°C. Después de aproximadamente 2 días, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregaron 81 mL de éter dietílico y 36 mL de una solución 1N NaOH. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La fase orgánica se separó y se trató con 30 mL de una solución 1M HCl en éter dietílico. Después de aproximadamente 1 hora, la solución se concentró para proporcionar 3.44 g del producto deseado en la forma de un sólido color naranja el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 2.55 min. (tabla 1, método g); m/z: (M + HCO2H)+ 254.8. Procedimiento general W: Conversión de un ácido carboxílico a una carboxamida. De aproximadamente 1 a 20 equivalentes de la amina (preferentemente 1.2 equivalentes), de aproximadamente 0 a 5 equivalentes de una base orgánica (preferentemente diisopropiletilamina, preferentemente 2 equivalentes), un reactivo de acoplamiento de péptidos (preferentemente O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), y un ácido carboxílico (preferentemente 1 equivalente) se combinaron en un solvente orgánico (preferentemente cloruro de metileno). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a 45°C (preferentemente 25°C) durante de aproximadamente 1 a 72 horas (preferentemente 4 horas). La mezcla de reacción se lavó con una solución básica acuosa (preferentemente carbonato de sodio) y se concentró in vacuo; como alternativa la solución se filtró a través de celita y se concentró in vacuo. Ilustración del Procedimiento General W Preparación #21: N-Bencil-N-metil-3-(2-nitro-fenilamino)-propionamida Se combinaron ácido 3-(2-nitro-fenilamino)-propiónico (0.105 g, 0.500 mmol), N-metilbencilamina (0.073 g, 0.60 mmol), diisopropiletilamina (0.17 mL, 1.0 mmol), O-benzotriazole-N.N.N'.N'-tetrametiluronio-hexafluoro-fosfato (0.226 g, 0.600 mmol), y 1.25 mL de cloruro de metileno y se agitaron a una temperatura de aproximadamente 25°C. Después de aproximadamente 4 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita con la ayuda de cloruro de metileno y se concentró para proporcionar un aceite color amarillo el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC R 2.03 min. (tabla 1, método d); m/z: (M + H)+ 314.2. Procedimiento General X: Reducción de una amida a una amina. A una solución de una amida en un solvente orgánico (preferentemente THF o éter dietílico) a temperatura ambiente, se le agregaron de aproximadamente 1 a 10 equivalentes de hidruro de aluminio de litio (preferentemente aproximadamente 4 equivalentes). Después de aproximadamente 2 horas se agregó agua seguido de una solución acuosa de NaOH y finalmente agua adicional. La pasta resultante se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se puede purificar mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General X Preparación #22: (4-Bromo-fenil)-f2-(2-imino-3-metil-2.3-dihidro-benzoimidazol-1-ih-etill-amina A una solución de N-(4-bromo-fenil)-2-(2-imino-3-metil- 2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-acetamida (85 mg, 0.22 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente se le agregó una solución 2M de hidruro de aluminio de litio (400 µL, 0.8 mmol). Después de aproximadamente 2 horas, se agregó agua (400 µL), seguido de una solución 2N de NaOH (400 µL), seguido de agua (800 µL). La pasta resultante se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar 10 mg de (4-bromo-fenil)-[2-(2-imino-3-metil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-etil]-amina en la forma de un aceite. RP-HPLC Rt 5.48 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 345.2, 347.2 (1:1). Procedimiento General Y: Formación de cianoguanidina. A una solución de una diamina en solvente orgánico (preferentemente acetonitrilo) se le agregaron aproximadamente 1.0 equivalente a 5 equivalentes de cianocarbonimidato de difenilo (preferentemente 1 equivalente). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 20°C a 200°C (preferentemente 80°C). Al término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se aisló mediante filtración o cromatografía. Ilustración del Procedimiento General Y Preparación #23: 1 -Metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno-cianamida A una solución de N-metil-benceno-1 ,2-diamina (283 µL, 2.5 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se le agregó cianocarbonimidato de difenilo (596 mg, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 80°C. Después de aproximadamente 6 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 235 mg de 1 -metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-(2E)-ilideno-cianamida en la forma de un sólido color blanco. RP-HPLC Rt 4.81 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 173.2. Procedimiento General Z: Acoplamiento Ullmann de un bromuro de arilo. A una solución de bromuro de arilo en un solvente orgánico (preferentemente DMF) se le agregó una sal del cobre (preferentemente yoduro de cobre), seguido de una base de alcóxido (preferentemente metóxido de sodio en metanol). La solución se calentó aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente 200°C (preferentemente 140°C) durante aproximadamente 10 minutos. Después de enfriarse aproximadamente a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se calentó de aproximadamente temperatura ambiente aproximadamente a 200°C (preferentemente 150°C) durante aproximadamente 20 minutos. El producto crudo se tomó a través de una operación acuosa y se puede purificar mediante cromatografía de gel de sílice. Ilustración del Procedimiento General Z Preparación #24: 7-Metoxi-1 -metil-1 H-benzoimidazol-1 ilamina A una solución de bromhidrato de 7-bromo-1 -metil-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ilidenoamina (50 mg, 0.16 mmol) en DMF (1.6 mL) se le agregó yoduro de cobre (78 mg, 0.41 mmol), seguido de una solución 3.4 M de métoxido de sodio en metanol (471 µL, 1.6 mmol). La solución se calentó aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente 150°C durante aproximadamente 10 minutos en un reactor de microondas de modo simple. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se calentó aproximadamente a temperatura ambiente hasta aproximadamente 150°C durante aproximadamente 20 minutos. Se agregó acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción cruda y las capas resultantes fueron separadas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO3), se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 20 mg de 7-metoxi-1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilamina en la forma de un aceite el cual se utilizó sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 4.18 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 178.1. Procedimiento general AA: Formación de 2-aminobencimidazol protegida. A una solución de 1,3-bis(benciloxicarbonil)-1 -metil-2-tiopseudourea en un solvente prótico (preferentemente isopropanol) se le agregó una diamina adecuada (1 equivalente) y monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (0.1 equivalente). Después de calentar a una temperatura de aproximadamente 0 a 100°C (preferentemente 65°C) durante aproximadamente 16 horas la reacción se concentró in vacuo. La mezcla cruda se diluyó con un solvente orgánico (preferentemente acetato de etilo) y el producto se aisló mediante filtración o se obtuvo a través de una operación acuosa. Ilustración del Procedimiento General AA Preparación de #25: Ester bencílico de ácido f7-cloro-1 -(2-dibencilamino-etih-1 H-benzoimidazol-2-ip-carbámico A una solución de 1 ,3- s(benciloxicarbonil)-metil-2-tiopseudourea (397 mg, 1.1 mmol) en isopropanol (6 mL) se le agregó 3-cloro-N2-(2-dibencilamino-etil)-ben ce no-1, 2 -diamina (405 mg, 1.1 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (20 mg). La reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 65°C durante aproximadamente 16 horas. Los solventes se eliminaron bajo vacío y se agregó acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con hidróxido de sodio 1 N. La capa acuosa se extractó con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para producir una mezcla de carbamatos de isopropilo y bencilo, la cual se utilizó sin aislamiento adicional en la siguiente reacción. RP-HPLC Rt 2.80, 2.88 min. (tabla 1, método c). Procedimiento General BB: Desprotección de 2-aminobencimidazol protegido con carbamato A una solución del 2-aminobencimidazol protegido con carbamato, se le agregó 33% HBr en ácido acético. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, la reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 a 85°C (preferentemente 45°C) durante aproximadamente 15 a 144 horas (preferentemente 72 horas). Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se trató con 10% NaOH. La operación acuosa y la trituración con solventes no polares (preferentemente éter y heptano) proporcionan el producto en la forma de un sólido color marrón. Ilustración del Procedimiento General BB Preparación de #26: 7-Cloro-1 -(2-dibencilamino-eti -1 H-benzoimidazol -2 -ilamina La mezcla de carbamato de bencilo e isopropilo (1.1 mmol) se disolvió en 33% HBr en ácido acético (10 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 a 85°C (preferentemente 45CC) durante de aproximadamente 15 a 144 horas (preferentemente 72 horas) y los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo se agitó en hidróxido de sodio al 10% y se extractó con acetato de etilo (2x). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. La trituración con éter y heptanos proporcionó el 2-aminobencimidazole (184 mg, 42%) en la forma de un sólido color marrón. RP-HPLC Rt 7.224 min (tabla 1, método a). Procedimiento general CC: Afinación reductiva de una amina con un aldehido Una suspensión de aproximadamente 1 a 10 equivalentes de una amina (preferentemente 1 equivalente) y aproximadamente 1 a 10 equivalentes de un aldehido (preferentemente 1 equivalente) en un solvente orgánico (por ejemplo 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, o metanol, preferentemente metanol) con de aproximadamente 0.1 a 5 equivalentes de un ácido orgánico (preferentemente 0.1 equivalentes de ácido acético) se agitó durante de aproximadamente 1 a 3 horas (preferentemente 1 hora) a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le agregaron de aproximadamente 1 a 10 equivalentes del agente de reducción (preferentemente borohidruro de sodio, polímero enlazado, preferentemente de aproximadamente 2.0 equivalentes). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante de aproximadamente 1 a 24 horas (preferentemente 18 horas). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se agitó con aproximadamente 3 a 10 equivalentes de ácido p-toluensulfónico, polímero enlazado (preferentemente 3 equivalentes) durante aproximadamente 0.5 a 5 horas (preferentemente 1 hora). Posteriormente la mezcla resultante se filtró y la resina de depuración se enjuagó con metanol. El filtrado combinado se desechó. Posteriormente la resina se lavó con una solución 2M de amonia en etanol. El filtrado resultante se concentró, posteriormente se utilizó directamente en los siguientes pasos sin purificación adicional. Ilustración del Procedimiento General CC Preparación #27: 2-rmetil-(4-metilbencil)-amino1-etanol A una suspensión de p-tolualdehído (0.240 g, 2.0 mmol) y 2-(metilamino)-etanol (0.160 mL, 2.0 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó ácido acético (0.011 mL, 0.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se agregó borohidruro de sodio, polímero-enlazado (1.0 g, 4.0 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró y la resina se enjuagó con metanol. El filtrado se agitó con ácido p-toluensulfónico, polímero-enlazado (1.43 g, 6.0 mmol) durante 1.5 horas. Posteriormente la mezcla se filtró y la resina de depuración se enjuagó nuevamente con metanol. El filtrado combinado se desechó y la resina se lavó muchas veces con una solución 2M de amonia en metanol. El filtrado combinado se concentró y se secó para producir 2-[metil-(4-metil-bencil)-amino]-etanol (0.167 g, 0.9 mmol)): RP-HPLC Rt 3.8 min (tabla 1, método a), el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Procedimiento general DD: Conversión de un alcohol primario a un cloruro. Una suspensión de un compuesto de alcohol (preferentemente 1 equivalente) en aproximadamente 5 a 50 equivalentes de cloruro de tionilo (preferentemente 20 equivalentes) se dejó agitar a una temperatura de aproximadamente 25°C a 80°C (preferentemente 70°C) durante aproximadamente 1 a 10 horas (preferentemente 1 hora). La mezcla resultante se concentró in vacuo para producir el producto, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

Ilustración del Procedimiento General Preparación #28: Clorhidrato de (2-cloroetih-metil-(4-metilbencih-amina Una suspensión de 2-[metil-(4-metilbencil)-amino]-etanol (0.167 g, 0.9 mmol) en cloruro de tionilo (1.5 mL, 20.6 mmol) se calentó a una temperatura de aproximadamente 70°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se concentró posteriormente in vacuo para producir clorhidrato de (2-cloroetil)-metil(4-metilbencil)-amina, (0.218 g, 0.93 mmol): RP-HPLC Rt 4.60 min (tabla 1, método a), en la forma de un sólido color café crudo. Procedimiento General EE: Formación de oxima Una mezcla de una cetona (preferentemente 1 equivalente) y de aproximadamente 1 a 10 equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina (preferentemente 5 equivalentes) se dejó agitar a una temperatura de aproximadamente 25°C a 120°C (preferentemente 120°C) en un solvente orgánico (por ejemplo piridina, metanol o una mezcla de agua/metanol, preferentemente piridina) con o sin un depurador de ácido (por ejemplo resina de MP-carbonato), durante de aproximadamente 1 a 18 horas (preferentemente 6 horas). Si se utiliza el depurador de ácido, la mezcla resultante se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. Si no se utiliza el depurador de ácido, la reacción cruda se concentra in vacuo. El material crudo resultante ya sea se purifica mediante cromatografía o se somete a extracción con ácido acuoso (por ejemplo solución de ácido clorhídrico al 5% en agua) y solvente orgánico (por ejemplo éter dietílico) para producir el producto de oxima. Ilustración del Procedimiento General EE Preparación #29: Oxima de 1 -(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona Se calentó a reflujo durante aproximadamente 6 horas, una suspensión de 1 -(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona (8.7 g, 0.05 mol) y clorhidrato de hidroxilamina ( 17.8 g, 0.25 mol) en piridina (80 L). La mezcla resultante se concentró in vacuo. El material crudo se tomó en una solución de ácido clorhídrico al 5% (200 mL) y se extractó con éter dietílico (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para producir oxima de 1 -(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona (9.7 g, 0.05 mol): RP-HPLC Rt 6.13 min (tabla 1, método a), en la forma de un sólido color blanco. Procedimiento general FF: Reducción de carbonilo a carbanol. A una solución de carbonilo en el solvente orgánico (preferentemente THF o éter) aproximadamente a temperatura ambiente, se le agregaron de aproximadamente 1 a 10 equivalentes de un agente de reducción (preferentemente LAH, preferentemente 3 equivalentes). Al término de la reacción, la mezcla de reacción cruda se puede extinguir con agua y tomarse a través de una operación acuosa o diluirse en forma adicional con una solución de hidróxido de sodio y filtrarse. El producto crudo puede ser utilizado directamente o purificado mediante cromatografía. Ilustración del Procedimiento General FF Preparación #30: (2-Amino-3-metil-3H-benzoimidazol-4-il)-metanol A una solución de (2-amino-3-metil-3H-benzoimidazol-4-il)-metanol (150 mg, 0.52 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente se le agregó una solución 2.0 M de LAH en THF (790 µL, 1.6 mmol). Después de aproximadamente 2 horas, se agregó agua (200 µL) a la mezcla de reacción, seguido de una solución de 2N NaOH (200 µL), seguido de agua adicional (600 µL). La pasta granular blanca resultante se filtró y concentró in vacuo. La mezcla cruda se disolvió en acetato de etilo y se extractó con una solución de 1N HCl. La capa acuosa se hizo base con una solución de 2N NaOH y se trató con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y concentró in vacuo para proporcionar 50 mg de (2-amino-3-metil-3H-benzoimidazol-4-il)-metanol en la forma de un aceite el cual se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. RP-HPLC Rt 2.12 min. (tabla 1, método a); m/z: (M + H)+ 178.2.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) (I) y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos biológicamente activos de los mismos, en donde A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - C(O)-, opcionalmente sustituido (Ci-Cßjalquilo y opcionalmente sustituido (C2-C6)alquenilo¡ B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, O, C(O), N(Ra), -C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O), -CH2-C(O)-N(Ra)-, -N(Ra)-C(O)-CH2-, -CH2-N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)-CH2 y opcionalmente sustituido (Ci-Csjalquilo; en donde Ra es H, CHF2, (Ci-C-iJalquilo o (C3-C6)cicloalquilo; D es seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CF3, COOH, (C?-C )alcoxi y dimetilamino; o D es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C?-6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C3-C6)cicloalquilo, -C(O)-ORb, arilo, aril(C1-C )alquilo, amino, heteroarilo y heterociclilo; en donde Rb es (C?-C4)alquilo, aril(C?-C4)alquilo o arilo; X es seleccionado del grupo que consiste en un enlace o un (C?-C6)alquilo opcionalmente sustituido y (C2-C )alquenilo; Y es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - C(O)-, -NRC, -N(Rc)-C(O)-, -C(O)-N(Rc)-, S, opcionalmente sustituido (C3-C6)alquenilo, -C(O)-N(Q1)-(CH2)a, o -N(Q')-(CH2)a o S(O)b; en donde Rc es H o (C?-C )alquilo; en donde Q1 es H o (d-C4)alquilo; a es 0, 1 ó 2; b es 1 ó 2; Z es H, o -N(Q2)2 en donde Q2 es (C1-C3)alquilo o bencilo opcionalmente sustituido; o Z es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C2-C6)alquenilo, alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, fenilcarbonilheterociclilo y fenilcarbonilheteroarilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halo, CF3, fenilo opcionalmente sustituido-CH2-CH2-, -C(O)-OCH3, (C-i-C3)alcoxicarbonilo, (C1-C2)alquil-O-fenilo, y (CT-CßJalcoxi; o R1 es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C-?-C6)alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, aril(C1-C3)alquilo, heteroarilo y heterociclilo; R2 es uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste en H, CF3, halo, CN, OCF3, fenilo opcionalmente sustituido-C(O)-, (C?-C6)alcoxi y (Ci-CßJalquilo opcionalmente sustituido; W es H o CN; o W es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (d-CsJalcoxiíCi-CsJalquilo, arilo, aril(C?-C4)alquilo, cicloalquil(C?-C4)alquilo, heterociclil(C?-C )alquilo, heteroaril(C1-C4)alquilo, -C(O)-(d-C6)alcox¡, -C(O)-NH-fenilo, -C(O)-(d-C6)alquilo, (d-CßJalquilo y -(CH2)d-Q3; en donde d es 1, 2, 3 ó 4; y Q3 es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en (C3-C6)cicloalquilo, dimetilamino y fenilo; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en on e Z es un enilo opcionalmente sustituido; siempre que el compuesto de la Fórmula (I ) no sea en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido; y R1, R2 y W son tal como se definió en la Fórmula (I); siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde Z es fenilo sustituido con OH, t-butilo y -O-CH2- CH2-CH2-CO-NH2; OH, t-butilo y -O-CH2-CH2-CH2-CN; OH, t-butilo y -OCH2-CH2-CH2-C(O)-NH2; pirrolidinilo, t-butilo y - OCH2-CH2-CH2-COOH; pirrolidinilo, t-butilo y -OCH2-COOH; o t-butilo y dimetilamino; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde p es 1 ó 2; q es 0 ó 1 ; y R2 es tal como se define para la Fórmula (I); siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde D es CH3, -CH = CH2, propilo, butilo, t-butilo, furanilo, naftilo, tienilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, Z es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, CH2F, etilo, morfolinilo, dimetilamino, dietilamino, -CH = CH2, pentilo, dibencilamino, naftilo, piperidinilo y fenilo opcionalmente sustituido; n es 0 ó 1 ; r es 1, 2 ó 3; s es 0, 1 ó 2; y t es 0, 1, 2 ó 3; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde A-B es un enlace o un (d-C5)alquilo opcionalmente sustituido; D es seleccionado del grupo que consiste en H, COOH, OH, NH2, propilo, isopropilo, t-butilo, bifenilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, quinolinilo, morfolinilo, ciciohexilo opcionalmente sustituido con NH2, -C(O)NH2, COOH o -C(O)-OCH2CH3, fenilo opcionalmente sustituido con OH, t-butilo y -S(O)2-CH3 , fenilo sustituido con OH y dos t-butilo o fenilo sustituido con propilo y COOH; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Cl, F, CH3, CN, COOH, CH2-CH2-COOH, -CH2- C(CH3)2-COOH, -CH2-CH2-C(O)-O-CH2-CH3, -NH-CH2-COOH, -C(O)-O-CH2-CH3, -CH2-C(O)OH, dimetilamino, -S(O)2-NH2, -NH-CH2-C(O)-NH2, -NH-CH2-C(O)-OH, -NH-C(O)-OH, -NH-C(O)-CH2-CH3, -NH-CH2-C(O)-CH2-CH3, -NH2, -CH2-NH2, NO2, uno o dos OCH3, -O-CH(CH3)-C(O)-CH2-CH3, -O-CH(CH3)-C(O)-OH, OH, -0-CH2-CH2-CH3, CF3, y t-butilo; k es 1 ó 2; Z es NH2 o fenilo sustituido con OH y dos t-butilo; y R2 es H o CF3; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) A-B-D y X-Y-Z no sean ambos simultáneamente bromobencilo, -CH2-CH2-fenilo, -CH2-CH2-bromofenilo, -CH2-CH2-CH2-fenilo o -CH2-CH2- CH2-bromofenilo; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde A-B-D es etilo o isopropilo; siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea Z en donde A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, metilo, etilo, y -CH2- CH(OH)-CH2 opcionalmente sustituidos; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, -NH-C(O)- y O; D s seleccionado del grupo que consiste en H, OH, COOH, metilo, dimetilamino, furanilo, bifenilo, 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo y fenilo en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con Br, F, Cl, o -CH2-OCH2CH3; X es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, CH2 y pentilo; Y es seleccionado del grupo que consiste en un enlace y -C(O); y Z es seleccionado del grupo que consiste en H, OH, butilo, bifenilo, heptilo, y morfolinilo, o Z es seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]dioxazinilo sustituido con dos metilos; benzimidazolilo sustituido con metilo y t-butilo; benz[1 ,3,4]oxatiazin es opcionalmente sustituido con uno o más CH3, t-butilo y oxo; ciciohexilo sustituido con propilo; indolilo sustituido con OCH3; fenilo opcionalmente sustituido con Br, Cl o -C(O)NH-tetrazolilo; fenilo sustituido con OH y dos t-butilos; fenilo es opcionalmente sustituido con pirrolidinilo sustituido con dos -CH2-O-C(CH3)3; el dihidrobenz[1 ,4]oxazinilo sustituido con CH3 y t-butilo; piperazinilo es opcionalmente sustituido con difenilmetilo; piperidinilo sustituido con OH y cuatro CH3; pirimidinilo sustituido con OH y dos t-butilo; pirrolidinilo sustituido con dos -CH2-O-CH(CH3)3; pirrolilo sustituido con -C(O)-CH(CH3)2 y dos CH3; siempre que el compuesto de la Fórmula (1) no sea en donde A se selecciona del grupo que consiste en un enlace, CH2, etilo y propilo; B se selecciona de un enlace, y -C(O)-NH-CH2; D se selecciona de H, COOH, etilo, propilo, (d-C2)alcoxi, pentilo, y fenilo en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con Br, -CH2-OCH2CH3 o -O-CH2CH(CH3)2; X se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH(CH3), CH2, -CH2-CH(OCH3), -CH(OH), etilo y pentilo; Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C(O), -C(O)-NH y NH; y Z se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, etilo, propilo, butilo, y morfolinilo; o Z se selecciona del grupo que consiste en H, CH3, CH2OH, benciloxi, ciciohexilo sustituido con propilo y fenilo sustituido con Br, y fenilo sustituido con Br y 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo; y siempre que el compuesto de la Fórmula (I) no sea en donde Z es seleccionado del grupo que consiste en benz[1 ,3,4]oxatiazin sustituido con t-butilo y dos oxo, benzo[1 ,4]oxazinilo sustituido con uno o más CH3, oxo, t-butilo o -C(O)-CH3, benzimidazolilo sustituido con CH3 y t-butilo, benzo[1 ,3]dioxazinilo sustituido con uno o más CH3, benzo[1 ,3]dioxazolilo sustituido con uno o más CH3l benzofuranilo sustituido con uno o más t-butilo, CH3, etilo, NO2, y oxo, benzoxazolilo sustituido con uno o más CH3, oxo y t-butilo, bifenilo, dihidrobenz[1 ,4]oxazinilo sustituido con dos CH3, dihidrobenzo[b]tiofenilo sustituido con uno o más t-butilo o CH3, dihidrobenzofuranilo sustituido con uno o más -N(CH3)-C(O)-CH3 o CH3) indolilo sustituido con uno o más Br, CH3 o -CH2-C(CH3)3, naftilo sustituido con OH, o fenilo sustituido con uno o más OH, CH3, t-butilo o -CH2-OCH3.

2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CF3, -C(O)OCH3, piridinilo, OCH3, (C2-C5)alquenilo, fenilo, feniletilo, bifenilo, imidazolilo, naftilo, pirazolilo y (d-C5)alquilo opcionalmente sustituido; Z es seleccionado del grupo que consiste en benzo[1 ,3]dioxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina, naftilo, benzoxazolilo, furanilo, tienilo, fenilo, 4-morfolin-4-il-fenilo y 4-pirrolidin-1 -il-fenilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH3, CF3, t-butilo y fenilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, NO2l CH3, CF3 y fenilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, uno o dos CH3, CN, (C?-C5)alcoxi, CF3, OCF3 y -C(O)-fenilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH3, pirrolidinilo, morfolinilo, CF3, t-butilo y fenilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, NO2, CH3, CF3 y fenilo; A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace o (d-C3)alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-N(Ra)2-, -N(Ra)-C(O)-, C(O) y O; Ra es H o (d-C4)alquilo; D es seleccionado del grupo que consiste en H, OH, CH3, COOH, (C3)alquenilo, (C2-C )alcoxi, (C3-C5)cicloalquilo, y dimetilamino, o es seleccionado del grupo opcionalmente sustituido que consiste en morfolinilo, piperidinilo, bencilo, fenilo, piperazinilo, piridilo, quinolinilo, amino, tienilo, piridilcarbonil, fenilcarbonilmorfolinilo, fenilcarbonilpiperizinilo y fenilcarbonilpirrolidinilo; W es seleccionado del grupo que consiste en H, CN, (d-C4)alquilo, -CH2-CH2-CH2OH, CH2CH2OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-ciclopropilo, bencilo, dimetilaminobutilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, -C(O)-(C1-C2)alquil, -CH2-piridinilo y C(O)NH-fenilo en donde el fenilo es sustituido con Br.

3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en Br, Cl, CH2OH, CF3, -C(O)OCH3, piridinilo, OCH3, (C2-C5)alquenilo, fenilo, feniletilo, bifenilo, imidazolilo, naftilo, pirazolilo y (d-C5)alqu¡lo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H, Z es bifenilo o Z es fenilo opcionalmente sustituido con CN, NO2, OCHF2, OCF3, CF3, uno o más F, uno o más OCH3 o uno o más metilo y A-B-D no es bencilo.

5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación , caracterizado porque el compuesto es en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, -C(O)-OCH3, Br, Cl, OCH3, CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH = CH-CH3, -CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CF3, feniletilo, CH3, etilo, isopropilo, butilo, propilo y ciclopropilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, CN, OCH3, CF3, CH3 y -C(O)-fenilo; A es seleccionado del grupo que consiste en un enlace y opcionalmente sustituido (d-C4) alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -N(Ra)-C(O)-, -C(O)-N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, C(O) y O; en donde Ra es H o CH3; D es seleccionado del grupo que consiste en H, (d-C2)alcoxi, COOH, (d-C2)alquilo opcionalmente sustituido, (C3-C6)cicloalquilo, dibencilamino, tienilo, morfolinilo, bencilo opcionalmente sustituido, CF3, Cl, y fenilo opcionalmente sustituido; en donde el bencilo o el fenilo es opcionalmente sustituido con Br, CH3, NO2, CF3 o OCH3; W es seleccionado del grupo que consiste en H, -CH(CH3)2 y (C?-C )alquilo opcionalmente sustituido; R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, F, NO2, OCF3, OCH3, etilo y CH3; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, F, OCH3, CH3 y fenilo.

6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en -C(O)- OCH3, Br, Cl, OCH3, CH2OH, -C( = CH2)CH3, -CH = CH2, -CH = CH-CH3, -CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CF3, feniletilo, CH3, etilo, isopropilo, butilo y propilo.

7. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CF3, OCH3, CH2OH, -C( = CH2)CH3, - CH = CH2, -CH2 = CH-CH3, -CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CH3, etilo, isopropilo, propilo y butilo; A es un enlace o (C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido; en donde el alquilo es opcionalmente sustituido por OH; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -N(CH3)-C(O), C(O)-N(CH3), C(O) y O; D es seleccionado del grupo que consiste en H, COOH, CH2OH, (C?-C2)alcoxi, ciclopropilo, ciciohexilo, dibencilamino, fenilo y bencilo opcionalmente sustituido; en donde el bencilo es opcionalmente sustituido con CH3 o NO2; W es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, etilo, CH2CH2OH y -CH2CH2CH2OH; R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, OCH3, etilo y NO2; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl y OCH3.

8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en Br, Cl, OCH3, CH2OH, -C( = CH2)CH3, - CH = CH2, -CH2 = CH-CH3, CH3, etilo, isopropilo y propilo.

9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH2OH, -CC = CH2)CH3, -CH = CH2, - CH2CH2-O-fenilo, CH2CH2CH2OCH3, CF3, CH3, etilo, isopropilo, butilo y propilo; A es un enlace o (C1-C4)alquilo; B es seleccionado del grupo que consiste en un enlace, C(O), N(CH3)-C(O), C(O)N(CH3), y O; D es seleccionado del grupo que consiste en H, etoxi, ciclopropilo, ciciohexilo, dibencilamino, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido; W es H o etilo; R5 es Br o Cl; y R6 es H o Cl.

10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es Br, Cl, CH2OH, -C( = CH2)CH3l -CH = CH2, - CH2CH2-O-fenilo, -CH2CH2CH2OCH3, CF3, CH3, etilo, isopropilo, butilo o propilo.

11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl, CH2OH, -C( = CH2)CH3, CH3, etilo, isopropilo y propilo; A es CH2; B es un enlace; D es H; y W es H.

12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, CH3, etilo, isopropilo, propilo y -C( = CH2)CH3.

13. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl, CH3,y etilo.

14. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es En donde t es 0, 1, 203; Z es fenilo o tienilo; R1 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl y etilo; R2 es H; R15 es seleccionado del grupo que consiste en H, (d-C2)alquilo, fenilo, bencilo y -C(O)-OC(CH3); R16 es seleccionado del grupo que consiste en (Ci-C2)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, fenilcarbonilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, bencilcarbonilo opcionalmente sustituido, metilcarbonilo y tienilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl y CH3; y R4 es H o Cl.

15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque Z es fenilo; R15 es CH3 o bencilo; R16 es seleccionado del grupo que consiste en tienilcarbonilo, bencilcarbonilo, bencilo y ciciohexilo; y R3 es seleccionado del grupo que consiste en Br, Cl y CH3.

16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque t es 2 ó 3; R1 es H o etilo; R5es CH3; R16 es tienilcarbonilo o bencilcarbonilo; y R3 es Cl.

17. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto es en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y Cl; R2 es H o Cl; u es 2, 3 ó 4; R5 es seleccionado del grupo que consiste en H, Br, Cl y OCH3; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, Cl y OCH- R7 es seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, Cl y F; Ra es H o CH3; y W es H.

18. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es en donde e es 0, 1 ó 2; R11 es uno o más substituyentes seleccionado del grupo que consiste en H, CH3, OH, CN, NO2, CF3 CO2H, CO2(d-C3)alquilo y halo; R12 y R13 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, CH3, OH, CN, NO2, CF3 y halo; y Rc es H, CH3, NO2 o CF3.

19. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es en donde R1 es H; R2 es H; X es CH2; Y es S(O) o S; y Z es fenilo opcionalmente sustituido con Cl