MX2008009039A - Terapia especifica usando ligandos de integrina para tratar cancer - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una terapia de combinación para el tratamiento de tumores y metástasis tumorales que comprende la administración de ligandos de integrina, preferiblemente antagonistas de integrina junto con agentes coterapéuticos o formas de terapia que tengan eficacia sinergística cuando se administran de manera consecutiva con los ligandos, tales como agentes quimioterapéuticos y radioterapia. Las terapia resulta en un incremento potencial sinergístico del efecto de inhibición de cada sustancia terapéutica individual sobre la proliferación de células tumorales lo que proporciona un tratamiento más efectivo que el que se encuentra al administrar un componente individual sólo, concurrentemente o no en el régimen de dosificación de la presente invención.

Description

TERAPIA ESPECIFICA USANDO LIGANDOS DE INTEGRINA PARA TRATAR CÁNCER CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una forma de terapia especifica para el tratamiento de tumores (o de tumores) y metástasis tumoral que comprende a la administración de ligandos de integrina junto con agentes coterapéuticos contra el cáncer u otras formas de terapia coterapéuticas del cáncer que tengan una eficacia aditiva o sinergistica cuando se administran junto con el ligando de integrina, tal como agentes quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos, que incluyen anticuerpos, radioinmunoconjugados e inmunocitocinas y/o radioterapia, preferiblemente de una manera controlada sincronizadamente. La terapia resultará en un incremento potencial sinergistico del efecto de inhibición de cada sustancia terapéutica individual sobre la célula tumoral y la proliferación de células endoteliales tumorales lo que proporciona un tratamiento más efectiva que el encontrado al administrar un componente individual sólo, junto o en otro régimen de terapia diferente al régimen de la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que las células endoteliales vasculares Ref. : 193543 contienen por lo menos tres integrinas dependientes de RGD que incluyen los receptores de vitronectina avß3 o avßs asi como los receptores de colágeno tipos I y IV avß? y a2ß?, los receptores de laminina a6ß? y 3ß? y el receptor de fibronectina a5ßi (Davis et al . , 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) . Se sabe que la célula de músculo liso contiene por lo menos seis integrinas dependientes de RGD que incluye avß3 y Oívßd- La inhibición de la adhesión celular in vi tro utilizando anticuerpos monoclonales inmunoespecificos para diversas subunidades a o ß de integrina se han implicado en el receptor de vitronectina avß3 en los procesos de adhesión celular por una diversidad de kit de células que incluyen células endoteliales microvasculares (Davis et al . , 1993, J. Cell. Biol. 51, 206) . Las integrinas son una clase de receptores celulares que se sabe se unen a proteínas de matriz extracelular y median las interacciones entre células-matriz extracelular y células-célula, denominadas generalmente como eventos de adhesión celular. Los receptores de integrina constituyen una familia de proteínas con características estructurales compartidas de complejos de glucoproteína heterodiméricos asociadas de manera no covalente que se forman de subunidades y ß. El receptor de vitronectina, denominado por su característica original de unión preferencial a vitronectina, se sabe que se refiere a cuatro integrinas diferentes denominadas oívß?, avß3, vß5 y vßs. La integrina avß? une fibronectina y vitronectina. La integrina avß3 une una gran variedad de ligandos que incluyen fibrina, fibrinógeno, laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von illebrand. La integrina vß5 une vitronectina. Es evidente que existen diferentes integrinas con diferentes funciones biológicas así como integrinas y subunidades diferentes que tienen especificidad y función biológica compartidas. Un sitio de reconocimiento importante en un ligando para muchas integrinas es la secuencia tripeptídica Arg-Gly-Asp (RGD) . RGD se encuentra en la totalidad de los ligandos identificados en lo anterior para las integrinas del receptor de vitronectina. Las bases moleculares del reconocimiento de RGD por avß3 ya han sido identificados (Xiong et al . , 2001). Este sitio de reconocimiento RGD puede ser imitado por (poli) péptidos lineales y cíclicos que contiene la secuencia RGD. Se sabe que tales péptidos RGD son inhibidores o antagonistas, respectivamente de la función de integrina. No obstante, es importante hacer notar que, dependiendo de la secuencia y estructura del péptido RGD, la especificidad de la inhibición se puede enterar para dirigirse a integrinas específicas. Se han descritos diversos polipéptidos RGD de especificidad de integrina variable, por ejemplo, por Cheresh, et al . , 1989, Cell 58, 945, Aumailley et al . , 1991, FEBS Letts. 291, 50 y en numerosas solicitudes de patentes y patentes (por ejemplo las patentes de E.U.A. 4,517,686, 4,578,079, 4,589,881, 4,614,517, 4,661,111, 4,792,525; EP 0770 622). La generación de vasos sanguíneos nuevos o angiogénesis juega un papel clave en el crecimiento de enfermedades malignas (cancerosas) y esto ha generado mucho interés en el desarrollo de agentes que inhiben la angiogénesis . No obstante, aunque diversas terapias de combinación (politerapias o tratamientos combinados) utilizan inhibidores de angiogénesis potencial y se encuentran bajo investigación, en ensayos clínicos y en el mercado, el resultado de estas terapias no es lo suficientemente fructuoso. Por lo tanto, aún existe la necesidad en la técnica de desarrollar combinaciones adicionales las cuales puedan mostrar eficacia aumentada y efectos secundarios reducidos . Se sabe hoy en día que la vasculatura tumoral es diferente de la vasculatura del tejido sano. La vasculatura es característica del tumor y distinta de una vasculatura estática estable del tejido sano. Con frecuencia se caracteriza por una expresión aumentada y cebado de moléculas de adhesión de células específicas de las series de integrina OÍ-V, especialmente avß3 y vßs- Cuando se activan, estas integrinas incrementan la respuesta celular a factores de crecimiento e inducen angiogénesis, por ejemplo VEGFA y FGF2 : VEGFA se denominó originalmente factor de permeabilidad vascular y actúa por medio de la vía de SRC cinasa para incrementar la permeabilidad vascular local. Cuando se activa, VEGRF2, incrementa la actividad de la integrina vß3. Además, los tumores sólidos dependen de una vasculatura inducida y dirigida desde el hospedador para desarrollarse. Esta vasculatura tiene propiedades moleculares poco comunes que la distinguen de la vasculatura del hospedador normal: tiende a estar activada, es decir, progresar a través del ciclo celular bajo la influencia de factores derivados de tumores como VEGF, FGF y otros y expresa marcadores de activación endotelial como ICAM, VCAM e integrinas de la serie -v, por ejemplo avß3 y vßs en un estado competente de ligando. Tiene una matriz extracelular defectuosa y se describe clásicamente como suelta. Es notable que los tumores con frecuencia resistan terapias aplicadas sistémicamente vía la corriente sanguínea debido a la naturaleza anormal de la vasculatura tumoral. El proceso metastásico es un evento de etapas múltiples y representa el aspecto más mortal del cáncer. En el momento del diagnóstico, los cánceres con frecuencia han avanzado mucho en su historia natural y es un efecto común la presencia de metástasis. De hecho, aproximadamente 30% de los pacientes presentan metástasis detectables en el momento de diagnóstico clínico y 30% más de los pacientes tienen metástasis ocultas. Las metástasis se pueden diseminar y pueden infestar diferentes órganos al mismo tiempo, o se pueden localizar en un órgano específico. En el caso de una enfermedad localizada, la cirugía es el tratamiento a elegir; no obstante, la recurrencia y el pronóstico dependen de muchos criterios tales como: capacidad de extirpación, situación clínica del paciente y el número de metástasis. Después de la extirpación es común la recurrencia, lo que sugiere que están presentes en el momento del diagnóstico pocos focos micrometastásicos . La quimioterapia sistémica es un tema ideal pero sólo algunos pacientes se curan por la misma y la mayor parte de la quimioterapia sistémica falla. Muchas barreras fisiológicas y parámetros farmacocinéticos contribuyen a la disminución de eficacia. El hígado, los pulmones y los nodulos linfáticos son órganos de filtración y por lo tanto son proclives a formación de metástasis. La poca quimiosensibilidad de metástasis, peculiarmente aquellos de origen colorrectal ha impulsado a muchos investigadores a utilizar métodos para incrementar el tiempo y la concentración de los medicamentos. La necesidad de disminuir o limitar los efectos secundarios para este órgano importante y delicado han llevado al desarrollo de una técnica de aislamiento del hígado por perfusión de agentes antineoplásicos. (K. R. Aigner, Isolated liver perfusión. In: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butter orth Heinemann, 1996. 101-107). Desde 1981 se han introducido continuamente modificaciones y mejoras técnicas. La metástasis hepática puede ser de origen diferente y su quimiosensibilidad puede variar de acuerdo con el tipo histológico y su respuesta en presencia de calor. Existe aún una necesidad cada vez mayor en la técnica con el fin de desarrollar estrategias terapéuticas nuevas para tratar cáncer, especialmente metástasis de manera sistémica. El objetivo de la presente invención por lo tanto es desarrollar dicha estrategia nueva. Debe ser aplicable a tratamiento sistémico y debe disminuir la dosis y/o incrementar la eficiencia de los agentes terapéuticos contra el cáncer que se apliquen. Un objetivo adicional es normalizar la vasculatura tumoral para incrementar el suministro de sustancias terapéuticas sistémicas del tumor, es decir, restablecer la vasculatura del tumor a la funcionalidad de la vasculatura del tejido sin tumor. Por lo tanto, un objetivo preferido de la presente invención es proporcionar un tratamiento más efectiva y mejor tolerado para pacientes con cáncer que generen una supervivencia mejorada sin progreso (PFS), QOL y una mediana de supervivencia aumentada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe por primera vez un tratamiento farmacéutico novedoso el cual se basa en el concepto nuevo en terapia tumoral de administrar a un individuo en una cantidad terapéuticamente efectiva un ligando de integrina antes de la aplicación de un agente coterapéutico contra el cáncer. Se ha encontrado sorprendentemente que la vasculatura del tumor se puede normalizar funcionalmente al aplicar sistémicamente ligandos de integrina como se define en lo siguiente. Tales inhibidores de las funciones de integrina, también denominados como ligandos de integrina en el contexto de la presente invención, incrementan la cantidad de agentes citotóxicos y otros agentes coterapéuticos contra el cáncer que entran al tumor. Además, se ha demostrado que incrementan el número de leucocitos que entran al tumor después de terapia sistémica con inmunocitocinas y pueden incrementar directamente la cantidad de anticuerpos que entran al compartimiento del tumor en una terapia con anticuerpo anti-tumor, o un acceso aumentado de vacunas antitumor . Aunque no se conoce actualmente, existe la posibilidad de que esta normalización funcional de la vasculatura del tumor pueda generar una concentración mayor de oxígeno en el tumor y permite que sean más eficaces las terapias dependientes de oxígeno como la radioterapia de haces externos. El "agente normalizador funcional" de la presente invención se define aquí empíricamente como un reactivo dirigido a oí-v-integrinas dentro del compartimiento del tumor e incrementa el nivel de la sustancia terapéutica tumoral sistémica o de bioindicadores específicos de una terapia sistémica dentro del tumor. La sustancia terapéutica local aumentada supera los mecanismos de resistencia del tumor e incrementa el índice terapéutico. Por ejemplo, la sustancia terapéutica sistémica puede ser un reactivo quimioterapéutico clásico, inmunocitocinas, una inmunotoxina o una radioinmunoterapia, etc. En una modalidad, la presente invención se relaciona con una composición que comprende como el agente coterapéutico compuestos terapéuticamente activos, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos y agentes inmunotóxicos y según sea el caso pueden ser otros compuestos farmacológicamente activos los cuales puedan incrementar la eficacia de dichos agentes o reducir los efectos secundarios de dichos agentes. Por lo tanto, en la misma modalidad, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un ligando de integrina, preferiblemente cualquiera de los ligandos de receptor de integrina avß3, avß5, oívßß o avßs, de manera más preferible un péptido lineal o cíclico que contenga RGD, incluso de manera más preferible inhibidores de integrina que contengan RGD y de manera mucho más preferible el péptido cíclico ciclo- (Arg-Gly-Asp-Dphe-NMe-Val) . De acuerdo con la presente invención, las composiciones terapéuticamente activas también se pueden proporcionar por medio de un kit farmacéutico que comprende un empaque que comprende uno o más de dichos ligandos de integrina y uno o más agentes citotóxicos y/o quimioterapéuticos y/o inmunotóxicos en empaques solos o en recipientes separados. La terapia con estas combinaciones puede incluir el tratamiento opcional con radiación con o sin un agente coterapéutico adicional, como se define en lo anterior. La invención se relaciona adicionalmente con una forma de terapia nueva que comprende la administración de un ligando de integrina antes de radioterapia. En esta forma de terapia nueva que comprende la administración de un ligando de integrina antes de radioterapia es un rasgo preferido que el ligando de integrina se administre antes de un agente coterapéutico contra el cáncer adicional. En este contexto, de acuerdo con la presente invención, debe entenderse a la radiación o radioterapia como un agente coterapéutico contra el cáncer. Generalmente, esta aplicación previa se lleva a cabo 1 a 8 horas (h) , preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de un agente coterapéutico adicional contra el cáncer. De manera incluso más preferible, esta aplicación previa se lleva 2 a 8 horas (h) , preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación del agente coterapéutico adicional contra el cáncer, por ejemplo 1 a 2 h, 2 a 3 h, 3 a 6 h, 2 a 5 h ó 3 a 7 h antes de la aplicación de un agente terapéutico contra el cáncer adicional. Con respecto a la invención, esta aplicación o administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada". Como se muestra por los datos contenidos en esta solicitud, el efecto de acuerdo con la invención se obtiene en animales no humanos, especialmente ratas y esta aplicación previa preferiblemente se lleva a cabo 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de un agente coterapéutico adicional contra el cáncer. E incluso de manera más preferible esta aplicación anterior se lleva a cabo 2 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de un agente coterapéutico adicional contra el cáncer tal como 1 a 2 h, 2 a 3 h, 3 a 6, 2 a 5 h ó 3 a 7 h antes de la aplicación del agente terapéutico adicional contra el cáncer. Con respecto a la invención, esta aplicación o administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada". No obstante, los datos de experimentos con animales humanos preferiblemente muestran que el momento de la "aplicación previa" descrita y discutida en lo anterior/en lo siguiente se puede rescatar o multiplicar por el factor de 1 a 4 y especialmente 2 a 4. Esta diferencia en respuesta o tiempo de respuesta entre animales no humanos, especialmente roedores, tales como ratas y animales humanos se conoce y se ha discutido extensamente en la técnica. Aunque el solicitante no desea unirse a teoría alguna, considera que esta diferencia es causada por lo menos en parte por el comportamiento farmacocinético diferente de las diferentes especies las cuales reflejan, por ejemplo, en las semividas diferentes (t?/2) en las diferentes clases de animales. Por ejemplo, para el compuesto tales como ciclopéptidos, las semividas en ratas habitualmente están en el intervalo de 10-30 minutos, mientras que las semividas en animales humanos para los mismos compuestos están dentro de 2 a 6 horas y especialmente 3 a 4 horas. En consecuencia, un objetivo de esta solicitud es un método de tratamiento y/o un método de fabricación como se describe en lo anterior/en lo siguiente, en donde la aplicación previa preferiblemente se lleva a cabo de 1 a 32 h, preferiblemente 2 a 32 h y de manera más preferible 2 a 24 h, incluso de manera más preferible 4 a 24 h, incluso de manera más preferible 6 a 20 h y especialmente 6 a 16 h, antes de la aplicación del agente coterapéutico adicional contra el cáncer; o de manera alternativa preferiblemente esta aplicación previa se lleva a cabo 6 a 32 h, preferiblemente 10 a 24 h y de manera más preferible 12 a 20 h antes de la aplicación del agente coterapéutico adicional contra el cáncer. Con respecto a la invención, esta aplicación o administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada". Un objetivo adicional de esta solicitud es un método de tratamiento y/o método de manufactura como se describe en lo anterior/en lo siguiente, en donde la aplicación previa preferiblemente se lleva a cabo 18 a 23 h, preferiblemente 20 a 23 h, de manera más preferible 20 a 22 h antes de la aplicación del agente coterapéutico adicional contra el cáncer; o de manera alternativa preferiblemente esta aplicación previa se lleva a cabo 25 a 32 h, preferiblemente 25 a 30 h y de manera más preferible 26 a 30 h antes de la aplicación del agente coterapéutico adicional contra el cáncer. Con respecto a la invención, esta aplicación o administración previa también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada". No obstante, en un aspecto más preferido de la presente invención, la administración sincronizada (sin importar si el paciente es un humano o un animal no humano) del ligando de integrina específico se lleva a cabo 1 a 10 h, preferiblemente 2 a 8 h, de manera más preferible 2 a 6 h, incluso de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 h y especialmente 4 a 8 h antes de la aplicación de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, por ejemplo, 1 a 2 h, 1 a 3 h, 1 a 4 h, 2 a 3 h, 2 a 4 h, 2 a 6 h, 2 a 8 h, 2 a l0 h, 3 a h, 3 a l0 h 4 a 6 h 4 a 10 h 5 a 8 ó 5 a 10 h. Esto es especialmente preferido si uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer comprenden radiación por haces externos o consisten de radiación por haces externos. Con respecto a la invención, esta aplicación o administración anterior también se denomina como "administración sincronizada" o "aplicación sincronizada". Con respecto a dicha administración sincronizada o aplicación sincronizada (del ligando de integrina específico) , las horas proporcionadas para la administración o aplicación previas preferiblemente se refieren al inicio o comienzo de la administración o aplicación respectiva. De acuerdo, por ejemplo, una administración de un ligando de integrina específico comienza 3 horas antes de la aplicación del agente coterapéutico respectivo contra el cáncer y se considera como una administración sincronizada o una aplicación sincronizada 3 h antes de la aplicación de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, de acuerdo con la invención, incluso si el ligando de integrina específico se administra por infusión i.v. y se requiere de una hora o dos horas para que se complete. Esta definición de aplicación previa y/o administración previa concuerda perfectamente con la comprensión de aquellos expertos en la técnica. Si por lo menos un ligando de integrina específico se administra al paciente en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente se sincroniza con respecto a uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer con los que se combina. Con respecto a la administración sincronizada del ligando de integrina específico en combinación con dos o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente se sincroniza con respecto a dos o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, de manera más preferible se sincroniza con respecto a por lo menos uno de los agentes coterapéuticos contra el cáncer. Si uno o más de los agentes coterapéuticos contra el cáncer comprende radioterapia, especialmente radioterapia como se describe en la presente, la administración sincronizada preferiblemente se refiere a por lo menos la radioterapia. De manera especialmente preferible, la administración sincronizada del ligando de integrina específico se refiere a radioterapia como un proceso coterapéutico contra el cáncer relevante en tiempo. En consecuencia, en la administración sincronizada la administración previa del ligando de integrina específico preferiblemente se refiere a un tiempo antes de la administración de radioterapia. No obstante, en muchos casos, puede ser ventajoso administrar también uno o más agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer además de la radioterapia dentro del intervalo de tiempo proporcionado por la administración sincronizada del ligando de integrina específico y la administración o suministro de la radioterapia. Respecto a la administración sincronizada de por lo menos un ligando de integrina específico, preferiblemente un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y/o sales del mismo farmacéuticamente aceptables y los agentes coterapéuticos contra el cáncer temozolomida y radioterapia, la administración sincronizada de por lo menos un ligando específico de integrina preferiblemente se refiere a la administración o suministro de la radioterapia, y de manera más preferible a la administración o suministro de radioterapia y la administración de temozolomida. De manera más preferible, la administración sincronizada del ligando de integrina específico se refiere a la administración del ligando de integrina específico y la radioterapia y el agente coterapéutico adicional contra el cáncer, por ejemplo temozolomida, preferiblemente se administra después de la administración del ligando de integrina específico tal como I a 2 ó l a 3 h después de la administración de este ligando específico de integrina, pero preferiblemente antes de la administración o suministro de la radioterapia, preferiblemente por lo menos dentro de 1 h, antes de la administración o suministro de la radioterapia y de manera más preferible por lo menos 1 h antes de la radioterapia, por ejemplo I a 2 ó l a 3 h antes de la administración o suministro de la radioterapia. Si dos o más ligandos de integrina específicos se administran en una administración sincronizada como se describe en la presente, la sincronización y administración preferiblemente se refiere a por lo menos uno de los ligandos de integrina específicos y de manera más preferible a dos o más ligandos de integrina específicos que se van a administrar en una administración sincronizada como se describe en la presente. Debe entenderse que la administración de cualquier combinación de la presente invención opcionalmente se puede llevar a cabo por terapia de radiación, en donde el tratamiento por radiación preferiblemente se puede realizar después de la administración del ligando de integrina. La administración de los diferentes agentes de la terapia combinada de acuerdo con la invención opcionalmente también puede obtenerse de manera sustancial, concurrente o secuencialmente . Se sabe que los tumores inducen rutas alternativas para su desarrollo y crecimiento. Si se bloquea una ruta con frecuencia tiene la capacidad de cambiar a otra ruta al expresar y utilizar otros receptores y vía de señalización. Por lo tanto, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención pueden bloquear varias de dichas posibles estrategias de desarrollo del tumor y proporcionar en consecuencia diversos beneficios terapéuticos. Las combinaciones de acuerdo con la presente invención son útiles para tratar y evitar tumores, trastornos similares a tumores y neoplasia así como metástasis tumorales las cuales se desarrollan y crecen por activación de sus receptores de hormonas relevantes los cuales están presentes en la superficie de las células tumorales. Preferiblemente, los diferentes agentes combinados de la presente invención se administran en una dosis baja, es decir, una dosis menor que la que se ha utilizado convencionalmente en situaciones clínicas. Un beneficio de disminuir la dosis de los compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente invención administradas a un individuo incluye una disminución en la incidencia de efectos adversos asociados con dosificaciones más altas. Por ejemplo, al disminuir la dosificación de un agente descrito en lo anterior y en lo siguiente se obtendrá una reducción en la frecuencia y en la gravedad de la náusea y vomito, en comparación con la que se observa a dosificaciones más altas. Al disminuir la incidencia de efectos adversos se espera una mejoría en la calidad de un paciente con cáncer. Los beneficios adicionales de disminuir la incidencia de efectos adversos incluyen una mejoría en el cumplimiento del paciente, una reducción en el número de hospitalizaciones necesarias para el tratamiento de efectos adversos y una reducción en la administración de agentes analgésicos necesarios para tratar el dolor asociado con los efectos adversos. De manera alternativa, los métodos y la combinación de la presente invención también maximizan el efecto terapéutico a dosis más elevadas. Los tumores, que preferiblemente muestran una expresión aumentada y cebado de moléculas de adhesión de células específicas de la serie de a-v-integrina, especialmente avß3 y ?vß en su vasculatura puede ser tratada con éxito por las combinaciones y el régimen terapéutico de acuerdo con la invención. Las combinaciones dentro del tratamiento farmacéutico adecuado con la invención muestran un efecto sinergístico sorprendente. Cuando se administra la combinación de medicamentos se puede observar un encogimiento y desintegración reales del tumor durante los estudios clínicos y al mismo tiempo no son detectables reacciones adversas significativas al medicamento. Las modalidades preferidas de la presente invención se relacionan con: Un método para la producción de un medicamento para el uso sincronizado y combinado como una terapia de combinación para el tratamiento de cáncer, el medicamento comprende, preferiblemente en dos formas de aplicación distintas (separadas), a) una composición que contiene por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de b) . Un método preferido para la producción de un medicamento para el uso sincronizado y combinado como una terapia de combinación para el tratamiento de cáncer, el medicamento comprende, preferiblemente en dos formas de aplicación distintas (separadas) , a) una composición que contiene por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . Otro método preferido para la producción de un medicamento para el uso sincronizado y combinado como una terapia de combinación para el tratamiento de cáncer, el medicamento comprende, preferiblemente en dos formas de aplicación distintas (separadas) , a) una composición que contiene por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , en donde a) se administra 2 a 8 h, preferiblemente 3 a 6 h y de manera más preferible 3 a 4 h antes de la aplicación de b) . El medicamento en donde por lo menos un ligando de integrina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina otv, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) . El medicamento en donde por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos y radioterapia. Un medicamento preferido en donde por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y agentes inmunotóxicos. Otro medicamento preferido en donde por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando específico de integrina de a) es radioterapia. Un método para el tratamiento de cáncer caracterizado porque se trata a un sujeto en necesidad del mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer b) , en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h, de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de b) . Un método preferido para el tratamiento de cáncer caracterizado porque se trata a un sujeto en necesidad del mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer b) , en donde a) se administra 2 a 8 h, preferiblemente 2 a 5 h, de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . Otro método preferido para el tratamiento de cáncer caracterizado porque se trata a un sujeto en necesidad del mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer b) , en donde a) se administra 3 a 8 h, preferiblemente 3 a 5 h, de manera más preferible 3 a 4 h antes de la aplicación de b) . Otro método preferido para el tratamiento de cáncer caracterizado porque se trata a un sujeto en necesidad del mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer b) , en donde a) se administra 4 a 8 h, preferiblemente 4 a 7 h, de manera más preferible 4 a 6 h antes de la aplicación de b) . Un método en donde por lo menos un ligando de integrina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) . Un método en donde por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos y radioterapia. Un conjunto para el tratamiento de cáncer que comprende formas de dosificación independientes de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y b) Una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente del ligando de integrina de a) que se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y agentes inmunotóxicos, en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de b) . Un conjunto para el tratamiento de cáncer que comprende formas de dosificación independientes de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente del ligando de integrina de a) que se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos, en donde a) se administra 2 a 8 h, preferiblemente 2 a 5 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . Un conjunto para el tratamiento de cáncer que comprende formas de dosificación independientes de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y b) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente del ligando de integrina de a) que se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y agentes inmunotóxicos, en donde a) se administra 3 a 8 h, preferiblemente 3 a 5 h y de manera más preferible 3 a 4 h antes de la aplicación de b) . Un conjunto para el tratamiento de cáncer que comprende formas de dosificación independientes de: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y b) Una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente del ligando de integrina de a) que se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y agentes inmunotóxicos, en donde a) se administra 4 a 8 h, preferiblemente 4 a 7 h y de manera más preferible 4 a 6 h antes de la aplicación de b) . El conjunto se caracteriza además porque será ventajoso administrar instrucciones detalladas en que y como utilizar el agente coterapéutico contra el cáncer, por ejemplo radioterapia, en relación con el ligando de integrina en forma de un empaque específico, insertos de empaque específicos y similares. Por lo tanto, una modalidad preferida adicional de la presente invención es un medicamento que consiste de un ligando de integrina como un ingrediente activo, diseñado para ser aplicado antes de un agente coterapéutico adicional contra el cáncer, por ejemplo radioterapia y contenido en un recipiente o similar, el recipiente se proporciona en forma de instrucciones detalladas descritas y/u otras información técnica o como utilizar el medicamento en combinación con radioterapia, por ejemplo con respecto al procedimiento de aplicación anterior. Una modalidad preferida adicional de la presente invención es el uso de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer b) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, por lo menos un ligando de integrina preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y el agente coterapéutico contra el cáncer b) se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de b) y a) y b) se proporcionan y/o formulan en formas de aplicación separadas. Un uso en donde el órgano es el hígado y el cáncer es carcinoma hepatocelular. Una modalidad preferida de la presente invención por lo tanto se relaciona con una composición farmacéutica correspondiente, en donde el ligando de integrina es un inhibidor de integrina avß3, otvßs, avß6, o otvßs; una composición farmacéutica cor-respondiente, en donde el inhibidor de integrina es un péptido lineal o cíclico que contiene RGD; y, como una modalidad específica y muy preferida, la composición farmacéutica en donde el ligando de integrina es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , opcionalmente en recipientes separados o empaques, un agente quimioterapéutico que se selecciona de cualquiera de los compuestos del grupo: cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, bleomicina; y una composición farmacéutica correspondiente, opcionalmente en recipientes o empaques separados, en donde el inhibidor de integrina es un anticuerpo o un derivado funcionalmente intacto del mismo, que comprende un sitio de unión el cual se une a un epítopo de un receptor de integrina, que preferiblemente se selecciona del grupo de anticuerpos o sus derivados bivalentes o monovalentes (Fab' 2)- (Fab' ) : LM609, vitaxin, abegrin, abciximab (7E3) , P1F6, 14D9.F8, CNT095, versiones humanizadas, quiméricas y desinmunizadas de los mismos incluidas. En otra modalidad de la presente invención, el agente quimioterapéutico puede ser melfalano o TNFa, preferiblemente aplicado en combinación. Debe entenderse que todos los agentes coterapéuticos contra el cáncer independientemente de su naturaleza se pueden utilizar en combinación, por ejemplo uno puede utilizar cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, bleomicina junto con TNFa. Una modalidad preferida de la presente invención se relaciona con un empaque para uso en terapia contra el cáncer que comprende por lo menos un ligando de -integrina, preferiblemente un agente inhibidor receptor de integrina (Xvß3, avß5, ?vß6, o avßs, de manera más preferible un péptido lineal o cíclico que contiene RGD, especialmente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) ; que opcionalmente comprende de manera adicional un empaque que comprende un agente citotóxico. Una modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con un kit farmacéutico correspondiente, en donde el ligando de integrina es un anticuerpo o un derivado activo del mismo, que preferiblemente se selecciona del grupo de anticuerpos: LM609, P1F6 y 14D9.F8 así como vitaxin, abegrin, CNT095 y abciximab. Una modalidad preferida de la presente invención se relaciona con una modalidad específica de la invención, un kit farmacéutico específico que comprende (i) un empaque que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMeVal) , (ii) un empaque que comprende por lo menos un agente quimioterapéutico el cual se selecciona de cualquiera de los compuestos del grupo: cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, bleomicina y 5FU, opcionalmente en combinación con TNFa, para el tratamiento de • cáncer vía el protocolo de aplicación de la presente invención. En una modalidad preferida adicional, el kit comprende melfalano y/o TNFa como agentes coterapéuticos contra el cáncer. Una modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica o un kit farmacéutico como se define en lo anterior, en lo siguiente y en las reivindicaciones, para la elaboración de un medicamento para tratar tumores y metástasis tumorales en donde el ligando de integrina a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h, de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer b) . Otra modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica o un kit farmacéutico como se define en lo anterior, en lo siguiente y en las reivindicaciones, para la elaboración de un medicamento para tratar tumores y metástasis tumorales, en donde el ligando de integrina a) se administra 2 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación del agente coterapéutico contra el cáncer b) . Una modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con un tratamiento farmacéutico o método para tratar tumores o metástasis tumorales en un paciente, el tratamiento o método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente o agentes que tienen: (i) especificidad por el ligando de integrina, y (ii) un agente coterapéutico contra el cáncer en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 1 a 5 h y de manera más preferible 1 a 3 h antes de la aplicación de b) . Otra modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con un tratamiento farmacéutico o método para tratar tumores o metástasis tumorales en un paciente, el tratamiento o método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente o agentes que tienen: (i) especificidad por ligando de integrina, y (ii) un agente coterapéutico contra el cáncer en donde a) se administra 2 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . El agente coterapéutico contra el cáncer opcionalmente es un agente citotóxico, preferiblemente quimioterapéutico y el agente (i) es un inhibidor de integrina avß3, avßs, o avß6/ o un agente bloqueador de receptor VEGF. Una modalidad preferida adicional de la presente invención se relaciona con un método correspondiente en donde el ligando de integrina es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y opcionalmente se administra junto con un medicamento citotóxico que se selecciona del grupo de: cisplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel y bleomicina.

El tratamiento farmacéutico que utiliza las composiciones farmacéuticas y kits de acuerdo con la invención puede estar acompañado, de manera concurrente o secuencial por radioterapia. La radioterapia puede ser un agente coterapéutico único que se aplica junto con el ligando de integrina. Las combinaciones farmacéuticas y métodos de la presente invención proporcionan diversos beneficios. Las combinaciones de acuerdo con la presente invención son útiles para tratar y evitar tumores, trastornos similares a tumores y neoplasias. Preferiblemente, los agentes combinados diferentes de la presente invención se administran en combinación a una dosis baja, es decir, a una dosis menor que la que se utiliza convencionalmente en situaciones clínicas. Un beneficio de disminuir la dosis de los compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente invención administradas a un mamífero incluye una disminución en la incidencia de efectos adversos asociados con dosificaciones más altas. Por ejemplo, al disminuir la dosificación de un agente quimioterapéutico tal como metotrexato, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, bleomicina, cisplatino y/o melfalano, se tiene como resultado una reducción en la frecuencia y en la gravedad de náusea y vomito, cuando se compara con lo que se observa a dosificaciones mayores. Se contemplan beneficios similares para los compuestos, composiciones, agentes y terapias en combinación con los antagonistas de integrina de la presente invención. Al disminuir la incidencia de efectos adversos se contempla una mejoría en la calidad de vida del paciente con cáncer. Los beneficios adicionales de disminuir la incidencia de efectos adversos incluyen un mejoramiento en el cumplimiento por parte del paciente, una reducción en el número de hospitalizaciones necesarias para el tratamiento de efectos adversos y una reducción en la administración de agentes analgésicos necesarios para tratar dolor asociado con los efectos adversos. De manera alternativa, los métodos y la combinación de la presente invención también puede maximizar el efecto terapéutico a dosis mayores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el resultado de la radioterapia en el modelo de glioblastoma ortotópico de rata, en experimentos que programan cilengitide. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La figura 2 muestra los resultados de un estudio clínico en glioblastoma (GBM) . Los resultados también se muestran en el Ejemplo 3. La figura 3 muestra la cilengitida (EMD121 974) y temozolomida con radioterapia concomitante, seguido por terapia de mantenimiento de cilengitida y temozolomida en sujetos en necesidad de la misma, tales como sujetos con glioblastoma recién diagnosticada. Figura 4, estado de metilación del promotor MGMT en especímenes de biopsia de GBM, determinado por un análisis de PCR específico para metilación incrustada. Se utiliza el ADN de linfocitos de sangre periférica normal (PBL) como un control para el promotor MGMT no metilado (U) , ADN metilado enzimáticamente para PBL (MPBL) sirve como un control positivo para el promotor MGMT metilado (M) y se utiliza agua como un control negativo para la PCR. Se carga una escalera (para determinación de peso molecular) de marcador de 100 pares de bases para calcular el peso molecular, como se muestra en la escala izquierda (L) . Figura 5, estado de metilación del promotor MGMT en líneas de células GBM, determinado por análisis de PCR específico para metilación incrustado. Se carga una escalera marcadora de 100 pares de bases para calcular el tamaño molecular, como se muestra en la escala izquierda (L) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Si no se indica de otra manera, los términos o frases utilizados en esta invención preferiblemente tienen los significados y definiciones que se proporcionan en lo siguiente. Además, estas definiciones y significados describen la invención con mayor detalle, incluyendo las modalidades preferidas. Si no se indica de otra manera, la referencia a un compuesto que se va a utilizar de acuerdo con la invención preferiblemente incluye la referencia a los derivados, solvatos y sales del mismo farmacéuticamente aceptables. Si no se indica de otra manera, la referencia a los ligandos de integrina, antagonistas de integrina, agonistas de integrina así como la referencia a los agentes coterapéuticos contra el cáncer que son compuestos, preferiblemente incluyen los derivados, solvatos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Incluso de manera más preferible, la referencia al ligando de integrina ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) también incluye los derivados, solvatos y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera más preferible los solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y de manera especialmente preferible las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, si no se indica de otra manera. Mediante el término "terapia de combinación" (terapia combinada o politerapia) se quiere indicar preferiblemente una combinación de por lo menos dos formas de terapia distintas combinadas de manera que formen un concepto terapéutico único de una manera consecutiva y controlada en el tiempo.

En una modalidad preferida de la presente invención esto significa la combinación de un ligando de integrina con un agente coterapéutico adicional. Es importante hacer notar que la "terapia de combinación" preferiblemente no significa una composición o medicamento farmacéutico distinto y/o único. En contraste, en una modalidad preferida de la presente invención, el ligando de integrina y el agente coterapéutico adicional se proporcionan en recipientes, empaques, medicamentos, formulaciones o equivalentes, separados. Igualmente, la combinación de la terapia de ligando de integrina con terapia de radiación preferiblemente se encuentra dentro del significado de "terapia de combinación" de la presente invención. Las "formas de terapia" preferiblemente es cualquier medio, uso y/o formulación para tratar cáncer conocido en la técnica. Mediante el término "formas de terapia distintas" por lo tanto se quiere indicar que se combinan dos medios diferentes, usos y/o formulaciones para tratar cáncer. En el contexto de la presente invención se prefiere que lo primero se aplique a la forma de terapia que tenga actividad anti-integrina (sinónimo: ligando de integrina) y que se aplique antes de la segunda forma de terapia, preferiblemente siguiendo el procedimiento como se indica en lo anterior. El término "radioterapia que comprende la composición" preferiblemente significa simplemente que subsecuente al ligando de integrina se aplica radioterapia. Por lo tanto, el término "radioterapia que comprende composición" en el contexto de la presente invención preferiblemente no se aplica a una composición farmacéutica como tal sino a una composición farmacéutica para ser utilizada en combinación con radioterapia. Mediante los términos "agente coterapéutico contra el cáncer" o "agente coterapéutico" se quiere indicar preferiblemente un agente citotóxico, quimioterapéutico o inmunotóxico . Igualmente el preferido es radioterapia. Un "receptor" o "molécula receptora" preferiblemente es una proteína o glucoproteína soluble o unida a membrana o asociada a membrana que comprende uno o más dominios a los cuales se une un ligando para formar un complejo receptor-ligando. Mediante la unión del ligando, el cual puede ser un agonista o un antagonista se activa o inactiva el receptor y se puede iniciar o bloquear la vía de señalización. Mediante el término "ligando" o "ligando receptor" preferiblemente se quiere indicar un compuesto natural o sintético el cual se une a una molécula receptora para formar un complejo receptor-ligando. El término ligando incluye agonistas, antagonistas y compuestos con actividad agonista parcial/antagonista . Un "agonista" o "agonista de receptor" preferiblemente es un compuesto natural o sintético el cual se une a receptor para formar un complejo receptor-agonista al activar dicho receptor y complejo receptor-agonista, respectivamente, iniciando una señalización de vía y proceso biológicos adicionales. Mediante los términos "antagonista" o "antagonista de receptor" se quiere indicar preferiblemente un compuesto natural o sintético que tiene un efecto biológico opuesto al de un agonista. Un antagonista une el receptor y bloquea la acción de un agonista receptor al competir con el agonista por el receptor. Un antagonista se define por su capacidad para bloquear las acciones de un agonista. Un antagonista receptor también puede ser un anticuerpo o un fragmento inmunoterapéuticamente efectiva del mismo. Los antagonistas preferidos de acuerdo con la presente invención se mencionan y describen en lo siguiente. El término "antagonistas/inhibidores de integrina" o "antagonistas/inhibidores de receptor de integrina" preferiblemente se refieren a una molécula natural o sintética, preferiblemente una molécula sintética que bloquea e inhibe al receptor de integrina. En algunos casos, el término incluye antagonistas dirigidos a los ligandos de dichos receptores de integrina (tales como para avß3: vitronectina, fibrina, fibrinógeno, factor de von Willebrand, trombospondina, laminina; para avßs: vitronectina; para avß?: fibronectina y vitronectina; para avßd* fibronectina) . Los antagonistas dirigidos a los receptores de integrina son los que se prefieren de acuerdo con la invención. Los antagonistas de integrina (receptor) pueden ser péptidos, no péptidos, péptidomiméticos, inmunoglobulina naturales o sintéticos tales como anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos o inmunoconjugados (proteína de fusión) . Los inhibidores de integrina preferidos de la invención se dirigen al receptor de integrinas av (por ejemplo avß3, vß5? avß6 y subclases) . Los inhibidores de integrina preferidos son antagonistas av, y en particular antagonistas avß3- Los antagonistas av preferidos de acuerdo con la invención son péptidos RGD, antagonistas peptidomiméticos (no peptídicos) y anticuerpos anti-receptor de integrina tales como anticuerpos que bloquean receptores av. Los antagonistas avß3 no inmunológicos ejemplares se describen en las enseñanzas de los documentos de E.U.A. 5,753,230 y E.U.A. 5,766,591. Los antagonistas preferidos son péptidos lineales y cíclicos que contienen RGD. Los péptidos cíclicos son, como una regla, más estables e inducen una semivida en suero aumentada. El antagonista de integrina más preferido de la invención, no obstante es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, CilengitideMR, Merck KGaA, Alemania; EP 0770 622) lo cual es eficaz para bloquear los receptores de integrina avß3, Ovßi, ?vß6, ?vß8, anbß3 y preferiblemente es especialmente eficaz con respecto a los receptores integrina avß3 y/o avß5. Como es claro para una persona experta en la técnica, el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) también se puede aplicar en el contexto de la presente invención en forma de un derivado fisiológicamente funcional, un derivado fisiológicamente aceptable, un solvato y/o una sal del mismo. Lo mismo preferiblemente también se aplica a otros compuestos o ingredientes activos que se van a utilizar en el contexto de la presente invención. Los antagonistas peptidilo así como peptidomiméticos (no peptídicos) adecuados del receptor de integrina avß3/?vß5/avß6 se han descrito en la literatura tanto científica como de patente. Por ejemplo, se hace referencia a Hoekstra y Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37665; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854 140; EP 0854 145; E.U.A. 5,780,426 y E.U.A. 6,048,861. Las patentes describen benzazepina así como la benzodiazepina y el benzocicloheptano relacionados como antagonistas de receptor de integrina avß3, los cuales también son adecuados para uso en esta invención, e incluye WO 96/00574; WO 96/00730; WO 96/06087; WO 96/26190; WO 97/24119; WO 97/24122; WO 97/24124, WO 98/15278; WO 99/05107; WO 99/06049; WO 99/15170; WO 99/15178; WO 97/34865, WO 97/01540; WO 98/30542; WO 99/11626 y WO 99/15508. Otros antagonistas de receptor integrina muestran limitaciones de anillo conformacional en la estructura principal se han descrito en WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; E.U.A. 5,919,792; E.U.A. 5,925,655; E.U.A. 5,981,546; y E.U.A. 6,017,926. En el documento de E.U.A. 6,048,861 y en WO 00/72801 se describen una serie de derivados de ácido nonanoico los cuales son antagonistas de receptor de integrina avß3 potentes. Otros antagonistas de integrina de molécula pequeña química (principalmente antagonistas de vitronectina) se describen en WO 00/38665. Otros antagonistas de receptor ?vß3 se ha demostrado que son eficaces para inhibir angiogénesis. Por ejemplo los antagonistas de receptor sintético tales como ácido (S) -10, ll-dihidro-3- [3- (piridin-2-ilamino) -1-propiloxi] -5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-10-acético (conocido como SB-265123) se han probado en una diversidad de sistemas de modelos en mamíferos (Keenan et al., 1998; Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (22), 3171; Ward et al., 1999, Drug Metab. Dispos. 27(11), 1232). Los análisis para la identificación de antagonistas de integrina adecuados para uso como un antagonista se describen, por ejemplo, por Smith et al., 1990, J. Biol. Chem. 265, 12267, y en la literatura de patente a la que se hace referencia. También son bien conocidos los anticuerpos anti-receptor de integrina. Los anticuerpos monoclonales anti-integrina adecuados (por ejemplo avß3, avßs y avß6) se pueden modificar para abarcar fragmentos de unión antígeno de los mismos que incluyen F(ab)2, Fab y Fv manipulado o anticuerpo de cadena sencilla. Un anticuerpo monoclonal adecuado y utilizado de manera preferible dirigido contra el recector de integrina avß3 se identifica como LM609 (Brook et al., 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537) . Un anticuerpo anti-avß5 específico potente, P1F6 se describe en WO 97/45447, el cual también es preferido de acuerdo con esta invención. Un anticuerpo selectivo avß6 adecuado adicional es MAb 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, Alemania) el cual está dirigido selectivamente a la cadena av de los receptores de integrina. Otro anticuerpo anti-integrina adecuado es el comercializado VitraxinMR. El término "anticuerpo" o "inmunoglobulina" en la presente preferiblemente se utiliza en el sentido más amplio y específicamente abarca anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo anticuerpos biespecíficos) formados de por lo menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos en la medida en que muestren la actividad biológica deseada. El término generalmente incluye heteroanticuerpos los cuales están constituidos de dos o más anticuerpos o fragmentos de los mismos de diferente especificidad de unión los cuales están unidos. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos de sus regiones constantes a los anticuerpos intactos se les pueden asignar "clases de anticuerpo (inmunoglobulina)" diferentes. Existen cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM y varias de estas se pueden dividir adicionalmente en "subclases" (isotipos) por ejemplo IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se denominan a, d, e, ? y µ, respectivamente. Una clase mayor preferida para anticuerpos de acuerdo con la invención es IgG, con mayor detalle IgGl e IgG2. Los anticuerpos habitualmente son glucoproteínas que tienen un peso molecular de aproximadamente 150,000 constituidas de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por un enlace disulfuro covalente, mientras que el número de enlaces disulfuro varía entre las cadenas pesadas de isotipos de inmunoglobulina diferentes. Cada cadena pesada y ligera también tienen puentes disulfuro dentro de la cadena separados regularmente. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (VH, por sus siglas en inglés) seguido por varios dominios constantes. Las regiones variables comprenden regiones hipervariables o regiones "CDR" las cuales contienen el sitio de unión a antígeno y son las que determinan la especificidad del anticuerpo, y regiones "FR" las cuales son importantes respecto a la afinidad/avidez del anticuerpo. La región hipervariable generalmente comprende residuos aminoácidos de una "región determinadora de complementariedad" o "CDR (por sus siglas en inglés)" (por ejemplo los residuos 24-34 (Ll), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 31-35 (Hl), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de cadena pesada y/o aquellos residuos del "bucle hipervariable" (por ejemplo los residuos 26-32 (Ll), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 26-32 (Hl), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el dominio variable de la cadena pesada; Chothia and Lesk J. Mol . Biol . 196:901-917 (1987)). Los residuos "FR" (región de infraestructura) son aquellos residuos de dominio variables diferentes de los residuos de la región hipervariable como se define en la presente. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (VL) y un dominio constante en su otro extremo. El dominio constante de la cadena ligera se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada y el dominio variable de la cadena ligera se alinea con el dominio variable de la cadena pesada. Se considera que los residuos aminoácidos particulares forman un punto de contacto entre los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada. Las "cadenas ligeras" de anticuerpos de cualquier especie de vertebrado se pueden asignar a uno de dos tipos claramente distintos, denominados kappa (K) y lambda (?) en base en las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes. El término "anticuerpo monoclonal" como se utiliza en la presente preferiblemente se refiere a un anticuerpo que se obtiene de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones que se produzcan de manera natural y que puedan estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, están dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, en contraste con las preparaciones de anticuerpos policlonales las cuales incluyen anticuerpos diferentes dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal está dirigido contra un determinante único en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en que se pueden sintetizar sin contaminarse por otros anticuerpos. Los métodos para producir anticuerpos monoclonales incluyen el método de hibridoma descrito por Kohler y Milstein (1975, Nature 256, 495) y en "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterizationh of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volumen 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) o se pueden elaborar por métodos de ADN recombinante bien conocidos (véase, por ejemplo, el documento de E.U.A. 4,816,567). Los anticuerpos monoclonales también se pueden aislar de bibliotecas de anticuerpos de fagos utilizando las técnicas descritas por Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol., 222:58, 1-597 (1991), por ejemplo, El término "anticuerpo quimérico" preferiblemente significa anticuerpos en los cuales una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenece a una clase o subclase de anticuerpo particular mientras que el resto de una o varias de las cadenas son idénticos u homólogos a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo así como fragmentos de dichos anticuerpos en la medida en que muestren la actividad biológica deseada (por ejemplo: documento de E.U.A. 4,816,567; Morrison et al., Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81:6851-6855 (1994)). Los métodos para producir anticuerpos quiméricos y humanizados también se conoce en la técnica. Por ejemplo, los métodos para elaborar anticuerpos quiméricos incluyen aquellos descritos en las patentes de Boss (Celltech) y por Cabilly (Genentech) (documento de E.U.A. 4,816,397; documento de E.U.A. 4,816,567). Los "anticuerpos humanizados" preferiblemente son formas de anticuerpos quiméricos no humanos (por ejemplo de roedores) que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en el cual los residuos de una región hipervariable (los CDR) del receptor se sustituyen por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donador) tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región de infraestructura (FR) de la inmunoglobulina humana se sustituyen por residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprenden residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se realizan para refinar adicionalmente el funcionamiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente la totalidad de por lo menos uno y típicamente dos dominios variables en los cuales la totalidad o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las FR son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana. Opcionalmente, el anticuerpo humanizado también comprenderá por lo menos una porción de una región constante (Fe) de inmunoglobulina humana, típicamente la de una inmunoglobulina humana. Los métodos para producir anticuerpos humanizados se describen, por ejemplo, por Winter (documento de E.U.A. 5,225,539) y Boss (Celltech, documento de E.U.A. 4,816,397). Los "fragmentos de anticuerpos" preferiblemente comprenden una porción de un anticuerpo intacto, que preferiblemente comprende la región que se une antígeno o región variable de los mismos. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen Fab, Fab', F(ab')2, Fv y fragmentos Fe, diacuerpos, anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpo de cadena sencilla; y anticuerpos multiespecíficos formados de uno o varios fragmentos de anticuerpo. Un anticuerpo "intacto" es aquel el cual comprende una región variable que se une a antígeno así como un dominio constante de cadena ligera (CL) , y dominios constantes de cadena pesada, CH1, CH2 y CH3. Preferiblemente, el anticuerpo intacto tiene una o más funciones efectoras. La digestión con papaína de los anticuerpos produce dos fragmentos idénticos que se unen a antígeno denominados fragmentos "Fab" cada uno comprende un sitio único que se une a antígeno y una región Cl y una región CH1 y un fragmento "Fe" residual cuyo nombre refleja su capacidad para cristalizar fácilmente. La región "Fe" de los anticuerpos comprende, como una regla, un CH2, CH3 y la región de bisagra de una clase principal de anticuerpo IgGl o IgG2. La región de bisagra es un grupo de aproximadamente 15 residuos aminoácidos los cuales combina la región CH1 con la región CH2-CH3. El tratamiento con pepsina proporciona un fragmento "F(ab')2" que tiene dos sitios que son en antígeno y que aún es capaz de reticular antígeno. "Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo el cual contiene un sitio completo de reconocimiento de antígeno y que se une a antígeno. Esta región consiste de un dímero de una cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera en una asociación no covalente estrecha. Es en esta configuración que las tres regiones hipervariables (las CDR) de cada dominio variable interactúan para definir un sitio que se une a antígeno en la superficie del dímero VH-VL. Colectivamente, las seis regiones hipervariables confieren especificidad de unión antígeno al anticuerpo. No obstante, incluso un dominio variable único (o la mitad de un Fv que comprende únicamente tres regiones hipervariables específicas para un antígeno) tienen la capacidad de reconocer y unir antígeno, aunque una afinidad menor que el sitio de unión completo. El fragmento Fab también contiene el dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CHl) de la cadena pesada. Los fragmentos "Fab'" difieren de los fragmentos Fab por la adición de algunos residuos en la parte carboxilo terminal de la cadena pesada del dominio CH1 que incluye una o más cisteínas de la región de bisagra del anticuerpo. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 fueron producidos originalmente como pares de fragmentos Fab1 los cuales tienen cisteínas de bisagra entre ellos. También se conocen otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo (véase, por ejemplo Hermanson, Bioconjugate, Techniques, Academic Press, 1996; documento de E.U.A. 4,342,566). Los fragmentos de anticuerpo "cadena sencilla Fv" o "scFv" (por sus siglas en inglés) preferiblemente comprenden V y V los dominios del anticuerpo, en donde estos dominios están presentes en una cadena polipeptídica única. Preferiblemente, el polipéptido Fv comprende además un enlazante polipeptídico entre los dominios VH y VL el cual permite que scFv forma la estructura deseada para unión a antígeno. Los anticuerpos Fv de cadena sencilla se conocen, por ejemplo, de Plükthun ( The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)), WO 93/16185; documento de E.U.A. 5,571,894, documento de E.U.A. 5,587,458; Huston et al. (1988, Proc.

Nati. Acad. Sci. 85, 5879) o Skerra and Plueckthun (1988, Science 240, 1038). Los "anticuerpos biespecíficos" preferiblemente son anticuerpos divalentes únicos (o fragmentos inmunoterapéuticamente eficaces de los mismos) los cuales tienen dos sitios de unión a antígeno específicos de manera diferente. Por ejemplo, el primer sitio de unión antígeno está dirigido a un receptor de angiogénesis (por ejemplo integrina o receptor VEGF) mientras que el segundo sitio de unión a antígeno está dirigido a un receptor ErbB (por ejemplo EGFR o Her 2). Los anticuerpos biespecíficos se pueden producir por técnicas químicas (véase, por ejemplo Kranz et al., (1981) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 78, 5807), por técnicas de "polidoma" (Véase la patente de E.U.A. 4,474,893) o por técnicas de ADN recombinantes las cuales son conocidas por si mismas. Se describen métodos adicionales en WO 91/00360, WO 92/05793 y WO 96/04305. También se pueden preparar anticuerpos biespecíficos a partir de anticuerpos de cadena sencilla (véase, por ejemplo, Huston et al. (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038). Estos son análogos de regiones variables de anticuerpo producidas como una cadena polipeptídica única. Para formar el agente de unión biespecífico, los anticuerpos de cadena sencilla se pueden acoplar uniéndose químicamente o por métodos de manipulación genética conocidos en la técnica. También es posible producir anticuerpos biespecíficos de acuerdo con esta invención mediante la utilización de las secuencias de cremallera de leucina. Las secuencias utilizadas se derivan de regiones de cremallera de leucina de los factores de transcripción Fos y Jun (Landschulz et al., 1988, Science 240, 1759; para revisión, véase Maniatis y Abel, 1989, Nature 341, 24). Las cremalleras de leucina son secuencias específicas de aminoácidos de aproximadamente 20- 40 residuos de largo en donde la leucina típicamente se encuentra cada séptimo residuo. Dichas secuencias de cremallera forman hélices a amfipáticas en donde los residuos leucina están alineados en el lado hidrofóbico de la formación del dímero. Los péptidos correspondientes a las cremalleras de leucina de las proteínas Fos y Jun forman heterodímeros de manera preferencial (O'Shea et al., 1989, Science 245, 646). La cremallera contiene anticuerpos biespecíficos y métodos para elaborarlas y también se describen en el documento WO 92/10209 y WO 93/11162. Un anticuerpo biespecífico de acuerdo con la invención puede ser un anticuerpo dirigido a un receptor VEGF y un receptor avß3 como se discute en lo anterior con respecto a los anticuerpos que tienen especificidad única. Los "heteroanticuerpos" preferiblemente son dos o más anticuerpos o fragmentos que unen anticuerpo los cuales están unidos, cada uno de ellos tienen una especificidad de unión diferente. Los heteroanticuerpos se pueden preparar al conjugar juntos dos o más anticuerpos o fragmento de anticuerpo. Los heteroanticuepos preferidos están constituidos de fragmentos Fab/Fab' reticulados. Se pueden utilizar una diversidad de agentes de acoplamiento o reticulación para conjugar los anticuerpos. Los ejemplos son proteína A, carboimida, tioacetato de N-succinimidil-S-acetilo (SATA) y 3- (2-piridilditio) -propionato de N- succinimidilo (SPDP) (véase, por ejemplo Karpovsky et al., (1984) J. EXP. Med. 160, 1686; Liu et al. (1985) Proc. Nati.

Acad. Sci. USA 82, 8648). Otros métodos incluyen aquellos descritos por Paulus, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan et al. (1985) Science 30 Method:81 o Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139, 2367. Otro método utiliza o-fenilendimaleimida (oPDM) para acoplamiento de estos fragmentos Fab1 (WO 91/03493). Los anticuerpos multiespecíficos están en el contexto de esta invención y son adecuados también y se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con las enseñanzas de los documentos WO 94/13804 y WO 98/50431. El término "proteína de fusión" preferiblemente se refiere a una molécula natural o sintética que consiste de una o más proteínas o péptidos o fragmentos de los mismos que tienen especificidad diferentes los cuales se fusionan juntos opcionalmente por una molécula enlazante. Como modalidad específica, el término incluye construcciones (plásmidos recombinantes) de fusión en donde por lo menos una proteína o péptido es una inmunoglobulina o anticuerpo, respectivamente o partes del mismo ("inmunoconjugados") . El término "inmunoconjugado" se refiere preferiblemente a un anticuerpo o inmunoglobulina respectivamente, o un fragmento inmunológicamente eficaz del mismo, el cual se fusiona por enlace covalente a una molécula inmunológicamente no eficaz. Preferiblemente, este asociado de fusión es un péptido o una proteína la cual puede estar glucosilada. Dicha molécula que no es anticuerpo se puede unir a la parte C terminal de las cadenas pesadas constantes del anticuerpo o a las partes N terminal de las cadenas ligera y/o pesada variable. Los asociados de fusión se pueden unir vía una molécula enlazante la cual, como una regla es un péptido que contiene 3-15 residuos aminoácidos. Los inmunoconjugados de acuerdo con la invención consisten de una inmunoglobulina o un fragmento inmunoterapéuticamente efectiva del mismo, dirigido a un receptor tirosina cinasa, preferiblemente, un receptor ErbB (ErbBl (ErbB2) y un péptido antagonista de integrina o un receptor angiogénico, preferiblemente un receptor de integrina o de VEGF y TNFa o una proteína de fusión que consiste esencialmente de TNa e IFN? u otra citocina adecuada la cual está unida en su parte N terminal a la parte C terminal de la inmunoglobulina, preferiblemente a la porción Fe de la misma. El término incluye también construcciones de fusión correspondientes que comprenden inmunoglobulinas (anticuerpos) biespecíficos o multiespecíficos o fragmentos de los mismos. El término "derivado funcionalmente intacto" significa, de acuerdo con la comprensión de esta invención preferiblemente un fragmento o porción, modificación, variante, homólogo o una forma desinmunizada (una modificación en donde los epítopos, los cuales son responsables de las respuestas inmunitarias se han separado) de un compuesto, péptido, proteína, anticuerpo (inmunoglobulina), inmunoconjugado, etc., que tiene principalmente la misma función biológica y/o terapéutica en comparación con el compuesto, péptido, proteína, anticuerpo (inmunoglobulina), inmunoconjugado, etc., original. No obstante, el término incluye también a dichos derivados los cuales inducen una eficacia reducida o aumentada. El término "citocina" preferiblemente es un término genérico de proteínas liberadas por una población de células las cuales actúan sobre otras células como mediadores intercelulares. Los ejemplos de dichas citocinas son linfocinas, monocinas y las hormonas polipeptídicas tradicionales. Se incluyen entre las citocinas la hormona del crecimiento tal como la hormona del crecimiento humana, N-metionil hormona del crecimiento humana y hormona del crecimiento bovina; hormona paratiroidea; tiroxina, insulina; proinsulina; relaxina, prorrelaxina; hormonas glucoproteínicas tales como hormona estimulante de los folículos (FSH, por sus siglas en inglés), hormona estimulanente de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) y hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés) ; factor de crecimiento hepático, factor de crecimiento de fibroblastos; prolactina; lactógeno placentario; péptido asociado a gonadotropina de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) ; integrina; trombopoyetina (TPO, por sus siglas en inglés), factores de crecimiento de nervios tales como NGFß, factor de crecimiento de plaquetas; factores de crecimiento transformante (TGF, por sus siglas en inglés), tales como TGFa y TGFß; eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés) ; interferones tales como IFNa, IFNß e IFN?; factores estimulantes de colonias tales como M-CSF, GM-CSF y G-CSF; interleucinas tales como IL-1, IL-la, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; y TNFa o TNFß. Las citocinas preferidas de acuerdo con la invención son interferones y TNFa. El término "agente citotóxico" como se utiliza en la presente preferiblemente se refiere a una sustancia que inhibe o evita la función de las células y/o provoca destrucción de las células. El término preferiblemente se pretende que incluya isótopos radioactivos, agentes quimioterapéuticos, citocinas tal como toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, micótico, vegetal o animal o fragmentos de las mismas. El término también puede incluir miembros de la familia de citocina, preferiblemente IFN? así como agentes antineoplásicos que tienen también actividad citotóxica.

El término "agente quimioterapéutico", "agente quimioterapéutico" o "agente antineoplásico" se considera de acuerdo con la compresión de esta invención preferiblemente como un miembro de la clase de "agentes citotóxicos" como se especifica en lo anterior e incluye agentes químicos que ejercen efectos antineoplásicos, es decir, que evitan el desarrollo, maduración o dispersión de células neoplásicas, directamente en la célula tumoral, por ejemplo por efectos citostáticos o citotóxicos y no indirectamente a través de mecanismos tales como' la modificación de respuesta biológica. Los agentes quimioterapéuticos adecuados de acuerdo con la invención preferiblemente son compuestos químicos naturales o sintéticos pero no se excluyen expresamente moléculas biológicas tales como proteínas, polipéptidos, etc. Existen grandes cantidades de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en el desarrollo preclínico los cuales se pueden incluir en la presente invención para el tratamiento de tumores/neoplasia por terapia de combinación con TNFa y los agentes antiangiogénicos como se describen en lo anterior, opcionalmente con otros agentes tales como antagonistas de receptor de EGF. Debe resaltarse que los agentes quimioterapéuticos se pueden administrar opcionalmente junto con la combinación de medicamento mencionada antes. Los ejemplos quimioterapéuticos o agentes incluyen agentes alquilantes, por ejemplo mostazas nitrogenadas, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatino y dicarbazina; antimetabolitos, por ejemplo ácido fólico, antagonistas de purina o pirimidina; inhibidores mitóticos, por ejemplo alcaloides vinca y derivados de podofilotoxina; antibióticos citotóxicos y derivados de camptotecina. Los agentes quimioterapéuticos preferidos o quimioterapia incluyen amifostina (etiol), cisplatina, dacarbazina (DTIC) , dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada) , estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , doxorrubicina, (adriamicina) , doxorrubicina lipo (doxil), gemcitabina (gemzar) , daunorrubicina, daunorrubicina lipo (daunoxoma) , procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU) , vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotero) , aldesleucina, asparaginasa, busulfano, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-11, 10-hidroxi-7-etil-camptotecina (SN38), dacarbazina, floxuridina, fludarabina, hidroxiurea, ifosfamida, idarrubicina, mesna, interferón a, interferón ß, irinotecano, mitoxantrona, topotecano, leuprolide, megestrol, melfalano, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargaso, pentostatina, pipobromano, plicamicina, estreptozocina, tamoxifeno, tenipósido, testolactona, tioguanina, tiotepa, mostaza de uracilo, vinorelbina, clorambucilo y combinaciones de los mismos . Los agentes quimioterapéuticos preferidos de acuerdo con la invención incluyen cisplatino, gemcitabina, temozolomida, doxorrubicina, paclitaxel (taxol) y bleomicina. El término "inmunotóxico" preferiblemente se refiere a un agente el cual combina la especificidad de una inmunomolécula, por ejemplo un anticuerpo o un equivalente funcional del mismo con una porción tóxica, por ejemplo una función citotóxica como se define en lo anterior. Los ejemplos adicionales de agentes coterapéuticos contra el cáncer y preferiblemente agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunomoduladores y/o agentes inmunotóxicos preferiblemente incluyen anticuerpos contra uno o más objetivos, preferiblemente que se seleccionan del grupo que consiste de HER, HER2, PDGF, PDGFR, EGF, EGFR, VEGF, VEGFR y/o VEGFR2, en donde los anticuerpos preferiblemente se seleccionan de herceptina, bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) , Cetuximab (ErbutuxMR y Nimotuzumab y preferiblemente moléculas pequeñas de NCE contra uno o más de dichos objetivos que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR) . En un aspecto preferido de la presente invención, los agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunomoduladores y/o agentes inmunotóxicos se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos: a) agentes alquilantes b) antibióticos, c) antemetabolitos, d) sustancias biológicas e inmunomoduladores, e) hormonas y antagonistas de los mismos, f) derivados de gas mostaza, g) alcaloides h) inhibidores de proteína cinasa. En un aspecto más preferido de la presente invención, los agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunomoduladores y/o agentes inmunotóxicos se seleccionan de uno o más de los siguientes grupos : a) agentes alquilantes que se seleccionan de busulfano, malfalano, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina (BCNU) , nimustina (ACNU) , lomustina (CCNU) , ifosfamida, temozolomida y altretamina, b) antibióticos que se seleccionan de leomicina, doxorrubicina, adriamicina, idarrubicina, epirrubicina y plicamicina, c) antimetabolitos que se seleccionan de sulfonamidas, antagonistas de ácido folleo, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, leucovorina con 5-FU, 5-FU con folinato de calcio, y leucovorina, capecitabina, mercaptopurina, cladribina, pentostatina, metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, tioguanina, derivados de camptotecina (topotecano, irinotecano) d) sustancias biológicas e inmunomoduladores que se seleccionan de interferón a2A, interleucina 2 y levamisol, e) hormonas y antagonistas de los mismos que se seleccionan de flutamida, goserelina, mitotano y tamoxifeno, f) derivados de gas mostaza que se seleccionan de melfalano, carmustina y mostazas nitrogenadas, g) alcaloides que se seleccionan de taxanos, docetaxel, paclitaxel, etopósido, vincristina, vinblastina y vinorelbina. Las dosificaciones y los programas de administración es preferiblemente estándar para los agentes coterapéuticos contra el cáncer proporcionados en lo anterior se conocen en la técnica. Los términos "cáncer" y "tumor" preferiblemente se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por crecimiento celular no regulado. Por medio de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención los tumores pueden ser tratados tales como tumores de mama, corazón, pulmón, intestino delgado, colon, bazo, riñon, vejiga, cabeza y cuello, ovario, próstata, cerebro, páncreas, piel, hueso, médula ósea, sangre, timo, útero, testículos, cuello uterino e hígado. De manera más específica, el tumor se selecciona del grupo que consiste de adenoma, angiosarcoma, astrocitoma, carcinoma epitelial, germinoma, glioblastoma, glioma, hamartoma, hemangioendotelioma, hemangiosarcoma, hematoma, hepatoblastoma, leucemia, linfoma, meduloblastoma, melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma y teratoma. En detalle, el tumor/cáncer se selecciona del grupo que consiste de melanoma lenticular acral, keratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de la glándula de bartolino, carcinoma de células básales, carcinoma de glándulas bronquiales, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangio-carcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo coroideo, carcinoma de células trasparentes, cistadenoma, tumor de seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometrioide, ependimal, epiteloide, sarcoma de Ewing's, fibrolamelar, hiperplasia modular focal, gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangiblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenona hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas interepiteliales, carcinoma de células escamosas invasivo, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas malignos de lentigo, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, meníngeo, mesotelial, carcinoma metastásico, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular de adenocarcinoma neuroepitelial, carcinoma de células oat, oligodendroglial, osteosarcoma, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, célula pineal, tumores de la hipófisis, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinomas de tejido suave, tumor secretor de somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, submesotelial, melanoma de dispersión superficial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado y tumor de Wilm. De manera más preferible, el tumor/cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer intracerebral, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer rectal, astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III o IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme (GBM) , cáncer pulmonar microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) y cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) , melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico (AIPCa, por sus siglas en inglés), cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico (ADPCa, por sus siglas en inglés) y cáncer de mama. Incluso de manera más preferible, el tumor/cáncer se selecciona del grupo que consiste de astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III o IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme, cáncer pulmonar microcítico (SCLC) y cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) , preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) , melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico (AIPCa) , cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico (ADPCa) . Además, de manera más preferible, el tumor/cáncer se selecciona de metástasis, preferiblemente metástasis cerebral, de cáncer de pulmón microcítico (SCLC) y cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) , preferiblemente de cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC9, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico (AIPCa) , cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico (ADPCa) y cáncer de mama. Las "composiciones farmacéuticas" de la invención pueden comprender agentes que reducen o evitan efectos secundarios asociados con la terapia de combinación de la presente invención ("terapia conjunta") que incluye, pero que no se limita a aquellos agentes, por ejemplo, que reducen el efecto tóxico de medicamentos anticancerígenos, por ejemplo inhibidores de resorción ósea, agentes cardioprotectores . Los agentes adyuvantes evitan o reducen la incidencia de náusea y vómito asociado con quimioterapia, radioterapia o cirugía, o reducen la incidencia de infección asociada con la administración de medicamentos anticancerígenos mielosupresores. Los agentes adyuvantes son bien conocidos en la técnica. Los agentes inmunoterapéuticos de acuerdo con la invención se pueden administrar adicionalmente con adyuvantes como BCG en estimuladores del sistema inmunitario. Además, las composiciones pueden incluir agentes inmunoterapéuticos o agentes quimioterapéuticos los cuales contienen isótopos radiomarcados eficazmente citotóxicos u otros agentes citotóxicos tales como péptidos citotóxicos (por ejemplo citocinas) o medicamentos citotóxicos y similares. El término "kit farmacéutico" para tratar tumores o metástasis tumorales se refiere a un empaque y, como una regla, a instrucciones para uso de los reactivos en métodos para tratar tumores y metástasis tumorales. Un reactivo en un kit de esta invención típicamente se formula como una composición terapéutica como se describe en la presente y por lo tanto puede estar en cualquiera de una diversidad de formas adecuadas para distribución en un kit. Dichas formas pueden incluir un líquido, polvo, comprimido, suspensión y formulación similar para proporcionar el antagonista y/o proteína de fusión de la presente invención. Los reactivos se pueden proporcionar resistentes separados adecuados para administración por separado de acuerdo con los presentes métodos o de manera alternativa se pueden proporcionar combinados en una composición en un recipiente único en el empaque. El empaque puede contener una cantidad suficiente de una o más dosificaciones de reactivos de acuerdo con los métodos de tratamiento descritos en la presente. Un kit de la invención también contiene "instrucciones para uso" de los materiales contenidos en el empaque. Como se utiliza en la presente, los términos "farmacéuticamente aceptable" y variaciones gramaticales de los mismos, en la medida en que se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos se utilizan de manera intercambiable y representan que los materiales son capaces de administración o sobre un mamífero si la producción de efectos fisiológicos indeseables tales como náusea, mareo, malestar gástrico y similares. La preparación de una composición farmacológica que contiene los ingredientes activos disueltos o dispersados en el mismo se entiende bien en la técnica y no necesita limitarse en base en la formulación. Típicamente, dichas composiciones se preparan como inyectables ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, no obstante, las formas sólidas adecuadas para solución o las suspensiones en líquido antes de su uso también se pueden separar. La preparación también se puede emulsificar. El ingrediente activo se puede mezclar con excipientes los cuales son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para uso en los métodos terapéuticos descritos en la presente. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH y similares los cuales incrementan la eficacia del ingrediente activo. La composición terapéutica de la presente invención puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de los componentes en la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres del polipéptido) que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico o ácidos orgánicos tales como acético, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libre también se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína y similares. Se prefieren particularmente la sal de HCl cuando se utiliza la preparación de antagonistas av de polipéptido cíclico. Los portadores fisiológicamente tolerables son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de portadores líquidos son soluciones acuosas estériles que no contienen materiales además de los ingredientes activos y agua o que contienen un amortiguador tal como fosfato de sodio a valor de pH fisiológico, solución salina fisiológica o ambos, tal como solución salina amortiguada con fosfato. Además, los portadores acuosos pueden contener más de una sal amortiguadora así como sales tales como cloruros de sodio y de potasio, dextrosa, polietilenglicol y otros solutos. Las composiciones líquidas también pueden contener fases líquidas además y con la exclusión de agua. Los ejemplos de dichas fases líquidas adicionales son glicerina, aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón y emulsiones agua-aceite. Típicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inmunoterapéutico en forma de por ejemplo, de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo o conjugado de anticuerpo es una cantidad tal que cuando se administra en una composición fisiológicamente tolerable es suficiente para obtener una concentración en plasma de aproximadamente 0.01 µg por ml a aproximadamente 100 µg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 µg/ml a aproximadamente 5 µg/ml y habitualmente de aproximadamente 5 µg/ml. Dicho de otra manera, la dosificación puede variar de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0.2 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de manera más preferible de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg en una o más dosis de administración diaria durante uno o varios días. Cuando el agente inmunoterapéutico está en forma de un fragmento de un anticuerpo monoclonal o un conjugado, la cantidad se puede ajustar fácilmente en base en la masa del fragmento/conjugado en relación a la masa del anticuerpo completo. Una concentración plasmática preferida en molaridad es de aproximadamente 2 µM a próximamente 5 mM y preferiblemente de aproximadamente 100 µM a 1 mM de antagonista de anticuerpo. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de acuerdo con esta invención el cual es un péptido no inmunoterapéutico o un polipéptido de proteína (por ejemplo IFN-a) u otra molécula de tamaño pequeño similar típicamente es una cantidad de polipéptido tal que cuando se administra en una composición fisiológicamente tolerable es suficiente para obtener una concentración en plasma de aproximadamente 0.1 µg por ml a aproximadamente 200 µg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 µg/ml a aproximadamente 150 µg/ml. En base en un polipéptido que tiene una masa de aproximadamente 500 gramos por mol, la concentración plasmática preferida en molaridad es de aproximadamente 2 µM a aproximadamente 5 mM y preferiblemente de aproximadamente 100 µM a 1 mM del antagonista polipeptídico. La dosificación típica de un agente activo, el cual es preferiblemente un antagonista químico o un agente quimioterapéutico (químico) de acuerdo con la invención (que no es un agente inmunoterapéutico ni un péptido/proteína no inmunoterapéutico) es de 10 mg a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 20 a 200 mg y de manera más preferible de 50 a 100 mg por kilogramo de peso corporal al día. La dosificación preferida de un agente activo, el cual preferiblemente es un antagonista químico o un agente quimioterapéutico (químico) de acuerdo con la invención (que no es un agente inmunoterapéutico ni un péptido/proteína no inmunoterapéutico) es de 0.5 mg a 3000 mg por paciente y día, de manera más preferible de 10 a 2500 mg por paciente y por día, y especialmente de 50 a 1000 mg por paciente y por día o, por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg y de manera más preferible de 1 mg a 50 mg/kg, preferiblemente por unidad de dosificación y de manera más preferible por día o por metro cuadrado de la superficie corporal, preferiblemente 0.5 mg a 2000 mg/m2, de manera más preferible 5 a 1500 mg/m2 y especialmente 50 a 1000 mg/m2, preferiblemente por unidad de dosificación y de manera más preferible por día. El término "terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad numéricamente eficaz para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento puede reducir el número de células cancerosas, reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir frenar en alguna medida y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas a órganos periféricos; inhibir (es decir, frenar en cierta medida y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir en cierta medida el crecimiento de tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas relacionados con el cáncer. En el grado en que el medicamento puede evitar el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, se le puede considerar citostático y/o citotóxico. Para terapia contra el cáncer la eficacia se puede medir, por ejemplo, al determinar el tiempo de progreso de enfermedad (TTP) y/o al determinar la tasa de respuesta (RR) . Como se utiliza en la presente, el término "derivado fisiológicamente funcional" preferiblemente se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se va a utilizar de acuerdo con la presente invención, por ejemplo un éster o una amida, el cual, cuando se utiliza a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Dichos derivados son claros para aquellos expertos en la técnica y, sin experimentación indebida y con referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, quinta edición, Vol 1 : Principies and Practice, el cual se incorpora en la presente como referencia en la manera en que describe derivados fisiológicamente funcionales. Como se utilizan en la presente, el término "solvato" preferiblemente se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un ligando de integrina específico y/o un agente coterapéutico adicional contra el cáncer (o una sal o un derivado fisiológicamente funcional del mismo) ) y un solvente. Dichos solventes, para el propósito de la invención, pueden no interferir con la actividad biológica de soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. El solvente utilizado de manera más preferible es agua. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se van a utilizar de acuerdo con la invención y su preparación se conocen en la técnica. Si el compuesto en si mismo no es una sal, se puede transferir fácilmente en una sal por adición de un ácido farmacéuticamente aceptable o de una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica, por ejemplo a partir de la literatura mencionada en la presente. Los compuestos que se van a utilizar de acuerdo con la invención, preferiblemente el ligando de integrina específico y/o por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico, se pueden administrar generalmente al paciente en una forma y una manera o modo como se conoce en la técnica para los compuestos respectivos o clases de compuestos, por ejemplo, como se describe en la presente como se describe en la literatura mencionada en la presente. El ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) preferiblemente se aplica como una sal farmacéuticamente aceptable, de manera más preferible la sal clorhidrato farmacológicamente aceptable y de manera especialmente preferible se aplica como la sal interna (o interior) la cual es el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) como tal. Con respecto al ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , son preferibles las siguientes clases de escritura de nombre y deben considerarse como equivalentes: ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) =ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) =ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) =ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) =cRGDfNMeV=c (RGDfNMeV) . Resultados recientes muestran que las integrinas inhibidoras especialmente avß3 y/o avß5, expresadas comúnmente en diversas células cancerosas, tal como glioblastoma, pueden disminuir significativamente la resistencia a radiación ionizante de células cancerosas que de otra manera son radio-resistentes y/o pueden inducir una sensibilidad aumentada de las células cancerosas a radiación ionizante. La radiación ionizante a este respecto preferiblemente es una radiación de haz externo y una radiación de haz externo fraccionada especialmente. Especialmente con respecto a tumores cerebrales primarios, tales como astrocitoma y glioblastoma multiforme, un porcentaje significativo de los pacientes morirá de una recaída que se origine en los campos de radiación, probablemente como un resultado de una baja sensibilidad del tumor a la radiación causada por una activación de la señalización de supervivencia. Esta resistencia aumentada a la radiación (a continuación denominada "radiorresistencia" ) se debe a la modulación de vías de transducción de señal biológicas diferentes y a diafonía entre las células tumorales y su microambiente. En consecuencia, los ligandos de integrina específicos, especialmente ligandos de integrina específicos para integrinas avß3 y/o avß5 de acuerdo con la invención se pueden aplicar exitosamente para mejorar la eficacia de diversos agentes coterapéuticos contra el cáncer y especialmente la eficacia de la radioterapia. A este respecto, la radioterapia es preferiblemente radiación de haces externos y especialmente radiación de haces externos fraccionados . En glioblastoma (GMB, Astrocytoma, WHO Grado IV) también denominado como glioblastomamultiforma o glioblastoma multiforme, son tumores cerebrales invasivos con un pronóstico pobre, la mediana de supervivencia sin importar el tratamiento es de aproximadamente 14-15 meses. Generalmente, los tumores localmente invasivos inevitablemente recaen, ya sea que se traten con cirugía, quimioterapia o irradiación. El régimen actual del estado de la técnica ("protocolo EORTC", como se estableció por Stupp y colaboradores) utiliza RTX graduado acompañado por el agente citotóxico temozolomida (véase especialmente R. Stupp et a., NEJM 2005). Hasta ahora, esto ha prolongado la esperanza de vida de los pacientes en algunos meses en el mejor de los casos. El glioblastoma está altamente vascularizado y el proceso angiogénico es necesario para el desarrollo del tumor. Tanto la vasculatura GBM como los GBM mismos expresan en exceso la integrina avß3. Esto ha demostrado e in vitro soportar la supervivencia de líneas de células GMB así como ser una característica de endotelio angiogénico, impulsado en el ciclo celular por factores de crecimiento derivados de tumor como VEGF. La inhibición de avß3 en células endoteliales y líneas de células de glioblastoma aisladas induce muerte celular y activa la apoptosis. También se ha demostrado que RTX induce la expresión de avß3 en células endoteliales. Juntos estos datos sugieren que avß3 puede soportar la supervivencia del compartimiento vascular y tumoral de GBM. La cilengitida es un pentapéptido cíclico que se une específicamente a integrinas av, principalmente a avß3 e inhibe su activación por sus ligandos dentro de la matriz extracelular. La cilengitida preferiblemente induce apoptosis en cultivos de células endoteliales y GBM. Un estudio clínico en fase I utilizando tratamiento con cilengitida en un estudio de incremento de dosis en diversos tumores cerebrales (NABT 9911). En algunos de los pacientes con GBM en este estudio se observa una indicación de respuesta. La cilengitida (=ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , en contraste notable con la mayor parte de las sustancias terapéuticas contra el cáncer actualmente en uso tiene un perfil de efectos secundarios muy inocuo, sin MTD conocido en humanos, y es bien tolerado. Además de la mortalidad esencialmente 100% en pacientes con GBM (tasa de supervivencia a 2 años de aproximadamente 25%) la morbilidad de las complicaciones neurológicas también degrada rápidamente la calidad de vida (QOL) . Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un tratamiento más efectiva y mejor tolerado para pacientes con GBM que genere una QOL aumentada y una mediana de supervivencia aumentada, preferiblemente también en pacientes con GBM después de la primera recaída como en el tratamiento de elección para pacientes con GBM. Así, un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento de GBM que comprende la administración de cilengitida mediante infusión i.v. en pacientes con GBM, preferiblemente en pacientes con GBM después de la primera recaída, de manera más preferible pacientes con GBM recién diagnosticados (tratamiento de elección) preferiblemente hasta que se produzca progreso de tumor, enfermedad estable o sanado. En este método de tratamiento, la cilengitida preferiblemente se administra dos veces a la semana (por ejemplo q3q4), preferiblemente en una infusión i.v. de aproximadamente 1 h, preferiblemente en infusión con solución salina y preferiblemente ya sea a una dosis plana de 500 mg o una dosis plana de 2000 mg. Ventajosamente, MRI y las indicaciones neurológicas de respuesta a tumor objetivo para este método de tratamiento se puede mostrar en por lo menos 20% de pacientes con GBM confirmado patológicamente bajo terapia.

Este método de tratamiento opcionalmente se puede combinar, parcial o totalmente, con la administración de uno o más agentes coterapéuticos contra el cáncer, preferiblemente como se describe en la presente. Además, debido a las propiedades incrementadoras de eficacia sinergísticas del ligando de integrina específico cilengitida con diversos agentes coterapéuticos contra el cáncer, la combinación de cilengitida, por lo menos un agente quimioterapéutico y radiación con haces externos es un aspecto preferido de la presente invención. Por ejemplo, el estándar de tratamiento de glioblastoma multiforme, radioterapia asociante y temozolomida, únicamente ha incrementado las medianas de supervivencia de pacientes que recaen en 2.5 meses (12.1 -> 14.6 meses) en comparación con la radioterapia sola (Stupp et al., 2005). No obstante, en combinación con por lo menos un ligando de integrina específico de acuerdo con la invención, que preferiblemente se selecciona de Vitaxin, Abegrin, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible que se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMe-Val) , y especialmente de manera preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , este tratamiento estándar muestra una eficacia significativamente mejorada con respecto a una mediana de supervivencia y calidad de vida aumentadas. En consecuencia, esta combinación de radioterapia, temozolomida y por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente es un aspecto preferido de la presente invención. Por lo tanto, las combinaciones de por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente se pueden utilizar eficazmente para tratar crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador. El crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador de acuerdo con la invención incluye, pero no se limita a tumores cerebrales primarios, astrocitoma tales como astrocitoma grado I-IV (WHO) y especialmente glioblastoma multiforme. El crecimiento de tumor intracerebral preferiblemente también incluye metástasis intracerebrales u otros tipos de cáncer, preferiblemente tipos de cáncer que se seleccionan de cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar amicrocítico, preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico, cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico y de manera más preferible de cáncer de mama, cáncer pulmonar microcítico y especialmente cáncer pulmonar amicrocítico. De esta manera, la presente invención preferiblemente también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento por el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma. De manera más preferible, la invención también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento por el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , preferiblemente se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y de manera más preferible ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) .

De manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento por el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona de radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos y temozolomida. De manera preferible especialmente, la invención también se relaciona con el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que se selecciona de y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma, en donde el medicamento se va a utilizar en combinación con los dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, de manera más preferible preferiblemente radiación de haz externo y especialmente radiación de haz externo fraccionada. El ligando de integrina específico preferiblemente se aplica sustancialmente de manera concurrente o secuencial a por lo menos uno de los agentes coterapéuticos contra el cáncer. En consecuencia, un aspecto preferido de la presente invención se relaciona con el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme, en donde el medicamento va a ser utilizado en combinación con dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, preferiblemente temozolomida y radiación de haces externos y especialmente temozolomida y radiación de haces externos fraccionada. También en este aspecto preferido, por lo menos el ligando de integrina específico preferiblemente se aplica como se describe en la presente. De manera preferible especialmente, la invención también se refiere a el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que se selecciona de y ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma, en donde el medicamento se va a utilizar en combinación con los dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, de manera preferible y más preferiblemente radiación por haces externos y especialmente radiación por haces externos fraccionada, en donde por lo menos uno de los ligandos de . integrina específicos se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de la radioterapia y/o de la temozolomida . Incluso de manera más preferible, la invención también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , en donde a) se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h, y de manera más preferible 2 a 4 h, antes de la aplicación de b) Incluso de manera más preferible, la invención también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , se selecciona de radioterapia, preferiblemente radiación por haces externos y agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, preferiblemente temozolomida, en donde a) se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . Incluso de manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme, en animales humanos, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y en donde a) se administra 2 a 32 h, preferiblemente 4 a 24 h, de manera más preferible 6 a 20 h y de manera más preferible 6 a 16 h antes de la aplicación de b) . Incluso de manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme, en animales humanos, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona de radioterapia, preferiblemente radiación por haces externos y agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, preferiblemente temozolomida, en donde a) se administra 2 a 32 h, preferiblemente 4 a 24 h, de manera más preferible 6 a 20 h y de manera más preferible 6 a 16 h antes de la aplicación de b) . De manera especialmente preferible, la invención también se relaciona con el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y especialmente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un hospedador, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma, en donde el medicamento se va a utilizar en combinación con dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, preferiblemente temozolomida y radiación por haces externos, y especialmente temozolomida y radiación por haces externos fraccionada, en donde por lo menos uno de los ligandos de integrina específicos se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de la radioterapia y/o de la temozolomida. De manera especialmente preferible, la invención también se relaciona con el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de crecimiento de tumor intracerebral en el cerebro de un animal humano, preferiblemente tumores cerebrales primarios y especialmente astrocitoma, en donde el medicamento se va a utilizar en combinación con los dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, preferiblemente temozolomida y radiación por haces externos, y especialmente temozolomida y radiación por haces externos fraccionada, en donde por lo menos uno de los ligandos de integrina específicos se administra 2 a 32 h, preferiblemente 4 a 24 h, de manera más preferible 6 a 20 h y de manera más preferible 6 a 16 h antes de la aplicación de la radioterapia y/o la temozolomida. De manera especialmente preferible, la invención también se relaciona con el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme, en donde el medicamento va ser utilizado en combinación con dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, preferiblemente temozolomida y radiación por haces externos, y especialmente temozolomida y radiación por haces externos fraccionada, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 24 h, preferiblemente 1 a 20 h, de manera más preferible 2 a 20 h, de manera más preferible 2 a 16 h, 3 a 16, incluso de manera más preferible 3 a 12 h y especialmente 4 a 10 antes de la aplicación de la radioterapia y/o de la temozolomida. De manera especialmente preferible, la invención también se relaciona con el uso de (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico que comprende ciclo- (Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-Val) , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de glioblastoma multiforme, en donde el medicamento va ser utilizado en combinación con dos agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, temozolomida y radioterapia, preferiblemente temozolomida y radiación por haces externos, y especialmente temozolomida y radiación por haces externos fraccionada, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 10 h, preferiblemente 2 a 8 h, de manera más preferible 2 a 6 h, incluso de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 h y especialmente 4 a 8 antes de la aplicación de la radioterapia y/o de la temozolomida. Los recientes resultados in vitro muestran un incremento en la muerte/deterioro celular despupes del tratamiento combinado de líneas de células de cáncer de pulmón tales como A549, H157, H322, H460 y/o H1975, con ligandos de integrina específicos tales como Vitaxin, Abegrin, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y agentes coterapéuticos contra el cáncer tal como cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec, Iressa y radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos y/o radiación de haces externos fraccionados. Los resultados sugieren que los agentes coterapéuticos contra el cáncer, tal como radiación, pueden inducir la expresión de integrinas relevantes en células de cáncer de pulmón y/o los ligandos de integrina específicos están actuando como un amplificador de eficacia, por ejemplo como un radio amplificador. Además, la aplicación combinada de por lo menos un ligando de integrina específico y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer, preferiblemente radiación, resulta en destrucción celular significativa y por lo tanto curvas de supervivencia reducidas de las células tratadas respectivas considerablemente. En consecuencia, las combinaciones parecen inducir eficazmente muerte celular, debido probablemente a apoptosis y/o muerte celular mitótica, en células endoteliales y células tumorales, especialmente células cancerosas de pulmón y especialmente en células cancerosas de pulmón amicrocíticas . La extensión del efecto puede depender del grado de la expresión objetivo, es decir, expresión de integrina. Por lo tanto las combinaciones de por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente se pueden usar eficazmente para tratar cáncer pulmonar y especialmente cáncer pulmonar microcítico, cáncer pulmonar amicrocítico y/o metástasis de los mismos. Por lo tanto, la presente invención preferiblemente también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) . De manera más preferible, la invención también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) , en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , que preferiblemente que se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De manera más preferible, la invención también se refiere al uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) , en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona de radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, que preferiblemente que se seleccionan de Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa. Incluso de manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) , en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , que preferiblemente que se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde a) se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h, y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . Incluso de manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) , en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin , CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) que preferiblemente se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , que se selecciona de radioterapia, preferiblemente radiación por haces externos, agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, que preferiblemente se seleccionan de Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa, en donde a) se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . Incluso de manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) , en animales humanos, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin , CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) que preferiblemente se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) en donde a) se administra 2 a 32 h, preferiblemente 4 a 24 h, de manera más preferible 6 a 20 h y de manera mucho más preferible 6 a 16 h antes de la aplicación de b) . Incluso de manera más preferible, la invención también se relaciona con el uso de: a) (una composición que contiene) por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico (NSCLC) , en animales humanos, en donde por lo menos un ligando de integrina específico se selecciona de Vitaxin, Abegrin , CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) que preferiblemente se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible que se selecciona de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , que se selecciona de radioterapia, preferiblemente radiación por haces externos, agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, que preferiblemente se seleccionan de Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa, en donde a) se administra 2 a 32 h, preferiblemente 4 a 24 h, de manera más preferible 6 a 20 h y de manera más preferible 6 a 16 antes de la aplicación de b) . El uso de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en donde el medicamento será utilizado en combinación por radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran 2 a 32 h, preferiblemente 4 a 24 h, de manera más preferible 6 a 20 h y de manera mucho más preferible 6 a 16 h antes de la aplicación de radioterapia. A este respecto, el cáncer preferiblemente se selecciona de cáncer intracerebral, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer rectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico y especialmente de glioblastoma multiforme, cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón amicrocítico y metástasis de cerebro del mismo. El objetivo de la presente invención es el uso de por lo menos un ligando de integrina específico que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y/o las sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores cerebrales primarios, en donde el medicamento se va a utilizar en combinación con radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg por semana a aproximadamente 4000 mg por semana. En un aspecto de la presente invención, el medicamento se utiliza en ausencia de un agente coterapéutico adicional contra el cáncer. En otro aspecto de la presente invención, el medicamento se combina con uno o más agentes coterapéuticos adicionales contra el cáncer, preferiblemente un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente. El objetivo de la presente invención es el uso de por lo menos un ligando de integrina específico que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde el medicamento va a ser utilizado en combinación con temozolomida y/o radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente en una cantidad de 800 mg a 7000 mg por semana. Preferiblemente, la cantidad de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) que se va a administrar a un paciente por semana se administra en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg para cada administración. De manera más preferible, la cantidad de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , se administra a un paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg por semana, aproximadamente 1500 mg por semana, aproximadamente 2500 mg por semana, aproximadamente 4000 mg por semana o aproximadamente 6000 mg por semana. Preferiblemente, la cantidad de aproximadamente 1000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por semana se administra en un esquema de administración de dos veces a la semana.

Preferiblemente, la cantidad de aproximadamente 4000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por semana, se administra en un esquema de administración de dos veces a la semana, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 2000 mg cada una. En el esquema de administración de dos veces a la semana, la administración preferiblemente se realiza en un día uno y después en un día tres o un día cuatro. De esta manera, el esquema de administración de dos veces a la semana preferiblemente se realiza ya sea en cada tercer día alternante/o en el esquema de cada cuarto día o en un esquema alternante de cada cuarto día/cada tercer día, por ejemplo, como una administración los lunes y jueves (como un ejemplo del esquema 3/4) o los martes y viernes (como un ejemplo adicional del esquema 3/4) y los jueves y lunes (como un ejemplo del esquema 4/3) y los viernes y martes (como un ejemplo adicional del esquema 4/3) . El esquema de administración de dos veces a la semana, preferiblemente el esquema de administración de dos veces a la semana, como se describe en lo anterior, se puede aplicar al paciente una o varias veces. Preferiblemente, se aplica varias veces, incluso de manera más preferible por lo menos tres veces o por los menos seis veces. Por ejemplo, el esquema de administración de dos veces a la semana se puede aplicar continuamente hasta sanado, enfermedad estable o hasta que se lleve a cabo progreso del tumor. Típicamente, el Esquema de administración de dos veces a la semana, preferiblemente el esquema de administración de dos veces a la semana como se describe en lo anterior se aplica de 4 a 156 veces, por ejemplo de aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 16 veces, aproximadamente 24 veces, aproximadamente 35 veces, aproximadamente 70 veces o aproximadamente 104 veces. El esquema de administración de dos veces a la semana se puede combinar parcial o totalmente con radioterapia, preferiblemente radioterapia como se describe en la presente. Preferiblemente, el esquema de administración de dos veces a la semana se combina parcialmente con radioterapia . Preferiblemente, la cantidad de aproximadamente 1500 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por semana, se administra en un esquema de administración de tres veces a la semana, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 500 mg cada una. Preferiblemente, la cantidad de aproximadamente 6000 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por semana, se administra en un esquema de administración de tres veces a la semana, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 2000 mg cada una. En el esquema de administración de tres veces a la semana, la administración preferiblemente se realiza en el día uno, en el día tres o en el día cuatro y después en el día 6, o de manera más preferible, en el día uno, en el día 3 y en el día 5, seguido después de dos días consecutivos sin administración. Este último esquema de administración semanal de tres veces, por ejemplo, típicamente comienza el lunes, seguido por administración el jueves siguiente y una administración el viernes y el sábado y el domingo sin tratamiento. El esquema de administración de tres veces a la semana, preferiblemente y el esquema de administración de tres veces a la semana como se describe en lo anterior se puede aplicar al paciente una vez o varias veces. Preferiblemente, se aplica varias veces, incluso de manera más preferible por lo menos tres veces o por lo menos seis veces. Por ejemplo, el esquema de administración de tres veces a la semana se puede aplicar continuamente hacia el sanado o hasta que se lleve a cabo el progreso del tumor. Típicamente, el esquema de administración de dos veces a la semana, preferiblemente el esquema de administración de dos veces a la semana como se describe en lo anterior se aplica 4 a 156 veces, por ejemplo aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 16 veces, aproximadamente 24 veces, aproximadamente 35 veces, aproximadamente 70 veces o aproximadamente 104 veces. El esquema de administración de tres veces a la semana puede combinarse parcial o totalmente con radioterapia, preferiblemente radioterapia como se describe en la presente. Preferiblemente, el esquema de administración de tres veces a la semana se combina parcialmente con radioterapia . Preferiblemente, la cantidad de aproximadamente 2500 mg de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , por semana se administra en un esquema de administración semanal de cinco veces, preferiblemente en cantidades aproximadamente iguales de aproximadamente 500 mg cada una. En el esquema de administración de cinco veces a la semana, la administración preferiblemente se realiza en cinco días consecutivos, preferiblemente seguido por dos días sin administración. Este esquema de "5 días de administración consecutiva seguida por 2 días consecutivos sin administración" se puede repetir una o varias veces. Preferiblemente este esquema descrito antes de "5 días de administración consecutiva seguido por dos días consecutivos sin administración" se realiza más de una vez pero preferiblemente menos de 18 veces, de manera más preferible 2 a 12 veces, incluso de manera más preferible 3 a 8 veces y especialmente 4 a 6 veces, por ejemplo 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 8 veces o 12 veces. De manera especialmente preferible, este esquema de "5 días de administración consecutiva seguida por 2 días consecutivos sin administración" se aplica 6 veces. Preferiblemente, este esquema de "5 días de administración consecutiva seguido por 2 días consecutivos sin administración" se combina con radioterapia como se describe en la presente, preferiblemente radioterapia como se describe en la presente que se aplica al paciente en un esquema análogo a "5 días de aplicación consecutiva seguido por 2 días consecutivos sin administración" que preferiblemente se lleva a cabo paralelo al otro esquema, preferiblemente con los mismos días sin administración. Respecto a las cantidades y/o los esquemas de administración semanales descritos en la presente, el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , se administran preferiblemente en una administración sincronizada como se describe en la presente, generalmente 1.5 a 20 h, preferiblemente 2 a 16 h, de manera más preferible 2 a 12 h, incluso de manera más preferible 2 a 10 h, incluso de manera más preferible 3 a 10 h y especialmente 2 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. De manera alternativa, el ligando específico de integrina ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente 1 a 10 h, preferiblemente 1 a 6, de manera más preferible 2 a 8 e incluso de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 y especialmente 4 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. De acuerdo con la invención, el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y opcionalmente por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico, preferiblemente se selecciona de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o inmunotóxicos, de manera más preferible se selecciona de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, 5-FU, Dacarbarzina, Procarbazina, Vinblastina, Vincristina, Irinotecano, Paclitaxel, Docetaxel, Gemictabina, Gleevec, Iressa, Tarceva y Nexavar, incluso de manera más preferible se selecciona preferiblemente de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa y/o se selecciona del grupo que consiste de Herceptina, Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab y preferiblemente Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR), y radioterapia, preferiblemente radioterapia como se describe en la presente se administra preferiblemente a un paciente en necesidad del mismo en un protocolo de dosis/modo de administración/dosificación proporcionado en lo siguiente: El ligando de - integrina específico ciclo- (Arg-Gly- Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) preferiblemente se administra en una dosis plana de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg por administración, preferiblemente en un esquema de administración semanal de un esquema de administración dos veces a la semana, un esquema de administración tres veces a la semana y un esquema de administración 5 veces a la semana, preferiblemente como se describe en la presente, de manera más preferible en un esquema de administración de dos veces a la semana como se describe en la presente, esquema de administración el cual preferiblemente se repite por lo menos una vez, de manera más preferible por lo menos dos veces, de manera más preferible por lo menos 5 veces e incluso de manera más preferible por lo menos 35 veces. Preferiblemente, se repite menos de 150 veces, de manera más preferible menos de 100 veces, por lo menos si se administra sin una pausa, interrupción o separación de por lo menos una semana, preferiblemente de por lo menos cuatro semanas. Después de dicha pausa, separación o interrupción, el esquema de administración descrito en lo anterior se puede repetir una vez o varias veces si es necesario. En consecuencia, el esquema de administración descrito en lo anterior preferiblemente se aplica al paciente durante por lo menos 2 semanas, preferiblemente por lo menos 6 semanas, de manera más preferible por lo menos 12 semanas, incluso de manera más preferible por lo menos 24 semanas y especialmente por lo menos 35 semanas, por ejemplo durante aproximadamente 4 semanas, durante aproximadamente 6 semanas, durante aproximadamente 35 semanas, durante aproximadamente 36 semanas, durante aproximadamente 72 semanas o durante aproximadamente 120 semanas. En el esquema de administración descrito en lo anterior, el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se administran preferiblemente. En el esquema de administración descrito en lo anterior, el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp- DPhe-NMeVal) , se administra preferiblemente por infusión i.v. dos veces a la semana, preferiblemente los días 1 y 4, por ejemplo lunes y jueves o martes y viernes), preferiblemente durante 35 semanas o por lo menos 35 semanas sin una pausa. En el esquema de administración descrito en lo anterior, la administración puede continuar hasta el progreso, enfermedad estable o hasta que se produzca el sanado. Preferiblemente, la administración del ligando de integrina específico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) comienza en el día 1 de cada semana. Preferiblemente la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se combina, parcial o totalmente, de manera preferible parcialmente con la administración de por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico, en donde el agente coterapéutico adicional contra el cáncer preferiblemente es como se define en la presente, de manera más preferible se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos y/o radioterapia, y especialmente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, 5-FU, Darcabarzina, Procarbazina, Vinblastina, Vincristina, Irinotecano, Paclitaxel, Docetaxel, Gemictabina, Gleevec, Iressa, Tarceva y Nexavar, incluso de manera más preferible se selecciona preferiblemente de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa y/o se selecciona del grupo que consiste de Herceptin, Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab y preferiblemente Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR)y/o radioterapia. Preferiblemente, la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se combina, parcial o totalmente, preferiblemente de manera parcial con la administración o suministro de radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos y especialmente radioterapia focal. Preferiblemente, la radioterapia se administra o suministra en uno o más días dentro de uno o más semanas en las cuales el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se administra en un esquema de administración semanal, preferiblemente un esquema de administración semanal como se describe en la presente. De manera más preferible, la radioterapia se administra o suministra en uno o más días dentro de una o más semanas en las cuales el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se administra en un esquema de administración dos veces a la semana. La radioterapia, preferiblemente la radiación de haces externos y especialmente la radioterapia focal preferiblemente se administra o suministra durante un período de 1 a 12 semanas, preferiblemente de 2 a 10 semanas, de manera más preferible 3 a 8 semanas y especialmente 4 a 6 semanas, por ejemplo aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 7 semanas o aproximadamente 9 semanas, con una administración o suministro de 1 a 7 días, preferiblemente 2 a 6 días y especialmente 3 a 5 días, por ejemplo 2 días, 3 días, 5 días o 7 días a la semana. Preferiblemente, la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se combina parcial o totalmente, de manera preferible parcialmente con la administración o suministro de radioterapia focal, en donde se administran o suministran al paciente 40 a 70 gray (Gy) , preferiblemente 50 a 66 Gy, de manera más preferible 55 a 62 Gy, por ejemplo aproximadamente 58 GY, aproximadamente 60 Gy o aproximadamente 65 Gy, de manera preferible en fracciones de 0.5 a 5 Gy, de manera más preferible 1 a 3 Gy y especialmente 1.5 a 2.5 Gy, por ejemplo aproximadamente 1.3 Gy, aproximadamente 1.6 Gy, aproximadamente 1.8 Gy, aproximadamente 2.0 Gy o aproximadamente 2.2 Gy por administración o suministro, el cual preferiblemente también es la cantidad de radiación al día sobre la cual se lleva a cabo la administración o suministro de la radiación. En consecuencia, se prefiere un administración o suministro de 1.5 a 2.5 Gy y de manera preferible 1.8 a 2.2 Gy al día durante 5 días dentro de una semana, incluso de manera preferible 5 días consecutivos dentro de una semana. La clase de aplicación de radioterapia focal como se describe en lo anterior se prefiere en el tratamiento de tumores cerebrales primarios que incluyen astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado III y/o grado IV, y especialmente GBM. De manera alternativa, la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se combina parcial o totalmente, de manera preferible parcialmente con la administración o suministro de radioterapia focal, en donde se administran o suministran al paciente 20 a 50 gray (Gy) , preferiblemente 25 a 40 Gy, de manera más preferible 28 a 25 Gy, por ejemplo aproximadamente 28 GY, aproximadamente 30 Gy o aproximadamente 35 Gy, de manera preferible en fracciones de 0.5 a 5 Gy, de manera más preferible 0.8 a 3 Gy y especialmente 1 a 2.5 Gy, por ejemplo aproximadamente 1.0 Gy, aproximadamente 1.3 Gy, aproximadamente 1.6 Gy, aproximadamente 1.8 Gy, aproximadamente 2.0 Gy, aproximadamente 2.5 Gy o aproximadamente 3.0 Gy por administración o suministro, el cual preferiblemente es la cantidad de radiación al día sobre la cual se lleva a cabo la administración o suministro de la radiación. En consecuencia, se prefiere una administración o suministro de 1.5 a 2.5 Gy y de manera preferible 1.8 a 2.2 Gy al día durante 2 ó 3 días dentro de una semana. En consecuencia también se prefiere una administración o suministro de 0.7 a 1.3 Gy y preferiblemente de 0.9 a 1.2 Gy al día durante 3 a 6 días, preferiblemente durante 5 días y de manera más preferible 5 días consecutivos dentro de una semana. Generalmente, la administración o suministro de 1.0 a 3.0 Gy, preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 2.0 GY o aproximadamente 3.0 Gy al día durante 2 ó 3 días dentro de una semana se prefiere igualmente. La clase de aplicación de radioterapia focal como se describe en lo anterior se prefiere en el tratamiento de metástasis cerebral, preferiblemente metástasis cerebral de tipo de cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de pulmón cáncer microcítico y cáncer de pulmón amicrocítico, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico y cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico. Típicamente, se administran o suministran al paciente ambas cantidades de aproximadamente 30 Gy y aproximadamente 60 Gy dentro de aproximadamente seis semanas consecutivas . En consecuencia, un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento (A) que comprende, por paciente, dentro de una semana: a) la administración de un ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en un protocolo de administración dos veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) o ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración; y b) la administración una vez al día o el suministro de radioterapia focal fraccionada a 1.5 a 2.5 Gy por fracción, en 2 a 7 días, preferiblemente 3 a 6 días, de manera más preferible 5 días y de manera especialmente preferible en 5 días consecutivos dentro de una semana; en donde el tratamiento preferiblemente se aplica al paciente durante por lo menos 2 semanas, de manera más preferible durante por lo menos 2 semanas consecutivas, incluso de manera más preferible durante por lo menos 4 semanas consecutivas y especialmente durante 6 semanas consecutivas, pero generalmente durante menos de 13 semanas consecutivas, preferiblemente menos de 11 semanas consecutivas, e incluso de manera más preferible menos de 9 semanas consecutivas, por ejemplo una aplicación durante 2 semanas consecutivas, 4 semanas consecutivas, 5 semanas consecutivas, 6 semanas consecutivas, 7 semanas consecutivas o 10 semanas consecutivas. Con respecto a este método, el ligando de integrina específico preferiblemente se administra los días en los cuales se administra o suministra al paciente la radioterapia focal fraccionada, de manera más preferible se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Con respecto a este método, dicho ligando de integrina específico preferiblemente se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, de manera más preferible de 1.5 a 20 h, preferiblemente 2 a 16 h, de manera más preferible 2 a 12 h, incluso de manera más preferible de 3 a 10 h y especialmente de 2 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. El método de tratamiento descrito en lo anterior es especialmente ventajoso en el tratamiento de tumores o cáncer como se describe en la presente, preferiblemente tumores o cáncer que se selecciona del grupo que consiste de tumores cerebrales primarios, astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III y/o grado IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme y metástasis cerebral de otros tipos de cáncer, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón amicrocítico, preferiblemente cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico y cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico. El método de tratamiento descrito en lo anterior opcionalmente se puede combinar con la administración adicional de uno o más ligandos de integrina específicos como se describen en la presente además de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente los ligandos de integrina específicos que se seleccionan del grupo que consiste de LM609, vitaxin, abegrin, abciximab, P1F6, 14D9.F8 y CNT095, de manera más preferible vitaxin, abegrin, CNT095 y abCiximab) , y/o la administración adicional de por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente además de radioterapia, preferiblemente por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer que se selecciona del grupo que consiste de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, 5-FU, Darcabarzina, Procarbazina, Vinblastina, Vincristina, Irinotecano, Paclitaxel, Docetaxel, Gemictabina, Gleevec, Iressa, Tarceva y Nexavar, incluso de manera más preferible se selecciona preferiblemente de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa y/o se selecciona del grupo que consiste de Herceptin, Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab y preferiblemente Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR) . En consecuencia, un objeto preferido de la presente invención es un método de tratamiento (B) que comprende, por paciente dentro de una semana: a) la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , en un programa de administración dos veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración; y (b) administración o suministro una vez al día de radioterapia focal fraccionada a 1.5 a 2.5 Gy por fracción, preferiblemente de 2 a 5 días dentro de una semana, de manera más preferible en 5 días consecutivos dentro de una semana; (c) la administración de temozolomida en 2 a 7 días, preferiblemente 3 a 6 días, de manera más preferible 5 días y de manera especialmente preferible en 5 días consecutivos dentro de una semana, preferiblemente en una cantidad por día de 25 mg/m2 a 250 mg/m2, de manera más preferible 50 mg/m2 a 150 mg/m2, incluso de manera más preferible 65 mg/m2 a 100 mg/m2 y especialmente de aproximadamente 75 mg/m2; en donde el método de tratamiento se aplica preferiblemente al paciente durante por lo menos 2 semanas, de manera más preferible durante por lo menos 2 semanas consecutivas, incluso de manera más preferible durante por lo menos 4 semanas consecutivas y especialmente durante 6 o más semanas consecutivas, pero generalmente durante menos de 13 semanas consecutivas, preferiblemente menos de 11 semanas consecutivas e incluso de manera más preferible menos de 9 semanas consecutivas, por ejemplo, se aplica durante 2 semanas consecutivas, 4 semanas consecutivas, 5 semanas consecutivas, 6 semanas consecutivas, 7 semanas consecutivas o 10 semanas consecutivas. Con respecto a este método, el ligando de integrina específico se administra preferiblemente los días en los cuales se administra o se suministra al paciente la radioterapia focal fraccionada, de manera más preferible se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Con respecto a este método, el ligando de integrina específico se administra de manera más preferible en una administración sincronizada como se describe en la presente, de manera más preferible 1.5 a 20 h, preferiblemente 2 a 16 h, de manera más preferiblemente 2 a 12 h, e incluso de manera más preferiblemente 2 a 10 h, incluso de manera más preferiblemente 3 a 10 h y especialmente 2 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. Con respecto a este método, la temozolomida preferiblemente se administra oralmente, preferiblemente 15 a 300 minutos, de manera más preferiblemente 30 a 180 minutos, incluso de manera más preferiblemente 45 a 90 minutos y especialmente aproximadamente 1 hora o dentro de una hora antes de la administración o suministro de la radioterapia. Este esquema de administración para agentes coterapéuticos contra el cáncer además de la radioterapia, preferiblemente la temozolomida, también es adecuada preferiblemente para los otros métodos o usos como se describen en la presente. El método de tratamiento descrito en lo anterior es especialmente ventajoso en el tratamiento de tumores o cáncer como se describe en la presente, preferiblemente tumores o cáncer que se seleccionan del grupo que consiste de tumores binarios primarios, astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III y/o IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme y metástasis cerebral de otros tipos de cáncer, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar amicrocítico, preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico, y cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico. En consecuencia, un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento (C) que comprende, por paciente: (a) opcionalmente la administración de un ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente como un agente único, en un programa de administración semanal dos veces, que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, en donde el programa de administración semanal se aplica al paciente durante por lo menos una semana, preferiblemente 1 a 12 semanas, de manera más preferiblemente 1 a 6 semanas, incluso de manera más preferiblemente 1 a 3 semanas y especialmente 1 ó 2 semanas; seguido, preferiblemente, en las semanas consecutivas, (b) la administración de temozolomida en 2 a 7 días, preferiblemente 3 a 6 días, de manera más preferible 5 días y de manera especialmente preferible en 5 días consecutivos dentro de una semana, preferiblemente en una cantidad por día de 50 mg/m2 a 350 mg/m2, de manera más preferible 75 mg/m2 a 250 mg/m2, incluso de manera más preferible 150 mg/m2 a 250 mg/m2 y especialmente de aproximadamente 200 mg/m2; preferiblemente combinado dentro de la semana con la administración de un ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en un programa de administración 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, en donde la etapa b) se aplica al paciente por lo menos una vez, preferiblemente 1 a 12 semanas consecutivas, de manera más preferible 1 a 6 semanas consecutivas, incluso de manera más preferible 1 a 3 semanas consecutivas y especialmente 1 semana o 2 semanas consecutivas; y en donde el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se administra preferiblemente en los días en los que también se administra temozolomida; opcionalmente seguido, preferiblemente en una o varias de las semanas consecutivas, c) la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente como un agente único en un programa de administración 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, en donde el programa de administración semanal se aplica al paciente durante por lo menos una semana, preferiblemente 1 a 12 semanas, de manera más preferiblemente 2 a 6 semanas, incluso de manera más preferible 2 a 4 semanas y especialmente 3 semanas. Preferiblemente, dicho método de tratamiento se aplica preferiblemente en pacientes por lo menos una vez, de manera más preferible por lo menos 2 veces, incluso de manera más preferible por lo menos 4 veces y de manera especialmente preferible 6 o más veces, preferiblemente 6 veces, pero generalmente menos de 13 veces, preferiblemente menos de 9 veces incluso de manera más preferible menos de 7 veces, por ejemplo 3 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces o 6 veces, preferiblemente en una secuencia consecutiva, es decir, sin una o más pausas entre la repetición del método. Con respecto a este método, el ligando de integrina específico de manera más preferible se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, de manera más preferible 1.5 a 20 h, preferiblemente 2 a 16 h, de manera más preferible 2 a 12 h, incluso de manera más preferible 2 a 10 h, incluso de manera más preferible 3 a 10 h, y especialmente 2 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. Con respecto a este método, la temozolomida preferiblemente se administra oralmente, preferiblemente de una manera análoga a la descrita en la presente para la administración sincronizada del ligando de integrina específico, o preferiblemente dentro de 5 h, preferiblemente dentro de 3 h y especialmente dentro de 1 h antes o después, preferiblemente después del suministro de la radioterapia. El método descrito en lo anterior de tratamiento (C) es especialmente ventajoso en el tratamiento de tumores o cáncer como se describe en la presente, preferiblemente tumores o cáncer que se selecciona del grupo que consiste de tumores del cerebro primarios, astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III y/o glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme y metástasis cerebral de otros tipos de cáncer, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar amicrocítico, preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico, y cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico. En consecuencia, un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento (D) que comprende, por paciente: (a) dentro de la primera semana: la administración de temozolomida en 2 a 7 días, preferiblemente 3 a 6 días, de manera más preferible 5 días y de manera especialmente preferible en 5 días consecutivos, preferiblemente en una cantidad por día de 50 mg/m2 a 350 mg/m2, de manera más preferible 75 mg/m2 a 250 mg/m2, incluso de manera más preferible 150 mg/m2 a 250 mg/m2 y especialmente de aproximadamente 200 mg/m2; combinado dentro de la semana con la administración de un ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en un programa de administración 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, b) y directamente en las siguientes semanas, 2, 3 y 4: la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente como un agente único en un programa de administración 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración. Preferiblemente, dicho método de tratamiento (D) se aplica al paciente por lo menos una vez, de manera más preferible por lo menos 2 veces, incluso de manera más preferible por lo menos 4 veces y especialmente 6 o más veces, pero generalmente menos de 24 veces, preferiblemente menos de 15 veces, de manera más preferible menos de 11 veces, por ejemplo 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces o 12 veces, preferiblemente por lo menos si se administra sin pausa, interrupción o separación de por lo menos una semana, preferiblemente durante por lo menos 4 semanas. Después de dicha pausa, separación o interrupción, en esquema de administración descrito en lo anterior se puede repetir una vez o varias veces, si es necesario. Con respecto a este método, el ligando de integrina específico de manera más preferible se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, de manera más preferible 1.5 a 20 h, preferiblemente 2 a 16 h, de manera más preferible 2 a 12 h, incluso de manera más preferible 2 a 10 h, incluso de manera más preferible 3 a 10 h, y especialmente 2 a 8 h antes de la aplicación de la radioterapia. Con respecto a este método, la temozolomida preferiblemente se administra oralmente, de manera preferible. Con respecto a este método, la temozolamida preferiblemente se administra oralmente, preferiblemente de manera análoga a la descrita en la presente para una administración sincronizada del ligando de integrina específico, o preferiblemente dentro de 5 h, preferiblemente dentro de 3 h y especialmente dentro de 1 h antes o después, preferiblemente después del suministro de la radioterapia. El método de tratamiento (D) descrito en lo anterior, opcionalmente se puede combinar con una o más semanas de tratamiento, que comprende la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , a un paciente, preferiblemente como un agente único, en un programa de administración de 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, antes, preferiblemente directamente antes y/o después, preferiblemente directamente después del método de tratamiento (D) descrito en lo anterior. Preferiblemente el método de tratamiento (D) se combina con una o más semanas de tratamiento adicional, que comprende la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , a un paciente, preferiblemente como un agente único, en un programa de administración de 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, por lo menos en la semana directamente antes de la primera semana del método de tratamiento (D), y/o por lo menos una semana del tratamiento adicional (con o sin pausa) , por ejemplo hasta que se produzca progreso, enfermedades cable o sanado. El método de tratamiento (D) descrito en lo anterior es especialmente ventajoso en el tratamiento de tumores o cáncer como se describe en la presente, preferiblemente tumores o cáncer que se selecciona del grupo que consiste de tumores de cerebro primarios, astrocitoma, preferiblemente astrocitoma grado II, III y/o IV, glioblastoma, preferiblemente glioblastoma multiforme y metástasis cerebral de otros tipos de cáncer, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar amicrocítico, preferiblemente cáncer pulmonar amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico, y cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico. Un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento (E) que comprende la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a un paciente, preferiblemente como un agente único, en un programa de administración de 2 veces a la semana que comprende aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg (plano) de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) por administración, preferiblemente durante 1 semana o durante por lo menos dos semanas consecutivas. Si se aplica el método de tratamiento (E) , durante 2 o más semanas consecutivas, preferiblemente se aplica al paciente por lo menos durante 4 semanas consecutivas, de manera más preferible por lo menos durante 6 semanas consecutivas, por ejemplo hasta que se produce remisión del tumor, enfermedades cable o sanado. Preferiblemente, el método de tratamiento (E) se combina con uno o más de los métodos descritos en lo anterior/en lo siguiente de tratamiento (A) , (B) , (C) y/o (D) . Si el método de tratamiento (E) se combina con uno o más de los métodos de tratamiento descritos en lo anterior/en lo siguiente (A) , (B) , (C) y/o (D) , preferiblemente se aplica por adelantado o al final de dichos métodos de tratamiento (A) , (B) , (C) y/o (D) o ambos por adelantado o al final de dichos métodos. Las combinaciones preferidas incluyen uno o más métodos de tratamiento (A), (B) , (C) y/o (D) y adicionalmente el método de tratamiento (E) se proporciona en lo siguiente. Un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento, en donde se combinan dos o más de los regímenes de tratamiento, programas de administración y/o métodos de tratamiento descritos en la presente. Un objetivo más preferido de la presente invención es un método de tratamiento que comprende dos o más de los métodos de tratamiento descritos en lo anterior/en lo siguiente (A) , (B) , (C) , (D) , (E) y/o (F), que preferiblemente incluye uno o más de las opciones preferidas como se describen con respecto al métod?? respectivo (A), (B) , (C) , (D), (E) y/o (F). Un objetivo especialmente preferido de la presente invención es un método de tratamiento que consiste de 3 o más de los métodos de tratamiento descritos en lo anterior/en lo siguiente (A), (B) , (C) , (D), (E) y/o (F), que preferiblemente incluye una o más de las opciones preferidas como se describen con respecto a los métodos respectivos (A) , (B), (C), (D), (E) y/o (F). Se prefiere el método de tratamiento (A) en donde dicho método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa. Se prefiere un método de tratamiento que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (E) en donde el método se aplica al paciente durante 1 a 4 semanas, preferiblemente sin una pausa, seguido directamente por el método de tratamiento (A) en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, opcionalmente seguido directamente por el método de tratamiento (E) , en donde el método se aplica al paciente durante por lo menos cuatro semanas o preferiblemente hasta que se produce progreso por parte del paciente, una enfermedad estable o una respuesta parcial/total o sanado. Se prefiere un método de tratamiento, que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (E) en donde el método se aplica al paciente durante 1 a 4 semanas, sin una pausa, de manera más preferible durante aproximadamente una semana, seguido directamente por el método de tratamiento (B) en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, opcionalmente seguido directamente por el método de tratamiento (E) , en donde el método se aplica al paciente durante por lo menos cuatro semanas, o preferiblemente hasta que se produce progreso por parte del paciente, enfermedad estable, respuesta parcial/total o sanado. Se prefiere un método de tratamiento que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (B) en donde dicho método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, seguido directamente por el método de tratamiento (D) en donde el método se aplica al paciente 2 a 12 veces, de manera más preferible 4 a 8 veces y especialmente aproximadamente 6 veces, preferiblemente sin una pausa. Se prefiere un método de tratamiento que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (B) en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, opcionalmente seguido directamente por el método de tratamiento (E) en donde el método se aplica al paciente durante 1 o más semanas, preferiblemente 1 semana, seguido directamente por: el método de tratamiento (D), en donde el método se aplica al paciente 2 a 12 veces, de manera más preferible 4 a 8 veces y especialmente aproximadamente 6 veces, preferiblemente sin una pausa. Se prefiere un método de tratamiento que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (B) en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas, especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, seguido directamente por el método de tratamiento (E) en donde el método se aplica al paciente durante 1 o más semanas, preferiblemente 1 semana, seguido directamente por: el método de tratamiento (D) , en donde el método se aplica al paciente 2 a 12 veces, de manera más preferible 4 a 8 veces y especialmente aproximadamente 6 veces, preferiblemente sin una pausa. Se prefiere un método de tratamiento que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (E) en donde el método se aplica al paciente durante 1 a 4 semanas sin una pausa, de manera más preferible aproximadamente 1 semana, seguido directamente por el método de tratamiento (B) en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, opcionalmente seguido directamente por el método de tratamiento (E) , en donde el método se aplica al paciente 1 o más semanas, preferiblemente una semana, seguido directamente por el método de tratamiento (D) , en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 12 veces, de manera más preferible 4 a 8 veces y especialmente aproximadamente 6 veces, preferiblemente sin una pausa, opcionalmente seguido directamente por el método de tratamiento (E) , en donde el método se aplica al paciente durante por lo menos 4 semanas o preferiblemente hasta que se produce progreso por parte del paciente, una enfermedad estable una respuesta parcial/total o sanado. Se prefiere un método de tratamiento que comprende o que consiste de: El método de tratamiento (E) en donde el método se aplica al paciente durante 1 a 4 semanas sin una pausa, de manera más preferible durante aproximadamente 1 semana, seguido directamente por el método de tratamiento (B) en donde el método se aplica al paciente durante 2 a 8 semanas y especialmente 6 semanas, preferiblemente sin una pausa, seguido directamente por el método de tratamiento (E) , en donde el método se aplica al paciente durante 1 o más semanas, preferiblemente una semana, seguido directamente por el método de tratamiento (D) , en donde el método se aplica al paciente 2 a 12 veces, de manera más preferible 4 a 8 veces y especialmente durante aproximadamente 6 veces, preferiblemente sin una pausa, opcionalmente seguido de manera directa por el método de tratamiento (E) , en donde el método se aplica al paciente durante por lo menos 4 semanas o preferiblemente hasta que se produce progreso por parte del paciente, una enfermedad estable, una respuesta parcial/total o sanado. Un objeto preferido de la presente invención se relaciona con un método o un uso de acuerdo con la invención, en donde el ligando de integrina específico, preferiblemente se administra los días en los cuales se administra o suministra al paciente radioterapia focal fraccionada y preferiblemente en donde la administración es una administración sincronizada como se describe en la presente. De manera más preferible, la radioterapia se administra o se suministra en uno o más días en los cuales también se lleva a cabo la administración del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferiblemente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) . Un objetivo preferido de la presente invención por lo tanto es un método para tratar cáncer, que preferiblemente se selecciona de tumores cerebrales como describe en la presente, en donde: a) en la semana 1, opcionalmente se administra ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) al paciente en un esquema de administración semanal como se describe en la presente, b) en las semanas 2-7, se aplica al paciente por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, preferiblemente que se selecciona de agentes quimioterapéuticos y radioterapia como se describe en la presente, junto con la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en un esquema de administración semanal como se describe en la presente, c) en las semanas 8-11 se administra ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) al paciente en un esquema de administración semanal como se describe en la presente, d) en las semanas 12-35 se administra ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) al paciente en un esquema de administración semanal como se describe en la presente, cada cuatro semanas suplementado por la administración de un agente coterapéutico contra el cáncer diferente de radioterapia, preferiblemente el agente quimioterapéutico de la etapa b) , en donde el agente coterapéutico contra el cáncer diferente de radioterapia preferiblemente se administra en las semanas 12, 16, 20, 24, 28 y 32. Una administración sincronizada como se describe en la presente se prefiere para ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) durante las semanas 2-7. El agente coterapéutico contra el cáncer diferente de radioterapia que se va a aplicar en las etapas b) y c) preferiblemente se selecciona de agentes quimioterapéuticos, de manera más preferible se selecciona de agentes alquilantes, incluso de manera más preferible se selecciona de carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida dacarbazina, carmustina, ifosfamida, lomustina, temozolomida y altetramina y se selecciona preferiblemente de temozolomida y dacarbazina. Un objetivo preferido de la presente invención por lo tanto es un método para tratar cáncer, que preferiblemente se selecciona de tumores cerebrales, como se describe en la presente, en donde: d) en la semana 1 se administra opcionalmente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) al paciente en un esquema de administración semanal, como se describe en la presente, e) en las semanas 2-7 se aplica al paciente radioterapia como se describe en la presente, preferiblemente radioterapia fraccionada o focal como se describe en la presente, preferiblemente junto con la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) en un esquema de administración semanal como se describe en la presente y junto con por lo menos un agente quimioterapéutico, f) en las semanas 8-11 se administra ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) al paciente en un esquema de administración semanal como se describe en la presente, g) en las semanas 12-35 se administra ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) al paciente en un esquema de administración semanal como se describe en la presente, cada cuarta semana suplementado por la administración de por lo menos un agente quimioterapéutico de la etapa b) , en donde el agente quimioterapéutico preferiblemente se administra en las semanas 12, 16, 20, 24, 28 y 32. En este método de tratamiento, por lo menos un agente quimioterapéutico preferiblemente se selecciona de agentes alquilantes tales como carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida, lomustina, temozolomida y altretamina y de manera más preferible se selecciona de temozolomida y dacarbazina y/o se selecciona del grupo que consiste de Herceptin, Bevacizumab, Cetuximab, Nimotuzumab, Sorafenib, Sunitinib y ZD6474. Se prefiere una administración sincronizada como se describe en la presente para ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) durante las semanas 2-7. Un objetivo preferido de la presente invención es un método de tratamiento (F), que comprende o que preferiblemente consiste de las siguientes etapas o tratamientos: • Ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) que se administra en una dosis plana de aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg por i.v. dos veces a la semana (preferiblemente el día 1 y 4, por ejemplo, lunes y jueves o martes y viernes) durante 35 semanas, preferiblemente sin pausas. El tratamiento con ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) preferiblemente comienza en el día 1 de cada semana; • Tratamiento adicional (1) (Semanas 2-7 (máximo de 7 semanas) ) : Iniciando en el día 1 de la semana 2, tratamiento con TMZ y RT se administrará además de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , como sigue: Se administra temomozolomida (TMZ) oralmente durante 6 semanas a una dosis diaria de aproximadamente 75 mg/m2 (7 días a la semana) . Se suministra radioterapia focal (RT) durante 6 semanas, preferiblemente una vez diariamente a aproximadamente 2 Gy por fracción, 5 días consecutivos/semana durante un total de aproximadamente 60 Gy (preferiblemente como se prescriba de acuerdo con las líneas de guía de la International Commission onf Radiological Units). Opcionalmente se pueden utilizar cubiertas de inmovilización adecuadas para asegurar reproducción del procedimiento. El volumen de tratamiento opcionalmente se puede determinar en base en Gd-MRI prequirúrgico del cerebro. El volumen de tratamiento preferiblemente incluye la lesión que incrementa el contraste, determinada por Gd-MRI, preferiblemente más más un margen de 2 a 3 cm alrededor de dicha lesión.

• Tratamiento adicional (2) (Semanas 8-35) ) : Comenzando 4 semanas después del final de RT (es decir, en la semana 12) , concomitante al tratamiento de cilengitida, los sujetos reciben quimioterapia con TMZ a una dosis de 150-200 mg/m2 diariamente durante 5 días (preferiblemente los días 1 a 5 de una semana de tratamiento dada) cada 4 semanas (es decir, las semanas 12, 16, 20, 24, 28 y 32) hasta por 6 ciclos. En este método de tratamiento (F) , el ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) preferiblemente se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, preferiblemente con respecto a la administración de RT y/o TMZ; por ejemplo, ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) se administra aproximadamente 3 h (= inicio o aproximadamente 1 h de infusión) antes del suministro de RT; y TMZ preferiblemente después de la administración de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , pero de manera preferible antes del suministro de RT, de manera más preferible dentro de las dos horas antes del suministro de RT, incluso de manera más preferible dentro de aproximadamente una hora antes del suministro de RT y especialmente aproximadamente una hora antes del suministro de RT. No obstante, opcionalmente puede ser adecuado administrar TMZ dentro de aproximadamente una hora después del suministro de RT . No obstante, el protocolo de 35 semanas del método de tratamiento (F) se puede finalizar o acortar, si se presentan efectos adversos inaceptables, si se presenta progreso temprano por parte del paciente, enfermedad estable o sanado del paciente. Un método preferido de tratamiento se muestra en el esquema que se presenta en la figura 3. Los métodos de tratamiento como se describen en la presente y especialmente los métodos de tratamiento (A) a (F) , como se describe en lo anterior, opcionalmente pueden ser seguidos por un tratamiento continuo que comprende ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente un tratamiento de continuación como se indica en lo siguiente: Los sujetos quienes completen 35 semanas de tratamiento sin progreso y preferiblemente para quienes se considera benéfico el tratamiento continuo con ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , por ejemplo por el médico, pueden continuar con el tratamiento con ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (dos veces a la semana aproximadamente 500 mg o aproximadamente 2000 mg, i.v.). En consecuencia, después de las primeras 35 semanas de terapia, la terapia con ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) puede continuar hasta que se produzca progreso por parte del paciente, enfermedad estable, sanado o que se presenten efectos adversos inaceptables. Un objetivo preferido de la presente invención se relaciona con métodos de tratamiento como se describe en la presente y preferiblemente uno o más de los métodos de tratamiento, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste del método de tratamiento (A) , método de tratamiento (B) , método de tratamiento (C) , método de tratamiento (D) , método de tratamiento (E) , método de tratamiento (F) y combinaciones de los mismos, en donde el esquema de administración dos veces a la semana respecto a ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o los derivados, solvatos y/o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, están sustituidos por un esquema de administración tres veces a la semana, preferiblemente en un esquema de administración de tres veces a la semana como se describe en la presente o un esquema de administración de cinco veces a la semana, preferiblemente un esquema de administración de cinco veces a la semana como se describe en la presente. Este objetivo preferido de manera preferible se aplica ventajosamente a pacientes quienes no pertenecen al grupo de "pacientes metilados" de acuerdo con la invención. El criterio para los "pacientes metilados" se proporcionan y describen con detalle en lo siguiente. Preferiblemente, los pacientes no pertenecen al grupo de "pacientes metilados" que no pueden mostrarse que tengan un estado de metilación aumentado de ADN, metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT y/o únicamente una concentración de proteína MGMT moderado o preferiblemente bajo, en comparación con la concentración de proteína MGMT expresado por linfocitos normales. Un objetivo especialmente preferido de la presente invención es el uso de un ligando de integrina específico como se describe en la presente, preferiblemente un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y especialmente el uso de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) para la elaboración de un medicamento que se va a utilizar en los métodos de tratamiento descritos en la presente y especialmente para la elaboración de un medicamento que se va a utilizar en uno o más de los métodos de tratamiento, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste del método de tratamiento (A) , método de tratamiento (B) , método de tratamiento (C) , método de tratamiento (D), método de tratamiento (E) , método de tratamiento (F) y combinaciones de los mismos. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de tumores cerebrales primarios, que comprende administrar un ligando de integrina específico como se describe en la presente, preferiblemente un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , incluso de manera más preferible que se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer que preferiblemente se selecciona de por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, de manera más preferible que se selecciona de agentes quimioterapéuticos como se describen en la presente, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de nitrosourea y derivados de nitrosourea tales como ACNU, BCNU y CCNU, vincristina, taxanos tales como paclitaxel y docetaxel y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Si se aplica radioterapia, preferiblemente se aplica como radioterapia focal fraccionada que consiste de aproximadamente 60 Gy, preferiblemente suministrada durante un período de seis semanas. Si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente se administra al paciente en una dosificación y/o en - un esquema de administración semanal como se describe en los métodos de tratamiento y/o los protocolos de administración que se describen en la presente.

Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de tumores cerebrales primarios, que comprende administrar un ligando de integrina específico como se describe en la presente, preferiblemente un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal ) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , incluso de manera más preferible que se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer que se selecciona de agentes quimioterapéuticos como se describen en la presente, preferiblemente procarbazina o dacarbazina y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. De manera más preferible, se aplica una combinación de por lo menos un agente quimioterapéutico que incluye dacarbazina o procarbazina y radioterapia. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. La radioterapia aplicada preferiblemente se aplica como radioterapia focal fraccionada que consiste de aproximadamente 60 Gy, suministrada preferiblemente durante un período de seis semanas. Si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe- NMeVal) , preferiblemente se administra al paciente en una dosificación y/o un esquema de administración semanal como se describe en los métodos de tratamiento y/o los protocolos de administración descritos en la presente. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de tumores cerebrales primarios que comprende administrar un ligando de integrina específico como se describe en la presente, preferiblemente un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , incluso de manera más preferible que se selecciona de Vitaxin, Abegrin y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer, que preferiblemente se selecciona de agentes quimioterapéuticos como se describen en la presente, que preferiblemente se seleccionan del grupo que consiste de Herceptin, Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab y preferiblemente Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR), opcionalmente combinado con radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Si se aplica radioterapia, preferiblemente se aplica como radioterapia focal fraccionada que consiste de aproximadamente 60 Gy, preferiblemente suministrada durante un período de aproximadamente 6 semanas. Si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente se administra al paciente en una dosificación y/o un esquema de administración semanal como se describen los métodos de tratamiento y/o protocolos de administración descritos en la presente. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de cáncer pulmonar avanzado localmente, que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, incluso de manera más preferible un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y de manera especialmente preferible que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, que preferiblemente se selecciona de agentes alquilantes y antimetabolitos como se describen en la presente, y radioterapia como se describe en la presente. Preferiblemente se aplica una combinación de por lo menos un agente alquilante y por lo menos un antimetabolito, preferiblemente combinación con radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Preferiblemente se aplica una combinación del agente alquilante cisplatino con el antimetabolito gemcitabina o una combinación del agente alquilante carboplatino y el antimetabolito paclitaxel, opcionalmente combinado con radioterapia focal fraccionada, que preferiblemente consiste de aproximadamente 60 Gy, suministrada preferiblemente durante un período de aproximadamente seis semanas. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente se administra al paciente en un esquema de administración de dosificación y/o semanal como se describe en los métodos de tratamiento y/o protocolos de administración que se describen en la presente. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de cáncer de las vías respiratorias y digestivas altas, avanzado localmente, que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, incluso de manera más preferible un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y de manera especialmente preferible que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, que preferiblemente se selecciona de agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, antimetabolitos, por ejemplo 5-FU o combinaciones que comprenden 5-FU, alcaloides, por ejemplo paclitaxel o docetaxel y compuestos dirigidos contra PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR y/o VEGFR2, que preferiblemente se seleccionan de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab, Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR) y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente y combinaciones de los mismos . Se prefiere una combinación de por lo menos un agente alquilante, que preferiblemente comprende cisplatino y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Se prefiere adicionalmente una combinación de por lo menos un antimetabolito que comprende 5-FU y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Se prefiere adicionalmente una combinación de por lo menos un alcaloide que comprende paclitaxel o docetaxel y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Se prefiere una combinación de por lo menos un agente alquilante, que preferiblemente comprende cisplatino, por lo menos un antimetabolito que comprende 5-FU y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Adicionalmente, se prefiere una combinación de por lo menos un compuesto dirigido contra PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR y/o VEGFR2, que preferiblemente se seleccionan de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab, Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR) y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. La radioterapia focal fraccionada preferiblemente consiste de aproximadamente 60-70 Gy, suministrados preferiblemente durante un período de aproximadamente seis semanas, aproximadamente 2 o aproximadamente 3 Gy por fracción. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente, si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente se administra al paciente en una dosificación y/o esquema de administración semanal como se describe en los métodos de tratamiento y/o protocolos de administración descritos en la presente. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de cáncer de vías respiratorias y digestivas altas avanzaron localmente, que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, incluso de manera más preferible un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y de manera especialmente preferible que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, preferiblemente tres agentes coterapéuticos contra el cáncer que se seleccionan de agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, antimetabolitos, por ejemplo 5-FU o combinaciones que comprenden 5-FU y alcaloides, por ejemplo paclitaxel o docetaxel. El cáncer de vías respiratorias y digestivas altas metastásico, la combinación de un ligando de integrina específico con sustancias coterapéuticas contra el cáncer cisplatino, 5-FU y taxano, preferiblemente paclitaxel o docetaxel, se prefiere especialmente. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de cáncer de las vías respiratorias indigestivas altas, preferiblemente cáncer de vías respiratorias indigestivas altas avanzado localmente, que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, de manera incluso más preferible un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y de manera especialmente preferible que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, que se selecciona de los compuestos dirigidos contra PDGF, PDGFR, EGFR, VEGF, VEGFR y/o VEGFR2, que preferiblemente se seleccionan de Bevacizumab (rhuMAb-VEGF, AvastinMR) Cetuximab (ErbituxMR) , Nimotuzumab, Sorafenib (NexavarMR) , Sunitinib (SutentMR) y ZD6474 (ZACTIMAMR) y radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente, de manera más preferible 50-70 Gy en fracciones de 1.2 a 2.2 Gy, preferiblemente de aproximadamente 2 Gy, preferiblemente aplicados en 5 días por semana. De manera especialmente preferible se aplica una combinación del ligando de integrina específico, por lo menos un compuesto dirigido y radioterapia como se describe en lo anterior. Si se aplica radioterapia focal fraccionada con respecto a la metástasis del cerebro, preferiblemente metástasis del cerebro u otros tipos de cáncer como se describe en la presente, preferiblemente consiste de aproximadamente 25 a 45 Gy, de manera más preferible 30 a 40 Gy, preferiblemente suministrado en fracciones de 1.5 a 3.5, de manera más preferible 1.8 a 3, por ejemplo de aproximadamente 2 Gy o aproximadamente 3 Gy, preferiblemente durante un período de aproximadamente tres semanas, preferiblemente 5 días a la semana. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de melanoma maligno metastásico que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, incluso de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , y de manera especialmente preferible uno o dos ligandos de integrina específicos que incluyen ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, que preferiblemente se selecciona de agentes alquilantes, por ejemplo dacarbazina y radioterapia como se describe en la presente. Preferiblemente se aplica una combinación de por lo menos un agente alquilante en combinación con radioterapia, preferiblemente radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , preferiblemente se administra al paciente en una dosificación y/o esquema de administración semanal como se describe en los métodos de tratamiento y/o protocolos de administración descritos en la presente. Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de carcinoma de próstata metastásico que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, incluso de manera más preferible un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y de manera especialmente preferible que consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer como se describe en la presente, que preferiblemente se selecciona de alcaloides, por ejemplo docetaxel y paclitaxel, antibióticos, por ejemplo doxorrubicina y epirrubicina y hormonas y antagonistas de los mismos, por ejemplo esteroides y preferiblemente radioterapia como se describe en la presente. Preferiblemente, el ligando de integrina específico se administra en una administración sincronizada como se describe en la presente. Si el ligando de integrina específico es ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , preferiblemente se administra al paciente en una dosificación y/o un esquema de administración semanal como se describe en los métodos de tratamiento y/o protocolos de administración descritos en la presente.

Otro objetivo preferido de la presente invención se relaciona con un método de irradiación profiláctica, preferiblemente irradiación craneal profiláctica o irradiación mediastinal profiláctica que comprende administrar por lo menos un ligando de integrina específico, de manera más preferible por lo menos un ligando de integrina específico como se describe en la presente, incluso de manera más preferible un ligando de integrina específico que se selecciona del grupo que consiste de LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNT095 y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , de manera más preferible Vitaxin, Abegrin, CNT095, Abciximab y ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , y que preferible de manera especial consiste de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y radioterapia, preferible radioterapia focal fraccionada como se describe en la presente. El método de irradiación cranial profiláctico preferiblemente se aplica con respecto a cáncer de pulmón, preferiblemente cáncer de pulmón microcítico, incluso de manera más preferible cáncer de pulmón microcítico en remisión completa, preferiblemente después de quimioterapia y/o procedimientos quirúrgicos. El método de irradiación mediaestinal profiláctica preferiblemente se aplica con respecto a cáncer pulmonar, de manera más preferible cáncer pulmonar microcítico, incluso de manera más preferible cáncer pulmonar microcítico en remisión completa, de manera preferible después de quimioterapia y/o procedimientos quirúrgicos. En la totalidad de los métodos proporcionados en lo anterior de tratamiento o los métodos de irradiación profiláctica, la administración sincronizada de por lo menos un ligando de integrina específico es lo que se prefiere. Con respecto a los métodos de tratamiento, cantidades administradas y/o esquemas de administración descritos en la presente respecto al ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , las cantidades de (aproximadamente) 500 mg a (aproximadamente) 1000 mg que se van a administrar en cada administración así como las cantidades de (aproximadamente) 1000 mg, (aproximadamente) 1500 mg, (aproximadamente) 2000 mg, (aproximadamente) 2500 mg, (aproximadamente) 4000 mg y (aproximadamente) 6000 mg proporcionadas para los esquemas de administración semanales preferiblemente se calculan en el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) como tal (el cual también se denomina como sal interna o interior de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) . En consecuencia, si se va a administrar al paciente una forma diferente o derivado tal como sales y solvatos farmacológicamente aceptables del ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , preferiblemente se administra en una cantidad equimolar a las cantidades proporcionadas en lo anterior para el compuesto ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) como tal. Los ligando de integrina específico que se van a utilizar de acuerdo con la invención muestran sorprendentemente un efecto mejorado ventajosamente en pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado, que tienen metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT y/o que tienen una concentración anormal de proteína MGMT, especialmente una concentración anormal baja de proteína MGMT. En consecuencia, la invención proporciona medicamentos y métodos que se pueden utilizar ventajosamente para tratar pacientes asociados con uno o más efectos o defectos mencionados antes. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es el uso de un medicamento como se describe en la presente y/o un método utilizando dicho medicamento para el tratamiento de pacientes, en donde el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de pacientes que tienen un estado aumentado de metilación de ADN, pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT y/o pacientes que tienen una concentración anormal de proteína MGMT, especialmente una concentración anormal baja de proteína MGMT. Dichos pacientes preferiblemente se denominan como "pacientes metilados". Estos sujetos se explican y discuten con mayor detalle en lo siguiente: La metilación del gen de reparación de ADN 06-metílguanina-ADN metiltransferasa (MGMT, por sus siglas en inglés) , más correctamente denominado gen de reparación de 06-metilguanina-ADN metiltransferasa o, de manera breve gen de reparación MGMT, provoca bloqueo de expresión del gen. La modificación epigenética se ha relacionado con un pronóstico favorable en pacientes con otros tipo de cáncer diferentes tales como glioblastomas (GBM) , quienes reciben agentes alquilantes, por ejemplo mostazas nitrogenadas, compuestos de etileneimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante, que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas, preferiblemente ACNU, BCNU o CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxiplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida y lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina. En consecuencia, existe una relación entre la metilación del promotor MGMT y la tasa de supervicencia y la sensibilidad a agentes alquilantes tales como temozolomida. La enzima MGMT elimina grupos alquilo de la posición 06 de guanina, el sitio de numerosas alquilaciones de ADN inducidas por quimioterapia. Estas alquilaciones inducidas por quimioterapia generan daño al ADN en las células tumorales, que incluyen rupturas de la cadena doble de ADN y malos pareamientos, lo que activa la apoptosis y citotoxicidad [5,6]. La enzima MGMT repara el daño al ADN y de esta manera interfiere con los efectos terapéuticos de agentes alquilantes para quimioterapia [7-10]. La metilación de regiones separadas de las islas CpG del promotor MGMT se relaciona con el bloqueo de expresión el gen y la actividad disminuida de la enzima de reparación de ADN [11-13]. Investigaciones anteriores se han indicado que 30-40% de pacientes con GBM tienen el promotor MGMT metilado [1-4]. La metilación del promotor MGMT y por lo tanto el estado de metilación de MGMT se pueden determinar ventajosamente utilizando análisis de PCR específico para metilación en segunda etapa de ADN extraído de especímenes tumorales tales como especímenes tumorales los cuales se han congelado instantáneamente en la cirugía. El análisis por PCR específico para metilación se puede realizar fácilmente de acuerdo con los métodos en la técnica. Preferiblemente, se puede realizar por el método de Hegi et al., NEJM, 2005, 352; 997-1003) ; el siguiente método ha sido utilizado con éxito en un ensayo fase III para determinar el estado de metilación de un subconjunto de pacientes (tejido disponible): Extracción de ADN y reacción en cadena de polimerasa especifica para metilación Se aisla ADN genómico de uno o dos cortes de parafina de tejido de glioblastoma (ExWax DNA Extraction Kit S4530, Chemicon) (la digestión con proteinasa dura un máximo de seis horas) . Se desnaturaliza el ADN con hidróxido de sodio en un volumen de 35 µl y se somete a tratamiento con bisulfito en un volumen de 360 µl (bisulfito de sodio 4.4 M e hidroquinona 20 mM) durante cinco horas a 55°C y después se purifica (Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega) . La citosina no metilada, pero que no es su contraparte metilada, se modifica en uracilo por el tratamiento. Se realiza la reacción de cadena en polimerasa (PCR) específica para metilación en un enfoque de dos etapas. [Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G, et al . Predicting lung cáncer by detecting aberran t promoter methyla tíon in sputum . Cáncer Res 2000 ; 60 : 5954-8] . Se pueden confirmar los resultados en un experimento independiente, comenzando con el reaislamiento de AND del tumor. Los productos de PCR se separan en geles de agarosa 4%. Los investigadores quienes seleccionaron y analizaron las muestras de glioblastoma desconocían toda información clínica. De manera alternativa, se puede realizar de acuerdo con el método descrito por Donson et al. en Journal Pedriatic Blood Cáncer, 2006. De acuerdo con Donson et al., el promotor MGMT de metilación/estado de metilación de MGMT se puede determinar ventajosamente de acuerdo con el siguiente procedimiento: Extracción de ADN y Reacción en Cadena de Polimerasa Específica para Metilación Se aisla ADN genómico de tumor congelado instantáneamente que se obtiene por cirugía (COMIRB 95-500) y las líneas de células de GMB utilizando un kit DNeasy (Qiagen, Valencia, CA) . Se determinan los patrones de metilació de ADN en las islas CpG del gen MGMT por PCR específica para metilación. Este procedimiento involucra modificación química de citocinas no metiladas pero que no han sido metiladas a uracilo, seguido por PCR en dos etapas, incrustado [17]. Se desnaturaliza 1 µg de ADN con hidróxido de sodio (concentración final, 0.3 M) en un volumen de 55 ml y se somete a tratamiento con bisulfito en un volumen de 610 ml (bisulfito de sodio 3.3 M e hidroquinona 0.5 mM) durante 16 h a 55°C y después se purifica utilizando el sistema Wizard DNA Clean-Up (Promega, Madison, Wl). Se realiza PCR para amplificar un fragmento de 289 pares de bases del gen para MGMT que incluye una porción de la región promotora rica en CpG. Los cebadores reconocen la plantilla modificada con bisulfito pero no diferencian entre alelos metilados y no metilados. Las secuencias de cebador utilizados en la amplificación de la etapa 1 del gen para MGMT son los siguientes: MGMT-etapa 1-directo, 50-GGATATGTTGGGATAGTT-30; y MGMT-etapa 1-inverso, 50-CCAAAAACCCCAAACCC-30. Master Mix (Fermentas, Hanover, MD) . El protocolo de amplificación de PCR para la etapa 1 es como sigue: 95°C durante 10 minutos, después de desnaturalización a 95°C durante 30 seg, reasociación a 52°C durante 30 seg, extensión a 72°C durante 30 seg durante 40 ciclos seguidos por una extensión final de 10 min. Se utiliza un volumen de 25 ml en la totalidad de las reacciones de PCR. Los productos de PCR de la etapa 1 se diluyen 50 veces y 5 ml de esta dilución se somete a PCR en la etapa 2 en el cual se utilizan cebadores específicos para la plantilla metilada o no metilada. Las secuencias de cebador para PCR de la etapa 2 para la reacción no metilada son MGMT-etapa 2-directo, 50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30 y MGMT-etapa 2-inverso, 50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30 y para la reacción metilada MGMT-etapa 2-directo 50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30 y MGMT-etapa 2-inverso 50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30. El procedimiento de amplificación de PCR para la etapa 2 es como sigue: 95°C durante 10 min, después desnaturalización a 95°C durante 15 seg, reasociación a 62°C durante 15 seg, extensión a 72°C durante 15 seg por 40 ciclos seguido por una extensión final de 10 min a 72°C. El ADN de linfocitos humanos normales tratados in vitro con Sssl metiltransferasa (New England Biolabs, Beverly, MA) se utiliza como control positivo para alelos metilados de MGMT y ADN no tratado de linfocitos normales se utiliza como control negativo para alelos metilados de MGMT. Cada reacción de PCR (10 ml) se carga directamente en gel de agarosa 4% teñido con bromuro de etilo y visualizado bajo iluminación UV. Se puede realizar análisis que estadístico con métodos conocidos en la técnica tales como los métodos de Kaplan-Meier, análisis de correlación y significancia estadística, por ejemplo utilizando el programa de análisis estadístico Prism (GraphPad Software, Inc., San diego, CA) . El análisis del estado de metilación del promotor de metiltransferasa de metilguanina-ADN se realiza mediante el tejido congelado instantáneamente de pacientes. El estado de metilación de MGMT se puede determinar regularmente en los tumores. En una parte de los pacientes, las muestras probadas para el estado de metilación del promotor MGMT de muestra estar metilada parcialmente (figura 4). Ninguna de las muestras mostró metilación completa. La metilación incompleta observada puede deberse a heterogeneidad de tumor, linfocitos de sangre periférica infriltados y/o vasculatura. Para propósitos de comparación, se puede determinar si la metilación parcial de promotor de MGMT del tumor puede ser responsable de esta observación al investigar el estado de metilación del promotor MGMT de 6 líneas de células GBM, que incluyen la línea de células 145 la cual se establece de un paciente quien es tratado con temozolomida y cuyo tumor fue congelado instantáneamente y también se analiza en el estudio anterior. En cuatro de las seis líneas celulares estudiadas, se observa la metilación parcial del promotor (figura 5) . Los resultados muestran que incluso en líneas de células GBM puras, puede existir metilación parcial del promotor MGMT. Figura 4, estado de metilación del promotor MGMT en especímenes de biopsia de GBM, determinado por un análisis de PCR específico para metilación incrustada. Se utiliza el ADN de linfocitos de sangre periférica normal (PBL) como un control para el promotor MGMT no metilado (U) , ADN metilado enzimáticamente para PBL (MPBL) sirve como un control positivo para el promotor MGMT metilado (M) y se utiliza agua como un control negativo para la PCR. Se carga una escalera (para determinación de peso molecular) de marcador de 100 pares de bases para calcular el peso molecular, como se muestra en la escala izquierda (L) . Figura 5, estado de metilación del promotor MGMT en líneas de células GBM, determinado por análisis de • PCR específico para metilación incrustado. Se carga una escalera marcadora de 100 pares de bases para calcular el tamaño molecular, como se muestra en la escala izquierda (L) . La técnica de análisis de MGMT descrito en lo anterior se ha utilizado en la mayor parte de los estudios recientes que muestran metilación de MGMT la cual es un elemento de predicción útil de la respuesta a agentes alquilantes [1-3] . Esta técnica ha superado a técnicas anteriores de medición de actividad enzimática después de que se demostró que la metilación de MGMT es la causa principal de pérdida de actividad enzimática de MGMT en GBM. Los pacientes que han sido probados como pacientes que muestran metilación de MGMT o que se han probado como pacientes que muestran metilación de MGMT preferiblemente utilizando el método descrito en lo anterior, un método análogo al mismo o cualquier otro método el cual sea igualmente adecuado de acuerdo con la comprensión de una persona experta en la técnica, deben considerarse como "pacientes metilados" de acuerdo con la invención, de manera más preferible como pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado y/o como pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT. Por lo tanto, pertenecen al colectivo de pacientes que se pueden tratar ventajosamente de manera especial por los métodos de tratamiento de los medicamentos de acuerdo con la invención. No obstante, dichas técnicas, por ejemplo el método descrito en lo siguiente, preferiblemente se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención con respecto al estado de MGMT. La eficacia quimioterapéutica, la capacidad de quimioterapia para erradicar células tumorales sin provocar toxicidad letal en el hospedador depende de la selectividad del medicamento. Una clase de medicamentos anticancerígenos, agentes alquilantes, pueden provocar la muerte celular por unión a ADN el cual distorsiona estructuralmente la estructura helicoidal del ADN evitando la transcripción y traducción del ADN. En células normales, la acción de daño de los agentes alquilantes se puede reparar por enzimas de reparación de ADN celular, en particular 06-metilguanína-ADN metiltransferasa (MGMT) también conocida como 06-alquílguanina-ADN-alquíltransferasa (AGAT) . La concentración de MGMT varía en las células tumorales, incluso entre tumores del mismo tipo. El gen que codifica para MGMT no muta o se suprime comúnmente. En vez de esto, las concentraciones bajas de MGMT en las células tumorales se deben a una modificación epigenética: la región promotora de MGMT se metila y por lo tanto inhibe la transcripción del gen para MGMT y de esta manera se evita la expresión de MGMT. La metilación se ha demostrado por varias líneas de evidencias que juegan un papel en la expresión del gen, diferenciación celular, tumorigénesis, inactivación del cromosoma X, impresión genómica y otros procesos biológicos mayores. En células eucarióticas, la metilación de los residuos citosina que están inmediatamente 5' respecto a la guanosina se producen de manera predominante en regiones pobres en citosinas-guanina (CG) . En contraste, las islas CpG permanecen sin metilar en células normales excepto durante la inactivación del cromosoma X y la huella específica parental en donde la metilación de las reacciones reguladores 5' puede generar expresión transcripcional. La expresión de un gen supresor de tumores también se puede suprimir mediante la metilación de ADN de novo de CpG no metilada normalmente. La hipermetilación de genes que codifican para enzimas de reparación de ADN puede servir como marcadores para predecir la respuesta clínica de ciertos tratamientos contra el cáncer. Algunos agentes quimioterapéuticos (que incluyen agentes alquilantes, por ejemplo) inhiben la proliferación celular por ADN reticulado, lo que resulta en muerte celular. Los esfuerzos de tratamiento con dichos agentes se pueden suavizar y la resistencia a tales agentes se desarrolla debido a que las enzimas de reparación de ADN retiran las estructuras reticuladas. En vista de los efectos secundarios perjudiciales de la mayor parte de los medicamentos quimioterapéuticos y la ineficacia de ciertos medicamentos a diversos tratamiento, es deseable predecir la respuesta clínica al tratamiento con agentes quimioterapéuticos.

La Patente de E.U.A. No. 6,773,897 describe métodos en relación al tratamiento quimioterapéutico de un trastorno proliferativo celular. En particular, el método se proporciona para "predecir la respuesta clínica de ciertos tipos de agentes quimioterapéuticos" que incluye agentes alquilantes específicos. El método involucra la determinación y comparación del estado de metilación del ácido nucleico que codifica para una enzima de reparación de ADN de un paciente en necesidad de tratamiento con la de un sujeto que no tiene necesidad del tratamiento. Cualquier diferencia se considera "elementos de predicción" de la respuesta. No obstante, el método no ofrece sugerencias de cómo mejorar el resultado clínico de cualquier paciente con una "predicción" desfavorable . La temozolomida es un agente alquilante disponible de Schering Corp. bajo el nombre comercial TemodarMR en los Estados Unidos y TemodalMR en Europa. Las cápsulas de TemodarMR para administración oral contienen temozolomida, un derivado de imidazotetrazina. El nombre químico de la temozolomida es 3, 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5, l-d] -as-tetrazin-8-carboxamida (véase Patente de E.U.A. No. 5,260,291). La citotoxicidad de temozolomida o un metabolito de la misma, MTIC, se considera que se debe principalmente a la alquilación de ADN. La alquilación (metilación) se produce principalmente en las posiciones O6 y N7 de guanina. Las cápsulas de TemodarMR (temozolomida) actualmente están indicadas en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con gliobastoma multiforme recién diagnosticado así como astrocitoma anaplásico refractario, es decir, pacientes en primera recaída quienes han experimentado progreso de la enfermedad en un régimen de medicamentos que contiene una nitrosourea y procarbazina. TemodalMR actualmente ha sido aprobada en Europa para el tratamiento de pacientes con glioma maligno tales como gliblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico que muestren recurrencia o progreso después de la terapia estándar o convencional. De acuerdo con la invención, de manera alternativa al método descrito en lo anterior, se determina el nivel de metilación del gen para MGMT al determinar la concentración de proteína MGMT en una muestra obtenida del paciente. El nivel se puede clasificar como "muy bajo", "bajo", "moderado" o "alto", preferiblemente como se describe con mayor detalle en lo siguiente. La determinación de si el gen para MGMT está o no metilado se puede analizar utilizando cualquier método conocido por los expertos en la técnica. Las técnicas útiles para detectar metilación de un gen o ácido nucleico incluyen, pero no se limitan a aquellas descritas por Ahrendt et al. J. Nati. Cáncer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark et al., NucleicAcids Res., 22:2990-2997 (1994); Hermán et al. Proc Nati Acad Sd U.S.A. 93:9821-9826 (1996); Xiong and Laird, Nucleic Acids, Res., 25:2532-2534 (1997); Eads et al. Nuc. Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell et al., Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004). Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan en la presente como referencia. La PCR específica para metilación (MSP; Hermán et al., Proc. Nati. Acad Sci. USA, 93 (18 ): 9821-9826 (1996); Esteller et al., Cáncer Res., 59:793-797 (1999)) véase también la Patente de E.U.A. No. 5,786,146 expedida el 28 de julio de 1998; la Patente de E.U.A. No. 6,017,704 expedida el 25 de enero del 2000; la Patente de E.U.A. No.6, 200, 756 expedida el 13 de marzo del 2001; y la Patente de E.U.A. No. 6,265,171 expedida el 24 de julio del 2001; la Patente de E.U.A. No. 6,773,897 expedida el 10 de agosto del 2004, los contenidos completos de cada una de las cuales incorporan en la presente como referencia se pueden determinar con rapidez el estado de metilación de virtualmente cualquier grupo de sitios CpG dentro de una isla CpG, independientemente del uso de las enzimas de restricción sensibles a metilación. Este análisis involucra la modificación inicial de ADN por bisulfitos de sodio, convertir la totalidad de las citosinas no metiladas, pero que aún no han sido metiladas a uracilo y la amplificación subsecuente con cebadores específicos para ADN metilado versus no metilado. MSP requiere de sólo cantidades pequeñas de ADN, es sensible a 0.1% de alelos metilados de un locus de isla CpG dado y se puede realizar en ADN extraído de muestras en bebidas en parafina. MSP elimina resultados falsos positivos inherentes a enfoques basados en PCR previos los cuales se bajan en separación de enzima de restricción diferencial para diferenciar entre ADN metilado del no metilado. Este método es muy sensillo y se puede utilizar en cantidades pequeñas de tejidos de sólo algunas células . Un ejemplo ilustrativo de un análisis de transferencia Western útil para esta modalidad de la invención para medir el nivel de proteína MGMT en muestras de pacientes se presenta en la Patente de E.U.A. No. 5,817,514 por Li et al., la totalidad de la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Li et al describen anticuerpo monoclonales capaces de unir específicamente ya sea proteína MGMT humana nativa o proteína MGMT humana que tiene un sitio activo el cual está alquilado. Un ejemplo ilustrativo de una técnica inmunohistoquímica útil para esta modalidad de la invención para medir la concentración de proteína MGMT en muestras de paciente se presenta en la Patente de E.U.A. No. 5,407,804 cuya descripción completa se incorpora en la presente como referencia. Los anticuerpos monoclonales se describen los cuales son capaces de unir específicamente la proteína MGMT en preparaciones de células solas (análisis de tinsión inmunohistoquímica) y en extractos celulares (inmunoanálisis) . El uso de lectura fluorescente acoplada con digitalización de la imagen de las células se describe y permite la medición cuantitativa de los niveles de MGMT en un paciente y en muestras control que incluyen pero que no se limitan a muestras de biopsia de tumor. Las técnicas útiles para medir la actividad enzimática de proteína MGMT incluyen pero no se limitan a los métodos descritos por: Myrnes et al., Carcinogenesis, 5:1061-1 064 (1984); Futscher et al., Cáncer Comm., 1: 65-73(1989); Kreklaw et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 297 (2) : 524-539 (2001); y Nagel et al. Anal, biochem., 321(1) :38-43 (2003), la totalidad de las descripciones de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad. De acuerdo con un modo de esta invención, el nivel de proteína MGMT expresado por las células del paciente se determina por medición de la proteína MGMT, por ejemplo mediante transferencia Western utilizando un anticuerpo específico para MGMT, véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,817,514 (supra) por Li et al. para una descripción de un análisis de transferencia Western para determinar el nivel de MGMT. El nivel se compara con el expresado por linfocitos normales que se sabe expresan MGMT. Los niveles de proteína de MGMT en un paciente preferiblemente se clasifican como sigue: muy bajo = 0-30% de MGMT expresado por linfocitos normales; bajo = 31-70% de MGMT expresado por linfocitos normales; moderado = 71-90% y alto = 91-300% o mayor de MGMT expresado por linfocitos normales. Se prueban los pacientes como pacientes que tienen niveles de proteína de MGMT moderados o menores o aquellos que pueden ser probados como pacientes que tienen niveles de proteína MGMT moderados o menores, preferiblemente utilizando el método descrito en lo anterior, un método análogo al mismo o cualquier otro método el cual es igualmente adecuado de acuerdo con la comprensión de aquellos expertos en la técnica, que van a ser considerados como "pacientes metilados" de acuerdo con la invención. Por lo tanto, pertenece al colectivo de pacientes que pueden ser tratados ventajosamente de manera especial por los métodos de tratamiento de los medicamentos de acuerdo con la invención. En consecuencia, los pacientes que tienen o que se ha demostrado que tienen una concentración moderada (=71-90%), preferible (baja = 31-70%) y de manera más preferible muy baja (= 0-30%) de MGMT expresado por linfocitos normales preferiblemente se consideran como "pacientes metilados" de acuerdo con la invención, de manera más preferible como pacientes que tienen en estado de metilación de ADN aumentado y/o como pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT.

Por lo tanto pertenecen al colectivo de pacientes que pueden ser tratados ventajosamente de manera especial por los métodos de tratamiento o los medicamentos de acuerdo con la invención. Así, un sujeto especialmente preferido de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado. Por lo tanto, un objetivo especialmente preferido de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de pacientes quienes muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT. Por lo tanto, un objetivo especialmente preferido de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de pacientes tiene un nivel de proteína MGMT moderado, preferiblemente bajo y de manera más preferible muy bajo, preferiblemente en comparación con MGMT expresado por linfocitos normales. Así, un objetivo especialmente preferido de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento que se va utilizar en el tratamiento de pacientes que tienen un estado de metilación aumentado de ADN, y en donde el método comprende la administración de uno o más agentes alquilantes, - preferiblemente se seleccionan de mostazas nitrogenadas, compuestos de etileneimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas, preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida o lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina . Por lo tanto, un objetivo especialmente preferido de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT y en donde el método comprende la administración de uno o más agentes alquilantes, preferiblemente se selecciona de mostazas nitrogenadas, compuestos de etileneimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas, preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida y lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina.

Por lo tanto, un objetivo especialmente preferido de la invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de pacientes que tienen un nivel de proteína MGMT moderado, preferiblemente bajo y de manera más preferible muy bajo, preferiblemente en comparación con MGMT expresado por linfocitos normales, y en donde el método comprende la administración de uno o más agentes alquilantes que preferiblemente se seleccionan de mostazas nitrogenadas, compuestos de etileneimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una acción alquilante que preferiblemente se seleccionan de nitrosoureas, preferiblemente ACNU, BCNU y CCNU, busulfano, melfalano, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, ifosfamida o lomustina, temozolomida y altretamina o camptotecina . En los métodos o usos descritos en lo anterior con respecto a MGMT, los métodos o usos preferiblemente comprenden la administración de uno o más ligandos de integrina específicos que preferiblemente se seleccionan de ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) , los derivados, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y especialmente ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) . Los métodos para determinar un estado de metilación de ADN aumentado y/o que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor de por lo menos un gen para MGMT en pacientes se conoce en la técnica. En consecuencia, los pacientes que van a ser tratados ventajosamente por los métodos o los usos como se describen en la presente se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica . Un objetivo preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de cáncer recurrente, por ejemplo como una segunda opción o un ámbito de tratamiento subsecuente. Un objetivo más preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente, en donde el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de cáncer recurrente, por ejemplo, como segunda opción o ámbito de tratamientos subsecuente, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de astrocitoma, de manera más preferible astrocitoma grado II, III y/o IV, y que consiste especialmente de glioblastoma o glioblastoma multiforme. Un objetivo incluso más preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente , en donde el medicamento va a ser utilizado en el tratamiento de cáncer recién diagnosticado , preferiblemente en un ámbito de tratamiento de elección . Un obj etivo especialmente preferido de la presente invención es un método o un uso como se describe en la presente en donde el medicamento va ser utilizado en el tratamiento de cáncer recién diagnosticado , preferiblemente en un ámbito de tratamiento de elección, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de astrocitoma, de manera más preferible astrocitoma grado II, III y/o IV y que consiste especialmente de glioblastoma o glioblastoma multiforme.

Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de llegar a un experto en la técnica a comprender mejor la presente invención por medio de ejemplificación . No se pretende que los ejemplos limiten el alcance de la protección conferida por las reivindicaciones. Las características, propiedades y ventajas ejemplificadas para los compuestos y usos definidos en los ejemplos se pueden asignar o otros compuestos y usos no descritos y/o definidos específicamente en los ejemplos pero que se encuentran bajo el alcance de lo que se define en las reivindicaciones.

Ejemplo 1: Radioterapia de modelo de gubias oma ortotópico de rata, experimentos programando cilengitida (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) Se anestesian a ratas atímicas NIH mu, inmovilizadas y se les inyecta intracerebralmente 1 mm retroorbitalmente, 3 mm a la derecha del bregma y a una profundidad de 2.5 mm con 5 x 105 células de glioblastoma humano U251 suspendidas en 10 µl de medio de cultivo utilizando un jeringa Hamilton #2701 acoplado con una aguja calibre 26 esencialmente como se ha descrito previamente (Engebraaten et al., 1999). Después de 14 días se administra cilengitida, 4 mg/kg como un bolo intraperitoneal en PBS en diversos tiempos (8h, 4h, 2h, lh) antes de un tratamiento único con un haz dorsoventral colimado único de rayos X de 6 MV de manera que 95-100% de la dosis del eje central de 25 Gy incide en el volumen del tumor (Kim et al., 1999) . Cada uno de los 7 días subsecuentes los animales también reciben un bolo i.p. idéntico de cilengitida. Los animales se mantienen bajo alimentación y bebida ad libitum hasta que quedan en estado moribundo o se extraen muestran para análisis de tejido (en los grupos t-4 y t-8 h, en donde los animales estaban sanos pasando 230 días después de la inyección del tumor) . Se calcula y gráfica (figura 1) una curva de supervivencia de Kaplan-Meier a partir de los datos crudos (tabla 1) . Todos los animales en el grupo de monoterapia murieron a los 120 d.

Lista de Referencia: Engebraaten, O., Hjortland, G.O., Hirschberg, H., and Fodstad, O. (1999) . Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain, J. Neurosurg. 90, 125-132. Kim, J.H., Khil, M.S., Kolozsvary, A., Gutiérrez, J.A., and Brown, S.L. (1999). Fractionated radiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45, 1035-1040. Los resultados se proporcionan en la tabla 1 a continuación y en la figura 1: Tabla 1 Enfermo = moribundo y separado del estudio Sano = indica mostrado para tejido y la fecha mostrada pero vivo en ese punto Vivo = supervivencia en el punto de tiempo mostrado Tiempo antes de la irradiación = cuando se administraron 4 mg/kg de cilengitida. Rt = radioterapia, 25 Gy EMD = bolo de 4 mg/kg de cilengitida La convención de datos Americana en la fecha de la columna de terminación, Europea en la fecha de columna de radiación.

Ejemplo 2 : Ensayo en fase lia de cilengitida ( (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) ) como terapia de agente único en pacientes con glioblastoma recurrente Antecedentes: El presente estudio en fase lia se diseña para evaluar la seguridad, toxicidad y actividad clínica del pentapéptido RGD cíclico cilengitida ( (= ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) , un inhibidor de las integrinas avß3 y avß5, como un agente único a dosis de 500 y 2000 mg en pacientes (pts) con gliblastoma recurrente (GBM) . Métodos: En este estudio no controlado, aleatorizado, de etiqueta abierta de centros múltiples se distribuyen aleatoriamente pacientes con GBM y enfermedad ensurable que han recaído después de terapia previa con temozolomida y radioterapia, con el fin de que reciban cilengitida a dosis ya sea de 500 mg o 2000 mg i.v., 2x/semana hasta que se presente progreso. El diagnóstico histopatológico y la generación de imágenes por MRI se somete a revisión independiente por personal que desconoce el objetivo del experimento. El criterio de valoración primario es supervivencia libre de progreso (PFS) a 6 meses (m) . Los criterios de valoración secundarios incluyen respuesta, supervivencia, tiempo a progreso en enfermedad, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. Resultados: Reclutamiento real 81 pacientes (mediana de estado de desempeño de Karnofsky 80%; mediana de edad, 57 años) en 15 sitios. 41 pacientes recibieron 500 mg y 40 pacientes recibieron 2000 mg de cilengitida i.v. 2x/semana. No se observó desequilibrio obvio en factores de pronóstico. Mediana de infusiones: 16 [intervalo 4-179]. El tratamiento se relacionó con eventos adversos (AE) grado 3 NCI CTC que incluyen enzimas hepáticas elevadas (a 500 mg) , artralgia/mialgia (a 500 mg) y el incremento de peso/edema (a 2000 mg) en 1 paciente, respectivamente. No se reportaron AE relacionados con terapia grado 4 por los investigadores. Se reportó una hemorragia cerebral grado 2 CTC posiblemente relacionada ya sea con el medicamento o con la enfermedad. La tasa PFS a los 6 m es de 16.1% (n = 13/81 pacientes) . 10 de estos pacientes (12.3%, n = 4 con 500 mg, n = 6 con 2000 mg) recibieron 12 o más ciclos de terapia (1 ciclo = 4 semanas) . Seis pacientes (7.4%) aún estaban libres de progreso y en el tratamiento en el momento en que se publicó este extracto. En el grupo de los 500 mg, la mediana de supervivencia general (mOS) es de 6.5 m [95% C.I.: 5.2-9.3 m] , 12 m de tasa de supervivencia general (OS) la cual es de 24.4%. En el grupo de 2000 mg, mOS fue de 9.9 m [95% C.I., 6.3-15.7 m] , una tasa de OS de 12 m fue de 37.5%. Aunque no es estadísticamente significativo, hubo una ascendencia así un mejor control de tumor en pacientes que recibieron 2000 mg 2x/semana. Conclusión: Se tolera bien cilengitida en una terapia de agente único a dos niveles de dosis. Cilengitida demuestra una actividad de agente único ventajosa en glioblastoma recurrente, con estabilización a largo plazo en un subconjunto de pts.

Ejemplo 3: Ensayo en fase I/IIa de Cilengitida (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) y Temozolomida con Radioterapia Concomitante, seguido por Temozolomida y Cilengitida como Terapia de Mantenimiento en Pacientes con Glioblastoma Recién Diagnosticado (GBM) . Propósito: Evaluar la seguridad, toxicidad y eficacia de la combinación del pentapéptido RGD de cíclicos cilengitida (= ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) ) , un inhibidor de integrinas avß3 y avß5, además de temozolomida estándar (TMZ) y radioterapia (RT) . Pacientes y métodos: Se trataron cincuenta y dos pacientes (PS 0-1: 92%, 2: 8%; mediana de edad, 57 años) después de biopsia (n = 9/17%) o extirpación de tumor (n = 43/83%)con TMZ/RT estándar (Stupp et al. NEJM 2005). Además se inicio cilengitida (500 mg, i.v., 2x/semana) una semana antes de TMZ/RT y se administró durante la duración de la quimioterapia o hasta progreso. El criterio de valoración primario fue la tasa de supervivencia libre de progreso a los 6 meses (objetivo: 65%). Se siguió a los pacientes con MRI cada 2 meses. El diagnóstico histopatológico y la generación de imágenes MRI se revisó independientemente, el estado de metilación del promotor de MGMT se determinó en 45 pacientes (86.5%) . Resultados: Cuarenta y seis pacientes (92%) completaron RT, > 90% de MTZ concomitante se recibió por 42 pacientes y cilengitida pro 45 pacientes. 20 pacientes (3 en desarrollo) completaron 6 ciclos de mantenimiento de TMZ y cilengitida. La toxicidad grado 3 y 4 hematológico observada fue: limfopenia (28/52, 53.8%), trombocitopenia (7/52 pt . 13.4%) y neutropenia (5/52, 9.6%). El tratamiento relacionado con toxicidades grado 3 no hematológicas se reportó para n = 3/52 (5.7%) pacientes: síntomas constitutivos (astenia, fatiga, anorexia, n = 3); pruebas de función hepática elevada (n = 1), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (n = 1) . Un paciente presentó antecedentes de diverticulosis sigmoidea y experimento perforación sigmoidea (grado 2). En total, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9-78.0%]) de los pacientes se encontraban libres de progreso a los 6 meses. Los pacientes con metilación del promotor del gen para 06-metilguanína-ADN-metiltransferasa (MGMT) en el tumor es más probable que alcancen los 6 meses de criterio de valoración PFS. En total, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9-78.0%]) de los pacientes se encontraban libres de progreso a los 6 meses. Una contribución mayor del resultado general se proporcionó por un subgrupo de pacientes (23/52 sujetos con el promotor MGMT metilado, supresión de la expresión de la enzima MGMT reparadora de ADN) los cuales mostraron un fuerte incremento en la tasa de PFS-6 en comparación con el control histórico (91% vs . 69%). El otro subgrupo principal (22/52, promotor MGMT no metilado) muestra una diferencia menos relevante al control histórico (40.9% vs. 40%) el cual es probable que sea mejorado significativamente por una dosificación más alta de cilengitida en comparación con el subgrupo con el promotor MGMT metilado. La totalidad del estudio alcanzó el criterio de valoración primario (PFS-6 = 65.4%). Conclusión: El estudio alcanzó su criterio de valoración primario. La combinación del péptido RGD inhibidor de integrina cilengitida y TMZ/RT es bien tolerada, PFS a los 6 meses es muy ventajosa. La metilación del promotor del gen para MGMT proporciona un mejor pronóstico. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para la producción de un medicamento para el uso sincronizado y combinado como una terapia de combinación para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque el medicamento comprende, preferiblemente en dos formas de terapia separadas, a) una composición que contiene por lo menos un ligando de integrina específico, y b) por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente
2. 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) . 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos un ligando de integrina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) .
3. 3. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer diferentes de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos y/o o radioterapia.
4. 4. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunomodeladores y/o agentes inmunotóxicos presentes en forma de composiciones.
5. 5. El método de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específica de a) es radioterapia.
6. 6. Un método para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque se trata a un sujeto en necesidad del mismo con una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer b) que es diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) , en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) .
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos un ligando de integrina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de integrina av, preferiblemente inhibidores avß3, de manera más preferible ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) .
8. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, caracterizado porque por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos, agentes inmunotóxicos y/o radioterapia.
9. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 y 8, caracterizado porque por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específico de a) se selecciona del grupo que consiste de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos que están en formas de composiciones farmacéuticas.
10. 10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 8 y 9, caracterizado porque por lo menos un agente coterapéutico adicional contra el cáncer diferente de por lo menos un ligando de integrina específica de a) es radioterapia.
11. 11. El uso de por lo menos un ligando de integrina a) y por lo menos un agente coterapeútico contra el cáncer b) diferente del ligando de integrina para el tratamiento de cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, en donde a) se administra 1 a 8 h, preferiblemente 2 a 6 h, y de manera más preferible 2 a 4 h antes de la aplicación de b) .
12. 12. El uso de por lo menos un ligando de integrina específico, que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados farmacéuticamente aceptables, solvatos y/o sales de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en donde el medicamento va a ser utilizado en combinación con radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran 1 a 10 h, preferiblemente 1 a 6, de manera más preferible 2 a 8 e incluso de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 y especialmente 4 a 8 h antes de la aplicación de radioterapia.
13. 13. El uso de por lo menos un ligando de integrina específico, que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores cerebrales primarios, en donde el medicamento va a ser utilizado en combinación con radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg por semana a aproximadamente 4000 mg por semana.
14. 14. El uso de por lo menos un ligando de integrina específico, que comprende ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde el medicamento va a ser utilizado en combinación con temozolomida y/o radioterapia, preferiblemente radiación de haces externos, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran a un paciente en una cantidad de 800 mg a 7000 mg por semana.
15. 15. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 12 a 14, en donde se administra ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) a un paciente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg por semana, aproximadamente 1500 mg por semana, aproximadamente 2500 mg por semana, aproximadamente 4000 mg por semana o aproximadamente 6000 mg por semana.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 13 ó 15, en donde la cantidad de aproximadamente 1000 mg por semana o aproximadamente 4000 mg por semana se administra en un esquema de administración de dos veces a la semana, en la cantidad de aproximadamente 1500 mg por semana o aproximadamente 6000 mg por semana se administra en un esquema de administración de tres veces semanalmente.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 13, 15 ó 16, en donde la cantidad de aproximadamente 1000 mg por semana se administra en un esquema de administración dos veces a la semana que consiste de aproximadamente 500 mg por administración o la cantidad de aproximadamente 4000 mg por semana se administra en un esquema de administración dos veces a la semana de aproximadamente 2000 mg por administración.
18. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran 15 a 20 h, preferiblemente 2 a 16 h, de manera más preferible 2 a 12 h, incluso de manera más preferible 2 a 10 h, incluso de manera más preferible 3 a 10 h y especialmente 2 a 8 h antes de la aplicación de radioterapia.
19. 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde por lo menos el ligando de integrina específico ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , los derivados, solvatos y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se administran 1 a 10 h, preferiblemente 1 a 6, de manera más preferible 2 a 8, incluso de manera más preferible 3 a 8 h, incluso de manera más preferible 3 a 6 y especialmente 4 a 8 h antes de la aplicación de radioterapia.
20. 20. Un método o un uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 12 y/o 14 a 19, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer intracerebral, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer rectal, cáncer microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, glioblastoma multiforme, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón amicrocítico, cáncer de mama, melanoma metastásico, cáncer de próstata independiente de andrógeno metastásico, cáncer de próstata dependiente de andrógeno metastásico y metástasis cerebral del mismo.
21. 21. El método o un uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque se aplica por lo menos un agente coterapéutico contra el cáncer diferente de radioterapia, que preferiblemente se selecciona de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, de manera más preferible se selecciona de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, 5-FU, Darcabarzina, Procarbazina, Vinblastina, Vincristina, Irinotecano, Taxol, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabina, Gleevec, Iressa, Tarceva y Nexavar, Herceptina, Bevacizumab, Cetuximab, Nimotuzumab, Sorafenib, Sunitinib y ZD6474 (ZACTIMAMR) e incluso de manera más preferible se selecciona de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa.
22. 22. Un método o un uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque adicionalmente se aplica un agente coterapéutico adicional contra el cáncer, del que se selecciona preferiblemente de agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y/o agentes inmunotóxicos, de manera más preferible que se selecciona de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Carboplatino, 5-FU, Darcabarzina, Procarbazina, Vinblastina, Vincristina, Irinotecano, Taxol, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabina, Gleevec, Iressa, Tarceva y Nexavar, Herceptina, Bevacizumab, Cetuximab, Nimotuzumab, Sorafenib, Sunitinib y ZD6474 (ZACTIMAMR) e incluso de manera más preferible se selecciona de Temozolomida, Cisplatino, Oxaliplatino, Vinblastina, Taxol, Gemcitabina, Gleevec e Iressa.
23. 23. Un método o un uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el medicamento se va a utilizar en el tratamiento de pacientes que tienen un estado de metilación de ADN aumentado.
24. 24. El método o el uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el medicamento que se va a utilizar en el tratamiento de pacientes que muestran metilación parcial o completa de por lo menos un promotor o de por lo menos un gen para MGMT.
25. 25. El método o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque el medicamento se va a utilizar en el tratamiento de cáncer recién diagnosticado, preferiblemente como ámbito del tratamiento de elección.