MX2008008094A

MX2008008094A - Uso de derivados de sulfamida heterociclica benzo-fusionada para disminuir lipidos y disminuir niveles de glucosa en sangre

Info

Publication number: MX2008008094A
Application number: MXMX/A/2008/008094A
Authority: MX
Inventors: Allen B Reitz; Virginia L Smithswintosky
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Allen B Reitz; Virginia L Smithswintosky
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2008-06-19
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención es un método para los trastornos relacionados con glucosa y trastornos relacionados con lípidos que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fusionada novedosos de fórmula (I) o fórmula (II) como se define aquí;la presente invención se refiere además a métodos de tratamiento que comprende la co-terapia con un agente anti-diabético, y agente anti-lipídico y/o un agente anti-obesidad.

Description

USO DE DERIVADOS DE SULFAMIDA HETEROCICLICA BENZO- FUSIONADA PARA DISMINUIR LIPIDOS Y DISMINUIR NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. 60/751 ,677, presentada el 19 de diciembre de 2005, que se incorpora para referencia en la presente en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfamida heterocíclica benzo-fusionada para disminuir lípidos, disminuir niveles de glucosa en sangre, mejorar el control glicérico, tratamiento de diabetes mellitus tipo II, síndrome metabólico, hipergiucemia y trastornos relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diabetes mellitus es un término médico para la presencia de glucosa elevada en sangre. La gente con diabetes o no produce insulina, produce muy poca insulina o no responde a insulina, resultando en la acumulación de glucosa en la sangre. La forma más común de diabetes es la diabetes tipo 2, una vez referida como diabetes del adulto o diabetes no dependiente de insulina (NIDDM), que puede ascender >90% de diabetes en los adultos. Sin embargo, ya que la población más joven tiene cada vez más sobrepeso u obesidad, la diabetes tipo 2 se torna más frecuente en la adolescencia y niñez. La diabetes también se puede referir a diabetes de gestación, diabetes tipo 1 o diabetes autoinmunes, una vez referida como diabetes juvenil y diabetes tipo 1 1/2, también referida como diabetes latente-inmunes en adultos o LADA. La diabetes puede ocurrir debido a los malos hábitos en la dieta o carencia de actividad física (por ejemplo, estilo de vida sedentaria), mutaciones genéticas, lesión del páncreas, fármaco (por ejemplo, terapias contra el SIDA) o exposición química (por ejemplo, esteroides) o enfermedad (por ejemplo, fibrosis cística, síndrome de Down, síndrome de Cushing). Dos tipos raros de defectos genéticos que llevan a diabetes se denominan diabetes de madurez de los jóvenes (MODY) y diabetes mellitus atípica (ADM). La diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) es un trastorno metabólico que involucra la desregulación del metabolismo de glucosa y resistencia a insulina, y complicaciones de largo plazo que involucran los ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos. La diabetes mellitus tipo II normalmente se desarrolla en los adultos (a la mitad de la vida o posterior) y se describe como la incapacidad del cuerpo de producir suficiente insulina (secreción de insulina anormal) o su incapacidad de usar efectivamente insulina (resistencia a la acción de insulina en órganos objetivo y tejidos) Más particularmente, pacientes que padecen de diabetes mel tus tipo II tienen una deficiencia relativa de insulina Es decir, en estos pacientes, los niveles de insulina en plasma son normales a altos en términos absolutos, aunque son mas bajos a lo predicho para el nivel de glucosa en plasma que está presente La diabetes mellitus tipo II se caracteriza por los siguientes signos clínicos o síntomas concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia, poliuria, po dipsia y/o polifagia, complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión que pueden llevar a ceguera, enfermedad renal de etapa terminal, amputación de un miembro e infarto al miocardio El síndrome X, también denominado síndrome de resistencia a insulina (IRS), síndrome metabólico, o síndrome metabólico X, es un trastorno que presenta factores riesgos para el desarrollo de diabetes mellitus tipo II y enfermedad cardiovascular que incluye intolerancia a glucosa, hipepnsuhnemia y resistencia a insulina, hipertriglicepdemia, hipertensión y obesidad El diagnóstico de diabetes mel tus tipo II incluye valoración de síntomas y medición de glucosa en la orina y sangre La determinación del nivel de glucosa en sangre es necesaria para un diagnóstico exacto. Más específicamente, determinación del nivel de glucosa en sangre en ayunas es un método estándar usado. Sin embargo, la prueba de tolerancia de glucosa oral (OGTT) se considera que es más sensible que el nivel de glucosa en sangre en ayunas. La diabetes mellitus tipo II se asocia con tolerancia deteriorada a glucosa oral (OGT). La OGTT puede ayudar de este modo en el diagnóstico de diabetes mellitus tipo II, aunque generalmente no necesario para el diagnóstico de diabetes (Emancipator K, Am J Clin Pathol 1999 Nov; 112(5):665-74; Type 2 Diabetes Mellítus, Decisión Resources Inc., marzo 2000). La OGTT permite una estimación de la función secretoria beta-celular pancreática y sensibilidad a insulina, que ayuda en el diagnóstico de diabetes mellitus tipo II y evaluación de la severidad o progreso de la enfermedad (por ejemplo, Caumo A, Bergman RN, Cobelli C, J Clin Endocrinol Metab 2000, 85(11 ):4396-402). Más particularmente, la OGTT es extremadamente útil para el establecimiento del grado de hipergiucemia en pacientes con múltiples niveles de glucosa en sangre en ayunas límite que no se han diagnosticado como diabéticos. Además, la OGTT es útil en el análisis de pacientes con síntomas de diabetes mellitus tipo II donde el diagnóstico posible de metabolismo de carbohidratos anormal tiene que establecerse claramente o refutarse. De este modo, la tolerancia deteriorada a la glucosa se diagnostica en individuos que tienen niveles de glucosa en sangre en ayunas menores de aquellos requeridos para un diagnóstico de diabetes mellitus tipo II, pero tienen una respuesta de glucosa en plasma durante la OGTT entre personas normales y diabéticos. La tolerancia deteriorada de glucosa se considera una condición pre-diabética, y tolerancia a glucosa deteriorada (como se define por la OGTT) es un pronosticador fuerte para el desarrollo de diabetes mellitus tipo II (Haffner SM, Diabet Med 1997 Ago; 14 Suppl 3:S12-8). La diabetes mellitus tipo II es una enfermedad progresiva asociada con la reducción de función pancreática y/o otros procesos relacionados a insulina, agravados por niveles de glucosa en plasma incrementados. De este modo, la diabetes mellitus tipo II normalmente tiene una fase pre-diabética prolongada y varios mecanismos patofisiológicos puede llevar a hipergiucemia patológica y tolerancia deteriorada a glucosa, por ejemplo, anormalidades en utilización y efectividad de glucosa, acción de insulina y/o producción de insulina en el estado pre-diabético (Goldberg RB, Med Clin North Am 1998 Jul;82(4):805-21 ). El estado pre-diabético asociado con intolerancia a glucosa también puede asociarse con una predisposición a obesidad abdominal, resistencia a insulina, hiperlipidemia y presión alta sanguínea, es decir, síndrome X (Groop L, Forsblom C, Lehtovirta M, Am J Hypertens 1997 Sep;10(9 Pt 2):172S-180S; Haffner SM, J Diabetes Complications 1997 Mar-Abr;11 (2):69-76; Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Alford F, Hother-Nielson O, Diabet Med 1996 Sep;13(9 Suppl 6):S78-84). De este modo, el metabolismo de carbohidrato defectuoso es pivotal a la patogénesis de diabetes mellitus tipo II y tolerancia deteriorada a glucosa (Dinneen SF, Diabet Med 1997 Ago;14 Suppl 3:S19-24). De hecho, un medio continuo de tolerancia deteriorada a glucosa y glucosa deteriorada en ayunas a diabetes mellitus tipo II definitiva existe (Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, Pñm Care 1999 Dic;26(4):771-89). La intervención temprana en individuos en riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo II, que se enfoca en la reducción de la hipergiucemia patológica o tolerancia deteriorada a glucosa puede prevenir o retardar el progreso hacia diabetes mellítus tipo II y se asocia a complicaciones y/o síndrome X. Por lo tanto, al tratar efectivamente la tolerancia deteriorada a glucosa oral y/o niveles elevados de glucosa en sangre, uno puede prevenir o inhibir el progreso del trastorno a diabetes mellítus tipo II o síndrome X. La dislipidemia es un grupo de enfermedades caracterizadas por cambios o niveles anormales en concentraciones de lipoproteínas y lípidos asociados, tales como triglicéridos y colesterol, en la sangre. Los lípidos se transportan a través del torrente sanguíneo en la forma de lipoproteínas que consisten esencialmente de un núcleo de moléculas apolares tales como triglicéridos y éster de colesterol rodeado por una cubierta de lípidos antipáticos, primariamente fosfolípidos. La hiperlipidemia/híperlipoproteinemia adquirida se desarrolla como una consecuencia de una desproporción de la dieta, efectos de fármacos o compuestos, o enfermedad, tales como deficiencia de tiroides o diabetes. La hiperlipidemia familiar/hiperlipoproteinemia se caracteriza por herencia autosomal y se asocia con un incremento en lipoproteína en contenido de lípidos en la sangre. La hiperlipidemia familiar/hiperlipoproteinemia se subdivide en cinco categorías (tipos l-V) dependiendo de la composición y tipo de partículas de lipoproteína en la sangre. Por ejemplo, en hiperlipoproteinemia tipo I y tipo IV, el triglicérido es predominantemente elevado en quilomicron y partículas VLDL, respectivamente. En general, existe una relación inversa entre los niveles de colesterol-HDL y triglicéridos que contribuyen a dislipidemia. Si se deja sin tratar, la dislipidemia (por ejemplo, colesterol-HDL bajo y triglicéridos superiores o niveles de colesterol-LDL) puede exacerbar otras condiciones, tales como pancreatitis, tolerancia anormal a glucosa, diabetes, enfermedad de arteria coronaria, enfermedades cardíacas isquémicas, aterosclerosis, hepatosplenomegalia, y enfermedad hepática grasa. Permanece una necesidad de proveer un tratamiento efectivo para trastornos relacionados a glucosa tales como niveles de glucosa elevados, diabetes mellitus tipo II, síndrome X, y lo similar. También permanece la necesidad de proveer un tratamiento efectivo para trastornos relacionados a lipidos tales como niveles elevados de glucosa, dislipidemia, y lo similar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos relacionados a glucosa y/o trastornos relacionados a lípidos que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; en donde b es un número entero de 0 a 4; y en donde c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; con la condición de qu o entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de trastornos relacionados con glucosa y/o trastornos relacionados con lípidos que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un ejemplo de la invención es un método para el tratamiento de trastornos relacionados con glucosa que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En otro ejemplo, la invención se refiere a un método de tratamiento de trastornos relacionados con lípidos que comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de un trastorno relacionado a glucosa que comprende la co-terapia con al menos un agente anti-diabético y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe aquí. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con lípidos que comprende la co-terapia con al menos un agente anti-lipídico y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se descpbe en el presente documento. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con glucosa o un trastorno relacionado con lípidos que comprende la co-terapia con al menos un agente anti-diabético y/o al menos un agente anti-lipídico y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe en el presente documento. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con glucosa que comprende la co-terapia con un agente anti-obesidad y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe aquí.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos relacionados con glucosa y/o trastornos relacionados con lípidos que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde , a, R1, R2 y R4 son como se definió aquí. La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con glucosa y trastornos relacionados con lípidos que comprende la co-terapia con al menos un agente antidiabético y/o al menos un agente anti-lípidico y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe aquí. Una persona con experiencia reconocerá que el tratamiento de trastornos relacionados con glucosa y/o trastornos relacionados con lípidos además se puede beneficiar del tratamiento de condiciones co-mórbidas de sobrepeso y obesidad. De este modo, en una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden la co-terapia con un agente anti-obesidad y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describe aquí. Como se usa aquí, el término "trastorno relacionado con glucosa" se define como cualquier trastorno que se caracteriza por niveles elevados de glucosa. Los trastornos relacionados con glucosa incluyen nivel elevado de glucosa, pre-diabetes, tolerancia deteriorada a glucosa, control deficiente glicémico, diabetes mellitus tipo II, síndrome X (también conocido como síndrome metabólico), diabetes de gestación, resistencia a insulina, hipergiucemia y pérdida de masa muscular como un resultado de hipergiucemia (caquexia). El tratamiento de trastornos relacionados con glucosa puede comprender la disminución de niveles de glucosa, mejoramiento de los niveles de glucosa, mejoramiento del control glícémico, disminución de resistencia a insulina y/o prevención del desarrollo de un trastorno relacionado a glucosa (por ejemplo, prevención de un paciente que padece de tolerancia deteriorada a glucosa oral o niveles elevados de glucosa de desarrollar diabetes mellítus tipo II). Como se usa aquí, el término "trastorno relacionado con lípidos" se define como cualquier trastorno que se caracteriza por niveles no normales de lípidos. Los trastornos relacionados con lípidos incluyen niveles elevados de triglicéridos, colesterol HDL bajo y dislipidemia, preferiblemente niveles elevados de triglicéridos o niveles de colesterol HDL bajos. El tratamiento del trastorno relacionado con lípidos puede comprender disminución de triglicéridos, elevación de colesterol HDL y/o mejoramiento de la relación triglicérido/HDL. Como se usa aquí, el término "agente antidiabético" se refiere a cualquier agente farmacéutico que disminuye los niveles de sangre, mejora el control glicémico y/o mejora la sensibilidad a insulina. Los agentes antidiabéticos útiles para el tratamiento de diabetes mellitus tipo II y síndrome X incluyen, pero no se limitan a, sulfonilureas, meglitinidas, agentes que modifican la secreción de insulina, biguanidas, tíazolidinodionas, agonistas de PPAR-gamma, moduladores del receptor de retinoide-X (RXR), agentes de sensibilización de insulina, inhibidores de alfa-glucosidasa, insulinas, mímicos de molécula pequeña de insulina, inhibidores de co-transportador de Na-glucosa, agonistas de amilina, antagonistas de glucagon, GLP-1 y análogos de GLP-1 , inhibidores de DPPIV, y lo similar. Ejemplos adecuados de agentes antidiabéticos incluyen, por ejemplo, exenatida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, gliburida, glípizida, glimepirida, repaglinida, metformina, rosiglitazona, pioglítazona, troglitazona, isaglitazona (conocida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-dihidro-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxazin-2-íl]ethoxi]-benceno acético, GW2570, targretina, ácido 9-cis-retinoico, ascarbosa, miglitol, L-783281 , TE-17411 , T-1095, BAI-279955, florizen, pramlintida, insulina de acción regular, insulina de acción corta, insulina de acción intermedia, insulina de acción larga, insulina inhalada, análogos de insulina, acetohexamida, buformin, glibornurida, glihexamida, glímidina, linoglirida, palmoxirato, zopolrestat; etoformin, glícalzida, glipinamida, y lo similar. Más particularmente, agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a: (a) Sulfonilureas, que incrementan la producción de insulina al estimular las células beta-pancreáticas, y por lo tanto actúan como secretagogos de insulina. El mecanismo primario de acción de sulfonilureas es cerrar los canales de potasio sensibles a ATP en la membrana de plasma beta-célula, iniciando una cadena de eventos que resultan en la liberación de insulina. Ejemplos adecuados de sulfonilureas incluyen, pero no se limitan a cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, glíburida, glípizida, glimepírida y lo similar; (b) Meglitínidas, otra clase de secretagogos de insulina, que tienen un mecanismo de acción distinto de aquel de las sulfonilureas. Ejemplos adecuados de meglitinidas incluyen, pero no se limitan a repaglinida; (c) Agentes que modifican la secreción de insulina tales como péptido-1 tipo glucagon (GLP-1 ) y sus miméticos, Péptido glucosa-insulinotrópico (GIP) y sus miméticos, exendina y sus miméticos, e inhibidores de dipeptidil proteasa (DPPIV); (d) Biguanidas que disminuyen la producción de glucosa hepática e incrementa la captación de glucosa. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a metformina; (e) Tiazolidinodionas, los fármacos de sensibilización a insulina que disminuyen la resistencia a insulina periférica al incrementar los efectos de insulina en órganos y tejidos objetivo. Estos fármacos se unen y activan el receptor nuclear, receptor-gamma activado por proliferante peroxisoma (PPAR-gamma) que incrementa la transcripción de genes sensibles a insulina específicos. Ejemplos adecuados de agonistas PPAR-gamma son las tiazolidinodionas que incluyen, pero no se limitan a rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, isaglitazona (conocida como MCC-555), ácido 2-[2-[(2R)-4-hexil-3,4-dihidro-3-oxo-2 - -1 ,4-benzoxazin-2-il]etoxi]-benceno acético, y lo similar. Además, las no-tiazolidinadionas también actúan como fármacos de sensibilización a insulina, e incluyen, pero no se limitan a GW2570, y lo similar; (f) Moduladores del receptor retinoide-X (RXR), también los fármacos de sensibilización de insulina, que incluyen, pero no se limitan a targretina, ácido 9-cis-retinoíco, y lo similar; (g) Otros agentes de sensibilización a insulina incluyen, pero no se limitan a INS-1 , inhibidores de PTP-1 B, inhibidores de GSK3, inhibidores de glicogen fosforilasa, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, y lo similar; (h) Inhibidores de alfa-glucosidasa que actúan para inhibir alfa-glucosidasa. Alfa-glucosidasa convierte fructosa a glucosa, de este modo estos inhibidores retardan la digestión de carbohidratos. Los carbohidratos no digeridos son posteriormente fragmentados en los intestinos, reduciendo de este modo la glucosa pico post-prandial. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, acarbosa y miglitol; (i) Insulinas, incluyendo de acción regular o corta, acción intermedio, e insulinas de acción larga, insulina inhalada y análogos de insulina tales como moléculas de insulina con diferencias menores en la secuencia de aminoácidos naturales. Estas insulinas modificadas pueden tener un inicio más rápido de acción y/o duración más corta de acción; (j) Mímicos de molécula pequeña de insulina, incluyendo, pero sin limitarse a L-783281 , TE-17411 , y lo similar; (k) Inhibidores de co-transportador de Na-glucosa que inhiben la re-absorción renal de glucosa tales como T-1095, T-1095A, florizen, y lo similar; (I) Agonistas de amilina que incluyen, pero no se limitan a pramlintída, y lo similar; y (m) Antagonistas de glucagon tales como AY-279955, y lo similar. Como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "agente anti-lipídico" significa cualquier agente farmacéutico capaz de disminuir triglicéridos, disminuir lípidos, elevar niveles de HDL o mejorar la relación de triglicérído/colesterol HDL. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-lipémicos, resinas de ácido biliar, inhibidores de absorción de colesterol, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de reductasa HMG-CoA (es decir, estatinas). Preferiblemente, el agente anti-lipídico es una estatina seleccionada del grupo que consta de atorvastatina (Lipitor), cerivastatina (Baycol), fluvastatína (Lescol), lovastatina, (Mevacor), pravastatína (Pravachol), rosuvastatina (Crestor), simvastatína (Zocor). Como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "agente anti-obesidad" se refiere a cualquier agente farmacéutico que trata la obesidad, promueve la pérdida de peso y/o suprime el apetito. Ejemplos adecuados que promueven la perdida de peso, incluyen, pero no se limitan a rimonabant, orlistat, sibutramína, mazindol, benzfetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamína, efedrina, quipazina, fluoxetína, sertralina, fenfluramina, dexfenfluramina, apomorfina, Exendina, deshidroepiandrosterona, etiocolandiona, testosterona, oxandrolona, topiramato, y lo similar. Preferiblemente, el agente que promueve la pérdida de peso es rimonabant, topíramato, orlistat o sibutramina. El término "sujeto" como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, doctor u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. Cuando la presente invención se dirige a la co-terapia o terapia de combinación, que comprende la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y uno o más agentes anti-diabéticos y/o anti- lipidíeos, "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la combinación de agentes tomados juntos de modo que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de la co-terapia que comprende la administración de un compuesto de formula (I) o fórmula (II) y el agente anti-diabético y/o agente anti-hpídico puede ser la cantidad del compuesto de formula (I) o formula (II) y la cantidad del anti-depresivo que cuando se toman juntos o consecutivamente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo Además, se reconocerá por una persona con experiencia en la técnica que en el caso de la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) o formula (II) y/o la cantidad del agente anti-diabético y/o anti-hpídico individualmente puede o no ser terapéuticamente efectiva Como se usa aquí, los términos "co-terapia" y "terapia de combinación" se refieren al tratamiento de un sujeto que lo necesita al administrar uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) en combinación con uno o más agentes diabéticos y/o anti-lipidico, en donde el o los compuestos de formula (I) o formula (II) y el o los agentes anti-diabéticos y/o anti-lipídicos se administran por cualquier medio adecuado, simultáneamente, consecutivamente, separadamente o en una formulación farmacéutica sencilla Cuando el o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes anti-diabéticos y/o anti-lipídicos se administran en formas de dosificación separadas, el número de dosificaciones administradas por día para cada compuesto puede ser el mismo o diferente. El o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes anti-díabéticos y/o anti-lipídicos se pueden administrar vía la misma o diferentes rutas de administración. Ejemplos de métodos adecuados de administración incluyen, pero no se limitan a, oral, intravenosa (¡v), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica y rectal. Los compuestos también se pueden administrar directamente al sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación, las rutas intracerebral, intraventricular, ¡ntracerebroventricular, ¡ntratecal, intracisternal, intraespinal y/o peri-espinal de administración mediante suministro por medio de agujas intracraneales o intravertebrales y/o catéteres con o sin dispositivos de bombeo. El o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el o los agentes antí-díabéticos y/o anti-lipídicos se pueden administrar de acuerdo a regímenes simultáneos y alternantes, al mismo tiempo o en tiempos diferentes durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o de manera individual. En una modalidad de la presente invención R1 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo. En otra modalidad de la presente invención R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo. En otra modalidad todavía de la presente invención R1 y R2 son cada uno hidrógeno o R1 y R2 son cada uno metilo. En una modalidad de la presente invención -(CH )a- se selecciona del grupo que consta de -CH2- y -CH2-CH2-. En otra modalidad de la presente invención -(CH2)a- es -CH2-.

En una modalidad de la presente R se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo, preferiblemente, R4 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención a es 1. En una modalidad de la presente invención b es un número entero de 0 a 2. En otra modalidad de la presente invención c es un número entero de 0 a 2. En otra modalidad de la presente invención b es un número entero de 0 a 1. En otra modalidad de la presente invención c es un número entero de 0 a 1. Todavía en otra modalidad de la presente invención la suma de b y c es un número entero de 0 a 2, preferiblemente un número entero de 0 a 1. Todavía en otra modalidad de la presente invención b es un número entero de 0 a 2 y c es 0. .-Os En una modalidad de la presente invención, i se selecciona del grupo que consta de ente in , /i P I\ se selecciona del grupo que consta de V \ ' ' En una modalidad de la presente invención, \',.z7-'y se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(benzo[1 ,3]dioxolilo), 3-(3,4-dihidro-benzo[1 ,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxinílo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinílo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6,7-dícloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinílo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1 ,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1 ,3]dioxolilo). En otra modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consta de 2-(benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3- d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-bromo-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) En otra modalidad de la presente invención, ( i F i \ ' ^ - se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(6-bromo- 2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) En una modalidad de la presente invención R5 se selecciona del grupo que consta de halógeno y alquilo inferior En otra modalidad de la presente invención R5 se selecciona de cloro, fluoro, bromo y metilo En una modalidad de la presente invención, el estéreo-centro en el compuesto de fórmula (I) está en la configuración S En otra modalidad de la presente invención, el estéreo-centro en el compuesto de fórmula (I) está en la configuración R En una modalidad de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente como una mezcla enantiomépcamente enriquecida, en donde el % de enriquecimiento enantiomépco (% ee) es mayor de aproximadamente 75%, preferiblemente mayor de aproximadamente 90%, más preferiblemente mayor de aproximadamente 95%, todavía más preferiblemente mayor de aproximadamente 98% Modalidades adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en donde los sustituyentes seleccionados de una o más variables definidas aquí (es decir, R1, R2, R3, R4, X-Y y A) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define aquí. Compuestos representativos de la presente invención, se enlistan en el cuadro 1 posterior. Compuestos adicionales de la presente invención se listan en el cuadro 3. En los cuadros 1 y 2 posteriores, la columna que tiene como titulo "estéreo" define la estéreo-configuración en el átomo de de carbono del heterociclo unido en el enlace con asterisco. Cuando no hay designación en la lista, el compuesto se prepara como una mezcla de estéreo-configuraciones. Cuando una designación "R" y "S" se enlista, la estéreo-configuración se basa en el material de inicio enriquecido enantioméricamente.

CUADRO 1 Compuestos representativos de fórmula (I) CUADRO 2 Compuestos adicionales de la presente invención Como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, "halógeno" significa cloro, bromo, flúor y yodo Como se usa aquí, a menos que se note otra cosa, el termino ' alquilo ya sea que use solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas Por ejemplo, radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y lo similar A menos que se indique lo contrario, "inferior" cuando se usa con alquilo significa una composición de cadena de carbono de 1 -4 átomos de carbono Como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" denota un radical éter oxigeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos anteriormente Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y lo similar Como se usa aquí, la notación "*" denota la presencia de un centro estereogenico Cuando un grupo particular se "sustituye" (por ejemplo, alquilo, aplo, etc ), ese grupo puede tener uno o mas sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, mas preferiblemente de uno a tres sustituyentes, mas preferiblemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes entre si Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilo-alquilo-ammo-carbonilo- alquilo" se refiere a un grupo de la formula O i / (alquilo)- / \ (alquilo) N H Abreviaturas usadas en la especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son como siguen DCC = Diciclohexil Carbodumida DCE = Dichloroetano DCM = Diclorometano DIPEA o DIEA = Dnsopropiletilamina DMF = N,N-D?met?lformam?da DMSO = Sulfóxido de dimetilo EDC = Etilcarbodiimida Et3N o TEA = Tpetilamina Et20 = Dietil éter EA o EtOAc = Acetato de etilo EtOH = Etanol IPA = 2-propanol Hept = Heptano HOBT = 1 -Hidroxibenzotpazol HPLC = Cromatografía liquida de alta presión LAH = Hidruro de litio aluminio M o MeOH = Metanol NMR = Resonancia Magnética Nuclear Pd-C = Catalizador de paladio en carbón HPLC RP = Cromatografía líquida de alta presión de fase inversa RT o rt = Temperatura ambiente TEA = Tpetilamina TFA = Acido tpfluoroacetico THF = Tetra h id rotura no TLC = Cromatografía de capa fina Cuando los compuestos de acuerdo a esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Se debe entender que todos los isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se tiene la intención de incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos se incluyan dentro del alcance de esta invención. Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo a esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De este modo, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen lo siguiente: acetato, bencenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsílato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato. Ácidos y bases representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen lo siguiente: ácidos incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroáctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenesulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfóríco, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- 1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfóníco, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactarico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, hidroclórico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínco, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiocíánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y las bases incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatína, hidróxído de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamíno)-etanol, etanolamina, etílendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisína, hidróxído de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxído de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxído de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 1.

ESQUEMA 1 ^\? En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por medio de métodos conocidos, reacciona con sulfamida, un compuesto conocido, preferiblemente en donde la sulfamida está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un solvente orgánico tal como THF, dioxano, y lo similar, preferiblemente a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (la). Alternativamente, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y lo similar, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, y lo similar, para prod ucir el compuesto correspondiente de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (X) en donde i ' P ' ) es se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 2.

ESQUEMA 2 (Xa) En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (Xll), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante un método conocido (por ejemplo como se describe en el esquema 3 anterior) reacciona con NH4OH, un compuesto conocido, opcionalmente en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIII). El compuesto de fórmula (XIII) reacciona con un agente de reducción seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y lo similar, en un solvente orgánico tal como THF, dietil éter, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xa) ? Los compuestos de formula (X) en donde i i P ' ) se selecciona de se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 3 ESQUEMA 3 { i v j (Xb) En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XIV), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante métodos conocidos, reacciona con NH4OH en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, y lo similar, opcionalmente en un solvente orgánico tal como acetonitnlo, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de formula (XV) El compuesto de fórmula (XV) reacciona con un agente de reducción seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y lo similar, en un solvente orgánico tal como THF, dietiléter y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xb). Los compuestos de fórmula (X) en donde ( i R ' ) se selecciona de en donde a es 2, se puede preparar de a o brevemente en el esquema 4.

ESQUEMA 5 (XVI ) (XVII) í Xc) En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) en donde J1 es un grupo saliente adecuado tal como Br, Cl, I, tosilo, mesilo, triflilo, y lo similar, un compuesto conocido o compuesto preparado medíante métodos conocidos (por ejemplo, al activar el compuesto correspondiente en donde J1 es OH), reacciona con un cianuro tal como cianuro de potasio, cianuro de sodio, y lo similar, en un solvente orgánico tal como DMSO, DMF, THF, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVII) El compuesto de fórmula (XVII) se reduce de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo al reaccionar con un agente de reducción adecuado tal como LAH, borano, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xc) Los compuestos de fórmula (X) en donde í i F i se selecciona de y en donde a es 1 , se puede preparar de acuerdo al procedimiento descrito brevemente en el esquema 5 ESQUEMA 5 í - C' CU En consecuencia, un compuesto sustituido adecuadamente de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante métodos conocidos se activa, de acuerdo a un método conocido, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIX), en donde J2 es un grupo saliente adecuado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato, triflato y lo similar. El compuesto de fórmula (XIX) reacciona con una sal ftalímida tal como ftilimida de potasio, ftalímida de sodio, y lo similar, en un solvente orgánico tal como DMF, DMSO, acetonitrilo, y lo similar, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de 50°C a aproximadamente 200°C, más preferiblemente, a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XX). El compuesto de fórmula (XX) reacciona con N2H4, un compuesto conocido, en un solvente orgánico tal como etanol, metanol, y lo similar, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente, a aproximadamente temperatura de reflujo, y lo similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xd). Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (X) en donde se selecciona de o se pueden preparar similarmente de acuerdo a los métodos conocidos o por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos descritos brevemente en los esquemas 2 al 5 anteriores, al seleccionar y sustituir los compuestos naftilo-fusionados correspondientes para los materiales de inicio benzo-fusionados Una persona con experiencia en la técnica reconocerá además que cuando un enantiómero sencillo (o una mezcla de enantiómeros en donde un enantiomero se enriquece) de un compuesto de fórmula (X) se desea, los procedimientos anteriores como se describieron en los esquemas 1 al 5 se pueden aplicar al sustituir el enantiomero sencillo correspondiente (o mezcla de enantiomeros en donde un enantiomero se enriquece) para el material de inicio apropiado Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención se puede realizar en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicha etapa de reacción se puede llevar a cabo en una mezcla de los solventes adecuados o sistemas de solventes. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o enantiómeros individuales se pueden preparar por medio de síntesis enantioespecífica o por medio de resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes medíante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por medio de la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como el ácido (-)-di-p-toluíl-D-tartárico y/o (+)-di-p-toluíl-L-tartárico seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de esteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de ínteres Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed J F W McOmie, Plenum Press, 1973, y T W Greene & P G M Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 Los grupos protectores se pueden remover en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas compuestos de fórmulas (I) con un portador farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos aquí como el ingrediente activo se pueden preparar al mezclar intimamente el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la ruta deseada de administración (por ejemplo, oral, parenteral) De este modo para preparaciones orales liquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, portadores y aditivos adecuados incluyen agua, ghcoles, aceites, alcoholes, agentes sabonzantes, conservadores, estabilizadores, agentes de coloración y lo similar, para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y lo similar Preparaciones orales solidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azucares o recubrirse entéricamente para modular el sitio mayor de absorción. Para la administración parenteral, el portador normalmente consistirá de agua estéril y otros ingredientes se pueden añadir para incrementar solubilidad o preservación. Suspensiones o soluciones inyectables se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo se mezclan íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo a técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales, donde el portador puede tomar una amplía variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales se puede emplear. De este modo, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, portadores adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes de coloración y lo similar; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel y tabletas, portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y lo similar. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, caso en el cual los portadores farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o entéricamente mediante técnicas estándar. Para parenterales, el portador usualmente comprenderá agua estéril, a través de otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como facilitación de la solubilidad o para preservación, se pueden incluir. También se pueden preparar suspensiones inyectables, caso en el cual portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar se pueden emplear. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharita y lo similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas aquí contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharita y lo similar, de aproximadamente 0.1-1000 mg y se pueden proporcionar en una dosificación de aproximadamente 0.01 -200.0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.5-50 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 1.0-25.0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.5-10.0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 mg/kg/dia, o cualquier intervalo entre estos. Las dosificaciones, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición a ser tratada y el compuesto a ser empleado. El uso de la administración diana o dosificación post-pepodica se puede emplear Preferiblemente estas composiciones son en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, capsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o atomizadores líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos auto-inyectores o supositorios, para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación De manera alternativa, la composición puede estar presente en una forma adecuada para administración una vez semanalmente o una vez mensualmente, por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal decanoato, se puede adaptar para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de tableta convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, acido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable Cuando nos referimos a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa igualmente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación efectiva igualmente tales como tabletas, pildoras y capsulas Esta composición de pre-formulacion solida después se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0 1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o de otra manera formar en compuesto para proveer una forma de dosificación que produce la ventaja de acción prolongada Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, el último estando en la forma de una cubierta sobre el formador Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir al componente interno pasar intacto en el duodeno o tener una liberación retardada Una variedad de material se puede usar para dichas capas entéricas o recubrimientos, dichos materiales incluyendo un número de ácidos polimépcos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración oralmente o mediante la inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite se sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivínilpírrolidona o gelatina. El método de tratamiento de depresión descrito en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define aquí y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a 500 mg, del compuesto, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para la manera de administración seleccionada. Portadores incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, pero sin limitarse a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, preservativos, tintas, y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación sincronizada y liberación sostenida), granulos, y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Además, los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches para la piel transdérmicos bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente durante todo el régimen de dosificación. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Además, cuando se desea o sea necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano y lo similar. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión con sabor adecuadamente tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y lo similar. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Preparaciones ¡sotónicas que generalmente contienen preservativos adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.

Compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cada vez que se requiera el tratamiento de depresión. La dosificación diaria de los productos se puede variar sobre un amplío intervalo de 0.01 a 200 mg/kg por adulto humano por día o cualquier intervalo en este respecto. Para administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente en un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100.0 mg/kg de peso del cuerpo por día, más preferiblemente, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente, de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 25.0 mg/kg de peso del cuerpo por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. Dosificaciones óptimas para ser administradas se pueden determinar fácilmente por aquellos de experiencia en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, la manera de administración, la concentración de la preparación, la manera de administración, y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo edad, peso, dieta y tiempo de administración al paciente, resultarán en la necesidad de ajustar dosificaciones. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que, ambos ensayos in vivo e in vitro usando adecuadamente, modelos celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados sirven como pronóstico de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá adicíonalmente que los ensayos clínicos humanos incluyendo ensayos de eficacia y de dosis variable, primero en humanos, en pacientes saludables y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas. Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en el entendimiento de la invención, y no tienen la intención de y no se deben construir para limitar en cualquier manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

EJEMPLO 1 ((S^-dihidro^H-benzofblfl ^ldioxepin-S-iQmeti sulfamida (compuesto #3) Se combina catecol (5.09 g, 46.2 mmol) y carbonato de potasio en acetonitrilo y se calienta a reflujo durante una hora. Se añade 2-clorometil-3-cloro-1 -propeno (5.78 g, 46.2 mmol) y la reacción se continua a reflujo durante 24 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se diluye con agua y se extrae con dietíléter (3x). La solución orgánica combinada se seca sobre MgS04 y se concentra. La cromatografía (etil éter al 2% en hexano) produce 3-metileno-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepina como un aceite incoloro. EM (ESI): 163.2 (M+H+) 1 H RMN (300 MHz, CDCI3), d: 6.94 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 4H). Se disuelve 3-metileno-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepína (5.00 g, 30.8 mmol) en THF seco (100 mi). Se añade borano-THF (1.0 M en THF, 10.3 mi) a 0°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añade ácido aminosulfónico (6.97 g, 61.6 mmol). La reacción se calienta a reflujo toda la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade hidróxido de sodio acuoso (3.0 M, 100 mi). La solución se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). La solución orgánica combinada se seca sobre MgS0 . La solución se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía (metanol de 2% a 8% en diclorometano) para producir ((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-3-il)metil)amina como un aceite incoloro. EM (ESI): 180.1 (M+H+) 1 H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.92 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.33 (amplio, 2H), 3.16 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2.30 (m, 1 H). Se combina ((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-3-il)metil)amina (2.90 g, 16.2 mmol) y sulfamida (3.11 g, 32.4 mmol) en dioxano seco (60 mi) y se calienta a reflujo toda la noche. Se añade cloroformo y el precipitado se remueve mediante filtración. El filtrado se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía (acetona de 2% a 8% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. 258.8 (M+H+) 1 H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.92 (m, 4H), 6.71 (amplío, 1 H), 6.59 (amplio, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, 1 H).

EJEMPLO 2 N-(2,3-dihidro-benzof 1 ,41dioxin-2-¡lmetil)-sulfam¡da (compuesto #1 ) Se combina 2,3-dihidro-1 ,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racémíca (4.4 g, 26 mmol) y sulfamida (5.1 g, 53 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi) y se calienta a reflujo durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y una cantidad pequeña de sólido se filtra y se desecha. El filtrado se evapora en vacío y el residuo se purifica usando cromatografía de columna instantánea (DCM:metanol - 10:1 ) para producir un sólido blanco. El sólido se recristaliza de DCM para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. P.f.: 97.5 -98.5°C Análisis elemental: Análisis calculado: C, 44.25; H, 4.95; N, 11.47; S, 13.13 Análisis encontrado: C, 44.28; H, 4.66; N, 11.21 ; S, 13.15. H1 RMN (DMSO d6) d 6.85 (m, 4H), 6.68 (bd s, 3H, NH), 4.28 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 6.9, 1 1.4 Hz, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H).

EJEMPLO 3 (Benzo[1 ,31dioxol-2-ilmetil)sulfamida (compuesto #2) Se combina catecol (10.26 g, 93.2 mmol), metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 40.3 g, 186 mmol), y dícloroacetato de metilo (13.3 g, 93.2 mmol) en metanol seco (100 mi). La solución se calienta a reflujo toda la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y después se reduce en volumen bajo vacío a aproximadamente 50 mi. Se añade agua y la mezcla se extrae con dietiléter (3 x 100 mi). La solución orgánica combinada se seca con MgS0 , se concentra a un sólido pardo, y se le realiza la cromatografía (acetato de etilo al 2% en hexano) para producir éster metílico del ácido benzo[1 ,3]díoxol-2-carboxílico como un aceite incoloro.

EM (ESI): 195.10 (M+H+). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3), d: 6.89 (amplio, 4H), 6.29 (s, 1 H), 4.34 (q, J =7 Hz, 2H), 1.33 (t, J =7 Hz, 3H). Se añade a éster metílico del ácido benzo[1 ,3]dioxol-2-carboxílico (7.21 g, 40.0 mmol) hidróxido de amonio (29% en agua, 10 mi) y suficiente acetonitrilo para hacer la mezcla homogénea (~5 mi). La solución se agita durante dos horas a temperatura ambiente y después se añade agua destilada. Se recolecta amida del ácido benzo[1 ,3]dioxol-2-carboxílico precipitado como un sólido blanco mediante filtración y se usa sin purificación adicional. EM (ESI): 160.00 (M+H+) 1 H RMN (300 MHz, DMSO), d: 7.99 (s, amplio, 1 H), 7.72 (s, amplio, 1 H), 6.94 (m, 2H) 6.86 (m, 2H), 6.30 (s, 1 H). Se disuelve amida del ácido benzo[1 ,3]díoxol-2-carboxílico (5.44 g, 32.9 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 100 mi). Se añade lentamente hidruro de litio aluminio (LAH, 1 M en THF, 39.5 mi, 39.5 mmol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua destilada para destruir el exceso de LAH. Se añade hidróxido de sodio acuoso (3.0 M, 100 mi) y la solución se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). La solución orgánica combinada se lava con agua y se seca sobre MgS0 . El solvente se evapora para producir C-benzo[1 ,3]dioxol-2-il-metilamina como un aceite incoloro.

EM (ESI): 152.1 (M+H+) H RMN (300 MHz, CDCI3), d: 6.87 (m, 4H), 6.09 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.13 (d, J = 4 Hz, 2H). Se combina C-benzo[1 ,3]díoxol-2-il-metilamina (2.94 g, 19.4 mmol) y sulfamida (3.74 g, 38.9 mmol) en dioxano seco (50 mi) y la solución se calienta a reflujo toda la noche. La reacción se concentra y al residuo se le realiza la cromatografía (acetona de 2% a 10% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM (ESI): 230.0 (M+H+) 1 H RMN (300 MHz, CDCI3), d: 6.87 (m, 4H), 6.25 (t, J = 4 Hz, 1 H), 4.79 (amplio, 1 H), 4.62 (amplio, 1 H), 3.64 (d, J = 4 Hz, 2H).

EJEMPLO 4 (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-benzo[1 ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #4) Se agita catecol (13.2 g, 0.12 mol) y carbonato de potasio (16.6 g, 0.12 mol) en DMF (250 mi) y se añade tosilato de (2R)-glicidilo (22.8 g, 0.10 mol) y la reacción se agita a 60°C durante 24 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua helada (11) y se extrae con dietiléter (4 veces). La solución orgánica combinada se lava tres veces con carbonato de potasio al 10%, una vez con agua, una vez con salmuera y se evapora in vacuo para producir un sólido blanco que se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM:metanol - 50:1 ) para producir ((2S)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxin-2-il)metanol como un sólido. Se disuelve el sólido (13.3 g, 68 mmol) en piridína (85 mi) enfriada a 0°C, se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (13.0 g, 68 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluye con dietiléter (1 I) y HCl 1 N (1.2 I). La capa orgánica se separa y se lava dos veces con HCl 1 N (500 mi), 4 veces con agua (150 mi), una vez con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora in vacuo para producir un sólido blanco que se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (HepLEA - 2:1 ) para producir éster (2S)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxin-2-ilmetilico del ácido tolueno-4-sulfóníco como un sólido blanco. El sólido blanco se combina con ftalimida de potasio (14.4 g, 78 mmol) en DMF (250 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua con agitación vigorosa (1.5 I) y se agita durante 30 minutos. Se filtra el sólido blanco y el sólido se lava varias veces con agua, NaOH al 2%, y agua nuevamente y se deja secar con aire para producir una (2S)-2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ílmetil)-isoindol-1 ,3-diona como un sólido en polvo blanco. El sólido blanco en polvo se combina con hidrazina (2.75 g, 86 mmol) en EtOH (225 mi) y se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se añade HCl 1 N a pH 1.0 y se agita durante 15 minutos. Se filtra el sólido blanco y se lava con EtOH fresco (sólido desechado) y el filtrado se evapora in vacuo a un sólido, que se divide entre dietiléter y NaOH acuoso diluido. Se seca solución de dietiléter (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite amarillo claro. El aceite se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM:MeOH -10:1 ) para producir un aceite. Una porción del aceite (4.82 g, 29 mmol) en 2-propanol (250 mi) se trata con HCl 1 N (30 mi) y se calienta en baño de corriente hasta la homogeneidad y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se enfría con hielo durante 2 horas. Un sólido hojaldrado blanco (la sal HCl correspondiente de (2S)-C-(2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxin-2-¡l)-metilamina) se filtra y después se recristaliza nuevamente a partir de 2-propanol para producir un sólido blanco. [a]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH) El sólido blanco se divide entre DCM y NaOH diluido, y el DCM se seca (NaS04) y se evapora in vacuo para producir (2S)-C-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metílamina como un aceite. [a]D = -57.8 (c = 1.40, CHCI3) El aceite (2.1 g, 12.7 mmol) y sulfamida (2.44 g, 25.4 mmol) se calienta a reflujo en dioxano (75 mi) durante 2 horas y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM:MeOH 10:1 ) para producir un sólido blanco, que se recristaliza a partir de DCM para producir el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco. P.f.: 102-103°C [a]D = -45.1 ° (c = 1 .05, M); 1H RMN (DMSOd6) d 6.86 (m, 4H), 6.81 (bd s, 3H, NH), 4.3 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 6.9, 11.4 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J = 6.9, 13.7 Hz, 1 H). Análisis elemental: Análisis Calculado: C, 44.25; H, 4.95; N, 11.47; S, 13.13 Análisis encontrado: C, 44.20; H, 4.69; N, 11.40; S, 13.22.

EJEMPLO 5 N-(2,3-dihidro-benzori 141dioxin-2-¡lmetil)-N',N'-dimetilsulfamida (compuesto #6) Se combina 2,3-dihidro-1 ,4-benzdíoxin-2-ilmetilamina racémica (8.25 g, 5.0 mmol) y trietilamina (1.52 g, 15 mmol) en DMF (10 mi) y se enfría en un baño de hielo como se añade cloruro de dimetiisulfamoilo (1.44 g, 10 mmol). La mezcla de reacción después se agita durante 3 horas con enfriamiento continuo. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, y la solución de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora in vacuo para producir un aceite. El aceite se purifica usando cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo:heptano - 1 :1 ) para producir un sólido blanco, el cual se recristaliza (acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del titulo como un sólido flocular blanco. P.f.: 76-78°C EM 273 (MH+) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 48.52; H, 5.92; N, 10.29; S, 1 1.78 Análisis encontrado: C, 48.63; H, 5.62; N, 10.20; 1H RMN (CDCI3) d 6.87 (m, 4H), 4.59 (bd m, 1 H, NH), 4.35 (m, 1 H), 4.27 (dd, J = 2.3, 11.4 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 7.0, 11.4, 1 H), 3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 6H).

EJEMPLO 6 N-(213-dihidro-benzori ,41dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (compuesto #7) Se disuelve 2,3-dihidro-1 ,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racémica (825 mg, 5 mmol) en formiato de etilo (15 mi), se calienta a reflujo durante 30 minutos y se evapora in vacuo para producir N-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxin-2-ilmetil)-formamida como un aceite. El aceite en dietiléter (25 mi) se trata con LAH 1 M en THF (9.0 mi, 9.0 mmol) a 0°C y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfría en un baño de hielo y se templa con agua (0.50 mi), seguido por NaOH 3N (0.50 mi) y agua (0.50 mi). La mezcla después se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se filtra y el filtrado se evapora in vacuo para producir un residuo que se divide entre HCl 1 N y dietiléter. La fase acuosa se basifica con NaOH 1 N y se extrae con dietiléter. La fase orgánica se seca (MgS04) y se evapora in vacuo para producir (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetíl)-metil-amina como un aceite. EM 180 (MH+) 1H RMN (CDCI3) d 6.85 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.9, 1 1.6 Hz, 1 H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).

El aceite (380 mg, 2.1 mmol) y sulfamida (820 mg, 8.5 mmol) se combina en dioxano (15 mi), se calienta a reflujo durante 1 .5 horas y se evapora in vacuo para producir un residuo crudo. El residuo se purifica vía cromatografía de columna (acetato de etilo/heptano 1 :1 ) y el sólido resultante se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco.

P.f.: 97-98°C EM 257 (M"1) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41 Análisis encontrado: C, 46.48; H, 5.65; N, 10.90; S, 12.07 H RMN (CDCI3) d 6.86 (m, 4H), 4.52 (bs, 2H), 4.46 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 2.3, 11.5 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 6.5, 11.5 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 6.7, 14.9 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 5.9, 14.9 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3H).

EJEMPLO 7 (2SH-)-N-(6-cloro-2,3-d¡hidro-benzop ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #8) Siguiendo el procedimiento esbozado en el ejemplo 4 anterior, 4-clorocatecol se hace reaccionar para producir una mezcla de (2S)-C-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-¡l)-metilamina y (2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metilamina (ca. relación 3:1 de isómeros 6-cloro:7-cloro por RP HPLC).

La mezcla se disuelve en 2-propanol (100 mi) y HCl 1 N en dietiléter se añade hasta que un pH=1.0 se alcanza. La sal clorhidrato que precipita se filtra (2.65 g) y se re-cristaliza a partir de metanol/IPA para producir cristales blancos. Los cristales blancos se dividen entre DCM y NaOH diluido. El DCM se seca y se evapora in vacuo para producir (2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metílamina purificada como un aceite. [a]D = -67.8 (c = 1.51 , CHCI3). El aceite (7.75 mmol) y sulfamida (1.50 g, 15.5 mmol) se combinan en dioxano (50 mi) y se calientan a reflujo durante 2.0 horas, se enfrían a temperatura ambiente y se evaporan in vacuo para producir un sólido. El producto se purifica vía columna instantánea usando DCM/metanol :1 para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco.

EM 277 (M"1) [a]D = -59.9° (c = 1.11 , M) 1H RMN (CDCI3) d 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.81 (m, 2H), 4.76 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 2.4, 1 1.5 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 7.1 , 11.5 Hz, 1 H), 3.45 (m, 2H) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 38.78; H, 3.98; N, 10.05 Análisis encontrado: C, 38.80; H, 3.67; N, 9.99. Los filtrados de sal clorhidrato cristalizada de (2S)-C-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metílamina preparada anteriormente se recuperan (ca. 1 :1 de isómeros 6-cloro:7-cloro) y se evaporan in vacuo para producir un sólido, que se divide entre DCM (200 mi) y NaOH diluido (0.5 M, 50 mi). La solución de DCM se lava una vez con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite, el cual se purifica vía HPLC de fase inversa (10-50% de ACN con TFA al 0.16% en agua con TFA al 0.20%) para producir (2S)-C-(7-cloro-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-metilam¡na como un residuo.

El residuo se combina con sulfamida (0 90 g, 9 4 mmol) en dioxano (25 mi) y se calienta a reflujo durante 2 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo para producir un aceite El aceite se purifica mediante cromatografía de columna instantánea usando DCM/metanol - 10 1 para producir (2S)-(-)-N-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-sulfam?da como un sólido blanco EM 277 (M 1) 1H RMN (CDCI3/CD3OD) d 6 88 (d, J = 0 7 Hz, 1 H), 6 81 (m, 2H), 4 37 (m, 1 H), 4 30 (dd, J = 2.3, 11 6 Hz, 1 H), 4 04 (dd, J = 7 0, 11 6 Hz, 1 H), 3 38 (m, 2H) EJEMPLO 8 Croman-2-ilmetilsulfamida (compuesto #10) Se combina ácido croman-2-carboxíl?co (4 5 g, 25 mmol) y HOBT (3 86 g, 25 mmol) en DCM (40 mi) y DMF (10 mi) Se añade etilcarbodnmida de dimetilaminopropilo (EDC, 4 84 g, 25 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos Se añade hidróxido de amonio (2 26 mi, 33 4 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con DCM (50 mi) y agua (50 mi) y el pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente pH= 3.0 con HCl 1 N. El DCM se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. La fase de DCM combinada se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite, el cual se purifica con cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo) para producir un aceite.

El aceite (5.35 g, 30 mmol) en THF (90 mi) se agita como LAH 1 M en THF (36 mi, 36 mmol) se añade y la mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se templa con agua, se agita durante 2 horas, la solución se decanta, se seca (Na2S0 ) y se evapora in vacuo para producir C-croman-2-il-metilamina como una amina aceitosa.

La amina aceitosa (1.63 g, 10 mmol) y sulfamída (1.92 g, 20 mmol) se combinan en dioxano (50 mi) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría y se evapora in vacuo para producir un aceite, el cual se purifica vía cromatografía de columna (DCM:metanol 10:1 ) para producir un sólido blanco. El sólido se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir croman-2-ilmetilsulfamida como un sólido blanco.

P.f.: 100-101 °C EM 241 (M"1) Análisis elemental: Análisis calculado: C, 49.57; H, 5.82; N, 11.56; S, 13.23 Análisis encontrado: C, 49.57; H, 5.80; N, 1 1.75; S, 13.33.

EJEMPLO 9 2-(2,3-dihidro-benzof 1 ,41dioxin-2-il)-etilsulfamida (compuesto #16) Se añade cianuro de potasio (2.05 g, 31.5 mmol) a 2-bromometil-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina (6.87 g, 30 mmol) en DMSO (90 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción después se diluye con agua (250 mi) y se extrae dos veces con dietiléter. El dietiléter se lava con agua, después se lava dos veces con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir 2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxina) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 6.89 (m, 4H), 4.50 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 2.3, 11.5 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 6.2, 11.6 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 6.1 , Hz, 2H) Se disuelve 2-cianometil-(2,3-dihídrobenzo[1 ,4]diox¡na) en THF (50 mi) y BH3 1 M en THF (80 mi, 80 mmol) se añade y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Con enfriamiento en baño de hielo, se añade HCl 2N hasta que un pH=1.0 se alcanza. La mezcla de reacción después se agita durante 1 h a temperatura ambiente y se evapora in vacuo para producir un aceite. El aceite se divide entre NaOH 3N y dietiléter, y la solución de dietiléter se lava con salmuera, se seca (Na S04) y se evapora in vacuo para proporcionar 2- (2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-2-il)etilamina cruda.

EM (M+H)+ 180.

Se combina 2-(2,3-dihídrobenzo[1 ,4]dioxin-2-il)etilamina cruda en dioxano (100 mi) con sulfamída (3.0 g, 31 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría y se evapora in vacuo para producir un sólido naranja, el cual se purifica mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH -10:1 ) para producir un sólido blanco. El sólido se re-cristaliza a partir de DCM para producir el compuesto del titulo como un sólido.

EM (M-1 ) 257 P.f.: 101 - 103°C (corr) 1H RMN (CDCI3): d 6.86 (m, 4H), 4.70 (m, 1 H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 7.4, 11.3 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 6.4, 12.9 Hz, 2H), 1.94 (dd, J = 6.5, 12.9, 2H). Análisis elemental: Medido: C, 46.48; H, 5.60; N, 10.81 ; S, 12.41 Calculado: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41 EJEMPLO 10 (2S)-(-)-N-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,41dioxin-2-ilmetil)-sulfam¡da (compuesto # 29) Se agita 4,5-dicloroatecol (8.6 g, 48 mmol) y carbonato de potasio (6.64 g, 48 mmol) en DMF (200 mi). Se añade tosilato de (2R)-glicidilo (9.12 g, 40 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después se diluye con agua helada (600 mi) y se extrae con dietiléter (4 veces). La solución orgánica combinada se lava tres veces con carbonato de potasio al 10%, dos veces con salmuera, se seca (MgS0 ) y se evapora in vacuo para producir un aceite viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina)metanol.

Se disuelve aceite de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxina)metanol (6.4 g, 27 mmol) en piridina (50 mi) enfriada a 0°C. Después se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (5.2 g, 27 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con dietiléter y HCl 1 N (750 mi) y la capa orgánica se separa y se lava dos veces con HCl 1 N (250 mi), una vez con agua (150 mi), dos veces con salmuera, se seca (MgS0 ) y se evapora in vacuo para proporcionar sólido amarillo claro de éster (2S)-6,7-dicloro-2,3-díhidro- benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l?co del acido tolueno-4-sulfón?co 1H RMN (CDCI3) d 7 79 (d, J = 8 3 Hz, 2H), 7 36 (d, J = 8 0 Hz, 2H), 6 94 (s, 1 H), 6 83 (s, 1 H), 4 37 (m, 1 H), 4 2 (m, 3H), 4 03 (dd, J = 6 3, 1 1 7 Hz, 1 H), 2 47 (s, 3H) Se combina ester (2S)-6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-ilmetihco del acido tolueno-4-sulfón?co (8 0 g, 20 5 mmol) con ftalimida de potasio (6 1 g, 33 mmol) en DMF (75 mi) y se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua con agitación vigorosa (0 5 I) y después se agita 30 minutos Se filtra el sólido blanco y el solido se lava vanas veces con agua, NaOH al 2%, y agua nuevamente y después se deja secar con aire para producir (2S)-2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-?so?ndo!-1 ,3-d?ona (6 0 g, 80%) como un solido en polvo blanco Se combina el sólido en polvo blanco con hidrazina (1 06 g, 33 mmol) en EtOH (80 mi) y se calienta a reflujo durante 2 horas, después se enfria a temperatura ambiente Se añade HCl 1 N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH 1 0 y la mezcla de reacción después se agita durante 15 minutos El sólido blanco se filtra y se lava con EtOH fresco (sólido desechado) y el filtrado se evapora in vacuo a un solido, el cual se divide entre dietiléter y NaOH acuoso diluido La solución de dietiléter se seca (Na2S04) y se evapora in vacuo para producir un aceite viscoso de (2S)-2-am?nomet?l-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?na) 1H RMN (CDCI3) d 6 98 (s, 1 H), 6 96 (s, 1 H), 4 25 (dd, J = 2 0, 11 2 Hz, 1 H), 4 15 (m, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 2 97 (d, J = 5 5 Hz, 2H) Una porción del aceite (3.8 g, 16 mmol) y sulfamida (3 1 g, 32.4 mmol) se calientan a reflujo en dioxano (100 mi) durante 2 horas y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna instantánea (DCM:MeOH 20.1 ) para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco, el cual se recpstaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido cristalino blanco EM [M-H]" 311 0 P f • 119-121 °C [a]D = -53 4 ° (c = 1.17, M) 1H RMN (DMSOd6). d 7.22 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.91 (bd s, 1 H), 6.68 (bd s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 6.5, 11 5 Hz, 1 H), 3.15 (m, 2H) Análisis elemental: Medido: C, 34.52; H, 3.22, N, 8.95, Cl, 22.64; S, 10.24 Calculado: C, 34.64; H, 2.68; N, 8.87; Cl, 22.94; S, 10.35.

EJEMPLO 11 (2S)-(-)-N-(7-amino-2,3-dihidro-benzof1 ,4ldiox¡n-2-ilmetiQ-sulfamida (compuesto #36) Se prepara (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetíl)-sulfamida (1.2 g, 4.15 mmol), a partir de 4-nitrocatecol de acuerdo con el procedimiento esbozado en el ejemplo 4. La (2S)-(-)-N-(2,3-dihidro-7-nitro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, después se combina con Pd/C al 10% en metanol (120 mi) y se sacude bajo atmósfera de hidrógeno (2.65 atm) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los sólidos se filtran y se lavan con 10% de M en DCM y el filtrado se evapora in vacuo para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se disuelve en HCl 0.2N (25 mi), se congela y se liofiliza para producir el compuesto del titulo como un sólido hojaldrado blanco, como la sal clorhidrato correspondiente.

EM (M+H)+ 260 1H RMN (DMSO d6): d 10.2 (bd s, 3H), 6.86 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 6.7, 11 .4 Hz, 1 H), 3.04 (m, 2H).

EJEMPLO 12 (2S)-(-)-N-(7-metil-2,3-dihidro-benzop ?41dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (compuesto #19) El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 anterior, iniciando con 4-metilcatecol, para producir un sólido blanco, que se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. EM [M-H]" 257 1H RMN (CDCI3): d 6.76 (m, 1 H), 6.66 (m, 2H), 4.80 (m, 1 H), 4.57 (bd s, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.03 (dd, J = 6.9, 11.4 Hz, 1 H), 3.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). Análisis elemental: Calculado: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41 Encontrado: C, 46.65; H, 5.60; N, 10.84; S, 12.61.

EJEMPLO 13 Ensayo in vivo de ratón db/db diabético Ratones db/db son conocidos en la técnica por ser susceptibles a diabetes Tipo II ((Sharma K, McCue P, Dunn SR. Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Jun; 284(6):F1138-44). Los ratones db/db son conocidos en la técnica por ser un modelo útil para dislipidemia. Ratones db/db hembra (C57BL/6J-Lepctó/Cft, Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME, USA) se reciben con 8 semanas de edad y se alojan de manera individual y se alimentan con dieta regular de comida. Se recolecta la sangre al perforar la cola y la glucosa se monitorea con un glucómetro (OneTouch Basic, Lifescan, Newtown, PA). Ratones de 10 semanas de edad se eligen de manera aleatoria en grupos de tratamiento basados en valores de glucosa (primer criterio, promedio de 250 mg/dl) y peso del cuerpo (segundo criterio, promedio de 37 gramos). Los ratones se alimentan por sonda oralmente una vez diariamente (0.2 mi a 1500-1700 horas) con control de vehículo (metilcelulosa al 0.5%, pH 7.4) y el vehículo que contiene el compuesto de prueba (A300 mg/kg). En el dia 11 , los ratones se dejan en ayunas durante 4 horas durante el ciclo de luz (el alimento se remueve 0600-1000 horas) y los niveles de glucosa en la sangre se miden a través de la perforación en la cola con un glucómetro en 1000 horas. Los ratones después se anestesian con pentobarbital de sodio (1 ml/kg, i.p. Sleepaway, Fort Dodge, lowa) y la sangre se extrae vía perforación cardiaca y se colecta en tubos heparinizados. El tejido adiposo blanco (WAT) (grasa retroperitoneal) y músculo esquelético (músculo gastrocnemius y músculo soleus) se disecan y se pesan.

Las muestras de plasma se obtienen mediante centrifuga a 2,000 g durante 15 minutos a 4°C y se someten a medición de insulina, colesterol de HDL y triglicérido. Los datos mostrados posteriormente se expresan como la media y error estándar calculados usando 9-10 ratones por grupo de tratamiento. Las pruebas t de Student de 2 colas se usan para análisis estadísticos. Todos los estudios de animales cumplen con la línea guía del Comité Institucional para el cuidado y uso de animales. El compuesto # 8 se evalúa de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente. Los niveles de glucosa en la sangre de ratones db/db hembra son 255 ± 15 mg/dl en 5 días antes de los experimentos. Al final del experimento, los niveles de glucosa en la sangre de los ratones de control de vehículo se elevan 166% (420 ± 22 mg/dl). Los niveles de glucosa en la sangre en ratones db/db son significantemente más bajos con tratamientos con compuesto #8, comparados con los ratones tratados con vehículo. Los niveles de insulina en animales tratados con compuesto #8 versus animales tratados con vehículo no son estadísticamente diferentes. Los ratones tratados con compuesto #8 exhiben masa muscular esquelética más grande versus anímales tratados con vehículo. De manera adicional, no existe reducción significante de masa de grasa para animales tratados con compuesto #8. Los ratones de compuesto #8 también muestran disminución significante en la grasa para disminuir la relación de masa (vehículo: 27.9 ± 1.4 versus Compuesto #8: 23.4 ± 0.9, p<0.01 ). De manera adicional, los niveles de colesterol de HDL de plasma en ratones db/db tratados con compuesto #8 son más altos, como los comparados con ratones tratados con vehículo, con lo cual los niveles de triglicérido en la sangre en ratones db/db tratados con compuesto #8 son más bajos, como los comparados con ratones tratados con vehículo. Un resumen de los datos para niveles de glucosa en la sangre medidos en ratones tratados con vehículo y compuesto #8, grasa retroperitoneal, masa muscular esquelética, triglicéridos y colesterol de HDL son como se muestran en el cuadro 4, posterior.

CUADRO 4 Resultados in vivo de ratones db/db diabéticos De esta manera, los datos muestran que el compuesto #8 es efectivo en (a) disminución de niveles de glucosa en la sangre, (b) disminución de triglicéridos y (c) elevación de niveles de colesterol de HDL. Adicionalmente los animales tratados con compuesto #8 tienen más masa muscular que aquellos tratados con el vehículo, lo cual sugiere que el compuesto #8 puede preservar la masa muscular, es decir, prevenir caquexia diabética.

EJEMPLO 14 Ensayo de ratón db/db hembra El compuesto #8 se suspende en Methocel al 0.5% usando un homogenizador que se sostiene con la mano para reducir el tamaño de partícula y una barra agitadora magnética y una placa agitadora para mantener las partículas homogéneamente suspendidas durante todo el periodo de dosificación. La hidroxipropil metilcelulosa al 0.5% (Methocel) se usa como vehículo/control. El compuesto #8 se prueba en ambos modelos diabéticos de ratón y rata. Ratones db/db diabéticos hembra con hiperglicemia (promedio de concentraciones de glucosa en la sangre 250 ml/dl) se usan para estudios de efecto de disminución de glucosa. Los pesos del cuerpo promedio de ratones db/db son de 37 gramos. Los ratones db/db son susceptibles a diabetes Tipo 2. Ratones db/db hembras (C57BL/6J-Lepdb/db, Jackson Laboratorios, Bar Harbor, ME, USA) de 8 semanas de edad son alojados en grupo, dos por jaula, y alimentados con dieta regular de comida (Dieta de roedor de laboratorio 5001 ). Todos los ratones se ponen en cuarentena por un periodo de una semana antes de transferirlos al cuarto de procedimiento animal. Una gota de sangre (aproximadamente 2 microlitros) se recolecta por perforación de la cola y la concentración de glucosa se detecta con un glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA). Los ratones con 10 semanas se eligen de manera aleatoria en tres grupos de tratamiento basados en valores de glucosa (primer criterio, promedio de 250 mg/dl) y peso del cuerpo (segundo criterio, promedio de 37 g). Los anímales se separan y se alojan de manera individual por al menos tres días antes de los tratamientos del fármaco para permitir la aclimatación a los nuevos ambientes. El ensayo de ratones comprende dos partes: en la primera parte de dosis única de estudio A, 10 ratones usados como un control negativo se proporcionan con el vehículo (Methocel al 0.5%); 10 ratones se tratan con 300 mg/kg de compuesto #8 JNJ-26489112 en vehículo; y 10 ratones usados como control positivo se tratan con 20 mg/kg de rosiglítazona (un sensibilizador de insulina que disminuye la glucosa) en vehículo. En la segunda, la parte de respuesta de dosis del estudio A, 48 ratones se distribuyen en 4 grupos de tratamiento de 12 ratones cada uno. Los cuatro grupos después se tratan con Methocel al 0.5% (vehículo), 10 mg/kg de compuesto #8, 30 mg/kg de compuesto #8, y 100 mg/kg de compuesto #8 en vehículo, respectivamente.

Los ratones se alimentan por sonda oralmente una vez diariamente (a 1500 - 1700 horas) con control de vehículo (methocel al 0.5%, pH 7.4) o vehículo que contiene el compuesto #8 por 10 días. El volumen de dosificación es 5 ml/kg del peso del cuerpo (0.2 mi para ratones de 40 gramos). Los ratones se alimentan a placer durante todo el estudio. Una necropsia se completa 18 horas después de la última dosificación. Los niveles de glucosa en la sangre se miden de la sangre recolectada a través de la perforación de la cola usando un glucómetro en 1000 horas. Los ratones se anestesian con pentobarbital de sodio (1 ml/kg, inyección intraperitoneal [i.p.], SIeepAway, Fort Dodge, lowa) y la sangre se extrae vía perforación cardiaca usando jeringa de 1 mi y se recolecta en tubos heparinizados. Tejidos adiposos blancos (WAT) (cuerpos grasos intraperitoneales e inguinales), tejido adiposo café (BAT) y músculos esqueléticos (músculo gastrocnemius y soleus) y contenidos estomacales se disecan y se pesan. Las muestras de plasma se obtienen mediante centrifugación de sangre total en 2,000-3000 g durante 10-20 minutos a 4°C y se almacenan a -20°C por medición adicional de insulina, HDL, LDL, colesterol total y triglicérido. Concentraciones de insulina de plasma se miden en ambos estudios usando el equipo de ensayo inmunosorbente enlazado con enzima de insulina de rata/ratón apropiado (ELISA) (EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri). Se diluyen muestras de sangre 1 :4 en suero de ratón desnudo en carbón vegetal que se incluyen en el equipo de ELISA. El resto del procedimiento sigue la instrucción de los fabricantes La fluorescencia total se detecta usando un luminometro de microplaca Orion 1 (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Alemania) Se miden las concentraciones de colesterol total de plasma, poproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y trig céndo al usar un analizador químico de sangre Bayer ADVIA 1650 (Bayer HealthCare LLC, Diagnostic División, Tarrytown, NY) De acuerdo al protocolo de los fabricantes, las mediciones de colesterol son un método enzimatico utilizando conversión de esterasa de colesterol y oxidasa de colesterol seguido por un punto final Tnnder, el método de elimmación/catalasa se usa para la medición de HDL, un método enzimático con un punto final Trinder se usa para la medición de trighcérido. Los datos de ambas partes del estudio (dosis única o respuesta de dosis) se analizan usando la prueba t de Student de dos colas estándar y se expresan posteriormente como medias y errores estándar En una parte de dosis única del estudio A, los niveles de glucosa en la sangre promedio de ratones db/db son 255 ± 15 mg/dl antes de la dosificación Como se muestra en el cuadro 5 posterior, al final del experimento, los niveles de glucosa de ratones tratados con vehículo se elevan 166% (420 ± 22 mg/dl) Los niveles de glucosa se reducen 50% en ratones tratados con compuesto #8 en 300 mg/kg, comparados con ratones tratados con vehículo Este efecto es similar al observado con tratamiento de rosiglitazona No existen cambios de concentraciones de insulina observados entre ratones tratados con fármaco y ratones tratados con vehículo.

CUADRO 5 En la parte de respuesta de dosis del estudio A, como se muestra en el cuadro 6 posterior, la glucosa en la sangre no se afecta mediante el tratamiento con compuesto #8 en 10, 30 o 100 mg/kg. En contraste, la hiperinsulínemia en los ratones tratados con 100 mg/kg del compuesto #8 se disminuye por 63.5%, comparados con los ratones tratados con vehículo.

CUADRO 6 En una parte de dosis única del estudio A, ratones db/db de control de vehículo muestran díslipidemia con concentraciones de triglicérido de alta circulación y HDL bajo, que resultan en una alta relación de triglicérido a HDL. Como se muestra en el cuadro 7 posterior, el compuesto #8 dosificado en 300 mg/kg disminuye el triglicérido en plasma por 39.4% y eleva el HDL por 22.8% comparado con ratones tratados con vehículo. Por lo tanto la relación de triglicérido a HDL se reduce por 50.2%, que refleja un perfil de lípido mejorado. Este resultado es similar al efecto observado con tratamiento de rosiglítazona. No se observan cambios en niveles de LDL para los ratones db/db tratados con compuesto #8, con ratones tratados con rosíglitazona o con vehículo.

CUADRO 7 En una parte de respuesta de dosis del estudio A, los ratones se tratan con 10, 30 y 100 mg/kg del compuesto #8. Los ratones tratados con 100 mg/kg del compuesto #8 muestran relación disminuida significantemente de triglicérido a HDL, como se muestra en el cuadro 8 posterior. Las concentraciones de colesterol total se elevan en ambos ratones tratados con compuesto #8 (por 18.7%) y aquellos tratados con rosiglitazona (por 35.1 %) relativos a ratones tratados con vehículo, respectivamente.

CUADRO 8 En ambas partes del estudio A, el consumo de alimento se monitorea cada tres días por un periodo de nueve días. En el primer estudio, como se muestra en el cuadro 9, los ratones dosificados con 300 mg/kg de compuesto #8 tienen consumo de alimento disminuido significantemente comparado con los ratones tratados con vehículo, con lo cual el tratamiento de rosiglitazona incrementa el consumo de alimento. Describiendo la reducción del consumo de alimento, los pesos del cuerpo de ratones tratados con 300 mg(kg de compuesto #8 no se afectan. Los ratones tratados con rosíglitazona tienen peso del cuerpo incrementado (ganancia de peso 3.1 ± 0.4 g, p<0.05) comparado con los ratones tratados con vehículo (ganancia de peso: 0.3 ± 0.2 g). Al final del experimento, los pesos del contenido estomacal son dos veces más grandes en ratones tratados con 300 mg/kg de compuesto #8 que en ratones tratados con vehículo.

CUADRO 9 Los pesos de masa muscular esquelética y tejido adiposo café en los ratones db/db tratados con compuesto #8 en 300 mg/kg son más grandes que los de ratones tratados con vehículo, como se muestra en el cuadro 10 posterior. De manera adicional, la relación de tejido adiposo blanco al músculo es reducida significantemente en los ratones tratados con compuesto #8, aunque no se encuentran diferencias en pesos cuerpos de grasa inguinal y grasa retroperitoneal entre estos grupos.

CUADRO 10 En la parte de respuesta de dosis del estudio A, como se muestra en el cuadro 11 posterior, el tratamiento con compuesto #8 en 10 mg/kg, 30 mg/kg, y 100 mg/kg, incrementa los pesos de tejido adiposo café comparados con ratones tratados con vehículo. El contenido estomacal incrementado se observa en ratones dados en dosis de 100 mg/kg de compuesto #8 (tratamiento de fármaco: 0.51 ± 0.04 g versus control: 0.35 ± 0.03 g, p<0.05), pero no en dosis más bajas. No existen diferencias observadas para consumo de alimento y peso del cuerpo en cualquiera de los grupos. En el cuadro 11 posterior, la relación grasa/músculo se calcula como pesos totales de peso de grasa inguinal y grasa/músculo retroperitoneal.

CUADRO 11 EJEMPLO 15 Ensayo de ratas obesas diabéticas Zucker El compuesto #8 se suspende en Methocel al 0.5% usando un homogenizador que se sostiene con la mano para reducir el tamaño de partícula y una barra agitadora magnética y una placa agitadora para mantener las partículas homogéneamente suspendidas durante todo el periodo de dosificación. La hidroxipropil metilcelulosa al 0.5% (Methocel) se usa como vehículo/control. El compuesto #8 se prueba en ambos modelos diabéticos de ratón y rata. En este estudio ratas obesas diabéticas Zucker hembras (ZDF Gmi-fa/fa) se seleccionan para efecto de disminución de glucosa y estudios de prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Las ratas ZDF (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) de 7 semanas de edad se alojan individualmente y se alimentan con dieta C13004 (obtenida de Research Diets, New Brunswick, NJ. Todas las ratas se ponen en cuarentena por un periodo de una semana antes de transferirlas al cuarto de procedimiento animal. Una gota de sangre (aproximadamente 2 microlitros) se recolecta mediante la perforación de la cola y la concentración de glucosa se detecta con un glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA). Ratas ZDF de 8 semanas de edad se eligen de manera aleatoria en cuatro grupos de tratamiento basados en valores de glucosa (primer criterio, promedio de 150 mg/dl) y peso del cuerpo (segundo criterio, promedio de 240 g). 32 ratas se distribuyen en 4 grupos de tratamiento de 8 ratas cada uno. Los cuatro grupos después se tratan con Methocel al 0.5% (vehículo), 10 mg/kg de compuesto #8, 30 mg/kg de compuesto #8, y 100 mg/kg de compuesto #8 en vehículo, respectivamente. Las ratas se alimentan por sonda oralmente una vez diariamente (a 1500-1700 horas) con control de vehículo (Methocel al 0.5%, pH 7.4) o vehículo que contiene compuesto #8 por 7 días. El volumen de dosificación es 5 ml/kg de peso del cuerpo (1.2 mi para rata de 250 gramos). Las ratas se alimentan a placer a durante todo el estudio. Los niveles de glucosa basal después del tratamiento se miden en el día 4 y día 6 en ratas en ayunas durante 2 horas con un glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA) después se recolectan dos microlitros de sangre a través de perforación de la cola. La prueba de tolerancia de glucosa oral (OGTT) se realiza en el día 7 en ratas en ayunas durante 4 horas. Dos horas después de ser dosificadas con compuesto #8 o vehículo, las ratas se alimentan por sonda con 2 g/kg de solución de glucosa al 50% justo después de la medición de niveles de glucosa basal (minuto 0). Los niveles de glucosa en la sangre después se miden en 30, 60, 90 y 120 minutos a través de perforación de la cola. En el día 8, las ratas se anestesian con pentobarbital de sodio (1 ml/kg, inyección intraperitoneal [i.p.], SIeepAway, Fort Dodge, lowa) y la sangre se extrae vía perforación cardiaca usando jeringa de 3 mi y se recolecta en tubos heparinizados. Se obtienen las muestras de plasma mediante centrifugación de sangre completa en 2000-3000 g durante 10-20 minutos a 4°C y se almacena a ~20°C por medición adicional de insulina, HDL, colesterol total y triglicérido. Las concentraciones de insulina de plasma se miden en ambos estudios usando el equipo de ensayo inmunosorbente enlazado con enzima de insulina de rata/ratón apropiado (ELISA) (EZRMI-13K, LINCO Research, St. Charles, Missouri). Se diluyen muestras de sangre 1 :4 en suero de ratón desnudo enn carbón vegetal que se incluyen en el equipo de ELISA. El resto del procedimiento sigue la instrucción de los fabricantes. La fluorescencia total se detecta usando un luminómetro de microplaca Orion 1 (Berthold Detection Systems, Pforzheim, Alemania). Se miden las concentraciones de colesterol total de plasma, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicérido al usar un analizador químico de sangre Bayer ADVIA 1650 (Bayer HealthCare LLC, Diagnostíc División, Tarrytown, NY). De acuerdo al protocolo de los fabricantes, las mediciones de colesterol son un método enzimático utilizando conversión de esterasa de colesterol y oxidasa de colesterol seguido por un punto final Trinder; el método de eliminación/catalasa se usa para la medición de HDL; un método enzimático con un punto final Trinder se usa para la medición de triglicérido. Los datos de este estudio se analizan usando la prueba t de Student de dos colas estándar y se expresan posteriormente como medias y errores estándar. En el estudio B con ratas diabéticas Zucker, como se muestra en el cuadro 12, el tratamiento con 30 mg/día o 100 mg/kg por día de compuesto #8 resulta en efectos de disminución de glucosa dependiente del tiempo y dosis en el día 4 y día 6.

CUADRO 12 Como se muestra en el cuadro 13, el OGTT realizado en el día 7 muestra perfil de glucosa e insulina mejorado para ratas tratadas con compuesto #8 en una manera dependiente de dosis. Después del desafío de glucosa, estos niveles de glucosa altos sostenidos que permanecen en 60 minutos en ratas de control de vehículo, con lo cual las ratas tratadas con 100 mg/kg de compuesto #8 tienen niveles de glucosa más bajos que se elevan en 30 minutos. Los análisis del área bajo la curva (AUC) para glucosa en la sangre también son disminuidos significativamente en ratas ZDF tratadas con el compuesto #8 en niveles de dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg como los comparados con el grupo tratado con vehículo.

CUADRO 13 Como se muestra en el cuadro 14, el tratamiento con 100 mg/kg de compuesto #8 disminuye significativamente la insulina en plasma por 32% de niveles de triglicérido en día 8. La relación de triglicérido a HDL se reduce por 59% Este resultado es consistente con el efecto observado en ratones db/db con tratamiento con compuesto #8, excepto que la dosis efectiva en ratas ZDF es inferior por dos tercios de la dosis en ratones db/db No se observa reducción en reducción de consumo de alimento o pérdida de peso en cualquiera de los grupos en el estudio de rata Zucker CUADRO 14 EJEMPLO 16 Ensayo de ratas obesas diabéticas Zucker El compuesto #8 se suspende en Methocel al 0 5% usando un homogenizador que se sostiene con la mano para reducir el tamaño de partícula y una barra agitadora magnética y una placa agitadora para mantener las partículas homogéneamente suspendidas durante todo el periodo de dosificación. La hidroxipropil metilcelulosa al 0.5% (Methocel) se usa como vehículo/control. El compuesto #8 se prueba en ambos modelos diabéticos de ratón y rata. En este estudio, ratas obesas diabéticas Zucker hembras (ZDF Gmi-fa/fa) se seleccionan para efecto de disminución de glucosa. Las ratas ZDF (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) de 7 semanas de edad se alojan individualmente y se alimentan con dieta C13004 (obtenida de Research Diets, New Brunswick, NJ). Todas las ratas se ponen en cuarentena por un periodo de una semana antes de transferirlas al cuarto de procedimiento animal. Una gota de sangre (aproximadamente 2 microlitros) se colecta mediante la perforación de la cola y la concentración de glucosa se detecta con un glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA). Ratas ZDF de 8 semanas de edad se eligen de manera aleatoria en cuatro grupos de tratamiento basados en valores de glucosa (primer criterio, promedio de 150 mg/dl) y peso del cuerpo (segundo criterio, promedio de 240 g). 13 ratas se distribuyen en 4 grupos de tratamiento de 3 ratas cada uno para grupos tratados con compuesto #8 y 4 ratas para el grupo sin tratar. Los tres grupos después se tratan con 10 mg/kg de compuesto #8, 30 mg/kg de compuesto #8, y 100 mg/kg de compuesto #8 en 0.5 de metilcelulosa, respectivamente. Las ratas se alimentan por sonda oralmente una vez diariamente (a 1500-1700 horas) con control de vehículo (Methocel al 0.5%, pH 7.4) o vehículo que contiene compuesto #8 por 7 días. El volumen de dosificación es ml/kg de peso del cuerpo (1.2 mi para rata de 250 gramos). Las ratas se alimentan a placer durante todo el estudio. Las ratas entonces se dejan en un periodo de 29 días de lavado, donde no se administra dosificación. Los niveles de glucosa basal después de los tratamientos se miden en el día 0 (línea de base) y día 36 (después de 7 días de dosificación y 29 días de lavado) en ratas alimentadas a placer con glucómetro (OneTouch UltraSmart, Lifescan, Milpitas, CA) después se recolectan dos microlitros de sangre a través de perforación de la cola. Los datos de este estudio se analizan usando prueba t de Student de dos colas estándar y se expresan posteriormente como medias y errores estándar, con resultados como se enlistan en el cuadro 15 posterior. El tratamiento con compuesto #8 y 100 mg/kg muestran niveles de glucosa en la sangre disminuidos significantemente estadísticamente (p<0.01 ) después del periodo de lavado del día 29.

CUADRO 15 EJEMPLO 17 Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto #8 se preparan como en el ejemplo 7, se formulan con suficiente lactosa dividida finamente para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño O. Aunque la especificación anterior muestra los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entiende que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificadores usuales como vienen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de fórmula (I)

(i) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior, R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

R se selecciona del grupo que consta de

; en donde b es un número entero de 0 a 4; y en donde c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; .----. con la condición de que cuando ,•'' es

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con glucosa en un sujeto.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de

hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

\ i K i \ < _ ; se selecciona del grupo que consta de

; en donde b es un número entero de 0 a 2; y en donde c es un número entero de 0 a 1 ; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; con la condición de que cuando es

entonces a es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

3 - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde R1 y

R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior, R4 se selecciona del grupo que consta de

hidrógeno y alquilo inferior, a es un número entero de 1 a 2,

h R i } se selecciona del grupo que consta de

en donde b es un número entero de 0 a 2, y en donde c es 0, cada R se

selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior nitro

c es

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde R1 y

R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

' - ~ ~> ( i P ? v _ -7 se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H- benzo[1 ,4]dioxepínilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3- dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2- (cromanílo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1 ,3]díoxolilo), 2-(7-nítro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxínilo), 2-(7-metíl-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxínilo), 2-(5-cloro-2,3- d¡hidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]dioxínilo), 2-

(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro- benzo[1 ,4]dioxinílo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1 ,4]dioxinilo) y 2-(4-metil- benzo[1 ,3]díoxolilo);

con la condición de que cuando ,' i F i ', es 2-(3,4-d?h?dro-2H-benzo[1 ,4]d?oxep?n?lo), entonces a es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5 - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde R1 y

R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrogeno y metilo, R4 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno y metilo, a es un número entero de 1 a 2,

" /' se selecciona del grupo que consta de 2- (benzo[1 ,3]d?oxol?lo), 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(7-met?l-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), 2-(6-bromo-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo) y 2-(6,7-d?cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n?lo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 6 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consta de (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-s?lfam?da, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo 7 - El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-d?h?dro-benzo[1 ,4]d?ox?n-2-?lmet?l)-sulfam?da, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento util para el tratamiento de un trastorno relacionado con glucosa

en un sujeto. 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno relacionado con glucosa se selecciona del grupo que consta de niveles elevados de glucosa y diabetes mellitus tipo II. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno relacionado con glucosa se selecciona del grupo que consta de niveles elevados de glucosa y diabetes mellitus tipo II. 10.- El uso de un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con glucosa en un sujeto. 11.- El uso de un compuesto de fórmula (I)

(i) en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que

consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

í ? P i ! y _ se selecciona del grupo que consta de

¡ en donde b es un número entero de 0 a 4; y en donde c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; con la condición de que cuando ', ' P ' / es

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno relacionado con lípidos en un sujeto. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; / P i ) -/ se selecciona del grupo que consta de

; en donde b es un número entero de 0 a 2; y en donde c es un número entero de 0 a 1 ; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; con la cond -.-ició ' n d -Ie que cuand - o

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

V. v _ , se selecciona del grupo que consta de

; en donde b es un número entero de

0 a 2; y en donde c es 0; cada RD se selecciona independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo inferior y nitro; c es

entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

/ i R I se selecciona del grupo que consta de 2-(2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(benzo[1 ,3]díoxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]dioxepinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxinílo), 2-

(cromanílo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinílo), 2-(8-cloro-2,3-díhidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1 ,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1 ,3]dioxolilo); con la condición de que cuando

es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]díoxepin¡lo), entonces a es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consta de hidrógeno y metilo; R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

V v. " , / se selecciona del grupo que consta de 2- (benzo[1 ,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinílo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-díh¡dro-benzo[1 ,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxinilo); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consta de (2S)-(-)-N-(6-

cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17.- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consta de (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfam¡da; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con lípídos en un sujeto. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el trastorno relacionado con lípidos se selecciona del grupo que consta de niveles elevados de triglicéridos y niveles de colesterol HDL bajos. 19.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno relacionado con lípidos se selecciona del grupo que consta de niveles elevados de triglicéridos y niveles de colesterol HDL bajos. 20.- El uso de un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con lípidos en un sujeto.