MX2008008011A - COMPUESTOS 2-AMINO-5-PIPERIDINILIMIDAZOLONA Y USO DE ESTOS PARA LA MODULACION DEß-SECRETASA - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de 2-amino-5- piperidinilimidazolona de la fórmula 1 (ver fórmula (I)) La presente invención también proporciona métodos y composiciones para la inhibición deß-secretasa (BACE) y el tratamiento de depósitosß-amiloides Y enmarañamientos neurofibrilares.

Description

COMPUESTOS 2-AMINO-5-PIPERIDINILIMIDAZOLONA Y USO DE ÉSTOS PARA LA MODULACIÓN DE ß-SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos 2-amino-5-piperidinilimidazolona y con métodos para usarlos para modular (y, preferiblemente, inhibir) ß-secretasa (BACE) y reducir los depósitos ß-amiloides y los enmarañamientos neurofibrilares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los depósitos ß-amiloides y los enmarañamientos neurofibrilares son las dos principales caracterizaciones patológicas asociadas con la Enfermedad de Aizheimer (AD). Clínicamente, la AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamientos, juicio, y orientación. También afectada, en la medida en que progresa la enfermedad, están las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas hasta que ocurre el daño global de las funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente conducen a un daño severo y a la eventual muerte en 4-12 años.

Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amíloide vascular también caracterizan los cerebros de los pacientes con Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Los enmarañamientos neurofribilares también ocurren en otros trastornos neurodegenerativos que incluyen trastornos que inducen demencia (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).

Los depósitos ß-amiloides son predominantemente un agregado del péptido ?ß, que a su vez es un producto de la proteolisis de la proteína precursora amíloide (APP). Más específicamente, el péptido ?ß resulta del clivaje del APP en el terminal C medíante una o más ?-secretasas, y en el terminal N mediante la enzima ß-secretasa (BACE), también conocida como aspartilo proteasa, como parte de la ruta ß-amiloidogénica.

La actividad BACE se correlaciona directamente con la generación del péptido ?ß desde el APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), y los estudios indican que la inhibición del BACE inhibe la producción del péptido ?ß (Roberds, S. L, et al, Human Molecular Genetics, 2001 , 10, 1317-1324).

Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que son inhibidores de la ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención y mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por depósitos ß-amiloides o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente.

Es otro objeto de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizados por depósitos ß-amiloides o niveles de ß- amiloide elevados en un paciente.

Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados también pueden ser útiles para estudiar y elucidar adicionalmente la actividad de la enzima ß-secretasa.

Estos y otros objetos y características de la invención serán más evidentes mediante la descripción detallada establecida a continuación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN en donde R es H, COR7, C02R7, CONR8R9, S02NRaR9, SOmR10, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ri , R2, y R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R y R2 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido por un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; , R5, y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, ORn , CORn , C02Rn , CONR12R13> NR12R13, NR12COR14, NR12S02R14, S02NR12R13, SOnR14, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R4 y R5 o R5 y R6 se pueden tomar juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido por uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; m y n son cada uno independientemente 0, 1 o 2; R7 y R son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido.

Re, R9, R12 y Ri3 son cada uno independientemente H, OR15, COR15, C02R 5 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R8 y R9 o R12 y R13 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido mediante un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; Río y R14 son cada uno independientemente un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R15 es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ríe, R17 y Ríe son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR19 o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; y R19 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos 2-amino-5-piperidinilimidazolona para el tratamiento de los depósitos ß-amiloides y los enmarañamientos neurofribilares. Estos compuestos son particularmente útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, daño cognitivo, Síndrome de Down, HCHWA-D, declinación cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, y otros trastornos neurodegenerativos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es la principal enfermedad degenerativa del cerebro que presenta signos clínicos mediante pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional y gradualmente conduce a un deterioro mental profundo y a la muerte. La causa exacta de la AD es desconocida, pero la evidencia creciente indica que el péptido beta amiloide (A-beta) juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad. (D. B. SchenK; R. E. Rydel et al, Journal of medicinal Chemistry, 1995, 21 , 4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001 , 81 , 741 ).

Los pacientes con AD exhiben marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en angiopatía ß-amiloide, depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales) así como también enmarañamientos neurofibrilares detectados en el cerebro en la autopsia. Un A-beta es un componente principal de las placas neuríticas en los cerebros AD. Además, los depósitos ß-amiloide y la angiopatía ß-amiloide vascular también caracteriza individuos con Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amíloidosis del tipo holandés y otros trastornos neurodegenerativos y que inducen demencia. La sobre expresión de la proteína precursora amiloide (APP), el clivaje alterado del APP al A-beta o una disminución en el espacio del A-beta del cerebro de un paciente puede incrementar los niveles de las formas soluble y fibrilar del A-beta en el cerebro. La enzima de clivamiento APP de sitio ß, BACE1 , también denominada memapsina-2 o Asp-2, se identificó en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, eí al, Nature 1999, 402, 537). El BACE1 es una proteasa aspártica unida a membrana con todas las propiedades funcionales conocidas y las características de la ß-secretasa. Los inhibidores de BACE1 o ß-secretasa relacionados con bajo peso molecular, sin péptido, sin sustrato son seriamente buscados tanto como ayuda en el estudio de la enzima ß-secretasa y como agentes terapéuticos potenciales.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos 2-amina-5-piperidinilimidazolona de la fórmula I demuestran la inhibición de la ß-secretasa y la inhibición selectiva del BACE1 . De manera ventajosa, dichos compuestos de piperidinilimidazolona se pueden utilizar como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un compuesto 2-amino-5-piperidinil-imidazolona de fórmula I (0 en donde R es H, COR7, C02R7, CONR8R9, S02NR8R9, SOmR10, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ri , R2, y R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R, y 2 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido mediante un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R4, R5, y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN, OR , CORn , CO2R11 , CONR12R13, NR12R13, NR12COR14, NR12S02Ri4, S02NR12R13, SOnR14 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R4 y R5 o R5 y R6 se pueden tomar juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido mediante uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; m y n son cada uno independientemente 0, 1 o 2; R7 y Rn son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido.

Re, R9. R12 y R13 son cada uno independientemente H, OR 5, COR15, C02Ri5 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R8 y R9 o R12 y R13 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido opcionalmente mediante un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R10 y R14 son cada uno independientemente un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R15 es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R16, R17 y íe son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR19 o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; y R 9 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

En una modalidad, R5 es un grupo hereroarilo opcionalmente sustituido. Los grupos heteroarilo representativos incluyen piridina, tiofeno, tiazol, tiadiazol, furano, oxazol, oxadiazol, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxatiol, isoxazol, oxazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, tretrazol, piridacina, pirimidina, pirazina, triazina, oxazina, oxatiazina, u oxadiazina. El grupo heteroarilo puede ser no sustituido o sustituido con alquilo, alcoxi, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, amino, halógeno, hidroxilo, o CN, o formas de un N-óxido. Por ejemplo R5 puede ser un grupo piridina o pirimidina opcionalmente sustituido.

En otra modalidad, R5 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con CN, OCF3 o halógeno.

Como se utiliza aquí, el término "alquilo" incluye los grupos funcionales hidrocarburo saturadas monovalentes tanto de cadena recta como de cadena ramificada (a menos que se defina de otra manera) de 1 -12 átomos de carbono, preferiblemente 1 -6 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo "inferior" de 1 -4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos funcionales alquilo de hidrocarburo saturado incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, p-butilo, rere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Las sustituciones alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a, CN, OH, halógeno, alquenílo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.

El término "haloalquilo" como se utiliza aquí designa un grupo CnH2n+i que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi como se utiliza aquí designa un grupo OCnH2n+i que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente el término haloalquilo designa CF3 y el término haloalcoxi designa OCF3.

El término "alquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos un doble enlace y que tiene de 2-12 átomos de carbono, preferiblemente 2-6 átomos de carbono, más preferiblemente 2-4 átomos de carbono. Tales grupos funcionales alquenilo de hidrocarburos pueden ser mono o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención pretenden incluir todas las configuraciones E y Z posibles. Ejemplos de grupos funcionales alquenilo de hidrocarburos mono o poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenílo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadíenilo), y homólogos superiores, isómeros, o similares.

El término "alquinilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferiblemente contienen 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos alquinilo se pueden sustituir con hasta cuatro grupos sustituyentes, como se describió anteriormente.

El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo funcional carbocíclico monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro saturado de 3-10 átomos de carbono. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo funcional cicloalquilo puede estar covalentemente ligada a la estructura química definida. Ejemplos de grupos funcionales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, y homólogos, isómeros, o similares.

El término "cicloheteroalquilo", como se utiliza aquí, designa un sistema de anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S y que contienen opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de los sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designan aquí son los siguientes anillos en donde X es NR', O o S; y R' es H o un sustituyente opcional como se describe adelante: El término "arilo", como se utiliza aquí, designa un grupo funcional carbocíclico aromático de hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo, 6-20 átomos de carbono, que pueden ser un anillo único (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta de tres anillos) fusionados o ligados covalentemente. Ejemplos de grupos funcionales arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenílo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. En algunas modalidades los grupos "arilo" se pueden sustituir con 1-5 sustituyentes.

El término "heteroarilo" como se utiliza aquí designa un sistema de anillo heterocíclico aromático, por ejemplo, que tiene de 5-20 átomos por anillo, que puede ser un anillo único (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta de tres anillos) fusionados o ligados covalentemente. Preferiblemente, el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros. Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el o los átomos de nitrógeno o azufre son opcionalmente oxidados, o el o los átomos de nitrógeno son opcionalmente cuaternarizados. Ejemplos de grupos funcionales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1 H-tetrazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 H-1 ,2,4-triazol, 1 ,3,4-trizaol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, benzimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, a-carbolino, o similares.

El término "halógeno", como se utiliza aquí, designa flúor, cloro, bromo o yodo.

En la especificación y reivindicaciones, cuando los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo se designan como siendo opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados de costumbre en el desarrollo de los compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, carboxialcoxi, carboxialquilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, grupos heterociclilo o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos de alquilo inferior o alcoxi inferior. Un sustituyente puede ser divalente, por ejemplo, oxo, oximetilenoxi u oxietilenoxi. Típicamente, pueden estar presentes 1-3 sustituyentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.

Las sales farmacéuticamente aceptables puede ser sal de adición de ácido formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maléico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-tolueno sulfónico, metano sulfónico o similares. Donde el compuesto de fórmula I contiene una función ácido tal como un grupo carboxilo, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden derivar de una base, por ejemplo una sal de sodio.

Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos, u otras formas de profármacos convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son fácilmente convertidos al grupo funcional activo de la invención in vivo. Correspondientemente, el método de la invención abarca el tratamiento de varias condiciones descritas anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no está específicamente descrito pero el cual, luego de la administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas luego de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.

Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más tautómeros. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I pueden existir como el tautómero (It) como se muestra adelante Los tautómeros existen a menudo en equilibrio uno con el otro. En la medida en que estos tautómeros se interconvierten bajo condiciones ambientales y fisiológicas, ellos suministran los mismos efectos biológicos útiles. La presente invención incluye mezclas de tales tautómeros así como también los tautómeros individuales de la Fórmula I y la Fórmula It.

Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar así origen a isómeros y diastereómeros ópticos. Aunque se muestran sin respecto a su estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros y diastereómeros ópticos, así como también los estereoisomeros R y R enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisomeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Donde un estereoisómero se prefiere, éste puede en algunas modalidades suministrarse sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. Así, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o separa por vía de técnicas de separación o se prepara libre enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se utiliza aquí, significa que el compuesto se hace hasta de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, preferiblemente menor de aproximadamente 50%, más preferiblemente menor de aproximadamente 75%, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 90%.

Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en donde Ri6, 17 y R18 son H. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde R6, es NR12 COR14 o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Un grupo adicional de compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde R3 es alquilo, preferiblemente un grupo alquilo Ci y un C4, más preferiblemente metilo.

Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en donde el anillo piperidinilo se adhiere en la posición 3 o 4. Otro grupo de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde el anillo piperidinilo se adhiere en la posición 3 o 4; R es COR7; y R, y R2 son H. Un grupo adicional de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula I en donde el anillo piperidinilo se adhiere en la posición 3 o 4; R es COR7; R6 en NR12COR14 o cualquier grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R 6, R17 y Ría son H.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-¡midazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-b¡fenil-3-il)-5-[1 -(2-furoil)pipehdin-4-il]-3-met¡l-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(2-metoxibenzo¡l)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/- - ¡midazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(3,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(1 ,1'-bifenil-3-il)-3-metil-3,5- dihidro-4/-/-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(1 -naftoil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(4-propilbenzoil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2- amino-5-(1 , 1 '-b¡fenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(4-propoxibenzoil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-({4-[2-amino-4-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]piperidin-1- il}carbonil)benzonitrilo; 3- ({4-[2-amino-4-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]piperidin-1 - il}carbonil)benzonitrilo; 4- ({4-[2-amino-4-(1 '-bifenil-3-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]pipendin-1 - il}carbonil)benzonitrilo; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5- dihidro-4/- -imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(3-furoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(tien-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4/-/- ¡midazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(tien-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(fenilsulfonil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4H- inriidazol-4-ona; 2-amino-5-{1-[(benziloxi)acetil]piperidin-4-il}-5-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-di idro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-meti!-5-(1 -prop-2-inilpiperidin-4-il)-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 5- ( 1 -acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-( 1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3, 5-dihidro-4/- -imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1 -propionylpiperidin-4-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-(1 -butirilpiperidin-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-ciclohexilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 5-(1 -acetilpipendin-4-il)-2-amino-5-(3-ciclohexilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpipendin-4-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpipendin-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol- 4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(2',5'-difluoro-1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-propoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilp¡per¡d¡n-4-¡l)-5-(3-isobutox¡fen¡l)-3-metil-3,5-d¡h¡dro-4/-/-¡m¡dazol-4- ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(but-3-iniloxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-irriidazol- 4-ona; 2- amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; /V-{3-[2-amino-4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]fenil}- 2-metoxiacetamida; 3- [2-amino-4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-4-il]-A/- isobutilbenzamida; etil 3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidino-1 -carboxilato; 2-amino-5-[1 -(2-furoil)pipendin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[1 -(isoxazol-5-il)piperidin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1 -(trifluoroacetil)pipendin-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[1-(ciclopentilcarbonil)piperidin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 5-[1-(1 -adamantilcarbonil)pipendin-3-il]-2-amino-3-rrietil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-3-il)-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1 -(tien-2-ilcarbonil)piperidin-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona^ 2-amino-5-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-[1 -(3-metilbutanoil)piperidin-3-il]-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; Ácido 4-[3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)pipendin-1-il]-4- oxobutanoico; Ácido {2-[3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidin-1 -il]-2- oxoetoxi}acético; Ácido 5-[3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-5- oxopentanoico; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H 4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihi imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-benzo¡lpiperid¡n-4-¡l)-5-(3'-meto 4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3'-fluorobifenil-3-il)-3-m 4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3'-clorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol- 4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-(2\5'-difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3\5'-difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- ¡midazol-4-ona; o Un tautómero de éstos o un estereoisómero de éstos o estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar de forma conveniente utilizando los métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de separación y asilamiento estándar. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I donde R es H (la) se pueden preparar al reducir un compuesto de la fórmula II utilizando técnicas de reducción estándar tal como hidrogenación catalítica. Los compuestos de la fórmula I en donde R es diferente de H (Ib) se pueden preparar al acoplar un compuesto de la fórmula la con un reactivo, tal como alquilo - arilo - o acilhaluro (R-Hal) en la presencia de una base. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo I en donde Hal representa Cl, Br, o I. DIAGRAMA DE FLUJO I Los reactivos adecuados para convertir los compuestos de la fórmula la a compuestos de la fórmula Ib incluyen alquil- o arilhaluros, cloruros de ácido arilo o alquilo, anhídridos, ácidos carboxílicos o similares. Los compuestos de la fórmula II y su preparación se describen en la solicitud de patente U.S. número 60/695305 y la solicitud internacional número PCT/US/2006/024912, tales solicitudes incorporan aquí como referencia.

Los compuestos que tienen la fórmula II se pueden preparar al hacer reaccionar una dicetona que tiene la fórmula VII mostrada adelante con un derivado aminoguanidina de la fórmula A NH En donde y R2 son preferiblemente H, en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal, para dar el compuesto deseado que tiene la fórmula II. Por ejemplo, los compuesto de la fórmula II en donde y R2 son H (lia) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto bromo benceno de la fórmula III con trifluorometilsililacetileno para dar el arilalquino de la fórmula VI; hacer reaccionar el alquino de la fórmula IV con un compuesto bromopiridina de la fórmula V para dar el compuesto alquino de la fórmula VI; oxidar el alquino de la fórmula VI con un agente de oxidación tal como Pd(ll)CI/DMSO, N- bromosuccinimida/DMSO ozono, con hidrato de oxido de rutenio (IV) trióxido de azufre, KMN04 12 /DMSO, o combinaciones de estos, preferiblemente KMN04, paras dar la dicetona de la fórmula VII; y hacer reaccionar dicha dicetona de fórmula VII con un derivado de aminoguanidina de la fórmula VIII en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal, para dar el compuesto de la fórmula Ha deseado. La reacción se muestra en el diagrama de flujo II.

DIAGRAMA DE FLUJO II (Ha) Ventajosamente, las composiciones de la fórmula I actúan como inhibidores BACE para el tratamiento o la prevención de depósitos ß- amiloides y enmarañamientos neurofibrilares asociados con enfermedades tal como la enfermedad de Alzheimer, trisomía 21 (síndrome de Down) hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona métodos para modular BACE y tratar, prevenir, o aliviar depósitos ß- amiloides y enmarañamientos neurofibrilares asociados con enfermedades y trastornos tal como la enfermad de Alzheimer, trisomía 21 (síndrome de Down), hemorragias cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Tales métodos involucran generalmente administrar a un paciente que se sospecha sufre de o es susceptible a la enfermedad o lesión una cantidad efectiva de un compuesto de formula I. También de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer y demencias seniles relacionadas en humanos u otros mamíferos que comprende administrar a un humano u otro mamífero una cantidad efectiva de un compuesto en la presente invención.

La presente invención también proporciona métodos para modular (y, preferiblemente, inhibir) la actividad de BACE, que comprende administrar a un paciente y/o poner en contacto un receptor de este con una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I. Ciertos métodos comprenden adicionalmente determinar la actividad BACE, antes o después de dicha etapa de contacto.

La presente invención también proporciona métodos para aliviar los depósitos ß-amiloides en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I. Métodos adicionales para aliviar los enmarañamientos neurofíbrilares en un mamífero, comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I.

También se proporcionan métodos para aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, lesiones cognitivas, síndrome de Down, HCHWA-D, deterioro cognitivo, demencia senil, angiopatía amíloide cerebral, demencia degenerativa, u otros trastornos neurodegenerativos en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I.

Como se utiliza de acuerdo con esta invención, el término "proporcionar", con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia cubierto por esta invención, significa administrar directamente tal un compuesto o sustancia o administrar una prodroga, derivado, o análogo que formará la cantidad efectiva del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. Esta invención también cubre proporcionar los compuestos de esta invención para tratar los estados de la enfermedad descritos aquí que son compuestos útiles para tratamiento.

Los términos "que administra", o "administración", como se utiliza aquí, se refiere a administrar directamente un compuesto o compulsión a un paciente, o administrar un derivado de prodroga o análogo del compuesto al paciente, que formará una cantidad equivalente del compuesto activo de sustancia dentro del cuerpo del paciente.

El término "paciente", como se utiliza aquí, se refiere a un mamífero, preferiblemente un humano.

Los términos "cantidad efectiva", "cantidad terapéuticamente efectiva" y "dosificación efectiva" como se utiliza aquí, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente, es efectiva para aliviar por lo menos parcialmente (y, en modalidades preferidas, curar) una afección de la que se sospecha sufre el paciente. Se entiende que la dosificación efectiva de los compuestos activos de esta invención pueden variar dependiendo del compuesto particular utilizado, la forma de administración, la afección, y severidad de este, de la afección a ser tratada, así como también de varios factores físicos relacionados con el individuo a ser tratado. Para tratar la enfermedad de Alzheimer y otras demencias seniles relacionadas, generalmente, se pueden obtener resultados satisfactorios cuando los compuestos de esta invención se administran a los individuos en necesidad una dosificación diaria de entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal, administrado preferiblemente en dosis divididas de 2 a 6 veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 3.5 mg a aproximadamente 140 mg preferiblemente de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 70 mg y se puede justar para proporcionar el resultado terapéutico óptimo. Este régimen se puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.

El término "portador", como se utiliza aquí, debe abarcar con portadores excipientes, y diluyentes. Ejemplos de portadores son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y se prepara de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como, por ejemplo, aquellos descritos en Remington Pharmaceutical Sciencies, 17th edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptables.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, llenadores, aglutinantes, auxiliares de compresión, ligadores o agentes desintegrantes de comprimidos o materiales de encapsulación. Ellos se formulan de una manera convencional, por ejemplo, en una forma similar a aquella utilizada para agentes antihipertensivos conocidos, agentes diuréticos y bloqueadores ß. Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de esta invención pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente, que incluye comprimidos, capsulas, formas bucales, trociscos, bolsas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con un ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, los ingredientes finamente divididos se mezclan con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta el 99% del ingrediente activo.

Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto activo con llenadores inertes islas o diluyentes tal como almidones farmacéuticamente aceptables (maíz, papa o tapioca), azúcares, agentes endulzantes artificiales, celulosa en polvo, tal como celulosa microcristalina y cristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc.

Las formulaciones de comprimidos útiles se pueden hacer por compresión convencional, granulación en húmedo o métodos de granulación en seco y utiliza diluyentes farmacéuticamente aceptables, agentes ligadores, lubricantes, desintegrantes, agentes modificadores de superficie (que incluyen tenso activos), agentes estabilizantes o de suspensión que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurel sulfato de sodio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, goma acacia, goma xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, de lisina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, ceras de baja fusión y resinas de intercambios de ión. Agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes modificadores de superficie aniónica y no iónica. Ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearilo, ceras emulsificantes cetomacrogol, esteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina. Las formulaciones orales aquí pueden utilizar formulaciones de liberación en el tiempo o de retraso estándar para alterar la absorción de los compuestos activos. La formulación oral también puede consistir de administrar el ingrediente activo en agua o jugo de fruta, que contiene solubilizantes apropiados o emulsificantes según sea necesario.

Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o gras farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizantes, emulsificantes, amortiguantes, conservantes, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmoreguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración parenteral y oral incluyen agua (particularmente aditivos que contienen como anteriormente, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluyen alcoholes monohídrícos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de araquis y aceite de coco fraccionado). Para la administración parenteral el portador también puede ser un éster aceitoso tal como miristato de isopropilo y etiloleato. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones estériles o suspensiones, se pueden utilizar mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones para administración oral pueden ser de forma sólida o liquida.

Preferiblemente la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como comprimidos, capsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampollas, jeringas rellenas, o bolsas que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido en sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones de forma empacada. Tal forma de dosificación unitaria puede contener de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 250mg/kg, y puede ser dada enana dosis única o en dos o más dosis divididas. Tales dosis se pueden administrar en cualquier forma útil en dirigir los compuestos activos aquí al torrente sanguíneo, que incluyen oralmente, por vía de implantes, parenteralmente (que incluyen inyecciones intravenosas, intraperitoneales y subcutáneas), rectalmente, vaginalmente, y transdérmicamente. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los actuales compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal).

Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de un estado de enfermedad particular o trastorno, se entiende que la dosificación efectiva puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, la ruta de administración, la afección y severidad de esta, la afección a ser tratada, así como también varios factores físicos relacionados con el individuo que se trata. En la aplicación terapéutica los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o por lo menos aliviar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva". La dosificación se puede utilizar en el tratamiento de un caso específico que se debe determinar subjetivamente por el médico que atiende. Las variables involucradas incluyen la afección específica y el tamaño, y patrón de respuesta del paciente.

En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías aéreas en la forma de un aerosol. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. La solución de suspensiones de estos compuestos activos como una base libre una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar en agua mezclada sustancialmente con un tensoactivo tal como hidroxil-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, los polietilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceite. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para inhibir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y productos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida para que exista facilidad de aplicación con jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador también pude ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos, y aceites vegetales.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico. Para los propósitos de esta descripción, la administración transdérmica se entiende que incluye todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los recubrimientos interiores de los pasajes corporales que incluyen los tejidos epiteliales y mucosas. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los compuestos actuales o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (rectal y vaginal).

Las administración transdérmica se puede lograr a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es toxico a la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo por vía de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser líquidos viscosos o semisólidos del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprenden polvos absortivos dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene un ingrediente activo también pueden ser adecuados. Una variedad de dispositivos oclusivos se puede utilizar para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un reservorio que contiene el ingrediente activo con o sin importador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos se conocen en la literatura.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a prodrogas. Varias formas de prodrogas se conocen en la técnica, por ejemplo, como se discute en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 1 13-191 (1991 ), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8: 1 -38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Se entiende que la dosificación, régimen y forma de administración de estos compuestos variará de acuerdo con la enfermedad y el estado individual tratado y se someterá al juicio del médico involucrado. Se prefiere que la administración de uno o más de los compuestos aquí se inicie en una dosis baja y se incrementa hasta que se logran lo efectos deseados.

Para un entendimiento más claro, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, se establecen adelante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos son únicamente de ilustración y no se entienden como limitantes del alcance y los principios subyacentes de la invención de ninguna forma. Varias modificaciones de la invención en adición a las descritas aquí, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la anterior descripción. Tales modificaciones también están destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se establezca otra cosa, todas las partes son partes por peso. Se utilizan las siguientes abreviaturas: DIPEA es ?,?-düsopropiletinamida; DMF es N,N-dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; EDCI es clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil) - 3 - etilcarbodiimida; EtOAc es acetato de etilo; TEA es trietilamina; THF es tetrahidrifurano; MNR es resonancia magnética nuclear de protones, y MS es espectroscopia de masa con (+) que se refiere al modo positivo que generalmente da una absorción M+1 (o M+H) en donde M = masa molecular.

EJEMPLO 1 Preparación de diclorhidrato de 2-Amino-5-(1 ,1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-piperidin-4-il- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una suspensión de 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-piridin-4-il-3,5-dihidro- 4/-/-¡midazol-4-ona (1.3 g, 3.8 mmol) en etanol se trata con HCI concentrado (0.47 mL, 5.7 mmol) seguido por Pt02 (84 mg). La mezcla de reacción se coloca sobre un agitador Parr bajo hidrógeno (50 psi) e hidrogenado durante 18 h. se agrega HCI concentrado adicional (0.16 mL, 1.9 mmol y la hidrogenación se continúa durante 2 h. El sólido precipitado se recolecta por filtración. Este sólido (con el catalizador) se disuelve en metanol y se filtra para remover el catalizador. El filtrado se concentra hasta secado para dar el compuesto del titulo (0.95 g, 59%) como un sólido, pf 223-226°C, MS(+) ES: 349 (M+H)+.

EJEMPLO 2 Preparación de 2-Amino-5-(1 ,1'-bifenil-3-il)-5-(1 -isobutirilpiperidin-4-il)-3-metil-3,5- dihidro-4W-imidazol-4-ona Una solución de 2-amino-5-(1 , 1'-bifenil-3-il)-3-metil-5-piperidin-4-il-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona (69 mg, 0.2 mmol) en DMF se trata con cloruro de 2-metil-propanoilo (21 mg, 0.2 mmol) y DIPEA (38 mg, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 3 h, la reacción se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, solución salina, se secan (MgS04) y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, CH2CI2/2M NH3 en MeOH: 95/5) para dar el compuesto del título (60 mg, 72%) como un sólido blanco, pf 131 -134°C, MS (+) ES: 419 (M+H)+.

EJEMPLO 3 Preparación de 2-Amino-5-(1 ,1'-bifenil-3-il)-3-met¡l-5-ri -(tien-2-¡lcarbonil)-piperidin- 4-in-3,5-dihidro-4fí-imidazol-4-ona Una suspensión de 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-piperidin-4-il-3,5-dihídro-4/- -imidazol-4-ona (obtenido al disolver la sal de clorhidrato correspondiente en metanol, neutralizar con 2M NH3/MeOH y evaporación de la mezcla hasta secado) (80 mg, 0.18 mmol, asumir 2 equiv del NH4CI restante en la meczla) en CHCI3 se agrega ácido 2-tiofenocarboxílico (23 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 5 minutos y se agrega clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (51 mg, 0.26 mmol). Después de agitación durante 2 h, la reacción se apaga con Na2C03 acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan secuencialmente con Na2C03 acuoso saturado y solución salina, luego se seca (MgS04) y se concentra. El material crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice, CH2CI2/2M NH3 in MeOH: 92/8) para dar el compuesto del título (51 mg, 63%) como un sólido blanco, pf: 135-137°C, MS (+) ES: 459 (M+H)+.

EJEMPLOS 4-22 Preparación de 2-Amino-5-(1 ,1'-bifenil-3-il)-5-(1 -sustituido-piperidin-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 2 y 3 y empleando el reactivo apropiado, es decir ácido, cloruro ácido, cloruro de sulfonilo o cloruro de alquilo, los compuestos mostrados en la Tabla I se obtienen e identifican por RMN y análisis de espectro de masa.

TABLA I Ej. f o. °C M+H 4 benzoilo 136-137 453 3-metoxibenzoilo 131 -134 483 6 (benziloxi)acetilo 121 -124 497 7 2-furoilo 148-153 443 8 fenilsulfonilo 138-139 489 9 1-prop-2-inilo 1 18-1 19 387 3-furoilo 93-95 443 1 1 2-cloro-6-metilisonicotinoilo 145-147 502 TABLA I, cont.

Ej. Pf o. °C M+H 12 tien-3-ilcarbonilo 138-140 459 13 3,4-dimetoxibenzoilo 139-141 513 14 1 ,3-benzodioxo1-5-ilcarbonilo 133-135 497 1-naftoilo 161 -163 303 16 4-cianobenzoilo 152-154 478 17 3-cianobenzoilo 141 -143 478 18 2-cianobenzoilo 144-146 478 19 2-metoxibenzoilo 141 -143 482 4-metoxibenzoilo 138-140 482 21 4-propilbenzoilo 133-135 495 22 4-propoxibenzoilo 131 -133 51 1 EJEMPLO 23 Preparación de clorhidrato de 2-Amino-5-(3-ciclohexilfenil)-3-metil-5-piperidin-4-il-3.5-dihidro-4H-im¡dazol-4-ona A una suspensión de 2-amino-5-(1 , 1 '-bifen¡l-3-il)-3-metil-5-piridin-4-il-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona (0.71 g, 2.08 mmol) en etanol se agrega HCI concentrado (0.26 ml_, 3.12 mmol) seguido por Pt02 (91 mg). La mezcla de reacción se coloca sobre un agitador Parr bajo hidrógeno (50 psi) y se hidrogena durante 48 h. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se concentra hasta secado para dar el compuesto del título (0.87 g, 96%) como un sólido, pf 212-215°C, MS(+) ES: 355 (M+H)+.

EJEMPLOS 24 y 25 Preparación de 2-Amino-5-(1-substitutedpiperidin-4-il)-5-(3-c¡clohexilfenil)-3-metil- 3,5-dihidro-4M-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 2 y empleando el cloruro de ácido apropiado, se obtienen e identifican los compuestos mostrados en la Tabla II por RMN y análisis de espectro de masa.

TABLA II Ej- Pf No. °C M+H benzoilo 189-190 acetilo goma EJEMPLO 26 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-fenil-5-piperidin-3-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-3-il-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona (4.9 g, 18.05 mmol), Pt02 (0.24 g) y 4 M HCI (9 ml) etanol se colocan sobre un agitador Parr bajo hidrógeno (48 psi)y se hidrogena durante la noche. Después de filtración del catalizador, el filtrado se neutraliza con Na2C03 acuoso saturado a pH ~10 y se concentra hasta secado para dar el compuesto del título como un sólido blanco (contiene una mezcla de Na2C03 y sales de NaCI) (6.7 g). MS(+) ES: 273 (M+H)+.

EJEMPLO 27 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-fenil-5-piperidin-4-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-3-metil-5-fenil-5-piridin-4-il-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (533 mg, 2.00 mmol), Pt02 (0.57 mg) y ácido acético (3 mi) en etanol se colocan sobre un agitador Parr bajo hidrógeno (50 psi) y se hidrogena durante 24 h. La mezcla de reacción se trata con HCI concentrado (pH = ~3) y Pt02 (227 mg). La deshidrogenación se continúa durante 48 h. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se neutraliza con NH4OH conc. se remueve el EtOH y el residuo se extrae con 4/1 CH2CI2/'PrOH. Los extractos combinados se lavan con H20, solución salina, se secan (MgS04), se filtran y se concentran hasta secado para dar el compuesto del título (122 mg, 22%) como un sólido blanco, pf 269-271 °C, MS(-) ES: 271 (M+H)\ EJEMPLO 28 Preparación de N-(3-Etinilfenil)-2-metoxiacetamida Una solución enfriada de 3-etinilfenilamina (7.02 g, 60 mmol) y TEA (7.28 g, 72 mmol) en cloruro de metileno se trata gota a gota con una solución de cloruro de metoxiacetilo (7.8 g, 72 mmol) en cloruro de metileno durante un periodo de 30 min at 0 °C, se le permite calentarse a temperatura ambiente, se agita durante la noche y se concentra en vacio. El residuo resultante se particiona entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava secuencialmente con NaHC03 saturado y H20, se seca sobre MgS04 y se evapora hasta secado para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 10.2 g (90% rendimiento), 1HRMN (CDCI3): d (ppm) 3.04 (s, 1 H,), 3.48 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (d, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.21 (s, b, 1 H).

EJEMPLO 29 Preparación de 2-Metoxi-N-(3-piridin-4-iletinilfenil)acetamida Una mezcla de clorhidrato de 4-bromopiridina de (10.40 g, 54 mmol), Cul (201 mg), Pd(PPh3)2CI2 (1 .13 g, 1.62 mmol) y trietil amina (38 mL) se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente, se tratan con una solución de N-(3-etinilfenil)-2- metoxiacetamida (10.2 g, 54 mmol) en DMF, se calienta a 65-70 °C durante 12 h, se enfría a temperatura ambiente y se particiona entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc: 100%) para dar el compuesto del título como un sólido, 8.0 g (57% rendimiento), 1HRMN (CDCI3): d (ppm) 3.50 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.31 -7.33 (m, 4H), 7.45 (b, 2H), 7.56 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).

EJEMPLO 30 Preparación de 2-Metoxi-N-r-3-(2-oxo-2-piridin-4-il-acetil)-feninacetamida Una solución de 2-metoxi-N-(3-piridin-4-iletinil-fenil)-acetamida (8.0 g, 30 mmol) en acetona se trata, con agitación, con una solución de MgS04 (5.51 g, 46 mmol) y NaHC03 (1 .51 g, 18 mmol) en agua, seguido por tratamiento, en una porción, con KMn04 (10.43 g, 66 mmol). Después de agitación durante 5 minute, la mezcla de reacción se extrae con éter. Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se concentra para secado para dar el compuesto del título como un sólido, 2.7g (30% rendimiento), 1HRMN (CDCI3): d (ppm) 3.50 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.51 (t, 1 H) 7.71 (d, 2H), 7.76 (d, 2H) 8.06 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.86 (d, 2H).

EJEMPLO 31 Preparación de ?-G3-(2-??????-1 -metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4- il)fen¡n-2-metox¡acetamida Una mezcla de 2-metoxi-N-[-3-(2-oxo-2-piridin-4-il-acetil)-fenil]acetamida (2.7 g, 9 mmol), metilguanidina (1.98 g, 18 mmol) y Na2C03 (2.86 g, 27.2 mmol) en etanol y agua se calientan a temperatura de reflujo durante 3 h y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/2.0M NH3 etanólico: 90/10 a 80/20) para dar el compuesto del título como un sólido, 1.5 g (47% rendimiento), pf 92-93 °C; MS (+) ES: 394 [M+H]+.

EJEMPLO 32 Preparación de N-r3-(2-Amino-1 -metil-5-oxo-4-piperidin-4-il-4,5-dih¡dro-1 imidazol- 4-il)fenin-2-metoxiacetamida Una mezcla de N-[3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-piridin-4-il-4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-4-¡l)fenil]-2-metoxiacetamida (353 mg, 1.0 mmol), Pt02 (40 mg) y se hidrogena ácido clorhídrico concentrado (0.17 ml_, 2.0 mmol) a 45 psi durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra hasta secado. El residuo resultante se disuelve en etanol y se agita con Amberlyst A-26(OH) resina de intercambio de ión (1.0 g) durante 24 h y se filtra. El filtrado se concentra hasta secado para dar el compuesto del título como un sólido, 340 mg (95% rendimiento), pf 170-174°C, MS (+) ES: 360 [M+H]+.

EJEMPLO 33 Preparación de ? -G3-(2-??????-4-(1 -r4-(benziloxi)benzoil1piperidin-4-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 W-im¡dazol-4-¡l)fenill-2-metoxiacetamida Una solución enfriada de N-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-piperidin-4-il-4,5-dihidro-1 H imidazol-4-il)fenil]-2-metoxiacetamida (180 mg, 0.5 mmol) y ácido p-benziloxibenzoico (1 14 mg, 0.5 mmol) en cloruro de metileno y DMF se tratan en forma de porciones con clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (105 mg, 0.55 mmol) a 0°C, se agita durante 2 h a 0°C y durante 12 h a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/2.0M NH3 etanólico: 80/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, (80% rendimiento), pf 149-152°C, MS (+) ES: 570 [M+H]+.

EJEMPLO 34 Preparación de A/-(3-{2-Amino-4-r1 -(4-hidroxibenzoil)piperid¡n-4-¡n-1 -metil-5-???-4,5-dihidro-1 A7-imidazol-4-il)fenil)-2-metoxiacetamida Una mezcla de N-(3-{2-amino-4-[1 -(benziloxibenzoil)-piperidin-4-il]-1-metil-5-oxo- 4,5-dihidro-1 H ¡midazol-4-il}fenil)-2-metoxiacetamida (50 mg, 0.088 mmol) y Pd/C (5 mg) en etanol se hidrogena a 45 psi durante 2 h y se filtra. El filtrado se concentra hasta secado para dar el compuesto del título como un sólido, 40 mg (95% rendimiento), pf 184-187°C, MS (+) ES: 480 [M+H]+.

EJEMPLO 35 Preparación de Metil 4-(r4-(2-amino-4-(3-r(metoxiacetil)amino1fenil)-1 -metil-5-oxo- 4,5-dihidro-1 AY-imidazol-4-il)piper¡din-1 -ir|carbonil)benzoato Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 33 y empleando monometil éster de ácido tereftálico, se obtiene el compuesto del título como un sólido, pf 161-163°C, MS (+) ES: 521 [M+H]+.

EJEMPLO 36 Preparación de 4-f r4-(2-Amino-4-(3-r(metox¡acetil)am¡no1fenil)-1 -metil-5-oxo-4,5- dihidro-1H-imidazol-4-il)piperidin-1 -M1carbonil)benzoato de sodio Una solución de NaOH (7.06 mg, 0.177 mmol) en etanol se trata con metiléster de ácido 4-(4-{2-amino-4-[3-(2-metoxiacetilamino)fenil]-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- imidazol-4-il}piperidino-1 -carbonil)benzoico (92 mg, 0.177 mmol), se agita durante 48 h a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo resultante se disuelve en una pequeña cantidad de CH2CI2, tratado con éter y se filtra. La torta de filtro se seca para dar el compuesto del título como un sólido, 70 mg (75% rendimiento), pf >250°C, MS (+) ES: 507 [M+H]+.

EJEMPLOS 37-58 Preparación de A/-(3-{2-Amino-4-ri-acylpiperidin-4-in-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H- imidazol-4-il)fen¡l)-2-metox¡acetamida Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 33 y empleando el ácido apropiado, se obtienen e identifican los compuestos mostrados en la Tabla III por RMN and análisis de espectro de masa. ciclopropilo >130dec 428 ciclohexanometilo 131-133 484 ciclohexilo 145-147 469 TABLA III, cont.

Ej. Pf o. R' °c M+H 0 ciclopentilo 134-136 456 1 2-ciclohexiletilo 128-130 497 2 ¡sopropilo 145-148 430 3 1 -etilopropilo 102-105 458 4 5-oxotetrahidrofuran-2-ilo 1 18-120 472 2-clorofenilo 130-133 498 6 1-benzofuran-2-¡l 139-142 504 7 3-butin-1 -ilo 135-138 440 8 1 -propilbutilo gel 486 9 3-metilobutilo 105-107 458 0 3-fluorofenilo 150-153 482 1 1 ,3-benzodioxol-5-il >160 dec. 508 2 4-cianofenilo 160-164 489 3 3-furilo 140-142 454 4 2-naftilo 168-170 514 5 2-tienilo 148-152 470 6 metoximetilo 79-80 432 7 5-bromo-3-piridinilo 147-150 544 8 trifluorometilo 120-122 456 EJEMPLO 59 Preparación de N-f 3-G2-??tp??-4-(1 -benzilpiper¡din-4-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 AY-imidazol-4-infenil)-2-metoxiacetamida Una mezcla de N-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-p¡perid¡n-4-il-4,5-dihidro-1 /-/ ¡midazol-4-il)fenil]-2-metox¡acetam¡da (180 mg, 0.5 mmol), benzilbromuro (85 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (138 mg, 1.0 mmol) en acetonitrilo y etanol se agita a temperatura ambiente durante 24 h y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/2.0M NH3 etanólico: 80/20) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 102 mg (46% rendimiento), pf 120-123 °C, MS (+) ES: 450 [M+H]+.

EJEMPLO 60 Preparación de 3-(2-Amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 AV-imidazol-4-il)piperidino-1 -carboxilato de Etilo Una solución de 2-amino-3-metil-5-fenil-5-(piperidin-3-il)-3,5-dihidroimidazol-4-ona (0.096 g, 0.35 mmol) en DMSO se trata secuencialmente con una solución de diisopropiletilamina (DIPEA) (0.5 mL) en THF y cloroformato de etilo (0.32 mmol), se agita durante 16 h y se concentra en vacío bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se disuelve en DMSO y se purifica por HPLC1 preparativo de fase inversa y se caracteriza por análisis LCMS2, M+H 345, tiempo de retención 2.07 min. 1Sistema HPLC preparativa de fase inversa Gilson: YMC Pro C18, ID 20 mm x 50 mm, columna 5µ?; inyección 2 mL; Disolvente A: 0.02% NH4OH/agua; Disolvente B: 0.02% NH4OH/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95%A; 2 min: 95% A; 14 min: 10% A; 16 min: 95%A; índice de Flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD Condiciones LCMS: Sistema HPLC Hewlett Packard 1 100; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 µ?t?, establecida a 50°C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% NH4OH/agua; Disolvente B: 0.02% NH4OH/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 10% B; 2.5 min: 90% B; 3 min: 90% B; Concentración de la muestra: -2.0 mM; volumen de inyección: 5 pL; Detección: 220 nm, 254nm DAD.

EJEMPLOS 61-73 Preparación de 2-Amino-5-(fenil)-5-(1-sustituido-piperidin-3-il)-3-metil-3,5-dihidro- 4AV-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 60 y empleando el reactivo apropiado, es decir ácido, cloruro ácido o anhídrido, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla IV, y se identifican por análisis LCMS. Las condiciones HPLC y LCMS son las mismas que aquellas utilizadas en el Ejemplo 60. El encabezado de la columna RT designa el tiempo de retención.

TABLA IV 61 2-furoilo 367 1.85 62 isoxazol-5-ilcarbonilo 368 1 .7* 63 trifluoroacetilo 369 1 .94 64 ciclopentilocarbonilo 369 2.1 65 1 -adamant¡locarbonilo 435 2.6 66 benzoilo 377 1.93 67 tien-2-ilcarbonilo 383 1.92 68 3-metoxibenzoilo 407 1.98 69 3-metilobutanoilo 357 2.03 70 4-cianobenzoilo 402 1 .84 71 CO(CH2)2C02H 373 1.64 72 COCH2OCH2C02H 89 1.59** 73 CO(CH2)3C02H 387 1 .68 *diastereómero, 2 diastereómeros rt es 1 .31 min **diastereómero, 2nd diastereómeros rt es 1.68 min EJEMPLO 74 Preparación de (1 -Benzo¡lpiperidin-4-il)metanol Una solución enfriada de piperidin-4-ilmetanol (2.6 g, 22.6 mmol) y trietilamina (4.6 g, 45.2 mmol) en cloruro de metileno se trata en forma de gotas con agitación con una solución de cloruro de benzoilo (3.16 g, 22.6 mmol) en cloruro de metileno durante un periodo de 30 min. Después que se completa la adición, la mezcla de reacción se le permite calentarse a temperatura ambiente, se agita durante 4 h a temperatura ambiente y se concentra bajo vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc: 100%) para dar el compuesto del título como un aceite, 3.0 g (60% rendimiento), que se solidifica luego de reposo. MS (+) ES: 220.1 (M+H)+, 1HRMN (CDCI3) d (ppm) 1.23 (b, 2H), 1 .76 (b, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.81 (b, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 7.39 (m, 5H).

EJEMPLO 75 Preparación de 1 -Benzoilpiperidino-4-carbaldehido Una suspensión de clorocromato de piridinio (4.4 g, 20.5 mmol) en cloruro de metileno se agrega en una porción una solución de (1 -benzoilpiperidin-4-il)metanol (3.0 g, 13.7 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 90 min, se diluye con éter y se filtra a través de un paquete de gel de sílice. La torta de filtro se lava con acetato de etilo. Los filtrados se combinan y se concentra hasta secado para dar el compuesto del título como un aceite, 1.5 g (50% rendimiento). MS (+) ES: 218 (M+H)+, HRMN (DMSO-cf6) d (ppm) 1.42 (b, 2H), 1 .84 (b, 2H), 2.58 (m, 1 H), 3.03 (b, 2H), 3.46 (b, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 7.31 -7.43 (m, 5H), 9.56 (s, 1 H).

EJEMPLO 76 Preparación de 1 -Benzoil-4-etinílpiperidino Una mezcla agitada de 1 -benzo¡lpiperidino-4-carbaldeh¡do (1 .3 g, 6 mmol) y K2C03 (1.65 g, 12 mmol) en metanol se trata gota a gota con (1 -diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (1.38 g, 7.2 mmol) durante un periodo de 10 min., se agita durante 4 h, se diluye con éter y se lava secuencialmente con 5% bicarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash utilizando acetato de etilo/hexano (30/70) como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 1.2 g (94% rendimiento), pf 101 -103°C. MS (+) ES: 214.1 (M+H)+, HRMN (DMSO-d6): 8(ppm) 1.45 (b, 2H), 1.74 (b, 2H), 2.62 (m, 1 H), 3.17 (b, 2H), 3.40 (b, 1 H), 3.91 (b, 1 H), 7.30-7.42 (m, 5H).

EJEMPLO 77 Preparación de 1 -Benzoil-4-r(3-bromofenil)etin¡npiperidino Una mezcla de 1 -benzoil-4-etinilpiperidino (852 mg, 4 mmol) y 1 -bromo-3-yodobenceno (1.13 g, 4 mmol), Cul (38 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (184 mg, 0.16 mmol) en una mezcla de trietilamina (12 ml_) y acetonitrilo (6 ml_) se calienta a temperatura de reflujo durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se particiona entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra en vacío. Este residuo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/hexano: 20/80 a 50/50) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, 1.1 g (75% rendimiento). MS (+) ES: 368.0(M+H)+, 1HRMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.57 (b, 2H), 1.83 (b, 2H), 2.95 (m, 1 H), 3.21 (b, 1 H), 3.38 (b, 1 H), 3.44 (b, 1 H), 3.96 (b, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 1 H), 7.57(s, 1 H).

EJEMPLO 78 Preparación de 1 -(1 -Benzoilpiperidin-4-¡l)-2-(3-bromofenil)etano-1 ,2-diona Una solución de 1 -benzoil-4-[(3-bromofenil)etinil]piperidino (1 .1 g, 3 mmol) en acetona se trata con agitación una solución de MgS04 (540 mg, 4.5 mmol) y NaHC03 (150 mg, 1.8 mmol) en agua, se trata en una porción con KMn04 sólido (1 .42 g, 9 mmol), se agita durante 10 min y se extrae con éter. Los extractos se combinan, se seca sobre MgS04 y se concentra en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo 900 mg (76% rendimiento). MS (+) ES: 400(M+H)+, 1HRMN (DMSO-d6): d (ppm) 1.55 (b, 2H), 1.81 (b, 2H), 2.95 (b, 1 H), 3.09 (b, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.65 (b, 1 H), 4.42(b, 1 H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.51 (t, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H).

EJEMPLO 79 Preparación de 2-Amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-M)-5-(3-bromofenil)-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla de 1 -(1 -benzoilpiper¡d¡n-4-il)-2-(3-bromofen¡l)etano-1 ,2-diona (900 mg, 2.25 mmol), metilguanidina (493 mg, 4.5 mmol) y Na2C03 (567 mg, 5.4 mmol) en etanol se calienta a temperatura de reflujo durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/2.0M NH3 etanólico: 95/5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 700 mg (68% rendimiento), pf >250°C. MS (+) ES: 455.1 (M+H)+, 1HRMN (DMSO- d6): d (ppm) 1.02-1.04 (b, 4H), 2.20 (b, 1 H), 2.48-2.58 (b, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.00(b, 1 H), 3.55 (b, 1 H), 4.33 (b, 1 H), 6.70 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.61 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H).

EJEMPLOS 80-87 Preparación de compuestos 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-sustitu¡do- fenil)-3-metil-3,5-dihidro-4fí-imidazol-4-ona Una mezcla de un ácido borónico sustituido apropiadamente (R4-B(OH)2) (0.528 mmol), dicloro(trifenilfosfino)paladio (18.5 mg, 0.0264 mmol), trifenilfosfino (3.5 mg (0.0132 mmol) y carbonato de sodio (83 mg, 0.8 mmol) se tratan con una solución de 2-amino-5-(1 -benzoilpiperid¡n-4-il)-5-(3-bromofenil)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona en tolueno/etanol (1/1 ), se calienta a temperatura de reflujo durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacio. El residuo resultante se purifica por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/2M NH3 etanólico: 90/10) para dar los compuestos mostrados en la Tabla V. Los compuestos mostrados en la Tabla V se identifican por RMN and análisis de espectro de masa.

TABLA V Ej. Pf No. R4 °C [M+H] 80 2-fluoropiridin-3-il 152-154 472.2 81 3-pirimidin-5-il 156-158 455.2 82 5-metoxipiridin-3-il 150-153 484.2 83 3-metoxifenil 163-165 483.2 84 3-fluorofenil 165-168 471 .2 85 3-clorofenil 165-166 487.2 86 2,5-difluorofenil >150 dec 489.2 87 3,5-difluorofenil >150 dec 489.2 EJEMPLO 88 Evaluación de compuestos de prueba de afinidad de unión BACE-1 Ensayo Cinético fluorescente Condiciones Finales de Ensayo: 10 nM BACE1 humano (o 10 nM BACE1 de Murino), sustrato de 25 µ? (WABC-6, PM 1549.6, de AnaSpec), Amortiguador: 50 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% PBS, temperatura ambiente. Na-Acetato es de Aldrich, Cat.# 24, 124-5, CHAPS es de Research Organics, Cat. # 1304C 1X, PBS es de Mediatech (Cellgro), Cat# 21 -031 -CV, sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa es de AnaSpec, Nombre de péptido: WABC-6 Determinación de sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDpa) concentración: ~ 25 mM de solución madre se hace en DMSO utilizando el peso de péptido y PM, y se diluye a -25 µ? (1 : 1000) en 1X PBS. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1cm"1 , se corrige la concentración del sustrato madre, y el sustrato madre se almacena en alícuotas pequeñas a -80° C. [sustrato madre] = ABS 35 nm * 106 / 18172 (en mM) El coeficiente de extinción e354 nm se adapta del sustrato de péptido TACE, que tiene el mismo par modulador-fluoróforo.

Determinación de la Concentración de Enzima Madre: La concentración madre de cada enzima se determina por absorbancia a 280 nm utilizando e de 64150 M"1cm"1 para hBACEl y MuBACEl en 6 M clorhidrato de Guanidinio (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. El coeficiente de extinción s280 nm para cada enzima se calcula basado en la composición de aminoácido conocida y publicados los coeficientes de extinción para residuos Trp (5.69 M"1 crrf ) y Tyr (1 .28 M"1 cm"1) (Anal. Biochem. 182, 319-326).

Etapas de Mezcla y Dilución: volumen total de reacción: 100 pL Se preparan 2X diluciones de inhibidor en amortiguador A(66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), Se preparan 4X Diluciones de enzima de amortiguador A(66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), Se prepara 100 µ? de sustrato de dilución en 1X PBS, y Se agrega 50 µ?_ 2X de Inhibidor, 25 µ?_ 100 µ? substrato a cada pozo de placa de 96-pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 1 131 1 -046), seguido inmediatamente por 25 µ?_ 4X de enzima (agregado a la mezcla de inhibidor y sustrato), y se inician las lecturas de fluorescencia.

Lecturas de fluorescencia: Se toman lecturas a Aex 320 nm y Aem 420 nm cada 40 seg durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para el índice de clivaje de sustrato (v¡).

Cálculo de % de inhibición: % Inhibición = 100 * (1 - v¡ / v0) v¡: índice de clivaje del sustrato en la presencia de inhibidor v0: índice de clivaje de sustrato en ausencia de inhibidor Determinación de ICsn: % Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0n)) / (IC50n + l0n) (Modelo # 39 de LSW Tool Bar en Excel cuando B es el % de inhibición del control de enzima, que debe ser cercano a 0.) % de inhibición se gráfica vs. Concentración del inhibidor (l0) y el ajuste de datos para la anterior ecuación para obtener el valor IC50 y el número Hill (n) para cada compuesto. Se prefiere probar por lo menos 10 concentraciones diferentes de inhibidor. Los datos obtenidos se muestran en la Tabla VI adelante.

Para la Tabla VI 0.01 µ?-1.00µ? 1.0 µ?-3.00µ? C = >3.00µ? Tabla VI Ej. BACE1 No. (IC50 µ?) 1 C 2 A 3 A 4 A 5 A 6 B 7 A 8 C 9 C 10 A 1 1 B 12 A 13 A Tabla VI, cont.

Ej. BACE1 No. (IC50 µ?) 14 B A 16 A 17 B 18 C 19 A A 21 A 22 A 24 A A 26 C 27 C 32 C 33 A 34 A A 36 A 37 A 38 A 39 A 40 A 41 A 42 A 43 B 44 A Tabla VI, cont.

BACE1 B B Tabla VI, cont.

BACE1 71 72 73 80 81 82 83 84 85 86 87

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de la fórmula I donde R es H, COR7, C02R7, CONR8R9, S02NR8R9, SOmR10, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R2l y R3 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R1 y R2 pueden ser tomados juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido por un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R5, y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, CN , OR , COR , C02Rn , CONR12R13, NR12R13, NR12CORi4, NR12S02R14, S02NR12R13, SOnR14 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R4 y R5 o R5 y R6 se pueden tomar juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido por uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; m y n son cada uno independientemente 0, 1 o 2; R7 y Rn son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido. R8, Rg, R12 y R13 son cada uno independientemente H, OR15, COR15, C02Ri 5 o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido o R8 y Rg o R12 y 13 se pueden tomar juntos con el átomo al cual ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido interrumpido mediante un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R10 y R1 son cada uno independientemente un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R15 es H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ríe, R17 y 18 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR 9 o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; y R 9 es H o un grupo alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R 6, R17 y Ríe son H.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde RT y R2 son H.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R3 es un grupo alquilo CrC4.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R6 es NR12CORi4 o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde el anillo piperidinilo se adhiere en la posición 3- o 4-.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R3 es alquilo C C4 y R6 es NR12COR14 o un grupo fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde R es COR7 y

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste esencialmente de: 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-(1-isobutirilpiperidin-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/- -imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1-(3-metoxibenzo¡l)piperid¡n-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(2-furoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(2-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-i!)-5-[1 -(3,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-[1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(1 -naftoil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(4-propilbenzoil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(4-propoxibenzoil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4H- ¡midazol-4-ona; 2-({4-[2-amino-4-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-4-il]piperidin-1 - il}carbonil)benzonitrilo; 3-({4-[2-amino-4-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-4-il]piperidin-1 - il}carbonil)benzonitrilo; 4- ({4-[2-amino-4-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-4-il]piperidin-1 - il}carbonil)benzonitrilo; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5- dihidro-4/-/-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-5-[1 -(3-furoil)piperidin-4-il]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(tien-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(tien-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-[1 -(fenilsulfonil)pipendin-4-il]-3,5-dihidro-4H- ¡midazol-4-ona; 2-amino-5-{1-[(benziloxi)acetil]pipendin-4-il}-5-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- ¡midazol-4-ona; 2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1 -prop-2-inilpiperidin-4-il)-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 5- (1 -acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-(1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 '-bifenil-3-il)-3-metil-5-(1 -propionylpiperidin-4-il)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 ,1 '-bifenil-3-il)-5-(1 -butirilpiperidin-4-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-ciclohexilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 5-(1 -acetilpiperidin-4-il)-2-amino-5-(3-ciclohexilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-pinmidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol- 4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4 -/-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpipendin-4-il)-5-(2',5'-difluoro-1 , 1 '-bifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-propoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3-isobutoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4- ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(but-3-iniloxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol- 4-ona; 2- amino-5-(1-benzoilpipendin-4-il)-5-[3-(ciclopropilmetoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/- ¡midazol-4-ona; A/-{3-[2-amino-4-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]fen 2-metoxiacetamida; 3- [2-amino-4-(1-benzoilpipendin-4-il)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-4-il]-A/- isobutilbenzamida; etil 3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidino-1-carboxilato; 2-am¡no-5-[1-(2-furo¡l)piper¡d¡n-3-il]-3-met¡l-5-fen¡l-3,5-d¡h¡dro-4H-¡m¡dazol-4-ona; 2-amino-5-[1-(isoxazol-5-il)piperidin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1 -(trifluoroaceW 2-amino-5-[1 -(ciclopentilcarbonil)piperidin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imida ona; 5-[1-(1 -adamantilcarbonil)piperidin-3-il]-2-amino-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imid ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-3-il)-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-fenil-5-[1 -(tien-2-ilcarbonil)piperidin-3-il]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[1-(3-metoxibenzoil)piperidin-3-il]-3-metil-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-[1 -(3-metilbutanoil)piperidin-3-il]-5-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; Ácido 4-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-4- oxobutanoico; Ácido {2-[3-(2-amino-1 -metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]-2- oxoetoxi}acético; Ácido 5-[3-(2-amino-1-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il)piperidin-1 -il]-5- oxopentanoio; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dih imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H 4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihi imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3'-metoxibifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-i 4-ona; 2-amino-5-(1-benzoilpiperidin-4-il)-5-(3'-fluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-im 4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-(3'-clorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H-im 4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-(2\5'-difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5 imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-(3\5'-difluorobifenil-3-il)-3-metil-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; Un tautómero de éstos; Un estereoisómero de éstos; y Una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

10. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad excesiva de BACE en un paciente en necesidad de éste que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

1 1. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste esencialmente de: enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo; Síndrome de Down; HCHWA-D; deterioro cognitivo; demencia senil; angiopatía cerebral amiloide; y un trastorno neurodegenerativo.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o trastorno se caracteriza por la producción de depósitos ß-amiloides o enmarañamientos neurofibrilares.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 1 1 en donde dicha enfermedad o trastorno es la enfermedad de Alzheimer.

14. Un método para modular la actividad de BACE que comprende poner en contacto un receptor de éste con una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

15. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

16. Uso de un compuesto como se reivindicó en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un médicamente para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad excesiva de BACE.