MX2008007725A

MX2008007725A - Derivados de sulfonamida diaza heterociclica y sus usos

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Publication number: MX2008007725A
Application number: MXMX/A/2008/007725A
Authority: MX
Inventors: P Powers Jay; Tu Hua; Sun Daqing; Yan Xuelei
Original assignee: Amgen Inc; P Powers Jay; Sun Daqing; Tu Hua; Yan Xuelei
Priority date: 2005-12-14
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica de acuerdo con la fórmula I tienen utilidad terapéutica, particularmente en el tratamiento de diabetes, obesidad y padecimientos y trastornos relacionados:I en done R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, Y1, Y2, m y n se establecen en la descripción.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA DIAZA HETEROCÍCLICA Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige generalmente a compuestos novedosos, composiciones, y al uso de cualquiera de ambos en métodos para modular hidroxiesteroide deshidrogenasas , tales como 117-HSD1, y para tratar o evitar enfermedades asociadas con la modulación de hidroxiesteroides deshidrogenasas, tales como diabetes y obesidad. Los métodos comprenden la administración, a un paciente con necesidad de la misma, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica . Los derivados de sulfonamida diaza heterociclica novedosos o sales, solvatos, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos se presentan en la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las hidroxiesteroides deshidrogenasas (HSDs) regulan la ocupación y activación de receptores de hormonas esferoides convirtiendo las hormonas esferoides en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel et al., Eur . J. Biochem. 2001, 268:4113-4125. Existen numerosas clases de las HSDs. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (ll?-HSDs) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticoesterona ) , y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticoesterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (117-HSD1) se expresa en el hígado, en el tejido adiposo, en el cerebro, en el pulmón y en otro tejido glucocorticoide y es un objetivo potencial para terapia dirigida a numerosos trastornos que pueden mejorarse por la reducción de la acción glucocorticoide, tales como diabetes, obesidad y la disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376. Se sabe bien que los glucocorticoides juegan un papel central en el desarrollo de diabetes y que los glucocorticoides permiten el efecto de glucagón en el hígado. Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; y Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892. Además, ha sido bien fundamentado que la 117-HSD1 juega un papel importante en la regulación del efecto del glucocorticoide local y de la producción de glucosa en el hígado. Jamieson et al., J. Endocrinol . 2000, 165:685-692. En Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80:3155-3159, se reportó que la administración del inhibidor carbenoxolona de 117-HSD1 no especifico resulta en sensibilidad a la insulina hepática mejorada en seres humanos. Además, el mecanismo hipotético de acción de las HSD en el tratamiento de diabetes ha sido apoyado por varios experimentos conducidos en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles y actividades de ARNm de dos enzimas clave en producción de glucosa hepática, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pase) se redujeron en la administración de inhibidores de HSD. Además, se mostró que los niveles sanguíneos de glucosa y la producción hepática de glucosa se reducen en ratones con genes inactivados con 117-HSD1. Datos adicionales recolectados utilizando este modelo de murino con gen inactivado también confirman que la inhibición de ??ß-HSDl no causará hipoglicemia , ya que los niveles básales de PEPCK y G6Pase se regulan independientemente de los glucocorticoides . Kotelevtsev et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929. Se cree también que las HSD juegan un papel en la obesidad. La obesidad es un factor importante en el Síndrome X así como diabetes del tipo II (no dependiente de insulina) , y grasa omental parece ser de importancia central en el desarrollo de ambas de estas enfermedades, como obesidad abdominal se ha unido con la intolerancia a la glucosa, la hiperinsulinemia , la hipertrigliceridemia y otros factores del Síndrome X (por ejemplo, presión sanguínea elevada, niveles reducidos de HDL y niveles incrementados de VLDL) . Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. Se ha reportado también que la inhibición de las 117-HSD en pre-adipocitos (células del estroma) resulta en un índice disminuido de diferenciación en los adipositos. Esto se predice para dar como resultado en la expansión disminuida (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, el cual puede conducirse para reducir obesidad central. Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213. Se espera que la inhibición de la ll?-HSDl en adipositos maduros atenúe la secreción del inhibidor 1 activador de plasminógeno (PAI-1), el cual es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se reporta en Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Además, se ha demostrado que existe una correlación entre la actividad de glucocorticoides y ciertos factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción de los efectos del glucocorticoide sería benéfica en el tratamiento o la prevención de ciertas enfermedades cardiovasculares. alker et al., Hypertension 1998, 31:891-895; y Fraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368. Las HSD han sido implicadas también en el proceso del control de apetito y por lo tanto se cree que juegan un papel adicional en los trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la adrenalectomía atenúa el efecto de ayuno para incrementar tanto la ingesta de alimentos como la expresión de neuropéptido Y hipotalámica . Esto sugiere que los glucocorticoides juegan un papel en promover la ingesta de alimentos y que la inhibición de la ll?-HSDl en el cerebro puede incrementar la saciedad, resultando asi en una ingesta de alimentos reducida. Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383. Otro posible efecto terapéutico asociado con la modulación de las HSD es aquel el cual se relaciona a varios alimentos pancreáticos. Se reporta que la inhibición de la ll?-HSDl en células ß pancreáticas de murino resulta en la secreción incrementada de la insulina. Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. Esto resulta a partir del descubrimiento que se encontró que los glucocorticoides son responsables de la liberación in vivo de insulina pancreática reducida, Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560. De este modo, se sugiere que la inhibición de la ??ß-HSDl produciría otros efectos benéficos en el tratamiento de diabetes además de los efectos previstos en el hígado y la reducción de grasa. La ll?-HSDl también regula la actividad de glucocorticoides en el cerebro y de este modo contribuye a la neurotoxicidad . Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; y Seckl et al., Neuroendocrinol . 2000, 18:49-99. La tensión y/o los glucocorticoides se conocen que influencian la función cognitiva (de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790), y resultados no publicados indican una mejora de memoria significativa en ratas tratadas con un inhibidor de 117-HSD no especifico. Estos reportes, además de los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, sugieren que inhibir las HSDs en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo contra ansiedad y padecimientos relacionados. Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103. La ll/?-HSDl reactiva 11-DHC a corticoesterona en las células hipocámpicas y puede potenciar la neurotoxicidad de la cinasa, resultando en deterioros en el aprendizaje relacionados con la edad. Por lo tanto, se cree que inhibidores selectivos de la 117-HSD1 protegen contra el decline de la función hipocámpica con la edad. Yau et al., Proc Nati. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721. De este modo, se ha hecho hipótesis de que la inhibición de la 117-HSD1 en el cerebro humano podría proteger contra efectos mediados por glucocorticoides nocivos en la función neuronal, tal como el deterioro cognitivo, la depresión y el apetito incrementado. Se cree que las HSD juegan un papel en la inmunomodulación basada en la percepción general de que los glucocorticoides suprimen el sistema inmune. Se sabe que existe una interacción dinámica entre el sistema inmune y del eje HAP ( hipotálamo-pituitaria-adrenal ) (Rook, Baillier's Clin. Endocrino!. Metab. 2000, 13:576-581), y los glucocorticoides ayudan al equilibrio entre las respuestas mediadas por células y las respuestas humorales. La actividad incrementada de glucocorticoides , la cual puede inducirse por tensión, es asociada con una respuesta humoral y como tal, la inhibición de la ll ?-HSDl puede resultar en un cambio en la respuesta hacia una reacción con base celular. En ciertos estados de enfermedad, tales como tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmune se desvia típicamente hacia una respuesta humoral cuando una respuesta con base celular puede ser más apropiada. La inhibición de la 117-HSD1 está siendo estudiada para el uso para dirigir una respuesta con base celular en estos casos. Masón, Immunology Today 1991, 12:57-60. Resulta entonces, que una utilidad alternativa de la inhibición de la 11/?-HSD1 sería para reforzar una respuesta inmune temporal en asociación con la inmunización para asegurar que pueda obtenerse una respuesta con base celular. Recientes reportes sugieren que los niveles de receptores objetivo de glucocorticoides y de HSDs se conectan con los riesgos de desarrollar glaucoma. Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41:1629-1638. Además, se reportó una conexión entre la inhibición de la ll?-HSDl y una reducción de la presión infraocular. alker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego. Se demostró también que la administración de la inhibición de la 11/7-HSD1 no especifica, carbenoxolona, resulta en la reducción de la presión intraocular en 20% en pacientes normales. En el ojo, la ll?-HSDl se expresa exclusivamente en las células básales del epitelio de la córnea, el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de la producción acuosa) , el músculo ciliar y el esfínter y los músculos dilatadores del iris. En contraste, la isoenzima distante 1 ?ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 2 ("117-HSD2") se expresa altamente en el epitelio ciliar no pigmentado y el endotelio corneal. No se han encontrado HSDs, en la malla trabecular, la cual es el sitio de drenado. Por lo tanto, se sugiere que la 117-HSD1 tiene un papel en la producción acuosa. Los glucocorticoides también juegan un papel esencial en el desarrollo y la función esquelética, pero son perjudiciales a tal desarrollo y función cuando se presentan en exceso. La pérdida ósea inducida por glucocorticoides se deriva parcialmente de la supresión de proliferación de osteoblastos y la síntesis de colágeno, como se reporta en Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379. Se ha reportado que los efectos perjudiciales de los glucocorticoides en la formación de nodulo óseo pueden reducirse por la administración de carbenoxolona, la cual es un inhibidor de 112-HSD1 no específico. Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125. Reportes adicionales sugieren que la ll ?-HSDl puede ser responsable de proporcionar niveles incrementados de glucocorticoide activo en osteoclastos , y de este modo de aumentar la resorción ósea. Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381. Estos datos sugieren que la inhibición de la 117-HSD1 puede tener efectos benéficos contra osteoporosis a través de uno o más mecanismos los cuales pueden actuar en paralelo. Se sabe que los ácidos biliares inhiben la 11/?-HSD2 y que tal inhibición resulta en un cambio en el equilibrio del cortisol/cortisona a favor del cortisol. Quattropani et al., J. Clin Invest. Nov. 2001, 108:1299-305. Una reducción en la actividad hepática de la ll/?-HSD2 se predice por lo tanto para invertir el equilibrio del cortisol/cortisona para favorecer la cortisona, la cual podría proporcionar el beneficio terapéutico en enfermedades tales como la hipertensión. Las diversas isozimas de las 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17 ?-HSDs) se enlazan a los receptores de andrógenos o receptores de estrógenos y catalizan la interconversión de varias hormonas sexuales incluyendo el estradiol /estrona y la testosterona/androstenodiona. A la fecha, seis isozimas se han identificado en seres humanos y se expresan en varios tejidos humanos incluyendo el tejido endometrial, el tejido mamario, el tejido del colon y en los testículos. La 17- beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 2 (17?-HSD2) se expresa en el endometrio humano y se ha reportado que su actividad se une al cáncer cervical. Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 2000. 85:1371-3292-3296. La 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 3 (177-HSD3) se expresa en los testículos y su modulación puede ser útil para el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos . Los andrógenos y los estrógenos son activos en sus configuraciones de 17/?-hidroxi , mientras que sus derivados 17-ceto no se enlazan a los receptores de andrógeno y de estrógeno y son de este modo inactivos. La conversión entre las formas activas e inactivas (estradiol/estrona y de testosterona/androstenodiona) de hormonas sexuales se catalizan por miembros de la familia ?ß-HSO. La 17 -HSDl cataliza la formación del estradiol en tejido mamario, el cual es importante para el crecimiento de tumores de mama malignos. Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78 : C113-C118. Se ha sugerido un papel similar para la 17 ?-HSD4 en cáncer de colon. English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. La 17p~HSD3 se expresa casi exclusivamente en los testículos y convierte la androstenodiona en testosterona . La deficiencia de esta enzima durante el desarrollo fetal conduce a seudohermafroditismo masculino. Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. Tanto la 17?-HSD3 como varias isoziraas 3cc-HSD están implicadas en las trayectorias metabólicas complejas las cuales conducen mezclas de andrógenos entre las formas inactivas y activas. Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77. De este modo, la modulación de ciertas HSDs puede tener efectos potencialmente benéficos en el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos y estrógenos. Las 20-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (20oc-HSDs) catalizan la interconversión de las progestinas (tales como entre progesterona y 20a-hidroxi progesterona ) . Otros sustratos para las 20a-HSD incluyen 17a-hidroxipregnenolona o 17a-hidroxiprogesterona, conduciendo a 20 -OH esferoides. Varias isoformas 20a-HSD se han identificado y las 20a-HSD se expresan en varios tejidos, incluyendo la placenta, los ovarios, los testículos y los adrenales. Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11. Las 3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (3a-HSD) catalizan la interconversión de los andrógenos dihidrotestosterona (DHT) y 5a-androstan-3a-17p-diol y la interconversión de los andrógenos DHEA y androstenodiona y por lo tanto pueden jugar un papel importante en el metabolismo de los andrógenos. Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860.

A pesar de la investigación previa hecha en el campo de la inhibición de la HSD, permanece una necesidad para compuestos novedosos que son inhibidores potentes de las diversas familias de las HSD y son eficaces para el tratamiento de padecimientos mediados por HSD tales como diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión, hipertensión y otros .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención satisface esta necesidad y otras al proporcionar compuestos novedosos, composiciones de los mismos y métodos para modular la actividad de las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) , tales como 11/?-hidroxiesteroide deshidrogenasas, 17/?-hidroxiesteroide deshidrogenasas, 2 ?a-hidroxiesteroide deshidrogenasas y 3a-hidroxiesteroide deshidrogenasas, incluyendo todas las isoformas de las mismas, incluyendo, pero sin limitarse a ll/?-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 1 (más adelante "117-HSDl") y 17 ?-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 2 (más adelante "117-HSD2") y 17/?-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 3 (más adelante "177-HSD3" } . En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben actividad de HSD. La presente invención también se relaciona a métodos para tratar o evitar enfermedades o trastornos asociados con la acción de las hidroxiesteroide deshidrogenasas , que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la fórmula I o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención abarca tanto inhibidores selectivos como no selectivos de las hidroxiesteroide deshidrogenasas. Se debe entender que los inhibidores selectivos y no selectivos de las hidroxiesteroide deshidrogenasas cada uno tienen beneficios en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con, por ejemplo, niveles anormales de glucosa o la función hipotalámica . La invención también abarca inhibidores selectivos de las HSD. Dos tipos de selectividad se contemplan, que con respecto a la selectividad para las HSD como una clase sobre otros tipos de receptores u objetivos genéticos relacionados al metabolismo de la glucosa, o aquellos los cuales son selectivos para varias HSDs o isoformas especificas de los mismos comparados a otras HSD o isoformas especificas de los mismos. En una modalidad, los derivados de sulfonamida diaza heterociclica pueden actuar como inhibidores de 11/?-HSD selectivos o no selectivos. Los compuestos pueden inhibir la interconversión de esteroides 11-ceto inactivos con sus equivalentes hidroxi activos. La presente invención proporciona métodos por los cuales puede controlarse la conversión de la forma inactiva a la activa, y los efectos terapéuticos útiles los cuales pueden obtenerse como un resultado de tal control. Más específicamente, pero no exclusivamente, la invención se relaciona con la interconversión entre la cortisona y el cortisol en seres humanos . En otra modalidad, los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica pueden actuar como inhibidores de 11/?-HSD in vivo. En otra modalidad, los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica de la presente invención pueden ser oralmente activos. Los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica son también útiles para la modulación de numerosas funciones metabólicas incluyendo, pero sin limitarse a uno o más de: (i) la regulación del metabolismo de carbohidratos, (ii) la regulación del metabolismo de proteínas, (iii) la regulación del metabolismo de lípidos, (iv) la regulación del crecimiento y/o desarrollo normal, (v) la influencia en la función cognitiva, (vi) la resistencia a la tensión y la actividad mineral-corticoide . Los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica son adicionalmente útiles para inhibir gluconeogénesis hepática, y pueden también ser efectivos para aliviar los efectos de los glucocorticoides endógenos en diabetes mellitus, obesidad (incluyendo obesidad entripetal), pérdida neuronal y/o el deterioro cognitivo en edad avanzada. De este modo, en un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un inhibidor de las HSD en métodos dirigidos para producir uno o más efectos terapéuticos en un paciente, a quien se le administra el derivado de sulfonamida diaza heterociclica , los efectos terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste de la inhibición de gluconeogénesis hepática, un incremento en la sensibilidad de la insulina en el tejido adiposo y el músculo, y la prevención de, o la reducción en la pérdida neuronal/deterioro cognitivo debido a la neurotoxicidad potenciada por glucocorticoides o la disfunción o daño neural . La invención además proporciona métodos para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste de: resistencia hepática a la insulina, resistencia a la insulina en el tejido adiposo, resistencia a la insulina en el músculo, pérdida o disfunción neuronal debido a la neurotoxicidad potenciada por glucocorticoides y cualquier combinación de los padecimientos antes mencionados, los métodos comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica . Los derivados de sulfonamida diaza heterociclica de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I asi como sales, solvatos, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En la fórmula I, X es un miembro seleccionado de -CiR1) (R2) (R3) , y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono. R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y alquileno de 1 a 4 átomos de carbonoso) R4. R" y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad, R2 y R3 puede combinarse para formar un anillo de cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono. Variables Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de N y CR5. El sustituyente R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(0)R4 y -SC^R6. El sustituyente R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y arilo. El sustituyente R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. El sustituyente R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-OR1 , heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono. El sustituyente R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los sustituyentes R10, R11 y R1" se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

En una modalidad, R11 puede combinarse con Rs o R9 para formar un anillo biciclico puenteado. El sustituyente R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, ciano y nitro. En una modalidad, R13 puede combinarse con Y1, Y~ o un R13 adyacente para formar un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S. El sustituyente Riq se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido con uno o más oxígenos, -C(O) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Los subíndices m y n son independientemente 1 ó 2. En las modalidades descritas en la presente, cualquier porción cicloalquilo, porción heterocicloalquilo, porción arilo o porción heteroarilo puede sustituirse con uno a cuatro miembros seleccionados del grupo que consiste de oxo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, -C (0) R' , -C(0)0R', -NR'C(0)0R", -0R' , -SR' , -0C(0)R', -C(0)N(R' )2, -S(0)R", -S02R", -S02N(R')2, -N(R' )2 y -NR' C (0) R' . Cada incidencia de R' es independientemente hidrógeno o un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, dos grupos R' , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo o un grupo heteroarilo. Cada incidencia de R" es independientemente un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos diaza heterociclicos de esta invención se someten a los padecimientos de que cuando Rs, R9, R10, R11 y R12 son hidrógeno y m es 1, entonces Y1 e Y2 no pueden simultáneamente ser CR5. Además, R1, R2 o R3 no pueden ser alquileno de 1 átomo de carbono-C (O) OH . R1, R" o R3 no pueden ser -C(0)OH. Cuando Y1 es N y Y2 es CR5, entonces R5 no es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -C(0)R4, y -S02R6. El compuesto no puede tampoco ser cualquiera de l-(4-trifluorometil ) fenilsulfonil) -4- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) -1, -diazepano, 1- ( -n-pentilfenilsulfonil) -4- (5- (trifluorometil) -3-cloropiridin-2-il) -1, 4-diazepano, l-(4- (trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4- (4- ( trifluorometil )piridin-2-il)piperazina, 1- ( - ter-butilfenilsulfonil) -4- (3-cloro-5- ( trifuorometil )piridin-2-il)piperazina, 1- ( -etoxicarbonil ) fenilsulfonil) -4- (3-cloro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il ) piperazina , l-(4-nitrofenilsulfonil) -4- (3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il)piperazina, l-(4-acetilfenilsulfonil)-4-(3-cloro-5-( trifluorometil ) piridin-2-il)piperazina, 1- ( 4 -cianofenilsulfonil) -4- (3-cloro-5- ( trifluoromet il ) piridin-2-il) piperazina, o 1- ( 4-trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4- ( 3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il) piperazina . También, cuando R10 y R12 son hidrógeno, R11 se combina con uno de R8 y R9 para formar un anillo puenteado, en donde el otro de R8 y R9 es H, m es 1 ó 2 y Y1 e Y2 son simultáneamente N, entonces R13 no puede ser alquilo de 1 a 8 átomos de carbono . Una modalidad de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) y un vehículo, portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar diabetes mellitus dependiente de insulina que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . En otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar resistencia a la insulina, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) - En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar obesidad, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I). En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la producción de cortisol que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona métodos para modular la producción de glucosa hepática que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función hipotalámica que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un padecimiento o trastorno mediado por hidroxiesteroide deshidrogenasa que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de un hidroxiesteroide deshidrogenasa en una célula, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular una hidroxiesteroide deshidrogenasa, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar un padecimiento o trastorno mediado por ll?-HSDl que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de la 117-HSDl en una célula que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular ll?-HSDl, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I). En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un padecimiento o trastorno mediado por 112-HSD2 que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de la 117-HSD2 en una célula que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I). En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular la ll?-HSD2, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I). En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un padecimiento o trastorno mediado por 17?-HSD3 que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de la 17?-HSD3 en una célula que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I). En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular 177-HSD3, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . Estas y otras modalidades de esta invención serán evidentes en la referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, cierta patente y otros documentos se citan en la presente para establecer más específicamente las diversas modalidades de esta invención. Cada uno de estos documentos se incorpora por consiguiente para referencia en sus totalidades.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la presente, los términos tienen los siguientes significados: El término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono quiere decir que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente.

El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un doble enlace. Ejemplos de un grupo alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, isohepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno e isoocteno. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente . El término "alquinilo" como se utiliza en la presente se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un triple enlace. Ejemplos de un grupo alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino y 4-octino. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente (por ejemplo, un grupo alquilo unido a dos diferentes porciones, típicamente como un grupo de conexión). Ejemplos de un alquileno de 1 a 7 átomos de carbono incluyen -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2- , así como versiones de los mismos. Un grupo alquileno puede estar sin sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente. El término "alquenileno" se refiere a un grupo alqueno divalente (por ejemplo un grupo alqueno unido a dos diferentes porciones, típicamente como un grupo de conexión) . Ejemplos de un alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono incluye -CH=CH, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- , -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH=CHCH2CH2CH2CH2- y -CH=CHCH2CH2CH2CH2CH2 , así como versiones ramificadas e isómeros de estructura de los mismos. Un grupo alquenileno puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -O-alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, incluye -O-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -0-isopropilo, -0-butilo, -O-sec-butilo, -O- ter-butilo, -O-pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo , -O-hexilo, -O-isohexilo y -O-neohexilo . El término "aminoalquilo" , como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo (típicamente de uno a seis átomos de carbono) en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se reemplaza con una amina de la fórmula -N(Ra ) 2 , en donde cada incidencia de Ra es independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2NH2, - CH2CH2NH2 , - CH2CH2CH2N H2 , - CH2CH2CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2CH2CH2NH2 , - CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2 , - CH2CH2CH2N (CH3) 2 , t-butilaminometilo, isoprilaminometilo y similares. El término "arilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema en el anillo de hidrocarburos aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 miembros. Ejemplos de un grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema en el anillo de hidrocarburos monocíclico, bicíclico o tricíclico, no aromático, saturado o insaturado de 3 a 14 miembros. Incluidos en esta clase son grupos cicloalquilo los cuales se fusionan a un anillo benceno. Grupos cicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenílo , 1 , 3-ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, 1 , 3-cicloheptadienilo , 1,4-cicloheptadienilo, 1 , 3 , 5-cicloheptatrienilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, 1 , 3-ciclooctadienilo, 1 , 4 -ciclooctadienilo , 1, 3, 5-ciclooctatrienilo, decahidronaftaleno , octahidronaftaleno, hexahidronaftaleno , octahidroindeno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno, decahidrobenzociclohepteno , octahidrobenzociclohepteno, hexahidrobenzociclohepteno, tetrahidrobenzociclohepteno , dodecahidroheptaleno , decahidroheptaleño, octahidroheptaleno , hexahidroheptaleno y tetrahidroheptaleno . Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sust ituyentes como se describe en la presente posteriormente . El término "halo" como se utiliza en la presente, se refiere a -F, -Cl, -Br o -I. El término "haloalquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o más del átomo de hidrógeno del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se reemplaza con un átomo de halógeno, el cual puede ser el mismo o diferente.

Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, pentacloroetilo y 1 , 1 , 1 , -trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo . El término "heteroalquilo" por si mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca de otra manera, un heterocicloalquilo de cadena lineal o ramificada, o combinaciones de los mismos, consistiendo de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaterni zarse opcionalmente. El o los heteroátomos O, N y S pueden colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen, -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, y -CH2-CH=N-OCH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. Cuando un prefijo tal como 2 a 8 átomos de carbono se utiliza para referirse a un grupo heteroalquilo, el número de carbono (2 a 8, en este ejemplo) quiere decir que incluye los heteroátomos también. Por ejemplo, un grupo heteroalquilo de 2 átomos de carbono quiere decir que incluye por ejemplo, -CH2OH (un átomo de carbono y un heteroátomo que reemplaza un átomo de carbono) y -CH2SH. Para ilustrar además la definición de un grupo heteroalquilo , en donde el heteroátomo es oxigeno, un grupo heteroalquilo es un grupo oxialquilo. Por ejemplo, oxialquilo de 2 a 5 átomos de carbono quiere decir que incluye, por ejemplo, -CH2-0-CH3 (un grupo oxialquilo de 3 átomos de carbono con dos átomos de carbono y un oxigeno que reemplaza un átomo de carbono) , - CH2CH2CH2CH2OH y similares . El término "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos pueden ocupar también cualquiera o ambos de los términos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi , alquilenamino, alquilendiamino y similares) . Aún más, para los grupos de conexión de alquileno y heteroalquileno, ninguna orientación del grupo de conexión está implícita. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo heterociclo aromático de 5 a 14 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas en el anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo , piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, azepinilo, oxepinilo, quinoxalinilo y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" quiere decir que incluye oxigeno (O) , nitrógeno (N) y azufre (S) . Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" se refiere a sistemas en el anillo de 3 a 14 miembros los cuales están ya sea saturados, insaturados o aromáticos, y los cuales contienen de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente, incluyendo sistemas en el anillo monocíclico, biciclico o triciclico. Los sistemas en el anillo biciclico y triciclico pueden abarcar un heterociclo o heteroarilo fusionado a un anillo benceno. El heterociclo puede unirse a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se define en lo anterior. Ejemplos representativos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, triazolilo, tetrazolilo, azirinilo, diaziridinilo , diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, dioxanilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo , isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo , benzimidazolilo, isoindolilo, indazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, purinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo y quinazolinilo . Un grupo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en la presente posteriormente. El término "heterocicloalquilo" por si mismo o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca de otra forma, versiones cíclicas de "heteroalquilo" . Adicionalmente , un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- ( 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridilo ) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo , 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-pieprazinilo y similares. El término "hidroxialquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza con un grupo -OH. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH , -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH , -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH y versiones ramificadas de los mismos. Sustituyentes para los grupos referidos como alquilo, heteroalquilo , alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR' , =0, =NR' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , -halo, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -OC(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"'C (O)NR' R", -NR"' S02NR' R", -NR"C02R' , -NHC (NH2 ) =NH , -NR' C ( H2 ) =NH , -NHC (NH2 ) =NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02 ' , -CN y -NO?, en un número que varia de cero a tres, con aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes que son ejemplares. R' , R" y R"' cada uno se refiere independientemente a hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sin sustituir, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono sin sustituir, arilo sin sustituir y arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo sustituido, alcoxi sin sustituir, tioalcoxi sin sustituir y arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR' R" quiere decir que incluye 1-pirrolidinilo y 4 -morfolinilo . Típicamente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendrá de cero a tres sustituyentes , con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes que son ejemplares de la presente invención. Un radical alquilo o heteroalquilo puede estar sin sustituir o monosustituido . En algunas modalidades, un radical alquilo o heteroalquilo estará sin sustituir. A partir de la discusión anterior de sustituyentes , alguien de experiencia en la técnica entenderá que el término "alquilo" quiere decir que incluye grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) . Sustituyentes ejemplares para los radicales alquilo y heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a -OR' , =0, -NR'R", -SR' , -halo, -SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R' , -NR" ' SO2NR' R" , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R' , -CN y -N02, en donde R' , R" y R" ' son como se definen anteriormente. Los sustituyentes típicos pueden seleccionarse de -0R' , =0, -NR'R", -halo, -0C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R' , -NR'" S02NR' R", -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R' -CN y -N02. Similarmente , sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo están variados y se seleccionan de: -halo, -OR' , -OC(0)R', -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -C(0)NR'R", -C(0)R', -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R' , -NR'" C (0) NR' R", -NR'" S02NR' R", -NHC (NH2 ) =NH, -NR' C ( NH2 ) =NH , -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R", -NR"S02R' , -N3, -CH(Ph) , perfluoroalcoxi y perfluoroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en un número que varía de cero al número total de las valencias abiertas en el sistema en el anillo aromático; y en donde R' , R" y R'" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sin sustituir, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir y ariloxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir. Típicamente, un grupo arilo o heteroarilo tendrá de cero a tres sustituyentes , con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes que son ejemplares en la presente invención. En una modalidad de la invención, un grupo arilo o heteroarilo estará sin sustituir o monosustituido . En otra modalidad, un grupo arilo o heteroarilo estará sin sustituir. Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo en un grupo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T-C (0) - (CH2) q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -0-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR' o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo asi formados pueden reemplazarse opcionalmente con un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t-, en donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR' , -S-, -S(0)-, -S(0)2, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y -S(0)2NR' se selecciona de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sin sustituir. Se entenderá que el sustituyente -CC H, como se utiliza en la presente, puede reemplazarse opcionalmente con reemplazos bioisostéricos tales como: ¾/ G?? , A OH y similares. Véase por ejemplo, The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203. El derivado de sulfonamida diaza heterocíclica de la fórmula I puede existir también en varias formas isoméricas, incluyendo isómeros configuracionales , geométricos y conformacionales , asi como existen varias formas tautoméricas , particularmente aquellas que difieren en el punto de unión de un átomo de hidrógeno. Como se utiliza en la presente, el término "isómero" se pretende para abarcar todas las formas isoméricas de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica , incluyendo formas tautomérícas del compuesto. Ciertos derivados de sulfonamida diaza heterociclica pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enant ioméricas y diastereoméricas . Un derivado de sulfonamida diaza heterociclica puede estar en la forma de un isómero o un diastereómero óptico. Por consiguiente, la invención abarca derivados de sulfonamida diaza heterociclica y sus usos como se describe en la presente en la forma de sus isómeros, diasteréomeros ópticos y mezclas de los mismos, incluyendo mezcla racémicas. Los isómeros ópticos de los derivados de sulfonamida diaza heterociclica pueden obtenerse por técnicas conocidas tales como síntesis asimétrica, cromatografía quiral, tecnología de lecho móvil simulada o mediante separación química de estereoisómeros mediante el empleo de agentes de resolución ópticamente activos . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "estereoisómero" significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, por ejemplo, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto . Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a aquella estructura, la estructura representada toma el control. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, negritas, líneas desplazadas o con marcas entrecortadas, la estructura o la porción de la estructura va a interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de ésta. Un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la estructura del derivado, la frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un ácido o una sal base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica . Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, por ejemplo, sales de metal álcali, sales alcalinotérreas , sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como acetato, amsonato, ( 4 , 4 -diaminostilben-2 , 2-disulfonato) , bencensulfonato , benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato , hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato , yoduro, isotionato, lactato, lactobionato , laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucaminamonio, 2-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, pamitato, pamoato (1, l-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato , propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida, y sales de valerato. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo de carga en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contra-iones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones . Como se utiliza en la presente, el término "forma aislada y purificada" significa que cuando se aisla (por ejemplo, de otros componentes de la mezcla de reacción química orgánica sintética) , el aislado contiene al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 98% de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica en peso del aislado. En una modalidad, el aislado contiene al menos 95% de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica en peso del aislado. Como se utiliza en la presente, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse, o de otra forma hacerse reaccionar bajo padecimientos biológicos (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica . Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados y metabolitos de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica que incluye grupos biohidrolizables tales como amidas biohidroli zables , ásteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables (por ejemplo, monofosfato, difosfato o trifosfato) . En algunas modalidades, los profármacos de los compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxilico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las porciones de ácido carboxilico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger ' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a. edición (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) . Como se utiliza en la presente, los términos "tratar", "para tratar" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o la mejora de una enfermedad o síntomas asociados con una enfermedad. En ciertas modalidades, tales términos se refieren a minimizar la diseminación o agravamiento de la enfermedad que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad. Como se utiliza en la presente, los términos "prevenir", "para prevenir" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, la recurrencia o la diseminación de la enfermedad en un paciente que resulta de la administración de un agente profiláctico o terapéutico. El término "cantidad efectiva" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica u otro ingrediente activo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o, para retrasar o minimizar los síntomas asociados con una enfermedad. Además, una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a un derivado de sulfonamida diaza heterociclica significa aquella cantidad del agente terapéutico solo, o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o la prevención de una enfermedad. Utilizado junto con un derivado de sulfonamida diaza heterociclica, el término puede abarcar una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad, o mejora la eficacia terapéutica de, o la sinergia con otro agente terapéutico. Como se utiliza en la presente, "síndrome X" se refiere a la recolección de anormalidades incluyendo hiperinsulinemia , obesidad, niveles elevados de triglicéridos , ácido úrico, fibrinógeno, partículas de LDL densas pequeñas e inhibidor 1 activador de plasminógeno (PAI-1) y niveles disminuidos de colesterol HDL. El síndrome X significa además que incluye un síndrome metabólico . Los términos "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función, o actividad de por ejemplo, la 11/?-HSD1. La "modulación", como se utiliza en la presente en sus varias formas, se pretende para abarcar la inhibición, el antagonismo, el antagonismo parcial, la activación, el agonismo y/o el agonismo parcial de la actividad asociada con ll/?-HSDl. Los inhibidores de ll/?-HSDl son compuestos que, por ejemplo, se unen para bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, evitar, retardar la activación, inactivar, desensibilizar o desregular la transduccion de señal. Los activadores de ll/?-HSDl son compuestos que, por ejemplo, se enlazan para estimular, incrementar, abrir, activar, facilitar, mejorar la activación, sensibilizar o sobre-regular la transduccion de señal. La capacidad de un compuesto para modular ll/?-HSDl puede demostrarse en un ensayo enzimático o un ensayo con base celular. Por ejemplo, la inhibición de la ll/?-HSDl puede disminuir los niveles de cortisol en un paciente y/o incrementar los niveles de cortisona en un paciente bloqueando la conversión de la cortisona a cortisol. Alternativamente, la inhibición de la ll?-HSD2 puede incrementar los niveles de cortisol en un paciente y/o disminuir los niveles de cortisona en un paciente bloqueando la conversión del cortisol a cortisona. Un "paciente" incluye un animal (por ejemplo, una vaca, un caballo, una oveja, un puerco, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o un cobayo), en una modalidad un mamífero tal como un primate o no primate (por ejemplo, mono y ser humano), y en otra modalidad un ser humano. En una modalidad, un paciente es un ser humano. En otras modalidades, el paciente es un infante humano, un niño, un adolescente o un adulto. El término "HSD" como se utiliza en la presente, ser refiere a las enzimas hidroxiesteroide deshidrogenasa en general, incluyendo, pero sin limitarse a 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (ll?-HSDs), 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17p-HSDs), 20-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (20a-HSDs), 3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (3oc-HSDs), y todas las isoformas de las mismas. El término "117-HSD1" como se utiliza en la presente, se refiere a la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenase del tipo 1, una variante, o isoforma de la misma. Las variantes de la ll/?-HSDl incluyen proteínas sustancialmente homologas a la ll/?-HSDl nativas, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de 11/?-HSD1) . La secuencia de aminoácidos de una variante de 11/?-HSD1 puede al menos ser aproximadamente 80% idéntica a una ll/?-HSDl nativa, o al menos aproximadamente 90% idéntica, o al menos aproximadamente 95% idéntica. El término "ll/?-HSD2" como se utiliza en la presente, se refiere a la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 2, o una isoforma de la misma. Las variantes de la ll?-HSD2 incluyen proteínas sustancialmente homologas a la ll/?-HSD2 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de ll/?-HSD2). La secuencia de aminoácidos de una variante de ll/?-HSD2 puede ser al menos aproximadamente 80% idéntica a una ll/?-HSD2 nativa, o al menos aproximadamente 90% idéntica, o al menos aproximadamente 95% idéntica (véase Bart et al., J. med. Chem., 2002, 4^5:3813-3815). El término "17/?-HSD3" como se utiliza en la presente, se refiere a la enzima 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa del tipo 3, variante o isoforma de la misma. Las variantes de 17?-HSD3 incluyen proteínas sustancialmente homologas a la 17?-HSD3 nativas, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de amino ácidos de origen natural o no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de la 177-HSD3). La secuencia de aminoácidos de una variante de 17?-HSD3 puede ser al menos aproximadamente 80% idéntica a una 17 ?-HSD3 nativa, o al menos aproximadamente 90% idéntica, o al menos aproximadamente 95% idéntica. Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno sensible a HSD" y los términos y frases relacionadas se refieren a un padecimiento o trastorno que responde favorablemente a la modulación de una enzima hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) . Las respuestas favorables para modulación de HSD incluyen el alivio o anulación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Un padecimiento o enfermedad sensible a HSD puede ser completa o parcialmente sensible a la modulación de HSD. Un padecimiento o trastorno sensible a HSD puede asociarse con una actividad inapropiada, por ejemplo, menos de o mayor que la normal de HSD y al menos ser parcialmente sensible a o afectarse por la modulación de HSD (por ejemplo, un inhibidor de HSD resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes). La actividad funcional de HSD inapropiada podría originarse como el resultado de la expresión de HSD en células las cuales normalmente no expresan HSD, la expresión disminuida de HSD o la expresión incrementada de HSD. Un padecimiento o trastorno sensible a HSD puede incluir un padecimiento o un trastorno mediado por cualquier HSD o isoforma de la misma. Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno sensible a 117-HSD1" y términos y frases relacionadas se refieren a un padecimiento o un trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad de la ll/?-HSDl. Las respuestas favorables para modulación de ll?-HSDl incluyen el alivio o la anulación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención o la reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Un padecimiento o enfermedad sensible a 117-HSD1 puede ser completa o parcialmente sensible a modulación de 117-HSD1. Un padecimiento o trastorno sensible a ll/?-HSDl puede asociarse con la actividad inapropiada de la 117-HSD1, por ejemplo menos de o mayor de la normal y al menos parcialmente sensible a, o afectarse por la modulación de la ll/?-HSDl (por ejemplo, un inhibidor de la 117-HSD1 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes). La actividad funcional inapropiada de la ll/?-HSDl podría originarse como el resultado de la expresión de la ll/?-HSDl en células las cuales normalmente no expresan la ll/?-HSDl, la expresión disminuida de la ll/?-HSDl, o la expresión incrementada de la ll/?-HSDl. Un padecimiento o trastorno sensible a la 11/?-HSD1 puede incluir un padecimiento o trastorno mediado por 11/7-HSD1. Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno sensible a ll/?-HSD2" y términos y frases relacionadas se refiere a un padecimiento o trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad de la ll/?-HSD2. Respuestas favorables a la modulación de la ll/?-HSD2 incluyen el alivio o la anulación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Un padecimiento o enfermedad sensible a 11/7-HSD2 puede ser completa o parcialmente sensible a la modulación de 11/7-HSD2. Un padecimiento o trastorno sensible a 11/?-HSD2 puede asociarse con la actividad inapropiada de la ll?-HSD2, por ejemplo, menos de o mayor de la normal y al menos ser parcialmente sensible a, o afectarse por la modulación de la 117-HSD2 (por ejemplo, un inhibidor de 117-HSD2 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno sensible a 172-HSD3" y términos y frases relacionados se refiere a un padecimiento o trastorno que responde favorablemente a la modulación de la actividad de la 17?-HSD3. Las respuestas favorables a la modulación de la 17/?-HSD3 incluye el alivio o la anulación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, la inhibición de la enfermedad, es decir, la detención o la reducción del desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos y la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Un padecimiento o enfermedad sensible a la 17/?-HSD3 puede ser completa o parcialmente sensibles a la modulación de la 177-HSD3. Un padecimiento o trastorno de la 17?-HSD3 puede asociarse con la actividad inapropiada de la 177-HSD3, por ejemplo menor que o mayor que la normal y al menos ser parcialmente sensible o afectarse por la modulación de la 17/?-HSD3 (por ejemplo, un inhibidor de la 17/?-HSD3 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional inapropiada de la 17/7-HSD3 podría originarse como el resultado de la expresión de la 17J-HSD3 en células las cuales normalmente no expresan la 17/?-HSD3, la expresión reducida de la 17?-HSD3 o la expresión incrementada de la 177-HSD3. Un padecimiento o trastorno sensible a la 17/?-HSD3 puede incluir un padecimiento o trastorno mediado por la 17/?-HSD3. Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno mediado por HSD" y términos y frases relacionadas se refieren a un padecimiento o trastorno caracterizado por la actividad inapropiada, por ejemplo, menor que o mayor que la normal de una hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD9) . Un padecimiento o trastornos mediado por HSD puede caracterizarse completa o parcialmente por la actividad inapropiada de la HSD. Sin embargo, un padecimiento o trastorno mediado por HSD es aquel en el cual la modulación de una HSD resulta en algún efecto en el padecimiento o enfermedad subyacente (por ejemplo, un inhibidor de HSD resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno mediado por la 117-HSD1" y términos y frases relacionadas se refiere a un padecimiento o trastorno caracterizado por la actividad inapropiada de la 117-HSD1, por ejemplo, menor que o mayor que la normal. Un padecimiento o trastorno mediado por la 117-HSD1 puede caracterizarse completa o parcialmente por la actividad inapropiada de la ll/?-HSDl. Sin embargo, un padecimiento o trastorno mediado por la ll/?-HSDl es aquel en el cual la modulación de la ll/?-HSDl resulta en algún efecto en el padecimiento o enfermedad subyacente (por ejemplo, un inhibidor de la il?-HSDl resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes). Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno mediado por la ll/?-HSD2" y términos y frases relacionadas se refiere a un padecimiento o trastorno caracterizado por la actividad inapropiada, por ejemplo, menor que o mayor que la normal. El padecimiento o trastorno mediado por la ll/?-HSD2 puede caracterizarse completa o parcialmente por la actividad inapropiada de la ll/?-HSD2. Sin embargo, un padecimiento o trastorno mediado por la ll/?-HSD2 es aquel en el cual la modulación de la ll/?-HSD2 resulta en algún efecto en el padecimiento o enfermedad subyacente (por ejemplo, un inhibidor de la 11/?-HSD2 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Como se utiliza en la presente, el término "padecimiento o trastorno mediado por la 17/?-HSD3" y términos y frases relacionas se refiere a un padecimiento o trastorno caracterizado por la actividad inapropiada de la 17/?-HSD3, por ejemplo, menor que o mayor que la normal. Un padecimiento o trastorno mediado por la 17?-HSD3 puede caracterizarse completa o parcialmente por la actividad inapropiada de la 17/?-HSD3. Sin embargo, un padecimiento o trastorno mediado por la 17/?-HSD3 es aquella en la cual la modulación de la 17?-HSD3 resulta en algún efecto en el padecimiento o enfermedad subyacente (por ejemplo, un inhibidor de la 17/?-HSD3 resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos pacientes) . Se utilizan las siguientes abreviaturas en la presente y tienen las definiciones indicadas: D EM es Medio Eagle Modificado por Dulbecco; Et3N es trietilamina ; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; MS es espectrometría de masa; NMR es resonancia magnética nuclear; PBS es solución salina amortiguada con fosfato; SPA es ensayo de proximidad de centelleo; THF es tetrahidrofurano ; y TMS es trimetilsililo .

Compuestos de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) así como sus sales, solvatos, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, colectivamente referidos como "los derivados de sulfonamida diaza heterocíclicos" .

Las variables R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, Y, Y1, Y2, m y n se definen como se establecen en el sumario de la invención. En combinación con cualquiera de las modalidades descritas en la presente, una modalidad determina m que es 1. En otras modalidades, opcionalmente en combinación con cualquiera de las modalidades descritas en la presente, R8 es hidrógeno y R9 es hidrógeno. En aún otras modalidades, R8 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, R8 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos específicos de R8 incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo e isopropilo. En una modalidad, R8 es metilo. En otras modalidades, Y1 e Y2 son CR5. En aún otras modalidades, R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -SC R6. Otras modalidades determinan X que es -CÍR1) (R2) (R3) . En algunas modalidades, R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, R1 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Ilustrativo de un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es metilo. En otras modalidades, R2 es una porción de haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R3 es -OH. Por ejemplo, la porción de haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede ser trifluorometilo . Modalidades adicionales determinan compuestos en donde R1 es metilo, y en donde R' es trifluorometilo y R3 es -OH. Ejemplos específicos que satisfacen estos requerimientos estructurales en donde R1, y RJ junto con el átomo de carbono al cual se unen, son un grupo (S)-trifluoromet ilcarbinol de la fórmula: Alternativamente, R1, R' y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, son un grupo (R)-trifluorometilcarbinol de la fórmula: En otras modalidades, R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Por ejemplo, R1 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y R3 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es metilo, R2 es metilo, y R3 es metilo. En aún otras modalidades, opcionalmente en combinación con cualquier otra modalidad descrita en la presente, R9 es hidrógeno, Y1 se selecciona de CH y N, y X es -CÍR1) (R2) (RJ) en donde, por ejemplo, R1 es metilo, R2 es trifuorometilo y R3 es -OH. Modalidades adicionales determinan compuestos en donde R1 es metilo, y en donde R2 es metilo y R3 es metilo. Opcionalmente en combinación con cualquiera de las modalidades descritas en la presente, una modalidad determina m que es 2. En las modalidades adicionales m es 2 y X es -CÍR1) (R2) (R3) . En modalidades aún adicionales, m es 2 e Y1 es CR5 e Y2 es CR5. En modalidades aún adicionales, R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y RJ es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en combinación con m que es 2. Por ejemplo, R1 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y RJ puede ser alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es metilo, y en donde R~ es metilo y R3 es metilo. Los derivados de sulfonamida diaza heterociclica pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas . Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los derivados de sulfonamida diaza heterociclica, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones y métodos farmacéuticos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. Se debe observar que se contemplan racematos, mezclas racémicas y estereoisómeros , particularmente las mezclas diastereoméricas o compuestos diastereoméricamente puros y enantiómeros o compuestos enantioméricamente puros de lo anterior. Se proporcionan posteriormente ejemplos específicos de los compuestos de la Fórmula I: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) y un vehículo, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .

La invención además proporciona derivados de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) que están en forma aislada y purificada. La invención proporciona métodos para tratar diabetes que comprenden administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . La invención también proporciona métodos para tratar obesidad, que comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula ( I ) . La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno mediado por HSD que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno mediado por ll/?-HSDl que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno mediado por 117-HSD2 que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno mediado por 17?-HSD3 que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I). La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno sensible a HSD que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) - La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno sensible a ll?-HSDl que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) . La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno sensible a 117-HSD2 que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) · La invención proporciona además métodos para tratar un padecimiento o trastorno sensible a 17?-HSD3 que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula (I) · Preparación de las Sulfonamidas Diaza Heterociclicas de la Fórmula I Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existe una variedad de métodos disponibles para sintetizar moléculas representadas en las reivindicaciones. En general, métodos útiles para sintetizar compuestos representados en las reivindicaciones generalmente comprende cuatro partes, las cuales pueden hacerse en cualquier orden: Formación de un enlace de sulfonamida, la instalación y/o la modificación de un grupo-CRiR2RJ , la instalación y/o la modificación de grupos funcionales anexados al anillo diaza central y al anillo arilo que contiene -R5, y la formación del enlace arilo-aza. La desconexión retrosintética de los compuestos de la invención en fragmentos a, b, c y d, útiles para la construcción de los compuestos, se muestra posteriormente: Varios métodos para la preparación de los compuestos reclamados pueden emplearse (ecuación 1 - 3) . La ecuación uno demuestra un método para formar la conexión de la sulfonamida. En el caso de la ecuación 1, se elige Z a partir de un grupo apropiado tal como Cl y F, o a partir de cualquier grupo capaz de activar un grupo sulfonilo para el desplazamiento por una amina (por ejemplo, Osu, imidazol, etc. ) .

El acoplamiento referido en la ecuación 1 puede auxiliarse por el uso de bases orgánicas o inorgánicas, agentes de activación, y también por catalizadores, en particular por aquellos catalizadores conocidos en la técnica para ayudar en la formación de enlaces de sulfonamida tales como DMAP y similares. Los compañeros de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a cloruro de sulfonilo y amina, fluoruro de sulfonilo y amina, y S02OSu y amina. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existen otras posibles combinaciones las cuales también resultarán en el producto deseado. La instalación del grupo -CR1R2R3 puede ocurrir antes o después de la reacción de acoplamiento central, y puede modificarse además en varias ocasiones durante la preparación de los compuestos reclamados. La Ecuación 2 demuestra un método en el cual el grupo -CR^R3 se instala en la forma de una cetona antes de la reacción de acoplamiento central, seguida por la modificación adicional para alcanzar los compuestos de la invención. Después del acoplamiento central, la adición de un nucleófilo ("Nu") tal como CF3O CH3~, mediante la adición de por ejemplo, CF3TMS, MeLi, Me gBr o un reactivo similar, completa la instalación del grupo -CR1R2R3. Esto puede seguirse por la modificación adicional de los sustituyentes para completar la preparación.

Alternativamente, el grupo -CR1R2R3 puede instalarse siguiendo el acoplamiento central mediante acilación Friedel-Crafts , como se muestra en la ecuación 3. Aquellos expertos en la técnica entenderán que esto puede o no ser ventajoso dependiendo del patrón sustituyente . La modificación adicional, como se muestra en las ecuaciones 1 y 2, proporciona los compuestos de la invención.

La introducción de una porción de trifluorometilcarbinol puede lograrse mediante una variedad de métodos, algunos de los cuales se ejemplifican en las ecuaciones 4-6. El grupo CF3 puede introducirse por la adición de una cetona utilizando CF3T S y TBAF, o la base de amonio cuaternario de TBAF puede sustituirse con una base cuaternaria quiral, como se muestra en la ecuación 4, para producir de preferencia un enantiómero en exceso (para un ejemplo, véase Carón et al., Síntesis, 2003, 1693-1698).

Otro método útil es la adición estereoselectiva de un nucleófilo tal como MeLi o MeMgBr mediado mediante un aditivo de amina o aminoalcohol (ecuación 5) a una trifluorometilcetona (para un ejemplo, véase Thompson et al., Tetrahedron Lett., 1995, 49, 8937-8940) . Aún otro método útil es la alquilación de Friedel-Crafts (ecuación 6) , el cual puede hacerse en una forma para dar productos ópticamente activos utilizando catalizadores quirales tales como catalizadores de titanio derivados de binaftol (Ishii et al., J. Org. Chem, 2000, 65, 1597-1599) y catalizadores de cobre quiral (Zhuang et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 1009-1013) . Un experto en la técnica entenderá que una variedad de métodos están disponibles para esta transformación. Para la preparación más eficiente de cualquier compuesto particular en las reivindicaciones, un experto en la técnica reconocerá que el tiempo de la introducción del grupo -Cí^R'R0 puede variar, y puede ser la primera, última o una transformación intermedia en la preparación de un compuesto dado. La formación del enlace aza-arilo puede lograse mediante una variedad de métodos, uno de los cuales se ejemplifica en la ecuación 7. El acoplamiento del anillo diaza con una porción arilo apropiadamente sustituida puede lograrse mediante el desplazamiento nucleofilico de un grupo saliente en el anillo arilo o por un acoplamiento asistido por metal. En algunos casos, el acoplamiento puede acelerarse por la inclusión de bases orgánicas o inorgánicas tales como trietilamina , base de Huning, carbonato de potasio, etc. Compañeros de acoplamiento adecuados incluyen diazaheterociclo y fluoruro de arilo, cloruro de arilo, bromuro de arilo, yoduro de arilo, triflato de arilo y estanato de arilo. El acoplamiento puede auxiliarse por la inclusión de especies metálicas en cantidades catalíticas o estequiométricas , en particular por el uso de especies de paladio o cobre. La elaboración para compuestos de la invención puede lograrse, por ejemplo, como se muestra en las ecuaciones 1-6.

Alternativamente , el diazaheterociclo-arilo enlazado puede hacerse después de la formación del enlace de sulfonamida, como se ejemplifica en la ecuación ocho y utiliza la misma variedad de padecimientos descritos anteriormente. Aquellos expertos en la técnica entenderán que esto puede o no ser ventajoso dependiendo del patrón sustituyente en el compuesto deseado. La modificación adicional como en las ecuaciones anteriores produce entonces compuestos de la invención.

Una variedad de métodos descritos anteriormente se han utilizado para preparar compuestos de la invención, algunos de los cuales se ejemplifican en los ejemplos.

Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias sencillas que comprende un derivado de sulfonamida diaza heterociclica , o un estereoisómero , profármaco, sal, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, están abarcados también por la invención. Formas de dosis individuales de la invención pueden ser adecuadas para administración oral, mucosal (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección por bolo, intra-arterial o intravenosa) , transdérmica o tópica. Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; rombos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina suave elástica; bolsitas; trociscos; obleas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastes); pastas; polvos; vendas; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, rocíos o inhaladores nasales); geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones, composiciones efervescentes, y elíxires; formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de forma de dosis de la invención variará normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de inflamación o una enfermedad relacionada puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las cuales las formas de dosis especificas abarcadas por esta invención variarán entre si serán fácilmente aparentes por aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosis comprenden uno o más portadores, excipientes o diluyentes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Ya sea que un excipiente particular sea adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o que la forma de dosis dependa de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse al modo en el cual la forma de dosis será administrada a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para uso en formas de dosis parenteral. La aplicabilidad de un excipiente particular puede también depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Esta invención abarca también composiciones farmacéuticas anhidras (por ejemplo, <1% de agua) y las formas de dosis comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a edición, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor importancia ya que la hidratación y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, el manejo, el empacado, el almacenamiento, el envío y el uso de las formulaciones. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando hidratación anhidra o baja humedad que contiene ingredientes y padecimientos de hidratación baja y humedad baja. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria pueden ser anhidras si el contacto sustancial con la hidratación y/o humedad se espera durante la fabricación, empacado y/o almacenamiento . Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras pueden empacarse utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que puedan incluirse en equipos formularios adecuados. Ejemplos de empaquetados adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas de papel aluminio herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), blísters, y rellenos en capas. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a antioxidantes, tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH o amortiguadores salinos . Los derivados de sulfonamida diaza heterociclica de la Fórmula I pueden administrarse a un mamífero (un ser humano, un caballo, un ratón, una rata, un conejo, un perro, un gato, un bovino, un puerco, un mono, etc.) como un modulador de ll?-HSDl, un fármaco profiláctico o terapéutico de diabetes, un fármaco profiláctico o terapéutico de complicación de diabetes (retinopatía, nefropatía, neuropatía, infarto cardiaco e infarto cerebral basado en arteriosclerosis , etc.), un fármaco profiláctico o terapéutico de hiperlipemia , un fármaco profiláctico o terapéutico de obesidad, una enfermedad neurodegenerativa y similares, o un fármaco profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por 117-HSD1. Los derivados de sulfonamida diaza heterociclica pueden administrarse a un mamífero al mismo tiempo con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de una enfermedad, tal como diabetes u obesidad, con el objetivo de profilaxis o tratamiento de una enfermedad. Como tal, los derivados de sulfonamida diaza heterociclica de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la prevención de numerosas enfermedades, incluyendo, pero sin limitarse a diabetes y obesidad. Dependiendo de la enfermedad que se trata y del padecimiento del paciente, los compuestos de la invención pueden administrarse por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, intracisternal , inyección o implante subcutáneo), por inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica , local) y pueden formularse solas o juntas, en formulaciones de unidad de dosis adecuadas que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicas, convencionales, adyuvantes y vehículos apropiados para cada ruta de administración. La invención también contempla la administración de los compuestos de la invención en una formulación en depósito, en la cual se libera el ingrediente activo durante un periodo de tiempo definido. En el caso de una administración combinada, los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica pueden administrarse simultáneamente con otro agente terapéutico que es útil para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad u otras enfermedades o puede administrarse en un tiempo anterior a, o subsecuente a otro agente terapéutico. En el caso de la administración combinada, una composición farmacéutica que contiene el derivado de sulfonamida diaza heterociclica y un agente terapéutico adicional puede administrarse.

Alternativamente, una composición farmacéutica que contiene el derivado de sulfonamida diaza heterociclica y una composición farmacéutica que contiene un agente terapéutico adicional pueden administrarse por separado. Las rutas de administración de las composiciones farmacéuticas respectivas pueden ser las mismas o diferentes. En el caso de una administración combinada, los derivados de sulfonamida diaza heterociclica pueden administrarse en una dosis de 50 mg a 800 mg por administración, la cual se da varias veces al dia. Por ejemplo, se contempla la dosificación una vez por dia o menos de una vez por dia. Además, el compuesto puede administrarse a una dosis más pequeña. El agente farmacéutico combinado puede administrarse en una dosis generalmente empleada para la profilaxis o el tratamiento de diabetes u obesidad o a una dosis más pequeña que aquella. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosis puede diferir dependiendo de los factores tales como, pero sin limitarse a la ruta por la cual va a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosis típicas de la invención comprenden un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica , o una sal, un solvato, un clatrato, un hidrato, una sustancia polimorfa o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión u otros padecimientos o trastornos asociados con la modulación de una hidroxiesteroide deshidrogenasa , un nivel de dosis apropiado generalmente será de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día el cual puede administrarse en dosis sencillas o múltiples. Un nivel de dosis ejemplar puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día o aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. En otras modalidades, un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosis puede ser de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5.0 mg/kg por día radicando dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg por día, dada como una dosis sencilla una vez al día en la mañana, pero normalmente como dosis dividida durante todo el día tomada con los alimentos. En una modalidad, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Una dosis diaria varia de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día o entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por dia. En el manejo del paciente, la terapia puede iniciarse en una dosis inferior, tal como de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, e incrementarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg por dia como cualguier dosis sencilla o dosis dividida, dependiendo de la respuesta global del paciente. Para terapia de múltiples fármacos, la relación en peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada uno se utilizará. De este modo, por ejemplo, cuando un compuesto de la invención se combina con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la invención al NSAID variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, tal como de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo antes mencionad, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debe utilizarse. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabolica y duración de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación del fármaco, la severidad del padecimiento particular, y la terapia que se somete el huésped.

Formas de dosis orales Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como, pero sin limitarse a, tableta (por ejemplo, tabletas masticables ) , rombos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase en general, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Formas de dosis orales típicas de la invención se preparan al combinar el o los ingredientes activos en una mezcla intima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para uso en formas de dosis liquidas o aerosol orales incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y rombos), incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina , diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean los excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego conformando el producto en la presentación deseado si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de fluido libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente liquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, goma natural y sintética tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa , acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona , metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina , y mezclas de los mismos.

Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina , celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o en forma de dosis. Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (Disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y de carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o con humedad baja adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM. Se utilizan desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen mucho desintegrantes pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras aquellas que contienen poco no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo los padecimientos deseados. De este modo, una cantidad suficiente del desintegrante que no es mucho ni poco para alterar perj udicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad del desintegrante utilizado varia con base en el tipo de formulación, y es fácilmente perceptible por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante. Los desintegrantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyendo, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina , croscarmelosa sódica, crospovidona , polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o de tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co . , de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co., de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se utiliza del todo, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis en las cuales se incorporan. Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en la forma de tabletas que contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo. En otras modalidades, se proporcionan composiciones en la forma de tabletas que contienen aproximadamente 1.0, aproximadamente 5.0, aproximadamente 10.0, aproximadamente 15.0, aproximadamente 20.0, aproximadamente 25.0, aproximadamente 50.0, aproximadamente 75.0, aproximadamente 100. .0, aproximadamente 150. .0 aproximadamente 200. • 0, aproximadamente 250. .0 aproximadamente 300. .0, aproximadamente 400. .0 aproximadamente 500. ¦ 0, aproximadamente 600. .0 aproximadamente 750. ¦ 0, aproximadamente 800. .0 aproximadamente 900.0, o aproximadamente 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se trata. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una vez o dos veces por día.

Formas de dosis de liberación retardada Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de distribución que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566 cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capa múltiple, microparticulas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca asi formas de dosis unitarias sencillas adecuadas para administración oral, tal como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina y rombos que se adaptan para liberación controlada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada pueden mejorar la terapia de fármaco sobre aquella conseguida por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracterizada por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar el padecimiento en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, la frecuencia reducida de dosis, y la obediencia incrementada del paciente. Además, pueden utilizarse formulaciones de liberación controlada para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y puede así afectar la incidencia de efectos secundarios (por ejemplo, adversos). Se diseña la mayoría de las formulaciones de liberación controlada para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosis en un índice que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varios padecimientos incluyendo, pero sin limitarse a pH, temperatura, enzimas, agua u otros padecimientos o compuestos fisiológicos.

Formas de dosis parenterales Pueden administrarse formas de dosis parenterales a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a, subcutáneas, intravenosas (incluyendo inyección por bolo), intramuscular e intra-arterial . Debido a su administración las defensas naturales de los pacientes típicamente se desvían contra contaminantes, las formas de dosis parenterales pueden ser estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Por ejemplo, composiciones estériles liofilizadas adecuadas para la reconstitución en formas de dosis libres de partículas adecuadas para la administración a seres humanos. Vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis parenterales de la invención se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden incorporarse también en las formas de dosis parenterales de la invención. En algunas modalidades, las formas de dosis parenterales utilizadas para los métodos para la prevención, tratamiento o manejo de enfermedades en un paciente con cáncer. Formas de dosis trasndérmicas y tópicas Las formas de dosis transdérmicas y tópicas de la invención incluyen, pero no se limitan a cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por alguien de experiencia en la técnica. Véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Easton PA (1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a edición, Lea y Feviger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis transdérmicas incluyen parches de "tipo depósito" o de "tipo matriz", los cuales pueden aplicarse a la piel y portarse durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis trasndérmicas y tópicas abarcadas por esta invención se conocen bien por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se aplicará. Con ese hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar lociones, pigmentos, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Dependiendo del tejido específico que se trata, pueden utilizarse componentes adicionales antes de, junto con, o subsecuentes al tratamiento con los ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, los mejoradores de penetración pueden utilizarse para ayudar a suministrar los ingredientes activos al tejido. Los mejoradores de penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida ; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y varios ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán) . El pH de la composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, puede ajustarse también para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. Similarmente, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente el carácter hidrofilico o lipofilico de uno o más ingredientes activos de manera que se mejora el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsionante o un agente tensioactivo, y como un agente que mejora el suministro o que mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante .

Formas de dosis mucosal y suministro pulmonar Las formas de dosis mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, atomizadores y aerosoles, u otras formas conocidas por alguien de experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington'S Pharmaceutical Sciences, 18a edición., ack Publishing, Easton PA (1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a edición, Lea y Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. En una modalidad, el aerosol comprende un portador. En otra modalidad, el aerosol está libre del portador. Un compuesto de la invención puede administrarse también directamente al pulmón por inhalación (véase por ejemplo, Tong et al., Publicación Internacional No. WO 97/39745; Clark et al, Publicación Internacional No. WO 99/47196, las cuales se incorporan en la presente para referencia) . Para administración por inhalación, puede suministrarse convenientemente un derivado de sulfonamida diaza heterociclica al pulmón por un número de diferentes dispositivos. Por ejemplo, un Inhalador de Dosis Medida ("MDI") el cual utiliza latas que contienen un propulsor en bajo punto de ebullición, adecuado, por ejemplo, diclorodi flúorornetaño, triclorofluorornetaño , diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados pueden utilizarse para suministrar un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica directamente al pulmón. Dispositivos de MDI están disponibles de un número de proveedores tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome , Schering Plough y Vectura. Alternativamente, el dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI) puede utilizarse para administrar un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica al pulmón (Véase por ejemplo, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cáncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, la cual se incorpora en la presente para referencia) . Dispositivos de DPI típicamente utilizan un mecanismo tal como un despliegue de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, el cual puede entonces inhalarse por un paciente. Los dispositivos de DPI se conocen también en la técnica y pueden adquirirse de un número de vendedores los cuales incluyen, por ejemplo, Fison, Glaxo-Wellcome, Inhale Therpeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación popular es el sistema de DPI de dosis múltiple ("MDDPI"), el cual permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos de MDDPI están disponibles de compañías tales como AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o un insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivo que puede utilizarse para suministrar un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica al pulmón es un dispositivo de aerosol líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de aerosol líquido utilizan orificios de boquillas extremadamente pequeños para dispersar formulaciones de fármaco líquido que pueden inhalarse directamente dentro del pulmón. En una modalidad, un dispositivo nebulizador se utiliza para suministrar un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones farmacéuticas líquidas utilizando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden inhalarse fácilmente (Véase por ejemplo, Verschoyle et al., British J Cáncer, 1999, 80, Suppl 2, 96, la cual se incorpora en la presente para referencia). Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Véase, Armer et al., Patente Norteamericana No. 5,954,047; van der Linden et al., Patente Norteamericana No. 5,950,619; van der Linden et al., Patente Norteamericana No. 5,970,974, las cuales se incorporan en la presente para referencia) , compuestos Inhalados Terapéuticos Pulmonares de Aventis y Batelle, suministrados por dispositivos nebulizadores , están actualmente bajo investigación como tratamientos para cáncer aerodigestivo (Engelke et al., Poster 342 en American Association of Cáncer Research, San Francisco, Calif., abril 1-5, 2000) y cáncer pulmonar (Dahl et al., Poster 524 en American Association of Cáncer Research, San Francisco, Calif., abril 1-5, 2000). En otra modalidad, un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico ("EHD") se utiliza para suministrar un derivado de sulfonamida diaza heterociclica al pulmón. Dispositivos de aerosol de EHD utilizan energía eléctrica para dispersar soluciones o suspensiones farmacológicas (véase por ejemplo, Noakes et al., Patente Norteamericana No. 4,765,539; Coffee, Patente Norteamericana No. 4,962,885; Coffee, Publicación Internacional No. O 94/12285; Coffee, Publicación Internacional No. WO 94/14543; Coffee, Publicación Internacional No. WO 95/26234, Coffee, Publicación Internacional No. WO 95/26235, Coffee, Publicación Internacional No. O 95/32807, las cuales se incorporan en la presente para referencia) . Las propiedades electroquímicas del compuesto de la formulación de la invención pueden ser parámetros importantes para optimizarse cuando suministran este fármaco al pulmón con un dispositivo de aerosol de EHD y tal optimización se realiza de forma rutinaria por alguien de experiencia en la técnica. Los dispositivos de aerosol de EHD pueden suministrar más eficientemente fármacos al pulmón que las tecnologías de suministro pulmonar existentes. Otros métodos de suministro intra-pulmonar de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica se conocerá por el técnico experimentado y están dentro del alcance de la invención. Las formulaciones farmacológicas líquidas adecuadas para uso con nebuli zadores y dispositivos de aerosol líquidos y dispositivos de aerosol de EHD incluirán normalmente un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica con un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el portador farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluocarbonado . Opcionalmente , otro material puede agregarse para alterar las propiedades del aerosol de la solución o suspensión de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica. Este material puede ser un líquido tal como un alcohol, un glicol, un poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular soluciones farmacológicas liquidas o una suspensión adecuada para uso en dispositivos de aerosol se conocen por aquellos expertos en la técnica (Véase, por ejemplo, Biesalski, Patentes Norteamericanas Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611, las cuales se incorporan en la presente para referencia) . Un compuesto de la invención puede también formularse en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases para supositorios, convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, puede también formularse un derivado de sulfonamida diaza heterociclica como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente ) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ión, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.

Otros sistemas de suministro Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de suministro farmacéuticos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden utilizarse para suministrar un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica . Ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido pueden emplearse también, aunque usualmente a un costo de mayor toxicidad. Un compuesto de la invención puede también suministrase en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (Sefton, CRC Crit . Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl . J Med, 1989, 321, 574). En otra modalidad, pueden utilizarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), iley, New York (1984); Ranger y Peppas, J Macromol . Sci . Rev. Macromol . Chem. 1983, 23, 61; véase también Levy et al., Science 1985, 228, 190; during et al., Ann. Neurol . , 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105) . En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad del objetivo de los compuestos de la invención, por ejemplo, el pulmón, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol . 2, pp . 115 (1984)) . Otro sistema de liberación controlada puede utilizarse (véase por ejemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527) . Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis mucosales abarcados por esta invención se conocen bien por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del sitio o método particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se administrará. Con ese hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan, a agua, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1 , 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . El pH de la composición farmacéutica o la forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. En forma similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente el carácter hidrofilico o lipofilico de uno o más ingredientes activos de manera que se mejora el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsionante o un agente tensioactivo , y como un agente que mejora el suministro o que mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajusfar además las propiedades de la composición resultante .

Usos Terapéuticos De los Derivados de Sulfonamida Diaza Heterociclica En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o evitar un padecimiento o trastorno asociado con la modulación de las hidroxiesteroide deshidrogenasas administrando a un paciente que tiene tal padecimiento o trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición de la invención. En un grupo de modalidades, los padecimientos o trastornos, incluyendo enfermedades crónicas de seres humanos u otras especies, pueden tratarse con moduladores, estimuladores o inhibidores de hidroxiesteroide deshidrogenases, tales como 11/3-HSD1.

Tratamiento o prevención de diabetes Los padecimientos de diabetes y diabéticos pueden tratarse o evitarse por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica . Tipos de diabetes que pueden tratarse o evitar administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica incluyen diabetes mellitus del tipo I (diabetes juvenil, diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) , diabetes mellitus del tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) , insulinopatias , diabetes asociad con trastornos pancreáticos, diabetes asociada con otros trastornos (tales como Síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario y somatostatinoma ) , síndromes de resistencia a la insulina del tipo A y del tipo B, diabetes lipatrófica y diabetes inducida por toxinas de las células ß. En algunas modalidades, el tipo de diabetes que se trata es diabetes del tipo II.

Tratamiento o prevención de obesidad La obesidad puede tratarse o evitarse por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica . La obesidad puede tener determinantes genéticas, ambientales (por ejemplo, gastando menos energía que la que se consume) y regulatorias . La obesidad incluye obesidad exógena, hiperinsulinar , hiperplásmica , hipotiroidea , hipotalámica , sintomática, infantil, en la parte superior del cuerpo, alimentaria, hipogonadal, obesidad simple y central, adiposidad hipofiseal e hiperfagia. Los trastornos metabólicos, tales como hiperlidemia y diabetes, y trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión y enfermedad de arterias coronarias, se asocian comúnmente con la obesidad. Las complicaciones debido a la obesidad también puede tratarse o evitarse administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica. Tales complicaciones incluyen, pero no se limitan a apnea del sueño, síndrome de Pickwickian, alteraciones ortopédicas de articulaciones que soportan peso y que no soportan peso, y trastornos cutáneos que resultan del sudor o secreciones cutáneas incrementadas.

Tratamiento o prevención de otros padecimientos Otros padecimientos que pueden tratarse o evitarse administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica incluyen, pero no se limitan a cualquier padecimiento el cual es sensible a la modulación, tal como inhibición de hidroxiesteroide deshidrogenasas o isoformas especificas de las mismas, y por lo tanto se benefician de la administración de tal modulador. Padecimientos representativos en este sentido incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos y factores de riesgo cardiovascular relacionado tal como síndrome X, enfermedad de ovario policístico, trastornos en el consumo de alimentos (por ejemplo, anorexia y bulimia), craniofaringioma , síndrome de Prader- illi , síndrome de Frohlich, hiperlipidemia , dislipidemia , hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia , niveles bajos de HDL, niveles altos de HDL, hiperglicemia , resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome de Cushing; enfermedades asociadas con éstas tales como hipertensión, aterosclerosis , restenosis vascular, retinopatía y nefropatía; trastornos neurológicos tales como enfermedad neurodegenerativa, neuropatía y desgaste muscular; trastornos cognitivos, tales como trastornos de aprendizaje relacionados con la edad, demencia, neurodegeneración, así como para mejorar la función cognitiva en sujetos que varia de sujetos severamente deteriorados (por ejemplo, demencia asociada con Parkinson o Alzheimer) a moderadamente deteriorados (por ejemplo, deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo inducido por drogas) a sujetos sanos (por ejemplo, mejoradores cognitivos para la población en general) (véase, Sandeep, et al., PNAS, de forma disponible electrónicamente en www . pnas .org/cgi/doi/10.1073/pnas .0306996101) ; trastornos relacionados con los andrógenos y/o estrógenos tales como cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, hiperplasia prostética benigna, cáncer de ovario, cáncer uterino y pseudohermafrodismo masculino; endometriosis , demencia, depresión, soriasis, glaucoma, osteoporosis , infecciones virales, trastornos de inflamación y trastornos inmunes .

Agentes terapéuticos adicionales En una modalidad, los presentes métodos para el tratamiento o la prevención además comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico útil para tratar o evitar las enfermedades o trastornos descritos en la presente. En esta modalidad, el tiempo en el cual el efecto terapéutico del otro agente terapéutico se ejerce traslapa con el tiempo en el cual el efecto terapéutico del derivado de sulfonamida diaza heterocíclica se ejerce. Los compuestos de la invención pueden combinarse o utilizarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, la prevención, la supresión o el progreso de los padecimientos o trastornos para cuyos compuestos de la invención son útiles, incluyendo diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión y aquellas patologías observadas anteriormente. Otros agentes, o fármacos pueden administrarse por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para esto, simultánea o secuencialmente con un derivado de sulfonamida diaza heterociclica . En una modalidad, una composición farmacéutica contiene otros fármacos además del compuesto de la invención cuando un derivado de sulfonamida diaza heterociclica se utiliza al mismo tiempo con uno o más diferentes fármacos. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica. En una modalidad, para el tratamiento o la prevención de diabetes, un derivado de sulfonamida diaza heterociclica puede administrarse con otro agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitarse a agentes antidiabéticos tales como insulina, insulina inhalada (Exúbera©) , imitadores de insulina, secretores de insulina, sulfinilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida, glimpirida, gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropresponsivemida , tolbutamida, acetohexamida , glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida), biguanidas (por ejemplo, metformina (Glucophage®) ) , inhibidores de oc-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol), compuestos de tiazolidinona (por ejemplo, rosiglitazona {Arandia®) , troglitazona (Rezulín®) , ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona ) , reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida y nateglinida) y antagonistas receptores de glucagón. En otra modalidad, para el tratamiento o la prevención de la obesidad, puede administrarse un derivado de sulfonamida diaza heterociclica con otro agente terapéutico, incluyendo, pero sin limitarse a agonistas receptores ß3 adrenérgicos , leptina o derivados de los mismos, antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, NPY5) y mazindol. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica , que pueden administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen pero no se limitan a: (i) agentes que reducen el colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina {Zocor®) , pravastatina, fluvastatina , atorvastatina (Lipitor®) y otras estatinas), secuestrantes del ácido biliar (por ejemplo, colestiramina y colestipol), vitamina B3 (también conocida como ácido nicotinico o niacina) , vitamina Be (piridoxina) , vitamina B12 (cianocobalamina) , derivados del ácido fibrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, nitroglicerina, e inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezitimiba (Zetia®) , beta-sitosterol e inhibidores de acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como melinamida) , inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la escualeno epoxidasa e inhibidores de la escualeno sintetasa; (ii) agentes antitrombóticos, tales como agentes tromboliticos (por ejemplo, estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa) , derivados de heparina, hirudina y warfarina, ?-bloqueadores (por ejemplo, atenolol), agonistas ?-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol) , antagonistas de angiotensina II, inhibidores de ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusida de sodio, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat ) ; (iii) agonistas de PPAR, por ejemplo, agonistas de PPARY y ???¾; antagonistas DP; (v) lubricantes o emolientes tales como petrolato y lanolina, agentes queratoliticos , derivados de vitamina D3 (por ejemplo, calciprotrieno y calcipotriol {Dovonex®) ) , PUVA, antralina ( Dri throcreme®) , etretinato {Tegison®) e isotretinoina ; (vi) terapias contra glaucoma tales como agonistas colinérgicos (por ejemplo, pilocarpina y carbacol), inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, fisostigmina , neostigmina, demacario, yoduro de ecotiofato e isofluorofato) , inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, diclorfenamida , metazolamida, etoxzolamida y dorzolamida) , agonistas adrenérgicos no selectivos (por ejemplo, epinefrina y dipivefrina) , agonistas adrenérgicos 012-selectivos (por ejemplo, apraclonidina y brimonidina) , ?-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betazolol, levobunolol, carteolol y metripranolol ) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost) y diuréticos osmóticos (por ejemplo, glicerina, manitol e isosorbida) ; corticoesteroides tales como beclometasona , metilprednisolona, betametasona , prednisona, prenisolona, dexametasona , fluticasona e hidrocortisona y análogos corticoesteroides tales como budesonida; (vii) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®, tacrolimus (FK-506, Prograf®) , rapamicina (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores del tipo FK-506 y micofenolato, por ejemplo, micofenolato de mofetilo {CellCept®) ; (viii) agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno , benoxaprofeno , ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluoprofeno, f lurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno ) , derivados del ácido acético (por ejemplo, indometacina , acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco) , derivados del ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) , derivados del ácido bifenilcarboxilico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal) , oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam) , salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicilico y sulfasalazina ) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona , oxifenbutazona y fenilbutazona) ; (ix) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib {Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (xi) inhibidores de fosfodiesterasa del tipo IV (PDE-IV) ; (xii) analgésicos opiáceos tales como codeína, fentanilo, hidromorfona , levorfanol, meperidina , metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; (xiii) un agente hepatoprotector ; y (xiv) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicíclico y profármacos del mismo. La relación en peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada una se utilizará. De este modo, por ejemplo, cuando un derivado de sulfonamida diaza heterociclica se combina con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la invención al NSAID variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, tal como aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un derivado de sulfonamida diaza heterociclica y otros ingredientes activos generalmente estarán también dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debe utilizarse.

Equipos La invención abarca equipos que pueden simplificar la administración de los derivados de sulfonamida diaza heterociclica o la composición de la invención a un paciente. Un equipo típico de la invención comprende una dosis unitaria de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica . En una modalidad, la forma de dosis unitaria está en un recipiente, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la forma de dosis unitaria está en un recipiente que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida diaza heterocíclica como un liofilato o una sal farmacéuticamente aceptable. En este caso, el equipo puede comprender además otro recipiente que contiene una solución útil para la reconstitución del liofilato o la disolución de la sal. El equipo puede comprender también una etiqueta o instrucciones impresas para uso de los derivados de sulfonamida diaza heterocíclica . Los equipos de la presente invención pueden comprender también un segundo agente terapéutico que puede administrarse secuencialmente , por separado o conjuntamente. Ejemplos no limitantes de segundos agentes terapéuticos se describen anteriormente. En una modalidad adicional, el equipo comprende una forma de dosis unitaria de una composición de la invención.

Los equipos de la invención pueden comprender además uno o más dispositivos que son útiles para administrar las formas de dosis unitarias de los derivados de sulfonamida diaza heterociclica o una composición de la invención. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche o un enema, el cual contiene opcionalmente las formas de dosis unitarias. La presente invención no es para limitarse en el alcance por las modalidades especificas descritas en los ejemplos los cuales se pretenden como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención y cualesquiera modalidades que son funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. Ciertamente, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente se volverán aparentes por aquellos expertos en la técnica y se pretenden para caer dentro del alcance las reivindicaciones anexas. Para este fin, se debe observar que uno o más átomos de hidrógeno o grupos metilo pueden omitirse de las estructuras dibujadas consistentes con la anotación resumida de tales compuestos orgánicos, y que un experto en la técnica de la química orgánica podría apreciar fácilmente su presencia.

EJEMPLOS Ejemplo 1; Preparación de 4- (R) -3-Metil-4- (4- (S) 1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilsulfonil) piperazin-l-il) benzonitrilo (la) y 4- ( (R) 3-metil-4- (4- (R) -1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilsulfonil) piperazin-l-il) benzonitrilo (Ib) 1.a Ib (a) 4- (Piperazin-l-il) benzonitrilo . Se combinó 488 mg de 4-fluorobenzonitrilo (4.0 mmoles, 1.0 equivalentes) en un tubo de presión con 1.0 g de {R) -2-metilpiperazina (10.0 mmoles, 2.5 equivalentes) . La mezcla resultante se colocó en un baño precalentado a 100°C. Después de la agitación durante la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado, se extrajo (3 x 10% de MeOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 5% de MeOH/CH2Cl2 a 8% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de NH4OH) dio el producto como un sólido café claro. (b) (R) -4- (4- (4-Acetilfenilsulfonil) -3-metilpieprazin-l-il) benzonitrilo . Se combinó el producto obtenido anteriormente (690 mg, 3.43 mmoles, 1.0 equivalentes) en 10 mL de CH2CI2 en un matraz con 747 mg de cloruro de 4 -acetilbencensulfonilo (3.43 mmoles, 1.0 equivalentes) y 693 mg de trietilamina (6.86 mmoles, 2.0 equivalentes) . La solución se agitó durante 1 hora seguida por la dilución con 20 mL de CH-Cl- y NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo (2 x 10% de MeOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (S1O2, 2% de MeOH/CH2Cl2 ) dio el producto como un aceite incoloro. (c) 4-((£)-3-Metil-4-(4-(l,l,l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilsulfonil) piperazin-1-il) benzonitrilo . A un matraz de 50 mL que contiene el producto obtenido anteriormente (1.0 g, 2.6 mmoles, 1.0 equivalentes) y 8 mL de THF se cargó con 550 mg de TMSCF3 (3.91 mmoles, 1.5 equivalentes) a 0°C. La solución se agitó durante 0.5 horas. Se agregó en gotas fluoruro de tetrabutilamonio (3.91 mL, 1.0 M en THF, 3.91 mmoles, 1.5 equivalentes) a la mezcla durante 10 minutos. Después de la agitación durante 0.5 horas, la solución se diluyó con NHCO3 saturado y se extrajo (2 x 10% de eOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos se secaron ( gSO.3) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (S1O2, 2% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto como un sólido blanco. 1H NMR (CHC13, 500 MHz) d 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.80(d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 4.23 (m, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.67 (m, 1 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.38 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 3.33 (m, 1 H) , 1.83 (s, 3H) , 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . (d) 4- ( (R) -3-Metil-4- (4- (S) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilsulfonil) iperazin-1-il)benzonitrilo (la) y 4- ( (R) -3-metil-4- (4- (R) -1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilsulfonil) piperazin-1-il) benzonitrilo (Ib) . El producto obtenido anteriormente en la etapa c se resolvió por HPLC. El caudal de flujo fue 18 mL/minutos en una columna de 10 mic Chiralcel OD-H-20 mm I.D. x 250 mm (Daciel chemical Industries LTD) , utilizando alcohol isopropílico/hexanos (20/80) como el eluyente. El segundo pico recolectado fue 4- ( (R) -3-metil-4- ( 4- ( S) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenilsulfonil ) piperazin-1-il ) enzonitrilo (la) y el primer pico recolectado fue 4- ( {R) -3-metil-4- (4- {R) -1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il ) fenilsulfonil ) piperazin-l-il ) benzonitrilo (Ib) .

Ejemplo 2 : Preparación de (S) -1 , 1 , 1-Trifluoro-2- (4- ( (jR) -2-metil-4- (4-nitrofenil) piperazin-1-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (2a) y (jR) -1,1, 1-trifluoro-2-(4- ( (R) -2-metil-4- (4-nitrofenil) piperazin-1-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (2b) 2a 2b Utilizando los métodos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo 1-fluoro-4-nitrobenceno para 4-fluorobenzonit rilo en la etapa a, se preparó el 1,1, 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-nitrofenil ) piperazin- 1-ilsulfonil ) fenil ) propan-2-ol . 1H NMR (CHC13, 400 MHz) d 8.12(d, J = 9.2 Hz, 2 H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 2 H) , 4.29 (m, 1 H) , 3.78 (m, 2 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.40 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H) , 3.11 (m, 1 H) , 1.83 (s, 3H) , 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

(S) -1 , 1 , 1-Trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-nitrofenil) piperazin-1-ilsulfonil) fenil) ropan-2-ol (2a) y (R) -1,1, 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-nitrofenil)piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (2b) .

El producto obtenido anteriormente se resolvió por HPLC. El caudal de flujo fue 18 mL/min en una columna 10 mic Chiralcel OD-H-20 mm I.D. x 250 mm, (Daciel chemical Industries LTD) , utilizando alcohol isopropí lico/hexanos (27/75) como el eluyente. El segundo pico fue el (S)-trifluorometilcarbinol (2a) .

Ejemplo 3: Preparación de (S) -1 , 1 , 1-Trifluoro-2-(4- ( (_ ) -2-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (3a) y (R) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-(4- ( (R) -2-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (3b) Utilizando los métodos descritos anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo l-fluoro-4- (met ilsulfonil ) benceno para 4-fluorobenzonitrilo en la etapa a, se preparó 1 , 1 , 1-trifluoro-2- ( 4 - ( ( R) -2-metil-4- ( 4 - (metilsulfonil ) fenil ) piperazin-l-ilsulfonil ) fenil ) propan-2-ol. XH NMR (CHCI3, 500 MHz) d 7.87(d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.76 (m, 4 H) , 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 4.28 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.69 (m, 1 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.39 (m, 1 H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.02 (m, 4 H) , 1.83 (s, 3 H) , 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) .

(S) -1 , 1 , 1-Trifluoro-2- (4- ( (i) -2-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (3a) y (R) -1 , 1 , 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-(metilsulfonil) fenil) piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (3b) . El producto obtenido anteriormente se resolvió por HPLC. El caudal de flujo fue 18 mL/min en una columna 10 mic Chiralcel OD-H 20 mm I.D. x 250 mm, (Daciel chemical Industries LTD) , utilizando alcohol isopropilico/hexanos (40/60) como el eluyente. El segundo pico recolectado fue el ( S) -trifluorometílcarbinol (3a) .

Ejemplo 4: Preparación de (S) -1 , 1 , 1-Trifluoro-2- (4- ( (J¾) -4- (4-fluorofenil) 2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (4a) y (R) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-(4- ( (R) -4- (4-fluorofenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (4b) 4a 4b (a) (R) -1- (4-Fluorofenil) -3-metilpiperazina . A un matraz de 250 mL que contiene 100 mL de tolueno se agregó 2.45 g de t-butóxido de sodio (25.5 mmoles, 1.5 equivalentes), 191 mg de acetato de paladio (0.85 mmoles, 0.05 equivalentes) y 517 mg de tri-p-tolifosfina (1.7 mmoles, 0.1 equivalentes) bajo N2. Después de agitar durante 20 minutos, se agregaron 3.0 g de l-bromo-4-fluorobenceno (17.0 mmoles, 1.0 equivalentes) y 1.71 g (R) -2-metilpiperazina (17.0 mmoles, 1.0 equivalentes) a la solución. La mezcla resultante se colocó en un baño a 110°C pre-calentado . Después de la agitación durante 7 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite. El tapón de celite se lavó con 2 x CH2CI2. Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 2% de MeOH/CH2Cl2 a 2% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de NH4OH) dio el producto como un aceite café claro. (b) (R) -1- (4- (4- (4-Fluorofenil) -2-me ilpiperazin-1-ilsulfonil) fenil) etanona . El producto obtenido anteriormente (666 mg, 3.43 mmoles, 1.0 equivalentes) se disolvió en 10 mL de CH2C12 seguido por la adición de 747 mg de cloruro de 4-acetilbencensulfonilo (3.43 mmoles, 1.0 equivalentes) y 693 mg de trietilamina (6.86 mmoles, 2.0 equivalentes) . La solución se agitó durante 1 hora seguida por la dilución con 20 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo (2 x 10% de eOH/CH2Cl2) y los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 2% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto como un aceite incoloro. (c) 1,1, 1-Trifluoro-2- (4- ( (R) -4- (4-fluorofenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol . A un matraz de 50 mL que contiene el producto obtenido anteriormente (0.98 g, 2.6 minóles, 1.0 equivalentes) y 8 mL de THF se agregó 550 mg de TMSCF3 (3.91 mmoles, 1.5 equivalentes) a 0°C. La solución se agitó durante 0.5 horas. Se agregó en gotas fluoruro de tetrabutilamonio (3.91 mL, 1.0 M en THF, 3.91 mmoles, 1.5 equivalentes) a la mezcla durante 10 minutos. Después de la agitación durante 0.5 horas, la solución se diluyó con NaHCC>3 saturado y se extrajo (2 x 10% de MeOH/CH2Cl2 ) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 2% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto como un sólido blanco. 1H NMR (CHC13, 500 MHz) d 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 6.97 (m, 2 H) , 6.83 (m, 2 H) , 4.25 (m, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.38 (m, 2 H) , 3.19 (m, 1 H) , 2.88 (m, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 1.83 (s, 3H) , 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . (d) (S) -l,l,l-Trifluoro-2- (4- ( (R) -4- (4-fluorofenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (4a) y (S) -1 , 1 , 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -4- (4-fluorofenil) -2-metilpiperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2-ol (4b) . El producto obtenido anteriormente se resolvió por HPLC. El caudal de flujo fue 18 mL/min en una columna 10 mic Chiralcel OD-H 20 mm I.D. x 250 mm, (Daciel chemical Industries LTD) , utilizando alcohol isopropilico/hexanos (10/90) como el eluyente. El segundo pico recolectado fue el ( S) -trifluoromet ilcarbinol (4a) .

Ejemplo 5j_ Preparación de l-(4-ter- Butilfenilsulfonil) -4- (4-clorofenil) -2-metilpiperazina (5) . (a) 1- (4-Clorofenil) -3-metilpiperazina . A un matraz de 250 mL que contiene 100 mL de tolueno se agregó 2.45 g de t-butóxido de sodio (25.5 mmoles, 1.5 equivalentes) 191 mg de acetato de paladio (0.85 mmoles, 0.05 equivalentes) y 517 mg de tri-p-tolilfosfina (1.7 mmoles, 0.1 equivalentes) bajo N2. Después de la agitación durante 20 minutos, se agregaron 3.28 g de l-bromo-4-clorobenceno (17.0 mmoles, 1.0 equivalentes) y 1.71 g de 2- metilpiperazina (17.0 mmoles, 1.0 equivalentes) a la solución. La mezcla resultante se colocó en un baño precalentado a 110°C. Después de la agitación durante 7 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite. El tapón de celite se lavó con 2 x CH C12. Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 2% de eOH/CH2Cl2 a 2% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de NH4OH) dio el producto como un sólido amarillento . (b) 1- (4- fcer-Butilfenilsulfonil) -4- (4-clorofenil) -2-metilpiperazina (5) . A una solución del producto obtenido anteriormente (722 mg, 3.43 mmoles, 1.0 equivalentes) en 10 mL de CH2C12 se agregó 798.2 mg de cloruro de 4- er-butilbencen-l-sulfonilo (3.43 mmoles. 1.0 equivalentes) y 693 mg de trietilamina (6.86 mmoles, 2.0 equivalentes). La solución se agitó durante 1 hora seguida por la dilución con 20 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo (2 x 10% de MeOH/CH2Cl2 ) . Los materiales orgánicos se secaron (MgSC ) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 10% de Hexano/CH2Cl2 ) dio el producto como un sólido blanco. XH N R (CHC13, 400 MHz) d 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 4.22 (m, 1 H) , 3.72 (m, 1 H) , 3.42-3.32 (m, 2 H) , 3.25 (m, 1 H) , 2.92 (m, 1 H) , 2.78 (m, 1 H ) , 1.34 (s, 9H) , 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

E emplo 6_ Preparación de l-(4-ter- Butilfenilsulfonil) -2-metil-4-o-tolilpiperazina (6) Utilizando los métodos descritos anteriormente en el Ejemplo 5, pero sustituyendo l-bromo-2-metilbenceno para l-bromo-4 -clorobenceno en la etapa a, se preparó la l-(4- ter-butilfenilsulfonil ) -2-metil-4-o-tolilpiperazina (6) . 1H NMR (CHCI3, 400 MHz) d 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.16 (m, 2 H) , 6.99 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 (m, 1 H) , 3.73 (m, 1 H) , 3.34 (m, 1 H) , 2.96 (m, 1 H) , 2.88 (m, 2 H) , 2.77 (m, 1 H) , 2.29(s, 3H) , 1.36 (s, 9H) , 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

Ejemplo 7: Preparación de 4- (4-Fluorofenil) -2- metil-1- (4- ter-pentilfenilsulfonil) piperazina (7) 7 Utilizando los métodos descritos anteriormente en el Ejemplo 5, pero sustituyendo l-bromo-4 -fluorobenceno para l-bromo-4-clorobenceno en la etapa a y cloruro de 4-ter-pentilbencen-l-sulfonilo para cloruro de 4-ter-butilbencen-l-sulfonilo en la etapa b, se preparó la 4- (4-fluorofenil) -2-metil-l- ( 4 -ter-pentilfenilsulfonil ) -piperazina (7). 1ti NMR (CHC13, 400 MHz) d 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.45 (d, J - 8.5 Hz, 2 H) , 6.95 (m, 2 H) , 6.80 (m, 2 H), 4.22 (m, 1 H) , 3.74 (m, 1 H) , 3.39-3.30 (m, 2 H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.87 (m, 1 H) , 2.73 (m, 1 H) , 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.31 (s, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . Ejemplo 8: Preparación de la 1- ( (1- (4- ter-Butilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil)piperazin-2-il) metil) pirrolidin-2-ona (8) (a) (4-Bencil-l- (4-ter-butilfenilsulfonil)piperazin-2-il)metanol . Se combinó 233 mg de ( l-Bencilpiperazin-2-il ) metanol (1.13 mmoles, 1.0 equivalentes) en 20 mL de CH2CI2 en un matraz con 237 mg de cloruro de - ter-butilbencen-l-sulfonilo (1.01 mmoles, 0.9 equivalentes) y 149 mg de trietilamina (1.47 mmoles, 1.3 equivalentes) . La solución se agitó durante 12 horas seguida por la dilución con 20 mL de CH2CI2 y NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo (2 x 10% de MeOH/CH2Cl2 ) y los materiales orgánicos se secaron ( gS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 0-2.5% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto como un aceite incoloro. (b) (1- (4- ter-Butilfenilsulfonil) piperazin-2-il) metanol . Se cargó un matraz de 1 L con 500 mg de 10% de Pd/C y 400 mL de EtOH bajo N2. El producto obtenido anteriormente (6.23 g, 15.5 mmoles, 1.0 equivalente) en 10 mL de EtOH se agregó, seguido por 150 mL de ciclohexeno. El matraz se equipó con un condensador de reflujo, y se colocó en un baño precalentado a 8 °C. Después de agitar durante 12 horas, la solución se filtró en caliente a través de un tapón de celite y el tapón de celite se lavó 3 x EtOH. Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 1% de MeOH/CH2Cl2 a 10% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de NH4OH) dio el producto. (c) (1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil) piperazin-2-il) metanol . El producto obtenido anteriormente (1.0 g, 3.2 ramoles, 1.0 equivalentes) se combinó en un tubo de presión con 1.35 g de l-fluoro-4-nitrobenceno (9.6 mmoles, 3.0 equivalentes) y 650 mg de 4-metilmorfolina (6.4 mmoles, 2.0 equivalentes). La mezcla resultante se coloco en un baño precalentado a 90°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de CH?C12 y NaHC03 saturado, se extrajo (3 x 10% de MeOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 0 a 2% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto como un sólido amarillo. (d) 1- (4- ter-Butilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil) piperazin-2-carbaldehido . El producto obtenido anteriormente (350 mg, 0.81 mmoles, 1.0 equivalentes) en 5 mL de THF se combinó en un matraz con 342 mg de periodinano Dess- artin (0.81 mmoles, 1.0 equivalentes). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con 20 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado y se extrajo (3 x 10% de MeOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 1% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto como un sólido amarillo. (e) 1- ( (1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil) iperazin-2-il) metil) irrolidin-2-ona (8) . El producto obtenido anteriormente (177 mg, 0.41 mmoles, 1.0 equivalentes) en 5 mL de dicloroetano se combinó en un matraz con 82 mg de 4 -aminobutanoato de etilo (0.49 mmoles, 1.2 equivalentes) y se trató con 0.5 mL de ácido acético y 348 mg de NaB(OAc)3H (1.46 mmoles, 4.0 equivalentes). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con 20 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado, se extrajo (3 x 10% de MeOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS0.5) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 0.5% de MeOH/CH2Cl2, 2% de MeOH/CH2Cl2) dio el producto. El producto obtenido anteriormente se disolvió en 10 mL de 10% de AcOH/tolueno y la mezcla resultante se colocó en un baño precalentado a 60°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado y se extrajo (3 x 10% de MeOH/CH2Cl2 ) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto como un sólido amarillo. H NMR (CHCI3, 500 Hz) d 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2 H) , 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 2 H) , 4.35 (m, 1 H) , 3.87-3.78 (m, 2 H) , 3.67-3.60 (m, 3 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.41 (m, 1 H) , 3.35 (dd, J = 5.5, 14.2 Hz, 1 H) , 3.06 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1 H) , 2.84 (m, 1 H) , 2.37 (m, 1 H) , 2.03 (m, 1 H) , 1.35 (s, 9 H) .

E emplo 9_ Preparación de Butilfenilsulfonil) -4- (3- (trifluorometil) piridin il) piperazina (9) (a) 1- (3- (Trifluorometil) piridin-2-il) piperazin .

Se combinó 4.0 g de 2-cloro-3- (trifluorometil ) piridina (22.0 moles, 1.0 equivalentes) en un tubo de presión con 4.74 g de piperazina (55.0 inmoles, 2.5 equivalentes). La mezcla resultante se colocó en un baño precalentado a 100°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de CH2C12 y NaHC03 saturado, se extrajo (3 x 10% de MeOH/CH2Cl2) . Los materiales orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 10% de MeOH/C^Cl? con 1% de NH4OH) dio el producto como un aceite incoloro. (b) 1- (4- ter-Butilfenilsulfonil) -4- (3-trifluorometil) piridin-2-il) iperazina (9). A una solución del producto obtenido anteriormente (100 mg, 0.43 mmoles, 1.0 equivalentes) en 3 mL de CH2C1 se agregó 121 mg de cloruro de 4 - ter-butilbenceno-l-sulfonilo (0.52 mmoles, 1.2 equivalentes) y 86.9 mg de trietilamina (0.86 mmoles, 2.0 equivalentes) . La mezcla se agitó durante 1 hora seguida por la dilución con 20 mL de CH2CI2 y NaHCOs saturado. La solución acuosa se extrajo (2 x 10% de MeOH/CH2Cl2) y los materiales orgánicos se secaron ( gS04) y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 2% de MeOH/CH2Cl2 ) dio el producto como un sólido blanco. XH NMR (CHC13, 400 MHz ) d 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 1.5 HZ, 7.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.05 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1 H) , 3.35 (m, 4H) , 3.18 (m, 4 H) .

Ejemplo 10 : Preparación de l-(4-ter-butilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil) -1 , -diazepano (18) . 18 (a) 1- (4- er-butilfenilsulfonil) -1 , 4-diazepano.

Se combinó el cloruro de 4- ter-butilbencensulfonilo (2.32 g, 10 mmoles, 1.0 equivalentes) en 50 mL de CH2CI2 en un matraz con 1.0 g de homopiperazina (10.0 mmoles, 1.0 equivalentes) y 1.7 mL de trietilamina (12.0 mmoles, 1.2 equivalentes) . Después de agitar durante 4 horas, la solución se diluyó con NaHCC>3 saturado y se extrajo con 50 mL de CH2CI2. Los materiales orgánicos se lavaron (lx salmuera), se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar el producto. (b) 1- (4-ter-b tilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil) -1 , 4-diazepano (18). Se cargó un matraz de 100 mg con el producto obtenido anteriormente (110 mg, 0.37 mmoles, 1.0 equivalentes), 52.4 mg de 4-fluoronitrobenceno (0.37 mmoles, 1.0 equivalentes) y 0.13 mL de diisopropiletilamina (0.74 mmol, 2.0 equivalentes) . El matraz se equipó con un condensador de reflujo, y luego se colocó en un baño precalentado a 120°C. Después de agitar durante 2 horas, la solución se diluyó con CH2CI?, se lavó (1 x salmuera), se secó (Na2SC>4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (Si02, 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto. 1ti NMR (CDC13, 400 MHz) d 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.73 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 6.62(d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 3.78 (m, 4 H) , 3.50 (m, 2 H) , 3.20 (m, 2 H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.33 (s, 9 H) .

Ejemplos Biológicos Procedimientos Útiles Para La Evaluación Biológica de los Derivados de Sulfonamida Diaza Heterociclica Además de la abundante literatura que describe el papel de las HSD en varias enfermedades y trastornos, se describen en la presente ensayos útiles para probar los derivados de sulfonamida diaza heterociclica de la presente invención .

Ensayos Acción inhibidora de la actividad de la ll?-HSDl In vitro (hidroxiesteroide deshidrogenasa 1) Se examinó la actividad inhibidora de la ll ?-HSDl por determinación cuantitativa por un sistema de SPA (ensayo de proximidad de centelleo) de la acción inhibidora en la conversión de la cortisona al cortisol utilizando 117-HSD1 (más adelante 11/7-HSD1 recombinante ) expresado utilizando un sistema de baculo-virus como una fuente enzimática. Para la reacción, un reactivo se agregó a una placa de 96 pozos (96 well Opti-plates™-96 (Packard)) a la siguiente concentración final y un volumen de 100 µ? se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 90 minutos. La solución de reacción utilizada fue 0.1 µg/ml de 117-HSD1 recombinante, 500 µ? de NADPH, 16 nM de cortisona 3H (Amersham Biosciences, 1.78 Tbq/mol) disuelta en 0.1% de BSA (Sigma) que contiene PBS y el fármaco de prueba fue 2 µ? de una solución compuesta (disuelva en DMSO) . Después de 90 minutos, la reacción se detuvo agregando PBS (40 µ?, conteniendo 0.1% de BSA (Sigma)) que contiene 0.08 µg de un anticuerpo monoclonal de ratón anti-cortisol (East Coast Biologics), 365 µg de perlas de enlace de anticuerpo de ratón SPA PVT (Amersham Biosciences) y 175 µ? de carbenoxolona (Sigma) a la solución de reacción. Después de la terminación de la reacción, la placa se incubó durante la noche a temperatura ambiente y la radioactividad se midió por Topcount (Packard). Para el control, se utilizó el valor (0% de inhibición) del pozo que contiene 2 µ? de DMSO, en lugar del fármaco de prueba, y para el control positivo, el valor (100% de inhibición) del pozo que contiene carbenoxolona se utilizó en lugar del fármaco de prueba en la concentración final de 50 µ?. La inhibición (%) del fármaco de prueba se calculó por ( (valor de control - valor del fármaco de prueba) / (valor de control - valor de control positivo) ) x 100 (%) . El valor de IC50 se analizó utilizando un ajuste de curvas suave basado en computadora. Este siguiente ejemplo proporciona ensayos que son útiles en evaluar y seleccionar un compuesto que modula 11^-HSDl.

Ensayo Bioquímico de 11 Í-HSD1 por SPA Se expresaron 117-HSD1 humano, de ratón y de rata recombinantes en un sistema de expresión de baculovirus, aislados por la purificación por afinidad y utilizados como las fuentes enzimáticas para la conversión de cortisona a cortisol in vitro. Se utilizó 3H-Cortisone (Amersham Bioscience, 1.78 Tbq/mol. 49 Ci/mmoles) como el sustrato, y un anticuerpo anti-cortisol monoclonal y el sistema de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) se utilizaron para detectar el producto de la reacción catalizada con 11/?-HSD1, JH-cortisol. Las reacciones tuvieron lugar a temperatura ambiente durante 90 minutos, en 96 well Opti-plates™-96 (Packard) en 100 \iL de volumen con 2 µL de los compuestos de prueba o control en DMSO, 0.1 g/mL de la proteina de 11/2-HSD1, 500 µ? de NADPH y 16 nM de cortisona radioactiva, en amortiguador de PBS suplementado con 0.1% de BSA (Sigma) . La reacción se detuvo con la adición de 40 µ?_. de amortiguador conteniendo 0.08 µg de anticuerpo monoclonal anti-cortisol (East Coast biologxcs), 365 µg de perlas de enlace de anticuerpos SPA PVT (Amersham Biosciences) y 175 µ de carbenoxolona (Sigma). Se incubaron las placas a temperatura ambiente durante la noche antes de leerse en un Topcount (Packard) . El punto de 50% de inhibición de la actividad enzimática de la 117-HSD1 (IC50) se determinó por ajuste de curva basado en computadora.

Enayo de ll?-HSDl con base celular por SPA Este ensayo de base celular mide la conversión de la 3H-cortisona a 3H-cortisol en una linea celular HEK-293 que sobreexpresa establemente la 117-HSD1 recombinante humana. Se hicieron crecer células HEK-293 en DMEM/F12 suplementado con 10% de suero de bovino fetal, y se colocaron en placas sobre placas de ensayo de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina (Costar 3903), 100,000 células por pozo en 50 µ?^ de un medio de ensayo (fenol libre de DME /F12 (Invitrogen) + 0.2% de BSA + 1% de soluciones antibióticos-antimicóticos ) . La solución se incubó a 37 °C durante 24 horas, y la reacción se inició por la adición de 25 del medio de ensayo que contiene compuestos de la concentración deseada y 25 µ?. del medio de ensayo que contiene 40 nM de 3H-cortisona a cada pozo. La mezcla de reacción se incubó a 37°C durante 90 minutos y la reacción terminó por la adición de 25 µL del medio de ensayo que contiene 0.2 µ? de un anticuerpo monoclonal anti-cortisol (East Coast Biologics), 500 µ? de perlas de enlace de anticuerpos SPA PVT (Amersham Biosciences) y 500 µ? de carbenoxolona (Sigma) . Se incubaron placas a temperatura ambiente durante al menos 2 horas antes de leerse en Topcount (Packard) . El punto de 50% de inhibición de la actividad enzimática de la 117-HSD1 (IC50) se determinó por ajuste de curva basado en computadora. Los compuestos preparados en los ejemplos anteriores exhibieron la actividad enzimática de la 7-HSD1 (IC50) en los ensayos variando de <1 nM a 1000 nM.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula ( I ) : I o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de -CÍR1) (R2) (R3) , alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de N y CR5; R1 se selecciona de hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-C (O) R ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono ; opcionalmente, R2 y R3 se combinan para formar un anillo cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono; cada R4 se selecciona de hidroxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(0)R4, y -S02R6; R6 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y arilo; R7 se selecciona de hidrógeno y halógeno; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-OR14, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; opcionalmente, R11 se combina con R8 o R9 para formar un anillo biciclico puenteado; cada R13 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, ciano y nitro; opcionalmente, Rlj se combina con Y1, Y2 o un Rlj adyacente para formar un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido con uno o más oxígenos, -C (O) -alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; los subíndices m y n son independientemente 1 ó 2; en donde cualquier porción cicloalquilo , porción heterocicloalquilo, porción arilo o porción heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno a cuatro miembros seleccionados del grupo que consiste de oxo, arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, -C(0)R', -C(0)OR', -NR'C(0)OR", -OR' , -SR' , -OC(0)R', -C(0)N(R'):, -S(0)R", -S02R", -S02N(R' ) 2, -N(R' ) 2 y -NR'C(0)R'. en donde cada incidencia de R' es independientemente hidrógeno o un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. opcionalmente , dos grupos R' , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se combina con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un grupo heterociclo o heteroarilo; en donde cada incidencia de R" es independientemente un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, arilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y con la condición de que (a) cuando R8, R9, R10, Ru y R12 son hidrógeno y m es 1, entonces Y1 e Y2 no pueden ser al mismo tiempo CR5; (b) R1, R2 o R3 no pueden ser alquileno de 1 átomo de carbono -C(0)OH; (c) cuando Y1 es N e Y2 es CR5, entonces R5 no es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -C(0)R4 y -S02R6; (d) el compuesto no es l-(4-trifluorometil ) fenilsulfonil) -4- (5- (trifluorometil ) piridin-2-il) -1, 4-diazepano; (e) el compuesto no es l-(4-r¡- pentilfenilsulfonil) -4- (3-cloro-5- ( trifluorometil )piridin-2-il) -1, 4-diazepano; (f) el compuesto no es l-(4-(trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4- (4-( trifluorometil ) piridin-2- il) pipera z ina; (g) el compuesto no es l-(4-ter-butilfenilsulfonil ) -4- (3-cloro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il) piperazina; (h) el compuesto no es l-(4-trifluorometil ) fenilsulfonil ) -4- (3-cloro-5- ( trifluorometil )piridin-2-il) piperazina; y (i) cuando R10 y R12 son hidrógeno, R11 se combina con uno de R8 y R9 para formar un anillo puenteado y el otro de R8 y R9 es H , m es 1 ó 2 , e Y1 e Y2 son al mismo tiempo N, entonces R13 no puede ser alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el subíndice m es 1.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R8 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R8 es metilo, etilo o isopropilo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R8 es metilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es hidrógeno y R9 es hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y1 e Y" son CR5.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -S02R6.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es -C(R1) (R¿) (R3) .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es metilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R" es haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R3 es -OH.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es trifluoromet ilo .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es metilo, y en donde R2 es trifluorometilo y R3 es -OH.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, son un grupo (S)-trifluorometilcarbinol de la fórmula:
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual se unen, son un grupo (R) -trifluorometilcarbinol de la fórmula: H3 r
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R¿ es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R1 es metilo, R" es metilo y R3 es metilo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9 es hidrógeno, y en donde Y1 se selecciona de CH y N, y X es -CÍR1) (R2) (R3) .
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 es metilo, y en donde R2 es trifluorometilo y R3 es -OH.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1 es metilo, y en donde R2 es metilo y R3 es metilo.
25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable .
26. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un agente terapéutico adicional.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es útil para tratar un padecimiento o trastorno seleccionado del grupo que consiste de diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario policístico, un trastorno con el consumo de alimentos, craniofaringioma , síndrome de Prader-Willi , síndrome de Frohlich, hiperlipidemia , dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de HDL, hiperglicemia , resistencia a la insulina, hiperinsulinemia , síndrome de Cushing; hipertensión, aterosclerosis , restenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, desgaste muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, soriasis, glaucoma, osteoporosis , una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmune.
28. El método para tratar un padecimiento o trastorno, el método comprende administrar a un paciente que sufre de tal padecimiento o trastorno una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el padecimiento o el trastorno se selecciona del grupo que consiste de diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario policístico, un trastorno con el consumo de alimentos, craniofaringioma , síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de HDL, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing; hipertensión, aterosclerosis , restenosis vascular, retinopatia, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, desgaste muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, soriasis, glaucoma, osteoporosis , una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmune .
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el padecimiento o el trastorno es diabetes u obesidad.
30. El método para tratar un padecimiento o trastorno sensible a la modulación de una hidroxiesteroide deshidrogenasa, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la hidroxiesteroide deshidrogenasa se selecciona del grupo que consiste de 11/?-HSD1, 117-HSD2 y 17/?-HSD3.
32. El método para modular la función de una hidroxiesteroide deshidrogenasa en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto inhibe hidroxiesteroide deshidrogenase .
34. El método para modular la función de la 11/?-HSD1 en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
35. El método para modular la función de la 11/?-HSD2 en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
36. El método para modular la función de la 17/?- HSD3 en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 3 . Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 4- ( {R) -3-metil-4- (4- (S) -1, 1, 1-trifluoro-2 -hidroxipropan-2-il ) fenilsulfonil ) piperazin-1-il)benzonitrilo; 4 - ( (R) -3-metil-4- (4- (R) -1, 1, 1-trifluoro-2 -hidroxipropan-2-il ) fenilsulfonil ) piperazin-1-il) benzonitrilo ; (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-nitrofenil ) pipera zin-1-ilsulfonil ) fenil ) propan-2-ol ; (R) -l, l, 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-nitro fenil) piperazin-1-ilsulfonil) fenil)propan-2-ol; (S) -1, 1, 1-trifluoro-2- (4- ( (R) -2-metil-4- (4-metilsulfonil) fenil ) piperazin-l-ilsulfonil ) fenil ) propan-2 ol; (R) -1, 1, 1-trifluoro-2- ( 4 - ( (R) -2-metil-4- (4-metilsulfonil) fenil)piperazin-l-ilsulfonil) fenil) propan-2 ol; (S) -1, 1, 1-Trifluoro-2- (4- ( (R) -4 - ( -fluorofenil ) 2-met ilpipera zin-l-ilsulfonil ) fenil)propan-2-ol; (R) -l, 1, l-trifluoro-2- (4- ( (R) -4 - ( -fluorofenil ) 2-metilpiperazin-l-ilsulfonil ) fenil ) propan-2-ol ; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- ( 4 -clorofenil ) -2 metilpiperazina ; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -2-metil-4-o-tolilpiperazina; 4- (4-Fluorofenil) -2-metil-l- (4-ter-pentilfenilsulfonil)piperazina; 1- ( (1- (4- ter-Butilfenilsulfonil) -4- (4-nitrofenil) piperazin-2-il)metil) pirrolidin-2-ona; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- (3-trifluoromet il )piridin-2-il)piperazina; 1- (4- er-Butilfenilsulfonil) -2-metil-4- (piridin 4-il)piperazina; 1- ( - er-But ilfenilsulfonil) -2, 2-dimetil-4- (4-nitrofenil ) pipera z ina; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -2-metoximetil-4- (4 nitrofenil)piperazina; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -2- ( (2- (2-metoxietoxi) etoxi ) raetil ) -4- (4-nitrofenil)piperazina 1- ( - ter-Butilfenilsulfonil) -2-fluorometil-4 - (4-nitrofenil) piperazina; 1- ( -2-hidroxipropil ) fenilsulfonil) -4- (3-( trifluorometil ) piridin-2-il)piperazina; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- (3-trifluorometil )piridin-2-il) -1, 4 -diazepano; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- (2- (trifluorometil) fenil) -1, 4 -diazepano ; 1- (4- ter-Butilfenilsulfonil) -4- ( 4 -nitrofenil ) -1 , 4 -diazepano ; 1- (4-ter-Butilfenilsulfonil) -4- (2-trifluorometil-4-nitrofenil ) -1 , 4 -diazepano ; 1- ( 4- er-Butilfenilsulfonil) -4- (4-(trifluorometil) piridin-2-il) -1, -diazepano; y sales, solvatos, estereoisómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.