MX2008006697A

MX2008006697A - Formulaciones de quinolinonas

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Publication number: MX2008006697A
Application number: MXMX/A/2008/006697A
Authority: MX
Inventors: Okhamafe Augustus; Chou Joyce; Frech Patricia; Gullapalli Rampurma
Original assignee: Chou Joyce; Frech Patricia; Gullapalli Rampurma; Novartis Ag; Okhamafe Augustus
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2008-09-02

Abstract

Una formulación farmacéutica, la cual comprende:un compuesto de la Fórmula (I):(ver fórmula I) un tautómero del compuesto, una sal del compuesto, una sal del tautómero, o una mezcla de los mismos, y cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en:(i) celulosa;(u) dióxido de silicio;(iii) estearato de magnesio;y (iv) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, o lactosa.

Description

FORMULACIONES DE QUINOLINON AS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece en general a formulaciones de compuestos de quinohnona De una manera más específica, la invención descrita en la presente pertenece a formulaciones de dosificación solida que comprenden sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de ácido láctico de la 4-am?no-5-fluoro-3-[6-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-1H-benc?m?dazol-2-?l]-1H-qu?nol?n-2-ona, y a métodos para la preparación y utilización de estas formulaciones ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reportado que una variedad de compuestos y composiciones químicas tienen actividad contra una o más cmasas de tirosina receptoras del receptor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-RTK) Los ejemplos incluyen los derivados de quinolma, tales como se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/13350, los derivados de amino-nicotinamida (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 01/55114), los compuestos anti-sentido (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 01/52904), los peptidomiméticos (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Numero WO 01/52875), los derivados de quinazolma (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,258,951), los anticuerpos monoclonales (véase, por ejemplo, la Patente Europea Número EP 1 086 705 A1), diferentes 5,10J 5,20-tetra-ar?l-porf?r?nas y 5,10,15-tr?ar?l-corroles (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 00/27379), los derivados de ácido alcan-sulfónico y alcan-carboxílico heterocíchcos (véase, por ejemplo, la Patente Alemana Número DE19841985), los derivados de oxindolil-quinazolma (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 99/10349), los derivados de 1 ,4-d?aza-antrac?na (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Numero 5,763,441), y los derivados de cinolma (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO 97/34876), y diferentes compuestos de indazol (véanse, por ejemplo, las Publicaciones Internacionales Números WO 01/02369 y WO 01/53268) La síntesis de los derivados de 4-h?drox?-qu?nolona y de 4-hidroxi-qumolina se da a conocer en un número de referencias (por ejemplo, Ukrainets y colaboradores han dado a conocer la síntesis de la 3-(benc?m?dazol-2-?l)-4-h?drox?-2-oxo-1 ,2-d?h?dro-qu?nol?na Ukramets, I y colaboradores, Tetrahedron Lett 42, 7747-7748 (1995); Ukramets, I. y colaboradores, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinu, 2, 239-241(1992) Ukrainets también ha dado a conocer la síntesis, la actividad anti-convulsiva y anti-tiroides de otras 4-hidroxi-quinolonas y análogos tío, tales como 1 H-2-oxo-3-(2-benc?m?dazol?l)-4-h?drox?-qu?nol?na. Ukramets I y colaboradores, Khimiya Geterotsik cheskikh Soedinn, 1, 105-108 (1993), Ukramets, I. y colaboradores, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinn, 8, 1105-1108 (1993), Ukrainets, I. y colaboradores, Chem Heterocyclic Comp.33, 600-604, (1997) La síntesis de diferentes derivados de quinolina se da a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/48694. Estos compuestos se dan a conocer como capaces de enlazarse con los receptores de hormonas nucleares, y como útiles para estimular la proliferación de los osteoblastos y el crecimiento de hueso. Los compuestos también se dan a conocer como útiles en el tratamiento o en la prevención de las enfermedades asociadas con las familias de receptores de hormonas nucleares. En la Publicación Internacional Número WO 92/18483, se dan a conocer diferentes derivados de quinolina, en donde el anillo de benceno de la quinolina está sustituido con un grupo azufre. Estos compuestos se dan a conocer como útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos. Los derivados de quinolona y cumarina se han dado a conocer por tener uso en una variedad de aplicaciones no relacionadas con medicina y con formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de los derivados de quinolona para utilizarse en composiciones fotopolimerizables o por sus propiedades luminiscentes incluyen: Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,801,212 expedida a Okamoto y colaboradores; Patentes Japonesas Números JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; y JP 63-258903; Patente Europea Número EP 797376; y Patente Alemana Número DE 2363459. Recientemente se han dado a conocer una gran cantidad de compuestos de quinolinona sustituida, incluyendo los compuestos de quinohnona-bencimidazolilo, y compuestos de qumohnona-bencimidazolilo sustituidos por 4-am?no, tales como la 4-am?no-5-fluoro-3-[5-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-1 H-benc?m?dazol-2-?l]-qu?nol?n-2(1H)-ona, en referencias tales como las Patentes Números WO 02/22598, WO 2004/043389, WO 2005/047244, U S 2004/0220196, U S 2005/0137399, WO 2005/046590, y WO 2005/046589 Estos compuestos se dan a conocer por inhibir las VEGF-RTKs Estos compuestos también se dan a conocer en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Publicadas Números U S 2002/0107392 y U S 2003/0028018, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 6,605,617, 6,774,237, 6,762,194, y 6,800,760 Otros de estos compuestos se dan a conocer junto con los nuevos usos de tales compuestos en la inhibición de las cinasas de sepna/treonina y de las cinasas de tirosma, en la Publicación Internacional Numero WO 2004/018419, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Numero U S 2004/0092535, presentada el 19 de agosto de 2003, y que reivindica prioridad de cada una de las siguientes solicitudes provisionales Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Numero 60/405,729 presentada el 23 de agosto de 2002, Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Numero 60/426,107 presentada el 13 de noviembre de 2002, Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Numero 60/426,226 presentada el 13 de noviembre de 2002, Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Numero 60/426,282 presentada el 13 de noviembre de 2002; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/428,210 presentada el 21 de noviembre de 2002; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/460,327 presentada el 3 de abril de 2003; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/460,493 presentada el 3 de abril de 2003; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/478,916 presentada el 16 de junio de 2003; y Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/484,048 presentada el 1 de julio de 2003. La divulgación adicional relacionada con los compuestos de quinolinona y los usos de los mismos se estipula en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/680,722 presentada el 13 de mayo de 2005; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/681,893 presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/546,395, presentada el 20 de febrero de 2004; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/547,103 presentada el 23 de febrero de 2004; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/554,771 presentada el 19 de marzo de 2004; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/647,568 presentada el 27 de enero de 2005; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/669,245 presentada el 6 de abril de 2005; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/538,594 presentada el 23 de enero de 2004; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/683,999 presentada el 23 de mayo de 2005; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 11/061,386 presentada el 18 de febrero de 2005; Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 11/041,191 presentada el 21 de enero de 2005; y Solicitud del TCP Número PCT/US2005/05316 presentada el 18 de febrero de 2005. Recientemente se han dado a conocer compuestos heterocíclicos relacionados con las bencimidazolil-quinolinonas, en la Publicación Internacional Número WO 02/18383, y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números U.S. 2002/0103230, y U.S. 6,756,383. Cada una de las referencias de este párrafo se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se estipulara completamente en la presente. Aunque se han dado a conocer diferentes compuestos de quinolinona, se necesitan nuevas formulaciones estables, medicamentos, y métodos para administrar estos compuestos, debido a las importantes aplicaciones farmacéuticas que tienen estos compuestos para inhibir la angiogénesis y para el tratamiento del cáncer. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas de compuestos de quinolinona, tales como formulaciones de cápsulas o tabletas que incluyen sales de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H- bencimidazol -2- i I]- 1 H- quinolin-2-ona, y métodos para la preparación y utilización de estas formulaciones. Las formulaciones se pueden producir mediante métodos de mezcla seca o de granulación húmeda. En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, I cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) celulosa; (ii) lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; (iii) povidona; (¡v) dióxido de silicio o talco; (v) un lubricante farmacéuticamente aceptable; y (vi) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio; o glicolato de almidón de sodio. En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa, povidona, dióxido de silicio, talco, y un lubricante farmacéuticamente aceptable, y cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en lactosa, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, y glicolato de almidón de sodio En algunas modalidades, la formulación comprende (i) celulosa, (n) dióxido de silicio, (ni) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico, y (iv) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, lactosa, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio En algunas de estas modalidades, la formulación comprende crospovidona En otras de estas modalidades, la formulación comprende un almidón, tal como almidón parcialmente pregelatinizado En otras modalidades, la formulación comprende lactosa En algunas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto de la Formula I. En algunas modalidades, la formulación está contenida dentro de una cápsula o tableta En algunas de estas modalidades, la masa total del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la cápsula, está en el intervalo de 25 miligramos a 500 miligramos En algunas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, la celulosa utilizada en la formulación es celulosa microcristalina. En algunas modalidades, la formulación comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 10 al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende a la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la formulación comprende crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, la formulación comprende el almidón en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y el almidón es almidón parcialmente pregelatinizado. En algunas modalidades, la formulación comprende el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso.K basándose en el peso total de la formulación En algunas modalidades, la formulación comprende el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del OJ por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación En algunas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 25 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación, el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0 1 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 4 por ciento en peso basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 0 por ciento al 50 por ciento del peso total de la formulación, el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0.1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; y al almidón en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. La invención también proporciona recipientes de empaque farmacéuticos. En una modalidad, un recipiente de empaque incluye un recipiente de almacenamiento que comprende dos o más cápsulas o tabletas, comprendiendo las cápsulas o tabletas a la formulación farmacéutica de cualquiera de las modalidades. En algunas de estas modalidades, el recipiente de almacenamiento comprende polietileno de alta densidad. En algunas de estas modalidades, el recipiente de almacenamiento incluye un rollo de algodón o de rayón, y en algunas modalidades incluye un sello de inducción de calor. En otra modalidad, la invención proporciona un recipiente de empaque farmacéutico que incluye un paquete de burbuja, comprendiendo el paquete de burbuja cuando menos una cápsula o tableta que incluye una formulación farmacéutica de cualquiera de las modalidades. La invención también proporciona el recubrimiento de una tableta de la presente invención con una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en azúcar, polímero de celulosa, y polímero de polimetacrilato. En algunas modalidades, ésta también puede incluir el recubrimiento de la tableta con gelatina, o la encapsulación de la tableta con una vaina de gelatina. La invención también proporciona el coloreo de una tableta o cápsula de la presente invención, con un agente colorante u opacificador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la invención proporciona un método para producir una formulación farmacéutica. El método incluye: (a) mezclar una primera mezcla para proporcionar una primera mezcla combinada, comprendiendo la primera mezcla: (i) un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, y (ii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa; lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; povidona; dióxido de silicio o talco; un lubricante farmacéuticamente aceptable; y un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio; o glicolato de almidón de sodio. En algunas de estas modalidades, el compuesto de la Fórmula I se mezcla con (i) celulosa; (ii) dióxido de silicio; y (iii) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, o lactosa. El método puede incluir además (b) mezclar ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, o una mezcla de los mismos, con la primera mezcla combinada, para proporcionar una segunda mezcla combinada, y/o (c) formar cuando menos una cápsula o cuando menos una tableta a partir de la segunda mezcla combinada. En otro aspecto, la invención proporciona un método para producir una formulación farmacéutica. El método incluye: (a) mezclar una mezcla de ingredientes para proporcionar una primera mezcla combinada. La primera mezcla combinada incluye: (i) un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, (ii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa; almidón; lactosa; y povidona; (iii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; y glicolato de almidón de sodio; (iv) un fluido de granulación seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido acuoso; alcohol; alcohol acuoso, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. El método también incluye (b) remover el fluido de granulación. El método incluye además (c) producir una segunda mezcla combinada mediante la mezcla de la primera mezcla combinada con cuando menos un ingrediente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) crospovidona, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio; (ii) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico; y (iii) dióxido de silicio o talco. El método también puede incluir (d) formar cuando menos una cápsula o cuando menos una tableta a partir de la segunda mezcla combinada. La invención también proporciona métodos para producir una formulación farmacéutica, en donde la formulación farmacéutica se fabrica utilizando cuando menos un aparato seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) un granulador de lecho fluidizado equipado con un rociador inferior, un rociador superior, o un mecanismo de rocío tangencial; (ii) un granulador de alto esfuerzo cortante; (iii) un granulador de bajo esfuerzo cortante; (iv) un compactador de rodillo; y (v) una prensa de tabletas. En algunas modalidades del método, la masa total del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o la mezcla de los mismos en la cápsula o tableta, está en el intervalo de 25 miligramos a 500 miligramos. En algunas modalidades del método, la segunda mezcla combinada comprende una sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I. En otras modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En algunas modalidades del método para producir una formulación farmacéutica, la celulosa es celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el almidón es almidón pregelatinizado. En algunas modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En algunas de estas modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y la segunda mezcla combinada comprende crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende el almidón en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y el almidón es almidón parcialmente pregelatinizado. En algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunas modalidades del método para producir una formulación farmacéutica, la segunda mezcla combinada comprende el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0 1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada El algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, o en una cantidad en el intervalo del 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunos de estos métodos, el dióxido de silicio está presente en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En otros de estos métodos, la celulosa está presente en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento del peso total de la segunda mezcla combinada En todavía otros de estos métodos, el estearato de magnesio está presente en una cantidad en el intervalo del 0 1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En otro de estos métodos, la segunda mezcla combinada incluye además crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En otras de estas modalidades de los métodos, la segunda mezcla combinada comprende dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 05 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento del peso total de la segunda mezcla combinada, el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 05 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunos aspectos, la invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer y/o para inhibir la angiogénesis en un sujeto El método incluye administrar la formulación de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente al sujeto En algunas de estas modalidades, la formulación comprende una cápsula. En otras de estas modalidades, la formulación comprende una tableta En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para inhibirla angiogénesis en un sujeto, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o una Cma? de aproximadamente 40 a 8,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 a 2,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto 24 horas después de la administración. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC de aproximadamente 500 a 60,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o de aproximadamente 750 a 120,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, la formulación se administra una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces al día. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, la cantidad del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, administrada al sujeto, está en el intervalo de 0.25 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, el cáncer que se va a tratar se selecciona a partir de carcinoma de próstata, colo-rectal, de mama, mieloma múltiple, pancreático, carcinoma microcelular, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, enfermedad mielo-proliferativa, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pulmonar microcelular, leucemia linfoide crónica, sarcoma, melanoma, hnfoma, cáncer de tiroides, neuroendocpno, de células renales, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, de cerebro, o de vejiga. En algunas modalidades, el cáncer tiene metástasis En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, el método incluye además administrar la formulación como parte de un ciclo de tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento comprende administrar la formulación diariamente durante 7, 14, 21, ó 28 días, seguidos por 7 ó 14 días sin la administración de la formulación En algunas de estas modalidades, el ciclo de tratamiento comprende administrar la cantidad del compuesto diariamente durante 7 días, seguidos por 7 días sin la administración del compuesto En algunas de estas modalidades, el ciclo de tratamiento se repite una o más veces Otros objetos, características, y ventajas de la invención serán aparentes a partir de los dibujos y de la siguiente descripción detallada BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un patrón de difracción en polvo de rayos-X característico de la Forma A La Figura 2 es un esquema que muestra diferentes pasos empleados en la fabricación de las formulaciones de cápsula.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones de compuestos de quinolinona. Estas formulaciones se pueden utilizar para antagonizar las cinasas de tirosina receptoras, y más particularmente, para inhibir la función de PDGFRa y de PDGFRß, bFGF, y/o VEGF-RTK. Estas formulaciones también se pueden utilizar para inhibir otras cinasas de tirosina y diferentes cinasas de serina/treonina. Las formulaciones son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de pacientes con cáncer y/o que necesiten un inhibidor de VEGF-RTK. Las formulaciones también se pueden utilizar para tratar a un sujeto que necesite un inhibidor de angiogénesis. Las siguientes abreviaturas y definiciones se utilizan a través de toda esta solicitud: "AUC" es una abreviatura que se refiere al área debajo de la curva en una gráfica de la concentración de un compuesto en el plasma sanguíneo a través del tiempo. "API" es una abreviatura que representa el ingrediente farmacéutico activo. "bFGF" es una abreviatura que representa el factor de crecimiento de fibroblastos básico. "bFGFR", también referido como FGFR1, es una abreviatura que representa una cinasa de tirosina que interactúa con el factor de crecimiento de fibroblastos FGF. "Cmax" es una abreviatura que se refiere a la máxima concentración de un compuesto en el plasma, tejido, o sangre de un sujeto al que se haya administrado el compuesto. La Cmax típicamente se presenta dentro de varias horas después de la administración de un compuesto a un sujeto. "DVS" es una abreviatura que se refiere a la sorción de vapor dinámica. "HDPE" es una abreviatura que se refiere al polietileno de alta densidad. "LLOQ" es una abreviatura que se refiere al límite inferior de cuantificación. "PDGF" es una abreviatura que se refiere al factor de crecimiento derivado de plaquetas. El facto de crecimiento derivado de plaquetas interactúa con las cinasas de tirosina PDGFRa y PDGFRß. "PIB" es una abreviatura que representa la formulación en polvo dentro de la botella. "RH" es una abreviatura que representa la humedad relativa. "RTK" es una abreviatura que representa la cinasa de tirosina receptora. "VEGF" es una abreviatura que representa el factor de crecimiento endotelial vascular. "VEGF-RTK" es una abreviatura que representa la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular. "XRPD" es un abreviatura que representa la difracción en polvo de rayos-X. Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, o un aminoácido básico o ácido Como las sales de las bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, los metales alcalinos, tales como sodio o potasio; los metales alcalmotérreos, tales como calcio y magnesio o aluminio, y amoniaco Como las sales de las bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, tpmetil-amina, tpetil-amina, pipdina, picolma, etanol-amma, dietanol-amina, y tpetanol-amina Como las sales de los ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídpco, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico Como las sales de los ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metan-sulfonico, ácido bencen-sulfónico, y ácido p-toluen-sulfónico Como las sales de los aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, hsina, y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico El termino "sujeto", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos de los métodos de la invención. Por consiguiente, un compuesto de la Fórmula I, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los tautómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un tautómero, se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos del compuesto de acuerdo con los métodos para el tratamiento de cáncer proporcionados por la invención. De una manera preferible, el animal es un mamífero, y en particular es un ser humano, aunque la invención no pretende limitarse de esta manera. Los ejemplos de otros animales adecuados incluyen, pero no se limitan a, ratas, ratones, monos, perros, gatos, reses, caballos, cerdos, ovejas, y similares. "Tratamiento", dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o con una enfermedad, o la detención del progreso adicional o del empeoramiento de estos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o del trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto del cáncer, el tratamiento de éxito puede incluir el alivio de los síntomas o la detención del progreso de la enfermedad, como se mida por la reducción en la velocidad del crecimiento de un tumor, la detención en el crecimiento del tumor, la reducción en el tamaño de un tumor, la remisión parcial o completa del cáncer, o el mayor índice de sobrevivencia o de beneficio clínico. En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, I cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) celulosa; (ii) lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; (iii) povidona; (iv) dióxido de silicio o talco; (v) un lubricante farmacéuticamente aceptable; y (vi) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio; o glicolato de almidón de sodio. En otras modalidades, la formulación farmacéutica incluye cuando menos dos, tres, o cuatro ingredientes seleccionados a partir de: (i) celulosa; (ii) lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; (iii) povidona; (¡v) dióxido de silicio o talco; (v) un lubricante farmacéuticamente aceptable; y (vi) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio; o glicolato de almidón de sodio. En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; y cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa, povidona, dióxido de silicio, talco, y un lubricante farmacéuticamente aceptable; y cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en lactosa, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, y glicolato de almidón de sodio. La formulación puede comprender un lubricante farmacéuticamente aceptable que reduzca la adhesión de los polvos a las partes metálicas de las máquinas llenadoras de cápsulas o formadoras de tabletas. Estos lubricantes son bien conocidos en la técnica, e incluyen un ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono, una sal de un ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono, un éster de ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono, una sal de un éster de un ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono; un polietilenglicol con un peso molecular promedio de 6,000 a 10,000, y mezclas de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, el lubricante farmacéuticamente aceptable es ácido esteárico, sales del mismo, esteres del mismo, sales de los esteres, o mezclas de los mismos. Por ejemplo, la formulación puede incluir estearato de magnesio, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, o estearil-fumarato de sodio. Como será entendido por los expertos en este campo, el ácido esteárico, sus sales, esteres, y sales de los esteres, incluyen mezclas de ácidos grasos de 16 y de 18 átomos de carbono, y estas mezclas están dentro del alcance de la invención. La formulación puede comprender, consistir esencialmente en, o consistir en: el compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o la mezcla de los mismos, y (i) celulosa; (ii) dióxido de silicio; (iii) ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, o una mezcla de los mismos; y (iv) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, lactosa, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio. En algunas modalidades, las formulaciones incluyen (i) celulosa microcristalina; (ii) dióxido de silicio; (iii) estearato de magnesio; (iv) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón parcialmente pregelatinizado, y lactosa. La formulación puede incluir la sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I. En algunas modalidades específicas, la sal de ácido láctico es una forma cristalina anhidra, tal como la Forma A, la cual se describe y se caracteriza con mayor detalle en la sección de Ejemplos de este documento. La formulación puede estar contenida dentro de una cápsula o tableta. En algunas de estas modalidades, la masa total del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la cápsula o tableta, está en el intervalo de 25 miligramos a 500 miligramos. Las cápsulas que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina blancas opacas tamaño #0, tales como CS disponibles en Capsugel, o cápsulas de HPMC disponibles en Quali-V y Shinogi.

En algunas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, la celulosa utilizada en la formulación es celulosa microcristalina. En otras modalidades, la celulosa utilizada es celulosa microcristalina silicificada, carboxi-metil-celulosa de sodio, o hidroxi-propil-celulosa. En algunas modalidades, la formulación comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 10 al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende a la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la formulación comprende crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, la formulación comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la formulación comprende almidón o lactosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, la formulación comprende el almidón en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y el almidón es almidón parcialmente pregelatmizado Las formulaciones pueden comprender dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el dióxido de silicio está presente en cantidades en el intervalo del 02 por ciento al 5 por ciento, del 04 por ciento al 4 por ciento, del 05 por ciento al 2 por ciento, del 075 por ciento al 1.5 por ciento, o del 08 por ciento al 1 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación En algunas modalidades, el dióxido de silicio está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación En otras modalidades, el dióxido de silicio puede ser reemplazado por dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, tp-silicato de magnesio, o talco, en los mismos o similares porcentajes en peso. Las formulaciones pueden comprender estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0 1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación En algunas modalidades, el estearato está presente en cantidades en el intervalo del 0.2 por ciento al 5 por ciento, del 0.4 por ciento al 4 por ciento, del 0.5 por ciento al 2 por ciento, del 0.75 por ciento al 1.5 por ciento, o del 0.8 por ciento al 1.2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas modalidades, el estearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En otras modalidades, el estearato de magnesio puede ser reemplazado por ácido esteárico, sales del mismo, mezclas del mismo, y/u otros lubricantes farmacéuticamente aceptables, en los mismos o similares porcentajes en peso. En algunas formulaciones, la formulación comprende, consiste esencialmente en, o consiste en el ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 25 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación, el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0J al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En otras formulaciones, tales como las formulaciones de dosis alta (por ejemplo, de 200 a 500 miligramos o más de ingrediente farmacéutico activo), la composición comprende la sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento, basándose en el peso total de la formulación, del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, o del 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas formulaciones, la composición comprende la sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 0 por ciento al 50 por ciento del peso total de la formulación; el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0.1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; y al almidón en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación, y el almidón en una cantidad en el intervalo del 15 por ciento al 30 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En otras de estas modalidades, la formulación incluye la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo de 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 25 por ciento del peso total de la formulación. En algunas formulaciones, la formulación comprende, consiste esencialmente en, o consiste en la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 0 por ciento al 50 por ciento del peso total de la formulación; el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0J por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; y la lactosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación. En otras de estas modalidades, la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación En algunas formulaciones, la formulación incluye además un antioxidante, un agente quelante, ácido ascórbico, un azúcar reductor, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos Los antioxidantes adecuados para las formulaciones orales y otras formulaciones incluyen ácido ascórbico, por ejemplo, del 001 al OJ por ciento en peso, bisulfito de sodio, por ejemplo, hasta 065 miligramos/dosis unitaria, clorhidrato de cisteína, por ejemplo, hasta 16 miligramos/dosis unitaria, metionina, y metabisulfito de sodio, por ejemplo, del 001 al 0 1 pro ciento en peso Otros antioxidantes adecuados para las formulaciones orales y otras formulaciones son los azúcares reductores que contienen grupos cetona o aldehido, tales como fructosa, glucosa, arabinosa, y maltosa, por ejemplo, del 1 al 55 por ciento en peso. Los agentes quelantes adecuados incluyen ácido etilen-diamma-tetra-acético (EDTA) y sales del mismo, tales como ácido etilen-diamina-tetra-acético disódico de calcio (edetato de calcio y disodio), y ácido etilen-diamina-tetra-acético de tetrasodio (edetato de tetrasodio), por ejemplo, del 0.005 al 0 1 por ciento en peso, y citrato de sodio, por ejemplo, del 03 al 2 por ciento en peso Las formulaciones farmacéuticas dadas a conocer en la presente son estables Por ejemplo, la cantidad de degradantes del compuesto de la Fórmula I en las formulaciones de la invención es típicamente menor del 10 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, después del almacenamiento de la formulación durante 3 meses a 40°C y con una humedad ambiental del 75 por ciento. En algunas modalidades, la cantidad de degradantes es menor del 8 por ciento, menor del 5 por ciento, menor del 4 por ciento, menor del 3 por ciento, menor del 2 por ciento, o inclusive menor del 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, después del almacenamiento de la formulación durante 3 meses a 40°C y con una humedad ambiental del 75 por ciento. La invención también proporciona recipientes de empaque farmacéuticos. En una modalidad, un recipiente de empaque incluye un recipiente de almacenamiento que comprende dos o más cápsulas o tabletas, comprendiendo las cápsulas o tabletas a la formulación farmacéutica de cualquiera de las modalidades de la presente. En algunas de estas modalidades, una pluralidad de las cápsulas o tabletas comprenden a la formulación farmacéutica de cualquiera de las modalidades. En algunas de estas modalidades, el recipiente de almacenamiento comprende polietileno de alta densidad (HDPE). En algunas de estas modalidades, el recipiente de almacenamiento incluye un rollo de rayón o de algodón, y en algunas modalidades incluye un sello de inducción de calor. En otras modalidades, el recipiente de almacenamiento comprende polietileno de alta densidad sin un rollo de rayón, pero con un sello de inducción de calor. En otras modalidades, la invención proporciona un recipiente de empaque farmacéutico que incluye un paquete de burbuja, tal como un paquete de burbuja Al-Al, o un paquete de poli- cloruro de vinilo (PVC), o un paquete de poli-cloruro de vinilideno (PVDC), o un paquete de Aclar®. El paquete de burbuja comprende cuando menos una cápsula o tableta que incluye una formulación farmacéutica de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En otros aspectos, la invención puede proporcionar el recubrimiento de una tableta o cápsula de la presente invención con un material de recubrimiento, tal como azúcar, polímero de celulosa, polímero de poli-metacrilato. Los agentes de recubrimiento de polímero de celulosa de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-etil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y etil-celulosa. Los agentes de recubrimiento de polímero de poli-metacrilato adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de ácido metacrílico, tales como poli-(ácido metacrílico-metacrilato de metilo), y poli-(ácido metacrílico-acrilato de etilo); copolímero de metacrilato de amonio, tal como poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de trimetil-amonio-etilo); y poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo). Otros materiales de recubrimiento que se pueden utilizar incluyen aquéllos que se venden bajo los nombres comerciales Opadry®, Surelease®, Aquacoat®, y Eudragit®. Otro aspecto de la invención puede incluir el recubrimiento de una tableta con gelatina, o la encapsulación de una tableta dentro de una vaina de gelatina. En otros aspectos, la invención proporciona el material de recubrimiento para contener un agente colorante farmacéuticamente aceptable. En todavía otro aspecto de la invención, el material de recubrimiento puede contener un opacificante farmacéuticamente aceptable. Los opacificantes adecuados pueden incluir dióxido de titanio o talco. En un aspecto, la invención proporciona un método para producir una formulación farmacéutica. El método incluye: (a) mezclar una primera mezcla para proporcionar una primera mezcla combinada, comprendiendo la primera mezcla: (i) un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, y (ii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa; lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; povidona; dióxido de silicio o talco; un lubricante farmacéuticamente aceptable; y un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio; o glicolato de almidón de sodio. En algunas de estas modalidades, el compuesto de la Fórmula I se mezcla con (i) celulosa; (ii) dióxido de silicio; y (iii) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, o lactosa. El método puede incluir además (b) mezclar ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, o una mezcla de los mismos, con la primera mezcla combinada, para proporcionar una segunda mezcla combinada, y/o (c) formar cuando menos una cápsula o cuando menos una tableta a partir de la segunda mezcla combinada.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para producir una formulación farmacéutica. El método incluye: (a) mezclar una mezcla de ingredientes para proporcionar una primera mezcla combinada. La primera mezcla combinada incluye: (i) un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, (ii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa; almidón; lactosa; y povidona; (iii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; y glicolato de almidón de sodio; (iv) un fluido de granulación seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido acuoso; alcohol; alcohol acuoso, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. Por ejemplo, el fluido de granulación del método puede ser agua o ácido clorhídrico acuoso. El método también incluye (b) remover el fluido de granulación, por ejemplo mediante secado. El método también incluye (c) producir una segunda mezcla combinada mediante la mezcla de la primera mezcla combinada con cuando menos un ingrediente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) crospovidona, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio; (ii) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico; y (iii) dióxido de silicio o talco. Los pasos (a), (b), y (c) se pueden llevar a cabo en secuencia o de una manera simultánea, o el paso (c) se puede llevar a cabo antes del paso (b). El método también puede incluir (d) formar cuando menos una capsula o cuando menos una tableta a partir de la segunda mezcla combinada Los métodos para producir las formulaciones farmacéuticas dadas a conocer en la presente pueden incluir el uso de equipo diverso bien conocido por los expertos en este campo El equipo adecuado incluye un granulador de lecho fluidizado equipado con un rociador inferior, un rociador superior, o un mecanismo de rocío tangencial, un granulador de alto esfuerzo cortante, un granulador de bajo esfuerzo cortante, un compactador de rodillo, un dimensionador, un rellenador de capsulas, y/o una prensa de tabletas Por consiguiente, por ejemplo, los granuladores de lecho fluido que se pueden utilizar son aquellos disponibles en Niro Pharma Systems, tales como Sirocco®, Multi-processor®, MP-Micro®, STREA-1®, MP-1 Multi-processor®, asi como el granulador de lecho fluido/secador/recubpdor disponible en Glatt, los granuladores de alto esfuerzo cortante disponibles en Niro Pharma Systems, tales como Collette Gral®, UltimaGral®, PMA Pharma Matrix®, de Bohle, tales como el mini-granulador Bohle, y de Glatt Air Techniques, tal como el Granulador Vertical Glatt-Powrex, los granuladores de bajo esfuerzo cortante, tales como la Mezcladora-V y el mezclador/granulador Hobart, y los compactadores de rodillos de Fitzpatpck Chilsonators, los Micro-, Mini-, y Macro-pactors Gerteis, y el Compactador de Rodillo Vector TFC, el equipo dimensionador está disponible como el Quadro de Cornil, el molino Hammer de Fitzpatpck Chilsonators, y un oscilador disponible con varios vendedores; los rellenadores de cápsulas de MG2 (MG), Bosch (GKF), e IMA (Zanasi); y/o una prensa de tabletas, tal como aquélla de Manesty, Fette, Courtoy. En algunas modalidades del método, la masa total del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o la mezcla de los mismos en la cápsula o tableta, está en el intervalo de 25 miligramos a 500 miligramos. En algunas modalidades del método, la segunda mezcla combinada comprende una sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I. En otras modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada; o en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En algunas modalidades del método para producir una formulación farmacéutica, la celulosa es celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el almidón es almidón pregelatinizado. En algunas modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunas de estas modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y la segunda mezcla combinada comprende crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunas modalidades, la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y la segunda mezcla combinada comprende almidón o lactosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende el almidón en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y el almidón es almidón parcialmente pregelatmizado En algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada El otras modalidades, el dióxido de silicio está presente en cantidades en el intervalo del 02 por ciento al 5 por ciento, del 04 por ciento al 4 por ciento, del 05 por ciento al 2 por ciento, del 075 por ciento al 1 25 por ciento, o del 08 al 1 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En algunas modalidades, el dióxido de silicio está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende una sal de ácido esteárico, tal como estearato de magnesio Por ejemplo, en algunos métodos, el estearato de magnesio está presente en una cantidad en el intervalo del 0 1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En otras modalidades, el estearato está presente en cantidades en el intervalo del 02 por ciento al 5 por ciento, del 04 por ciento al 4 por ciento, del 05 por ciento al 1 5 por ciento, del 075 por ciento al 1 25 por ciento, o del 08 al 1 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En algunas modalidades, el estearato está presente en una cantidad de aproximadamente el 1 por ciento, o el 1 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada El algunos métodos, la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, o en una cantidad en el intervalo del 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada En algunos de estos métodos, el dióxido de silicio está presente en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En otros de estos métodos, la celulosa está presente en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento del peso total de la segunda mezcla combinada. En todavía otros de estos métodos, el estearato de magnesio está presente en una cantidad en el intervalo del 0.1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En otro de estos métodos, la segunda mezcla combinada incluye además crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. En otras de estas modalidades de los métodos, la segunda mezcla combinada comprende dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.5 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento del peso total de la segunda mezcla combinada; el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0.5 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada; y la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada. La invención también proporciona un método para el tratamiento de cáncer y/o para inhibir la angiogénesis en un sujeto. El método incluye administrar la formulación de acuerdo con cualquiera de las modalidades de la presente al sujeto. En algunas de estas modalidades, la formulación comprende una cápsula o tableta. Los sujetos adecuados incluyen mamíferos, tales como ratas, ratones, monos, y otros primates, perros, gatos, reses, caballos, cerdos, ovejas, y similares. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano, y en algunas de estas modalidades, es un paciente humano con cáncer. En algunas modalidades, la formulación se suministra oralmente como una cápsula o tableta a un paciente, tal como un paciente humano con cáncer. La formulación se puede administrar en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 40 a 8,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto. En algunas modalidades, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar una Cmax de aproximadamente 35 a 2,000 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 70a 4,000 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto, una Cmax de aproximadamente 50 a 500 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 100 a 1,000 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto, una Cmax de aproximadamente 50 a 250 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 100 a 500 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto, una Cmax de aproximadamente 75 a 150 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 150 a 300 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto, una Cmax de aproximadamente 100 a 2,000 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 200 a 4,000 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto, o una Cmax de 100 a 1,000 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 200 a 2,000 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto. La formulación también se puede administrar en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 a 2,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto 24 horas después de la administración. En algunas modalidades, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar de aproximadamente 20 a 1,000 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 40 a 2,000 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto 24 horas después de la administración; de aproximadamente 40 a 500 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 80 a 1,000 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto 24 horas después de la administración; o de aproximadamente 40 a 250 nanogramos/mililitro en el plasma del sujeto 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 80 a 500 nanogramos/mililitro en la sangre del sujeto 24 horas después de la administración. La formulación también se puede administrar todavía en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC de aproximadamente 500 a 60,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o de aproximadamente 750 a 120,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto. En otras de estas modalidades, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar una AUC de aproximadamente 1,000 a 30,000 ng*h/ml en el plasma del sujeto, o de aproximadamente 1,500 a 60,000 ng*h/ml en la sangre del sujeto. En otras de estas modalidades, la AUC es de aproximadamente 2,000 a 15,000 ng*h/ml en el plasma del sujeto, o de aproximadamente 3,000 a 30,000 ng*h/ml en la sangre del sujeto. Las formulaciones de la invención pueden estar en una cápsula o tableta, suficientes para proporcionar cuando menos uno de: (a) una Cmax de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o una Cmax de aproximadamente 40 a 8,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración al sujeto, (b) de aproximadamente 10 a 2,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, 24 horas después de la administración al sujeto, o (c) una AUC de aproximadamente 500 a 60,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o de aproximadamente 750 a 120,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración al sujeto. Las formulaciones de la invención pueden estar en una cápsula o tableta, suficientes para proporcionar cuando menos uno de: (a) una Cmax de aproximadamente 50 a 500 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o una Cmax de aproximadamente 100 a 1,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración, (b) de aproximadamente 20 a 1,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 40 a 2,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, 24 horas después de la administración, o (c) una AUC de aproximadamente 1,000 a 30,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o de aproximadamente 1,500 a 60,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración. Las formulaciones pueden estar todavía además en una cápsula o tableta, suficientes para proporcionar cuando menos uno de: (a) una Cmax de aproximadamente 50 a 250 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o una Cmax de aproximadamente 100 a 500 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración, (b) de aproximadamente 40 a 500 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 80 a 1,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, 24 horas después de la administración, o (c) una AUC de aproximadamente 2,000 a 15,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o de aproximadamente 3,000 a 30,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración. Las formulaciones todavía pueden estar también en una cápsula o tableta, suficientes para proporcionar cuando menos uno de- (a) una Cmax de aproximadamente 75 a 150 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, o una Cma de aproximadamente 150 a 300 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautomero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, después de la administración, (b) de aproximadamente 40 a 250 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma de un sujeto, 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 80 a 500 nanogramos/mihlitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, 24 horas después de la administración En algunas modalidades, cada dosis unitaria de la formulación es suficiente para proporcionar una Cmax de aproximadamente 100 a 2,000 miligramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de acido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 200 a 4,000 miligramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, en la sangre del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 100 a 1,000 miligramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 200 a 2,000 miligramos/mililitro del compuesto en la sangre del sujeto después de la administración. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, la formulación se administra una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces al día La cantidad del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, administrada al sujeto, puede estar en el intervalo de 025 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto En otras modalidades, la cantidad administrada al sujeto puede estar en el intervalo de aproximadamente 25 a 1,500 miligramos/sujeto al día, de aproximadamente 100 a 1,000 miligramos/sujeto al día, o de aproximadamente 200 a 500 miligramos/sujeto al día. En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de angiogénesis en un sujeto, el cáncer que se va a tratar se selecciona a partir de carcinoma de próstata, colo-rectal, de mama, mielorna múltiple, pancreático, carcinoma microcelular, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, enfermedad mielo-proliferativa, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pulmonar microcelular, leucemia linfoide crónica, sarcoma, melanoma, hnfoma, cáncer de tiroides, neuroendocpno, de células renales, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, de cerebro, mieloma múltiple refractario, o de vejiga En algunas modalidades, el cáncer tiene metástasis En algunas modalidades del método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogenesis en un sujeto, el método incluye además administrar la formulación como parte de un ciclo de tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento comprende administrar la formulación diariamente durante 7, 14, 21, ó 28 días, seguidos por 7 ó 14 días sin la administración de la formulación. En algunas de estas modalidades, el ciclo de tratamiento comprende administrar la cantidad del compuesto diariamente durante 7 días, seguidos por 7 días sin la administración del compuesto. En algunas de estas modalidades, el ciclo de tratamiento se repite una o más veces. Se pueden incluir ingredientes en adición a los descritos en la presente, en las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adicionales o alternativos se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), el cual se incorpora a la presente como referencia. Los ingredientes adicionales o alternativos incluyen, pero no se limitan a, metil-celulosa, hidroxi-etil-celulosa, hidroxi-etil-metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, etilcelulosa, lauril-sulfato de sodio, cab-o-sil, Avicel PH, poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo), copolímeros de ácido acrílico, tales como, pero no limitándose a, poli-(ácido metacrílico-metacrilato de metilo) y poli-(ácido metacrílico-metacrilato de etilo), y copolímeros de amino-metacrilato, tales como, pero no limitándose a, poli-(acrilato de etilo-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de trimetil-amonio-etilo). Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para ser de acción corta, de liberación rápida, de larga acción, y de liberación sostenida. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para la liberación controlada o para la liberación lenta Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que dé como resultado la mejoría de los síntomas Las dosificaciones especificas se pueden ajustar dependiendo de la condición de la enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones de salud general, el sexo, la dieta del sujeto, los intervalos de dosis, las vías de administración, la velocidad de excreción, y las combinaciones de fármacos Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contengan cantidades efectivas están bien dentro de los límites de la experimentación de rutina, y por consiguiente, están bien dentro del alcance de la presente invención Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la vía de administración y de la forma de dosificación El compuesto o los compuestos preferidos de la presente invención son una formulación que exhiba un alto índice terapéutico El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos, la cual se puede expresar como la proporción entre la LD50 y la ED50 La LD50 es la dosis letal para el 50 pro ciento de la población, y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 por ciento de la población La LD50 y la ED50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares animales o en animales experimentales Un trastorno de cinasa de tirosma receptora, o una enfermedad mediada por la cinasa de tirosma receptora, que se pueda tratar mediante estos métodos proporcionados, incluye cualquier trastorno biológico o enfermedad en donde esté implicada una cinasa de tirosina receptora, o cuya inhibición de la cinasa de tirosina receptora potencia una senda bioquímica que sea defectuosa en el trastorno o en el estado de enfermedad. Los ejemplos de estas enfermedades son cánceres, tales como cáncer de próstata, colorectal, de mama, mieloma múltiple, pancreático, carcinoma microcelular, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, o enfermedad mieloproliferativa. El Esquema 1 ilustra una ruta sintética de ejemplo para la síntesis de un compuesto utilizado en las formulaciones de la presente invención, y no se debe interpretar para limitar la invención de ninguna manera. En cualquier formulación, método, o empaque de la presente invención, se contempla que en donde se proporcionen cápsulas, también se pueden proporcionar tabletas, y en donde se proporcionen tabletas, también se pueden proporcionar cápsulas.

Esquema 1 Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas a la vez, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura ilustrada. Por ejemplo, el compuesto que tiene la Fórmula I se muestra en seguida con un tautómero, el Tautómero la: Tautómero la En seguida se muestran otros tautómeros del compuesto que tiene la Fórmula I, el Tautómero Ib y el Tautómero le: Tautómero Ib Tautómero le La presente invención, asi descrita en general, se entenderá mas fácilmente haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no pretenden ser limitantes de la presente invención EJEMPLOS Se utilizan las siguientes abreviaturas en los Ejemplos EtOH Etanol H20 Agua HCl Acido clorhídrico HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento KHMDS B?s-(tr?met?l-s?l?l)-am?da de potasio LiHMDS B?s-(tr?met?l-s?l?l)-am?da de litio NaHMDS B?s-(tr?met?l-s?l?l)-am?da de sodio NaOH Hidroxido de sodio N2 Nitrógeno TBME Terbutil-metil-eter THF Tetrahidrofurano La nomenclatura para los compuestos de ejemplo se proporciona utilizando el software ACD Ñame versión 507 (14 de noviembre de 2001) disponible en Advanced Chemistry Development, Inc Chemlnnovation NamExpert + NomenclatorMR, software de marca disponible en Chemlnnovation Software, Inc , y el Autonom versión 22 disponible en el paquete de software ChemOffice® Ultra versión 70, disponible en CambpdgeSoft Corporation, MA) Algunos de los compuestos y materiales de partida se nombraron utilizando la nomenclatura estándar de IUPAC. Diferentes materiales de partida se pueden obtener de las fuentes comerciales, y se preparan mediante métodos conocidos por un experto en la materia. Ejemplo 1 Síntesis de la 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina Procedimiento A La 5-cloro-2-nitro-anilina (500 gramos, 2.898 moles) y 1-metil-piperazina (871 gramos, 8.693 moles) se colocaron en un matraz de 2,000 mililitros adaptado con un condensador y purgado con N2. El matraz se colocó en un baño de aceite a 100°C, y se calentó hasta que reaccionó completamente la 5-cloro-2-nitro-anilina (típicamente durante la noche), como se determinó mediante HPLC. Después de que la HPLC confirmó la desaparición de la 5-cloro-2-nitro-anilina, la mezcla de reacción se vertió directamente (todavía caliente) en 2,500 mililitros de agua a temperatura ambiente con agitación mecánica. La mezcla resultante se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente, y luego se filtró. El sólido amarillo así obtenido se agregó a 1,000 mililitros de agua, y se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró, y el sólido resultante se lavó con terbutil-metil-éter (500 mililitros, dos veces), y luego se secó al vacío durante 1 hora, utilizando un dique de hule El sólido resultante se transfirió a una charola de secado, y se secó en un horno al vacío a 50°C hasta obtener un peso constante, para proporcionar 670 gramos (978 por ciento) del compuesto del título como un polvo amarillo Procedimiento B La 5-cloro-2-n?tro-an?l?na (3082 gramos, 1.79 moles) se agregó a un matraz de fondo redondo, de 5,000 mililitros, de cuatro cuellos, adaptado con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición, y sonda de termómetro Entonces el matraz se purgó con N2 Se agregaron 1 -metil-piperazma (758.1 gramos, 840 mililitros, 757 moles) y etanol prueba 200 (508 mililitros) al matraz de reacción con agitación. El matraz se purgó nuevamente con N2, y la reacción se mantuvo bajo N2 El matraz se calentó en un manto de calentamiento a una temperatura interna de 97°C (+/- 5°C), y se mantuvo a esta temperatura hasta que la reacción estuvo completa (típicamente durante aproximadamente 40 horas), como se determinó mediante HPLC Después de que se completó la reacción, se interrumpió el calentamiento, y la reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 20°C a 25°C con agitación, y la reacción se agitó durante 2 a 3 horas Se agregaron cristales de siembra (020 gramos, 085 milimoles) de la 5-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2-n?tro-an?l?na a la mezcla de reacción, a menos que ya se hubiera presentado la precipitación. Se agregó agua (2,450 mililitros) a la mezcla de reacción agitada durante un período de aproximadamente 1 hora, mientras que se mantenía la temperatura interna a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a 30°C. Después de que se terminó la adición de agua, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de 20°C a 30°C. Entonces la mezcla resultante se filtró, y el matraz y la torta del filtro se lavaron con agua (2.56 litros, tres veces). El producto sólido amarillo dorado se secó hasta obtener un peso constante de 416 gramos (rendimiento del 98.6 por ciento) al vacío a aproximadamente 50°C, en un horno al vacío. Procedimiento C La 5-cloro-2-nitro-anilina (401 gramos, 2.32 moles) se agregó a un matraz de fondo redondo, de cuatro cuellos, de 12 litros, adaptado con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición, y sonda de termómetro. Entonces el matraz se purgó con N2. Se agregaron 1 -metil-piperazina (977 gramos, 1.08 litros, 9.75 moles) y etanol al 100 por ciento (650 mililitros) al matraz de reacción con agitación. El matraz se purgó nuevamente con N2, y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se calentó en un marco de calentamiento a una temperatura interna de 97°C (+/- 5°C), y se mantuvo a esa temperatura hasta que estuvo completa la reacción (típicamente durante aproximadamente 40 horas), como se determinó mediante HPLC. Después de que se completó la reacción, se interrumpió el calentamiento, y la reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 80°C con agitación, y se agregó agua (3J5 litros) a la mezcla por medio de un embudo de adición durante un período de 1 hora, mientras que se mantenía la temperatura interna a 82°C (+/- 3°C). Después de que se terminó la adición de agua, se interrumpió el calentamiento, y la mezcla de reacción se dejó enfriar durante un período no menor de 4 horas a una temperatura interna de 20°C a 25°C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional a una temperatura interna de 20°C a 30°C. Entonces la mezcla resultante se filtró, y el matraz y la torta del filtro se lavaron con agua (1 litro, una vez), etanol al 50 por ciento (1 litro, una vez), y etanol al 95 por ciento (1 litro, una vez). El producto sólido amarillo dorado se colocó en una charola de secado, y se secó hasta obtener un peso constante de 546 gramos (rendimiento del 99 por ciento) al vacío, a aproximadamente 50°C, en un horno al vacío. Ejemplo 2 Síntesis del etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H- bencimidazol-2-il]-acético Procedimiento A Un matraz de cuatro cuellos, de 5,000 mililitros, se adaptó con un agitador, termómetro, condensador, y entrada/salida de gas. El matraz equipado se cargó con 265.7 gramos (1.12 moles, 1.0 equivalentes) de 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-anilina, y 2,125 mililitros de EtOH prueba 200. La solución resultante se purgó con N2 durante 15 minutos. En seguida, se agregaron 20.0 gramos de Pd/C al 5 por ciento (H20 al 50 por ciento en peso/peso). La reacción se agitó vigorosamente a 40-50°C (temperatura interna), mientras que se burbujeaba H2 a través de la mezcla. La reacción se monitoreó cada hora para determinar la desaparición de la 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-anilina mediante HPLC. El tiempo de reacción típico fue de 6 horas. Después de que hubo desaparecido toda la 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-anilina de la reacción, la solución se purgó con N2 durante 15 minutos. En seguida, se agregaron 440.0 gramos (2.25 moles) del clorhidrato de 3-etoxi-3-imino-propanoato de etilo como un sólido. La reacción se agitó a 40-50°C (temperatura interna), hasta que se completó la reacción. La reacción se monitoreó siguiendo la desaparición del compuesto de diamino mediante HPLC. El tiempo de reacción típico fue de 1 a 2 horas. Después de que se completó la reacción, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un cojín de material de filtro Celite. El material de filtro Celite se lavó con EtOH absoluto (250 mililitros, dos veces), y el filtrado se concentró bajo presión reducida, proporcionando un aceite color café/naranja espeso. El aceite resultante se absorbió en 850 mililitros de una solución de HCl al 0.37 por ciento Entonces se agregó MeOH sólido (25 gramos) en una porción, y se formó un precipitado La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, y luego se filtró El solido se lavó con H20 (400 mililitros, dos veces), y se secó a 50°C en un horno al vacio, proporcionando 251.7 gramos (74J por ciento) del etil-éster del ácido [6-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-1 H-benzo?m?dazol-2-?l]-acet?co como un polvo amarillo pálido. Procedimiento B Un matraz encamisado de cuatro cuellos, de 5,000 mililitros, se adaptó con un agitador mecánico, condensador, sonda de temperatura, entrada de gas, y burbujeador de aceite. El matraz equipado se cargó con 300 gramos (1.27 moles) de 5-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-2-n?tro-an?l?na y 2,400 mililitros de EtOH prueba 200 (la reacción se puede conducir y se ha conducido con etanol al 95 por ciento, y no es necesario utilizar el etanol prueba 200 para esta reacción) La solución resultante se agitó y se purgó con N2 durante 15 minutos En seguida, se agregaron 227 gramos de Pd/Cal 5 por ciento (H20 al 50 pro ciento en peso/peso) al matraz de reacción. El recipiente de reacción se purgo con N2 durante 15 minutos Después de purgar con N2, el recipiente de reacción se purgó con H2 manteniendo un flujo lento pero constante de H2 a través del matraz La reacción se agitó a 45-55°C (temperatura interna), mientras que se burbujeaba H2 a través de la mezcla, hasta que se consumió completamente la 5-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-2-n?tro-an?l?na, como se determinó mediante HPLC El tiempo de reacción típico fue de 6 horas. Después de que hubo desaparecido toda la 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-anilina de la reacción, la solución se purgó con N2 durante 15 minutos. El intermediario de diamina es sensible al aire, de tal manera que se tuvo cuidado de evitar la exposición al aire. Se agregaron 500 gramos (2.56 moles) del clorhidrato de 3-etoxi-3-imino-propanoato de etilo a la mezcla de reacción durante un período de aproximadamente 30 minutos. La reacción se agitó a 45-55°C (temperatura interna) bajo N2, hasta que se consumió completamente la diamina, como se determinó mediante HPLC. El tiempo de reacción típico fue de aproximadamente 2 horas. Después de que se completó la reacción, la reacción se filtró mientras que estaba caliente a través de un cojín de Celite. El matraz de reacción y el Celite se lavaron entonces con EtOH prueba 200 (285 mililitros, tres veces). Los filtrados se combinaron en un matraz de 5,000 mililitros, y se removieron aproximadamente 3,300 mililitros de etanol al vacío, produciendo un aceite color naranja. Se agregaron agua (530 mililitros), y luego HCl 1M (350 mililitros) al aceite resultante, y la mezcla resultante se agitó. La solución resultante se agitó vigorosamente mientras que se agregaba NaOH al 30 por ciento (200 mililitros) durante un período de aproximadamente 20 minutos, manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 25-30°C, mientras que el pH se llevaba hasta entre 9 y 10. La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 4 horas, mientras que se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 20-25°C. La mezcla resultante se filtró, y la torta del filtro se lavó con H20 (300 mililitros, tres veces). El sólido recolectado se secó hasta obtener un peso constante a 50°C al vacío, en un horno al vacío, proporcionando 345.9 gramos (90J por ciento) del etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il)-acético como un polvo amarillo pálido. En un procedimiento de proceso alternativo, los filtrados se combinaron, y el etanol se removió al vacío, hasta que se hubo removido cuando menos aproximadamente el 90 por ciento. Entonces se agregó agua a un pH neutro al aceite resultante, y la solución se enfrió a aproximadamente 0°C. Luego se agregó lentamente una solución acuosa de NaOH al 20 por ciento con agitación rápida, para llevar el pH hasta 9.2 (leído con un medidor de pH). Entonces la mezcla resultante se filtró y se secó como se describe anteriormente. El procedimiento de proceso alternativo proporcionó el producto bronceado claro a amarillo claro en rendimientos tan altos como del 97 por ciento. Ejemplo 3 Método para reducir el contenido de agua del etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acético El etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético (120.7 gramos) que se había procesado previamente y que se había secado hasta un contenido de agua de aproximadamente el 8 al 9 por ciento de H20, se colocó en un matraz de fondo redondo de 2,000 mililitros, y se disolvió en etanol absoluto (500 mililitros). La solución color ámbar se concentró hasta obtener un aceite espeso, utilizando un evaporador giratorio con calentamiento, hasta que se removió todo el solvente. El procedimiento se repitió dos veces más. El aceite espeso así obtenido se dejó en el matraz, y se colocó en un horno al vacío calentado a 50°C durante la noche. Los resultados del análisis de Karl Fisher indicaron un contenido de agua del 5.25 por ciento. El contenido de agua disminuido obtenido mediante este método proporcionó mayores rendimientos en el procedimiento del Ejemplo 4. Se pueden utilizar otros solventes, tales como tolueno y tetrahidrofurano, en lugar del etanol, para este proceso de secado. Ejemplo 4 Síntesis de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H- bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Procedimiento A El etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético 8250 gramos, 820 milimoles) (secado con etanol como se describe anteriormente), se disolvió en tetrahidrofurano (3,800 mililitros) en un matraz de 5,000 mililitros adaptado con un condensador, agitador mecánico, sonda de temperatura, y se purgó con argón. Se agregó 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (95.3 gramos, 700 milimoles) a la solución, y la temperatura interna se elevó hasta 40°C. Cuando se hubieron disuelto todos los sólidos, y cuando la temperatura de la solución hubo alcanzado 40°C, se agregó KHMDS sólido (376.2 gramos, 1,890 milimoles) durante un período de 5 minutos. Cuando se completó la adición de la base de potasio, se obtuvo una solución amarilla heterogénea, y la temperatura interna se elevó a 62°C. Después de un período de 60minutos, la temperatura interna disminuyó de regreso hasta 40°C, y se determinó que la reacción estaba completa mediante HPLC (no había material de partida ni intermediario no ciclado presente). La mezcla de reacción espesa se apagó entonces vertiéndola en H20 (6,000 mililitros), y agitando la mezcla resultante hasta que alcanzó la temperatura ambiente. Entonces la mezcla se filtró, y el cojín del filtro se lavó con agua (1,000 mililitros, dos veces). El sólido amarillo brillante se colocó en una charola de secado, y se secó en un horno al vacío a 50°C durante la noche, proporcionando 155.3 gramos (47.9 por ciento) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona deseada. Procedimiento B Un matraz encamisado de cuatro cuellos, de 5,000 mililitros, equipado con un aparato de destilación, una sonda de temperatura, una entrada de gas de N2, un embudo de adición, y un agitador mecánico, se cargó con el etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético (173.0 gramos, 570 milimoles) en el reactor, y el reactor se purgó con N2 durante 15 minutos. Entonces se cargó tetrahidrofurano seco (2,600 mililitros) en el matraz con agitación. Después de que se disolvió todo el sólido, el solvente se removió mediante destilación (al vacío o a presión atmosférica (la temperatura más alta ayuda a remover el agua)), utilizando el calor como fue necesario. Después de que se removieron 1,000 mililitros del solvente, se detuvo la destilación, y la reacción se purgó con N2. Entonces se agregaron 1,000 mililitros de tetrahidrofurano seco al recipiente de reacción, y cuando se disolvió todo el sólido, nuevamente se condujo la destilación (al vacío o a presión atmosférica), hasta que se removieron otros 1,000 mililitros de solvente. Este proceso de agregar tetrahidrofurano seco y de remover el solvente se repitió cuando menos cuatro veces (en la cuarta destilación, se remueve el 60 por ciento del solvente en lugar de solamente el 40 por ciento como en las primeras tres destilaciones), después de lo cual, se removió una muestra de 1 mililitro para el análisis de Karl Fisher, con el fin de determinar el contenido de agua. Si el análisis mostraba que la muestra contenía menos del 0.20 por ciento de agua, entonces se continuaba la reacción como se describe en el siguiente párrafo. Sin embargo, si el análisis mostraba más del 0.20 por ciento de agua, entonces se continuaba el proceso de secado descrito anteriormente, hasta que se alcanzara un contenido de agua de menos del 0.20 por ciento. Después de que se alcanzó un contenido de agua de menos de aproximadamente el 0.20 por ciento empleando el procedimiento descrito en el párrafo anterior, el aparato de destilación fue reemplazado con un condensador de reflujo, y la reacción se cargó con el 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (66.2 gramos, 470 milimoles) (en algunos procedimientos, se utilizan 0.95 equivalentes). Luego la reacción se calentó a una temperatura interna de 38°C a 42°C. Cuando la temperatura interna hubo alcanzado de 38°C a 42°C, se agregó una solución de KHMDS (1,313 gramos, 1.32 moles, KHMDS al 20 por ciento en tetrahidrofurano) a la reacción, por medio del embudo de adición, durante un período de 5 minutos, manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 38-50°C durante la adición. Cuando se completó la adición de la base de potasio, la reacción se agitó durante 3.5 a 4.5 horas (en algunos ejemplos, se agitó durante 30 a 60 minutos, y la reacción se puede completar dentro de ese tiempo), mientras que se mantenía la temperatura interna de 38°C a 42°C. Entonces se removió una muestra de la reacción, y se analizó mediante HPLC. Si la reacción no estaba completa, se agregaba solución de KHMDS adicional al matraz durante un período de 5 minutos, y la reacción se agitaba a 38-42°C durante 45 a 60 minutos (la cantidad de solución de KHMDS agregada se determinó mediante lo siguiente: si la proporción IPC es <3.50, entonces se agregaron 125 mililitros; si 10.0 >_ proporción IPC > 3.50, entonces se agregaron 56 mililitros; si 20.0 > proporción IPC > 10, entonces se agregaron 30 mililitros. La proporción IPC es igual al área que corresponde a la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona), dividida entre el área correspondiente al intermediario no ciclado. Una vez que se completó la reacción (proporción IPC >20), el reactor se enfrió a una temperatura interna de 25°C a 30°C, y se cargó agua (350 mililitros) en el reactor, durante un período de 15 minutos, mientras que se mantenía la temperatura interna de 25°C a 35°C (en una alternativa, la reacción se condujo a 40°C, y se agregó agua dentro de 5 minutos. El apagado más rápido reduce la cantidad de impurezas que se forman a través del tiempo). Entonces el condensador de reflujo fue reemplazado con un aparato de destilación, y se removió el solvente mediante destilación (al vacío o a presión atmosférica) utilizando calor como fue requerido. Después de que se removieron 1,500 mililitros del solvente, se interrumpió la destilación, y la reacción se purgó con N2. Entonces se agregó agua (1,660 mililitros) al matraz de reacción, mientras que se mantenía la temperatura interna a 20-30°C. Luego la mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 30 minutos, antes de enfriarse a una temperatura interna de 5-10°C, y luego se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró, y el matraz y la torta del filtro se lavaron con agua (650 mililitros, tres veces). El sólido así obtenido se secó hasta obtener un peso constante al vacío a 50°C, en un horno al vacío, para proporcionar 103.9 gramos (rendimiento del 42.6 por ciento) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona como un polvo amarillo.

Procedimiento C El etil-éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético (606 gramos, 2.01 moles) (secado) y el 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (274 gramos, 2.01 moles) se cargaron en un matraz de cuatro cuellos, de 12 litros, asentado sobre un manto de calentamiento, y adaptado con un condensador, agitador mecánico, entrada de gas, y sonda de temperatura. El recipiente de reacción se purgó con N2, y se cargó con tolueno (7.7 litros) en la mezcla de reacción mientras que se agitaba. El recipiente de reacción se purgó nuevamente con N2, y se mantuvo bajo N2. La temperatura interna de la mezcla se elevó hasta que se alcanzó una temperatura de 63°C (+/- 3°C). La temperatura interna de la mezcla se mantuvo a 63°C (+/- 3°C) mientras que se destilaban aproximadamente 2.6 litros de tolueno del matraz bajo presión reducida (380 +/- 10 torr, cabeza de destilación t = 40°C (+/- 10°C) (se utilizó el análisis de Karl Fisher para verificar el contenido de agua en la mezcla. Si el contenido de agua era mayor del 0.03 por ciento, entonces se agregaron otros 2.6 litros de tolueno, y se repitió la destilación. Este proceso se repitió hasta que se alcanzó un contenido de agua de menos del 0.03 por ciento). Después de que se alcanzó un contenido de agua de menos del 0.03 por ciento, se interrumpió el calentamiento, y la reacción se enfrió bajo N2 a una temperatura interna de 17°C a 19°C. Entonces se agregó terbutóxido de potasio en tetrahidrofurano (al 20 por ciento en tetrahidrofurano; 3.39 kilogramos, 6.04 moles de terbutóxido de potasio) a la reacción bajo N2, a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura interna de la reacción debajo de 20°C. Después de que se terminó la adición del terbutóxido de potasio, la reacción se agitó a una temperatura interna de menos de 20°C durante 30 minutos. Luego la temperatura se elevó a 25°C, y la reacción se agitó durante cuando menos una hora. Entonces la temperatura se elevó a 30°C, y la reacción se agitó durante cuando menos 30 minutos. Luego la reacción se monitoreó para determinar que se había completado, utilizando HPLC, con el fin de verificar el consumo de los materiales de partida (típicamente en dos 2 a 3 horas, se consumieron ambos materiales de partida (menos del 0.5 por ciento por porcentaje de área de la HPLC)). Si la reacción no estaba completa después de 2 horas, se agregaron otros 0.05 equivalentes de terbutóxido de potasio a la vez, y se realizó el proceso hasta que la HPLC mostró que la reacción estaba completa. Después de que se completó la reacción, se agregaron 650 mililitros de agua a la mezcla de reacción agitada. Luego la reacción se calentó a una temperatura interna de 50°C, y el tetrahidrofurano se destiló (aproximadamente 3 litros por volumen) bajo presión reducida de la mezcla de reacción. Luego se agregó agua (2.6 litros) por goteo a la mezcla de reacción utilizando un embudo de adición. Entonces la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante cuando menos 1 hora. Luego la mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con agua (1.2 litros), con etanol al 70 por ciento (1.2 litros), y con etanol al 95 por ciento (1.2 litros). El sólido amarillo brillante se colocó en una charola de secado, y se secó en un horno al vacío a 50°C, hasta que se obtuvo un peso constante, proporcionando 674 gramos (85.4 por ciento) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona deseada. Ejemplo 5 Purificación de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- 1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Un matraz de cuatro cuellos, de 3,000 mililitros, equipado con un condensador, sonda de temperatura, entrada de gas de N , y agitador mecánico, se colocó en un manto de calentamiento. Luego el matraz se cargó con la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (101.0 gramos, 0.26 moles), y el sólido amarillo se suspendió en etanol al 95 por ciento (1,000 mililitros) y se agitó. En algunos casos, se utiliza una proporción de solvente de 8:1. Entonces la suspensión se calentó a un reflujo suave (temperatura de aproximadamente 76°C) con agitación durante un período de aproximadamente 1 hora. Luego la reacción se agitó durante 45 a 75 minutos mientras estaba a reflujo. En este punto, se removió el calentamiento del matraz, y la suspensión se dejó enfriar a una temperatura de 25°C a 30°C. Luego la suspensión se filtró, y el cojín del filtro se lavó con agua (500 mililitros, dos veces). El sólido amarillo se colocó entonces en una charola de secado, y se secó en un horno al vacío a 50°C, hasta que se obtuvo un peso constante (típicamente durante 16 horas), para obtener 97.2 gramos (96.2 por ciento) del producto purificado como un polvo amarillo. Ejemplo 6 Preparación de la sal de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona Ácido D,L-láctico EtOH, H20 Un matraz encamisado de cuatro cuellos, de 3,000 mililitros, se adaptó con un condensador una sonda de temperatura, una entrada de gas de N2, y un agitador mecánico. El recipiente de reacción se purgó con N2 durante cuando menos 15 minutos, y luego se cargó con la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H -bencimidazol -2-il]-1 H-quinolin-2-ona (484 gramos, 1.23 moles). Se preparó una solución de ácido D,L-láctico (243.3 gramos, 1.72 moles del monómero - véase el siguiente párrafo), agua (339 mililitros), y etanol (1,211 mililitros), y luego se cargó en el matraz de reacción. La agitación se inició a una velocidad media, y la reacción se calentó a una temperatura interna de 68°C a 72°C La temperatura interna de la reacción se mantuvo de 68°C a 72°C durante 15 a 45 minutos, y luego se interrumpió el calentamiento La mezcla resultante se filtró a través de una frita de 10 a 20 mieras, recolectando el filtrado en un matraz de 12 litros El matraz de 12 litros se equipó con una sonda de temperatura interna, un condensador de reflujo, un embudo de adición, una entrada y salida de gas, y un agitador superior El filtrado se agitó entonces a una velocidad media, y se calentó a reflujo (temperatura interna de aproximadamente 78°C) Mientras que se mantenía un suave reflujo, se cargó etanol (3,596 mililitros) al matraz durante un periodo de aproximadamente 20 minutos El matraz de reacción se enfrio entonces a una temperatura interna en el intervalo de aproximadamente 64°C a 70°C dentro de 15 a 25 minutos, y se mantuvo esta temperatura durante un período de aprox?madamente30 minutos El reactor se inspeccionó para determinar si había cristales Si no había cristales presentes, entonces se agregaron cristales de la sal de ácido láctico de la 4-am?no-5-fluoro-3-[6-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-1 H-benc?m?dazol-2-?l]-1 H-qu?nol?n-2-ona (484 miligramos, 0 1 por ciento molar) al matraz, y la reacción se agitó a 64-70°C durante 30 minutos, antes de inspeccionar nuevamente el matraz para determinar si había cristales. Una vez que estuvieron presentes los cristales, se redujo la agitación a una baja velocidad, y la reacción se agitó a 64-70°C durante 90 minutos adicionales Luego la reacción se enfrió a aproximadamente 0°C durante un período de aproximadamente 2 horas, y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro fritado de 25 a 50 mieras El reactor se lavó con etanol (484 mililitros), y se agitó hasta que la temperatura interna fue de aproximadamente 0°C Se utilizó el etanol frío para lavar la torta del filtro, y este procedimiento se repitió dos veces más. El sólido recolectado se secó hasta tener un peso constante a 50°C al vacio, en un horno al vacío, proporcionando 510.7 gramos (857 por ciento) de la sal de ácido láctico de la 4-am?no-5-fluoro-3-[6-(4-met?l-p?peraz?n-1 -?l)-1 H-benc?m?dazol-2-?l]-1 H-qu?nol?n-2-ona amarilla cristalina Este procedimiento proporcionó la Forma A de la sal de ácido láctico del compuesto Típicamente se utilizó un dique de hule o condiciones inertes durante el proceso de filtración Mientras el sólido seco no aparecía muy higroscópico, la torta del filtro húmeda tendía a recoger agua y a hacerse pegajosa. Se tomaron precauciones para evitar la exposición prolongada de la torta del filtro húmeda a la atmósfera El ácido láctico comercial contiene en general de aproximadamente el 8 al 12 por ciento en peso/peso de agua, y contiene dímeros y trímeros en adición al ácido láctico monomépco. La proporción molar del dímero de ácido láctico al monómero es en general de aproximadamente 1 04.7 Se puede utilizar ácido láctico de grado comercial en el proceso descrito en el párrafo anterior, debido a que la sal de monolactato se precipita preferencialmente a partir de la mezcla de reacción. Ejemplo 7 Análisis de rayos-X de la sal de ácido láctico, Forma A Estudios Preliminares de Cpstalinidad Se llevaron a cabo análisis de XRPD preliminares (difracción en polvo de rayos-X) en un difractómetro de polvo de rayos-X Shimatsu XRD-6000 utilizando radiación de Cu Ka El instrumento está equipado con un tubo de rayos-X de foco fino. El voltaje y el amperaje del tubo se establecieron en 40 kV y en 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y de dispersión se establecieron a un grado, y la ranura de recepción se estableció a 0 15 milímetros. La radiación difractada se detectó mediante un detector de emulación de Nal. Se utilizó una exploración continua de teta-2 teta a 3°/m?nuto (0.4 segundos/paso de 0.02°) desde 2.5 hasta 40°C. Se encontró que la sal de ácido láctico de 4-am?no-5-fluoro-3-[6-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-1H-benc?m?dazol-2-?l]-1H-qu?nol?n-2-ona exhibe un alto grado de cpstalinidad, y tiene una difracción en polvo de rayos-X distinta. Caracterización de XRPD Adicional del Ácido Láctico de la 4-am?no-5-fluoro-3-[6-(4-met?l-p? eraz?n-1-?l)-1 H-benc?m?dazol-2-?ll-1 H-qu?nol?n-2-ona, Forma A La difracción en polvo de rayos-X se llevó a cabo con un difractómetro de polvo Philips X'Pert (radiación de cobre Ka). Se utilizaron contenedores de muestras metálicos de 0.4 ó de 0.8 milímetros de profundidad (tipo TTK). Debido a la alta potencia de la sustancia de fármaco investigada, los contenedores de muestras se cubrieron con una lámina Kapton delgada después de la preparación en un banco de flujo laminar. La longitud de onda de la radiación de CuKal es de 1.54060 Ángstroms. El tubo de rayos-X se operó a un voltaje de 40 kV, y a una corriente de 40 mA. Se aplicó un tamaño de paso de 0.02°, y un tiempo de conteo de 2.0 a 2.4 segundos por paso. Debido a la densidad de empaque del polvo en el contenedor de muestras, la intensidad registrada puede ser variable, y es difícil distinguir un pequeño fondo amorfo resultante de la lámina Kapton de cualquier sustancia de fármaco amorfa que pudiera estar presente en una muestra obtenida a partir de un experimento de cristalización.

El patrón de difracción en polvo de rayos-X de la Forma A se proporciona en la Figura 1. Se observaron picos 2-teta relativamente prominentes a aproximadamente 5.7, aproximadamente 11.3, aproximadamente 12.4, aproximadamente 15.3, aproximadamente 15.9, aproximadamente 17.0, aproximadamente 19J, aproximadamente 19.7, aproximadamente 20.5, aproximadamente 20.9, aproximadamente 22.8, aproximadamente 22.3, aproximadamente 23.7, aproximadamente 24.7, aproximadamente 25.0, aproximadamente 25.9, aproximadamente 26.9, y aproximadamente 31.2 grados. Ejemplo 8 Higroscopicidad de la Forma A La investigación del ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona, Forma A, en un experimento DVS, muestra que debajo de una humedad relativa de aproximadamente el 80 por ciento, la Forma A investigada no es higroscópica (véase la Tabla 1). Todas las mediciones de DVS se llevaron a cabo con un cambio de humedad relativa del2.5 por ciento por hora. Sin embargo, la exposición a condiciones de humedad relativa arriba del 90 por ciento condujeron a una absorción significativa de agua, la cual no fue completamente reversible durante el tiempo de medición aplicado. Adicionalmente, la absorción de agua no fue completa cuando, a los 4,500 minutos, se exploró de regreso la humedad relativa desde el 95 pro ciento hasta el 50 por ciento. Los resultados de la medición de DVS se muestran en las Figuras 2 y 3. Tabla 1 Cambio de peso inducido por la humedad en las sales de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencim ida zol-2-il]- 1 H-quinolin-2-ona Ejemplo 9 Formulaciones de 4-amino-5-fluo ro-3-[6-( 4- met il-piperazin-1-il )- 1 H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Se prepararon formulaciones de cápsulas empleando el método general mostrado en la Figura 2. La sal de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona se preparó como se describe anteriormente, y se utilizó de preferencia la forma cristalina anhidra para preparar las formulaciones descritas en la presente (Forma A). Los excipientes utilizados en las formulaciones incluyen monohidrato de lactosa (por ejemplo, FAST FLO #316, de Foremost Whey Products and DMV Corp.), celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL 101, de FMC Corp.), almidón parcialmente pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500, de Colorcon, Inc.), povidona (de ISP o Base), crospovidona (por ejemplo, POLYPLASDONE XL de ISP), dióxido de silicio (por ejemplo, SYLOID 244FP, de Grace Davison, o Cabot), y estearato de magnesio (por ejemplo, de Mallinckrodt). Se prepararon 12 formulaciones de cápsulas (composiciones 1 a 12), con las cantidades de porcentaje en peso de los ingredientes mostradas en la Tabla 2. Las cápsulas se ajustaron para tener 15 miligramos de ingrediente farmacológico activo (compuesto de la Fórmula I) cada una. Se prepararon tres formulaciones adicionales a una escala de aproximadamente 1.5 kilogramos, en dos concentraciones diferentes (25 miligramos y 100 miligramos (composición 13), y 30 miligramos y 100 miligramos (composiciones 14 y 15)). Los ingredientes y las cantidades utilizadas para preparar las composiciones se muestran en las Tablas 3 a 5. Dicho de una manera breve, cada uno de los ingredientes, excepto el estearato de magnesio, se combinaron y se mezclaron previamente antes de la molienda. Después de la molienda y la mezcla, se agregó el estearato de magnesio, y la mezcla se combinó una segunda vez. Después de mezclarse con el estearato de magnesio agregado, las composiciones se encapsularon para proporcionar las composiciones de 25 miligramos, 30 miligramos, y 100 miligramos. Para los niveles de composición de 25 y 30 miligramos, se utilizaron cápsulas opacas color naranja suecas tamaño 2, y para las composiciones de 100 miligramos se utilizaron cápsulas de gelatina opaca gris tamaño 0 (CS, Capsugel), o de HPMC (QUALI-V, Shanogí) Se puede emplear el mismo o un procedimiento similar para preparar capsulas diferentes de los tamaños mostrados en las Tablas 2 a 5 Por ejemplo, se puede emplear el mismo procedimiento para preparar cápsulas de 25 miligramos, 30 miligramos, 50 miligramos, 100 miligramos, 150 miligramos, 200 miligramos, 250 miligramos, 300 miligramos, 350 miligramos, 400 miligramos, 450 miligramos, y 500 miligramos, simplemente ajustando el tamaño de cápsula apropiado y la cantidad de los ingredientes en la composición, como será evidente para los expertos en la materia. Se evaluó la estabilidad de cada formulación mostrada en la Tabla 2 durante tres meses, mientras que se almacenaron las formulaciones a 40°C/75 por ciento de humedad ambiental Se encontró que las impurezas y los degradantes eran menos del 0.6 por ciento para todas las formulaciones durante este tiempo, y fueron menos del 04 por ciento para las formulaciones húmedas Tabla 2 Formulaciones de mezcla seca G = Cápsula de gelatina dura. H = Cápsula de hidroxi-metil-propil-celulosa.

PS = Almidón parcialmente pregelatinizado.

CP = Crospovidona. SLS = Lauril-sulfato de sodio. MCC = Celulosa microcristalina.

API = Compuesto de la Fórmula I. Basándose en estos resultados, se prepararon tres formulaciones adicionales (composiciones 13 a 15), como se describe anteriormente. Se encontró que cada composición tiene propiedades deseables de estabilidad y disolución, como se muestra en las Tablas 6 a 15. Por consiguiente, diferentes modalidades incluyen cualquiera de las modalidades descritas en la presente. No se detectaron productos de degradación en ninguna de las formulaciones. Cada una de las composiciones 13 a 15 tuvo excelentes características de disolución. Por ejemplo, el 80 por ciento de la composición 1 se disolvió en 10 minutos, el 85 por ciento de la composición 2 se disolvió en 10 minutos, y el 85 por ciento de la composición 3 se disolvió en 20 minutos. Éstas están todas bien dentro de las normas impuestas por la Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos), en donde se debe disolver el 85 por ciento dentro de 45 minutos. En algunas modalidades, la composición 14 es la formulación de elección. En otras modalidades, la composición 13 o la composición 15 es la formulación de elección. Se condujo una prueba dentro del proceso para determinar la uniformidad de las mezclas, la distribución de tamaños de partículas (PSD) de la mezcla, y la densidad a granel/asentada para todas las composiciones. Se utilizaron tres configuraciones de empaque para almacenar las cápsulas después de la preparación. En una configuración, las cápsulas se almacenaron en una botella de polietileno de alta densidad (HDPE), con un rollo de rayón y un sello de inducción de calor. En una segunda configuración, se almacenaron las cápsulas en una botella de polietileno de alta densidad sin un rollo de rayón pero con un sello de inducción de calor. En una tercera configuración, las cápsulas se almacenaron en un paquete de burbuja Al-Al. La prueba de estabilidad se llevó a cabo con respecto a la uniformidad del contenido, la apariencia, y las propiedades de disolución. También se emplearon ensayos de HPLC para estudiar la estabilidad de las formulaciones de cápsula. Tabla 3 Composición de cápsula 13 Tabla 4 Composición de cápsula 14 Tabla 5 Composición de cápsula 1 5 Tabla 6 Datos de estabilidad para las composiciones de cápsulas almacenadas durante 3 meses a 40°C (75% RH) *La configuración de empaque fue una botella de polietileno de alta densidad sin rollo de rayón ni sello de inducción de calor.

Tabla 7 Datos de estabilidad para las composiciones de cápsulas almacenadas durante 3 meses a 40°C (75% RH) *La configuración de empaque fue una botella de polietileno de alta densidad con rollo de rayón y sello de inducción de calor Tabla 8 Datos de estabilidad para las composiciones de cápsulas almacenadas durante seis meses a 40°C (75% RH) *La configuración de empaque fue una botella de polietileno de alta densidad sin rollo de rayón ni sello de inducción de calor.

Tabla 9 Datos de estabilidad para las composiciones de cápsulas almacenadas durante 3 meses a 40°C (75% RH) *La configuración de empaque fue una botella de polietileno de alta densidad con rollo de rayón y sello de inducción de calor. Estabilidad de Disolución Se determino la estabilidad de disolución de las composiciones farmacéuticas 13, 14, y 15, en fluido gástrico simulado, utilizando un Aparato USP II a 50 revoluciones por minuto Las composiciones se probaron en dosificaciones de ingrediente farmacológico activo de 100 miligramos y de 25 ó 30 miligramos Se encontró que cada composición se disuelve completamente en el fluido gástrico simulado después de 60 minutos. Los resultados de los estudios de estabilidad se muestran en las Tablas 10 a 15 Tabla 10 Estabilidad de disolución de la composición 13 - composición de cápsula (25 miligramos) almacenada a 40°C (75% RH) Tabla 11 Estabilidad de disolución de la composición 13 - composición de cápsula (100 miligramos) almacenada a 40°C (75% RH) Tabla 12 Estabilidad de disol ución de la composición 14 - composición de cápsu la (30 miligramos) almacenada a 40°C (75% RH) Tabla 13 Estabilidad de disolución de la composición 14 - composición de cápsula (1 00 miligramos) almacenada a 40°C (75% RH) Tabla 14 Estabilidad de disolución de la composición 15 - composición de cápsula (30 miligramos) almacenada a 40°C (75% RH) Tabla 15 Estabilidad de disolución de la composición 15 - composición de cápsula (100 miligramos) almacenada a 40°C (75% RH) Ejemplo 10 Estudios de análisis de polvo sobre las formulaciones de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]- 1 H-quinolin-2-ona Se emprendió un estudio de carga de fármaco del API en una concentración de 200 miligramos. Las formulaciones marcadas como Composiciones 16, 17, 18, y 19 (Tablas 16 a 19), en cargas del 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, y 60 por ciento, respectivamente, se prepararon utilizando técnicas de mezcla en bolsa de polietileno. El API y los excipientes, con la excepción del estearato de magnesio, se mezclaron en bolsa, en una bolsa de polietileno durante 3 minutos. Luego la mezcla se pasó a través de un tamiz manual de malla número 30, y se cargó en bolsas de polietileno durante 3 minutos de mezcla en bolsa adicional. Entonces se pasó el estearato de magnesio a través del tamiz manual de malla número 30, se agregó a la mezcla, y se mezcló en bolsa durante otros 3 minutos o hasta que la mezcla apareció uniforme mediante inspección visual.

Todas las composiciones se evaluaron en la concentración de 200 miligramos para determinar las propiedades de flujo aceptables. Toda la prueba de flujo se evaluó mediante la determinación del índice Carr El índice Carr se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula (densidad asentada - densidad a granel)/(dens?dad asentada) La Tabla 20 muestra los resultados de la evaluación, incluyendo la densidad a granel, la densidad asentada, el índice Carr, y el ángulo de reposo. Se encontró que cada una de las composiciones mostradas en las Tablas 16 a 19 tienen propiedades de flujo aceptables Por consiguiente, varias modalidades incluyen cualquiera de las composiciones descritas en la presente Tabla 16 Composición 16 en el tamaño de cápsula "0" Composición 17 en el tamaño de cápsula "OEL" Composición 18 en el tamaño de cápsula "OEL" Composición 19 en el tamaño de cápsula "OEL" Tabla 20 Valores de índice Carr para las composiciones 16, 17, 18, y 19 Ejemplo 11 Formulaciones granuladas en húmedo de la 4-amino-5-f luoro-3- [6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona Se prepararon formulaciones de cápsula de una manera similar al método general del Ejemplo 10, con dos pasos adicionales: (1) La mezcla primaria se lleva a cabo en la presencia de un fluido de granulación, tal como fluidos acuosos, alcohólicos, o hidro-alcohólicos, y (2) se utiliza un paso de secado para remover el fluido de granulación. La sal de ácido láctico de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona se preparó como se describe anteriormente, y se utilizó de preferencia la forma cristalina anhidra para preparar las formulaciones descritas en la presente (Forma A) Las diferentes formulaciones se prepararon a una escala de aproximadamente 15 gramos, y cada cápsula se dirigió para contener aproximadamente 15 miligramos del API En adición a la sal de ácido láctico de la 4-am?no-5-fluoro-3-[6-(4-met?l-p?peraz?n-1-?l)-1H-benc?m?dazol-2-?l]-1H-qu?nol?n-2-ona, se agregaron monohidrato de lactosa, celulosa microcpstalina, y almidón parcialmente pregelatinizado como diluyentes; se agregó povidona como un aglutinante, se agregó crospovidona como un desintegrante; se agregó dióxido de silicio como un auxiliar de flujo; se agregó laupl-sulfato de sodio como un agente humectante; y se agregó agua o HCl 0.5N como el solvente o el fluido de granulación.

El procedimiento fue como sigue: todos los ingredientes se combinaron y se premezclaron en seco (2 minutos con la hélice a 650 revoluciones por minuto, y la picadora a 2,500 revoluciones por minuto), con la excepción del laupl-sulfato de sodio y la mitad de la -crospovidona. El laupl-sulfato de sodio, cuando estaba presente, se disolvió en el fluido de granulación. Mientras se mezclaba a una velocidad de la hélice de 650 (picadora apagada), se agregaba el fluido de granulación mediante pipeta a la mezcla. Después de que se terminó la adición del líquido de granulación, se activó la picadora (2,500 revoluciones por minuto), y la mezcla se combinó adicionalmente durante 2 minutos. La mezcla de granulación húmeda se pasó a través de un tamiz de malla 20, y la mezcla se secó en un horno a aproximadamente 50°C, hasta que la pérdida al secarse fue menor del 1 por ciento. La granulación se dimensionó nuevamente con un tamiz de malla 20, y se mezcló adicionalmente con la crospovidona restante durante 10 minutos. Las composiciones se encapsularon para proporcionar los 15 miligramos de API en cada cápsulas. Las cápsulas utilizadas fueron ya sea cápsulas de gelatina blancas opacas tamaño #0 de Capsugel, o bien las cápsulas de HPMC de Shanogi. Se puede emplear un procedimiento igual o similar para preparar cápsulas diferentes de los tamaños descritos. Por ejemplo, se puede emplear el mismo procedimiento para preparar cápsulas de 25 miligramos, 30 miligramos, 50 miligramos, 100 miligramos, 150 miligramos, 200 miligramos, 250 miligramos, 300 miligramos, 350 miligramos, 400 miligramos, 450 miligramos, y 500 miligramos, simplemente ajustando el tamaño de cápsula apropiado, y la cantidad de los ingredientes en la composición, como será evidente para los expertos en este campo. La Tabla 21 muestra 12 composiciones (20 a 31) de las formulaciones húmedas producidas mediante los métodos anteriormente descritos. Tabla 21 Composiciones granuladas en húmedo HC = Líquido de granulación. 1 = Agua como líquido de granulación. -1 = HCl 0.5N como el líquido de granulación.

G = Cápsula de gelatina dura. H = Cápsula de hidroxi-metil-propil-celulosa.

PS = Almidón parcialmente pregelatinizado.

CP = Crospovidona. PD = Povidona. SLS = Lauril-sulfato de sodio. MCC = Celulosa microcristalina. API = Compuesto de la Fórmula I.

Ejemplo 12 Evaluación de la formulación en perros Se evaluaron cuatro formulaciones en perros. Las formulaciones incluyeron la Composición 13, la Composición 14, la Composición 15, y una formulación de polvo en botella (PIB). La dosificación administrada a los perros fue de 100 miligramos del compuesto por perro por período (100 miligramos/perro/período). El número de animales en el estudio fue de cuatro perros machos y cuatro perros hembras (N = 4/sexo). Se utilizó un diseño de estudio cruzado de selección aleatoria de cuatro vías en la evaluación. Se empleó un lavado de una semana entre los tratamientos. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de aproximadamente 1 nanogramo/mililitro. Se evaluó la AUC (ng*hr/ml) de cada composición, y se encontró que estaba en el intervalo de 100 a 350 ng*hr/ml. La composición de polvo en botella produjo AUCs en el intervalo de 150 a 450 ng*hr/ml. No se observaron efectos aparentes por el género. No se observaron efectos por el tratamiento o el período. Se hicieron observaciones similares con respecto a la Cmax. Estos estudios mostraron que cada una de las composiciones, y en particular la composición 14, tiene propiedades deseables como una formulación farmacéutica. El contenido de cada una de las patentes, solicitudes de patente, y artículos de revista citados anteriormente, se incorpora a la presente como referencia y para todos los propósitos como si se estipulara absolutamente en su totalidad. Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que entren dentro del alcance de la divulgación presentada en la presente y en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES 1 Una formulación farmacéutica, la cual comprende: un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, I cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en. (i) celulosa, (n) lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos, (ni) povidona, (iv) dióxido de silicio o talco, (v) un lubricante farmacéuticamente aceptable, y (vi) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio; o glicolato de almidón de sodio.
2 La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el lubricante farmacéuticamente aceptable se selecciona a partir del grupo que consiste en un acido graso de 16 a 22 átomos de carbono, una sal de un ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono, un éster de ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono, una sal de un 10 ester de un ácido graso de 16 a 22 átomos de carbono; un pohetilenghcol con un peso molecular promedio de 6,000 a 10,000
3 La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la formulación comprende. (i) celulosa, (n) dióxido de silicio; (ni) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico, y (iv) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, lactosa, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio
4 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I
5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I es una forma cristalina anhidra
6 La formulación de la reivindicación 5, en donde la forma cristalina anhidra es la Forma A
7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la formulación comprende (i) celulosa microcpstalina, (u) dióxido de silicio; (MI) estearato de magnesio, (iv) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón parcialmente pregelatmizado, y lactosa. 11
8 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la formulación comprende la sal de acido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación
9 La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la formulación comprende la sal de acido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación
10 La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación
11 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la celulosa es celulosa microcpstalina
12 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 10 al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación
13 La formulación farmacéutica de la reivindicación 12, en donde la formulación comprende a la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la formulación comprende crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación
14 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la formulación comprende almidón o lactosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.
15 La formulación farmacéutica de la reivindicación 14, en donde la formulación comprende el almidón en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y el almidón es almidón parcialmente pregelatinizado.
16 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la formulación comprende el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación
17. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la formulación comprende el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0J por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.
18. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 13 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 25 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación, el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del OJ al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.
19. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 0 por ciento al 50 por ciento del peso total de la formulación; el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0.1 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; y al almidón en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.
20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 19, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, la 14 celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación, y el almidón en una cantidad en el intervalo del 15 por ciento al 30 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.
21. La formulación farmacéutica de la reivindicación 19, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo de 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 25 por ciento del peso total de la formulación.
22. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 0 por ciento al 50 por ciento del peso total de la formulación; el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0J por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación; y la lactosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación.
23. La formulación farmacéutica de la reivindicación 22, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por 15 ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación.
24. La formulación farmacéutica de la reivindicación 22, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación, y la celulosa en una cantidad en el intervalo del 5 por ciento al 40 por ciento del peso total de la formulación.
25. Una formulación farmacéutica, la cual comprende: un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, i ; y cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa, povidona, dióxido de silicio, talco, y un lubricante farmacéuticamente aceptable; y cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en lactosa, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, y glicolato de almidón de sodio.
26. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, la cual además comprende un antioxidante, un agente quelante, ácido ascórbico, un azúcar reductor, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos.
27. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde la formulación está contenida dentro de una cápsula.
28. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde la formulación está contenida dentro de una tableta.
29. La formulación farmacéutica de la reivindicación 27 o de la reivindicación 28, en donde la masa total del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la cápsula o tableta, está en el intervalo de 25 miligramos a 500 miligramos.
30. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde la cantidad de degradantes del compuesto de la Fórmula I es menor del 10 por ciento en peso, basándose en el peso total de la formulación después del almacenamiento de la formulación durante 3 meses a 40°C y con una humedad ambiental del 75 por ciento.
31. Un método para producir una formulación farmacéutica, el 17 cual comprende. (a) mezclar una primera mezcla para proporcionar una primera mezcla combinada, comprendiendo la primera mezcla (i) un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, y I (n) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa, lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; povidona; dióxido de silicio o talco; un lubricante farmacéuticamente aceptable; y un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio.
32 El método de la reivindicación 31, en donde el compuesto de la Fórmula I se mezcla con (i) celulosa, (n) dióxido de silicio; y (MI) un ingrediente seleccionado a partir de crospovidona, almidón, o lactosa
33 El método de la reivindicación 32, el cual comprende además: (b) mezclar ácido esteárico, una sal de ácido esteárico, o una mezcla de los mismos, con la primera mezcla combinada, para proporcionar una segunda mezcla combinada.
34. El método de la reivindicación 33, el cual comprende además (c) formar cuando menos una cápsula o cuando menos una tableta a partir de la segunda mezcla combinada.
35. Un método para producir una formulación farmacéutica, el cual comprende: (a) mezclar una mezcla de ingredientes para proporcionar una primera mezcla combinada, comprendiendo la mezcla combinada: (i) un compuesto de la Fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos, I (ii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en celulosa; almidón; lactosa; y 19 povidona; (iii) cuando menos un ingrediente seleccionado a partir del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; y glicolato de almidón de sodio; (iv) un fluido de granulación seleccionado a partir del grupo que consiste en ácido acuoso; alcohol; alcohol acuoso, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos; (b) remover el fluido de granulación; (c) producir una segunda mezcla combinada mediante la mezcla de la primera mezcla combinada con cuando menos un ingrediente adicional seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) crospovidona, croscarmelosa de sodio, o glicolato de almidón de sodio; (ii) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico; y (iii) dióxido de silicio o talco.
36. El método de la reivindicación 35, el cual comprende además (d) formar cuando menos una cápsula o cuando menos una tableta a partir de la segunda mezcla combinada.
37. El método de las reivindicaciones 34 ó 36, en donde la masa total del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o la mezcla de los mismos en la cápsula o tableta, está en el intervalo de 25 miligramos a 500 miligramos.
38. El método de la reivindicación 35, en donde los pasos (a), (b), y (c) se llevan a cabo de una manera simultánea.
39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33a 36, en donde la segunda mezcla combinada comprende una sal de ácido láctico del compuesto de la Fórmula I.
40. El método de la reivindicación 39, en donde la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 50 por ciento, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
41. El método de la reivindicación 39, en donde la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
42. El método de la reivindicación 39, en donde la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 30 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 42, en donde la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
44. El método de la reivindicación 43, en donde la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y la segunda mezcla combinada comprende crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43, en donde la segunda mezcla combinada comprende la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 50 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y la segunda mezcla combinada comprende almidón o lactosa en una cantidad en el intervalo del 10 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 45, en donde la celulosa es celulosa microcristalina.
47. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43, en donde la segunda mezcla combinada comprende el almidón en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 40 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada, y el almidón es almidón parcialmente pregelatinizado.
48. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43, en donde la segunda mezcla combinada comprende el dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.3 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
49. El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43, en donde la segunda mezcla combinada comprende el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0J por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada
50 El método de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, en donde la segunda mezcla combinada comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 50 por ciento al 80 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada
51 El método de la reivindicación 50, en donde la segunda mezcla combinada comprende una sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 55 por ciento al 75 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada
52 El método de la reivindicación 50, en donde la segunda mezcla combinada comprende una sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad en el intervalo del 60 por ciento al 70 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada
53 El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la segunda mezcla combinada comprende además dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 03 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada
54 El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la segunda mezcla combinada comprende además la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento del peso total de la segunda mezcla combinada
55. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la segunda mezcla combinada comprende además el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del OJ por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
56. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la segunda mezcla combinada comprende además la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 6 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
57. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, en donde la segunda mezcla combinada comprende dióxido de silicio en una cantidad en el intervalo del 0.5 por ciento al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada; la celulosa en una cantidad en el intervalo del 20 por ciento al 45 por ciento del peso total de la segunda mezcla combinada; el estearato de magnesio en una cantidad en el intervalo del 0.5 al 2 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada; y la crospovidona en una cantidad en el intervalo del 2 por ciento al 4 por ciento en peso, basándose en el peso total de la segunda mezcla combinada.
58. Un recipiente de empaque farmacéutico, el cual comprende: un recipiente de almacenamiento que comprende dos o más cápsulas o tabletas, comprendiendo las cápsulas o tabletas a la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30.
59. El recipiente de empaque farmacéutico de la reivindicación 58, en donde el recipiente de almacenamiento comprende polietileno de alta densidad
60. El recipiente de empaque farmacéutico de la reivindicación 59, en donde el recipiente de almacenamiento comprende además un rollo de algodón o de rayón.
61 El recipiente de empaque farmacéutico de la reivindicación 59, en donde el recipiente de almacenamiento comprende además un sello de inducción de calor
62 Un recipiente de empaque farmacéutico, el cual comprende un paquete de burbuja, comprendiendo el paquete de burbuja cuando menos una capsula o tableta que comprende a la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30
63 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 29, 34, ó 36, en donde la tableta se recubre con una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en azúcar, polímero de celulosa, y polímero de poli-metacplato
64 La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 29, 34, ó 36, en donde la tableta se recubre además con gelatina, o se encapsula dentro de una vaina de gelatina.
65 La formulación farmacéutica de las reivindicaciones 63 y 64, en donde el material de recubrimiento contiene además un agente colorante farmacéuticamente aceptable
66 La formulación farmacéutica de las reivindicaciones 63 a 65, en donde el material de recubrimiento contiene además un opacificante farmacéuticamente aceptable.
67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 31 a 57, en donde la formulación farmacéutica se fabrica utilizando cuando menos un aparato seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) un granulador de lecho fluidizado equipado con un rociador inferior, un rociador superior, o un mecanismo de rocío tangencial; (¡i) un granulador de alto esfuerzo cortante; (iii) un granulador de bajo esfuerzo cortante; (iv) un compactador de rodillo; y (v) una prensa de tabletas.
68. Un método para el tratamiento de cáncer y/o para la inhibición de la angiogénesis en un sujeto, el cual comprende: administrar la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 al sujeto.
69. El método de la reivindicación 68, en donde la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una Cmax de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o una Cmax de aproximadamente 40 a 8,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto.
70. El método de la reivindicación 68, en donde la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 a 2,000 nanogramos/mililitro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto 24 horas después de la administración, o de aproximadamente 20 a 4,000 nanogramos/mi litro del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto 24 horas después de la administración
71 El método de la reivindicación 68, en donde la formulación se administra en una cantidad suficiente para proporcionar una AUC de aproximadamente 500 a 60,000 ng*h/ml del compuesto de la Formula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en el plasma del sujeto, o de aproximadamente 750 a 120,000 ng*h/ml del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos en la sangre del sujeto
72. El método de la reivindicación 68, en donde la formulación se administra una vez, dos veces, tres veces, o cuatro veces al día
73 El método de la reivindicación 68, en donde la cantidad del compuesto de la Fórmula I, el tautómero del compuesto, la sal de ácido láctico del compuesto, la sal de ácido láctico del tautómero, o la mezcla de los mismos, administrada al sujeto, está en el intervalo de 0.25 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal del sujeto.
74. El método de la reivindicación 68, en donde el cáncer que se va a tratar se selecciona a partir de carcinoma de próstata, colorectal, de mama, mieloma múltiple, pancreático, carcinoma microcelular, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, enfermedad mielo-proliferativa, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer pulmonar microcelular, leucemia linfoide crónica, sarcoma, melanoma, linfoma, cáncer de tiroides, neuroendocrino, de células renales, gástrico, estromal gastrointestinal, glioma, de cerebro, o de vejiga.
75. El método de la reivindicación 68, el cual comprende además administrar la formulación como parte de un ciclo de tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento comprende administrar la formulación diariamente durante 7, 14, 21, ó 28 días, seguidos por 7 ó 14 días sin la administración de la formulación.
76. El método de la reivindicación 68, en donde el ciclo de tratamiento comprende administrar la cantidad del compuesto diariamente durante 7 días, seguidos por 7 días sin la administración del compuesto.
77. El método de la reivindicación 75 o de la reivindicación 76, en donde el ciclo de tratamiento se repite una o más veces.