MX2008008199A - Derivados de pirazina como bloqueadores del canal epitelial de sodio - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o tautómeros, o estereoisómeros, o solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5 T, L, W, X, Y y A son como se definieron en la presente para el tratamiento de condiciones mediadas por el bloqueo del un canal epitelial de sodio, particularmente una condición inflamatoria o alérgica. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE PI RAZINA COMO BLOQUEADORES DEL CANAL EPITELIAL DE SODIO La presente invención se refiere a compuestos orgánicos , su preparación y uso como prod uctos farmacéuticos. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula ( I) • o tautómeros, o estereoisómeros, o solvatos , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , en donde R1 , R2, R3, y R4 están seleccionados independientemente a partir de H , alq uilo de Ci - Cß, alquil de d-Cß-carboxi , haloalquilo de grupo carbocíclico de C3-C1 5, alquilcarbonilo de C? -Cß, alcoxicarbonilo de C?-C8, un grupo carbocíclico aromático de C6-C?5 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, un alquilo de C T -CS sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, y un alq uilo de sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, o R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 a C14 miembros opcionalmente sustituido por R14, o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 a C14 miembros opcionalmente sustituido por R 1 .

L está seleccionado a partir de R6, R5, y Rx están seleccionados a partir de H y alquilo de d-C8, alquil de d-C8-carboxi, alquil de d-C8-alcox¡, haloalquilo de d-C8, grupo carbocíclico de C3-C15, alquilcarbonilo de d-C8, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, y un alquilo de C?-C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros; W está seleccionado a partir de alquileno de C?-C7; X está seleccionado a partir de -NR7(C = O)-, -NR7(C=O)NR7-, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C = O)O-, -O(C = O)-, -O(C = O)O-, -O(C = O)NR7-, -(C = O)NR7-, -(C = O)O-, -(SO2)NR8-, y -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8; Y es alquileno de C0-C8- o -(alquileno de C0-C8)-SO2NH-; Z es alquileno de C?-C4; donde W, Y y Z están opcionalmente sustituidos por alquilo de d-C8, halógeno, alcoxi de d-C8, carboxi, alquil de d-C8-carboxi, haloalquilo de C?-C8, haloalcoxi de d-C8l grupo carbocíclico de C3-C15, alquilcarbonilo de C?-C8, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, un grupo carbocíclico de C3-C15, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, un alquilo de d-C8 substituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un alquilo de d-C8 substituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; f A es un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros y un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; R7, R8, R11 y R 2, están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-C8, alquilo de d-C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, haloalquilo de C?-C8 y un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; R7 y R8, independientemente, por medio de un grupo alquilo de C1-C4 pueden formar un enlace con un átomo de carbono del grupo W o Y para crear un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; T está seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo de d-C8> haloalquilo de d-C8, haloalcoxi de C?-C8, grupo carbocíclico de C3-C15, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, y un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros; en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi de d-C8, alquilo de C?-C8, halógeno, SO2NR 1R12, hidroxialcoxi de d-C8, opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno de C0-C4) CONR 1R12, (alquileno de C0-d) N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno de C1-4)-N=C(NR11R1 )2, -O-(alquileno de C?_ )-CONR11R12, aralcoxi de C6-C?0, aralquilo de C7-C10, SH, S(alquileno de d-ß). SO2 (alquileno de C?-8) SO(alquileno de C?.ß). NR11R12, R15, un alquilo de d-C8 sustituido por R15, R16, un alquilo de d-C8 sustituido por R16, O(alquileno de C1-C8)-NR11C(C=O)O-(alquileno de C0-C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquilcarbonilo de d-C8, hidroxialquilo de C,-C8, haloalquilo de C?-C8, amino-alquilo de d-C8, amino(hidroxi)alquilo de C?-C8 y alcoxi de CrC8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique de otra manera, está opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C8, halógeno, alcoxi de d-C8, carboxi, alquil de d-C8-carbox¡, haloalquilo de d-C8, haloalcoxi de C?-C8, grupo carbocíclico de C3-C?5, alquilcarbonilo de d-C8, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, R 5, un alquilo de d-C8 sustituido por R15, R16 o un alquilo de d-C8 sustituido - p.o - -r D R 16. , R 4 está seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo de C?-C8, OH, grupo carbocíclico aromático de C6-C?s miembros, aralquilo de C7-C? , y O-aralquilo de C7-C14; R15 es un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8l halógeno y haloalquilo de d-C8; y R16 es un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno y haloalquilo de d-C8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o tautómeros, o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, y R4 están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-C8, y alquil de CrC8 — carboxi; L está seleccionado a partir de R5 y R6 están seleccionados a partir de H y alquilo de C?-C8; W está seleccionado a partir de alquileno de C1-C7; X está seleccionado a partir de -NR7(C=O)-, -NR7(C=O)NR7-, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C = O)O-, -O(C = O)-, -O(C=O)O-, -O(C = O)NR7-, -(C = O)NR7-, -(C = O)O-, -(SO2)NR18-, y -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-; • Y está seleccionado a partir de -alquileno de C0-C8- o -(alquileno de C0-C8)-SO2NH-; Z es alquileno de d-C4; A) está independientemente seleccionado a partir de un grupo carbocíclico aromático de C6-d5 miembros y un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros; R7, R8, R11 y R12, están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-C8, haloalquilo de d-C8, un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, y R7 y R8, independientemente, por medio de un grupo alquilo de Ci a C pueden formar un enlace con un átomo de carbono del grupo W o Y creando un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros; T- está seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo de d-C8, haloalquilo de d-C8, haloalcoxi de d-C8, grupo carbocíclico de C3 a C15, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, y un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros; en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi de C C8, alquilo de C?-C8, halógeno, SO2NR11R12, hidroxialcoxi de d-C8, opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno de C0-C4)CONR 1R12, (alquileno de C0-C4)N = C(NR11R12)2, -O-(alquileno de d.4)-N=C(NR11R12)2, -O-(alquileno de C1.4)-CONR11R12, aralcoxi de C6-C10, aralquilo de C7-C10, SH, S(alquileno de d-s), SO2(alquileno de d-ß) SO(alquileno de C1-8), NR11R12, R15, un alquilo de d-C8 sustituido por R15, R16, un alquilo de C?-8 sustituido por R16, O(alquileno de d_8)-NR11C(C = O)O-(alquileno de C0-C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquilcarbonilo de d-C8, hidroxialquilo de C?-C8, haloalquilo de d-C8, amino-alquilo de d-C8, amino (hidroxi)alquilo de CrC8, y alcoxi de CrC8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique de otra manera, está opcionalmente sustituido por alquilo de d-C8, halógeno, alcoxi de C?-C8, carboxi, alquilo de Ci-d-carboxi, haloalquilo de C?-C8, haloalcoxi de C?-C8, grupo carbocíclico de C3-C15, alquilcarbonilo de d-C8, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, R 5, un alquilo de CrC8 sustituido por R15, R 6 o un alquilo de C?-C8 sustituido por R16; R15 es un grupo carbocíclico aromático de C6-d5 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno y haloalquilo de d-C8; y R16 es un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por OH , alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno y haloalq uilo de d-C8. En los compuestos de fórmula ( I ) , los sig uientes significados son preferidos independientemente, colectivamente o en cua lq uier combinación: De conformidad con la fórmula ( I ), L es convenientemente Igualmente convenientemente, L De conformidad con la fórmula (I), R1 es preferiblemente H . De conformidad con la fórmula (I), R2 es preferiblemente H . De conformidad con la fórmula (I ), R3 es preferiblemente H . De conformidad con la fórmula (I ), R4 es preferiblemente H . De conformidad con la fórmula ( I), R5 es preferiblemente H . De conformidad con la fórmula (I ), R6 es preferiblemente H . De conformidad con la fórmula ( I ), en donde A es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 miembros opcionalmente, esto es convenientemente un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. De conformidad con la fórmula (I ), donde A es un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, esto es convenientemente un grupo no aromático de 5 o 6 miembros que contiene un nitrógeno, e.g. un 2-oxo-pirrolidinilo, e.g. 2-oxo-pirrolidin-3-ilo, un grupo bicíclico de puente que contiene un nitrógeno, e.g. (1S, 3S, 5R) 8 bencil-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-ilamina o un grupo tricíclico que contiene un nitrógeno, e.g. dibenzoazepina opcionalmente sustituido por aralquilo de C7. De conformidad con la fórmula (I), donde A es fenilo, el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno a tres, grupos independientemente seleccionados a partir de OH, alquilo de C1-C4, e.g. metilo, etilo o t-butilo, halógeno, e.g. cloro o flúor, alcoxi de C1-C4, e.g. metoxi o etoxi, SO2NR 1R12, e.g. etilaminosulfonilo , O-aralquilo de d-do, e.g. benciloxi, o O(alquileno C0-C8)-NR11C(C = O)O-(alqu¡leno C0-C )-grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, e.g. bencil éster del ácido 3-propoxi-carbámico. De conformidad con la fórmula (I), donde A es naftilo, el naftilo está opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente un grupo seleccionado a partir de amino y halógeno. De conformidad con la fórmula (I), W es convenientemente metileno, etileno, butileno, pentileno o hexileno opcionalmente sustituido por alquilo de C?-C4, e.g. isobutilo, alcoxicarbonilo de C?-C , e.g. etoxicarbonilo, o un heterocíclico de 5-14 miembros, e.g. indolilo, e.g. 3-indolilo. Preferiblemente, W es alquilo de C2-C6. Conforme a la fórmula (I), X es convenientemente -NR7(C=O)-, -NR7(C = O)NR7-, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C = O)O-, -O(C = O)-, -O(C = O)O-, -O(C = O)NR7-, -(C = O)NR7-, -(C = O)O-, -(SO2)NR8-, -(SO2)NR8 (CR9R10)n(SO2)NR8-, o -(C=O)NR7- en donde R7 forma un enlace con W para proporcionar: Preferiblemente X es -NHC(=O)NH-, -NHC(=O)-, -N HSO2-, -SO2NH-, -C( = O)N H-, -C(=O)N(aralq uilo de C7)-, o De conformidad con la fórmula ( I) , Y es convenientemente -(alq uileno de C0-C2)- o -(alq uileno de C0-C2)-SO2N H-. Preferiblemente Y es Co, i. e. un enlace, metileno , etileno, o -CH2SO2N H-. De conformidad con la fórmula ( I) , W e Y forman juntos conve nientemente una long itud de cadena de entre dos a seis átomos. De conformidad con la fórmula ( I ) , T es convenientemente halógeno, preferiblemente cloro. En otra modalidad , la presente i nvención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I ) en cualq uiera de las modalidades antes mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una cond ición inflamatoria o alérgica particularmente una enfermedad de las vías aéreas inflamatoria u obstructiva . Una modalidad preferida de la presente invención proporciona para el uso de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las modalidades antes mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica seleccionada a partir de fibrosis q uística, d isq uinesia ciliar primaria , bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma , infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomia, y queratoconjuntivitis seca. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas conjuntamente con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, cualquiera de los elementos de una modalidad son para combinarse con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. Expertos en la técnica entienden que donde las combinaciones de los sustituyentes no son posibles, no son un aspecto de la presente invención. Definiciones Los términos usados en la descripción tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por una o cualquier combinación de los radicales mencionados a continuación. "Halo" o "halógeno", como se usa aquí, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilo de C?-C8", como se usa aquí, denota alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1-8 átomos de carbono. "Alcoxi de d-Ca", como se usa aquí, denota alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1-8 átomos de carbono. El término '"alquileno' denota una cadena de hidrocarburo saturada de cadena lineal o ramificada. "Amino-alquilo de d-C8" y "amino-alcoxi de d-C8" denota amino unido por un átomo de nitrógeno a un alquilo de CrC8, e.g., NH2-(C1-C8)-, o a un alcoxi de d-C8, e.g., NH2-(C1-C8)-O-. "Amino-(hidroxi)-alquilo de d-C8" denota amino unido por un átomo de nitrógeno a alquilo de d-C8 e hidroxi unido por un átomo de oxígeno al mismo alquilo de d-C8. "Alquilcarbonilo de C?-C8" y "alcoxicarbonilo de C?-C8", como se usa aqui, denota alquilo de d-C8 o alcoxi de C?-C8, respectivamente, como se definió aquí anteriormente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Cicloalquilcarbonilo de C3-C8", como se usa aquí, denota un cicloalquilo de C3-C8, como se definió aquí anteriormente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Aralquilo de C7-C14", como se usa aquí, denota alquilo, e.g., alquilo de d-C4, como se definió aquí anteriormente, sustituido por un grupo carbocíclico aromático de de C6-C?0, como se definió aquí. Arilo equivalente a "grupo carbocíclico aromático de de C6-C15". "Grupo carbocíclico de C3-C15", como se usa aquí, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomo de carbono en el anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo de C3-C8- Ejemplos de grupos carbocíclicos de C3-C15 incluyen pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo o un grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo incluyendo indanilo e indenilo, y biciclodecilo. "Grupo carbocíclico aromático de C6-C15", como se usa aquí, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos carbocíclicos aromáticos de C6-C15 incluyen pero no se limitan a fenilo, fenileno, bencenotriilo, naftilo, naftileno, naftalenotriilo o antrileno. "Grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros" se refiere a un anillo heterocíclico de 3 a 14 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático). Ejemplos de grupos heterocíclicos de 3 a 14 miembros incluyen pero no se limitan a furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahirofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1 ,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol o tiazol. A través de esta descripción y en las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera de otra manera, la palabra "comprender", o variaciones, tales como "comprende" o "que comprende" se entenderá que implica la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas. Los compuestos específicos especialmente preferidos de fórmula (I) son aquellos descritos aquí más adelante en los Ejemplos. Los compuestos representados por la fórmula (I) pueden ser capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I ) incluyen aq uellas de ácidos inorgánicos, e.g. , ácidos hidrohál icos, tales como ácido fluorh íd rico, ácido clorh ídrico, ácido bromh íd rico o ácido yodh ídrico, ácido n ítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, e. g. , ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propión ico y ácido butírico; ácidos hidroxi alifáticos, tales como ácido láctico , ácido cítrico, ácido .tartárico o ácido mál ico; ácidos d icarboxí licos, ta les como ácido maléico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzoico, o ácido trifenilacético; ácidos hidroxi aromáticos , tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1 -hidrox¡ naftaleno-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxíl ico; ácidos cinámico, tales como ácido 3-(2-naftalenil)propenóico, ácido para-metoxi cinámico, o ácido para-metil cinámico; y ácidos sulfónico, tales como ácido metansulfónico, ácido bencensu lfónico. Estas sa les pueden ser preparadas a partir de compuestos de fórmula (I ) mediante procedimientos de formación de sal conocidos. Los compuestos de fórmula (I ) que pueden contener grupos ácidos, e.g. , carboxilo, son también susceptibles de formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas conocidas en la técnica ; tales sales adecuadas incluyen sales de metal , particularmente sales de metal álcali o metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio; o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, ta les como etanolaminas , bencilaminas o piridína . Estas sales pueden ser preparadas a partir de compuestos de fórmula ( I) med iante proced imientos de formación de sal conocidos. Estereoisómeros son aquellos compuestos en donde existe un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individ uales o como mezclas de los mismos ) e. g. , como mezclas d iastereoméricas . La presente invención abarca ambos isómeros R y S ind ivid uales ópticamente activos, as í como mezclas de de los mismos. Los isómeros individ uales pueden separarse mediante métodos bien conocidos para expertos en la técnica , e.g. cromatografía líq uida de alta eficiencia (H PLC) q uiral. Tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y son fácilmente convertidos de una forma isomérica a otra . Los compuestos de la . invención pueden existir en ambas formas no solvatada y solvatada. El término 'solvato' es usado aqu í para describir un complejo molecular q ue comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol . El término 'hidrato' es empleado cuando dicho solvente es agua. Síntesis Una modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula ( I), o tautómeros, o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, T, L, W, X, Y, y (7) son como se definieron aquí anteriormente, el cual comprende los pasos de: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1, R2, R3, R4, R6 y T son como se definieron aquí anteriormente, con compuestos de fórmula (V) W (V) R^N H en donde R5, W, X, Y, y í J están definidos aquí anteriormente, opcionalmente en la presencia de una base, e.g., una base orgánica; y en un solvente orgánico, e.g., un solvente dipolar no-prótico; y (ii) recuperar el compuesto resultante de fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula ( I) pueden ser preparados, e. g. , usando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos . Las reacciones pueden ser llevadas a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que son efectuadas . Expertos en la técnica de las s íntesis orgánicas entenderán q ue la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces req uerirá criterio para modificar el orden de los pasos de la s íntesis o para seleccionar un esq uema de proceso particular con respecto a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención. Los diferentes sustituyentes en los productos intermediarios sintéticos y finales mostrados en el siguiente esq uema de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas , con grupos protectores adecuados donde sea requerido como entendido por un experto en la técnica, o en formas precursoras q ue pueden ser elaboradas más tarde en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la técnica. Los sustituyentes también pueden ser agregados en diferentes etapas a través de la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden usar manipulaciones del grupo funcional comúnmente usado para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula ( I). Ejemplos de tales manipulaciones son la conversión de un éster o una cetona a un alcohol; la conversión de un éster a una cetona ; interconversiones de esteres, ácidos y amidas; alq uilacíón, acilación y su lfonilación de alcoholes y aminas; y muchos otros . Los sustituyentes pueden también ser agregados usando reacciones comunes , tales como alq uilación, acilación , halogenación u oxidación . Tales manipulaciones son bien conocidas en la técnica, y muchos trabajos de referencia resumen procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Alg unos trabajos de referencia q ue dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de s íntesis orgánicas para muchas manipulaciones del g rupo funcional , as í como otras transformaciones comúnmente usadas en la técnica de s íntesis orgánica son March 's Organic Chemistry, 5a Ed . , Wiley and Chichester, Eds. (2001 ); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed. , VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky eí al. (series editors), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991 ). Se reconocerá también que otra consideración principal en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo es la selección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención . Múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula pueden ser seleccionados tal q ue cada uno de estos grupos protectores pueden ser ya sea eliminados sin la eliminación de otros grupos protectores en la misma molécula, o varios grupos protectores pueden ser eliminados usando la misma etapa de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un documento q ue describe muchas alternativas para el practicante experto es Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999) Generalmente, los compuestos descritos en el alcance de esta solicitud de patente pueden ser sintetizados mediante las rutas descritas en el Esquema 1 y en los Ejemplos En el esquema 1, los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados de conformidad con los procesos descritos por Cragoe et al , J Med Chem, Vol 10, págs 66-73 (1967), y en la patente Europea EP 0 017 152 y en la patente estadounidense 3544571 Por ejemplo, el intermediario 1 se puede hacer reaccionar con el intermediario 2 en la presencia de tpetilamina en un solvente orgánico para proporcionar e¡ compuesto 3 como la base libre La base libre puede ser entonces convertida a una forma de sal mediante tratamiento con un ácido apropiado Los intermediarios pueden ser preparados a partir de métodos conocidos para expertos en la técnica o están disponibles comercialmente Esquema 1 Los compuestos de fórmula (I), en forma libre, pueden ser convertidos en forma de sal, y vice versa, en maneras convencionales entendidas por expertos en la técnica Los compuestos en forma libre o de sal pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente usado para cristalización Los compuestos de fórmula (I) pueden ser recuperados a partir de mezclas de reacción y purificados en una manera convencional Los isómeros, tales como los estereoisómeros, pueden ser obtenidos de una manera convencional, e g , mediante cristalización fraccional o síntesis asimétrica a partir de materias primas correspondientemente asimétricamente substituidas, e g , ópticamente activas Actividad Farmacológica Haciendo referencia a su bloqueo del canal epitelial de sodio (ENaC), los compuestos de fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de aquí en adelante referidos alternantemente como "agentes de la invención" son útiles en el tratamiento de condiciones que responden al bloqueo de! canal epitelial de sodio, particularmente condiciones que se benefician de la hidratación de la mucosa Las enfermedades mediadas por el bloqueo del canal epitelial de sodio, incluyen enfermedades asociadas con la regulación del volumen del fluido a través de las membranas epiteliales Por ejemplo, el volumen del líquido superficial de las vías aéreas es un regulador esencial del aclaramiento mucocihar y el mantenimiento de la salud pulmonar Ei bloqueo del canal epitelial de sodio promoverá la acumulación del fluido en el lado de la mucosa del epitelio de las vías aéreas promoviendo así la eliminación del moco y evitando ia acumulación del moco y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo las vías aéreas pulmonares) Tales enfermedades incluyen enfermedades respiratorias, tales como fibrosis quistica, disqumesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y crónicas, virales y bacterianas) y carcinoma pulmonar Las enfermedades mediadas por el bloqueo del canal epitelial de sodio también incluyen enfermedades diferentes de las enfermedades respiratorias que están asociadas con la regulación anormal del fluido a través de un epitelio, que involucra tal vez la fisiología anormal de los líquidos superficiales protectores en su superficie, e g , (xerostomia (boca seca) o queratoconjuntivitis seca (ojo seco) Adicionalmente, el bloqueo del canal epitelial de sodio en el riñon podría ser usado para promover la diuresis y con ello inducir un efecto hipotensivo El tratamiento de conformidad con la invención puede ser sintomático o profiláctico Asma incluye tanto asma intrínseco (no-alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido con ejercicio, asma ocupacional y asma inducido después de una infección bacteriana El tratamiento del asma se entiende también que incluye el tratamiento de sujetos, e g. menores de 4 ó 5 años de edad, que muestran síntomas de respiración sibilante o jadeo y diagnosticados o diagnosticabas como "niños sibilantes", una categoría de pacientes establecida de mayor interés médico y ahora identificada frecuentemente como asmáticos de fase temprana o incipientes (Por conveniencia está condición asmática particular es referida como "síndrome del niño sibilante" ) La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por frecuencia o severidad reducida de ataque sintomático, e g de ataque asmático agudo o bronco-constpctor, mejora en la función pulmonar o hiperreactividad de vías aereas mejorada Puede ser evidenciada además por el requerimiento reducido de otra terapia sintomática, / e terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando ocurre, e g , anti-inflamatoi IO (e g cortico-esteroide) o broncodilatador El beneficio profiláctico en el asma puede, en particular, ser aparente en sujetos propensos a "depresión matutina" La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataque de asma, e g entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, / e en un momento normalmente sustancialmente lejano a cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecuente a otra terapia de fármacos, en particular, otra terapia de fármaco inhalado La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, e g bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftmoide La conveniencia del bloqueador del canal epitelial de sodio como un tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la hidratación de la mucosa, puede ser evaluada determinando el efecto inhibitorio del inhibidor de la proteasa que activa el canal sobre la función del transporte de iones /canal de iones en células aisladas adecuadas o el epitelio confluente usando los métodos descritos en Bridges et al , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, vol 281, No 1, págs L16-L23 (2001), y Donaldson et al , J Biol Chem, vol 277, No 10, pags 8338-8345 (2002) Los bloqueadores del canal epitelial de sodio, incluyendo los compuestos de fórmula (I), también son útiles como agentes co-terapéuticos para usarse en combinación con otros fármacos, tales como fármacos antnnflamatopos, broncodilatadores, antihistaminicos o antitusígenos, particularmente en el tratamiento de fibrosis quística o enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, e g , como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosis requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos El bloqueador del canal epitelial de sodic puede ser mezclado con los otros fármacos en una composición farmacéutica fija o puede ser administrado por separado, antes, simultáneamente con o después del otro fármaco De conformidad, la invención incluye una combinación del bloqueador del canal epitelial de sodio con un fármaco antnnflamatopo, broncodilatador, antihistamínico, antitusígeno, antibiótico, o DNasa, dicho bloqueador de canal epitelial de sodio y dicho fármaco están en la misma o distinta composición farmacéutica Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos macrólidos, e g tobramicina (TOBI™) Los fármacos DNasa adecuados incluyen dornasa alfa (PulmozymeMR), una solución altamente purificada de desoxirpbonucleasa recombinante humana I (rhDNase), la cual rompe selectivamente el ADN La dornasa alfa es usada para tratar fibrosis quistica Otras combinaciones útiles de los bloqueadores del canal epitelial de sodio con fármacos antiinflamatopos son aquellas con antagonistas de receptores de quimiocina e g , CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-d?h?dro-2-(4-met?l-fen?l)-5H-benzo-c?clohepten-8-?l]carbon?l]am?no]fen?l]-met?l] tetra-h?dro-N,N-d?met?l-2H-p?ran-4-am?n-?o (TAK-770), y antagonistas CCR-5 descritos en la patente estadounidense 6,166,037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873 Los fármacos antiinflamatopos adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticoesteroides, tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato, o los esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/ 100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920, antagonistas del receptor de glucocorticoide no-esteroideo, tales como aquellos descritos en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248, antagonistas LTD4, tales como montelukast y zafirlukast, inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Apflo® GlaxoSmithK ne), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofyllme (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Verna s), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquellos descritos en WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805, antagonistas del receptor de adenosina A2B tales como aquellos descritos en WO 02/42298, y antagonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbuta na, salmeterol fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o solvato) de fórmula (I) de WO 0075114, documento que está incorporado aquí como referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de fórmula que corresponde al indacaterol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, asi como compuestos (en forma ubre o de sal o solvato) de formula (I) de WO 04/16601, y también compuestos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035 USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WC 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 y WO 04/108676 Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes antico nérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquellos descritos en EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171 ,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285 Los fármacos duales antnnflamatorios y broncodilatadores adecuados incluyen agonistas del adrenoceptor beta-2 duales/ antagonistas muscarínicos tales como aquellos descritos en USP 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812 Los fármacos antihistamínicos incluyen clorhidrato de cetipzma, acetammofen, fumarato de clemastina, prometazma, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastma, astemizol, azelastma, ebastma, epinastma, mizolastina y tefenadina, así como aquellos descritos en JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841 Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos antnnflamatorios son aquellos con antagonistas de los receptores de quimiocma, e g , CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5. CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-d?h?dro-2-(4-met?lfen?l)-5H-benzo-c?clohepten-8-?l]carbon?l]am?no]fen?l]-met?l] tetrah?dro-N,N-d?met?l-2H-p?rar1-4-am?n-?o (TAK-770), y antagonistas CCR-5 descritos en USP 6,166,037 (particularmente reivindicaciones 18 y 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicación 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873 De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición sensible al bloqueo del canal epitelial de sodio, e g , enfermedades asociadas con la regulación del volumen del fluido a través de las membranas epiteliales, particularmente una enfermedad obstructiva de las vías aéreas, el cual comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en necesidad del mismo un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición sensible al bloqueo del canal epitelial de sodio, particularmente una enfermedad obstructiva de las vías aéreas, e g , fibrosis quistica o EPOC Los agentes de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta apropiada, e g , oralmente, e g , en la forma de una tableta o cápsula, parenteralmente, e g , intravenosamente, por inhalación, e g , en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías aereas, intranasalmente, e g , en el tratamiento de rinitis alérgica, tópicamente a la piel, o rectalmente En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuestD de formula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco antnnflamatopo, broncodilatador, antihistamínico o antitusígeno como se describió aquí anteriormente Tales composiciones pueden ser preparadas usando diluyentes convencionales o excipientes y técnicas conocidas en el arte galénico Así las formas orales de dosificación pueden incluir tabletas y cápsulas Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, e g , parches Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones pulvepzables o formulaciones en polvo seco Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, preferiblemente contiene, e g , un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o mas co-solventes conocidos en la técnica, tal como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o mas surfactantes, tales como acido oleico o tpoleato de sorbitan, y/o uno o mas agentes de caiga, tales como lactosa Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, contiene preferiblemente, e g , el compuesto de formula (I) que tiene u diámetro de partícula de hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseado y un compuesto que ayuda a proteger en contra del deterioro de la eficiencia del producto debido a la humedad, e g estearato de magnesio Cuando la composición comprende una formulación nebuhzada, contiene preferiblemente, e g , el compuesto de la formula (I) ya sea disuelto o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente, tal como etanol o propiléng I icol y un estabilizador, el cual puede ser un surfactante La invención incluye (a) un compuesto de fórmula (i) en forma inhalable, e g , en un aerosol u otra composición pulvepzable o en material en partículas inhalables, e g , forma micronizada, (b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de formula (I) en forma inhalable, (c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de formula (I) en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación, y (d) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de formula I en forma inhalable Las dosis de los compuestos de formula (I) empleados en la practica de la presente invención variara por supuesto dependiendo, e g , de la condición particular a ser tratada el efecto deseado y el modo de administración En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0005-10 mg, mientras que para administración oral las dosis dianas adecuadas son del orden de 005-100 mg Análisis y Uso Farmacéutico Los compuestos de formula (I), (II) y (lll) y sus sales farmacéuticamente aceptables referidos de aquí en adelante alternativamente como "agentes de la invención', son útiles como compuestos farmacéuticos En particular, los compuestos tienen buena actividad bloqueadora del ENaC y pueden ser evaluados en los siguientes ensayos Cultivo Celular Se cultivaron células epiteliales bronquiales humanas (HBECs) (Cambrex) bajo condiciones de interfase aire-líquido para proporcionar un fenotipo mucocihar bien diferenciado Se cultivaron HBECs usando una modificación del método descrito por Gray y colegas (Gray et al , 1996) Las células fueron sembradas en matraces de plástico T-162 y se desarrollaron en un medio de crecimiento celular epitelial bronquial (BEGM, Cambrex) adicionado con extracto de pituitaria bovina (52 µg/mL), hidrocortisona (0 5 µg/mL), factor de crecimiento epidérmico recombinante humano (0 5 ng/mL), epmefpna (05 µg/mL), transferpna (10 µg/mL), insulina (5 µg/mL), ácido retinóico (0 1 µg/mL), tpyodotironma (6 5 µg/mL), gentamicina (50 µg/mL) y anfotepcina B (50 ng/mL) El medio se cambió cada 48 horas hasta que las células fueron 90% confluentes Las células se pasaron y sembraron entonces (8 25 x 105 células/ inserto) en insertos de policarbonato Snapwell (Costar) en un medio de diferenciación que contenía 50% de DMEM en BEGM con los mismos suplementos anteriores pero sin tpyodotironma y una concentración final de acido retmóico de 50 nM (todo el ácido retmóico trans) Las células se mantuvieron sumergidas durante los primeros siete días en el cultivo, tiempo después del cual fueron expuestas a una interfase de aire apical durante el periodo de cultivo restante En este tiempo, el medio se cambió a medio DMEM F12 que contenía 2% v/v de Ultroser G para el resto del cultivo Se eliminó la anfotepcma B de todo el medio 3 alimentaciones antes del uso en las cámaras Ussing Las células fueron usadas entre los días 7 y 21 después del establecimiento de la interfase de aire apical En todas las etapas de cultivo, las células se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 en una incubadora de aire. Mediciones de Corriente de Circuito Corto (ISC) Se montaron insertos Snapwell en Cámaras de Difusión Vertical (Costar) y se bañaron con solución Ringer gasificada continuamente (5% CO¿ en O2, pH 74) mantenida a 37°C que contenía (en mM) NaCI 120, NaHCO3 25, KH2PO4 33, K2HPO4 08, CaCI2 1 2, MgCI2 1 2, y glucosa 10 La osmolapdad de la solución era entre 280 y 300 mOsmol/kg de H2O para todas las soluciones de sal fisiológicas usadas Las células se sujetaron a voltaje a 0 mV (modelo EVC4000, WPI) La RT fue medida aplicando un pulso de 1 o 2 mV en intervalos de 30 s y calculando la RT por la Ley de Ohm Los datos se registraron usando una estación de trabajo PowerLab (ADInstruments) Los compuestos de prueba se prepararon como una solución concentrada 10 mM en DMSO (95%) Diluciones en sene triples fueron recién preparadas en un vehículo apropiado (H2O destilada o solución de Rmger) La concentración inicial se agregó a la cámara apical como un concentrado 1000x en 5 µL, resultando en una concentración final 1x el volumen de 5 mL de la cámara Ussing Adiciones subsecuentes del compuesto fueron agregadas en un volumen de 33 µL de la solución concentrada diluida en sene 1000x Al completar el experimento de concentración-respuesta, se agregó amilopda (10 µM) a la cámara apical para permitir que se midiera la corriente total sensible a la amilopda Se estableció una IC50 de control de amilopda al inicio de cada experimento Los resultados se expresaron como la inhibición media % de la ISC sensible a la amilopda Las curvas de concentración-respuesta se graficaron y los valores IC50 fueron generados usando GraphPad Ppsm 3.02. Los insertos celulares se corrieron típicamente por duplicado y se calculó la IC50 sobre los datos de inhibición media % Los compuestos de los siguientes Ejemplos generalmente tienen valores de IC50 en las mediciones de los datos antes descritos por debajo de 10 µM Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 3, 12, 17 y 25 tienen valores de IC50 de 001645, 006585, 0033 y 0018 µM, respectivamente La invención está ilustrada por los siguientes Ejemplos Ejemplos Condiciones Generales Se registraron LCMS en un Sistema de LC Agilent 1100 con una columna de 5 µM Waters Xterra MS C1846 x 100, eluyendo con 5-95% de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM en acetonitplo durante 25 minutos, con ionización por electrospray de iones negativos o 5-95% de agua + 0 1% de TFA en acetonitplo con ionización por electrospray de iones positivos [M + H]+ y [M-H] se refieren a pesos moleculares monoisotópicos DMF dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido Et3N tpetilamina EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alta eficiencia MeOH metanol RT temperatura ambiente TFA ácido tpfluoroacético Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 1-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-etil}-3-(4-fluoro-fenil)-urea Una suspensión de 1-(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2- tioseudourea (005 g, 0 13 mmol) en DMF grado péptido (2 mL) que contenía Et3N (0182 mmol, 0025 mL) se trató con 1-(2-am?no-et?l)-3-(4-fluoro-fen?l)-urea (00359g, 0 182mmol) La mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche El solvente se elimino al vacío y el residuo se re-suspendió en DMSO (1 mL) El producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a espectrometría de masas para dar el compuesto del título Ejemplos 2-13 se prepararon mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 1, sin embargo los Ejemplos 4 y 13 utilizan 2 equivalentes de tpetilamina y 2 equivalentes de la amina correspondiente Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 4-benc¡loxi-N-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)- guanidino]-etil}-bencensulfonamida Una suspensión agitada de 1 -(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-t?oseudourea (0047 g, 0 13 mmol) en DMF grado péptido (2 mL) se trató con Et3N (004 mL, 026 mmol) Se agregó una solución de N-(2-am?no-et?l)-4-benc?lox?-bencensulfonam?da (0068 g, 0 13 mmol) en DMF grado péptido (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C toda la noche El solvente se eliminó al vacio y el residuo se re-suspendió en DMSO (1 mL) El producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a espectrometría de masas para dar el compuesto del título Ejemplos 15 y 16 se prepararon mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 14 Ejemplo 17 Metil éster trifluoroacetato del ácido (S)-6-[N'-(3,5-diamino-6-cíoro- pirazina-2-carbonil)-guanidino]-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-hexanóico Una suspensión de 1 -(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-tioseudourea (0 05 g, 0 13 mmol) en DMF grado péptido (4 mL) se trató con Et3N (0051 mL, 0 36 mmol) Se agregó metil éster del ácido (S)-6-am?no-2-(tolueno-4-sulfon?lam?no)-hexanó?co (0064 g, 0 182 mmol) (como una solución 04 M en DMF) y la mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche después a 50 °C durante 18 hora?, mas El solvente se eliminó al vacío y el residuo se re-suspendió en DMSO (1 mL) El producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a espectrometría de masas para dar el compuesto del título Ejemplos 18-20 se prepararon mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 17 Ejemplo 21 Naftalen-2-ilamida trifluoroacetatc- de ácido (S)-2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-4-metil-pentanóico Una suspensión de 1-(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-tioseudourea (0 05 g, 0 13 mmol) en DMF grado péptido (4 mL) se trató con Et3N (0.051 mL, 0 36 mmol). Se agregó naftalen-2-?lam?da del ácido (S)-2-am?no-4-met?l-pentanó?co (0053 g, 0 182 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT toda la noche seguido por una noche más a 50 °C Se agregó naftalen-2-?lam?da del ácido (S)-2-am?no-4-met?l-pentanóico adicional (0 053 g, 0.182 mmol) (como una solución 0.4 M en DMF) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C toda la noche El solvente se eliminó al vacío y el residuo se re-suspendió en DMSO (1 mL) El producto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida a espectrometría de masas para dar el compuesto del título Ejemplo 22 se preparó mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 21 Ejemplo 23 N-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guan¡dino]-etil}-bencensulfonamida A una suspensión de 1 -(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-tioseudourea (100 mg, 0 26 mmol) disuelta en MeOH (1 mL) se agrego (clorhidrato de N-(2-am?no-et?l)-bencensulfonam?da) (52 mg, 0 26 mmol) y Et3N (83 µL, 0 59 mmol) Se continuo agitando a RT durante 18 horas La reacción se concentró al vacio y el producto se purifico mediante cromatografía instantánea de columna (10% MeOH in EtOAc) para producir el producto del título como la base libre Ejemplo 24 N-{3-[N'-(3,5-Diamino-6-cloro-p¡razina-2-carbonil)-guanidino]-propil}-2-fenil-acetamida A una suspensión de 1-(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-tioseudourea (100 mg, 026 mmol) disuelta en MeOH (1 3 mL) se agregó (clorhidrato de N-(3-am?no-prop?l)-2-fen?l-acetam?da) (99 mg, 0 52 mmol) y Et3N (146 µL, 1 04 mmol) Se continuó agitando a RT durante 3 horas Se agregó DMF (0 5 mL) para facilitar la solución y la reacción se agitó durante una hora más La reacción se concentró al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea de columna (10% MeOH en EtOAc) para producir el compuesto del título como la base libre Ejemplos 25-30 se prepararon mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 24 Ejemplo 31 Trifluoroacetato de N-{2-[N'-(3,5-diamino-6-cloro-p?raz?na-2-carbonil)-guanidino]-etil}-2 -fenil -a cet amida A una suspensión de 1 -(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-tioseudourea (100 mg, 026 mmol) disuelto en MeOH (1 3 mL) se agrego (clorhidrato de N-(2-am?no-et?l)-2-fen?l-acetam?da) (92 mg, 052 mmol) y Et3N (146 µL, 1 04 mmol) Se continuo agitando a RT durante 3 horas Se agrego DMF (05 mL) para facilitar la solución y la reacción se agito durante una hora mas La reacción se concentro al vacio y el producto se purifico mediante cromatografía en columna de fase inversa (0-100% gradiente de acetonitplo por 25 minutos y 005% de modificador de TFA en ambas fases acuosa y orgánica) para dar el producto de titulo como la sal de tpfluoroacetato Ejemplos 32 y 33 se prepararon mediante procesos similares al descrito en el Ejemplo 31 Ejemplo 34 N-{2-[N'-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-guanidino]-etil}-benzamida A una suspensión de 1-(3,5-d?am?no-6-clorop?raz?no?l)-2-met?l-2-tioseudourea (100 mg, 026 mmol) disuelta en MeOH (1 mL) se agrego (clorhidrato de N-(2-am?no-et?l)-benzam?da) (43 mg, 026 mmol) y Et3N (83 µL, 059 mmol) Se continuó agitando a RT durante 18 horas El producto se filtró para producir el compuesto del titulo como la base libre Los compuestos de los Ejemplos 1-34, de estructura general VI, se prepararon usando los compuestos de partida apropiados y los métodos señalados anteriormen Tabla 1 25

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de fórmula (I) o tautomeros, o estereoisómeros o solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R , R2, R3, y R4 están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-C8, alquil de C?-C8-carbox?, haloalquilo de d-C8, grupo carbocíc co de C3-C1 , alquilcarbonilo de d-C8, alcoxicarbcnilo de d-C8, un grupo carbocíclico aromático de C6-C?5 miembros, un grupo heterocíc co de 3 a 14 miembros, un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, y un alquilo de C?-C8 sustituido por un grupo carbocí.lico aromático de Cb-C]5 miembros, o R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterocíclico de C3 a C14 miembros opcionalmente sustituido por R14, o R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo neterocíclico de C3 a C14 miembros opcionalmente sustituido por R 1 . L está seleccionado a partir de R6, R5, y Rx están seleccionados a partir de H y alquilo de C,-C8, alquil de d-C8-carbox?, alquil de C?-C8-alcox?, haloalquilo de d-C8, grupo carbociclico de C3-C15, alquilcarbonilo de C?-C8, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, un grupo carbocíchco aromático de C6-C,5 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, y un alquilo de C^Ca sustituido por un grupo carbocíc co aromático de C6-C15 miembros, W está seleccionado a partir de alquilenc de X está seleccionado a partir de -NR7(C = 0)-, -NR7(C = 0)NR7-, -NR8S02-, -NR8(S02)NR8-, -NR7(C = 0)0-, -O^C = O)-, -0(C = O)O-, -O(0 = O)NR7-, -(C = O)NR7-, -(C = O)O-, -(S02)NR8-, y -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8, Y es alquileno de C0-C8- o -(alquileno de C0-C8)-SO2NH-; Z es alquileno de 0,-0,,, donde W, Y y Z están opcionalmente sustituidos por alquilo de d-C8, halógeno, alcoxi de Ci-Cs, carboxi, alquil de 0,-Cs-carbox?, haloalquilo de d-d, haloalcoxi de C?-C8, grupo carbocíclico de C3-C?5, alquilcarbonilo de d-d, alcoxicarbonilo de C C8, nitro, ciano, un grupo carbocíc co de C3-C?5, un grupo carbocic co aromático de C6-C15 miembros, un alquilo de C,-C8 substituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros que contiene por lo menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un alquilo de d-C8 substituido por un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo se'eccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, ( A J es un grupo carbociclico aromático de C6-C15 miembros y un grupo heterocíc co de 4 a 14 miembros, R7, R8, R11 y R12, están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-d, alquilo de d-C8 sustituido por un grupo carbocíchco aromático ae C6-C15 miembros, haloalquilo de d-C8 y un grupo heterocíc co de 5 a 14 miembros, R' y R8, independientemente, por medio de un grupo alquilo de d- pueden formar un enlace con un átomo de carbono del grupo W o Y para crear un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, T está seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo de d-C8, haloalquilo de C,-C8, haloalcoxi de d-C8, grupo carbocíchco de C3-C?5, nitro, ciano, un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, y un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, en donde cada grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros y cada grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno, S02NR,1R12, hidroxialcoxi de d-C8, opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno de C0-C4) CONR1 R12, (alquileno de C0-C4) N = C(NR1 R 2)2, -O-(alqu?leno de d 4)-N = C(NR11R12)2, -O-(alqu?leno de d 4)-CONR11R12, aralcoxi de C6-C10, aralquilo de C7-C10, SH, S(alqu?leno de d 8), S02 (alquileno de d 8) SO(alqu?leno de d 8), NR11R12, R 5, un alquilo de C,-C8 sustituido por R15, R 6, un alquilo de d-C8 sustituido por R16, 0(alqu?leno de d-C8)-NR 1 C(C = 0)0- (alquileno de C0-C4)-R , ciano, oxo, carboxi, nitro, alquilcarbonilo de Ci-C8, hidroxialquilo de d-C8, haloalquilo de d-C8, ammo-alquilo de d-C8, am?no(h?drox?)alqu?lo de d- y alcoxi de d-C8 opcionalmente sustituido por arninccarbonilo, y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique de otra manera, está opcionalmente sustituido por alquilo de d-C8, halógeno, alcoxi de d-C8, carboxi, alquil de d-C8-carbox?, haloalquilo de d-d, haloalcoxi de d-d, grupo carbocic co de C3-C?5, alquilcarbonilo de d-d, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, R15, un alquilo de d-C8 sustituido por R 5, R16 o un alquilo de C?-C8 sustituido por R16, R14 está seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo de d-C8, OH, grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, aralquilo de C7-C14, y O-aralqu?lo de C7-C14, R15 es un grupo carbociclico aromático de C6-C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno y haloalquilo de CrC8, y R16 es un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-d, halógeno y haloalquilo de d- 2 Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o tautomeros, o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, y R4 están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-C8, y alquil de C?-C8-carbox?, L está seleccionado a partir de R5 y R6 están seleccionados de H y alquilo de C?-Cf W está seleccionado de alquileno de d-C7, X está seleccionado de -NR7(C = O)-, -NR7(C = O)NR7-, -NR8SO2-, -NR8(SO2)NR8-, -NR7(C = O)O-, -O(C = O)-, -O(C = O)O-, -O(C = O)NR7-, -(C = O)NR7-, -(C = O)O-, -(SO2)NR18-, y -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-, Y está seleccionado a partir de -alquileno de C0-C8- ó -(alquileno de C0-C8)-SO2NH- , Z es alquileno de d-d, está seleccionado a partir de un grupo carbocíc co aromático de -ds miembros y un grupo heterociclico de 3 a 14 miembros, R7, R8, R11 y R12, están seleccionados independientemente a partir de H, alquilo de d-d, haloalquilo de d-C8, un grupo heterocichco de 5 a 14 miembros, y R7 y R8, independientemente, por medio de un grupo alquilo de Ci a C4 pueden formar un enlace con un átomo de carbono del grupo W o Y creando un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros, T está seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo de d-C8, haloalquilo de d-C8, haloalcoxi de d-C8, grupo carbocíchco de C3 a C15, nitro, ciano, un grupo carbocíchco aromático de C6-d miembros, y un alquilo de d-C8 sustituido por un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros, en donde cada grupo carbociclico aromático de C6-G?. miembros y cada grupo heterocíchco de 4 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera está independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno, S02NR 1R12, hidroxialcoxi de d-C8, opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno de C04)CONR11R12, (alquileno de C0.4)N = C(NR11R1 )2, -O-(alqu?leno de C,_4)-N = C(NR11R12)2 -O-(alqu?leno de d 4)-CONR, lR , aralcoxi de C6-C10, aralquilo de C7-C 10, SH, S(alquileno de Ci 8), S02(alqu?leno de d 8) SO(alqu?leno de C1-8), NR11R12, R15, un alquilo de d-d sustituido por R'5, R16, un alquilo de d-8 sustituido por R16, O(alqu?leno de d 8)-NR11C(C = 0)O-(alqu?leno de C0-C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquilcarbonilo de d-C8, hidroxi-alquilo de d-d, haloaiquilo de d-d, ammo-alquilo de d-d, amino (h?droxi)alq uilo de d-C8, y alcoxi de d-C8 opcionalmente sustituido por ammocarbonilo; y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique de otra manera, está opcionalmente sustituido por alquilo de d-C8, halógeno, alcoxi de C?-C8, carboxi, alquilo de d-C8-carbox?, haloalquilo de d-C8, haloalcoxi de d-d, grupo carbocíclico de C3-C1 , alquilcarbonilo de d-C8, alcoxicarbonilo de d-d, nitro, ciano, R15, un alquilo de C?-C8 sustituido por R15, R16 o un alquilo de C¡-C8 sustituido por R16; R 5 es un grupo carbocíclico aromático de C6-C?5 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de d-C8, halógeno y haloalquilo de d-d, y R16 es un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C?-C8, alquilo de d-C8, halógeno y haloalquilo de d-C8 3. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o tautómeros, o estereoisómeros, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son H, L esta seleccionado a partir de R6 es H, W esta seleccionado de alquileno de C1-C7l, X esta seleccionado de -NR7(C~0)~, -NR7(C = 0)NR7-, -NR8S02-, -NR8(S02)NR8-, -NR7(C = 0)0-, -0(C = 0)-, -O(C = O)O-, -O(C = O)NR7-, -(C = 0)NR7-, -(C = O)O-, -(S02)NR13-, y -(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-, Y está seleccionado a partir de -alquileno de C0-C8- ó -(alquileno de C0-C8)-SO2NH-, Z es alquileno de d-d, está seleccionado a partir de un grupo carbocíclico aromático de C6-C15 miembros y un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, R7 y R8 son H, o R7 y R8, independientemente, por medio de un grupo alquilo de d a C4 pueden formar un enlace con un átomo de carbono del grupo W o Y creando un grupo heterocíc co de 5 a 14 miembros, R 1 y R 2 están seleccionados independientemente a partir de alquilo de d- , haloalquilo de d-C8 y un grupo heterocíc co de 5 a 14 miembros T es halógeno, en donde cada grupo carbocíchco aromático de C6-C1 miembros y cada grupo heterociclico de 3 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera está independientemente opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de OH, alcoxi de d-C3 alquilo de d-C8, halógeno, S02NR 1R12, hidroxialcoxi de d-C8 opcionalmente sustituido por hidroxilo, (alquileno de C0 4)CONR11R12 (alquileno de C0 4)N = C(NR,1R12)2, -0-(alqu?leno de d 4)-N = C(NR11 R12)2 -O-(alqu?leno de d 4)-CONR11R12, aralcoxi de C6-C10, aralquilo de C7-C10 NR1 ,R12, R15, un alquilo de d- sustituido por R 5, R16, un alquilo de d-C8 sustituido por R16, O(alqu?leno de d-C8)-NR11C(C = 0)O-(alqu?leno de C0-C4)-R15, ciano, oxo, carboxi, nitro, alquilcarbonilo de C?-C8, hidroxi-alquilo de d-C8, haloalquilo de C?-C8, amino-alquilo de d-C8, am?no(h?drox?)alqu?lo de CrC8, y alcoxi de d-d opcionalmente sustituido por ammocarbonilo, y en donde cada grupo alquileno, a menos que se especifique de otra manera, está opcionalmente sustituido por alquilo de d-C8, halógeno, alcoxi de d-C8, carboxi, alquilo de d-d-carbox?, haloalquilo de C?-C8, haloalcoxi de d-C8, grupo carbocíchco de C3-C15, alquilcarbonilo de d-C8, alcoxicarbonilo de d-C8, nitro, ciano, R15, un alquilo de d-C8 sustituido por R15, R16 o un alquilo de d-C8 sustituido por R16, R15 es un grupo carbocichco aromático de C6-C15 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alquilo de C?-C8, halógeno y haloalquilo de C?-C8, y R16 es un grupo heterociclico de 3 a 14 miembros, opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de d-C8, alqui'o de C?-C8, halógeno y haloalquilo de d-C8 4 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado a partir de 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para usarse como un producto farmacéutico. 6. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 7 El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el bloqueo de un canal epitelial de sodio. 8 El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aereas 9 El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica seleccionada de fibrosis quística, disqumesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonai, xerostomia, y queratoconjuntivitis seca 10 Una combinación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 con un fármaco antiinflamatopo, broncodilatador, antihistammico o antitusigeno 11 Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (l) en donde R1, R2, R3, R4, R5, T, L, W, X, Y, y (7) son como se definieron aquí anteriormente, el cual comprende los pasos de (i) hacer reaccionar un compuesto de formula (IV) en donde R1, R2, R3, R4, R6 y T son como se definieron aquí anteriormente, con compuestos de formula (V) en donde R5, W, X, Y, y {^J están definidos aquí anteriormente, opcionalmente en la presencia de una base, e g , una base orgánica, y en un solvente orgánico, e g , un solvente dipolar no prótico, y (n) recuperar el compuesto resultante de fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable