MX2008007186A

MX2008007186A - Agonistas del receptor neuropeptido-2

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Publication number: MX2008007186A
Application number: MXMX/A/2008/007186A
Authority: MX
Inventors: Danho Waleed; Fotouhi Nader; Wright Tilley Jefferson; Ehrlich George; C Fry David; Khan Wajiha; Swistok Joseph; Condeknape Karin; Konkar Anish; Martha Rondinone Cristina; Anne Taub Rebecca
Original assignee: Hoffmannla Roche Inc
Priority date: 2005-12-07
Filing date: 2008-06-05
Publication date: 2008-09-02

Abstract

Se proporcionan agonistas del receptor del neuropéptido-2 de fórmula (1) Y, Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (1) asícomo las sales farmacéuticamente aceptables, derivados y fragmentos del mismo, en el que los sustituyentes son tal y como se describen en la especificación. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, sonútiles para el tratamiento de enfermedades como, por ejemplo, la obesidad y la diabetes.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR NEUROPEPTIDO-2 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está relacionada con análogos truncados de PYY3_36. Los análogos son agonistas del receptor del neuropéptido-2 y son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, como, por ejemplo, la obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, resistencia a la insulina y dislipidemia. Los agonistas del receptor del neuropéptido-2 de la presente invención son de fórmula (I) Y' Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-RH-R12-R13-R14-NH2 (I) , en la que : X es ácido 4-0x0-6- (1-piperazinil ) -3 (4H) -quinazolina-acético (Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol , PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Y' es H, una porción poli (etilenglicol ) , PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Ri es lie, Ala, (D)Ile, N-metil lie, Aib, 1-lAic, 2-2Aic, Ach o Acp, Ref. : 193484 R2 es Lys, Ala, (D)Lys, NMeLys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D)Arg, N-metil Arg, Phe, 3,4,5-trifluoro Phe o 2, 3, 4 , 5, 6-pentaf luoro Phe, R4 es His, Ala, (D)His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D)Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (l)Nal, (2)Nal, 3 , 4 , 5-trif luoro Phe o 2,3,4,5,6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D)Leu o N-metil Leu, R es Asn, Ala o (D)Asn, R9 es Val, Ala, (D)Val o N-metil Val, Rio es Thr, Ala o N-metil Thr, Rn es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, R?3 es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, Ri4 es Tyr, (D)Tyr o N-metil Tyr, Tyr modificada, Phe, Phe modificada, Cha, (l)Nal, (2)Nal, C-alfa-metil Tyr o Trp, y PEGm es de entre 1 y 60 KDa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todos los documentos aquí citados se han incorporado expresamente como referencia. Las enfermedades y trastornos metabólicos son ampliamente reconocidos como problemas de salud graves en los países desarrollados, y han alcanzado niveles epidémicos en los Estados Unidos. De acuerdo con estudios recientes sobre la obesidad, por ejemplo, más del 50% de la población estadounidense se considera que tiene sobrepeso, con más del 25% diagnosticados como clínicamente obesos y con un riesgo considerable de enfermedad cardiaca, diabetes tipo 2 y determinados tumores. Esta epidemia representa una carga significativa para el sistema de cuidado de salud ya que la previsión de los costes del tratamiento de la obesidad es de más de 70 billones de dólares anuales solamente en los EEUU. Las estrategias para tratar la obesidad incluyen la reducción de la ingesta de comida y el aumento del gasto de energia. El neuropéptido Y (NPY) , un péptido neurotransmisor de 36 aminoácidos, es un miembro de la clase de neurotransmisores/ neurohormonas polipeptídicas pancreáticas, que se ha demostrado que está presente tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. El NPY es uno de los agentes orexigénicos más potentes conocidos y se ha demostrado que tiene un papel esencial en la regulación de la ingesta de comida en animales, lo que incluye los humanos. Se han clonado seis receptores del neuropéptido Y (NPY) , los subtipos Yl, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6, que pertenecen a los receptores tipo rodopsina, acoplados a proteína-G, que se disponen en 7 dominios transmembrana (GPCR) . El receptor NPY Y2 (Y2R) es un receptor de 381 aminoácidos que inhibe la activación de la adenilciclasa a través de G1( mientras que muestra una baja homología con otros receptores NPY conocidos. Existe un alto grado de conservación entre los receptores Y2 de rata y humano, con un 98% de identidad de los aminoácidos. El receptor Y2R está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central tanto en roedores como en humanos. En el hipotálamo, el mRNA del Y2 se localiza en el núcleo arcuato, núcleo preóptico y núcleo dorsomedial. En el cerebro humano, el Y2R es el subtipo de receptor Y predominante. En el núcleo arcuato, más del 80% de las neuronas NPY coexpresan el mRNA de Y2R. Se ha demostrado que la aplicación de un agonista selectivo para Y2 reduce la liberación de NPY en cortes de hipotálamo in vitro, mientras que el antagonista no peptidico de Y2 BIIE0246 aumenta la liberación de NPY. Estos hallazgos apoyan el papel de Y2R como un autoreceptor presináptico que regula la liberación de NPY y por tanto puede estar involucrado en la regulación de la ingesta. (Kaga T et al., Peptides 22: 501-506 (2001) y King PJ et al., Eur J Pharmacol 396: Rl-3 (2000) ) . El péptido YY3-36 (PYY3-36) es un péptido linear de 34 aminoácidos con actividad agonista del neuropéptido Y2 (NPY2R) . Se ha demostrado que la inyección intra-arcuato (IC) o intra-peritoneal (IP) de PYY3-36 reduce la ingesta en ratas y, como un tratamiento crónico, reduce el aumento de peso corporal. La infusión intra-venosa (IV) (0.8 pmol/kg/min) durante 90 min de PYY3-36 reduce la ingesta de comida en - sujetos humanos obesos y normales durante 24 horas. Estos hallazgos sugieren que el sistema PYY puede ser una diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad. (Batterham RL et al., Nature 418: 650-654 (2002); Batterham RL et al., New Engl J Med 349: 941-948 (2003)). Además, una versión Cys2-( D) Cys27-ciclada del PYY, en el que los residuos 5-24 se reemplazan por una cadena metileno de 5 a 8 átomos de carbono de longitud, condujo a una activación del receptor del PYY intestinal, como se evidencia mediante la reducción de corriente a lo largo de preparaciones de mucosa de yeyuno de rata conectadas a voltaje. (Krstenansky, et al. en Peptides, Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium. Editores J. Smith y J. Rivier, ESCOM. Leiden Págs. 136-137). Además, se ha descrito la modificación covalente de proteínas con poli (etilenglicol ) o poli (etilenóxido) (ambas denominadas PEG), con superóxido dismutasa (Somack R, et al., (1991) Free Rad Res Commun 12-13:553-562; patente EEUU N° 5.283.317 y 5.468.478) y de otros tipos de proteínas, por ejemplo, citoquinas (Saifer M G P, et al., (1997) Polym Preprints 38:576-577; Sherman M R, et al., (1997) en J M Harris, et al., (Editores), Poly (ethylene glycol) Chemistry and Biological Applications. ACS Symposium Serie 680 (págs. 155-169) Washington, D.C.: American Chemical Society). Además, datos recientes han demostrado que los pacientes con un bypass gástrico tienen un aumento temprano y exagerado de los niveles de PYY que pueden ser parcialmente responsables del control glucémico temprano y el mantenimiento del peso a largo plazo, lo que demuestra la importancia de este péptido en la patogénesis de las enfermedades metabólicas. Otras acciones conocidas del PYY incluyen: el vaciado gástrico reducido y el retraso del tránsito gastrointestinal que es responsable de la mejora del control glucémico postprandial. Los Índices de hiperglucemia como la HbAlc y la fructosamina muestran una reducción dependiente de dosis tras la administración periférica del PYY3-36 en modelos animales de diabetes tipo 2. Por lo tanto, estos resultados indican que es PYY3-36, o los agonistas farmacéuticamente relacionados, pueden ofrecer una aproximación terapéutica a largo plazo para el control glucémico y del peso. (Korner et al., J Clin Endocrinol Metabol 90: 359-365 (2005); Chan JL et al., Obesity 14: 194-198 (2006); Stratis C et al., Obes Surg 16: 752-758 (2006); Borg CM et al., Br J Surg 93: 210-215 (2006); y Pittner RA et al., Int J Obes 28: 963-971 (2004)). Sin embargo, existe la necesidad de nuevos análogos del PYY diseñados con un peso molecular inferior, pero que tengan la misma o una mayor potencia y selectividad frente a los receptores Yl, Y4 y Y5, propiedades farmacocinéticas y propiedades farmacológicas. Preferidamente, existe la necesidad de compuestos con una actividad de mayor duración que la de los que estaban disponibles previamente. También existe la necesidad de análogos pegilados del PYY para, por ejemplo, aumentar la vida media de la proteína y reducir la inmunogenicidad en los sujetos en necesidad de tales agonistas . La Figura 1 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción que contiene un compuesto (ejemplo 34) de la presente invención. La Figura 2 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 34) de la presente invención. La Figura 3 muestra un espectro de MALDI-TOF de un compuesto (ejemplo 34) de la presente invención. La Figura 4 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción de otro compuesto (ejemplo 35) de la presente invención . La Figura 5 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 35) de la presente invención. La Figura 6 muestra un espectro de MALDI-TOF de un compuesto (ejemplo 35) de la presente invención. La Figura 7 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción de un compuesto (ejemplo 36) de la presente invención . La Figura 8 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 36) de la presente invención. La Figura 9 muestra un espectro de MALDI-TOF de otro compuesto (ejemplo 36) de la presente invención.

La Figura 10 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción de un compuesto (ejemplo 37) de la presente invención . La Figura 11 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 37) de la presente invención. La Figura 12 muestra un espectro de MALDI-TOF de un compuesto (ejemplo 37) de la presente invención. La Figura 13 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción de otro compuesto (ejemplo 38) de la presente invención. La Figura 14 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 38) de la presente invención. La Figura 15 muestra un espectro de MALDI-TOF de un compuesto (ejemplo 38) de la presente invención. La Figura 16 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción de un compuesto (ejemplo 39) de la presente invención. La Figura 17 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 39) de la presente invención. La Figura 18 muestra un espectro de MALDI-TOF de otro compuesto (ejemplo 39) de la presente invención. La Figura 19 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción que contiene un compuesto (ejemplo 41) de la presente invención antes de la desprotección. La Figura 20 muestra un cromatograma de CLAR de una mezcla de reacción desprotegida que contiene un compuesto (ejemplo 41) de la presente invención. La Figura 21 muestra un cromatograma de CLAR de un compuesto purificado (ejemplo 41) de la presente invención. La Figura 22 muestra un espectro de MALDI-TOF de un compuesto (ejemplo 41) de la presente invención. La Figura 23 muestra el efecto de la dosificación sub-crónica de un compuesto (ejemplo 41) sobre el peso corporal en ratas macho obesas inducidas por la dieta (DIO) . La Figura 24 muestra el efecto agudo de un compuesto (ejemplo 41) en una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) en ratones hembra db/db. Las Figuras 25A-25B muestran el efecto de la dosificación sub-crónica de un compuesto (ejemplo 41) sobre los niveles básales de glucosa en sangre (Figura 25A) y prueba oral de tolerancia a la glucosa (Figura 25B) en ratones hembra db/db.

Aunque en la práctica o comprobación de la invención puede utilizarse cualquier método, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos aquí, los métodos, dispositivos y materiales preferidas se describen a continuación . Todas las secuencias de los péptidos mencionados aquí están escritas según la convención típica en la que el aminoácido N-terminal se sitúa a la izquierda y el aminoácido C-terminal se sitúa a la derecha, a menos que se indique de - - otro modo. Un pequeño guión entre dos residuos de aminoácido indica un enlace peptídico. Si el aminoácido tiene formas isoméricas, se representa la forma L del aminoácido a menos que se indique expresamente de otro modo. Por conveniencia en la descripción de esta invención, se utilizan las abreviaturas convencionales y no convencionales para los diferentes aminoácidos. Estas abreviaturas son familiares para aquellos versados en la materia, pero se listan a continuación para mayor claridad: Asp= D= Ácido aspártico; Ala= A= Alanina; Arg= R= Arginina; Asn= N= Asparagina; Gly= G= Glicina; Glu= E= Ácido glutámico; Gln= Q= Glutamina; His= H= Histidina; Ile= 1= Isoleucina; Leu= L= Leucina; Lys= K= Lisina; Met= M= Metionina; Phe= F= Fenilalanina; Pro= P= Prolina; Ser= S= Serina; Thr= T= Treonina; Trp= W= Triptófano; Tyr= Y= Tirosina; Cys= C= Cisteína y Val= V= Valina; Nle= Norleucina.

También por conveniencia, se utilizan las siguientes abreviaturas o símbolos para representar las porciones, reactivos y similares utilizados en esta invención: Ac : acetilo; Aib: ácido alfa-aminoisobutirico; 1-1-Aic: ácido 1-aminoindan-l-carboxílico; 2-2-Aic: ácido 2-aminoindan-2-carboxílico; Ach : ácido alfa-aminociclohexan-carboxilico; Acp : ácido alfa-aminociclopentan-carboxilico; - - Tic: ácido alfa-amino-1 , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico; 3-Pal: ácido alfa-amino-3-piridilalanina-carboxílico; 4-Pal: ácido alfa-amino-4-piridilalanina-carboxílico; 4-MeO-Apc: ácido l-amino-4- (4-metoxifenil ) -ciclohexan-1-carboxílico; Bip: ácido 4-fenil-fenilalanina-carboxílico; Dip: ácido 3, 3-difenilalanina-carboxilico; Pqa : ácido 4-oxo-6- ( 1-piperazinil) -3 (4H) -quinazolina-acético. 3,4,5, F3-Phe 3, , 5-Trifluoro fenilalanina; 2,3,4,5,6, F5-Phe: 2 , 3, 4 , 5, 6-Pentafluoro fenilalanina; Cha: Ciciohexil Alanina; (l)Nal: 1-Naftil Alanina; (2)Nal: 2-Naftil Alanina; Fmoc : 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo; Mtt: 4-Metiltritilo; 2Pip: Éster de 2-fenilisopropilo; Pmc : 2,2,5,7, 8-Pentametilcroman-6-sulfonilo; CH2C12: Cloruro de metileno; A20: Anhídrido acético; CH3CN: Acetonitrilo; DMAc: Dimetilacetamida; DMF: Dimetilformamida; DIPEA: N, N-Diisopropiletilamina ; - TFA: Acido trifluoroacético; HOBT :N-Hidroxibenzotriazol; DIC: N, N' -Diisopropilcarbodiimida; BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino) fosfonio; HBTU: Hexafluorofosfato de 2- ( lH-Benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio; NMP: 1-metil 2-pirolidenona; SSA: Succinimidil succinamida; ß-SBA: Ácido succinimidil beta-butanoico; SPA: Ácido succinimidil propiónico; BTC: Carbonato de benzotriazol; MALDI-TOF: Desorción-ionización mediante láser asistida por matriz-tiempo de vuelo; FAB-MS : Espectrometría de masas por bombardeo con átomos rápidos; ES-MS: Espectrometría de masas por electropulverización ; PEGm-SSA : PEGm-CH2CH2NHCOCH2CH2CO- ; PEGm-ß-SBA: PEGm-CH (CH3) CH2CO-; PEGm-SPA: PEGm-CH2CH2CO-; PEGra-BTC: PEGm-CO-; y PEGm: es una porción poli (etilen) glicol mayor de alrededor de 1 KDa. Como se usa aquí, el término "alquilo" significa un - radical hidrocarburo ramificado o no ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o no saturado, que puede estar sustituido o no sustituido. Si es cíclico, el grupo alquilo es preferidamente de C3 a C?2, más preferidamente de C5 a Cío, roas preferidamente de C5 a C7. Si no es cíclico, el grupo alquilo es preferidamente de Ci a Cío, roas preferidamente de Ci a C6, más preferidamente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) , butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario) o pentilo (lo que incluye n-pentilo e isopentilo), más preferidamente metilo. Se considerará, por lo tanto, que el término "alquilo" como se utiliza aqui incluye alquilo (ramificado o no ramificado), alquilo sustituido (ramificado o no ramificado), alquinilo sustituido (ramificado o no ramificado) , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, cicloalquinilo y cicloalquinilo sustituido. Los grupos alquilo preferidas son no cíclicos y saturados. Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" significa un radical hidrocarburo ramificado o no ramificado, cíclico o no cíclico, saturado o no saturado, en el que dicho grupo alquilo inferior cíclico es un C5, ¿ o C7, y en el que dicho grupo alquilo inferior no cíclico es un Ci, C2, C3 o C4, y se selecciona preferidamente de entre metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o utilo terciario) . Se considerará, por lo tanto, que el - término "alquilo inferior" como se utiliza aqui incluye un alquilo inferior (ramificado o no ramificado), un alquenilo inferior (ramificado o no ramificado), un alquinilo inferior (ramificado o no ramificado), un cicloalquilo inferior y un cicloalquenilo inferior. Los grupos alquilo inferior preferidas son los no cíclico y saturados. Como se utiliza aqui, el término "acilo" significa un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido a través de un grupo carbonilo e incluye grupos como acetilo, propionilo, benzoilo, 3-piridinilcarbonilo, 2-morfolinocarbonilo, 4-hidroxibutanoilo, 4-fluorobenzoilo, 2-naftoilo, 2-fenil-acetilo, 2-metoxiacetilo y similares. Como se utiliza aqui, el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico sustituido o no sustituido, como fenil o naftilo. El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O y S, el resto de átomos del anillo son C, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo será en el anillo aromático. Uno o dos átomos de carbono del anillo del grupo heteroarilo pueden reemplazarse con un grupo carbonilo.

Los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Si son sustituidos, generalmente estarán presentes de 1 a 3 sustituyentes, preferidamente 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir: grupos que contienen carbono como alquilo, arilo, arilalquilo (por ejemplo fenilo sustituido y no sustituido, bencilo sustituido y no sustituido) ; átomos halógenos y grupos que contienen halógenos como haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo); grupos que contienen oxigeno como alcoholes (por ejemplo hidroxilo, hidroxialquilo, aril (hidroxil) alquilo) , alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, acilo, ácidos (por ejemplo carboxi, carboxialquilo) , derivados de ácidos como esteres (por ejemplo alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilocarboniloxi, alquilocarboni-loxialquilo) , amidas (por ejemplo aminocarbonilo, mono- o di-alquiloaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquiloaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo) , carbamatos (por ejemplo alcoxicarbonilamino, arloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquiloamino-carboniloxi, arilaminocarboniloxi ) y ureas (por ejemplo mono- o di-alquiloaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino) ; grupos que contienen nitrógeno como aminas (por ejemplo amino, mono- o di-alquiloamino, aminoalquilo, mono- o di-alquiloaminoalquilo) , azidas, nitrilos (por ejemplo ciano, cianoalquilo), nitro; grupos que contienen azufre como tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas (por ejemplo tioalquilo, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo, tioalquiloalquilo, alquilosulfinilalquilo, alquilosulfonilalquilo, tioarilo, arisulfinilo, arilsulfonilo, tioariloalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo) ; y grupos heterociclicos que contienen uno o más, preferidamente uno, heteroátomos, (por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, peperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftidinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo) . Los grupos alquilo inferiores pueden ser sustituidos o no sustituidos, preferidamente no sustituidos. Si son sustituidos, generalmente habrá presentes de 1 a 3 sustituyentes, preferidamente 1 sustituyente. Los sustituyentes incluyen los grupos de sustituyentes listados anteriormente diferentes de alquilo, arilo y arilalquilo. Como se utiliza aquí, el término "alcoxi" significa alquil-O- y "alcanoilo" significa alquil-CO-. Los grupos sustituyentes alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden ser sustituidos por uno o más grupos alquilo. Como se utiliza aqui, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferidamente un radical flúor, cloro o bromo, y más preferidamente un radical flúor o cloro . Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición acida convencionales o las sales de adición básica que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos, o bases orgánicas o inorgánicas, no tóxicos adecuados. Ejemplos de sales de adición acida incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas a partir de ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Ejemplos de sales de adición básica incluyen aquellas derivadas a partir de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir un fármaco) a una sal es una técnica - bien conocida que se utiliza en un intento de mejorar las propiedades relacionadas con la estabilidad fisica o química, por ejemplo, la higroscopicidad, fluidez o solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel et . al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed . 1995) en las págs. 196 y 1456-1457. Un "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto de fórmula I con un grupo carboxilo esterificado de forma convencional, cuyo éster puede mantener la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y son escindidos in vivo (en el organismo) en el correspondiente ácido carboxílico activo. Ejemplos de grupos éster que se escinden (en este caso se hidrolizan) in vivo en los correspondientes ácidos carboxílicos son aquellos en los que el hidrógeno escindido se reemplaza con un alquilo inferior que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un heterociclo, cicloalquilo, etc. Ejemplos de esteres de alquilo inferior sustituido son aquellos en lo que el alquilo inferior es sustituido con pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, etc. El grupo que se escinde in vivo puede ser, por ejemplo, etilo, morfolino etilo y dietilamino etilo. En relación con la presente invención, -CONH2 también se considera un éster, ya que -NH2 se escinde in vivo y se reemplaza con un grupo hidroxi, para formar el correspondiente ácido carboxilico.

- - El término "Tyr-modificada" se refiere a una tirosina que está modificada de cualquier modo, preferidamente por sustitución con de 1 a 3, preferidamente de 1 a 2 sustituyentes, independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior y halógeno. Las Tyr-modificadas preferidas son la metil-tirosina, preferidamente C-alfa-metil-tirosina (C-alfa-Me-Tyr) , 3-yodo-tirosina ((3-I)Y), 3, 5-difluoro-tirosina ((3,5 di F)Y), 2 , 6-difluoro-tirosina ((2,6 di F)Y) y 2 , 6-dimetil-tirosina ((2,6 di Me)Y). Otra Tyr-modificada preferida es la meta-tirosina ((m-)Y). Las Tyr-modificadas particularmente preferidas son las que aparecen en los ejemplos específicos a continuación. El término "Phe-modificada" se refiere a una fenilalanina que está modificada de cualquier modo, preferidamente por sustitución con de 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, amino y halógeno. Las Phe-modificadas preferidas son la 4-metoxi-fenilalanina (F (4-0-CH3) ) , 4-amino-fenilalanina ( ( 4-NH2) Phe) , 4-fluoro-fenilalanina ((4-F) Phe), 4-hidroximetil-fenilalanina ( ( 4-CH2OH) Phe) , 4-trifluorometil-fenilalanina ( ( 4-CF3) Phe) , 3-fluoro-fenilalanina ((3-F) Phe), 2, 3, 4 , 5, 6-pentafluoro-fenilalanina ( (2 , 3, 4 , 5, 6-penta-F) Phe) y 3, 4-dicloro-fenilalanina ((3,4 di-Cl)Phe). Las Phe-modificadas particularmente preferidas son las que aparecen en los - ejemplos específicos a continuación. El término "hidroxi-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, que está sustituido con un grupo hidroxi, preferidamente hidroximetil. El término "fluoro-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que está monosustituido o sustituido de forma múltiple con flúor. Ejemplos de grupos fluoro-alquilo inferior son por ejemplo CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2, preferidamente CF3. En detalle, la presente invención concierne a un agonista del receptor del neuropéptido-2 de fórmula (I): Y' | Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (I) , en el que: X es ácido 4-0x0-6- ( 1-piperazinil ) -3 ( 4H) -quinazolina-acético (Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Y' es H, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Rx es He, Ala, (D) He, N-metil He, Aib, 1-lAic, 2-2 Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D) Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D)Arg, N-metil Arg, Phe, 3,4,5-trifluoro Phe o 2 , 3, 4 , 5, 6-pentafluoro Phe, R es His, Ala, (D)His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D)Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (l)Nal, (2)Nal, 3,4,5- Trifluoro Phe o 2,3,4,5,6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D)Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D)Asn, Rs es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D)Val o N-metil Val, Rio es Thr, Ala o N-metil Thr, Rn es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, Ri3 es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, Ri4 es Tyr, (D)Tyr o N- metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada, Cha, (l)Nal, (2)Nal, C-alfa-metil Tyr o Trp, y PEGm tiene de 1 a 60 KDa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) son individualmente - - preferidas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son individualmente preferidas, siendo particularmente preferidas los compuestos de fórmula (I). Los agonistas del receptor del neuropéptido-2 preferidas como se han descrito anteriormente son aquellos que se caracterizan por la fórmula (la) Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (la) en la que: X es ácido N-piperazin-l-il-4 ( 3H) -quinazolinona-3-acético ( Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEG-SSA, PEG-ß-SBA, PEG-SPA o PEG-BTC, Ri es He, Ala, (D)He, N-metil He, Aib, 1-lAic, 2-2 Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D)Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D)Arg, N-metilArg, Phe, 3,4,5-trifluoro Phe o 2 , 3, , 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D)His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D)Tyr , N- metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (l)Nal, (2)Nal, 3, 4 , 5-trifluoro Phe o 2,3,4,5,6-pentafluoro Phe, - R6 es Leu, Ala, (D)Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D)Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D)Val o N-metil Val, Rio es Thr, Ala o N-metil Thr, Rn es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, R13 es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, y R?4 es Tyr, (D)Tyr o N- metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada o Trp, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención está relacionada con un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente, en el que R2 está sustituido con Y', e Y' es H, una porción poli (etilen) -glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC. Más preferidamente, Y' es una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC. Otra modalidad preferida de la presente invención está relacionada con un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente, en el que: Y es H o una porción acilo, y Y' es una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC. Más preferidamente, Y' es PEGm-SSA o PEGm-SPA.

- Preferidamente, Y es una porción acilo. En otra modalidad preferida, Y puede ser H. Además, es preferida que Y' pueda ser H . En el agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente, es preferida que el PEGm tenga de 20 a 40 KDa. Preferidamente, el PEGm tiene 30 KDa. Preferidamente, una porción poli (etilen) glicol tiene un peso de entre 1 y 60 KDa, más preferidamente de 20 a 40 KDa, y más preferidamente 30KDa. En el agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente, es preferida que R1 sea He. Además, es preferida que R2 sea Lys o Nle. Además, es preferida que R3 sea Arg. Además, es preferida que R4 sea His. Además, es preferida que R5 sea Tyr. Además, es preferida que R6 sea Leu. Además, es preferida que R7 sea Asn. Además, es preferida que R8 sea Leu o Trp. Además, es preferida que R9 sea Val. Además, es preferida que R10 sea Thr. Además, es preferida que R11 sea Arg. Además, es preferida que R12 sea Gln. Además, es preferida que R13 sea Arg o (N-metil ) rg . Además, es preferida que Ri4 sea Tyr, (D)Tyr o N-metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada o Trp. Preferidamente, R14 es Y, (m-)Y, (3-I)Y, (3,5 di F)Y, (2,6 di F)Y, (2,6 di Me)Y, F(4-0-CH3), F, (4-NH2)Phe, (4-F)Phe, (4-CH2OH)Phe, (4-CF3)Phe, (3-F) Phe, (2 , 3, 4 , 5, 6-penta F) Phe, (3,4 di Cl)Phe, Cha, W, (l)Nal, (2)Nal o C-alfa-Me-Tyr . Más - 5 preferidamente, R 514 es Tyr o (2,6 di F)Tyr. Preferidamente, los agonistas del receptor del neuropéptido-2 como se han descrito anteriormente, son aquellos seleccionados de entre el grupo que consiste en: IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(m-)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(3-I)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(3, 5 di F) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2, 6 di F) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2, 6 di Me) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RF(4-0-CH3) , IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RF, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-NH2) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-CH2OH) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-CF3) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(3-F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2, 3, 4, 5, 6-penta F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(3,4-di Cl) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RCha, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RW, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(l)Nal, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2)Nal, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR-C-alfa-Me-Tyr, IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) R (2, 6-di F) Y, Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Pentil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Trimetilacetil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ciclohexil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Benzoil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Adamantil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000 SPA) IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 40.000 BTC) -IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000) -SSA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000) -beta-SBA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-He-Lys (PEG 30.000 SPA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY, Ac-He-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, y IK(PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros agonistas del receptor del neuropéptido-2 como se ha descrito anteriormente preferidas, son aquellos que se seleccionan de entre el grupo que consiste en Ac-He-Lys (PEG 30.000 SPA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-He-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY y IK(PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos como se ha descrito anteriormente, que no sean sales farmacéuticamente aceptables, son preferidas. Cada uno de los compuestos individuales mencionados anteriormente constituyen por separado una modalidad preferida. Un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente particularmente preferida es el agonista Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) R (2-6 di F)Y. Otro agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente particularmente preferida es el agonista Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY . Otro agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente particularmente preferida es el agonista (PEG 30.000) -SPA-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY . Otro agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente particularmente preferida es el agonista (PEG 30.000 ) -SSA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY . Otro agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente particularmente preferida es el agonista Ac-He-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY. Otro agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente particularmente preferida es el agonista H-Ile-Lys ( PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY . Los agonistas del receptor del neuropéptido-2 como se han descrito anteriormente, que no están pegilados, es decir en los que tanto Y como Y' no son una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, también pueden utilizarse como intermediarios para la preparación de compuestos, en los que uno o ambas Y e Y' sean una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC. Tales grupos Y e Y' pueden introducirse mediante métodos estándar bien conocidos para el experto en la materia. Preferidamente, un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha descrito anteriormente no se selecciona de entre el grupo que consiste en: IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRARY, IK-Pqa-RHYLNLVARQRY, IK-Pqa-RHYLNLATRQRY, IK-Pqa-RHYLALVTRQRY, IK-Pqa-RHYANLVTRQRY, IK-Pqa-RHALNLVTRQRY, IK-Pqa-RAYLNLVTRQRY, IK-Pqa-AHYLNLVTRQRY, IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY, AK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(D) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (D) RY, IK-Pqa-RHYLNLVT (D) RQRY, - - IK-Pqa-RHYLNL(D) VTRQRY, IK-Pqa-RHYL (D) NLVTRQRY, IK-Pqa-RHY(D) LNLVTRQRY, IK-Pqa-RH (D) YLNLVTRQRY, IK-Pqa-R(D) HYLNLVTRQRY, IK-Pqa- (D) RHYLNLVTRQRY, I (D) K-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (D) IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR (N-metil) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RY, IK-Pqa-RHYLNLVT (N-metil) RQRY, IK-Pqa-RHYLNLV (N-metil ) TRQRY, IK-Pqa-RHYLNL (N-metil) VTRQRY, IK-Pqa-RHY (N-metil) LNLVTRQRY, IK-Pqa-RH (N-metil) YLNLVTRQRY, IK-Pqa-R (N-metil) HYLNLVTRQRY, IK-Pqa- (N-metil) RHYLNLVTRQRY, I (N-metil) K-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (N-metil) IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-FHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHWLNLVTRQRY, IK-Pqa-AHWLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(D) Y, Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR (N-metil) Y, Ac-INle-Pqa-RHTicLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHBipLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RHDipLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(l)NalLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH(2)NalLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH (3, 4, 5-trifluoro Phe ) LNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-RH (2, 3.4,5, 6-pentafluoro Phe) LNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-R(4-MeOApc) YLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-R(3-Pal) YLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa-R( 4 -Pal) YLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa- (3,4, 5-trifluoro Phe) HYLNLVTRQRY, Ac-INle-Pqa- (2,3,4,5, 6-pentafluoro Phe) HYLNLVTRQRY, Ac-Aib-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Acl-1-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Acl-1-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Ac-2-2 ic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Ac-Ach-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, Ac-Acp-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT, H-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY, (PEG-10.000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY y (PEG-30.000) INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY. Los compuestos de la invención son ventajosos porque, por ejemplo, son versiones truncadas del PYY3-36. Los péptidos más cortos, por ejemplo, no sólo permiten que la sintesis y la - purificación de los compuestos sea más sencilla, sino que también mejoran y reducen los procedimientos y costes de la elaboración. Además, los compuestos de la invención interaccionarán preferidamente con los receptores Y2 y no con los receptores homólogos como NPY Yl, Y4 y Y5. Por los tanto, las reacciones colaterales agonísticas o antagonísticas no deseadas se minimizan. Los compuestos de la invención son preferidamente utilizados para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos. Tales enfermedades y trastornos metabólicos incluyen, por ejemplo, la obesidad, diabetes, preferidamente diabetes tipo 2, síndrome metabólico (también conocido como síndrome X) , resistencia a la insulina, dislipidemia, desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa. Por lo tanto, la invención también está relacionada con las composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente, y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Asimismo, la invención comprende la utilización de los agonistas del receptor del neuropéptido-2 como se han descrito anteriormente como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropéptido-2 , concretamente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, diabetes tipo 2, sindrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa. En otra modalidad preferida, la invención está relacionada con un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropéptido-2, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de una enfermedad o trastorno metabólico, especialmente la obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa, cuyo método comprende la administración de un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha definido anteriormente a un ser humano o animal. En un método preferida como se ha descrito anteriormente, dicho agonista del receptor del neuropéptido-2 se administra a dicho paciente una vez al día. Preferidamente, dicho agonista del receptor del neuropéptido-2 se administra a dicho paciente una vez cada tres días. Más preferidamente, dicho agonista del receptor del neuropéptido-2 se administra a dicho paciente una vez a la semana. Es preferida que dicho agonista del receptor del neuropéptido-2 se administre a dicho paciente por vía oral, intranasal, intravenosa, subcutánea, parenteral, transdermica, intraperitoneal, rectal o por inhalación. Preferidamente, dicho agonista del receptor del neuropépt?do-2 se administra por vía intranasal. También es preferida que dicho agonista del receptor del neuropépt?do-2 se administre por vía subcutánea. En el método anteriormente descrito, dicho agonista del receptor del neuropept?do-2 se administra preferidamente a una dosis de entre alrededor de 0.001 a alrededor de 100 mg . La invención también comprende la utilización del agonista del receptor del neuropépt?do-2 como se ha definido anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropépt?do-2 , en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabolico, resistencia a la insulina, dislipidemia, desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa . La invención también está relacionada con la utilización del agonista del receptor del neuropépt?do-2 como se ha descrito anteriormente para la elaboración de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropépt?do-2 , en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obesidad, diabetes tipo 2, sindrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, - - desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa. Tales medicamentos incluyen un agonista del receptor del neuropéptido-2 como se ha descrito anteriormente. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares de la invención descritas aquí, ya que pueden realizarse variaciones de las realizaciones particulares y continuar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. También debe entenderse que la terminología se utiliza con el propósito de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante. Sin embargo, el alcance de la presente invención se establecerá en las reivindicaciones anexas. Puede encontrarse más información concerniente a los ejemplos y la utilización de esteres para la liberación de compuestos farmacéuticos en Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) en las págs. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2a Ed. 1996) en las págs. 152-191 Los presentes compuestos representativos pueden sintetizarse correctamente mediante cualquier procedimiento convencional conocido para la formación de una unión peptídica entre aminoácidos. Tales procedimientos convencionales incluyen, por ejemplo, cualquier procedimiento en fase soluble - - que permita una condensación entre el grupo amino alfa libre de un aminoácido o residuo del mismo que tiene protegidos su grupo carboxilo y otros grupos reactivos, y el grupo carboxilo primario libre de otro aminoácido o residuo del mismo que tiene protegidos su grupo amino y otros grupos reactivos. Estos procedimientos convencionales para la sintesis de los nuevos compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, cualquier método de sintesis de péptidos en fase sólida. En tales métodos, la sintesis de los nuevos compuestos puede realizarse mediante la incorporación secuencial de los residuos de aminoácido deseados, uno a uno, en la cadena peptidica creciente de acuerdo con los principios generales de los métodos en fase sólida. Tales métodos se describen en, por ejemplo, Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963); Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. y Meienhofer, J. , Editores. Academic Press 1-284 (1980), que se incorporan aquí como referencia . Es común en la síntesis química de péptidos la protección de grupos reactivos de cadenas laterales de las diferentes porciones de aminoácido con grupos protectores adecuados, lo que previene que ocurra una reacción química en ese lugar hasta que el grupo protector es finalmente eliminado. A menudo también se utiliza la protección del grupo amino alfa en un aminoácido o un fragmento mientras esta entidad reacciona en - el grupo carboxilo, seguido de una eliminación selectiva del grupo protector en el amino alfa que permita que se de la reacción subsiguiente en ese punto. Aunque los grupos protectores específicos se han descrito en referencia al método de síntesis en fase sólida, debe notarse que cada aminoácido puede protegerse mediante el grupo protector utilizado convencionalmente en cada uno de los respectivos aminoácidos en una sintesis en fase soluble. Los grupos amino alfa pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre los grupos protectores tipo uretano aromáticos, como aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Z) y benciloxicarbonilo sustituido, como p-clorobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, p-bifenil-isopropiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) y p-metoxibencil-oxicarbonilo (Moz); grupos protectores tipo uretano alifáticos, como t-butiloxicarbonilo (Boc), diisopropilmetiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, y aliloxicarbonilo. Aqui, Fmoc es el grupo más preferida para la protección del amino alfa. Los grupos guanidino pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre nitro, p-toluensulfonilo (Tos), (Z, ) pentametilcromansulfonilo (Pmc) y 4-metoxi-2, 3, 6, -trimetilbenzensulfonilo (Mtr) , siendo los más preferidas para la arginina (Arg), (Pmc) y (Mtr).

- Los grupos amino e pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre 2-clorobencil-oxicarbonilo (2-C1-Z), 2-bromobenciloxicarbonilo (2-Br-Z) y t-butiloxicarbonilo (Boc) . El Boc es el más preferida para la (Lys) . Los grupos hidroxilo (OH) pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre bencilo (Bzl), 2, 6-diclorobencilo (2,6 diCl-Bzl), y tere-butilo (t-Bu), siendo el' (tBu) el más preferida para la (Tyr) , (Ser) y (Thr) . Los grupos amida ß y y pueden protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre 4-metiltritilo (Mtt), 2, 4, 6-trimetoxibencilo (Tmob) , 4 , 4-dimetoxiditilBis- ( 4-metoxifenil) -metilo (Dod) y trifilo (Trt) . El Trt es el más preferida para la (Asn) y (Gln) . El grupo indol puede protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre formil (For), mesitil-2-sulfonilo (Mts) y t-butiloxicarbonilo (Boc). El Boc es el más preferida para el (Trp) . El grupo imidazol puede protegerse mediante un grupo protector adecuado seleccionado de entre bencilo (Bzl), -t-butiloxicarbonilo (Boc), y trifilo (Trt). El Trt es el más preferida para la (His) . La sintesis del aminoácido Pqa se describe en J. Hutchinson et . al (J .Med. Chem. 1996, 39, 4583-4591). El derivado Fmoc-Pqa se adquirió de NeoMPS, Inc. (San Diego CA) Todos los solventes, isopropanol (íPrOH), cloruro de metileno (CH2C12), dimetilformamida (DMF) y N-metilpirrolinona (NMP) , se adquirieron de Fisher o Burdick & Jackson y se utilizaron sin una destilación adicional. El ácido tpfluoroacético se adquirió de Halocarbon o Fluka y se utilizó sin una posterior purificación. La dnsopropilcarbodiimida (DIC) y dnsopropiletilamina (DIPEA) se adquirieron de Fluka o Aldrich y se utilizaron sin una posterior purificación. El dimetilsulfuro (DMS) de hidroxibenzotpazol (HOBT) y 1 , 2-etanod?t?ol (EDT) se adquirieron de Sigma Chemical Co. y se utilizaron sin una posterior purificación. Los aminoácidos protegidos normalmente están en configuración L y se obtuvieron comercialmente de Bachem o Neosystem. La pureza de estos reactivos se confirmó mediante cromatografía en capa fina, NMR y punto de fusión previamente a su uso. La resina de benzhidrilamina (BHA) es un copolímero de estireno-divinilbenceno al 1% (100-200 o 200-400 de malla) obtenidos de Bachem o Advanced Chemtech. El contenido total de nitrógeno de estas resinas está generalmente entre 0.3-1.2 meq/g. En una modalidad preferida, los péptidos se obtuvieron utilizando síntesis en fase sólida mediante el método descrito generalmente por Merrifield, (J. Amer. Chem. Soc., 85, 2149 (1963)), aunque como se ha mencionado previamente pueden utilizarse otras síntesis químicas equivalentes conocidas en - - la materia. La síntesis en fase sólida se inicia desde el extremo C-terminal del péptido mediante el acoplamiento de un aminoácido alfa protegido a una resina adecuada. Tal material de partida puede prepararse mediante la unión de un aminoácido con el amino-alfa protegido por un enlace éster a una resina de p-benciloxibencil alcohol (Wang) , o por un enlace amida entre un enlazante Fmoc, como el ácido p- ( (R, S) -D- ( 1- ( 9H-fluoren-9-il) -metoxi-formamida) -2, 4-dimetiloxibencil) -fenoxiacético (enlazante Rink) a una resina de benzhidrilamina (BHA) . La preparación de la resina de hidroximetilo es bien conocida en la materia. Los soportes de resina de enlazante Fmoc-BHA están disponibles comercialmente y son generalmente utilizados cuando el péptido deseado a sintetizar tiene una amida no sustituida en el extremo C-terminal. Típicamente, los aminoácidos o miméticos se acoplan en la resina de enlazante Fmoc-BHA utilizando la forma del aminoácido o mimético protegida con Fmoc, con 2-5 equivalentes de aminoácido y un reactivo de acoplamiento adecuado. Tras los acoplamientos, la resina puede lavarse y secarse al vacio. La carga de aminoácidos en la resina puede determinarse mediante un análisis del aminoácido de una alícuota de resina de aminoácido-Fmoc o por determinación de grupos Fmoc mediante un análisis de UV. Cualquier grupo amino que no haya reaccionado puede taparse haciendo reaccionar la resina con anhídrido acético y diisopropiletilamina en cloruro de metileno.

- - Las resinas se someten a varios ciclos repetitivos para añadir los aminoácidos secuencialmente. Los grupos protectores Fmoc de amino alfa se eliminan en condiciones básicas. Para este propósito pueden utilizarse piperidina, piperazina o morfolina (al 20-40% v/v) en DMF. Preferidamente se utiliza piperidina al 40% en DMF. Tras la eliminación del grupo protector del amino alfa, los subsiguientes aminoácidos protegidos se acoplan paso a paso en el orden deseado para obtener un intermediario, resina-péptido protegido. Los reactivos activadores utilizados para el acoplamiento de los aminoácidos en la sintesis en fase sólida de los péptidos son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, los reactivos apropiados para tales síntesis son el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tri- (dimetilamino) fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP), hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-1-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU) y diisopropilcarbodiimida (DIC). Los preferidos aquí son HBTU y DIC. Otros agentes activadores se describen en Barany y Merrifield (en The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, págs. 1-284) y pueden utilizarse. Varios reactivos como el 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) , N-hidroxisuccinimida (HOSu) y 3, 4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazina (HOOBT) pueden añadirse a las mezclas de acoplamiento para optimizar los ciclos sintéticos. El preferido aquí es HOBT. Para la preparación de derivados acetilo en N-terminal, se llevó a cabo una acetilación mediante el tratamiento del péptido unido a la resina con anhídrido acético al 20% en DMF con DIEA al 5%. Para otras acilaciones en N-terminal, se llevó a cabo una acilación utilizando el correspondiente ácido carboxílico activado in situ con DIC/HOBT durante 30 minutos.

El protocolo de un ciclo sintético típico es el siguiente : Protocolo 1 Paso Reactivo Tiempo 1 DMF 2 x 30 s. 2 piperidina al 20%/ DMF 1 min. 3 piperidina al 20%/ DMF 15 min. 4 DMF 2 x 30 s. iPrOH 2 x 30 s. 6 DMF 3 x 30 s. 7 Acoplamiento 60 min-18 horas 8 DMF 2 x 30 s. 9 iPrOH 1 x 30 s.

DMF 1 x 30 s. 11 CH2C12 2 x 30 s. Los solventes para todos los lavados y acoplamientos se midieron en volúmenes de 10-20 ml/g de resinas. Las reacciones de acoplamiento a lo largo de la sintesis se monitorizaron - 4 - mediante la prueba de ninhidrina de Kaiser para determinar el alcance de la finalización (Kaiser et al. Anal. Biochem. 34, 595-598 (1970)). Se observó una cinética de reacción lenta para la Fmoc-Arg (Pmc) y para los acoplamientos a aminas secundarias de los ácidos estéricamente obstaculizados. Cualquier reacción de acoplamiento incompleto se reacopló con aminoácido activado recién preparado o se bloqueó mediante el tratamiento de la resina con el péptido con anhídrido acético como se ha descrito anteriormente. Las resinas con un péptido completamente ensamblado se secaron al vacío durante varias horas . Para la mayoría de los compuestos, los grupos de bloqueo se eliminaron y el péptido se escindió de la resina. Por ejemplo, las resinas-péptido se trataron con 100 µL de etanoditiol, 100 µl de dimetilsulfuro, 300 µL de anisol y 9.5 mL de ácido trifluoroacético, por gramo de resina, a temperatura ambiente durante 180 min., o alternativamente las resinas-péptido se trataron con 1.0 mL de triisopropilsilano y 9.5 mL ácido trifluoroacético, por gramo de resina, a temperatura ambiente durante 180 min. La resina se eliminó por filtración y los filtrados se precipitaron en éter de etilo helado. Los precipitados se centrifugaron y la capa de éter se decantó. El residuo se lavó con dos o tres volúmenes de Et2? y se recentrifugó . Los productos crudos se secaron al vacio. La purificación de los péptidos crudos se realizó preferidamente en un sistema Shimadzu LC-8A de cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) en una columna C-18 de fase reversa (50 x 250 mm. 300 A, 10-15 µm) . Los péptidos se inyectaron en las columnas en un volumen minimo de AcOH al 0.1/H2O o de CH3CH/H20. La elución en gradiente se inició generalmente con tampón B al 2%, B al 2%-70% a lo largo de 70 minutos, (tampón A: TFA al 0.1%/H2O, tampón B: TFA al 0.1%/CH3CN) a una tasa de flujo de 50 ml/min. La detección por UV se realizó a 220/280 nm. Las fracciones que contienen los productos se separaron y se analizó su pureza en un sistema analítico Shimadzu LC-10AT utilizando una columna Ace C18 de fase reversa (4.6 x 50mm) a una tasa de flujo de 2 ml/min. y un gradiente (del 2-70%) a lo largo de 10 min. (tampón A: TFA al 0.1%/H2O, tampón B: TFA al 0.1%/CH3CN) ) . Las fracciones que se determinó eran de una elevada pureza se agruparon y liofilizaron . La pureza de los productos finales se comprobó mediante CLAR analítico en una columna de fase reversa como se ha indicado anteriormente. La pureza de todos los productos se calculó era aproximadamente del 95-99%. Todos los productos finales también se sometieron a una espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos (FAB-MS) o espectrometría de masas de electropulverización (ES-MS). Todos los productos rindieron los iones M+H originales esperados dentro de límites aceptables.

Los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de las sales preferidas son aquellas formadas con ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, el ácido acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, salicilico, metanosulfónico, toluenosulfónico, trifluoro-acético o pamoico, así como con ácidos poliméricos como el ácido tánico o la carboximetilcelulosa, y las sales con ácidos inorgánicos, como los hidrácidos (por ejemplo, ácido clorhídrico), ácido sulfúrico o ácido fosfórico y similares. Puede utilizarse cualquier procedimiento para obtener una sal farmacéuticamente aceptable conocido para el experto en la materia. En la práctica del método de la presente invención, una cantidad efectiva de cualquiera de los péptidos de esta invención o una combinación de cualquiera de los péptidos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra a través de cualquiera de los métodos usuales y aceptables conocidos en la materia, bien en solitario o en combinación. La administración puede ser, por ejemplo, una vez al día, una vez cada tres días o una vez a al semana. Los compuestos o composiciones por tanto pueden administrarse por vía oral (por ejemplo, la cavidad bucal), sublingual, parenteral (por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea), rectal (por ejemplo, mediante - - supositorios o lavados), transdérmica (por ejemplo, electroporación en la piel) o por inhalación (por ejemplo, mediante un aerosol), y en forma de dosis solidas, liquidas o gaseosas, lo que incluye comprimidos y suspensiones. La administración puede realizarse en forma de una única dosis con una terapia continua o en una terapia de dosis única ad libitum. La composición terapéutica también puede estar en forma de una emulsión o dispersión oleosa en conjunción con una sal lipofilica como el ácido pamoico, o en forma de una composición de liberación sostenida biodegradable para su administración subcutánea o intramuscular. Por lo tanto, el método de la presente invención se lleva a la práctica cuando el alivio de los síntomas es especialmente necesario o quizás inminente. Alterna-tivamente, el método de la presente invención se lleva a la practica efectivamente como un tratamiento continuo o profiláctico. Los transportadores farmacéuticos útiles para la preparación de estas composiciones, pueden ser sólidos, líquidos o gaseosos; por lo tanto, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones protegidas entéricamente con un recubrimiento u otros (por ejemplo la unión a resmas de intercambio iónico o el empaquetamiento en vesículas de lípido-proteina) , formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El transportador puede seleccionarse de entre los diferentes aceites que incluyen los de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, el aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los transportadores líquidos preferidas son el agua, salina, dextrosa acuosa y glicoles, en particular (si son isotónicos con la sangre) para las soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para la administración intravenosa comprenden soluciones acuosas estériles del (de los) ingrediente (s) activo (s) que se preparan disolviendo el(los) ingrediente (s ) activo(s) sólido(s) en agua para dar lugar a una solución acuosa, y producir una solución estéril. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, silice, estearato magnésico, estearato sódico, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. A las composiciones pueden añadirse aditivos farmacéuticos convencionales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes, sales para el ajuste de la presión osmótica, tampones y similares. Los transportadores farmacéuticamente adecuados y su formulación se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Tales composiciones contendrán, en cualquier caso, una cantidad efectiva del compuesto activo junto con un transportador adecuado para preparar la forma de dosificación apropiada para la correcta administración en el recipiente . La dosis de un compuesto de la presente invención depende de una serie de factores, como, por ejemplo, la forma de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto a tratar, y la decidirá en último término el médico o veterinario asistente. Dicha cantidad de compuesto activo determinada por el médico o veterinario asistente se denomina aqui, y en las reivindicaciones, "cantidad efectiva". Por ejemplo, la dosis para la administración intranasal está normalmente en el rango de entre alrededor de 0.001 a alrededor de 0.1 mg/kg de peso corporal. En humanos, la dosis subcutánea preferida en base al contenido de péptido es de entre alrededor de 0.001 mg a alrededor de 100 mg; pref eridamente de entre alrededor de 0.1 mg a alrededor de 15 mg . Para el API, oscilará de entre alrededor de 0.015 mg a alrededor de 100 mg; pref eridamente de entre alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg . La invención se describirá ahora en más detalle en los Ejemplos a continuación, que pretenden ser sólo una ilustración y no limitan el alcance de la invención.

EJEMPLOS PREPARACIÓN DE REACTIVO Mesilato de mPEG3ok Un recipiente de 1 L de fondo redondeado equipado con un agitador magnético, trampa de Dean-Stark, condensador de reflujo y burbujeador interno de argón (o nitrógeno) se llenó con 100 g (3.34 mmol) de mPEG 30 kDa (obtenido de Nippon Oil y Fat) y 500 mL de tolueno. La solución de PEG en tolueno se secó azeotrópicamente eliminando por destilación 250 mL de tolueno y entonces la solución se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron a la solución 200 mL de diclorometano anhidro, la solución se enfrió hasta 0-5°C y se añadieron gota a gota 0.67 mL (4.84 mmol) de trietilamina y 0.33 mL (4.34 mmol) de cloruro de metanosulfonilo utilizando una jeringa a través de un septo de goma. La mezcla se agitó durante 2 horas a ca . 4°C y entonces se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en gas argón. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado grueso para eliminar las sales. (Atención: calentar el filtro de vidrio sinterizado durante la filtración para evitar que la solución - solidifique). El producto se precipitó mediante la adición de ca . 1800 mi de isopropil alcohol frió y dietil éter (30:70, v/v) . El producto se recogió y se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche para dar lugar a 90g (90%) de un sólido blanco. Paso 2. Amina de mPEG30k A 2-L, recipiente de fondo redondeado equipado con un agitador magnético y un burbujeador interno de argón se rellenó con 90 g (3 mmol) de mesilato de mPEG 30 kDa (2) preparado anteriormente y 1600 mL de solución acuosa de hidróxido de amonio (al 30%, v/v) . A esta solución se añadieron 160 g de cloruro de amonio. La solución se calentó cuidadosamente para disolver todo el mesilato de PEG. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h mientras se purgaba el exceso de gases a través de un burbujeador para evitar el aumento de la presión en el recipiente de reacción. Después de completar la reacción, se añadieron 160 g (10% en peso) de cloruro sódico y la mezcla se extrajo con 3 x 200 mL = 1200 mL de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro durante alrededor de 1 h, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto se precipitó mediante la adición de 1800 mL de dietil éter frío, se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente durante toda la noche para dar lugar a 85g (94%) de (3) como un sólido blanco. Paso 3. mPEG30k-Succinamida Un recipiente de fondo redondeado de 1 L, equipado con un agitador magnético y un burbujeador interno de argón se rellenó con 60 g (2.00 mmol) de amina de mPEG 30 kDa (3) y 500 mL de acetonitrilo anhidro. La solución se enfrió hasta ca . 4°C, entonces se añadieron lentamente 2 g (20.00 mmol) de anhídrido succínico en 50 mL de acetonitrilo anhidro utilizando un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo un flujo de gas argón. Después de completarse la reacción, el solvente se evaporó hasta la sequedad mediante un evaporador rotatorio. Luego, el producto se disolvió en 400 mL de agua. El pH de la solución se ajustó a 7.0 con una solución de NaOH 1 M y se agito durante 1 h mientras se mantuvo el pH a 7.0. A esta solución se añadieron 40g (10% en peso) de cloruro sódico y se ajusto el pH a -4.2 con una solución de HCl 6 N. La mezcla acuosa resultante se extrajo con 200, 100, 50 mL = 350 mL de diclorometano . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro durante alrededor de 1 h. Se elimino por filtración el sulfato sódico y se concentro el filtrado en un evaporador rotatorio. Se precipito el producto en 1 L de dietil éter frío. Se recogió el producto y se seco al vacio a temperatura ambiente durante toda la noche para dar lugar a 56g (93%) de (4) como un solido blanco. Paso 4. mPEG3ok-Succm?m?d?l Succmamida P M30kDa Un recipiente de fondo redondeado de 500 mL, equipado con un agitador magnético y un burbujeador interno de argón se relleno con 56 g (1.87 mmol) de mPEG 30 kDa-Succmamida (4) y 500 mL de diclorometano anhidro. A esta solución se añadieron lentamente 0.24 g (2.05 mmol) de N-hidroxisuccinimida y 0.46 g (2.24 mmol) de 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en un flujo de gas argón. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se evaporó hasta la sequedad en un evaporador rotatorio. Luego, el producto se disolvió en 200 mL de tolueno anhidro y la solución se filtró a través de un filtro grueso de vidrio sinterizado pre-calentado colocado junto con un bloque de celite. El producto se precipitó mediante la adición de 1200 mL de isopropil alcohol anhidro y dietil éter frío (30:70, v/v) . El producto se recogió y se secó al vacio a temperatura ambiente durante toda la noche para dar lugar a 20g (80%) de 5 como un sólido blanco. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS PREFERIDAS EJEMPLO 1 Preparación de resina de enlazante Fmoc-BHA La resina de reticulación de benzhidrilamina copoliestireno-divinilbenceno al 1% (10.0 g, 9.3 mequiv, 100- 200 ASTM de malla, Advanced ChemTech) se empapó en 100 mL CH2CI2, se filtró y se lavó sucesivamente con 100 mi cada vez de CH2C12, DIPEA al 6%/CH2Cl2 (dos veces), CH2C12 (dos veces).

La resina se trató con ácido p- ( (R, S) -a- ( 1- ( 9H-fluoren-9-il ) -metoxiformamida) -2, 4-dimetoxibencil) -fenoxiacético (enlazante Fmoc) (7.01 g, 13.0 mmol), N-hidroxibenzotriazol (2.16g, 16.0 mmol), y diisopropil-carbodiimida (2.04 mi, 13.0 mmol) en 100 mL de DMF/CH2C12 al 25% durante 24 horas a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó sucesivamente con 100 mi cada vez de CH2C12 (dos veces), isopropanol (dos veces), DMF, y CH2C12 (tres veces) . Un análisis de ninhidrina de Kaiser fue negativo. La resina se secó al vacío para dar lugar a 16.12 g de Fmoc-Enlazante-Resina de BHA. Una porción de esta resina (3.5 mg) se sometió a la desprotección de Fmoc y un análisis UV cuantitativo que indicó una carga de 0.56 mmol/g. EJEMPLO 2 Protocolo para la sintesis de péptidos mediante el sintetizador 433A de Applied Biosystems utilizando la química de fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). Para una escala de sintesis de péptidos de 0.25 mmol mediante el sintetizador 433A de Applied Biosystems (Foster City, CA) , se utilizaron ciclos FastMoc de 0.25 mmol tanto con muestras con la resina como con muestras sin la resina, en un recipiente de reacción de 41 mL. La Fmoc-resina con aminoácidos se disolvió con 2.1 g de NMP, 2 g de HOBT/HBTU 0.45 M en DMF y DIEA 2M, luego se transfirió al recipiente de reacción. El ciclo básico de acoplamiento FastMoc se representó como "BADEIFD," en el que cada letra representa un módulo (como está definido por Applied Biosystems). Por ejemplo: - B representa el módulo para la desprotección de Fmoc utilizando Piperidina al 20%/NMP y los lavados y lecturas relacionados durante 30 min (tanto monitorización por UV como conductividad) ; A representa el módulo para la activación del aminoácido en cartuchos con HBTU/HOBt 0.45 M y DIEA 2.0 M y el mezclado con burbujeo de N2; D representa el módulo para el lavado con NMP de la resina en el recipiente de reacción; E representa el módulo para la transferencia del aminoácido activado al recipiente de reacción para el acoplamiento; I representa el módulo para un periodo de espera de 10 minutos con una agitación intermitente del recipiente de reacción; y F representa el módulo para la limpieza del cartucho, el acoplamiento durante aproximadamente 10 minutos y el vaciado el recipiente de reacción. Los acoplamientos se extendieron normalmente por la adición del módulo "I" una o varias veces. Por ejemplo, los acoplamientos dobles se realizaron mediante la utilización del procedimiento "BADEIIADEIFD. " Estaban disponibles otros módulos, como c para los lavados de cloruro de metileno y "C" para el bloqueo con anhídrido acético. Los módulos individuales también podían modificarse mediante, por ejemplo, el cambio de los tiempos de algunas funciones, como el tiempo de transferencia, para alterar la cantidad de solvente o de reactivos transferidos. Los anteriores ciclos normalmente se utilizaron para el acoplamiento de un aminoácido. Para la síntesis de tetrapéptidos, sin embargo, los ciclos se repitieron y se encadenaron. Por ejemplo, se utilizó BADEIIADEIFD para acoplar el primer aminoácido, seguido por BADEIIADEIFD para acoplar el segundo aminoácido, seguido por BADEIIADEIFD para acoplar el tercer aminoácido, seguido por BADEIIADEIFD para acoplar el cuarto aminoácido, seguido por BIDDcc para la desprotección y lavados finales. EJEMPLO 3 Preparación de H-He-Lys-Pro-Glu-Ala- Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-The-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 ( PYY 3-36 ) El péptido anterior se sintetizó utilizando química de Fmoc en un sintetizador 433A de Applied Biosystems. El sintetizador se programó para un doble acoplamiento utilizando los módulos descritos en el Ejemplo 2. La síntesis se llevó a cabo en una escala de 0.25 mmol utilizando Fmoc-enlazante-resina de BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1. Al final de la síntesis, la resina se transfirió a un recipiente de reacción en un agitador para su escisión. El péptido se escindió de la resina utilizando 13.5 mL de TFA al 97%/ H20 al 3% y 1.5 mL de triisopropilsilano durante 180 minutos a temperatura ambiente. La solución de desprotección se añadió a 100 mL de ET20 frío, y se lavó con 1 mL de TFA y 30 mL de ET20 frío para precipitar el péptido. El péptido se centrifugó en dos tubos de polipropileno de 50 mL. Los precipitados de los tubos individuales se combinaron en un único tubo y se lavaron 3 veces con ET20 frió y se secó en un desecador al vacio central. El material crudo se purificó mediante CLAR preparativa en una columna C18 Pursuit (250x50mm, tamaño de partícula lOµm) y se eluyó con un gradiente lineal de 2-70% de B (tampón A: TFA al 0.1%/H2O; tampón B: TFA al 0.1%/CH3CN) en 90 min., una tasa de flujo de 60mL/min, y detección a 220/280 nm. Las fracciones se recogieron y se comprobaron mediante CIAR analítico. Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y se liofilizaron para dar lugar a 151 mg (15%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C180H279N53O54 4049.55, observado 4050.40 EJEMPLO 4 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 48 mg (9%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C98H155N33O21 2131.53, observado 2130.56. EJEMPLO 5 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida (se insertó una N-metil Arg en la posición 35 de la secuencia) y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 32 mg (6%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99Hi55N33?2i 2143.56, observado 2143.50. EJEMPLO 6 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-m-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del - - Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 38.5 mg (7%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H155N33021 2143.5477, observado 2143.50. EJEMPLO 7 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-3-yodo-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 41 mg (7%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H15 IN33021 2269.44, observado 2269.20. EJEMPLO 8 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe)Arg-3, 5 di F-Tyr-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del - Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 28 mg (5%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H153F2N33021 2179.52, observado 2179.46. EJEMPLO 9 Preparación de H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-2, 6 di F-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 49.3 mg (9%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H153F2N33021 2179.53, observado 2179.50. EJEMPLO 10 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg- 2,6 di Me-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BH (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 13.5 mg (3%) de un polvo amorfo blanco. (ES)t-LCMS m/e calculado para C101H159N33O21 2171.60, observado 2171.40. EJEMPLO 11 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-4 Metoxi-Phe-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 72 mg (13%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C100H157N33O21 2157.57, observado 2157.58. EJEMPLO 12 Preparación de H-He-Lys- Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe ) rg- Phe-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BH (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 85.3 mg (16%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H155N33O20 2127.55, observado 2127.53. EJEMPLO 13 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-4 amino-Phe-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BH (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 51.4 mg (10%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H156N34O20 2142.56, observado 2142.55. EJEMPLO 14 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-4 F-Phe-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 35 mg (7%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H154FN33O20 2145.54, observado 2145.51. EJEMPLO 15 Preparación de H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-4- (CH2OH) -Phe-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 24 mg (4%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C100H1571N33O21 2157.57, observado 2157.56. EJEMPLO 16 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-4- tpfluoro met?l-Phe-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 81 mg (15%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C100H154F3N33O20 2195.54, observado 2195.51.

EJEMPLO 17 Preparación de H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-3 Fluoro-Phe-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 84 mg (16%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H154FN33O20 2145.54, observado 2145.53. EJEMPLO 18 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg- 2 , 3, 4 , 5, 6-Pentafluoro-Phe-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 89 mg (16%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H150FN33O20 2217.50, observado 2217.48.

- - EJEMPLO 19 Preparación de H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val- Thr-Arg-Gln- (NMe) rg-3, 4-d?cloro-Phe-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 46 mg (8%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H153C12N33O20 2196.44, observado 2196.41. EJEMPLO 20 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val- Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Cha-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 49 mg (9%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C106H162N34O21 2248.69, observado 2248.71.

EJEMPLO 21 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Trp-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 57 mg (10%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C108H157N35O21 2281.68, observado 2281.67. EJEMPLO 22 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg- 1- Nal -NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase solida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 45 mg (8%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C103H157N33O20 2177.61, observado 2177.59.

- - EJEMPLO 23 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe ) Arg-2 -Nal-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 43 mg (8%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C103H157N33O20 2177.60, observado 2177.58. EJEMPLO 24 Preparación de H-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-C-D-metil Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 35.1 mg (7%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C99H155N33021 2143.55, observado 2143.56.

- - EJEMPLO 25 Preparación de H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 130 mg (23%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C104H154N34O21 2216.60, observado 2216.62. EJEMPLO 26 Preparación de H- He-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe ) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 84 mg (15%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C104H153N33O21 2201.59, observado 2201.56.

EJEMPLO 27 Preparación de Ac- He-Lys- Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trp- Val-Thr-Arg-Gln- ( NMe ) Arg-2 , 6-F2 -Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 24 mg (4%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C106H154F2N34O22 2099.49, observado 2100.3. EJEMPLO 28 Preparación de Ac-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp- Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) rg-Tyr-NH2 La resma de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 68 mg (12%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C106H156N34O22 2258.64, observado 2258.61 - EJEMPLO 29 Preparación de Pentoil-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 67 mg (12%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C109H162N34O22 2300.72, observado 2300.69. EJEMPLO 30 Preparación de Trimetilacetil-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 6 mg (1%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C109H162F2N34O22 2300.72, observado 2300.68.

- - EJEMPLO 31 Preparación de Ciclohexilacetil- He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- ( NMe ) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 15 mg (3%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C112H166N34022 2340.79, observado 2340.81. EJEMPLO 32 Preparación de Benzoil-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA(450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una sintesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 23 mg (4%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C111H158N34022 2320.71, observado 2320.68.

EJEMPLO 33 Preparación de Adamantoil-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg- Tyr-NH2 La resina de enlazante Fmoc-BHA (450 mg, 0.25 mmol) del Ejemplo 1 se sometió a una síntesis en fase sólida y una purificación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3 para dar lugar a 29 mg (5%) de un polvo amorfo blanco. (ES)+-LCMS m/e calculado para C116H170N34O22 2392.86, observado 2392.89. MÉTODO ANALÍTICO PARA LOS EJEMPLOS 34-39 Y 41 Los artículos de prueba y control se analizaron utilizando el siguiente procedimiento de CLAR de fase reversa/ UV: Procesador de muestras automático Módulo de separación Waters 2690 Alliance Volumen de Inyección 10 µL Temperatura del Inyector Ambiente Detector Detector Waters 996 de disposición en Fotodiodo Longitud de onda del detector 280 nm Columna Agilent Eclipse XDB-C8, 5 mieras, 150 mm x 4.6 mm í.d. PN: 99367-906 Temperatura de la columna 25°C Tasa de flujo 1.0 mL/minuto (-1000 psi) Fase móvil A Agua que contiene TFA al 0.05% Fase móvil B Acetonitrilo que contiene TFA al 0.05% Tiempo de ejecución Aproximadamente 30 minutos Obtención de muestras Aproximadamente 0.2-0.5 mg/ml Diluyente Agua desionizada Estado del gradiente de la fase móvil 1 (RP-CLARi; Estado del gradiente de la fase móvil 2(RP-CLAR2] EJEMPLO 34 Preparación de una mezcla de ( (PEG-30.000 ) CH2CH2CO) Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 y Ile( (PEG-30.000)CH2CH2CO) (D) Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn- Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) rg-Tyr-NH2 en la que n=~675 en la que n=~675 Veinticinco mg del péptido del Ejemplo 25 se pesaron, separaron y disolvieron en tampón borato 50 mM, pH 7.5. Se pesaron 500 mg de PEG 30 kDa-ácido succinimidilpropiónico (obtenido de Nektar) para alcanzar una proporción molar de PEG:péptido de 2 : 1 , y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche antes de diluirla 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y purificarla mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF. La figura 1 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 69.8% de péptido de 30 kDa. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido monopegilado deseado se eluyó con NaCl 250 m . El péptido tipo PEG-PYY eluído se concentró en una célula de ultraf iltración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM. Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado del Ejemplo 34 se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 2 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 30 kDa-PYY (RT = 10.1 min) . La pureza del péptido de 30 kDa se determinó era de >97%. La figura 3 es un gráfico que representa un MALDI-TOF del péptido PEG 30 kDa-PYY, que se realizó para confirmar el peso molecular. Se utilizó una combinación de los métodos para determinar los puntos de modificación del PEG. Estos incluyeron, MALDI-TOF MS, CLAR de fase reversa, digestión proteolítica y secuenciación N-terminal (Edman) . Los resultados de estos análisis mostraron que la mayoría de PEG está unido a través del grupo e-amino de la lisina en posición (R2) del péptido.

- EJEMPLO 35 Preparación de una mezcla de ( ( PEG-40.000 ) CO) Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 y He ( (PEG-40.000)CO) (D) Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 en la que n = ~900 en la que n = -900 Veinticinco mg del peptido del Ejemplo 25 se pesaron, separaron y disolvieron en tampon borato 50 mM, pH 8.0. Se - - pesaron 319 mg de PEG 40 kDa-carbonato de benzotriazol para alcanzar una proporción molar de PEG:péptido de 0.8:1, y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh antes de diluirla 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y purificarla mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF. La figura 4 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 60.4% de péptido de 40 kDa. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido monopegilado deseado se eluyó con NaCl 250 mM. El péptido tipo PEG-PYY eluído se concentró en una célula de ultrafiltración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM. Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado del Ejemplo 35 se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 5 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 40 kDa-PYY (RT - 10.1 min) . La pureza del péptido de 40 kDa se determinó era de >90%. La figura 6 es un gráfico que representa un MALDI-TOF del péptido PEG 40 kDa-PYY, que se realizó para confirmar el peso molecular. EJEMPLO 36 Preparación de ( (PEG-30, 000 ) CH2CH2NHCOCH2CH2CO) Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 en la que n = -675 Trece mg del péptido del Ejemplo 26 se pesaron, separaron y disolvieron en tampón borato 50 mM, pH 8.0. Se pesaron 624 mg de PEG 30 kDa-succinimidil succinamida para alcanzar una proporción molar de PEG:pépt?do de : 1 , y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de diluirla 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y purificarla mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF (Amersham) . La figura 7 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 94.1% de péptido de 30 kDa. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido PYY monopegilado deseado se eluyó con NaCl 250 mM. El péptido tipo PEG-PYY eluido se concentró en una célula de ultrafiltración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM. Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado del Ejemplo 36 se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 8 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 30 kDa-PYY (10.4 min) . La pureza del péptido de 30 kDa se determinó era de >90%. La figura 9 representa un MALDI-TOF del péptido PEG 30 kDa-PYY que se realizó para confirmar el peso molecular. EJEMPLO 37 Preparación de ( ( PEG-30.000 ) CH (CH3) CH2CO) He-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 en la que n = -675 1.25 mg del péptido del Ejemplo 26 se pesaron, se separaron y se disolvieron en tampón borato 50 mM, pH 8.0. Se pesaron 62 mg de PEG 30 kDa-succinimidil beta-SBA para alcanzar una proporción molar de PEG:péptido de 4:1 y y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de diluirla 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y purificarla mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF (Amersham) . La figura 10 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 93.4% del péptido de 30 kDa. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido PYY monopegilado deseado se eluyó con NaCl 250 mM. El péptido tipo PEG-PYY eluído se concentró en una célula de ultrafiltración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM. Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 11 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 30 kDa-PYY (10.5 min) . La pureza del péptido de 30 kDa se determinó era de >90%. La figura 12 representa un MALDI-TOF del péptido PEG 30 kDa-PYY que se realizó para confirmar el peso molecular . EJEMPLO 38 Preparación de Ac-I le ( PEG-30 , 000 ) CH2CH2CO ( D . Lys- Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe ) Arg-Tyr-NH2 en la que n • 675 Cien mg del péptido del Ejemplo 28 se pesaron, se separaron y se disolvieron en tampón borato 50 mM, pH 8.0. Se pesaron 1.8 g de PEG 30 kDa-ácido succmimidilpropiónico (obtenido de Nektar) para alcanzar una proporción molar de PEG:pépt?do de 1.5:1 y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche antes de diluirla 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y purificarla mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF. La figura 13 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 83.3% del péptido de 30 kDa. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido PYY II - monopegilado deseado se eluyó con NaCl 250 mM. El péptido tipo PEG-PYY eluido se concentró en una célula de ultrafiltración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM. Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado del Ejemplo 38 se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 14 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 30 kDa-PYY (RT = 9.5 min) . La pureza del péptido de 30 kDa se determinó era de >95%. La figura 15 es un gráfico que representa un MALDI-TOF del péptido PEG 30 kDa-PYY que se realizó para confirmar el peso molecular. EJEMPLO 39 Preparación de Ac-I le ( ( PEG-30 . 000 ) CH2CH2NHCOCH2CH2CO ) ( D . Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- ( NMe ) Arg Tyr-NH2 en la que n = - 675 Cien mg del péptido del Ejemplo 28 se pesaron, se separaron y se disolvieron en tampón borato 50 mM, pH 8.0. Se pesaron 3.6 g de PEG 30 kDa-succinimidil succinamida para alcanzar una proporción molar de PEG:péptido de 3:1 y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche antes de diluirla 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y purificarla mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF. La figura 16 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 81.4% del péptido de 30 kDa. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido PYY monopegilado deseado se eluyó con NaCl 250 mM . El péptido tipo PEG-PYY eluido se concentró en una célula de ul t ra f i lt ración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM . Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado del Ejemplo 39 se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 17 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 30 kDa-PYY ( RT = 9.5 min) . La pureza del péptido de 30 kDa se determinó era de >97%. La figura 18 es un gráfico que representa un MALDI-TOF del péptido PEG 30 kDa-PYY, que se realizó para confirmar el peso molecular.

EJEMPLO 40 Preparación de Fmoc-He-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) Arg-Tyr-NH2 55.0 g de Fmoc-enlazante BHA a 0.45 mm/g (obtenido de AnaSpec Inc. n° cat. 408/452-5055) se sometió a una sintesis de péptido en fase sólida y una purificación mediante el siguiente procedimiento: Los aminoácidos protegidos con Fmoc se acoplaron a través de DIC/HOBt en un 25% de exceso. (55.0 g X 0.45 mm/g X 1.25 equiv. = 31.0 mm) . La desprotección completa se realizó en 2 X 10 min. con piperidina al 20% en DMF a aproximadamente 10 ml/g (ajustado a medida que el volumen de péptido-resina aumenta) . Tras la desprotección, el péptido-resina se lavó con 4 X DMF (20 volúmenes) . Todos los acoplamientos se realizaron con -40 mL de DIC (-6 equiv.) y 4.5 g de HOBt (1.25 equiv.). Tras el acoplamiento, se recogió una muestra de la solución de resina. Se lavaron -25 mi con CH2C12 y se comprobó la correcta finalización mediante ninhidrina. Tras el acoplamiento a NMe-Arg y Pqa, la resina se lavó con CH2C12 y se comprobó con 3 gotas de clorinal al 2% en DMAc y 3 gotas de acetaldehido al - 2% en DMAc (si no aparece cambio alguno en la solución amarilla, es indicativo de que no hay aminas secundarias, y si las cuentas azules pasan a negras es indicativo de acoplamiento incompleto) . Si se encontraba que los acoplamientos eran incompletos, se anadia DIEA a la solución de acoplamiento y se continuaba durante 1 h más. Cuando eran completos, la resina se lavaba con 4 X DMF (20 volúmenes) . Fmoc-Tyr (But) -OH: 14.0 g. Fmoc-NMeArg (Mtr ) -OH : 20.0 g. Fmoc-Gln(Trt) -OH: 18.5 g. Fmoc-Arg ( Pbf ) -OH : 20.0 g. Fmoc-Thr(But)-OH: 18.0 g. Fmoc-Val-OH: 10.5 g. Fmoc-Trp-OH: 13.0 g. Fmoc-Asn (Trt) -OH: 18.0 g. Fmoc-Leu-OH: 11.0 g. Fmoc-Tyr (But ) -OH: 14.0 g. Fmoc-His (Trt ) -OH : 20.0 g. Fmoc-Arg ( Pbf ) -OH : 20.0 g. Fmoc-Pqa-OH: 15.4 g. Fmoc-Lys (Boc) -OH : 14.1 g. Fmoc-He-OH: 11.0 g. El péptido-resina se lavó con 3 X DMF, 3 X CH2C12 y 3 X MeOH y se secó bajo succión para obtener 115.38 g del péptido-resina. La resina se separó en 6 piezas de 19.25 g para la escisión con TFA. 19.25 g del péptido-resina se escindieron con 8.0 mL de DTE, anisol y tioanisol 1:1:1, 8.0 mL de iPr3SiH, 8.0 mL de H20 y 200 mL de TFA, durante 6 horas (de 6:30 AM a 13:30 PM) , seguido de una precipitación en 2.0 L de Et2? frió (a -20°C) . El precipitado se recogió por centrifugación en 8 tubos de centrífuga de polipropileno de 50 mL y se lavó 3 X con Et2? frío. El precipitado se secó entonces al vacío central durante ¡ - toda la noche para obtener 6.5 g del péptido crudo. La cantidad total de péptido crudo tras las 6 desprotecciones fue de 38.71 g. La purificación de péptido crudo se realizó en un sistema Shimadzu LC-8A mediante cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) en una columna Pursuit C-18 de fase reversa (50 x 250 mm. 300 A, lOum) . Se purificaron 38.71 g de péptido crudo en 36 preparaciones. Cada vez, se disolvió aproximadamente 1.1 g de péptido crudo en una cantidad mínima de agua y acetonitrilo y se inyectó en una columna. La elución en gradiente generalmente se inició con tampón B al 20%, B del 20%-70% a lo largo de 70 minutos, (tampón A: TFA al 0.1%/H2O, tampón B: TFA al 0.1%/CH3CN) a una tasa de flujo de 50 ml/min. La detección con UV se realizó a 220/280 nm. Las fracciones que contenían los productos se separaron y se analizó la pureza en un sistema analítico Shimadzu LC-10AT utilizando una columna Pursuit C18 de fase reversa (4.6 x 50 mm) a una tasa de flujo de 2.5 ml/min., con un gradiente (del 20-70%) a lo largo de 10 min. (tampón A: TFA al 0.1%/H2O, tampón B: TFA al 0.1%/CH3CN). Las fracciones consideradas de una pureza elevada se agruparon y liofilizaron para dar lugar un polvo amorfo blanco. El producto liofilizado de las treinta y seis preparaciones se combinó y se liofilizó de nuevo para dar lugar a 8.233 g de péptido puro (12.6%) . La pureza del producto final se comprobó de nuevo mediante CLAR analítico en una columna de fase reversa como se indica anteriormente y fue de aproximadamente un 95-99%. (ES)t-LCMS m/e calculado para C119H164N34023 2438.85, observado 2438.84 EJEMPLO 41 Preparación de l ie ( ( PEG-30 . 000 ) CH2CH2NHCOCH2CH2CO ) ( e . . Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- ( NMe ) Arg- Tyr-NH2 n=~ 675 1.8 g del péptido del Ejemplo 40 se pesaron, se separaron y se disolvieron en tampón borato 50 mM, pH 7.5. Se pesaron 37.5 g de PEG 30 kDa-succinimidil succinamida para alcanzar una proporción molar de PEG:péptido de aproximadamente 2:1, y se añadió al péptido disuelto. La mezcla de reacción se agitó ¡7 - a temperatura ambiente durante 2 h. El péptido pegilado se desprotegió mediante la adición de piperidina (20%) a la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se introdujo en hielo y se acidificó mediante la adición lenta de ácido acético glacial (20%). Entonces se diluyó la mezcla de reacción 10 veces en tampón NaOAc 20 mM, pH 4.5 y se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico en SP-Sepharose FF. La figura 19 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción. La reacción dio lugar al 93.8% del péptido pegilado protegido. La figura 20 es un cromatograma de CLAR de la mezcla de reacción desprotegida, en la que el rendimiento total de péptido pegilado desprotegido fue del 89.5%. El péptido PYY monopegilado se eluyó mediante un gradiente de NaCl escalonado. Normalmente, el péptido monopegilado deseado se eluyó con NaCl 175 mM. El péptido tipo PEG-PYY eluído se concentró en una célula de ultrafiltración Amicon utilizando una membrana con un paso de 10 kDa de PM. Entonces, éste se diafiltró 10 veces, una vez con PBS. El péptido concentrado se envió para ser analizado, ensayado y almacenado a -20°C. La figura 21 es un cromatograma de CLAR de péptido purificado PEG 30 kDa-PYY (RT = 10.1 min). La pureza del péptido de 30 kDa se determinó era de >95%. La figura 22 es un gráfico que representa un MALDI-TOF del péptido PEG 30 kDa-PYY, que se realizó para confirmar el peso molecular . EJEMPLO 42 Ensayo del flujo de calcio Células HEK-293 transfectadas de forma estable con la proteína G quimera Gaqi9 y el gen de resistencia a la higromicina-B, se transfectaron con el receptor NPY2 humano y una selección por antibiótico G418. Tras una selección tanto con higromicina-B como con G418, se realizó un ensayo de la respuesta a PYY en clones individuales. Las células transfectadas (HEK293/hNPY2R) se cultivaron en medio DMEM suplementado con suero fetal bovino al 10%, higromicina-B 50 µg/ml, glutamina 2 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 µg/ml y G418 250 µg/ml. Las células se recogieron con tripsina-EDTA y se contaron utilizando un reactivo ViaCount. El volumen de la suspensión celular se ajustó a 4.8?105 células/ml con medio de crecimiento completo. Se dispensaron alícuotas de 25 µl en microplacas de 384 pocilios negras traslucidas recubiertas de poli-D Lisina (Falcon) y las microplacas se dejaron en un incubador de C02 a 37°C durante toda la noche. Se preparó tampón de carga (Equipo de ensayo Calcium-3, Molecular Devices) mediante la disolución del contenido de un vial (Equipo express) en 1000 mi de Solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contiene HEPES 20 mM y probenecid 5 mM. Se dispensaron alícuotas (25 µl) del - colorante diluido en las placas de células, y entonces las placas se incubaron durante 1 h a 37°C. Durante la incubación, se prepararon compuestos de prueba a 3.5* de la concentración deseada en HBSS (HEPES 20 mM) /BSA al 0.05%/DMSO al 1% y se transfirieron a una placa de 384 pocilios para su utilización en un FLIPR® (FLIPR, del inglés, lector de placas analizador de imagen fluorescente, es una marca registrada de Molecular Devices Corp.). Tras la incubación, tanto las placas con células como con el compuesto se llevaron al FLIPR® y se transfirieron 20 µL de los compuestos diluidos a las placas con células mediante el FLIPR®. Durante el ensayo, las lecturas de fluorescencia se tomaron simultáneamente de los 384 pocilios de la placa con células cada 1.5 segundos. Se tomaron cinco lecturas para establecer una linea basal estable, y entonces se añadieron 20 µl de muestra rápidamente (30 µl/s) y simultáneamente a cada pocilio de la placa con células. La fluorescencia se monitorizó de forma continua antes, durante y después de la adición de muestra durante un tiempo total de 100 segundos. Se determinaron las respuestas (aumento del pico de fluorescencia) en cada pocilio tras la adición. La lectura inicial de fluorescencia de cada pocilio, previa a la estimulación del ligando, se utilizó como un valor basal de cero para los datos de ese pocilio. Las respuestas se expresaron como un porcentaje de la respuesta máxima del - control positivo. EJEMPLO 43 Ensayo de AMP cíclico En este ejemplo, se utilizaron los siguientes materiales: placas de 384 pocilios; equipo Tropix cAMP-Screen: (Applied Biosystems, n° cat. T1504); forskolina (Calbiochem n° cat. 344270); células: células HEK293/hNPY2R; medio de plaqueo: DMEM/F12-sin rojo fenol (Gibco n° cat. 1133032); FBS al 10% inactivado con calor (Gibco n° cat. 10082-147); penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco n° cat. 15140-122); G418 500 mg/ml (geneticina, Gibco n° cat. 11811-031). Las células HEK293/hNPY2R se plaquearon a una densidad de 104 células/pocilio en una placa de 384-pocillos utilizando un dispensador Multi-drop y las placas se incubaron durante toda la noche a 37°C. Al día siguiente, las células que alcanzaron un 75-85% de confluencia, se utilizaron en el experimento. Los medios y reactivos se atemperaron hasta temperatura ambiente. Antes de preparar las diluciones, se permitió que la solución de partida de ligandos del receptor Y2 y de controles en dimetiisulfóxido (DMSO, Sigma n° cat. D2650) se calentara hasta 32°C durante 5-10 min. Las diluciones se realizaron utilizando medio de incubación [medio DMEM/F12 que contiene 3-isobutil-1-metilxantina 0.5 mM (IBMX, Calbiochem n° cat. 410957) y BSA 0.5 mg/ml (Sigma n° cat. A8806)]. Las concentraciones finales de DMSO y forskolina en el medio de incubación fueron del 1.1% y 5 µM, respectivamente. Los medios de plaqueo se eliminaron mediante una suave inversión de la placa de 384 pocilios sobre una toalla de papel y se reemplazó por medio de incubación (50 µl/pocillo) que contiene varias concentraciones de ligandos del receptor Y2 (cuatro réplicas/concentración) . Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min. Tras el periodo de tratamiento de 30 min, el medio de incubación se descartó y se reemplazó con 50 µl/pocillo de tampón de lisis de ensayo (proporcionado en el equipo Tropix) . Las células se usaron mediante la incubación de las placas durante 45 min a 37°C. El lisado (20 µl) se transfirió a las placas pre-recubiertas de anticuerpo (de 384 pocilios) proporcionadas con el equipo Tropix. Se añadió a cada pocilio un conjugado de AP (10 µl) y de un anticuerpo anti-cAMP (20 µl) y las placas se incubaron sobre un agitador a temperatura ambiente durante 1 h. Las placas se lavaron 5 veces con tampón de lavado (70 µl/pocillo/lavado) y las placas se golpearon suavemente hasta la sequedad. Se añadió una solución CSPD/Saphire-II RTU sustrato/potenciador (30 µl/pocillo) y se incubó durante 45 min. a temperatura ambiente. Se midió la señal en cada pocilio (1 s/pocillo) utilizando un luminómetro (VICTOR-V) . Los compuestos de la presente invención mostraron una actividad selectiva sobre el receptor del neuropéptido-2 in vitro, como se demuestra en el ensayo de flujo de calcio (FLIPR®; Ejemplo 42) y el ensayo de AMP cíclico (Ejemplo 43) . El resumen de los resultados in vitro, las CE5o de los ejemplos de 3 a 39 y 41, se ilustran en la Tabla 1 a continuación : Tabla 1 - - - - EJEMPLO 44 Estudio crónico en ratas DIO Se obtuvieron ratas macho Sprague Dawley (de 7 semanas de edad) de los laboratorios Charles River (USA) y se mantuvieron en un ambiente de temperatura y humedad controladas con un ciclo de 12 h de luz: 12 h de oscuridad. Las ratas tuvieron libre acceso a una dieta controlada alta en grasas (HFD; con un 60% de las kcal de la dieta como grasas, Research Diets D12492) y agua a lo largo del estudio. Tras 7 semanas con la HFD, las ratas se separaron según su peso corporal y se enjaularon individualmente. Las dosis de administraron a las ratas previamente al inicio del ciclo oscuro, con vehículo (s.c.) o con el compuesto del Ejemplo 41 (1, 5 y 10 mg/kg, s.c.) una vez cada dos días durante 3 semanas (N = 6-8 ratas/ grupo) . El peso corporal se registro en los días que se indican en la Figura 23. Análisis de los datos: Todos los datos que se muestran son la media ± error estándar (s.e.m). La evaluación estadística de los datos se realizo utilizando una ANOVA unifactopal, seguido de una prueba de Dunnett para determinar la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con el vehículo y con el fármaco. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas con una P<0.05. El análisis de los datos se llevo a cabo con el programa GraphPad (GraphPad Prism) . Resultados : La administración crónica del compuesto del Ejemplo 41 (5 y 10 mg/kg, cada 48 h, s.c.) en ratas macho DIO indujo un descenso significativo de la ganancia de peso corporal frente a los animales tratados con vehículo tras un periodo de tratamiento de 3 semanas (Figura 23) . Estudio agudo en ratones db/db Se recibieron ratones hembra db/db (C57BL/KsJ-Lepdb/db, Jackson Laboratories, USA) de 6 semanas de edad. Los ratones se mantuvieron en un ambiente de temperatura y humedad controladas con un ciclo de 12 h de luz: 12 h de oscuridad, y tuvieron libre acceso al alimento (Dieta controlada para roedores 5008 de Purina) y al agua. Se extrajo una muestra de sangre de los ratones (de 12 semanas de edad) 4 días antes del estudio, y se seleccionaron para el estudio aquellos que estaban dentro de un pequeño intervalo de niveles de glucosa en sangre en ayunas, con el fin de minimizar la variabilidad entre los grupos tratados con vehículo control y con fármaco. Se administró a los ratones vehículo (s.c.) o el compuesto del Ejemplo 41 (0.3, 1 y 10 mg/kg, s.c.), 28 h antes de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (N = 10 ratones/ grupo) . Se recogieron muestras de sangre de cortes de cola tras de 6 h de ayuno, para determinar los valores de línea basal (t = 0 min.) . Entonces se hizo que los ratones ingirieran un bolo oral de glucosa (1 g/ kg), y se recogieron muestras de sangre adicionales a intervalos regulares (t = 30, 60 y 120 min.) para la medición de glucosa. Para analizar los efectos del compuesto del Ejemplo 41 sobre la tolerancia a la glucosa oral se calculó la diferencia absoluta entre la glucosa en sangre y la línea basal (glucosa en sangre en ayunas) para cada punto de tiempo. El área ba o la curva (AUCo-?2o mn) se determinó utilizando el método del trapezoide. Análisis de los datos: Todos los datos que se muestran son la media ± desviación estándar (s.d.). La evaluación estadística de los datos se realizó utilizando una ANOVA unifactorial , seguido de una prueba de Dunnett para determinar la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con el vehículo y con el fármaco. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas con una P<0.05. El análisis de los datos se llevo a cabo con el programa GraphPad (GraphPad Prism) . Resul ados : Una administración aguda del compuesto del Ejemplo 41 (1 y 10 mg/kg, s.c.) a ratones hembra db/db disminuyó significativamente las fluctuaciones de los niveles de glucosa en respuesta a una exposición oral a glucosa (Figura 24) . Estudio crónico en ratones db/db Se recibieron ratones hembra db/db (C57BL/KsJ-Lepdb/db, - Jackson Laboratories, USA) de 6 semanas de edad. Los ratones se mantuvieron en un ambiente de temperatura y humedad controladas con un ciclo de 12 h de luz: 12 h de oscuridad, y tuvieron libre acceso al alimento (Dieta controlada para roedores 5008 de Purma) y al agua. Se extrajo una muestra de sangre de los ratones (de 9 semanas de edad) 4 días antes del tratamiento con el fármaco, y se seleccionaron para el estudio aquellos que estaban dentro de un pequeño intervalo de niveles de glucosa en sangre en ayunas, con el fin de minimizar la variabilidad entre los grupos tratados con vehículo control y con fármaco. Se administro a los ratones vehículo (s.c.) o el compuesto del Ejemplo 41 (1, 3 y 10 mg/kg, s.c.), una vez cada dos días durante 3 semanas (N = 10 ratones/ grupo) . Se realizaron mediaciones semanales de los niveles básales de glucosa en sangre en ayunas (de 2 a 6 h) . En el día 20 del estudio, se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa oral tras 6 h de ayuno. Se recogieron muestras de sangre de cortes de cola para determinar los valores de linea basal (t = 0 min.) . Entonces se hizo que los ratones ingirieran un bolo oral de glucosa (1 g/ kg) , y se recogieron muestras de sangre adicionales a intervalos regulares (t = 30, 60 y 120 min.) para la medición de glucosa. Para analizar los efectos del compuesto del Ejemplo 41 sobre la tolerancia a la glucosa oral se calculó la diferencia absoluta entre la glucosa en sangre y la linea basal (glucosa en sangre en ayunas, t = 0 min.) para cada punto de tiempo. El área bajo la curva (AUC0-? o mX se determino utilizando el método del trapezoide. Análisis de los datos: Todos los datos que se muestran son la media ± desviación estándar (s.d.) . La evaluación estadística de los datos se realizo utilizando una ANOVA unif actopal, seguido de una prueba de Dunnett para determinar la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con el vehículo y con el fármaco. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas con una P<0.05. El análisis de los datos se llevo a cabo con el programa GraphPad (GraphPad Ppsm) . Resultados : La administración crónica del compuesto del Ejemplo 41 (1, 3 y 10 mg/kg, cada 48 h, s.c. ) en ratones hembra db/db redujo los niveles básales de glucosa en sangre (días 8, 15 y 21) frente a los animales tratados con vehículo tras un periodo de tratamiento de 3 semanas (Figura 25A) . Como se muestra en la Figura 25B, en el día 20 el compuesto del Ejemplo 41 (tanto a 3 como a 10 mg/kg, cada 48 h, s.c. ) disminuyo significativamente las fluctuaciones de los niveles de glucosa en respuesta a una exposición oral a glucosa. Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares de la invención descritas anteriormente, ya que pueden hacerse variaciones de las realizaciones particulares y que sigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Ejemplo A Pueden elaborarse de un modo convencional comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes ingredientes : Ingredientes Por comprimido Núcleo : Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicoiato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Película de recubrimiento: Hidroxipropil metilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de Titán 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamizó y se mezcló con celulosa - microcristalina y la mezcla se granuló con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con glicoiato de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprimió para dar lugar a núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacaron con una solución/suspensión acuosa de la anteriormente mencionada película de recubrimiento. Ejemplo B Pueden elaborarse de un modo convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maiz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan, se mezclan y se introducen en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s.p. pH 5.0 Agua para soluciones inyectables c.s.p. 1.0 mi - El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mi mediante la adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se introduce en viales con un exceso apropiado y se esteriliza. Ejemplo D Pueden elaborarse de un modo convencional cápsulas blandas de gelatina que contienen los siguientes ingredientes: Contenido de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de semilla de soja 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de Titán 0.4 mg Amarillo óxido de hierro 1.1 mg - - El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de fusión caliente del resto de ingredientes y la mezcla se introduce en cápsulas blandas de gelatina del tamaño apropiado. Las cápsulas blandas de gelatina rellenas se tratan según los procedimientos usuales. Ejemplo E Pueden elaborarse de un modo convencional sobres que contienen los siguientes ingredientes: Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetil celulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato magnésico 10.0 mg Aditivos aromatizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica y se granuló con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes y se introduce en sobres. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de fórmula I' Y Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2 (I) , caracterizado porque: X es ácido 4-oxo-6- ( 1-piperazinil ) -3 (4H) -quinazolina-acético ( Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Y' es H, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC, Ri es He, Ala, (D)Ile, N-metil He, Aib, 1-lAic, 2-2Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D)Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly) , R3 es Arg, Ala, (D)Arg, N-metil Arg, Phe, 3,4,5-trifluoro Phe o 2 , 3, 4 , 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D)His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D)Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (l)Nal, (2)Nal, 3, 4 , 5-trifluoro Phe o 2,3,4,5,6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D)Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D)Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D)Val o N-metil Val, Rio es Thr, Ala o N-metil Thr, Rn es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, Ri3 es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, R14 es Tyr, (D)Tyr o N-metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada, Cha, (l)Nal, (2)Nal, C-alfa-metil Tyr o Trp, y PEGm tiene de 1 a 60 KDa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (la) Y-R?-R2-X-R3-R4-Rs-R6-R7-R8-R9-R?o-R??-Ri2-Ri3-R?4-NH2 (la) en el que: X es ácido N-piperazin-l-il-4 ( 3H) -quinazolinona-3-acético ( Pqa) , Y es H, una porción acilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un alquilo inferior sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alcoxi sustituido o no sustituido, una porción poli (etilen) glicol, PEG-SSA, PEG-ß-SBA, PEG-SPA o PEG-BTC, Ri es He, Ala, (D)He, N-metil He, Aib, 1-lAic, 2-2Aic, Ach o Acp, R2 es Lys, Ala, (D)Lys, NMelys, Nle o (Lys-Gly), R3 es Arg, Ala, (D)Arg, N-metil Arg, Phe, 3,4,5-trifluoro Phe o 2 , 3, 4 , 5, 6-pentafluoro Phe, R4 es His, Ala, (D)His, N-metil His, 4-MeOApc, 3-Pal o 4-Pal, R5 es Tyr, Ala, (D)Tyr , N-metil Tyr, Trp, Tic, Bip, Dip, (l)Nal, (2)Nal, 3, 4 , 5-trifluoro Phe o 2,3,4,5,6-pentafluoro Phe, R6 es Leu, Ala, (D)Leu o N-metil Leu, R7 es Asn, Ala o (D)Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, Ala, (D)Val o N-metil Val, Rio es Thr, Ala o N-metil Thr, Rn es Arg, (D) Arg o N-metil Arg, R12 es Gln o Ala, Ri3 es Arg, (D)Arg o N-metil Arg, y Ri4 es Tyr, (D)Tyr o N- metil Tyr, Tyr-modificada, Phe, Phe-modificada o Trp, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. -

3. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 está sustituido con Y', y Y' es H, una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC.

4. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado porque Y' es una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC.

5. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizado porque: Y es H o una porción acilo, y Y' es una porción poli (etilen) glicol, PEGm-SSA, PEGm-ß-SBA, PEGm-SPA o PEGm-BTC.

6. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 , caracterizado porque Y es una porción acilo.

7. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque Y es H.

8. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 3 a 7, caracterizado porque Y' es H.

9. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 , - - caracterizado porque R1 es He, R2 es Lys o Nle, R3 es Arg, R4 es His, R5 es Tyr, R6 es Leu, R7 es Asn, R8 es Leu o Trp, R9 es Val, R10 es Thr, R11 es Arg, R12 es Gln, R13 es Arg o (N-metil)Arg, R14 es Y, (m-)Y, (3-I)Y, (3, 5-di F)Y, (2,6-di F)Y, (2,6-di Me)Y, F(4-0-CH3), F, (4-NH2)Phe, (4-F) Phe, (4-CH20H)Phe, (4-CF3)Phe, (3-F) Phe, (2, 3, 4 , 5, 6-penta F) Phe, (3,4-di Cl)Phe, Cha, W, (l)Nal, (2)Nal o C-alfa-Me-Tyr .

10. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque R14 es Tyr o (2,6-di F)Tyr.

11. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizado porque el PEGm tiene de 20 a 40 KDa.

12. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque el PEGm tiene 30 KDa.

13. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizado porque es seleccionado de entre el grupo que consiste en IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) RY, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil ) R (m-) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil )R (3-1) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil) R (3, 5-di F)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2,6-di F)Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2, 6-di Me) Y, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RF(4-0-CH3) , IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RF, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-NH2) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-CH20H) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(4-CF3) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(3-F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2, 3, 4, 5, 6-penta F) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(3, 4-di Cl) Phe, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RCha, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil RW, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(l)Nal, IK-Pqa-RHYLNLVTRQ (N-metil R(2)Nal, IK-Pqa-RHYLNLVTRQR-C-alfa-Me-Tyr, IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) R (2, 6-di F) Y, Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Pentil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Trimetilacetil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ciclohexil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Benzoil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Adamantil-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000 SPA) IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 40.000 BTC) -IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000) -SSA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, (PEG 30.000) -beta-SBA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-He-Lys (PEG 30.000 SPA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY, Ac-He-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY y IK(PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizado porque es seleccionado de entre el grupo que consiste en Ac-He-Lys (PEG 30.000 SPA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY, Ac-He-Lys (PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY y IK(PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil ) RY, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque el agonista es Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil)R(2, 6-di F)Y.

16. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque el agonista es Ac-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil)RY.

17. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque el agonista es (PEG 30.000) -SPA-IK-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

18. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque el agonista es (PEG 30.000 ) -SSA-INle-Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY .

19. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque el agonista es Ac-He-Lys ( PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY .

20. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque el agonista es H-Ile-Lys ( PEG 30.000 SSA) -Pqa-RHYLNWVTRQ (N-metil) RY.

21. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, y un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

22. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, caracterizado porque se utiliza como sustancia terapéutica activa .

23. Agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, caracteri zado porque se utili za como sustancia terapéutica activa para el tratamiento y/o prof ilaxis de enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropéptido-2.

24 . Uso de un agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropéptido-2.

25. Uso de un agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, desajustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa .

26 . Uso de un agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 , para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o prof iláctico de enfermedades que están moduladas por los agonistas del receptor del neuropéptido-2 .

27 . Uso de un agonista del receptor del neuropéptido-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 , para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o prof i láctico de la obesidad, diabetes tipo 2 , síndrome metabólico , resistencia a la insulina , dislipidemia , desaj ustes de glucosa en ayunas y problemas de tolerancia a la glucosa .