MX2008007844A - Moduladores del receptor gaba-b - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazol que tienen un efecto modulador del receptor GABAB (GBR) alostérico positivo, a métodos para la preparación de los compuestos y a su uso, opcionalmente en combinación con un agonista de GABAB, para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, asícomo para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome del intestino irritable (IBS). Los compuestos son representados por la fórmula general (I) en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definióen la descripción. Por ejemplo, R1 puede ser fenilo, R2 puede ser dimetilamino pirrolidin-1-ilo, R3 puede ser alcoxi y R4 puede ser alquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi o heterociclilalquilo.
Description
MODULADORES DEL RECEPTOR GABA-B
Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos nuevos que tienen un efecto modulador del receptor GABAB (GBR) alostérico positivo, a métodos para la preparación de los compuestos y a su uso para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico, así como para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y síndrome del intestino irritable (IBS) .
Antecedentes de la invención El esfínter esofágico inferior (LES) es propenso a relajarse intermitentemente. Como una consecuencia, fluido proveniente del estómago puede pasar al interior del esófago ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en esos momentos, un evento llamado en adelante "reflujo". La enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más prevalente. La f rmacoterapia actual se enfoca en reducir la secreción de ácido gástrico, o en neutralizar el ácido en el esófago. El principal mecanismo detrás del reflujo se ha considerado que depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, investigación reciente (por REF. : 193629
ejemplo, Holloway & Den t (1990) Gastroen terol . Clin . N. AMER . 19 , págs . 51 7-535) ha mostrado que la mayoría de los episodios de reflujo ocurren durante relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) , es decir, relajaciones no desencadenadas por degluciones. También se ha demostrado que la secreción de ácidos gástricos normalmente es normal en pacientes con GERD. En consecuencia, existe la necesidad de una terapia que reduzca la incidencia de TLESR y de esta manera prevenga el reflujo. Los agonistas del receptor GABAB han mostrado inhibir TLESR, lo cual se describe en WO 98/11885 Al.
Agonistas del receptor GABAB GABA (ácido 4-aminobutanoico) es un neurotransmisor endógeno en los sistemas nerviosos central y periférico. Los receptores para GABA tradicionalmente se han dividido en subtipos de receptor GABAA y GABAB. Los receptores GABAB pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCRs) . El agonista del receptor GABAB más estudiado baclofen (ácido 4-amino-3- (p-clorofenil) butanoico, descrito en CH 449046) es útil como un agente antiespástico . EP 356128 A2 describe el uso del agonista del receptor GABAB ácido (3-aminopropil) metilfosfínico para usarse en terapia,
en particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. EP 463969 Al y FR 2722192 Al describen derivados de ácido 4-aminobutanoico que tienen diferentes sustituyentes heterocíclicos en el carbono 3 de la cadena de butilo. EP 181833 Al describe ácidos 3-aminopropilfosfínicos sustituidos que tienen altas afinidades hacia sitios de receptor GABAB. EP 399949 Al describe derivados de ácido (3-aminopropil) metilfosfónico, los cuales se describen como potentes agonistas del receptor GABAB. Aún otros ácidos (3-aminopropil) metilfosfínico y ácidos ( 3-aminopropil ) fosfínico han sido descritos en WO 01/41743 Al y WO 01/42252 Al, respectivamente. Las relaciones estructura-actividad de varios análogos de ácidos fosfínico con respecto a sus afinidades para el receptor GABAB se describen en J. Med. Chem . (1995), 38, 3297-3312. Análogos de ácido sulfínico y sus actividades de receptor GABAB se describen en Bioorg. & Med . Chem . Let t . (1 998) , 8 , 3059-3064 . Para una revisión más general sobre ligandos GABAB, véase Curr . Med . Chem . -Cen tral Nervous System Agen ts (2001), 1, 27-42.
Modula ción alostéri ca posi tiva de receptores GABAB Se ha descrito que 2, 6-di- ter-butil-4- ( 3-hidroxi-2,2-dimetilpropil) fenol (CGP7930) y ( 3, 5-di -ter-butil-4-hidroxifenil ) -2, 2-dimetilpropanal (descritos en US 5,304,685)
ejercen una modulación alostérica positiva de actividad del receptor GABAB nativo y recombinante (Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, Nuez Orleáne, La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Natíve and Recombinant GABAB Receptor Activity, S. Urwyler et al., Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971). Se ha descrito que N, N-diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidin-4 , 6-diamina ejerce modulación alostérica positiva del receptor GABAB (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322- 330) . Para una revisión reciente sobre modulación alostérica de GPCRs, véase: Expert Opin . Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I)
(0 en donde R1 representa alquilo de Ci-Cio; alquenilo de C2-C?o;
alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C10; alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C?o, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C2-C?o, S02R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado en definir R1 se puede sustituir además por uno o más de halógenos, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa NR5R6; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10,
tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa amino, opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C10; R4 representa alquilo de Cx-Cio," alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; alcoxi de C1-C10; o cicloalquilo de C3-C?o, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8C0R9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, S02Ru, NR8S02R9, NR8C=0NR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8C0R9, S02NR8R9, C02R10, S02R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o
heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de C?-C?o, alcoxi de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de de C1-C10 en donde el alquilo de C?-C?o puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R5 representa alquilo de C?~C10; alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C?0, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C -C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R6 representa alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R6 representa arilo o heteroarilo, cada uno
sustituido por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo que consiste de 3 a 7 átomos seleccionados de C, N y 0, en donde el anillo es sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0, cicloalquilo de C3-Cío, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C3.0, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R7 representa cada uno independientemente alquilo de C1-C10; R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de C1-C10, alcoxi de C?~ C10, o tioalcoxi de C1-C10; R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de Ci-C10, o "tioalcoxi de C1-C10; R10 cada uno representa independientemente alquilo
de C1-C10, sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10, o tioalcoxi de C1-C10; R11 representa alquilo de C?-C?o, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos para O, N o S; en donde ninguno del O, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro
O, N o S; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo pueden tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro; así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo; con excepción de éster 1- [ (2-cloro-6-fluorofenil ) metil] -4- [ [ (fenilamina) carbonil] amino] -2- (1-piperidinil) -metílico de ácido lH-imidazol-5-carboxílico y éster 1- [ (2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4- [ [ [ (3-metoxipropil ) amino] carbonil] amino] -2- (1-piperidinil) -metílico
de ácido lH-imidazol-5-carboxílico. En una modalidad de la presente invención, R1 representa alquilo de C?-C4, sustituido opcionalmente por uno o dos grupos heteroarilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?-C?o, tioalcoxi de C?~ C10, S02R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8C0R9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En otra modalidad más de la presente invención, R1 representa arilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C?o, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C?-C10, S0R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8C0R9, C02r10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R1 representa fenilo no sustituido. En otra modalidad más de la presente invención, R3 representa alcoxi de C?-C , sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o
heteroarilo . De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R3 representa butilo terciario. De acuerdo con una modalidad más de la presente invención, R3 representa alquilo de C1-C10, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo. De acuerdo con otra modalidad más de la presente invención, R3 representa alquilo de C?-4 sustituido por un alcoxi de C?- . En una modalidad de la presente invención, el alcoxi de C?- es metoxi. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa alquilo de C?-C7, alquenilo de C2-C7, alquinilo de C?-C? o cicloalquilo de C3-C7, sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida de ácido carboxílico, nitrilo, S02NR8R9, NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de C?~C?o, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser
sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa alquilo de C?-C , sustituido opcionalmente por uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s) o alquilo de C1-C10, en donde el alquilo de C?-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En otra modalidad más de la presente invención, R4 representa alquilo de C?-C4, sustituido por uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s) o alquilo de Ci-Cio, en donde el alquilo de Ci-Cio puede ser sustituido más por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s) o alquilo de C1-C10, en donde el alquilo de C?-C?o, puede ser sustituido más por uno o dos
grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa fenilo sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C?-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8C0R9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógeno (s) o alquilo de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo. En una modalidad más de la presente invención, R4 representa fenilo y el fenilo es sustituido por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de Cj.-C?o, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8C0R9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido más por uno o más de halógenos o alquilo de C1-C10, en donde el alquilo de C?-C?o puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo . En otra modalidad de la presente invención, R5 representa alquilo de Cx_4
En otra modalidad de la presente invención, R5 representa metilo. En otra modalidad de la presente invención, R6 representa alquilo de C?_4. En otra modalidad de la presente invención, R6 representa metilo. En una modalidad más de la presente invención, R5 y R6 forman un anillo que consiste en 5 ó 6 átomos seleccionados de C, 0 y N. En una modalidad de la presente invención, R1 representa arilo; R2 representa NR5R6; R3 representa alcoxi de Ci-Cio o R3 representa alquilo de Ci-Cio sustituido opcionalmente por uno" o más de alcoxi de Ci-Cio, R4 representa alquilo de Ci-Cio sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, S02Ru, NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-Cío, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s),
hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, S02NR8R9, NR8S02R9, C02R10, S02R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R5 representa alquilo de C?-C?0; R6 representa alquilo de C1-C10; R7 representa cada uno independientemente alquilo de Ci-Cio; R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de Ci-Cio, alcoxi de Ci- C?o o tioalcoxi de C?-C?0; R9 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C'i-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de Ci-Cio, alcoxi de C?~
C?o o tioalcoxi de C?-C?0; R10 representa cada uno independientemente alquilo de Ci-Cio; R11 representa alquilo de Ci-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser
sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C?-C?o, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10; en donde cada alquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por 0, N o S; en donde ninguno de los 0, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro 0, N o S; en donde cada alquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro. En una modalidad de la presente invención, R1 representa fenilo; R2 representa NR5R5; R3 representa alcoxi de Ci-Cio o R3 representa alquilo de Ci-Cio; sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, R4 representa alquilo de Ci-Cio; sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno(s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, SO2R11, NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R4 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3- C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9,
S02NR8R9, NR8S02R9, C02R10, S02R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R5 representa metilo; R6 representa metilo; R7 representa cada uno independientemente alquilo
R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno(s), alquilo de Ci-Cio, alcoxi de C?~ Cío O tioalcoxi de Ci-Cio; R9 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de Ci-Cio, alcoxi de Ci-Cio o tioalcoxi de Ci-Cio; R10 representa cada uno independientemente alquilo de Ci-Cio; R11 representa alquilo de C?-C0, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s),
alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C?-C?0; en donde cada alquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por 0, N o S; en donde ninguno del 0, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro 0, N o S; en donde cada alquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro. Una modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de: 4- [ ( 4-clorobenzoil ) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -i-fenil-4- [ (2-fenilbutanoil) amino] -lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (metoxiacetil) amino] -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4- [ (fenilacetil) amino] -1H-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- ( [ (benzoiloxi) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (3, 3-dimetilbutanoil) amino] -1-fenil-l/í-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ ( fenoxiacetil) amino] -1-fenil-lií-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- ( { [4- (benciloxi) fenil] acetil } amino) -2-
(dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ (2, 3-dihidro-l-benzofuran-2-ilcarbonil ) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4- [ (2-tienilacetil) amino] -líf-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (2, 4-dimetoxibenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-([(4-clorofenil)acetil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-li?-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (2-fenoxipropanoil) amino] -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- { [ ( 3-clorofenoxi ) acetil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfl-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lif-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (2,5-dicloro-3-tienil) carbonil] amino } -2-(dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{ [ (4-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol [3, 4-jb]piridin-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [5- (4-clorofenil) -2-metil-3-furoil] amino} -2-
(dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ (2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-líí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- { [ (acetiloxi) (fenil) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lff-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ (3, 4-difluorobenzoil ) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (3-cloro-l-benzotien-2-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ ( l-benzotien-2-ilcarbonil ) amino] -2-(dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- (( [1- (4-clorofenil) ciclopentil] carbonil } amino) -2-(dimetilamino) -1-fenil-l.H-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{[2-(4-clorofenil) -2-metilpropanoil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-l/í-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ ( -clorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-li?-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 4-{[(3-clorofenoxi)acetil] amino} -2- (dimetilamino) -
1-fenil-lfl-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 4- [ (2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -4- [ ( 4-metilbenzoil) amino] -1-fenil-lJí-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 4- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetietilo; 4-{ [ (acetiloxi) ( fenil) acetil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 4- { [ (2, 5-dicloro-3-tienil) carbonil] amino } -2-(dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 4- [ (2-cloro-4-fluorobenzoil) amino] -2-(dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ ( 3-cloro-4-fluorobenzoil ) amino] -2-(dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- [ ( 4-butoxibenzoil ) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- ( { N- [ ( 4 -metilfenil) sulfonil] -L-fenilalanil } amino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-
butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (3, 4-dimetilbenzoil) amino] -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -1-feni1-4- ({ [l-fenil-5- (trifluorometil) -lfí-pirazol-4-il] carbonil } amino) - ÍH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-( [ (2,4-diclorofenoxi)acetil] amino } -2-(dimetilamino) -1-fenil-l/í-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4-{ [ ( 1-fenil-5-propil-lH-pirazol-4-il) carbonil ] amino } - ÍH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (5- er-but?l-2-metil-3-furoil ) amino] -2-(dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- ( { [3-cloro-4- (isopropilsulfonil) -2-tienil] carbonil} amino) -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [5- (4-clorofenil) -2- (trifluorometil) -3-furoil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- ( ( [3-ter-butil-l- (2, 4-diclorobencil) -lH-pirazol-5-il] carbonil} amino) -2- (dimetilamino) -1-fenil- ÍH-imidazo1-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ ( 4-metil-2-fenil-1, 3-tiazol-5-
il ) carbonil] amino } -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ ( 6-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- ({ [1- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil) - 1H-pirazol-4-il] carbonil } amino) -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (3, 4-difluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ ( 4-bromo-2-clorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-li?-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; 4- [ (4-bromo-2-metilbenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 4- [ ( 4-cloro-2-metilbenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; 4-[(2-cloro-4, 5-dimetilbenzoil ) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 4- [ (2 , 4-difluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-l/í-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 4-[ (2-cloro-4-fluorobenzoil ) amino] -2-
(dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4- [ (3-fenilpropanoil) amino] -ltf-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 4- [ (2-cloro-6-metoxiisonicotinoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-ltf-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (2, -dimetilbenzoil ) amino] -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo; 4- [ (2-clorobenzoil ) amino] -1-fenil-2-pirrolidin-l-il-lK-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo ; 4- [ (2-bromo-4-fluorobenzoil ) amino] -2- (dimetilamino) -l-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [4-fluoro-2- (trifluorometil ) benzoil] amino } -1-fenil- ÍH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (4-fluoro-2-metoxibenzoil ) amino] -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 4- [ ( 4-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -2-(dimetilamino) -1-fenil-lJí-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -1-fenil-4- { [2-
(trifluorometil) benzoil ] amino } - ÍH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (2-clorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ (2-metoxibenzoil ) amino] -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ ( 5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) carbonil] amino } -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{[(3-cloro-2-tienil) carbonil] amino } -2 - (dimetilamino) -1-fenil-l/í-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{ [ (benciloxi) acetil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo; 4-{ [4-cloro-2-(metilsulfonil) benzoil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4- [(3,3, 3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil) amino] -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ ( 4-etoxibenzoil ) amino] -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (2-cloropiridin-3-il) carbonil] amino } -2-(dimetilamino) -1-fenil-lfl-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{ [ ( l-acetilpiperidin-4-il ) carbonil] amino } -2-
(dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ ( 5-metil-2-fenil-2H-l, 2 , 3-triazol-4-il) carbonil] amino } -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ (2-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino } -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- ( { [2- ( 4 -clorofenoxi) piridin-3-il] carbonil } amino) -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{ [ ( 1- er-butil-3-metil-líí-pirazol-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (3-ter-butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ ( 4-bromo-l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil- 1H-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1-feni1-1H-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; éster 4- [ [ [2- (2, 3-dihidro-5-benzofuranil) -4-tiazolil] carbonil] amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-l, 1-
dimetiletilico de acido lH-?m?dazol-5-carbox?l?co; 2-(d?met?lam?no) -l-fen?l-4-[ ({l-[4- (trif luorometil) p?r?m?dm-2-?l] p?per?dm-4-íl } carbonil ) ammo] -líí-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 2- (dime ti lamino) -4-{ [ (6-fenox?p?r?d?n-3-íl) carbonil] amino } -1-f en?l-lfí-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 2- (dime ti lamino) -4- { [ ( 4-met?l-2-p?razon-2-?l-l, 3-t?azol-5-?l) carbonil] ammo } -1-f en?l-li?-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 2- (dimetilammo) -4- ( { [1- (4-metox?f enil) -5-met íl-lH-p?razol-4-?l] carbonil} ammo) -l-fen?l-lH-?m?dazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilam o) -l-fen?l-4- [ (N-f enilglicil) araino] -líf-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 2- (dimetilammo) -4- [ ( N-metil-N-f enilglicil) arrimo] -1-f en?l-líí-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 4- [ (2, 3-d?h?dro-l.H-?ndol-l-?lacet?l) ammo] -2-(dimetilammo) -1-f en?l-líí-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 2- (dime ti lamino) -4- [ ( lñ-indol-l-ilacetil) amino] -1-f en?l-lfí-?m?dazol-5-carbox?lato de ter-butilo; 4- [ ( lH-benc?m?dazol-1-?lacet?l) ammo] -2-(dimetilammo) -1-f en?l-lH-?m?dazol-5-carbox?lato de 2-metox?-1 , 1-d?met?let?lo;
2- (dimetilamino) -4- { [ (2-oxo-2, 3-dihidro-líí-indol-l-il ) acetil ] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4-{ [ (2-tienilamino) carbonil] amino } -lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- { [ (bencilamino) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-l.H-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo y 4- ( { [ (4-clorofenil) amino] carbonil } amino) -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo . Los compuestos de la fórmula (I) anteriores son útiles como potentes moduladores del receptor GABAB alostéricos positivos así como agonistas. El peso molecular de los compuestos de la fórmula
(I) anteriores está generalmente dentro de la escala de 300 g/moles a 700 g/moles. Se debe entender que la presente invención se refiere también a cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) . Los términos generales usados en la definición de la fórmula (I) tienen los siguientes significados: Alquilo de Ci-Cio es un grupo alquilo recto o ramificado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo o heptilo. Los grupos alquilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono puede ser sustituido por este heteroátomo. Ejemplos de estos grupos son éter metil-etílico, metil-etilamina y metil-tiometilo . El grupo alquilo puede formar parte de un anillo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. Alquilo de C?-C7 es un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo o heptilo. Los grupos alquilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono puede ser sustituido por un heteroátomo. Ejemplos de estos grupos son éter metil-etílico, metil-etilamina y metil-tiometilo. El grupo alquilo puede formar parte de un anillo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. Alquilo de C?~C es un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario. Los grupos alguilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N
y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por este heteroátomo. Ejemplos de estos grupos son éter metil-etílico, meti-etilamina y meti-tiometilo . El grupo alquilo puede formar parte de un anillo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. Alquenilo de C2-C?o es un grupo alquenilo recto o ramificado que tiene 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, isopropenilo y 1-butenilo. Los grupos alquenilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono pueden ser sustituido por este heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo puede ser sustituido por un átomo de flúor. Alquinilo de C2-C?0 es un grupo alquinilo recto o ramificado, que tiene 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propinil y but-2-inilo. Los grupos alquinilo pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, es decir, uno o más e los átomos de carbono pueden sustituir a este heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo alquinilo pueden sustituir un átomo de flúor . Cicloalquilo de C3-C10 es un alquilo cíclico, que tiene 3 a 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El cicloalquilo
también puede ser insaturado. Los grupos cicloalquilo pueden tener uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S, es decir, uno o más de los átomos de carbono pueden sustituir este heteroátomo. Uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo pueden sustituir un átomo de flúor. Alcoxi de Ci-Cio es un grupo alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El alcoxi puede ser cíclico, parcialmente insaturado o insaturado, tal como en propenoxi o ciclopentoxi . El alcoxi puede ser aromático, tal como en benciloxi o fenoxi . Alcoxi de C?~C es un grupo alcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, isobutoxi, butoxi secundario o butoxi terciario. El alcoxi puede ser cíclico, parcialmente insaturado o insaturado, tal como en propenoxi o ciclopentoxi. El alcoxi puede ser aromático, tal como en benciloxi o fenoxi. Tioalcoxi de Ci-Cio es un grupo tioalcoxi que tiene 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo grupo tiometoxi, tioetoxi, n-tiopropoxi, n-tiobutoxi, tioisopropoxi, tioisobutoxi, tiobutoxi secundario, tiobutoxi terciario, tiopentoxi, tiohexoxi o tioheptoxi. El tioalcoxi puede ser insaturado, tal como en tiopropenoxi o aromático, tal como en tiobenciloxi o tiofenoxi.
El término arilo se define en la presente como un anillo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono incluyendo tanto anillos individuales como compuestos policíclicos , tales como fenilo, bencilo o naftilo. Los anillos policíclicos son saturados, parcialmente insaturados o saturados. El término heteroarilo según se define en la presente es un anillo aromático que tiene 3 a 14 átomos de carbono, incluyendo tanto anillos individuales como compuestos policíclicos en los cuales uno o varios de los átomos de anillo es ya sea oxígeno, nitrógeno u azufre, tales como furanilo, tiofenilo imidzopiridina, bencimidazolilo, piperidinilo, furoilo, pirazolilo, piridinilo, tiazolilo, imizazol, dihidrobenzofurano, dihidrobenzodioxina, tienilo, benzotienilo o isoxzolilo. Los anillos policíclicos son saturados, parcialmente insaturados o saturados. Halógeno (s) según se usa en la presente se seleccionan de cloro, flúor, bromo o yodo. El término ceto se define en la presente como un átomo de oxígeno divalente doblemente enlazado a un átomo de carbono. Los átomos de carbono están presentes adyacentes al átomo de carbono al cual está unido el oxígeno divalente. Cuando los compuestos de la fórmula (I) tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, pueden existir en varias formas esterioquímicas . La presente invención incluye
la mezcla de isómeros así como los estereoisómeros individuales. La presente invención incluye además isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos y diastereómeros . Cuando es aplicable, los compuestos de la fórmula
(I) pueden usarse en forma neutra, por ejemplo como un ácido carboxílico, o en forma de una sal, de preferencia una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal sodio, potasio, amonio, calcio o magnesio del compuesto en cuestión. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles como moduladores de GBR (receptor GABAB) alostéricos positivos. Un modulador alostérico positivo del receptor GABAB se define como un compuesto que hace al receptor GABAB más sensible a agonistas del receptor GABA y GABAB al unirse a la proteína del receptor GABAB en un sitio diferente a aquél usado por el ligando endógeno. El modulador de GBR alostérico positivo actúa sinérgicamente con un agonista e incrementa la potencia y/o eficacia intrínseca del agonista del receptor GABAB. También se ha demostrado que los moduladores alostéricos positivos que actúan en el receptor GABAB pueden producir un efecto agonista. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser efectivos como agonistas completos o parciales . Un aspecto más de la invención es un compuesto de la fórmula (I) para usarse en terapia.
Como una consecuencia de que el receptor GABAB se vuelva más sensible a agonistas del receptor GABAB después de la administración de un modulador alostérico positivo, se observa una inhibición incrementada de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESR) para un agonista GABAB . En consecuencia, la presente invención está dirigida al uso de un modulador de receptor GABAB alostérico positivo de acuerdo con la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la preparación de un medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs) . Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para la prevención de reflujo. Otro aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) . El manejo efectivo de la regurgitación en bebés podría ser una forma importante para prevenir, así como para curar enfermedades pulmonares debido a la aspiración de contenidos gástricos regurgitados, y para manejar la falta de
desarrollo, entre otros debido a pérdida excesiva de nutrientes ingeridos. Así, un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el manejo de falta de desarrollo. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de asma, tal como asma relacionada con reflujo. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de laringitis o laringitis crónica. Un aspecto más de la presente invención es un método para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs), en el que una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista
del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de esta inhibición. Otro aspecto de la invención es un método para la prevención de reflujo, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula
(I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de esta prevención. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o prevención de regurgitación, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Otro aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de regurgitación en bebés, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en
combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento, prevención o inhibición de enfermedad pulmonar, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. La enfermedad pulmonar que será tratada puede ser entre otras debido a aspiración de contenidos gástricos regurgitados. Un aspecto más de la invención es un método para el manejo de falta de desarrollo, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de asma, tal como asma relacionada con reflujo, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de laringitis o laringitis crónica,
con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Una modalidad más es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional (FGD). Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional, con el cual una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que sufra de esa condición. Una modalidad más es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dispepsia funcional. Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de dispepsia funcional, con el cual una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que sufra de esa condición. Dispepsia funcional se refiere a un dolor o incomodidad centrado en el abdomen superior. La incomodidad se puede caracterizar por o combinarse con llenura abdominal
superior, saciedad temprana, inflación o náusea. Etiológicamente, los pacientes con dispepsia funcional pueden dividirse en dos grupos: 1- Aquellos con una anormalidad patofisiológica o microbiológica identificable de relevancia clínica incierta
(por ejemplo, gastritis por Heli coba cter pylori , duodenitis histológica, piedras vesiculares, hipersensibilidad visceral, dismotilidad gastroduodenal) 2- Pacientes sin explicación identificable para los síntomas. La dispepsia funcional puede diagnosticarse de acuerdo con lo siguiente: Al menos 12 semanas, las cuales no tienen que ser consecutivas dentro de los 12 meses precedentes de 1- Dispepsia persistente o recurrente (dolor o incomodidad centrado en el abdomen superior) y 2- Ninguna evidencia de enfermedad orgánica (incluyendo endoscopía superior) que probablemente explique los síntomas y 3- Ninguna evidencia de que la dispepsia sea aliviada exclusivamente por defecación o asociada con el inicio de un cambio en la frecuencia o forma de las heces. La dispepsia funcional puede dividirse en subconjuntos con base en patrones de síntomas distintivos, tales como dispepsia tipo úlcera, dispepsia tipo dismotilidad
y dispepsia no especificada (no específica) . La terapia actualmente existente para la dispepsia funcional es ampliamente empírica y dirigida hacia el alivio de síntomas prominentes. Las terapias más comúnmente usadas aún incluyen antidepresivos. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de síndrome del intestino irritable (IBS) , tal como IBS de estreñimiento predominante, IBS de diarrea predominante o IBS de movimientos intestinales alternantes predominantes . Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de síndrome del intestino irritable (IBS) , con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de este tratamiento. IBS se define en la presente como un trastorno funcional crónico con síntomas específicos que incluyen dolor e incomodidad abdominal continuos o recurrentes acompañados por función intestinal alterada, comúnmente con inflación abdominal y distensión abdominal. Se divide generalmente en
tres subgrupos de acuerdo con el patrón de intestino predominante : 1- diarrea predominante 2- estreñimiento predominante 3- movimientos intestinales alternantes. El dolor o incomodidad abdominal es la característica de IBS y está presente en los tres subgrupos. Los síntomas de IBS han sido categorizados de acuerdo con los criterios de Roma y modificados posteriormente a los criterios de Roma II. Esta conformidad para describir los síntomas de IBS ha ayudado a lograr un consenso para designar y evaluar estudios clínicos de IBS. Los criterios de diagnóstico de Roma II son: 1- Presencia de dolor o incomodidad abdominal durante al menos 12 semanas (no necesariamente en forma consecutiva) del año precedente 2- Dos o más de los siguientes síntomas: a) Alivio con defecación b) Inicio asociado con cambio en frecuencia de heces c) Inicio asociado con cambio en consistencia de heces Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos del SNC, tales como ansiedad. Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de trastornos del SNC, tales como ansiedad, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de depresión. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento o prevención de depresión, con el cual una cantidad farmacológica y farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto en necesidad de este tratamiento. Un aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dependencia, tal como dependencia al alcohol o nicotina.
Un aspecto más de la invención es un método para el tratamiento o prevención de dependencia, tal como dependencia del alcohol, con el cual una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. Para el propósito de esta invención, el término
"agonista" se debe entender como incluyendo agonistas completos así como agonistas parciales, con lo cual un
"agonista parcial" se debe entender como un compuesto capaz de activar parcial, pero no completamente, receptores GABAB. La palabra "TLESR", relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, se define en la presente de acuerdo con Mittal, R.K. , Holloway, R.H., Penagini, R. ,
Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, págs. 601-610. La frase "reflujo" se define como fluido proveniente del estómago que es capaz de pasar dentro del esófago, ya que la barrera mecánica se pierde temporalmente en esos casos . La palabra "GERD", enfermedad de reflujo gastroesofágico, se define de acuerdo con van Heerwarden, M.A. , Scout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease, Bailliére' s Clin. Gastroenterol . 14, págs. 759-774.
Los trastornos gastrointestinales funcionales, tales como dispepsia funcional, pueden definirse de acuerdo con Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irving EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitiehead WE , Coraziarri E, eds., Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders : Diagnosis ,
Pathophysiology and Treatment . 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates , Inc.; 2000 : 351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley, NJ, Thompson WG and Whitehead WE . Rome II: A multinational consensus document on Functional
Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl .2) , II1-II81.9-1-1999. El síndrome del intestino irritable (IBS) puede definirse de acuerdo con Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irving EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitiehead WE, Coraziarri E, eds., Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis , Pathophysiology and Treatment . 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley, NJ, Thompson WG and Whitehead WE . Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl.2) , II1-II81.9-1-1999.
Una "combinación" de acuerdo con la invención puede estar presente como una "combinación fija" o como una "combinación de kits de partes" . Una "combinación fija" se define como una combinación en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) ; y
(ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en una unidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en mezcla. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB, están presentes en una unidad sin estar en mezcla. Una "combinación de kits de partes" se define como una combinación en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una "combinación de kits de partes" es una combinación en la que (i) un compuesto de la fórmula (I) y (ii) un agonista del receptor GABAB están presentes por separado. Los componentes de la "combinación de kits de partes" pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o separadamente, es decir, por separado o juntos . El término "modulador alostérico positivo" se define como un compuesto que hace a un receptor más sensible
a agonistas de receptor al unirse a la proteína receptora en un sitio diferente a aquél usado por el ligando endógeno. El término "terapia" y el término "tratamiento" incluyen también "profilaxis" y/o prevención a menos que se indique lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar en consecuencia.
Formulaciones farmacéuticas El compuesto de la fórmula (I) puede formularse solo o en combinación con un agonista del receptor GABAB. Para uso clínico, el compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, está de acuerdo con la presente invención formulado adecuadamente en formulaciones farmacéuticas para administración oral. Asimismo la administración rectal, parenteral o cualquier otra ruta de administración puede contemplarse por la persona capacitada en la técnica de formulaciones. Así, el compuesto de la fórmula "(I) , opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se formula con un vehículo o adyuvante farmacéutica y farmacológicamente aceptable. El vehículo puede estar en forma de un sólido, semisólido o diluyente líquido. En la preparación de formulaciones farmacéuticas orales de acuerdo con la invención, el compuesto de la fórmula (I) que se formulará, opcionalmente en combinación
con un agonista del receptor GABAB, se mezcla con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se procesa después en granulos o se comprime en tabletas. Cápsulas de gelatina suave pueden prepararse con cápsulas que contengan una mezcla de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, con aceite vegetal, grasa u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina suave. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en combinación con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina . Las unidades de dosis para administración rectal pueden prepararse (i) en forma de supositorios que contengan las sustancias activas mezcladas con una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contenga un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en una mezcla
con un aceite vegetal, aceite parafínico u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un micro enema listo para usar o (iv) en forma de una formulación de micro enema seca que será reconstituida en un solvente adecuado justo antes de su administración. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden prepararse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones o suspensiones, que contienen un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, y el resto de la formulación consiste en azúcar o alcoholes de azúcar, y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, estas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas para administración oral también pueden prepararse en forma de un polvo seco que será reconstituido con un solvente adecuado antes de usarse. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse como una solución de un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizadores y/o ingredientes reguladores de pH y se suministran en dosis únicas en forma de ampolletas o frascos.
Las soluciones para administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca que será reconstituida con un solvente adecuado extemporáneamente antes de usar. En un aspecto de la presente invención, un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, puede administrarse una o dos veces al día, dependiendo de la severidad de la condición del paciente. Una dosis diaria típica de los compuestos de la fórmula (I) es de 0.1 a 100 mg por kg de peso corporal del sujeto que será tratado, pero esto dependerá de varios factores tales como la ruta de administración, la edad y peso del paciente así como de la severidad de la condición del paciente .
Métodos de preparación Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención, en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como arriba, pueden prepararse mediante el siguiente método general (esquema de reacción 1; literatura relacionada: Tetrahedron (1982) , 38 : 1 435-1441 ) ,
Esquema de reacción 1
(") (i)
en donde los aminoimidazoles (II) eficientemente son acilados en (I), usando cloruros de acilo (típicamente 1.0-2.0 equivalentes) en solventes orgánicos tales como THF o similares. La reacción se lleva a cabo ya sea en presencia de bases tales como trietilamina y temperaturas de 25-50°C o en presencia de diisopropiletilamina soportada en polímero (PS-DIPEA; 1.5-3 equivalentes) a temperatura ambiente a 50°C con agitación durante 4-18 horas. La filtración de la mezcla de reacción sobre la resina de intercambio aniónica nucleofílica Isolute-NH2, elución con THF y evaporación al vacío produce los productos deseados como aceites o sólidos amorfos . Los aminoimidazoles (II) se preparan a partir de los intermediarios (III) al calentar el reactivo bajo condiciones básicas con un compuesto alfa halo carbonilo (esquema de reacción 2; literatura Tetrahedron Let t . (1966) , 1885-1889 y Mona tshefte für Chemie (1976) , 107 : 1413-1 421 )
Esquema de reacción 2
El Intermediario (III), en donde R2 es un grupo NR >35RT 06 como el definido arriba, se prepara mediante sustitución del grupo tiometoxi en el intermediario (IV) por el grupo NR5R6 correspondiente de acuerdo con el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3
El intermediario (IV) se prepara al tratar cianoditioimidocarbonato de dimetilo en etanol con 1-2 equivalentes de la amina primaria y reflujo durante 3-5 horas (véase esquema de reacción 4) . La mezcla de reacción se deja enfriar, se evapora al vacío y luego los compuestos deseados son ya sea recogidos por filtración directamente o subsecuentemente después de que el producto se haya precipitado por la adición de agua.
Esquema de reacción 4
EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de 4- [ (4-clorobenzoil) amino] -2- (dmetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de fcer-butilo
Esquema de reacción 5 El lfí-imidazol-5-carboxilato (29 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en THF (700 µL) en un frasco de 1 ml . Se añadieron 50 mg de diisopropiletilamina soportada en polímero (3.5 mmoles/g) y posteriormente cloruro de 4-clorobenzoilo (31 mg, 0.15 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró sobre una columna Isolute-NH2 (200 mg) lavando a través con THF (1 mL) . El THF se evaporó al vacío para producir el producto
(rendimiento: 46%) . ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.39 (s, ÍH) , 7.92 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H) , 7.28-7.20 (m, 2H) , 2.72 (s, 6H) , 1.18 (s, 9H) . MS m/z 441.02 (M+H)+.
Ejemplo 2 Síntesis de 4-amino-2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5- carboxilato de ter-butilo (usado como intermediario)
Esquema de reacción 6 K2C03 (7.01 g, 50.75 mmoles) se añadió a una solución agitada de ?7"-ciano-?f/?J-dimetil-W-fenilguanidina
(7.96 g, 42.29 mmoles) en DMF (50 mL) . Se añadió por goteo bromoacetato de ter-butilo (9.90 g, 50.75 mmoles) y lamezcla se calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente antes de que se añadiera NaOH (4.23 g, 105.72 mmoles) en agua (100 ml ) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la goma resultante se decantó de la reacción y se disolvió en diclorometano (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y se secó sobre Na2S04, la mezcla se filtró y se evaporó para dar un
sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo para dar un sólido blanco (rendimiento: 52.4%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d?7.40-7.23 (m, 5H) , 5.02 (s, 2H) , 2.61 (s, 6H), 1.22 (s, 9H) . MS m/z 303.20 (M+H)+.
Ejemplo 3 Síntesis de metil N"-ciano-N' fenil-N,N-dimetilguanidina (usada como intermediario)
Esquema de reacción 7 N-Ciano-N' -fenilimidotiocarbamato de metilo (0.156 moles) se añadió a una solución recién preparada de dimetilamina (0.313 moles) en EtOH (600 mL) . La suspensión resultante se llevó a reflujo durante 19 horas antes de ser evaporada hasta la sequedad. El aceite resultante se calentó en acetato de etilo hasta precipitarse cuando se enfriara. El sólido se lavó con acetato de etilo frío y se secó al vacío y el producto deseado se obtuvo. Rendimiento: 55.0%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (t, 2H), 7.12 (t,lH), 6.96 (d, 2H) , 2.89 (s, 6H) , MS m/z 189.09 (M+H)+.
Ejemplo 4 N-ciano-N'-fenilimidotiocarbamato de metilo (usado como intermediario)
Esquema de reacción 8 Se añadió anilina (0.093 moles) a una solución de cianoditioimidocarbonato de dimetilo (0.146 moles) disuelto en 250 mL de etanol (99.9%) . La suspensión se calentó durante 3 horas. La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y el precipitado resultante se removió por filtración. El sólido se lavó con etanol frío y se secó al vacío para dar el producto. Rendimiento: 78%. H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.91 (s, ÍH), 7.46-7.24
(m, 5H) , 2.47 (s, 3H) . MS m/z 192.05 (M+H) . Los siguientes compuestos fueron sintetizados de una manera/método análogo al de los ejemplos descritos arriba:
Ejemplo 5 4-Amino-2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 24.2%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.41-7.22 (m, 5H) , 5.07
(s, 2H) , 3.34-3.26 (m, 5H) , 2.63 (s, 6H) , 1.30 (s, 6H) , MS m/z 333.14 (M+H)+.
Ejemplo 6 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4- [ (2-fenilbutanoil) amino] -1H- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 36.4%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.44 (s, ÍH) , 7.43-7.19 (m, 10H) , 2.62 (s, 6H) , 2.25 (m, ÍH) , 1.88 (m, ÍH) , 1.54 (m, ÍH) , 1.18 (s, 9H) , 0.93 (t, 3H) . MS m/z 449.14 (M+H)+.
Ejemplo 7 2- (Dimetilamino) -4- [ (metoxiacetil) amino] -1-fenil-lH-imidazol- 5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 19.4%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.97 (s, ÍH), 7.40 (m,
3H) , 7.23 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.64 (s, 6H) , 1.25 (s, 9H) . MS m/z 375.06 (M+H)+.
Ejemplo 8 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4- [ (fenilacetil) amino] -lff-imidazol- 5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 51.8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.38 (s, ÍH), 7.40-7.18 (m, 12H) , 2.65 (s, 6H) , 1.16 (s, 9H) . MS m/z 422.0 (M+H)+.
Ejemplo 9 4- { [ (Benciloxi) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de fcer-butilo
Rendimiento: 6.7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.22 s, ÍH) , 7.43-7.21 (m, 12H) , 4.65 (s, 2H) , 2.68 (s, 6H) , 1.20 s, 9H) . MS m/z 422.0 (M+H)+.
Ejemplo 10 2- (Dimetilamino) -4- [ (3, 3-dimetilbutanoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 49.8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.34 s, ÍH) , 7.39 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 2.68 (s, 6H) , 2.60 (s, H), 1.20 (s, 9H) , 1.11 (s, 9H) . MS m/z 401.4 (M+H)+.
Ejemplo 11 - (Dimetilamino) -4- [ (fenoxiacetil) amino] -1-fenil-lH-imidazol- 5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 52 LH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.38 , ÍH) , 7.40 (m, 3H) , 7.30-7.22 (m, 4H) , 7.01 (m, 3H) , 2.6í , 6H), 2.60 (s, 2H) , 1.20 (s, 9H) . MS m/z 437.3 (M+H)+.
Ejemplo 12 4- ( { [4- (Benciloxi) fenil] acetil}amino) -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento : 52 . 8 % LH RMN ( 400 MHz , CDC13 ) d 9 . 35
(s, ÍH) , 7.42-7.20 (m, 14H) , 6.93 (d, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 2.65 (s, 6H), 1.18 (s, 9H) . MS m/z 527.0 (M+H)+.
Ejemplo 13 4- [ (2 , 3-Dihidro-l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 36.4%. 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 10.42 (s, ÍH) , 7.39 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 7.19-7.10 (m, 2H) , 6.93 (d, ÍH) , 6.87 (t, ÍH), 5.22 (m, ÍH) , 3.61 (d, 2H) , 2.63 (s, H) , 1.21 (s, 9H) . MS m/z 449.2 (M+H)+.
Ejemplo 14 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4- [ (2-tienilacetil) amino] -1H- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 32.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.39
(s, ÍH) , 7.39 (m, 3H) , 7.24 (m, 4H) , 7.19 (d, ÍH) , 7.03 (m,
ÍH) , 6.95 (m, ÍH) , 2.67 (s, 6H) , 1.18 (s, 9H) . MS m/z 427.1 (M+H)+.
Ejemplo 15 4- [ (2 , 4-Dimetoxibenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 32.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.45
(s, ÍH), 8.35 (d, ÍH), 7.40 (m, 3H) , 7.28 (m, 2H), 6.60 (d, ÍH), 6.48 (s, ÍH) , 4.03 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.74 (s, 6H) , 1.18 (s, 9H) . MS m/z 467.1 (M+H)+.
Ejemplo 16 4-{ [ (4-Clorofenil) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 24.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.40
(s, ÍH) , 7.42-7.20 (m, 11H) , 2.64 (s, 6H) , 1.18 (s, 9H). MS m/z 455.96 (M+H)+.
Ejemplo 17 2- (Dimetilamino) -4- [ (2-fenoxipropanoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 23.5%. 1W RMN (400 MHz, CDC13) d 10.36 (s, ÍH) , 7.39 (m, 3H) , 7.30-7.19 (m, 4H) , 7.05-6.92 (m, 3H) , 4.80 (m, ÍH) , 2.68 (s, 6H) , 1.67 (d, 3H) , 1.20 (s, 9H) . MS m/z 451.09 (M+H)+.
Ejemplo 18 4- { [ (3-Clorofenoxi) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lff- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 54.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.42 (s, ÍH), 7.40 (m, 3H) , 7.27-7.16 (m, 3H) , 7.04 (s, ÍH) , 6.97
(d, ÍH), 6.89 (d, 1H) , 4.65 (m, 2H) , 2.68 (s, 6H) , 1.19 (s, H) . MS m/z 471.0 (M+H)+.
Ejemplo 19 4- [ (2 , 3-Dihidro-l , 4-benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo
Rendimiento: 48.8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.43
(s, 1H) , 7.39 (m, 3H9, 7.24 (m, 2H) , 7.06 (m, ÍH), 6.90-6.84 (m, 3H) , 4.81 (m, ÍH) , 4.63 (dd, 1H) , 4.29 (dd, ÍH) , 2.68 (s,
H) , 1.20 (s, 9H) . MS m/z 465.2 (M+H)+.
Ejemplo 20 -{ [ (2 ,5-Dicloro-3-tienil) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 47.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.12 s, ÍH) , 7.44-7.35 (m, 3H) , 7.27-7.20 (m, 3H) , 2.68 (s, 6H) , .16 (s, 9H) . MS m/z 482.8 (M+H)+.
Ejemplo 21 4-{ [ (4-Cloro-l , 3-dimetil-lff-pirazolo [3 , 4-¿>]piridin-5- il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5- carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 2.7%. :H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.15
(s, ÍH), 7.42-7.38 (m, 3H) , 7.29-7.24 (m, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 2.72 (s,, 6H) , 2.59 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) . MS m/z 511.9 (M+H)+.
Ejemplo 22 4-{ [5- (4-Clorofenil) -2-metil-3-furoil] amino}-2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 11.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.01
(s, ÍH), 7.65-7.51 (m, 1H) , 7.48-7.18 (m, ÍH) , 6.88-6.75 (m,
ÍH) , 2.80-2.63 (m, 9H) , 1.20-1.10 (m, 9H) . MS m/z 522.8 (M+H)+.
Ejemplo 23 4- [ (2 , 1 , 3-Benzoxadiazol-5-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) - l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 40.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.64 (s, 1H) , 8.42 (s, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) , 7.45-7.37
(m, 3H) , 7.30-7.25 (m, 2H) , 2.63 (s, 6H) , 1.17 (s, 9H) . MS m/z 449.1 (M+H)+.
Ejemplo 24 4-{ [(Acetiloxi) (fenil) acetil] mino} -2- (dimetilamino) -1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 69.5' LH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.46
(s, ÍH) , 7.54 (m, 2H) , 7.40-7.25 (m, 6H) , 7.24-7.15 (m, 2H) , 6.18 (m, ÍH) , 2.64 (s, 6H) , 1.13 (s, 9H) . MS m/z 479.2 (M+H)+.
Ejemplo 25 4- [ (3 , 4-Difluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lff- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 68.3%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.39 (s, ÍH) , 7.81 (t, ÍH) , 7.67 (m, ÍH) , 7.40-7.31 (m, 3H) , 7.26- 7.17 (m, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 1.13 (s, 9H) . MS m/z 443.2 (M+H)+.
Ejemplo 26 4- { [ (3-Cloro-l-benzotien-2-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 15.8%. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.65
(s, ÍH) , 7.85 (m, ÍH) , 7.79 (m, ÍH) , 7.48-7.35 (m, 5H) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 2.70 (s, 6H) , 1.16 (s, 9H) . MS m/z 497.0
(M+H)+.
Ejemplo 27 4- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 7.8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.42 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.44-7.35 (m, 5H) , .29-7.24 (m, 2H), 2.72 (s, 6H) , 1.19 (s, 9H) . MS 463.0 (M+H)+.
Ejemplo 28 4- ( { [1- (4-Clorofenil) ciclopentil] carbonil}amino) -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 28.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.5Í
(s, ÍH), 7.40 (d, 2H) , 7.38-7.30 (m, 3H) , 7.29-7.20 (m, 2H) , 7.19-7.13 (m, 2H) , 2.63 (s, 6H), 2.06-1.94 (m, 2H) , 1.90-1.79 (m, 2H), 1.77-1.48 (m, 4H) , 1.06 (s, 9H) . MS m/z 509.20 (M+H)+.
Ejemplo 29 4- { [2- (4-Clorofenil) -2-metilpropanoil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 24.8%. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.50
(s, ÍH), 7.45 (d, 2H) , 7.40-7.36 (m, 3H) , 7.32 (d, 2H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 2.65 (s, 6H) , 1.68 (s, 6H) , 1.19 (s, 9H) . MS m/z 483.17 (M+H)+.
Ejemplo 30 4- [ (4-Clorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 11.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.22 (s, ÍH) , 7.90 (d, 2H) , 7.45-7.36 (m, 5H) , 7.32-7.22 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 1.20 (s, 6H) . MS m/z 471.0 (M+H)+.
Ejemplo 31 4- { [ (3-Clorofenoxi) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetileti o
Rendimiento: 65.0%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.26
(s, ÍH) , 7.47-7.36 (m, 3H) , 7.32-7.16 (m, 3H) , 7.01 (s, ÍH) ,
6.92 (d, ÍH) , 6.87 (d, ÍH) , 3.34-3.16 (m, 5H) , 2.68 (s, 6H) , 1.22 (s, 6H) . MS m/z 500.8 (M+H)+.
Ejemplo 32 4- [ (2 , 3-Dihidro-l , 4-benzodioxin-2-ilcarbonil) amino] -2- (dimetilamino) -l-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi- 1 , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 16.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.36
(s, ÍH), 7.43-7.38 (m, 3H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 7.08-7.02 (m, ÍH) , 6.90-6.83 (m, 3H) , 4.87-4.77(m, ÍH) , 4.61 (d, ÍH) , 4.33-4.25 (m, ÍH) , 3.26 (s, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 2.67 (s, 6H) , 1.20 (s, 6H) . MS m/z 494.9 (M+H)+.
Ejemplo 33 2- (Dimetilamino) -4- [ (4-metilbenzoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 42.8%. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.16 (s, ÍH) , 7.87 (d, 2H) , 7.43-7.35 (m, 3H) , 7.30-7.20 (m, 4H) ,
.22 (s, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 2.38 (s, 3H) , 1.20 (s, 6H) . MS m/z 451.2 (M+H)+.
Ejemplo 34 4- [ (3 , 4-Diclorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 48.7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.18 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 7.51 (d, ÍH) , 7.43-7.37 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 1.20 (s, 6H) . MS m/z 506.3 (M+H)+.
Ejemplo 35 4-{ [ (Acetoxi) (fenil) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil- lff-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 74.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.32 (s, ÍH), 7.61-7.52 (m, 2H) , 7.4r-7.30 (m, 6h9, 7.28-7.20 (m, 2H), 6.18 (s, ÍH), 3.26-3.20 (m, 5H) , 2.66 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 1.20 (s, 6H) . MS m/z 509.0 (M+H)+.
Ejemplo 36 4- { [ (2 , 5-Dicloro-3-tienil) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 13.0%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.96 (s, ÍH), 7.25-7.35 (m, 3H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.20 (s, ÍH) , 3.20 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.68(s, 6H) , 1.20 (s, 6H) . MS m/z 512.3 (M+H)+.
Ejemplo 37 4- [ (2-Cloro-4-fluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 29.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.88 (s, ÍH), 7.60 (s, ÍH), 7.44-7.34 (m, 3H) , 7.28-7.22 (m, 2H) ,
7.14 (d, ÍH) , 7.02 (t, ÍH) , 2.66 (s, 6H) , 1.15 9H; MS m/z 459.0 (M+H)+.
Ejemplo 38 4- [ (3-Cloro-4-fluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 13.2%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.35 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH) , 7.87-7.83 (m, 1H) , 7.44-7.38 (m, 3H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 1.16 (s, 9H) . MS m/z 459.0 (M+H)+.
Ejemplo 39 4- [ (4-Butoxibenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 12.1%. tti RMN (400 MHz, CDC13) d 10.26
(s, ÍH) , 7.93 (d, 2H) , 7.43-7.34 (m, 3H) , 7.29-7.22 (m, 2H) , .93 (d, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 2.72 (s, 6H) , 1.81-1.73 (m, 2H) , .53-1.43 (m, 2H) , 1.18 (s, 9H) , 0.96 (t, 3H) . ms M/Z 479.0 (M+H)+.
Ejemplo 40 2- (Dimetilamino) -4- ( {N- [ (4-metilfenil) sulfonil] -L-fenilalanil }amino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo Qui ra l
Rendimiento : 19 . 5% . XH RMN ( 400 MHz , CDC13 ) d 9 . 05
ÍH), 7.61 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30-7.09 (m, 9H), 6 (s, ÍH) , 2.66 (s, 6H) , 2.59 (s, 3H) , 2.35 (s, 2H) , 1.17 9H) . MS m/z 603.8 (M+H)+.
Ejemplo 41 - (Dimetilamino) -4- [ (3 , 4-dimetilbenzoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 10%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.19 ÍH) , 7.86 (s, ÍH), 7.69 (d, ÍH) , 7.44-7.35 (m, 3H) , 7.30-9 (m, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.19 9H) . MS m/z 435.1 (M+H)+.
Ejemplo 42 - (Dimetilamino) -l-fenil-4- ( { [1-fenil-5- (trifluorometil) -1H- pirazol-4-il] carbonil}amino) -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 10%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.02 s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.52-7.35 (m, 7H) , 7.30-7.22 (m, 3H) , .70 (s, 6H) , 1.17 (s, 9H) . MS m/z 540.8 (M+H)+.
Ejemplo 43 4- { [ (2 , 4-Diclorofenoxi) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 11.3%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.30 s, ÍH) , 7.44-7.35 (m, 4), 7.28-7.22 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, H) , 6.88 (d, ÍH) , 4.69 (s, 2H) , 2.69 (s, 6H) , 1.17 (s, 9H) . S m/z 506.8 (M+H)+.
Ejemplo 44 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4-{ [ (l-fenil-5-propil-lfí-pirazol-4- il) carbonil] amino} -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 23.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.10 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH), 7.52-7.36 (m, 8H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , .00 (t, 2H), 2.72 (s, 6H) , 2.67-2.53 (m, 2H) , 1.19 (s, 9H) , .82 (t, 3H) . MS m/z 514.9 (M+H)+.
Ejemplo 45 4- [ (5-tejr-Butil-2-metil-3-furoil) amino] -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 35.7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.80- .71 (m, ÍH) , 7.44-7.20 (m, 5H) , 6.19-6.10 (m, ÍH) , 2.75-2.56 (m, 9H), 1.30-1.12 (m, 18H) . MS m/z 467.0 (M+H)+.
Ejemplo 46 - ( { [3-Cloro-4- (isopropilsulfonil) -2-tienil] carbonil} amino) -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo
Rendimiento: 71.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.68 , ÍH) , 8.30 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H) , 7.29-7.20 (m, 2H), 60-3.49 (m, ÍH), 2.70 (s, 6H) , 1.34 (d, 6H) , 1.14 (s, 9H) . m/z 554.6 (M+H)+.
Ejemplo 47 4-{ [5- (4-Clorofenil) -2- (trifluorometil) -3-furoil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 55.2 - XH RMN ( 400 MHz , CDC13 ) d 10 . 02
(s, ÍH) , 7.72-7.58 (m, 2H) , 7.48-7.20 (m, 7H) , 7.02-6.91 (m, ÍH) , 2.76-2.60 (m, 6H) , 1.23-1.11 (m, 9H) . MS m/z 576.6 (M+H)+.
Ejemplo 48 4- ({ [3-ter-Butil-l- (2 , 4-diclorobencil) -lH-pirazol-5- il] carbonil} amino) -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5- carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 7.4%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.02 (s, 1H) , 7.45-7.37 (m, 3H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.28-7.21 (m, 2H) , .06 (d, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 6.28 (d, ÍH) ) , 5.88 (s, 2H) , 2.67
(s, 6H) , 1.34 (s, 9H) , 1.20 (s, 9H) . MS m/z 612.6 (M+H!
Ejemplo 49 2- (Dimetilamino) -4-{ [ (4-metil-2-fenil-l ,3-tiazol-5- il) carbonil] amino} -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 6.0%. lH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.08
(s, ÍH), 8.05-7.97 (m, 3H) , 7.50-7.40 (m, 6H) , 7.31-7.25 (m,
2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.76 (s, 6H) , 1.21 (s, 9H) . MS m/z 503.9 (M+H)+.
Ejemplo 50 2- (Dimetilamino) -4- { [ (6-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino} -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 24.2%. H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.49
(s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 7.49-7.40 (m, 5H) , 7.33-7.24 (m, 3H) , 7.19 (d, 2H) , 7.02 (d, ÍH) , 2.73 (s, 6H) , 1.17
is, 9H) . MS m/z 499.9 (M+H)+.
Ejemplo 51 4- ( { [1- (4-Clorofenil) -5- (trifluorometil) -lH-pirazol-4- il] carbonil} amino) -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5- carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 50.0%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.08
(s, ÍH), 8.06 (s, ÍH) , 7.50 (d, 2H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.32- .27 (m, 2H), 7.73 (s, 6H) , 1.20 (s, 9H) . MS m/z 575.99 (M+H)+.
Ejemplo 52 4- [ (3 , 4-Di luorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 68.3%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.39
(s, ÍH) , 7.81 (t, ÍH) , 7.67 (m, ÍH) , 7.24-7.15 (m, 2H) , 6.11 (m, ÍH) , 2.64 (s, 6H) , 1.13 (s, 9H) . MS m/z 443.2.2 (M+H)+.
Ejemplo 53 4- [ (4-Bromo-2-clorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lff-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1 -dime ti le ti lo
Rendimiento: 20.6%. lH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.23 s, 6H), 2.59 (s, 6H) , 3.21 (s, 6H) , 7.57-7.33 (m, 5H) , 7.58 s, ÍH) , 7.81 (t, 1H), 9.74 (s, ÍH) . MS m/z 550.9 (M+H)+.
Ejemplo 54 4- [ (4-Bromo-2-metilbenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- 1 H-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 3.8%. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.20 s, 6H) , 2.59 (s, 3H) , 2.71 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 3.18 (s,
2H), 7.26-7.52 m, SH : MS m/z 530.4 (M+H)
Ejemplo 55 4- [ (4-Cloro-2-metilbenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 8.2%. XH RMN 400 MHz, CDC1-1.19(s, 6H) , 2.53 (s, 3H) , 2.68 (s, 6H) , 3.09 (s, 3H) , 3.18 (s, 2H), 7.18-7.46 (m, 7H) , 7.51 (d, ÍH) , 9.62 (s, ÍH) . MS m/z 485.99 (M+H)+.
Ejemplo 56 4- [ (2-Cloro-4 , 5-dimetilbenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1- fenil-lff-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 6.7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22
(s, 6H), 2.23 (s, 6H) , 2.68 (s, 6H) , 2.69 (s, 3H) , 3.21 (s, 2H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.27-7.50 (m, 6H) , 9.70 (s, 1H) . MS m/z 500.02 (M+H)+.
Ejemplo 57 4- [ (2 , 4-Difluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lff- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 45.0%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1,18 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 3.13 (s, 3H) , 3.22 (s, 2H) , 6.82-6.92 (m, ÍH), 6.95-7.01 (m, ÍH) , 7.24-7.44 (m, 5H) , 8.10-8.20 (m, ÍH), 10.27 (m, ÍH) . MS m/z 473.5 (M+H)+.
Ejemplo 58 4- [ (2-Cloro-4-fluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lff-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetietilo
Rendimiento: 36.7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.22 (s, 6H) , 2.64 (s, 6H) , 3.11 (s, 3H) , 3.21 (s, 2H) , 7.00-7.06 (m, ÍH) , 7.10-7.17 (m, ÍH) , 7.24-7.31 (m, 2H) , 7.35-7.44 (m, 5H) , 7.65 (s, ÍH) , 9.74 (s, ÍH) . MS m/z 489.95 (M+H)+.
Ejemplo 59 2- (Dimetilamino) -1-fenil-4- [ (3-fenilproanoil) amino] -1H- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 97.8%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.22
(s, ÍH), 7.43-7.35 (m, 3H) , 7.29-7.22 (m, 6), 7.20-7.14 (m,
ÍH) , 3.33-3.21 (m, 5H) , 3.09-3.03 (m, 3H) , 2.65 (s, 6H) , 1.26 (s, 6H) . MS m/z 465.0 (M+H)+.
Ejemplo 60 4- [ (2-Cloro-6-metoxiisonicotinoil) amino] -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 41.4%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.15
(s, ÍH), 7.44-7.34 (m, 4H) , 7.30-7.25 (m, 3H) , 7.11 (s, ÍH),
3.96 (s, 3H) , 3.23 (s, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 2.96 (s, 6H) , 1.20
(s, 6H) . MS m/z 501.8 (M+H)+.
Ejemplo 61 2- (Dimetilamino) -4- [ (2 , 4-dimetilbenzoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 26%. lti RMN (400 MHz, CDC13) d 1.18
(s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.70 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 3.17(s, 2H) , 6.99-7.06 (m, 2H) , 7.26-7.44 (m, 5H) , 7.49
id, ÍH), 9.61 ÍH) MS m/z 465.57 (M+H¡
Ejemplo 62 4- [ (2-Clorobenzoil) amino] -l-fenil-2-pirroidin-l-il-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 18%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.14 s, 9H), 1.70 (s, 4H) , 3.11 (s, 4H) , 7.22-7.43 (m, 9H) , 7.66 s, ÍH) , 9.90 (s, ÍH) . MS m/z 467.98 (M+H)+.
Ejemplo 63 4- [ (2-Bromo-4-fluorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil- lff-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 18%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.25 s, 6H) , 2.62 (s, 6H) , 3.13 (s, 3H) , 3.23 (s, 2H) , 7.03-7.16
, ÍH) 7.24-7.68 (7Hi 9.66 ÍH) MS m/z 534.01 (M+H)
Ejemplo 64 2- (Dimetilamino) -4-{ [4-fluoro-2- (trifluorometil) benzoil] amino} -l-fenil-lH-imidazol-5- carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 19%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.26 s, 6H), 2.61 (s, 6H) , 3.00-3.39 (m, 5H) , 7.19-7.76 (m, 8H) , .62 (s, 1H) . MS m/z 523.51 (M+H)+.
Ejemplo 65 - (Dimetilamino) -4- [ (4-fluoro-2-metoxibenzoil) amino] -1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 28%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.20 s, 6H) , 2.74 (s, 6H) , 3.20 (s, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 4.07 (s,
3H), 6.62-6.84 (m, 2H) , 7.23-7.47 (m, 5H) , 8.26-8.41 (m, ÍH) , 11.43 (s, ÍH) . MS m/z 485.54 (M+H)+.
Ejemplo 66 4- [ (4-Cloro-2-metoxibenzoil) amino] -2- (dimetilamino) 1-fenil- lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 19%. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.20 (s, 6H), 2.74 (s, 6H) , 3.21 (s, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 4.07 (s, 3H) , 6.97-7.00 (m, ÍH) , 7.03-7.09 (m, ÍH) , 7.26-7.46 (m, 5H) , 8.27 (d, ÍH) , 11.44 (s, ÍH) . MS m/z 501.99 (M+H)+.
Ejemplo 67 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4-{ [2- (trifluorometil) benzoil] amino}-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 31.9%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 9.64
(s, 1H), 7.93-7.61 (m, 2H) , 7.60-7.44 (m, 2H) , 7.42-7.31 (m,
3H) , 7.28-7.15 (m, 2H) , 2.68 (s, 6H) , 1.12 (s, 9H) . MS m/z 475.0 (M+H)+.
Ejemplo 68 4- [ (2-Clorobenzoil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 64.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.85 (s, ÍH) , 7.68 (m, ÍH) , 7.43-7.20 (m, 8H) , 2.68 (s, 6H) , 1.14 (s, 9H) . MS m/z 440.9 (M+H)+.
Ejemplo 69 2- (Dimetilamino) -4- [ (2-metoxibenzoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 55.4%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 11.52
(s, ÍH), 8.31 (s, ÍH), 7.48-7.32 (m, 4H) , 7.29-7.24 (m, 2H) , .05 (t, ÍH) , 6.96 (d, ÍH) , 4.06 (s, 3H) , 2.71 (s, 6H) , 1.07 (s, 9H) . MS m/z 437.3 (M+H)+.
Ejemplo 70 2- (Dimetilamino) -4- { [ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) carbonil] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 58.9' LH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.35 (s, ÍH) , 7.73-7.64 (m, 2H) , 7.45-7.30 (m, 6H) , 7.21-7.12 (m, H) , 2.73 (s, 3H) , 2.64 (s, 6H) , 1.02 (s, 9H) . MS m/z 488.1 (M+H)+.
Ejemplo 71 4-{ [ (3-Cloro-2-tienil) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1- fenil-lff-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 4.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.39 (s, ÍH) , 7.45-7.35 (m, 5H) , 7.28-7.24 ( , ÍH) , 6.96 (d, ÍH) , 2.68 (s, 6H), 1.15 (s, 9H) . MS m/z 447.0 (M+H)+.
Ejemplo 72 4- { [ (Benciloxi) acetil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
Rendimiento: 11.1%. ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 10.23
(s, ÍH) , 7.48-7.23 (m, 10H) , 4.68 (s, 2H) , 4.25-4.10 (m, 2H) ,
3.29 (s, 2H), 3.25 (s, 3H) , 2.67 (s, 6H) , 1.22 (s, 6H) . MS m/z 480.9 (M+H)+.
Ejemplo 73 4-{ [4-Cloro-2- (metilsulfonil) benzoil] amino} -2- (dimetilamino) l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 11.2%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.80 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH), 7.71-7.16 (m, 7H) , 3.49-3.36 (m, 3H) , 2.82-2.12 (m, 6H) , 1.15 (s, 9H) . MS m/z 519.06 (M+H)+.
Ejemplo 74 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4- [(3,3, 3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil) amino] -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 18.7%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.28
(s, ÍH) , 7.72-7.66 (m, 2H) , 7.40-7.31 (m, 5H) , 7.25-7.20 (m,
3H), 3.56 (s, 3H) , 2.65 (s, 6H) , 1.18 (s, 9H) . MS m/z 519.18
(M+H
Ejemplo 75 2- (Dimetilamino) -4- [ (4-etoxibenzoil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 9.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.88 (s, ÍH) , 7.68-7.40 (m, 2H) , 7.12-6.76 (m, 5H) , 6.62-6.34 (m,
2H) , 3.84-3.52 (m, 2H) , 2.37 (s, 6H) , 1.20-0.62 (m, 12H) . MS m/z 451.0 (M+H)+.
Ejemplo 76 4-{ [ (2-Cloropiridin-3-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 43.9%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.08 (s, ÍH) , 8.50-8.39 (m, ÍH) , 8.10-7.90 (m, ÍH) , 7.42-7.20 (m, 6H) , 2.80-2.10 (m, 6H) , 1.19 (s, 9H) . MS m/z 442.0 (M+H) + .
Ejemplo 77 -{ [ (l-Acetilpiperidin-4-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 6.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.5Í s, ÍH), 7.46-7.18 (m, 5H) , 2.69 (s, 6H) , 2.08 (s, 3H) , 1.88- .40 (m, 8H) . MS m/z 456.1 (M+H)+.
Ejemplo 78 2- (Dimetilamino) -4-{ [ (5-metil-2-fenil-2ff-l , 2 , 3-triazol-4-il) carbonil] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo
Rendimiento: 43.4%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 10.47 s, ÍH) , 8.10-8.00 (m, 2H) , 7.50-7.20 (m, 8H) , 2.72 (s, 6H) , .90 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) . MS m/z 488.0 (M+H)+.
Ejemplo 79 - (Dimetilamino) -4- { [ (2-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
^O
Rendimiento: 33.1%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.42 , ÍH) , 8.64 (d, ÍH) , 8.22 (m, ÍH) , 7.40-7.10 (m, 11H) , 2.71 , 6H) , 1.05 (s, 9H) . MS m/z 499.9 (M+H)+.
Ejemplo 80 4- ( { [2- (4-Clorofenoxi) piridin-3-il] carbonil }amino) -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 42.0%. lW RMN (400 MHz, CDC13) d 11.42 , ÍH) , 8.65 (d, ÍH), 8.22 (m, 1H) , 7.42-7.13 (m, 10H) , 2.71 , 6H), 1.05 (s, 9H) . MS m/z 533.8 (M+H)+.
Ejemplo 81 4-{ [ (1- ter-Butil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 28.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.50 s, ÍH) , 7.42-7.22 (m, 5H) , 6.62 (s, ÍH) , 2.70 (s, 6H) , 2.45 s, 3H) , 1.70 (s, 9H) , 1.22 (s, 9H) . MS m/z 467.1 (M+H)+.
Ejemplo 82 4-{ [ (3-ter-Butil-l-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 28.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.08 , ÍH) , 7.44-7.35' (m, 3H) , 7.29-7.22 (m, 2H) , 6.55 (s, ÍH) , .18 (s, 3H) , 2.72 (s, 6H) , 1.32 (s, 9H) , 1.20 (s, 9H) . MS
m/z 467.1 (M+H)+.
Ejemplo 83 4- { [ (4-Bromo-l-etil-3-metil-lfí-pirazol-5-il) carbonil] amino} • 2- (dimetilamino) -l-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo
Rendimiento: 67.2%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.00 is, ÍH), 7.46-7.17 (m, 5H) , 4.48 (q, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.22 is, 3H) , 1.40 (t, 3H) , 1.16 (s, 9H). MS m/z 516.7 (M+H)+.
Ejemplo 84 4- { [ (5-Cloro-l-metil-lff-pirazol-4-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo
Rendimiento: 30.6%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.01 (s, ÍH), 8.00-7.92 (m, ÍH) , 7.45-7.19 (m, 5H) , 3.90-3.78 (m,
H), 2.74-2.55 (m, 6H) , 1.28-1.10 (m, 9H¡ MS m/z 445.0 (M+H)+.
Ejemplo 85 Éster 4- [ [ [2- (2 , 3-dihidro-5-benzofuranil) -4- tiazolil] carbonil] amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-1 , 1- dimetiletílico de ácido lH-imidazol-5-carboxílico
Rendimiento: 39 LH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.10
(s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.74 (d, ÍH) , 7.44-7.23 (m, 5H), 6.80 (d, ÍH) , 4.62 (t, 2H) , 3.24 (t, 2H) , 2.72 (s, H) , 1.25 (s, 9H) . MS m/z 531.8 (M+H)+.
Ejemplo 86 2- (Dimetilamino) -1-fenil-4- [ ( { 1- [4- (trifluorometil) pirimidin-2-il]piperidin-4-il} carbonil) amino] -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 13.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.62 (s, ÍH), 8.48 (d, ÍH) , 7.48-7.25 (m, 5H) , 6.73 (d, ÍH) , 4.88 (d, 2H) 3.06 (t, 2H), 2.72 (s, 9H) , 2.15-2.08 (m, 2H) , 1.92- .81 (m, 2H) , 1.22 (s, 9H) . MS m/z 559.8 (M+H)+.
Ejemplo 87 - (Dimetilamino) -4-{ [ (6-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino} -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 24.2%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.50 (s, 1H) , 8.84 (s, ÍH) , 8.32 (d, ÍH) , 7.48-7.22 (m, 8H) , 7.19
(d, 2H) , 7.01 (d, 1H) , 2.73 (s, 6H) , 1.16 (s, 9Hi MS m/z 499.9 (M+H)+.
Ejemplo 88 2- (Dimetilamino) -4-{ [ (4-metil-2-pirazin-2-il-l , 3-tiazol-5- il) carbonil] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Rendimiento: 17.9%. 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 10.14 (s, ÍH) , 9.45 (s, ÍH), 8.66 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 7.48-7.26 (m, 5H) , 2.90 (s, 3H) , 2.73 (s, 6H) , 1.20 (s, 9H) . MS m/z 505.8 (M+H)+.
Ejemplo 89 2- (Dimetilamino) -4- ( { [1- (4-metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-5- il] carbonil } amino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo
Rendimiento: 2.9%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.09
(s, ÍH), 8.04 (s, ÍH), 7.50-7.35 (m, 7H) , 7.02 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.76 (s, 6H) , 2.62 (s, 3H) , 1.22 (s, 9H) . MS m/z 16.8 (M+H)+.
Ejemplo 90 2- (Dimetilamino) -l-fenil-4- [ (N-fenilglicil) amino] -1H- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Esquema de reacción 9 El 1-fenil-líí-imidazol-5-carboxilato (1 equivalente (eq) , 0.33 mmoles) y trietilamina ( 2 eq, 0.66 mmoles) se
disolvieron en DCM (5 mL) y se añadió por goteo acetato de bromoacetilo (1.5 eq, 0.49 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después la reacción se enfrió con K2CO3 (acuoso (aq) ) (1 M, 25 mL) y se extrajo con 1Pr20. Las capas orgánicas se agruparon, se secaron sobre Mg2S04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se usó directamente sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa. El 4- [ (bromoacetil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo (1 eq) y anilina (2.5 eq) se disolvieron en DMF (5 mL) y se calentaron a 100°C durante 1 hora. La solución se evaporó y se añadió K2C03(aq) (1 M, 25 mL) . La mezcla de reacción se extrajo posteriormente varias veces con i-Pr20. Las fases orgánicas se agruparon se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se evaporaron. Eventualmente el residuo se purificó mediante HPLC preparatoria, lo cual dio el producto deseado. Rendimiento: 18.5%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.3-9.1 (d, 2H), 7.37 (m, 3H) , 7.23 (m, 3H) , 7.14 (dd, 2H) , 6.68 (m, 2H), 4.8-3.8 (s ancho, 2H) , 2.68 (s, 6H) , 1.15(s, 9H) . Los siguientes compuestos (ejemplos 91-93) fueron sintetizados de una manera/método análogo al descrito para el ejemplo 90:
Ejemplo 91 - (Dimetilamino) -4- [ (N-metil-N-fenilglicil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 3.4%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.3-.9 (bs, ÍH), 7.35 (m, 3H) , 7.20 (m, 5H), 6.77 (m, 2H) , 4.4-.6 (s ancho, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.66 (s, 6H) , 1.08 (s, 9H) .
Ejemplo 92 - [ (2 , 3-Dihidro-lH-indo -l-ilacetil) amino] -2- (dimetilamino) - l-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 12.1%. 1U RMN (400 MHz, CDC13) d 10.5- .1 (bs, ÍH), 7.36 (m, 3H) , 7.21 (d, 2H) , 7.09-7.02 (m, 2H) , .70 (t, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 4.10-3.70 (s, 2H) , 3.51 (t, 2), .04 (t, 2H) , 2.67 (s, 6H) , 1.09 (s, 9H) .
Ejemplo 93 2- (Dimetilamino) -4- [ (lH-indol-1-ilacetil) amino] -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 6.6%. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 9.32 (s, ÍH) , 7.60 (d,' ÍH), 7.35 (m, 4H) , 7.20 (m, 6H) , 7.07 (t,
ÍH), 6.56 (d, ÍH), 5.80-4.80 (s, 2H) , 2.66 (s, 6H) , 1.09 (s, 9H) .
Ejemplo 94 4- [ (lH-Bencimidazol-1-ilacetil) amino] -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l , 1-dimetiletilo
4- [ (Bromoacetil ) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo (35 mg, 1 eq) sintetizado de una manera/método análogo al descrito para el ejemplo 90), bencimidazol (2.5 eq) y K2C03 (22 mg, 2 eq) se
disolvieron en DMF (5 mL) . La reacción se agitó durante 1 hora a 75 °C. El solvente se evaporó y al residuo se le añadió K2C03 (aq) (1 M, 50 mL) y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se agruparon, se secaron (MgS04-H20) , se filtraron y se evaporaron. Eventualmente el material crudo se purificó mediante HPLC preparatoria, la cual dio el producto puro deseado. Rendimiento: 41%. ^? RMN d (CDC13) d 1.29 (s, 6H) , 2.68 (s, 6H) , 3.27 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 5.3-5.9 (s, 2H) , 7.24-7.32 (m, 4H) , 7.41 (m, 4H) , 7.80 (d, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 9.50 (s, ÍH) .
Ejemplo 95 2- (Dimetilamino) -4-{ [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l- il) acetil] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2- metoxi-1 , 1-dimetiletilo
4- [ (Bromoacetil) amino] -2- (dimetilamino) -1-feni1-1 H-imidazol-5-carboxilato de 2 -metoxi- 1, 1-dimetiletilo (35 mg, 1 eq, sintetizado de una manera/método análogo al descrito para el ejemplo 90), 2-indolinona (26 mg, 2.5 eq) y K2C03 (22 mg, 2 eq) se disolvieron en DMF (5 mL) . La reacción se agitó
durante 1 hora a 75°C. El solvente se evaporó y al residuo se le añadió K2C03(aq) (1 M, 50 mL) y se extrajo con éter. Las fases orgánicas se agruparon, se secaron (MgS04-H20) , se filtraron y se evaporaron. Eventualmente el material crudo se purificó mediante HPLC preparatoria, la cual dio el producto puro. Rendimiento: 12%. H RMN d (400 MHz, CDC13) d 1.27 (s, 6H) , 2.66 (s, 6H) , 3.25 (s, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.62 (s, 2H), 4.9-5.3 (s, 2H) , 6.79 (d, ÍH) , 7.00 (t, ÍH) , 7.22 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.41 (m, 3H) , 9.3-9.7 (s, ÍH) .
Ejemplo 96 Síntesis de 2- (dimetilamino) -1-fenil-4- {[ (2-tienila ino) carbonil] amino} -lH-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo
Esquema de reacción 7 La amina (0.05 mmoles) e isocianato (0.06 mmoles) se disolvieron en diclorometano seco (2 mL) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua (2 mL) y diclorometano adicional (1 mL) . Las capas orgánicas
se separaron usando un separador de fases. El solvente orgánico se removió y el material crudo se purificó usando cromatografía de alto rendimiento usando un gradiente de MeCN : NH4OAc-regulador de pH, 5:95-95:5% como un eluyente para dar el producto deseado. Rendimiento 43%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.28 (s, 9H) , 2.73 (s, ÍH) , 6.58-6.62 (m, ÍH) , 6.80-6.87 (m, 2H) , 7.28-7.47 (m, 5H) , 8.55 (s, ÍH) , 11.79 (s, ÍH) , MS m/z 428.54 (M+H)+. Los siguientes compuestos (ejemplos 97-98) fueron sintetizados de una manera/método análogo al descrito para el ejemplo 96:
Ejemplo 97 4-{ [ (Bencilamino) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH- imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 27%. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.26 (s, 9H), 2.56 (s, 6H) , 4.55-4.61 (m, 2H) , 7.20-7.45 (m, 10H) , 8.40 (s, ÍH), 9.15 (s, ÍH) . MS m/z 436.54 (M+H)+.
Ejemplo 98 4- ( { [ (4-Clorofenil) amino] carbonil}amino) -2- (dimetilamino) -1- fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo
Rendimiento: 43%. 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 1.28 (s, 9H), 2.75 (s, 6H), 7.20-7.57 (m, 9H) , 8.52 (s, ÍH) , 11.22 (s, 1H) . MS m/z 456.95 (M+H)+.
Análisis Análisis LC-MS se llevó a cabo usando un sistema Micromass 8 sonda MUX-LTC ESP+, la pureza siendo determinada por detección UV de una sola longitud de onda (254 nm) . Se llevó a cabo la cromatografía sobre una columna XterraTM MS C8 3.5 um, 4.6x30 mm, 8 en paralelo. El flujo de 15 ml/min se dividió sobre las 8 columnas para dar una velocidad de flujo de 1.9 ml/min. El gradiente de cromatografía de 10 minutos fue el siguiente: Fase Móvil A: 95% ACN + 5% 0,010 M NH40Ac Fase Móvil B: 5% ACN + 95% 0,010 M NH40Ac 10 min. 0, 0 min 0% A 8, 0 min 100% A
9.0 min 100% A 9.1 min 0% A El análisis RMN se llevó a cabo a 400 MHz.
Evaluación biológica Efectos del modulador de receptor GABAB alostérico positivo en un ensayo in vi tro funcional El efecto de GABA y baclofen en la liberación de calcio intracelular en células CHO que expresan al heterodímero del receptor GABAB(IAj2) se estudió en presencia o ausencia del modulador alostérico positivo. El modulador alostérico positivo de acuerdo con la invención incrementó tanto la potencia como la eficacia de GABA. La potencia de los compuestos, es decir, la capacidad de los compuestos para reducir la EC50 de GABA fue revelada por la concentración requerida para reducir la EC5o de GABA en 50%. Estas potencias fueron similares a la potencia reportada para CGP7930 (puede ser comprado de Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS11 8TA, Reino Unido) por Urwyler et a l . CGP7930 incrementa la potencia de GABA de una EC50 de aproximadamente 170-180 nM a una EC50 de alrededor de 35-50 nM.
Procedimientos experimentales Materiales Medio de cultivo de células Nut ix F-12 (Ham) , medio de suero reducido OPTI-MEM I, suero bovino fetal (FBS), solución de penicilina/estreptomicina (PEST), geneticina,
HEPES ácido (4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico
(regulador de pH) , solución 1 M) , Solución Salina Balanceada de Hank (HBSS) y zeocina fueron de Life technologies
(Paisley, Escocia); la polietileneimina, probenicid, baclofen y ácido ?-aminobutírico (GABA) provinieron de Sigma (St
Louis, E.U.A.); Fluo-3 AM fue de Molecular Probes (Oregon,
E.U.A.). El ácido 4-amino-n- [2 , 3-3H] butírico ([3H]GABA) fue de Amersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Suecia) .
Generación de líneas de células que expresan al receptor GABAB GABABRla y GABABR2 se clonaron a partir de ADNc de cerebro humano y se subclonaron en pCI-Neo (Promega) y pALTER-1 (Promega), respectivamente. Un vector de expresión de proteína de fusión GABABRla-Gaql5 se construyó usando el ADN plasmídico de pCI-Neo-GABABRla y pLECI-Gaq?5 (Molecular Devices, CA) . Para poder hacer al Gaq?5 insensible a toxina de tosferina, Cys356 fue mutado a Gly usando metodología de PCR estándar con los cebadores 5' -GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3' (hacia adelante) y 5' -GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'
(hacia atrás) . El ADNc de Gaqi5mut fue ligado en los sitios BamHl y Notl de pcDNA3.0 (Invitrogen). La secuencia de codificación de GABAB Ría se amplificó mediante PCR a partir de pCI-Neo-GABABRla usando los cebadores, 5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3' (hacia adelante) y 5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3' (hacia atrás) y se subclonó en el sitio BamHl de pcDNA3.0-Gaqi5mut . Para optimizar la secuencia de consenso de Koza de GABABR2 , se llevó a cabo mutagénesis in si tu usando el kit Mutagénesis de Sitios Alterados de acuerdo con la instrucción del fabricante (Promega) con el siguiente cebador, 5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3' . El GABABR2 optimizado después se restringió a partir de pALTER-1 con Xho I + Kpn I y se subclonó en el vector de expresión de mamífero pcDNA3.1 ( -) /Zeo (Invitrogen) para producir la construcción final, pcDNA3.1 ( - ) /Zeo-GABABR2. Para la generación de líneas de células estables, células CHO-K1 fueron cultivadas en medio Nut mix F-12 (Ham) complementado con 10% de FBS, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina a 37 °C en un incubador de C02 humidificado . Las células se desprendieron con EDTA 1 mM en PBS y 1 millón de células se sembraron en cajas de petri de 100 mm. Después de 24 horas los medios de cultivo fueron reemplazados con OptiMEM e incubados durante 1 hora en una incubadora de C02. Para la generación de una línea celular
que expresaba al heterodímero GABABRla/GABABR2 , ADN plasmídico GABABRla (4 µg), ADN plasmídico GABABR2 (4 µg) y lipofectamina (24 µl) fueron mezclados en 5 ml de OptiMEM e incubados durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron expuestas al medio de transfección durante 5 horas, el cual fue después reemplazado con medio de cultivo. Las células se cultivaron durante 10 días adicionales antes de que se añadieran agentes de selección (300 µg/ml de higromicina y 400 µg/ml de geneticina) . Veinticuatro días después de la transfección, la clasificación de células individuales en placas de 96 pocilios mediante citometría de flujo se llevó a cabo usando un FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto, CA) . Luego de la expansión, se probó la respuesta funcional al receptor GABAB usando el ensayo FLIPR descrito abajo. El clon con la respuesta funcional más alta fue recogido, expandido y luego subclonado mediante clasificación de células individuales. La línea de células clónales con la respuesta pico más alta en el FLIPR se usó en el presente estudio. Para la generación de una línea de células estable que expresaba proteína de fusión GABABRla-Gaq?5 y ADN plasmídico GABABr2, GABABRla-Gaqi5mut (8 µg) , ADN plasmídico GABABR2 (8 µg) y lipofectamina (24 µl) se mezclaron en 5 ml de OptiMEM y se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron expuestas al medio de
transfección durante 5 horas, el cual después fue reemplazado con medio de cultivo. Después de 48 horas, las células fueron desprendidas y sembradas en placas de 6 pocilios (2000 células/pocilio) y se cultivaron en medio de cultivo complementado con geneticina (400 µg/ml) y zeocina (250 µg/ml) . Después de 4 días, células de colonias individuales fueron recogidas y transferidas a una placa de 24 pocilios. Luego de 10 días, los clones de células se sembraron en matraces T-25 y se cultivaron durante otros 16 días antes de que fueran probados para respuesta funcional mediada por receptor GABAB. Los clones que mostraron la respuesta pico más alta fueron recogidos y subclonados al sembrar las células en placas de 6 pocilios (1000 células/pocilio) y repitiendo las etapas descritas arriba. La línea de células clónales que dio la respuesta pico más alta en el FLIPR se usó en el presente estudio.
Medición de la liberación de calcio intracelular dependiente del receptor GABAB en el FLIPR La medición de la liberación de calcio intracelular dependiente del receptor GABAB en el lector de placa de formación de imágenes por fluorescencia (FLIPR) se llevó a cabo como se describe por Coward et al., Ana l . Biochem . (1999) 270, 242-248, con ciertas modificaciones. Células CHO transfectadas fueron cultivadas en Nut Mix F-12 (HAM) con
Glutamax-I y complementadas con 10% de 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina, 250 µg/ml de zeocina y 400 µg/ml de geneticina. Veinticuatro horas antes del experimentos las células (35,000 células/pocilio) se sembraron en placas recubiertas con poli-D-lisina de 96 pocilios y de paredes negras (Becton Dickinson, Bedford, Reino Unido) en medio de cultivo sin agentes de selección. El medio de cultivo de células fue aspirado y se añadieron 100 µl de solución de carga Fluo-3 (4 µM de Fluo-3, 2.5 mM de probenecid y 20 mM de Hepes én Nut Mix F-12 (Ham) ) . Después de la incubación durante 1 hora a 37 °C en una incubadora de 5% de C02, ' la solución colorante se aspiró y las células fueron lavadas dos veces con 150 µl de solución de lavado (2.5 mM de probenecid y 20 mM de Hepes en HBSS) seguidas por la adición de 150 µl de solución de lavado. Las células fueron después ensayadas en un lector de placa de formación de imágenes por fluorescencia (Molecular Devices Corp., CA, E.U.A.). Los compuestos de prueba fueron diluidos a concentraciones de 50 µM en HBSS que contenía 20 mM de Hepes y 5% de DMSO y se añadieron enun volumen de 50 µl . La fluorescencia se muestreó cada segundo durante 60 s (10 s antes y 50 s después de la adición del compuesto de prueba) antes de que se añadiera GABA (50 µl 7.6 nM-150 µM) y el muetreo continuó cada sexto segundo durante 120 segundos adicionales .
GTP?S Ensayos de unión a [35S]-GTP?S se llevaron a cabo a 30°C durante 45 minutos en regulador de pH de membrana (100 mM de NaCl, 5 mM, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES, pH 7.4) que contenía 0.025 µg/µl de proteína de membrana (preparada a partir de las líneas de células descritas arriba) con 0.01% de albúmina de suero bovino (libre de ácidos grasos), 10 µM de GDP,' 100 µM de DTT y 0.53 nM [35S]-GTP?S (Amersham-Pharmacia Biotech) en un volumen final de 200 µl . La unión no específica se determina en presencia de 20 µM de GTP?S. La reacción fue iniciada por la adición de GABA a una concentración de entre 1 mM y 0.1 nM en presencia o ausencia de la concentración requerida de PAM. La reacción terminó mediante la adición de regulador de pH de lavado helado (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCl2,50 mM de NaCl, pH 7.4) seguida por la filtración rápida bajo vacío a través de filtros de fibra de vidrio Printed Filtermat A (Wallac) (0.05% tratados con PEÍ) usando un Micro 96 Harvester (Skatron Instruments). Los filtros se secaron durante 30 minutos a 50°C, después una almohadilla centellante de parafina se fundió sobre los filtros y la radioactividad ligada se determinó usando un contador de centelleo 1450 Microbeta Trilux (Wallac) .
Cálculos Curvas de respuesta a dosis de GABA en presencia y
ausencia de compuestos de prueba se construyeron usando la ecuación logística de 4 parámetros, y=ymax+ ( (ym?n- ymax) /!+ (x/C) D) , en donde C=EC50 y D=factor de pendiente. La potencia de PAM en ensayos de GTP?S se determinó al graficar la EC5o logarítmica para el GABA contra la concentración logarítmica del modulador alostérico positivo en presencia del cual se llevó a cabo la medición. Generalmente, la potencia de los compuestos de la fórmula (I) varía de EC50s de entre 30 µM y 0.001 µM. Ejemplos de valores EC50 individuales:
Efecto de los compuestos en el modelo de IBS [distensión colorrectal)
Dis tensión colorrecta l (CRD) Para CRD, un balón de polietileno de 3 cm con un catéter conector (hecho en casa) se inserta en el colon distal, 2 cm desde la base del balón hasta el ano, durante anestesia con isoflurano leve (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Suecia) . El catéter se fija a la base de la cola con cinta. Al mismo tiempo, un catéter intravenoso (Neoflon®, Becton Dickinson AB, Suecia) se inserta en una vena de la cola para la administración de los compuestos. Posteriormente, las ratas se ponen en jaulas Bollman y se les deja recuperar de la sedación durante al menos 15 minutos antes de empezar los experimentos. Durante el procedimiento CDR, los balones se conectan a transductores de presión (P-602, CFM-k33, 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, Los Países Bajos) . Un baróstato adaptado (AstraZeneca, Mólndal, Suecia) se usa para controlar la inflación de aire y presión dentro del balón. Un software de computadora adaptado (PharmLab on-line 4.0.1) que corre en una PC estándar se usa para controlar el baróstato y para llevar a cabo la recabación y almacenamiento de datos. El paradigma de distensión generado por el baróstato se logra al generar patrones de pulsos en un canal de salida análogo.
El uso de paradigmas de CRD consistió en distensiones fásicas repetidas, 12 veces a 80 mmHg, con una duración de impulso de 30 s a intervalos de 5 minutos. Las respuestas a CRD se evalúan al registrar y cuantificar cambios fásicos en la presión dentro del balón durante los pulsos de distensión. Las oscilaciones de presión durante la inflación isobárica del balón intracolónico reflejan contracciones musculares abdominales asociadas con el procedimiento de distensión y, por lo tanto, se consideran una evaluación válida de la respuesta visceromotora (VMR) asociada con la presencia de dolor de origen visceral.
Recolección y análisis de da tos Las señales de presión del valor se muestrean a 50
Hz y posteriormente se someten a filtración digital. Un filtro de paso alto a 1 Hz se usa para separar los cambios de presión inducidos por contracciones de la presión variable lenta generada por el baróstato. Una resistencia en el flujo de aire entre el generador de presión y el transductor de presión incrementa más las variaciones de presión inducidas por contracciones abdominales del animal. Además, un filtro de detención de banda a 49-51 Hz se usa para remover la interferencia de frecuencia de línea. Un software de computadora adaptado (PharmLab off-line 4.0.1) se usa para
cuantificar los cambios fásicos de las señales de presión del balón. El valor rectificado promedio (ARV) de las señales de presión del balón se calcula para el periodo de 30 s antes del impulso (actividad de línea de base) y durante la duración del impulso (como una medida de la VMR a la distensión) . Cuando se lleva a cabo el análisis de los impulsos, el primero y segundo de cada impulso se excluye ya que reflejan señales de artefacto producidas por el baróstato durante la inflación y deflación del balón y no se originan del animal.
Resul tados El efecto de los moduladores alostéricos positivos se examina en la VMR a CRD isobárica en ratas. Se usa un paradigma que consiste en 12 distensiones a 80 mmHg. Los compuestos se administran a una dosis de 1 a 50 µmol/kg y las respuestas VMR a CRD se comparan con el control de vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (6)
- l-fenil-4- [ (3, 3, 3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil ) amino] -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo;
- 2- (dimetilamino) -4- [ ( 4-etoxibenzoil ) amino] -1-fenil-lfl-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- { [ (2-cloropiridin-
- 3-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo;
- 4-{ [ (l-acetilpiperidin-4-il) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-
- 5-carboxilato de terbutilo; 2- (dimetilamino) -4- { [ ( 5-meti1-2-fenil-2H-l, 2,3-triazol-4-il) carbonil] amino } -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ (2-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino } -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4- ( { [2- ( 4-clorofenoxi) piridin-3-il] carbonil } amino) - 2- (dimetilamino) -1-fenil-lfl-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4-{ [ (l-ter-butil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-feni1-1fl-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (3-ter-butil-l-metil-lfí-pirazol-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ ( 4-bromo-l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5- carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-il) carbonil] amino } -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; éster 4- [ [ [2- (2 , 3-dihidro-5-benzofuranil) -4-tiazolil] carbonil] amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-l, 1-dimetiletílico de ácido lfí-imidazol-5-carboxílico; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4-[ ({1- [4-( trifluorometil) pirimidin-2-il] piperidin-4-il } carbonil) amino] -lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ (
- 6-fenoxipiridin-3-il) carbonil] amino } -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 2- (dimetilamino) -4-{ [ ( 4-metil-2-pirazon-2-il-l, 3-tiazol-5-il) carbonil] amino } -1-fenil-lfí-imidazo1-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- ( { [1- ( 4-metoxifenil) -5-metil-lJí-pirazol-4-il] carbonil } amino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -1-fenil-4- [ ( N- fenilglicil) amino] -lfl-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ ( N-metil-N-fenilglicil) amino] -1-fenil-lií-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (2, 3-dihidro-lff-indol-l-ilacetil) amino] -2-(dimetilamino) -1-fenil-lfí-imidazol-5-carboxilato de ter- butilo; 2- (dimetilamino) -4- [ ( 1H- indol -1-ilacetil) amino] -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo; 4- [ (lH-bencimidazol- 1-ilacetil) amino] -2- (dimetilamino) -1-fenil-líf-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -4- { [ (2 -oxo- 2 , 3 -dihidro-lH-indol-l-il) acetil] amino} -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de 2-metoxi-1, 1-dimetiletilo; 2- (dimetilamino) -l-fenil-4-{ [ (2-tienilamino) carbonil] amino} -lfí-imidazol-5-carboxilato de terbutilo; 4 - { [ (bencilamino) carbonil] amino} -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de ter-butilo y 4- ( { [ (4 -clorofenil) amino] carbonil}amino) -2- (dimetilamino) -1-fenil-lH-imidazol-5-carboxilato de terbutilo. 25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque es para usarse en terapia. 27. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) (i) en donde R1 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R1 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C?-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C2-C?0, S02R7, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado en definir R1 se puede sustituir además por uno o más de halógenos, alquilo de C1-C10, alcoxi de C1-C10 o tioalcoxi de C1-C10, en donde el alquilo de C1-C10 puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R2 representa NR5R6; R3 representa alcoxi de C1-C10, sustituido opcionalmente por uno o más de tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, ceto, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R3 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R3 representa amino, opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?0 o cicloalquilo de C3-C10; R4 representa alquilo de C1-C10; alquenilo de C2-C?0; alquinilo de C2-C 0; alcoxi de C?-C?0; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, COR10, nitrilo, S02NR8R9, S02Ru, NR8S02R9, NR8C=ONR9 o uno o dos grupos arilo o heteroarilo o R representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-Cío, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, S02NR8R9, C02R10, S02R7, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo, en donde cualquier grupo arilo o heteroarilo usado para definir R4 puede ser sustituido además por uno o más de halógenos, alquilo de C?-C?o, alcoxi de C?-C?o, alcoxi de Ci-Cio o tioalcoxi de de C?-C?0 en donde el alquilo de Ci-Cio puede ser sustituido además por uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R5 representa alquilo de Ci-Cio; alquenilo de C2-C?o; alquinilo de C2-C?o; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C1-C10, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, C0NR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R6 representa alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?0, alquinilo de C2-Co; o cicloalquilo de C3-C10, cada uno sustituido opcionalmente por uno o más de alcoxi de C?-C?o, cicloalquilo de C3-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, ácido carboxílíco, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R6 representa arilo o heteroarilo, cada uno sustituido por uno o más de alquilo de C?-C10, alquenilo de C2-C10, alquínilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C?-C?o, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ácido carboxílico, CONR8R9, NR8COR9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; o R5 y R6 juntos forman un anillo que consiste de 3 a 7 átomos seleccionados de C, N y O, en donde el anillo es sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C?o, alquinilo de C2-C?o, cicloalquilo de C3-C0, alcoxi de C1-C10, tioalcoxi de C1-C10, halógeno (s), hidroxi, mercapto, nitro, ceto, ácido carboxílico, CONR8R9, C02R10, nitrilo o uno o dos grupos arilo o heteroarilo; R7 representa cada uno independientemente alquilo de C1-C10; R8 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de Ci- Cío, O tioalcoxi de C1-C10; R9 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de C1-C10, alcoxi de Ci- C?o, o tioalcoxi de C?-C?o; R10 cada uno representa independientemente alquilo de C1-C10/ sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de Ci-Cio, alcoxi de Ci-Cio, o tioalcoxi de Ci-Cio; R11 representa alquilo de Ci-Cio, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además por uno o más de halógeno (s), alquilo de Ci-Cio, alcoxi de Ci-Cio o tioalcoxi de C?-C?0; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo puede tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos para O, N o S; en donde ninguno del O, N o S está en una posición adyacente a cualquier otro O, N o S; en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y cicloalquilo pueden tener independientemente uno o más átomos de carbono sustituidos por fluoro; así como sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables del mismo, y enantiómeros del compuesto de la fórmula (I) y sales del mismo, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) . 28. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) . 29. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para la prevención de reflujo. 30. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior (TLESRs) . 31. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el trastorno gastrointestinal funcional es dispepsia disfuncional . 33. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome del intestino irritable (IBS) . 34. El uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el IBS es IBS de estreñimiento predominante. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el IBS es IBS de diarrea predominante. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el IBS es IBS de movimientos intestinales alternantes predominantes. 37. Un método para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , caracterizado porque una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. 38. Un método para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional, caracterizado porque una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. 39. Un método para el tratamiento de síndrome del intestino irritable (IBS), caracterizado porque una cantidad farmacéutica y farmacológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 ó 27, opcionalmente en combinación con un agonista del receptor GABAB, se administra a un sujeto que requiera de este tratamiento. 40. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 4-amino-2- (dimetilamino) -1-fenil- lfí- imidazol- 5-carboxilato de ter-butilo; metil N" -ciano-N' fenil-N, -dimetilguanidina; N-Ciano-N' -fenilimidotiocarbamato de metilo y 4-amino-2- (dimetilamino) -1-fenil- líf- imidazol- 5-carboxilato de 2-metoxi-l, 1-dimetiletilo. 41. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 40 en el proceso para la elaboración del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
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