MX2008006002A - Moduladores de transportadores del casete de union a atp - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son de utilidad como moduladores de los transportadores del casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de ellos, incluyendo regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística ("CFTR"). La presente invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC usando compuestos de la presente invención.

Description

MODULADORES DE TRANSPORTADORES DEL CÁSETE DE UNION A ATP REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio bajo U.S.C. § 119 de la solicitud provisional de Estados Unidos N.° 60/734.506, presentada el 8 de noviembre de 2005, solicitud provisional de Estados Unidos N.° 60/754.086, presentada el 27 de diciembre de 2005 y solicitud provisional de Estados Unidos NA 60/802.458, presentada el 22 de mayo de 2006, los contenidos completos de cada una de las solicitudes anteriores están incorporados en la presente como referencia.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a moduladores de los transportadores del cásete de unión a ATP ("ABC") o los fragmentos de este, que incluyen el regulador de conductancia de transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR"), sus composiciones y los métodos que las emplean. La presente invención también se refiere a los métodos de tratar enfermedades mediadas por el transportador ABC mediante dichos moduladores.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de la membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, además de aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homologas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas relacionadas con la resistencia a múltiples fármacos (como la glucoproteína MDR1-P o la proteína relacionada con la resistencia a múltiples fármacos, MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas contra los agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores ABC y agrupado en 7 familias sobre la base de su identidad de secuencia y función.

Los transportadores ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo y proporcionan defensa contra compuestos ambientales perjudiciales. A causa de ello, estos representan importantes objetivos potenciales del fármaco para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte del fármaco fuera de la célula blanco y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador ABC puede ser beneficiosa.

Un miembro de la familia del transportador ABC comúnmente asociado con enfermedades es el canal de aniones mediado por AMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de celulares, que incluyen células epiteliales absortivas y secretoras, donde este regula el flujo de iones a través de la membrana, además de la actividad de otros canales iónicos y proteínas . En las células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrólitos en todo el cuerpo, que incluye el tejido respiratorio y el digestivo. CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta de un repetición en tándem de los dominios de transmembrana, cada uno de los cuales contiene seis hélices de transmembrana y un dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios de transmembrana están ligados por un gran dominio regulatorio (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y la circulación celular.

El gen que codifica CFTR ha sido identificado y secuenciado (Ver Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR, que originan la fibrosis quística ("CF") , la enfermedad genética fatal más común de los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente uno de cada 2.500 niños de los Estados Unidos. En la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas son portadores de una copia única del gen defectuoso sin efectos evidentes de enfermedad. A la inversa, los individuos con dos copias del gen asociado con CF sufren de los efectos debilitantes y fatales de la CF, que incluyen la enfermedad pulmonar crónica.

En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresadas en forma endógena en el epitelio respiratorio llevan a la secreción de aniones apicales reducida, lo que provoca un desequilibrio del transporte de iones y líquidos. La disminución resultante del trasporte de aniones contribuye al aumento de acumulación de mucus en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que finalmente causan la muerte en los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF típicamente sufren de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática, que si no se tratan, se produce la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está reducida entre las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los graves efectos de las dos copias del gen asociado con CF, los individuos con una sola copia del gen asociado con CF exhiben aumento de resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea - lo que quizás explique la relativamente alta frecuencia del gen de CF en la población El análisis de secuencia del gen de CFTR de los cromosomas de CF ha revelado una variedad de mutaciones que causan enfermedades (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones que causan enfermedades en el gen de CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalerte es una supresión de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR y se denomina comúnmente como ?F508-CFTR. Esta mutación ocurre en aproximadamente 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con enfermedad grave.

La supresión del residuo 508 en ?F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue en forma correcta. Esto produce la incapacidad de la proteína mutante para salir de ER, y circular hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el que se observa en las células que expresan el CFTR de tipo salvaje. Además de la alteración de la circulación, la mutación produce una regulación defectuosa de los canales. En conjunto, el número de canales reducido en la membrana y la regulación defectuosa lleva a la reducción del transporte de aniones a través del epitelio lo que lleva a un transporte defectuoso de iones y líquidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de ?F508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que en CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además del ?F508-CFTR, otras mutaciones que causan enfermedad del CFTR producen circulación, síntesis y/o regulación del canal defectuosas se podrían regular por aumento o por disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.

Si bien el CFTR transporta una variedad de moléculas además de los aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos que incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, cotransportador de Na+/2C1_K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, son los responsables de la captación de cloruro de en la célula Estos elementos actúan juntos para obtener un transporte direccional a través del epitelio por medio de su expresión y localización selectivas en la célula. La absorción de cloruro ocurre por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro proveniente del lado luminal lleva a la acumulación de cloruro intracelular, que luego puede dejar pasivamente la célula por medio de los canales de Cl" lo cual origina un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2C1"/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la superficie basolateral sobre la superficie basolateral y el CFTR sobre el lado luminal coordinan la secreción de cloruro por medio de CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de los diminutos os gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo bruto de sodio y cloruro.

Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por las mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretorias y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero sin limitación, enfermedad pulmonar obstructivo crónica (EPOC) , enfermedad del o o seco y síndrome de Sjogren.

La EPOC se caracteriza por la limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a la hipersecreción de mucus, enfisema y bronquiolitis . Los activadores de CTFR mutantes o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de mucus y la depuración mucociliar defectuosa que son comunes en la EPOC. En forma especifica, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el mucus y optimizar la viscosidad del fluido pepciliar. Esto podría llevar al aumento de la depuración mucociliar y a la reducción de los síntomas asociados con EPOC. La enfermedad del o o seco se caracteriza por una reducción en la producción acuosa de lagrimas y por perfiles anormales de lípidos, proteínas, mucina de la película lagrimal. Existen muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugía ocular con láser, artritis, medicamentos, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como fibrosis quística y síndrome de Sjogren. El aumento de la secreción de aniones por medio del CFTR debería mejorar el transporte de fluidos de las células endoteliales de la córnea y glándulas circundantes del ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto debería ayudar a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca las glándulas productoras de humedad de todo el cuerpo, que incluyen ojos, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina, e intestino. Los síntomas incluyen, ojo, boca y vagina secos, además de enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis . Se considera que la circulación defectuosa de proteínas causa la enfermedad, por lo que las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a aliviar los síntomas asociados.

Como se describió anteriormente, se considera que la supresión del residuo 508 del ?F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, lo que produce la incapacidad de esta proteína mutante de salir del ER, y circular por la membrana plasmática. Como resultado, en la membrana plasmática están presentes cantidades insuficientes de proteína madura y el transporte de cloruro en el tejido epitelial se reduce en forma significativa. En efecto, se ha mostrado que este fenómeno celular de procesamiento defectuoso en el ER de los transportadores ABC por la maquinaria del ER es la base subyacente no solo de la enfermedad de CF, sino de una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos maneras en que la maquinaria del ER puede funcionar mal son por pérdida del acoplamiento con la exportación del ER de las proteínas que llevan a la degradación, o por la acumulación en el ER de estas proteínas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, et al . , Nature Med., _5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al . , Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J. , et ai., Swiss Med kly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al . , TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al . , Human Mut . , 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento del ER son fibrosis quística (debido aa ?F508-CFTR mal plegada descripta anteriormente) , enfisema hereditario (debido a la al-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de Proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacarodosis, (debido a enzimas de procesamiento lisosomal) , Sandhof/Tay-Sachs (debido a ß-hexosaminidasa) , Crigler-Naj jar tipo II (debido a UDP-glucuronil-siálico-transferasa) , poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina) , enanismo de Laron (debido al receptor de la hormona de crecimiento) , deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a hormona preproparatiroidea) , melanoma (debido a tirosinasa) . Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento del ER son glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, (debido a l-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido a procolágeno tipo I, II, IV) , hipofibrinogenemia hereditaria (debida a fibrinógeno) , deficiencia de ACT (debido a al-antiquimiotripsina) , Diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria (debida a la hormona vasopresina/receptor de V2, DI nefrogénica (debida a acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la proteína 22 de la mielina periférica) , enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (debida a ßAPP y presenilinas) , enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, (debido a defectos de procesamiento de la proteína del prión) , enfermedad de Fabry (debida a la -galactosidasa A lisosomal) y síndrome de Straussler-Scheinker (debido al defecto de procesamiento de Prp) .

Además de la regulación por aumento de la actividad del CFTR, la reducción de la secreción de aniones por los moduladores de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de las diarreas secretoras, en las que el transporte de agua epitelial está aumentado drásticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos . El mecanismo involucra la elevación de AMPc y la estimulación del CFTR.

Si bien existen numerosas causas de diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, resultantes del excesivo trasporte de cloruro son comunes a todas e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte.

Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo de malnutrición como la principal causa de muerte (5.000.000 de muertes/año) de niños menores de cinco años.

Las diarreas secretoras también son una enfermedad peligrosa en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad intestinal inflamatoria crónica (IBD) . Cada año, 16 millones de viajeros a los países en desarrollo provenientes de naciones industrializadas desarrollan diarrea, la gravedad y número de casos varía de acuerdo con el país y área de viaje.

La diarrea de los animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarrea del ganado, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de alguna transición mayor, tal como destete o movimiento físico, además de una respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y, en general se produce dentro las primeras horas de vida del animal. La bacteria más común causante de diarrea es E-coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno pilus K99. Las causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen, entre otros, criptosporidio, giardia lamblia y salmonella.

Los síntomas de infección rotaviral incluyen excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. El coronavirus causa una enfermedad más grave en los animales recién nacidos y presenta una mayor tasa de mortalidad que la infección rotaviral. Con frecuencia, sin embargo, un animal joven se puede infectar con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta drásticamente la gravedad de la enfermedad.

Por consiguiente, existe una necesidad de moduladores de la actividad del transportador ABC y composiciones de estos, que se puedan usar para modular la actividad del transportador ABC en la membrana celular de un mamífero.

Se necesitan métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador ABC que usen estos moduladores de la actividad del transportador ABC.

Se necesitan métodos para modular la actividad del transportador ABC en una membrana celular de un mamífero ex vivo .

Se necesitan métodos para modular la actividad del CFTR que se puede usar para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero.

Se necesitan métodos para tratar enfermedades mediadas por el CFTR usando dichos moduladores de la actividad del CFTR.

Se necesitan métodos para modular la actividad del CFTR en una membrana celular de un mamífero ex vivo .

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN En la actualidad se ha hallado que los compuestos de esta invención, y sus composiciones aceptables para uso farmacéutico, son útiles como moduladores de la actividad del transportador ABC. Estos compuestos tienen la fórmula general I: (I) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, ií R_, 3, R'3. R y n se describen en la presente. Estos compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o patologías, que incluyen, pero sin limitación, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de Proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacapdos s, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler- Naj ar tipo II, poliendocrmopatía/hipepnsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogenesis imperfecta, hipofibpnogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkmson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamma tales como enfermedad de Huntmgton, ataxia espmocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Schemker, EPOC, enfermedad del o o seco y enfermedad de Sjogren.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Se aplicarán las siguientes definiciones usadas en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo.

El término "transportador ABC" como se usa en la presente memoria significa una proteína del transportador ABC o un fragmento de esta, que comprende al menos un dominio de unión, donde dicha proteína o fragmento de ella está presente in vivo o in vi tro . El término "dominio de unión" como se usa en la presente memoria significa un dominio del transportador ABC que se puede unir a un modulador. Ver, por ejemplo, Hwang, T. C. et al . , J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.

El término "CFTR" como se usa en la presente memoria significa un regulador de la conductancia de transmembrana de fibrosis quística o una mutación de este capaz de regular la actividad, que incluye, pero sin limitación, ?F508 CFTR y G551D CFTR (Ver, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para las mutaciones de CFTR) .

El término "modular" como se usa en la presente memoria significa aumentar o disminuir, por ejemplo la actividad, en una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad del transportador ABC, tal como la actividad de CFTR, por aumento de la actividad del transportador ABC, por ejemplo, de un canal de aniones de CFTR, se llaman agonistas. Los compuestos que modulan la actividad del transportador ABC, tal como la actividad de CFTR, por reducción de la actividad del transportador ABC, por ejemplo, canal de aniones CFTR, se llaman antagonistas. Un agonista interactúa con un transportador ABC, tal como canal de aniones de CFTR, para aumentar la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión del ligando endógeno. Un antagonista interactúa con un transportador ABC, tal como CFTR, y compite con los ligando (s) o sustrato (s) endógenos por los sitio (s) de unión del receptor para reducir la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión del ligando endógeno.

La frase "tratar o reducir la gravedad de una enfermedad mediada por un transportador ABC" se refiere a tratamientos para enfermedades que son causadas directamente por las actividades del transportador ABC y/o CFTR y alivio de los síntomas de enfermedades no causadas directamente por las actividades del transportador ABC y/o canal de aniones de CFTR. Los ejemplos de enfermedades cuyos síntomas se pueden afectar por la actividad del transportador ABC y/o CFTR incluyen, pero sin limitación, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de Proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como, enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacapdosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Na ar tipo II, poliendocrinopatía/hipermsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1,, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrmogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipof saria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntmgton, ataxia espmocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia m otónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Schemker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sjogren.

Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos completos están incorporados por la presente como referencia.

Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed. : Smith, M.B. and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001.

Tal como se usa en la presente, el término "alifático" incluye los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se establece más abajo.

Tal como se usa en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado que contiene 1-8 (por ejemplo, 1-6 ó 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o varios sustituyentes tales como halo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] , heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo] , arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino] , amino [por ejemplo, alifático-amino, cicloalifático-amino o heterocicloalifático-amino] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-sulfonilo] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifático-oxi, heterocicloalifático-oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tales como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquilo) , cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, (alcoxiaril) alquilo, (sulfonilamino) alquilo (tales como (alquilsulfonilamino) alquilo) , aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático) alquilo, cianoalquilo o haloalquilo.

Tal como se usa en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y al menos un enlace doble. Como un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero sin limitación, alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] , nitro, ciano, acilo [por ejemplo, alifático-carbonilo, cicloalifático-carbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalifático-carbonilo o heteroarilcarbonilo] , amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo] , amino [por ejemplo, alifático-amino o alifático-sulfonilamino] , sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo, cicloalifático-sulfonilo o arilsulfonilo] , sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifático-oxi, heterocicloalifático-oxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi.

Tal como se usa en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero sin limitación, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifático-sulfanilo o cicloalifático-sulfanilo] , sulfinilo [por ejemplo, alifático-sulfinilo o cicloalifático-sulfinilo] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-sulfonilo, alifático-aminosulfonilo o cicloalifático-sulfonilo] , amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiIcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbónilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo] , urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] , amino [por ejemplo, alifático-amino] , sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi o (heteroaril) alcoxi .

Tal como se usa en la presente, un "amido" incluye tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos términos, cuando se usan solos o en conexión con otro grupo, se refiere a un grupo amido tales como N (RXRY) -C (O) -o RYC (O) -N (Rx) - cuando se usan en posición terminal y -C(0)-N(Rx)- o -N(Rx)-C(0)- cuando se usan internamente, en donde Rx y R? se definen más abajo. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tales como alquilcarbonilamino o alquilcarbonilamino), (heterocicloalifático) amido, (heteroaralquil) amido, (heteroaril) amido, (heterocicloalquil) alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil) alquilamido o cicloalquilamido .

Tal como se usa en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY, en donde cada uno de Rx y R? es, de modo independiente, hidrógeno, alquilo, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroaril) carbonilo o (heteroaralifático) carbonilo, en donde cada uno de ellos se define en la presente y está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), está representado por -NRX-. Rx tiene el mismo significado que el definido con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un grupo "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos (por ejemplo, fenilo) ; bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo) ; y tricíclicos (por ejemplo, fluoreniltetrahidrofluorenilo o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en donde el sistema de anillos monocíclicos es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema bicíclico o tricíclico es aromático. Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos de 2-3 miembros benzofusionados . Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye fenilo fusionado con dos o más restos de carbocíclico C4-ß. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes que incluyen alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzofusionado) ; nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifático-carbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-sulfonilo o aminosulfonilo] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-sulfinilo o cicloalifático-sulfinilo] ; sulfanilo [por ejemplo, alifático-sulfañilo] ; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. De modo alternativo, un arilo puede no estar sustituido.

Los ejemplos no limitativos de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tales como p,m-dihaloarilo) y (trihalo) arilo] ; (carboxi) arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) arilo, ( (aralquil) carboniloxi) arilo y (alcoxicarbonil) arilo] ; (amido) arilo [por ejemplo, (aminocarbonil) arilo, ( ( (alquilamino) alquil) aminocarbonil) arilo, (alquilcarbonil) aminoarilo, (arilaminocarbonil) arilo y (( (heteroaril) amino) carbonil) arilo] ; aminoarilo [por ejemplo, ( (alquilsulfonil) amino) arilo o ( (dialquil) amino) arilo] ; (cianoalquil) arilo; (alcoxi) arilo; (sulfamoil) arilo [por ejemplo, (aminosulfonil) arilo] ; (alquilsulfonil) arilo; (ciano) arilo; (hidroxialquil) arilo; ( (alcoxi) alquil) arilo; (hidroxi) arilo, ( (carboxi) alquil) arilo; ( ( (dialquil) amino) alquil) arilo; (nitroalquil) arilo; (( (alquilsulfonil) amino) alquil) arilo; ( (heterocicloalifático) carbonil) arilo; ( (alquilsulfonil) alquil) arilo; (cianoalquil) arilo; (hidroxialquil) arilo; (alquilcarbonil) arilo; alquilarilo; (tri aloalquil) arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-jn-cianoarilo; p-halo-jn-aminoarilo; o (m- (heterocicloalifático) -o- (alquil) ) arilo .

Tal como se usa en la presente, un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo c?-4) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo" y "arilo" se definen en la presente. Un ejemplo de un aralifático tales como un grupo aralquilo es bencilo.

Tal como se usa en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C?-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" fueron definidos con anterioridad. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo tales como trifluorometilo] , cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroaralquilcarbonilamino] , ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.

Tal como se usa en la presente, un "sistema de anillos bicíclicos" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos y heteroarilos bicíclicos.

Tal como se usa en la presente, un grupo "cicloalifático" incluye un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se establece más abajo.

Tal como se usa en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono- o bicíclico saturado (fusionado o en puente) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3,2,l] octilo, biciclo [2, 2, 2] octilo, biciclo [3, 3,1] nonilo, biciclo [3, 3, 2. ] ecilo, biciclo [2 , 2, 2] octilo, adamantilo, azacicloalquilo o ( (aminocarbonil) cicloalquil) cicloalquilo. Un grupo "cicloalquenilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o varios enlaces dobles. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1, 4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciciohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [2, 2, 2] octenilo o biciclo [3, 3, 1] nonenilo . Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo] , cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril) carbonilamino o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo o (heteroaralifático) carbonilo] , ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo] , sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo] , sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo] , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.

Tal como se usa en la presente, "resto cíclico" incluye cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se definió previamente.

Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalifático" incluye un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se establece más abajo.

Tal como se usa en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturado mono- o bicíclico (fusionado o en puente) de 3-10 miembros (por ejemplo, mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros), en donde uno o varios de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de ellos) . Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1, 4-dioxolanilo, 1, 4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo [b] tiofeneilo, 2-oxa-biciclo [2 , 2 , 2] octilo, 1-aza-biciclo [2, 2, 2] octilo, 3-aza-biciclo [3, 2, 1] octilo y 2,6-dioxa-triciclo [3, 3, 1, O3'7] nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico se puede fusionar con un resto fenilo como tetrahidroisoquinolina . Un grupo "heterocicloalquenilo", tal como se usa en la presente, se refiere a una estructura de anillo no aromática mono- o bicíclica (por ejemplo, mono- o bicíclica de 5 a 10 miembros) que tiene uno o varios enlaces dobles y en donde uno o varios de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S) . Los monociclo- y bicicloheteroalifáticos se enumeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.

Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ((cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril) carbonilamino o (heteroaralifático) carbonilamino] , nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático) carbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo o (heteroaralifático) carbonilo] , nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo] , sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo] , sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo] , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.

Un grupo "heteroarilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tiene 4 a 15 átomos del anillo, en donde uno o varios de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, S o combinaciones de ellos) y en donde el sistema de anillos monocíclicos es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillos benzofusionado que tiene 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye benzofusionado con uno o dos restos de heterocicloalifático de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo) . Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo [1, 3] dioxol, benzo [b] furilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1, 2 , 5-tiadiazolilo o 1, 8-naftiridilo.

Sin limitación, monocíclico heteroarils incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo o 1, 3, 5-triazilo . Los heteroarilos monocíclicos se enumeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.

Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [£>] furilo, benzo [t>] tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo [b] furilo, bexo [b] tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1, 8-naftiridilo o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se enumeran de acuerdo con la nomenclatura química estándar.

Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico) ; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifático-carbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-sulfonilo o aminosulfonilo] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-sulfinilo] ; sulfanilo [por ejemplo, alifático-sulfanilo] ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. De modo alternativo, un heteroarilo puede no estar sustituido. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos sustituidos incluyen (halo) heteroarilo [por ejemplo, mono-y di- (halo) heteroarilo] ; (carboxi) heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) heteroarilo] ; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ( (alquilsulfonil) amino) heteroarilo y ( (dialquil) amino) heteroarilo] ; (amido) heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ( (alquilcarbonil) amino) heteroarilo, ( ( ( (alquil) amino) alquil) aminocarbonil) heteroarilo, ( ( (heteroaril) amino) carbonil) heteroarilo, ( (heterocicloalifático) carbonil) heteroarilo y ( (alquilcarbonil) amino) heteroarilo] ; (cianoalquil) heteroarilo; (alcoxi) heteroarilo; (sulfamoil) heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil) heteroarilo] ; (sulfonil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil) heteroarilo] ; (hidroxialquil) heteroarilo; (alcoxialquil ) heteroarilo; (hidroxi) heteroarilo; ( (carboxi) alquil) heteroarilo; [ ( (dialquil) amino) alquil] heteroarilo; (heterocicloalifático) heteroarilo; (cicloalifático) heteroarilo; (nitroalquil) heteroarilo; ( ( (alquilsulfonil) amino) alquil) heteroarilo; ( (alquilsulfonil) alquil) heteroarilo; (cianoalquil) heteroarilo; (acil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil) heteroarilo] ; (alquil) heteroarilo y (haloalquil) heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo] .

Un "heteroaralifático" (tales como un grupo heteroaralquilo) tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo c?-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo" y "heteroarilo" fueron definidos con anterioridad.

Un grupo "heteroaralquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo c?-4) cíue está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" fueron definidos con anterioridad. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como alquil (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tales como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo .

Tal como se usa en la presente, "resto cíclico" incluye cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se definió previamente.

Tal como se usa en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o Rx-C(0)- (como -alquil-C(0)-, también mencionado como "alquilcarbonilo"), donde Rx y "alquilo" fueron definidos con anterioridad. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo.

Tal como se usa en la presente, un "aroílo" o "heteroaroílo" se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril- C(0)-. La porción de arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituido tal como se definió previamente.

Tal como se usa en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde el "alquilo" fue definido previamente.

Tal como se usa en la presente, un grupo "carbamoílo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-CO-NRxR? o -NRx-CO-0-Rz, en donde Rx y R? fueron definidos con anterioridad y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo o heteroaralifático.

Tal como se usa en la presente, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx, -OC(0)H, -OC(0)Rx cuando se usa como un grupo terminal; u -OC(O)- o -C(0)0- cuando se usa como un grupo interno.

Tal como se usa en la presente, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.

Tal como se usa en la presente, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfo" se refiere a -S03H o -S03Rx cuando se usa en posición terminal o -S(0)3- cuando se usa internamente.

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S (O) 2-NR?Rz cuando se usa en posición terminal y -NRX-S (O) 2-NR?- cuando se usa internamente, en donde Rx, R? y Rz fueron definidos con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfamoílo" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxRJ o -NRx-S (O) 2-Rz cuando se usa en posición terminal; o -S(0)2-NRx- o -NRX - S(0)2- cuando se usa internamente, en donde Rx, R? y Rz se definen con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-Rx cuando se usa en posición terminal y -S-cuando se usa internamente, en donde Rx fue definido con anterioridad. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alquilsulfanilo .

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S (O) -Rx cuando se usa en posición terminal y -S (O) - cuando se usa internamente, en donde Rx fue definido con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(0)2-Rx cuando se usa en posición terminal y -S(0)2- cuando se usa internamente, en donde Rx fue definido con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-S0-Rx o -SO-0-Rx, cuando se usa en posición terminal y -0-S(0)- o -S(0)-0- cuando se usa internamente, donde Rx fue definido con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un "halógeno" o grupo "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Tal como se usa en la presente, un "alcoxicarbonilo", que está incluido por el término carboxi, usado solo o en conexión de otro grupo, se refiere a un grupo como alquil-O-C(O) -.

Tal como se usa en la presente, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como alquil-O-alquil-, en donde alquilo fue definido con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un "carbonilo" se refiere a -C (O) - .

Tal como se usa en la presente, un "oxo" se refiere a =0.

Tal como se usa en la presente, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx R?) N-alquilo- .

Tal como se usa en la presente, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC) -alquilo- .

Tal como se usa en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-CO-NR?Rz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRx-CS-NR?Rz cuando se usa en posición terminal y -NRx-CO-NR?- o -NRX-CS-NRY- cuando se usa internamente, en donde Rx, R? y Rz fueron definidos con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, un grupo "guanidino" se refiere a la estructura -N=C(N (Rx R?))N(RxR?), en donde Rx y R? fueron definidos con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, el grupo "amidino" se refiere a la estructura -C= (NRX) N (RXRY) , en donde Rx y R? fueron definidos con anterioridad.

En general, el término "vecinal" se refiere a la ubicación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.

En general, el término "geminal" se refiere a la ubicación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono.

Los términos "en posición terminal" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando el grupo está presente al final del sustituyente pero no está unido con el resto de la estructura química. El carboxialquilo, es decir, Rx0 (O) C-alquilo, es un ejemplo de un grupo carboxi usado en posición terminal. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en el medio de un sustituyente hasta el final del sustituyente unido con el resto de la estructura química. El alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C (O) O- o alquil-OC (O) -) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C (O) O-aril- o alquil-0 (CO) -aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados internamente .

Tal como se usa en la presente, el grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRx)N(RxR?) , en donde Rx y R? fueron definidos con anterioridad.

Tal como se usa en la presente, "grupo cíclico" incluye sistemas de anillos mono-, bi- y tricíclicos que incluyen cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se definió previamente.

Tal como se usa en la presente, un "sistema de anillos bicíclicos en puente" se refiere a un sistema de anillos heterocicloalifáticos bicíclicos o sistema de anillos cicloalifáticos bicíclico en los que los anillos están en puente. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos en puente incluyen, pero sin limitación, adamantanilo, norbornanilo, biciclo [3, 2, 1] octilo, biciclo [2 , 2 , 2 ] octilo, biciclo [3, 3, 1] nonilo, biciclo [3, 2, 3] nonilo, 2-oxa-biciclo [2, 2, 2] octilo, 1-aza-biciclo [2, 2, 2] octilo, 3-aza-biciclo [3, 2, 1] octilo y 2,6-dioxa-triciclo [3, 3, 1, 03, 7] nonilo . Un sistema de anillos bicíclicos en puente puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tales como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.

Tal como se usa en la presente, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo) . Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]V-, donde v es 1-6. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o varios grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CHQ]V-, donde Q es hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q puede ser un grupo alifático en al menos un ejemplo. La expresión cadena alifática incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo y cadenas de alquinilo, donde el alquilo, el alquenilo y el alquinilo se definieron con anterioridad.

La frase "opcionalmente sustituido" se usa de modo indistinto con la frase "sustituido o no sustituido". Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, tal como se ilustran en general con anterioridad o como se ejemplifican por medio de clases, subclases y especies de la invención particulares. Como se describe en la presente, las variables Ri, R2, R3 y R4 y otras variables contenidas en las fórmulas I comprenden grupos específicos, tales como alquilo y arilo. Salvo que se observe otra cosa, cada uno de los grupos específicos para las variables Ri, R2, R3 y R y otras variables contenidas en la presente puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes descritos en la presente. Cada sustituyente de un grupo específico también está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción de cicloalquilo de un (cicloalquil) carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los que están unidos.

En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. Los sustituyentes específicos se describen con anterioridad en las definiciones y más abajo en la descripción de los compuestos y sus ejemplos. Salvo que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, como un heterocicloalquilo, se puede unir con otro anillo, como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillos espirobicíclicos, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Tal como reconocerá un especialista en el arte, las combinaciones de sustituyentes comprendidas por esta invención son aquellas combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente viables.

El término "hasta", tal como se usa en la presente, se refiere a cero o cualquier número entero que es igual o menor que el número que sigue la frase. Por ejemplo, "hasta 3" significa cualquiera de 0, 1, 2 y 3.

La frase "estable o químicamente viable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o varios de los fines descritos en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otra condición químicamente reactiva, durante al menos una semana.

Tal como se usa en la presente, una cantidad efectiva se define como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico sobre el paciente tratado y se determina típicamente en base a la edad, la superficie, el peso y la condición patológica del paciente. La interrelación de las dosificaciones para animales y humanos (en base a miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) es descrita por Freireich et al., Cáncer Chemoter. Rep. , 50: 219 (1966). La superficie puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Ver, por ejemplo, Scientific Tablas, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Tal como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano.

Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difirieren solamente en la presencia de uno o varios átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 14C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

COMPUESTOS Los compuestos de la presente invención son útiles moduladores de los transportadores de ABC y son de utilidad en el tratamiento de enfermedades mediadas por el transporte de ABC.

A. Compuestos genéricos La presente invención incluye un compuesto de la fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : cada Ri es un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-?o opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo] , amido [por ejemplo, aminocarbonilo], amino, halo o hidroxi; con la condición de que al menos un Rx sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo; cada R2 es hidrógeno, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3_6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido; cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada n es 1, 2, 3 ó 4.

En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (I'): o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: uno de Gi y G2 es un nitrógeno y el otro es un carbono; y Ri/ R_. R3, R'3 R y n se definen con anterioridad. Formas de realización específicas A. Sustituyente Ri Cada R es, de modo independiente, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-?o opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo] , amido [por ejemplo, aminocarbonilo] , amino, halo o hidroxi.

En algunas formas de realización, un Rx es un alifático c?-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, un Ri es un alquilo C?-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo c2-6 opcionalmente sustituido o un alquinilo c2-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, un Rx es alquilo c?-6/ alquenilo 2-6 o alquinilo _2-6- En varias formas de realización, un Ri es un arilo o heteroarilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. En varios ejemplos, un Ri es un arilo o heteroarilo monocíclico. En varias formas de realización, Rx es un arilo o heteroarilo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. En varios ejemplos, Ri es un arilo o heteroarilo monocíclico.

En varias formas de realización, al menos un Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y Ri está unido con la estructura central en la posición 6 del anillo piridina.

En varias formas de realización, al menos un Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y Ri está unido con la estructura central en la posición 5 del anillo piridina.

En varias formas de realización, un Rx es fenilo con hasta 3 sustituyentes. En varias formas de realización, Ri es fenilo con hasta 3 sustituyentes.

En varias formas de realización, un Rx es un anillo heteroarilo con hasta 3 sustituyentes. En ciertas formas de realización, un Rx es un anillo heteroarilo monocíclico con hasta 3 sustituyentes. En otras formas de realización, un Ri es un anillo heteroarilo bicíclico con hasta 3 sustituyentes. En varias formas de realización, Rx es un anillo heteroarilo con hasta 3 sustituyentes. En ciertas formas de realización, Ri es un anillo heteroarilo monocíclico con hasta 3 sustituyentes. En otras formas de realización, Ri es un anillo heteroarilo bicíclico con hasta 3 sustituyentes. En varias formas de realización, un Ri es carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo] . O bien, un Ri es amido [por ejemplo, aminocarbonilo] . O bien, un Ri es amino. O bien, es halo. O bien, es ciano. O bien, es hidroxilo .

En algunas formas de realización, Ri es hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, alilo, F, Cl, metoxi, etoxi, i-propoxi, t-butoxi, CF3, OCF3, CN, hidroxilo o amino. En varios ejemplos, Ri es hidrógeno, metilo, metoxi, F, CF3 o OCF3. En varios ejemplos, Ri puede ser hidrógeno. O bien, Ri puede ser metilo. O bien, Ri puede ser CF3. O bien, Ri puede ser metoxi. En varias formas de realización, Ri está sustituido con no más de tres sustituyentes seleccionados de halo, oxo o alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático, heterocicloalifático, amino [por ejemplo, (alifático) amino] , amido [por ejemplo, aminocarbonilo, ( (alifático) amino) carbonilo y ( (alifático) 2amino) carbonilo] , carboxi [por ejemplo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo] , sulfamoílo [por ejemplo, aminosulfonilo, ( (alifático) 2amino) sulfonilo, ( (cicloalifático) alifático) aminosulfonilo y ( (cicloalifático) amino) sulfonilo] , ciano, alcoxi, arilo, heteroarilo [por ejemplo, monocíclico heteroarilo y bicicloheteroarilo] , sulfonilo [por ejemplo, alifático-sulfonilo o (heterocicloalifático) sulfonilo] , sulfinilo [por ejemplo, alifático-sulfinilo] , aroílo, heteroaroílo o heterocicloalifático-carbonilo . En varias formas de realización, Ri está sustituido con halo. Los ejemplos de sustituyentes de Ri incluyen F, Cl y Br. En varios ejemplos, Ri está sustituido con F.

En varias formas de realización, Ri está sustituido con un alifático opcionalmente sustituido. Los ejemplos de Ri sustituyentes incluyen alcoxialifático, heterocicloalifático, aminoalquilo, hidroxialquilo, (heterocicloalquil) alifático, alquilsulfonilalifático, alquilsulfonilaminoalifático, alquiIcarbonilaminoalifático, alquilaminoalifático o alquilcarbonilalifático opcionalmente sustituidos.

En varias formas de realización, Ri está sustituido con un amino opcionalmente sustituido. Los ejemplos de Ri sustituyentes incluyen alifático-carbonilamino, alifático-amino, arilamino o alifático-sulfonilamino.

En varias formas de realización, Ri está sustituido con un sulfonilo. Los ejemplos de sustituyentes de Ri incluyen heterocicloalifático-sulfonilo, alifático sulfonilo, alifático-aminosulfonilo, aminosulfonilo, alifático-carbonilaminosulfonilo, a1coxialquilheterocicloalquilsulfonilo, alquilheterocicloalquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, cicloalquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil) alquilaminosulfonilo y heterocicloalquilsulfonilo.

En varias formas de realización, Ri está sustituido con carboxi. Los ejemplos de sustituyentes de Ri incluyen alcoxicarbonilo y hidroxicarbonilo.

En varias formas de realización Ri está sustituido con amido. Los ejemplos de sustituyentes de Ri incluyen alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, ( (alifático) 2amino) carbonilo y [ ( (alifático) aminoalifático) amino] carbonilo .

En varias formas de realización, Ri está sustituido con carbonilo. Los ejemplos de sustituyentes de Rx incluyen ariIcarbonilo, cicloalifático-carbonilo, heterocicloalifático-carbonilo y heteroarilcarbonilo .

En algunas formas de realización, Ri es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri es -ZAR5, en donde cada ZA es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática c?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de carbono de ZA están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02-, -OCO-, -NRAC02-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, -NRAS02-o -NRAS02NRA-. Cada R5 es, de modo independiente, RA, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -0CF3. Cada RA es, de modo independiente, un grupo alifático ci-ß/ un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo o un heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD. Cada RD es -ZDR9, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática cl_6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES0NRE- . Cada Rg es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3. Cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático cl_8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, cada RD es, de modo independiente, -ZDRg; en donde cada ZD puede ser, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -O-, -NHC(O)-, -C(0)NRE-, -S02-, -NHS02-, -NHC(O)-, -NRES02-, -S02NH-, -S02NRE-, -NH- o -C(0)0-. En algunas formas de realización, una unidad de carbono de ZD está reemplazada por -O- . O bien, por -NHC(O)-. O bien, por -C(0)NRE-. O bien, por -S02-. O bien, por -NHS02-. O bien, por -NHC(O)-. O bien, por -SO-. 0 bien, por -NRES02-. O bien, por -S02NH-. O bien, por -S02NRE-. O bien, por -NH- . O bien, por -C(0)0-.

En algunas formas de realización, Rg es hidrógeno. En algunas formas de realización, Rg es, de modo independiente, un alifático opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R9 es un cicloalifático opcionalmente sustituido. O bien, es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. O bien, es un arilo opcionalmente sustituido. O bien, es un heteroarilo opcionalmente sustituido. 0 bien, halo.

En algunas formas de realización, un Rx es arilo o heteroarilo, cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD, en donde RD se definió con anterioridad.

En varias formas de realización, un Ri es carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo] . 0 bien, un Ri es amido [por ejemplo, aminocarbonilo] . O bien, un Ri es amino. 0 bien, es halo. 0 bien, es ciano. 0 bien, es hidroxilo .

En algunas formas de realización, un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD, en donde RD se definió con anterioridad. En algunas formas de realización, un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD, en donde RD se definió con anterioridad. En algunas formas de realización, un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD. En varias formas de realización, un Rx unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. En otras formas de realización, el heteroarilo de 5 ó 6 miembros está sustituido con 1 RD.

En algunas formas de realización, un Rx unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un fenilo sustituido con 1 RD. En algunas formas de realización, un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un fenilo sustituido con 2 RD. En algunas formas de realización, un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un fenilo sustituido con 3 RD.

En varias formas de realización, Rx es: (Z-l) , o (Z-2) . en donde Wi es -C(O)-, -S02- o -CH2-; D es H, hidroxilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, cicloalifático, alcoxi y amino; y RD se definió con anterioridad.

En varias formas de realización, x es -C(O)-. O bien, i es -S02-. O bien, x es -CH2-.

En varias formas de realización, D es OH. O bien, D es un alifático C?-6 opcionalmente sustituido o un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido. O bien, D es un alcoxi opcionalmente sustituido. O bien, D es un amino opcionalmente sustituido.

B --N En varios ejemplos, D es A; en donde cada uno de A y B es, de modo independiente, H, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido o A y B, tomados juntos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

En varias formas de realización, A es H y B es un alifático c?-6 opcionalmente sustituido. En varias formas de realización, B está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes. O bien, tanto A como B son H. Los sustituyentes de ejemplo incluyen oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquiamino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalifático, heterocicloalifático, arilo y heteroarilo.

En varias formas de realización, A es H y B es un alifático C?-6 opcionalmente sustituido. O bien, tanto A como B son H. Los sustituyentes de ejemplo incluyen oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo y un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.

En varias formas de realización, B es alquilo C?- 6, opcionalmente sustituido con oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de cicloalifático, heterocicloalifático, arilo y heteroarilo. En varias formas de realización, B está sustituido con oxo, alquilo ci-ßc hidroxi, hidroxi-alquilo (C?-ß) , alcoxi (ci-e) alcoxi (ci-ß)- alquilo (ci-ß) > cicloalifático c3-8> heterocicloalifático de 3-8 miembros, fenilo y heteroarilo de 5-10 miembros. En un ejemplo, B es alquilo C?-6 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido.

En varias formas de realización, A y B, tomados juntos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, el anillo heterocicloalifático está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Tales ejemplos de anillos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de ejemplo en tales anillos incluyen halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, acilo (por ejemplo, alquilcarbonilo), amino, amido y carboxi. En algunas formas de realización, el sustituyente es halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amido o carboxi. En varias formas de realización, RD es hidrógeno, halo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, cicloalifático, amino, hidroxi, alcoxi, carboxi, amido, carbonilo, ciano, arilo o heteroarilo. En varios ejemplos, RD es hidrógeno, halo, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, RD es hidrógeno, F, Cl, un alquilo C?-6 opcionalmente sustituido o un -0 (alquilo ci-ß) opcionalmente sustituido. Los ejemplos de RD incluyen hidrógeno, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -OMe, -OEt, i-propoxi, t-butoxi, CF3 u -0CF3. En algunos ejemplos, RD es hidrógeno, F, metilo, metoxi, CF3 u -0CF3. RD puede ser hidrógeno. RD puede ser F. RD puede ser metilo. RD puede ser metoxi.

En varias formas de realización, Ri es: B IZ); en donde: Wi es -C(O)-, -S02- o -CH2-; cada uno de A y B es, de modo independiente, H, un alifático c?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido; o A y B, tomados juntos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es cicloalifático o heterocicloalifático, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; en donde RD es -ZDR9; en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, CONRENR-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, ~S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES02NRE-; cada Rg es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; y cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En varios ejemplos, un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, un Rx que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

En varias formas de realización, un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8. Los ejemplos de cicloalquilo y cicloalquenilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo y cicloheptenilo.

En algunas formas de realización, Ri es: x¿ PXTG O O r . .NH, En varios ejemplos, Ri es uno seleccionado de B. Sustituyente R2 Cada R2 puede ser hidrógeno. Cada R2 puede ser un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C?-s, cicloalifático c3-6 fenilo y heteroarilo. En varias formas de realización, R2 es un alifático C?- 6 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halo, alifático C?-2 o alcoxi. En varios ejemplos, R2 puede estar sustituido metilo, etilo, propilo o butilo. En varios ejemplos, R2 puede ser metilo, etilo, propilo o butilo. En varias formas de realización, R2 es hidrógeno. C. Sustituyentes R y R'3 Cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 o un heterocicloalifático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes.

En varias formas de realización, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 o un heterocicloalifático c3-7/ cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZBR7, en donde cada ZB es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-4 lineal o ramificada opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de carbono de ZB están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -C02-, -OCO-, -NRBC02-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, -NRBS02- o -NRBS02NRB-; cada R7 es, de modo independiente, RB, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; y cada RB es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-ß opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En varias formas de realización, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático de 3, 4, 5 ó 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes. En varios ejemplos, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido. En varios ejemplos alternativos, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclobutilo opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopentilo opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciciohexilo opcionalmente sustituido. En más ejemplos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo no sustituido .

En varias formas de realización, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterocicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 no sustituido o un heterocicloalifático no sustituido. En varios ejemplos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo no sustituido, un ciclopentilo no sustituido o un ciciohexilo no sustituido.

D. Sustituyente Rj_ Cada R4 es, de modo independiente, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido .

En varias formas de realización, R4 es un arilo que tiene 6 a 10 miembros (por ejemplo, 7 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Los ejemplos de R4 incluyen benceno, naftaleno o indeno opcionalmente sustituido. O bien, los ejemplos de R4 puede ser fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido o indenilo opcionalmente sustituido. En varias formas de realización, R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de R4 incluyen heteroarilo monocíclico y bicíclico, tal como un sistema de anillos benzofusionados en el que el fenilo está fusionado con uno o dos grupos heterocicloalifáticos de 4-8 miembros.

En algunas formas de realización, R4 es un arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8. En algunas formas de realización, R4 es un arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8. En algunas formas de realización, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8. O bien, R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8. Cada Zc es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, -NRcC02-, -O-, -NRcCONRc-,-OCONRc-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, -NRcS02- o -NRcS02NRc- . Cada R8 es, de modo independiente, Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3. Cada Rc es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático c?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, dos apariciones de -ZCR8, tomados juntos con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 4-8 miembros con hasta 3 átomos del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, NH, NRC y S; en donde Rc está definido en la presente .

En varias formas de realización, R4 es uno seleccionado de E . Familias de compuestos de ejemplo En varias formas de realización, Rx es un grupo cíclico opcionalmente sustituido que está unido con la estructura central en la posición 5 ó 6 del anillo piridina. En varios ejemplos, Ri es un arilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 5 del anillo piridina. En otros ejemplos, Ri es un arilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 6 del anillo piridina .

En más ejemplos, Ri es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 5 del anillo piridina. En otros ejemplos más, Ri es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 6 del anillo piridina.

En otras formas de realización, Ri es un cicloalifático opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que está unido al anillo piridina a la posición 5 ó 6.

Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención provee compuestos de la fórmula (II) : (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ri, R2, R3, R'3 y R4 se definen en la fórmula I.

En algunas formas de realización, cada Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD, en donde RD es -ZDRg, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -0-, -NREC0NRE-, -0C0NRE-, -NRENRE-, -NREC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES02NRE-; cada Rg es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -0CF3; cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, cada Ri es cicloalifático o heterocicloalifático opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; en donde RD se definió con anterioridad.

Otro aspecto de la presente invención provee compuestos de la fórmula (III) : R2 R3-R'3 fXXR< ^ ° (III) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ri, R2, R3, R'3 y R4 se definen en la fórmula I.

En algunas formas de realización, cada Rx es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD, en donde RD es -ZDR9, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -0-, -NREC0NRE-, -0C0NR-, -NRENRE-, -NREC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES02NRE-; cada Rg es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -0CF3; cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, cada Ri es cicloalifático o heterocicloalifático opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; en donde RD se definió con anterioridad.

En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula (IV): ( TV) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R2, R3, R'3 y R4 se definen en la fórmula I.

RD es -ZDR9; en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02- o -NRES02NRE- .

R9 es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -0CF3.

Cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

En varias formas de realización, ZD es, de modo independiente, un enlace o es una cadena alifática c?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -S02-, -CONRE-, - NRES02- o -S02NRE- . Por ejemplo, ZD es una cadena alifática c?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida, en donde una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -S02-. En otros ejemplos, R9 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. En ejemplos adicionales, R9 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y Rg se une directamente a -S02- a través de un nitrógeno del anillo.

En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula V-A o de la fórmula V-B: V-A V-B o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: T es es una cadena C?-2 alifática opcionalmente sustituida, en donde cada una de las unidades de carbono está reemplazada, opcional e independientemente, por -CO-, -CS-, -COCO-, -S02-, -B(OH)- o -B (O (alquilo ci-e))-; Cada uno de Ri ' y Ri" es, de modo independiente, un enlace o un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi; RD1 está unido al carbono 3" o 4"; cada RD1 y RD2 es -ZDRg, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, S~ , -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES02NRE-; Rg es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; o RD1 y RD2, tomados juntos con átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros con hasta 3 miembros del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, NH, NRE y S; y cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático c?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido .

En algunas formas de realización, T es un -CH2-opcionalmente sustituido. En algunas otras formas de realización, T es un -CH2CH2- opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, T está opcionalmente sustituido con -ZER?o; en donde cada ZE es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZE están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRF-, CONRFNRF-, -C02-, -OCO-, -NRFC02-, -O-, -NRFCONRF-, -OCONRF-, -NRFNRF-, -NRFC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRF-, -S02NRF-, -NRFS02-o -NRFS02NRF-; Rio es, de modo independiente, RF, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -0CF3; cada RF es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En un ejemplo, ZE es -0-.

En algunas formas de realización, Rio puede ser un alquilo C?-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo c2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3.7 opcionalmente sustituido o un arilo cd-io opcionalmente sustituido. En una forma de realización, R10 es metilo, etilo, i-propilo o t-butilo.

En algunas formas de realización, hasta dos unidades de carbono de T están opcionalmente sustituidas por -CO-, -CS-, -B(OH)- o -B(0(alquilo ci-eX- En algunas formas de realización, T está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -C(O)-, -C (fenilo) 2-, -B(OH)- y -CH(OEt)-. En algunas formas de realización, T es -CH2-, - CF2- , -C ( CH3 ) 2- , >** , oo --CC ((ffeenniilloo)) 2-. En otras formas de realización, T es -CH2H -, -C(O)-, B(OH)- y -CH(OEt)-. En varias formas de realización, T es - CH2- , -CF2- , -C ( CH3 ) 2- , Con mayor preferencia, T es -CH2-, -CF2- o -C(CH3)2-. En varias formas de realización, T es -CH2-. O bien, T es -CF2-. O bien, T es -C(CH3)2-.

En algunas formas de realización, cada uno de Ri ' y Ri" es hidrógeno. En algunas formas de realización, cada uno de Ri ' y Ri" es, de modo independiente, -ZAR5, en donde cada ZA es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida, en donde hasta dos unidades de carbono de ZA están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -C02-, -OCO-, -NRAC02-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, -NRAS02- o -NRAS02NRA- . Cada R5 es, de modo independiente, RA, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3. Cada RA es, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de grupo alifático c?-8/ un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo y un heteroarilo .

En algunas formas de realización, Ri ' está seleccionado del grupo que consiste en H, alifático c?-6/ halo, CF3, CHF2, -O (alifático ci-ß) . cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo C4-C6 que contiene un átomo de oxígeno. En algunas formas de realización, Ri ' está seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O- ( i-propilo) u -O- ( t-butilo) . Con mayor preferencia, Rx ' es H. O bien, Ri ' es metilo. O bien, etilo. O bien, CF3.

En algunas formas de realización, Ri" está seleccionado del grupo que consiste en H, alifático c?-6. halo, CF3, CHF2 y -O (alifático ci-e) • En algunas formas de realización, Ri" está seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, OCH2CH3, -O- (i-propilo) u - O- ( t-butilo) . Con mayor preferencia, Ri" es H. O bien, Ri" es metilo. O bien, etilo. O bien, CF3.

En algunas formas de realización, RD1 está unido al carbono 3" o 4" y es -ZDRg, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRS02NRE-. En otras formas de realización más, ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -CO-, -SO-, -S02-, -COO-, -OCO-, -CONRE-, -NRECO-, NREC02-, -O-, -NRES02- o -S02NRE-. En algunas formas de realización, una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -CO- . O bien, por -SO-. O bien, por -S02-. O bien, por -COO-. O bien, por -OCO-. O bien, por -CONRE-. O bien, por -NRECO-. O bien, por -NREC02-. O bien, por -O- . O bien, por -NRES02-. O bien, por -S02NRE-.

En varias formas de realización, Rg es hidrógeno, halo, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -OCF3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático c?-6í cicloalifático c_-8/ heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo cß-io y heteroarilo de 5-10 miembros. En varios ejemplos, R9 es hidrógeno, F, Cl, -OH, -CN, -CF3 u -OCF3. En algunas formas de realización, R9 es alifático c?-6, cicloalifático c_-ß/ heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo c6-?o y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE. En varios ejemplos, R9 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en oxo, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, C(0)OH, -C(0)NH2, -CH20 (alquilo C?-e) , -CH2CH20 (alquilo C?-e) y -C(O) (alquilo C?-ß) • En una forma de realización, R9 es hidrógeno. En algunas formas de realización, Rg está seleccionado del grupo que consiste en alquilo cl_6 lineal o ramificado o alquenilo C2-6 lineal o ramificado; en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE.

En otras formas de realización, R9 es cicloalifático c3-8 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COOR y -CONRER . Los ejemplos de cicloalifático incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo.

En otras formas de realización, R9 es un heterocíclico de 3-8 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, NH, NRE y S; en donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE. Los ejemplos del heterocíclico de 3-8 miembros incluyen, pero sin limitación En otras formas de realización más, R9 es un heteroarilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos átomos del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, S y NRE. Los ejemplos del heteroarilo de 5-8 miembros incluyen, pero sin limitación * ' En algunas formas de realización, RD1 y RD2, tomados juntos con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 átomos del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, NH, NRE y S. Los ejemplos de RD1 y RD2, tomados junto con el fenilo que contiene átomos de carbono 3" y 4", incluyen, pero sin limitación En algunas formas de realización, RD2 está seleccionado del grupo que consiste en H, RE, halo, -OH, - (CH2)rNRERE, -(CH2)r-ORE, -S02-RE, -NRE-S02-RE, -S02NRERE, - C(0)RE, -C(0)ORE, -OC(0)ORE, -NREC(0)ORE y -C(0)NRERE; en donde r es 0, 1 ó 2. En otras formas de realización, R D2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alifático c?-6/ halo, -CN, -NH2, -NH (alifático ci-e) , -N (alifático C?-6)2, -CH2-N (alifático c?-6)2, -CH2-NH (alifático C1.6) , -CH2NH2, -OH, -O (alifático ci-e) , -CH2OH, -CH2-0 (alifático cl_6) , S02 (alifático ci-d) -N (alifático ci-ß) -S02 (alifático C?_6) , -NH-S02 (alifático ci-e) . -S02NH2, -S02NH (alifático C?-e) , S02N (alifático ci-eX -C (O) (alifático ci-e) , -C (O) O (alifático c?-6) , -C(0)OH, -OC (O)O(alifático ci-e) , -NHC (O) (alifático C?-e ) , -NHC (O) O (alifático ci-ß) -N (alifático C?-6)C(0)0(alifático C?-e) , -C(0)NH2 y -C (O) N (alifático ci-e).-En varios ejemplos, RD2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alifático c?-6/ halo, -CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -O (alifático ci-e) , -CH2OH, -S02 (alifático ci-e) , -NH-S02 (alifático ci-e) , -C (O) O (alifático ci-e) . -C(0)OH, NHC (O) (alifático C?-e) / -C(0)NH2, -C (O) NH (alifático C?-e) y -C (O) N (alifático ci-eX Por ejemplos, RD2 está seleccionado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, F, Cl, CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -OCH3, -0-etilo, -O- (i-propilo) , -O- (n-propilo) , -CH2OH, -S02CH3, -NH-S02CH3, -C(0)OCH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)OH, -NHC(0)CH3, C(0)NH2 y -C (O)N (CH3) 2. En una forma de realización, RD2 es hidrógeno. En otra forma de realización, RD2 es metilo. O bien, RD2 es etilo. O bien, RD2 es F. O bien, RD2 es Cl . O bien, es -OCH3.

En una forma de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula VI-A-i o de la fórmula VI-A-ii: VI-A-i VI-A-ii; en donde T, RD1, RD2 y Ri ' son como se definieron con anterioridad.

En una forma de realización, T es -CH2-, -CF2- o -C(CH3)2-.

En una forma de realización, Ri ' está seleccionado del grupo que consiste en H, alifático C?-6, halo, CF3, CHF2, -O (alifático ci-d) , cicloalquilo C3-C5 o heterocicloalquilo C4-C6 que contiene un átomo de oxígeno. Las formas de realización de ejemplo incluyen H, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, F. Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -0-(i-propilo) , -O- ( t-butilo) , ciclopropilo u oxetanilo. Con mayor preferencia, Ri ' es H. O bien, Ri ' es metilo. O bien, etilo. O bien, CF3. O bien, oxetanilo.

En una forma de realización, RD1 es ZDR9, en donde ZD está seleccionado de CONH, NHCO, S02NH, S02N (alquilo cl_ 6) , NHS02, CH2NHSO2, CH2N(CH3) S02, CH2NHCO, COO, S02 o CO . En una forma de realización, RD1 es ZDRg, en donde ZD está seleccionado de CONH, S02NH, S02N (alquilo ci-ß) CH2NHS02, CH2N(CH3)S02, CH2NHCO, COO, S02 o CO.

En una forma de realización, ZD es COO y Rg es H. En una forma de realización, ZD es COO y Rg es un alifático C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una forma de realización, ZD es COO y R9 es un alquilo c?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una forma de realización, ZD es COO y Rg es alquilo c?-6- En una forma de realización, ZD es COO y Rg es metilo.

En una forma de realización, ZD es CONH y R9 es H. En una forma de realización, ZD es CONH y Rg es un alifático c?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una forma de realización, ZD es CONH y R9 es alquilo C?_6 lineal o ramificado. En una forma de realización, ZD es CONH y R9 es metilo. En una forma de realización, ZD es CONH y R9 es un alquilo C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una forma de realización, En una forma de realización, ZD es CONH y Rg es 2- (dimetilamino) -etilo .

En algunas formas de realización, ZD es CH2NHCO y Rg es un alifático C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, ZD es CH2NHCO y Rg es alquilo C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halo, oxo, hidroxilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, cíclico, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, carboxilo o carbonilo. En una forma de realización, ZD es CH?NHCO y R9 es metilo. En una forma de realización, ZD es CH2NHCO y Rg es CF3. En una forma de realización, ZD es CH2NHCO y Rg es t-butoxi.

En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es H. En algunas formas de realización, ZD es S02NH y Rg es un alifático c?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, ZD es S02NH y Rg es alquilo C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halo, oxo, hidroxilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático c?-6, cíclico de 3-8 miembros, arilo cß-io/ heteroarilo de 5-8 miembros, alcoxi, amino, amido, carboxilo o carbonilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es metilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es etilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es i-propilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es t-butilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es 3, 3-dimetilbutilo . En una forma de realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH (CH3) CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es CH2CH (CH3) OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH(CH2OH)2.

En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH2CH (OH)CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es CH2CH (OH) CH2CH3. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es C (CH3) 2CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es CH (CH2CH3) CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH2CH2?CH2CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es C(CH3) (CH2OH)2. En una forma de realización, ZD es SO2NH y Rg es CH2CH(OH)CH2C(0)OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH2CH2N (CH3) 2. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es CH2CH2NHC (O) CH3. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH (CH (CH3) 2) CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es CH (CH2CH2CH3) CH2OH . En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es 1-tetrahidrofuril-metilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es furilmetilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es (5-metilfuril) -metilo . En una forma de realización, ZD es SO2NH y Rg es 2-pirrolidiniletilo . En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es 2- ( 1-metilpirrolidinil) -etilo. En una forma de realización, ZD es SO2NH y Rg es 2-(4-morfolinil) -etilo. En una forma de realización, ZD es SO2NH y Rg es 3- (4-morfolinil) -propilo . En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es C (CH2CH3) (CH2OH) 2. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es 2- (ltf-imidazol-4-il) etilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es 3- (lH-imidazol-l-il) - propilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y R9 es 2- (2-piridinil) -etilo .

En algunas formas de realización, ZD es S02NH y Rg es un cicloalifático c?-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, ZD es SO2NH y R9 is an opcionalmente sustituido C?-6 cicloalquilo. En varios ejemplos, ZD es SO2NH y R9 es cicloalquilo _?-6- En una forma de realización, ZD es SO2NH y Rg es ciclobutilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es ciclopentilo. En una forma de realización, ZD es S02NH y Rg es ciciohexilo.

En algunas formas de realización, ZD es S02N(C?-6 alquil) y Rg es un alifático _?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un cicloalifático opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, ZD es S02N(C?-6 alquil) y R9 es un alifático C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, ZD es S02N (alquilo ci-ß) y R_ es un alquilo c?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un alquenilo C?-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y Rg es metilo. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y Rg es n-propilo. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y R9 es n-butilo. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y R9 es ciciohexilo. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y R9 es alilo. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y Rg es CH2CH2OH. En una forma de realización, ZD es S02N(CH3) y Rg es CH2CH (OH) CH2OH. En una forma de realización, ZD es S?2N(CH2CH2CH3) y Rg es ciclopropilmetilo.

En una forma de realización, ZD es CH2NHSO2 y Rg es metilo. En una forma de realización, ZD es CH2N(CH3)SÜ2 y Rg es metilo.

En algunas formas de realización, ZD es S02 y Rg es un alifático c?_6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre, SO o SO2. En algunas formas de realización, ZD es SO2 y R9 es alquilo C?-6 lineal o ramificado o heterocicloalifático de 3-8 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de oxo, halo, hidroxilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático c?-6/ carbonilo, amino y carboxi. En una forma de realización, ZD es S02 y Rg es metilo. En algunas formas de realización, ZD es SO2 y los ejemplos de R9 incluyen En algunas formas de realización, RD2 es H, hidroxilo, halo, alquilo c?-6/ alcoxi c?-6 cicloalquilo c3-6 o NH2. En varios ejemplos, RD2 es H, halo, alquilo C?-4 o alcoxi C?-4-Los ejemplos de RD2 incluyen H, F, Cl, metilo, etilo y metoxi .

En algunas formas de realización, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I' -A) o de la fórmula (I'-B) : (I' -A) (I'-B) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ri, R2, R3, R'3, R4 y n se definen con anterioridad.

En algunas formas de realización, Ri es un arilo opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de halo, OH, O (alifático ci-ß) amino, alifático c?-6/ cicloalifático c3-7/ heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo cd-io o heteroarilo de 5-8 miembros. En algunas formas de realización, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi, halo o amino. En una forma de realización, Rx es fenilo. En una forma de realización, Ri es fenilo sustituido con Cl, metoxi, etoxi o dimetilamino.

En algunas formas de realización, R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R2 es alifático C?-6 opcionalmente sustituido.

En algunas formas de realización, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-8 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo c3-8 opcionalmente sustituido. En un ejemplo, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En un ejemplo, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. En varios ejemplos, R3, R'3 y el átomo de carbono al que están unidos es ciclopropilo.

En algunas formas de realización, R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R4 es un fenilo opcionalmente sustituido. En varias formas de realización, R4 es fenilo fusionado a un heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. En varias formas de realización, R4 es en donde T se definió con anterioridad. En varios ejemplos, T es -CH2-.

Formas de realización alternativas de Ri, R2, R3, R'3, R4 y n en la fórmula (I' -A) o en la fórmula (I'-B) son como se definen para la fórmula (I), la fórmula (I') y sus formas de realización.

Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aquellos ilustrados en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: Los ejemplos de compuestos de la presente invención 18 73 74 75 248 249 250 308 309 310 388 ESQUEMAS DE SÍNTESIS Los compuestos de la invención se pueden preparar por medio de métodos conocidos o como se ilustra en los ejemplos. En una instancia en donde Ri es arilo o heteroarilo, los compuestos de la invención se pueden preparar tal como se ilustra en el esquema I. Esquema I a) 50% de NaOH, X-R3-R'3-Y, BTEAC; X, Y = grupo saliente; b) S0C12, DMF; c) piridina; d) R?-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2C03, DMF, H20 Esquema II (Z = Bro Cl a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCl2; d) NaCN; e) NBS o NCS, AIBN, CX4 (X = Br o Cl) Esquema III a) piridina, DCM; b) Rx-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2C03, DMF, H20 Esquema IV I a) pindina, DCM; b) R?~B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2C03, DMF, H20 Respecto al Esquema I, se alquila un nitrilo de la formula 1 (etapa a) con un dihalo-alifático en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio al 50% y, opcionalmente, un reactivo de transferencia de fases como, por ejemplo, cloruro de benciltpetilamonio (BTEAC) , para producir el correspondiente n trilo alquilado (no mostrado) que en hidrólisis produce el ácido 11. Los compuestos de la fórmula 11 se convierten en el cloruro de acido 111 con un reactivo apropiado tales como, por ejemplo, cloruro de tionilo/DMF. La reacción del cloruro de ácido 111 con una ammopiridma, en donde X es un halo, de la fórmula ív (etapa c) produce la amida de la fórmula v. La reacción de la amida v con un derivado de ácido borónico opcionalmente sustituido (etapa d) en presencia de un catalizador tales como, por ejemplo, acetato de paladio o dicloro- [1,1-bis (difenilfosfino) ferrocen] paladio (II) (Pd (dppf) Cl2) , provee compuestos de la invención en donde Ri es arilo, heteroarilo o cicloalquenilo. Los derivados de ácido borónico vi son comercialmente asequibles o se pueden preparar por medio de métodos conocidos tales como reacción de un bromuro de arilo con un éster de diborano en presencia de un reactivo de acoplamiento como, por ejemplo, acetato de paladio tal como se describe en los ejemplos.

En otro ejemplo, donde un Ri es arilo y otro Ri es un alifático, alcoxi, cicloalifático o heterocicloalifático, los compuestos de la invención se pueden preparar tal como se describe en las etapas a, b y c del Esquema I usando una aminopipdma apropiadamente sustituida como R??2H11N1'1 x . donde X es halo y Q es alifático ?-ß, arilo, heteroarilo o cicloalifático 3 a 10 miembros o heterocicloalifático en forma de un sustituto de la aminopiridina de la fórmula iv.

FORMULACIONES, ADMINISTRACIONES Y USOS Composiciones aceptables para uso farmacéutico Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones aceptables para uso farmacéutico, donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descriptos en la presente memoria, y opcionalmente comprenden un transportador, adyuvante o vehículo aceptables para uso farmacéutico. En ciertas formas de realización, estas composiciones opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales.

También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o cuando sea apropiado, como derivado aceptable para uso farmacéutico o un profármaco de este. De acuerdo con la presente invención, un derivado o un profármaco aceptable para uso farmacéutico incluye, pero sin limitación, sales, esteres aceptables para uso farmacéutico, sales de dichos esteres o cualquier otro aducto o derivado que después de la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto como se describió de otro modo en la presente memoria, o un metabolito o residuo de este .

Como se usa en la presente memoria, el término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a las sales que, dentro del alcance del criterio médico válido, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritación, respuestas alérgicas y similares, y de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal aceptable para uso farmacéutico" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar en forma directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitorio activo o residuo de este.

Las sales aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et ai. describe sales aceptables para uso farmacéutico en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada en la presente memoria como referencia. Las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico, las sales de adición de ácidos no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por el uso de otros métodos usados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+ (alquilo C?-4)4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descriptos en la presente memoria. Los productos dispersables hidrosolubles o liposolubles se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales aceptables para uso farmacéutico adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Como se describió anteriormente, las composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención comprenden adicionalmente un transportador, adyuvante, o vehículo aceptables para uso farmacéutico, que, como se usa en la presente memoria, incluye a cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma de dosis particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharma ceuti cal Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, cuyos contenidos están incorporados como referencia en la presente memoria, describen diversos transportadores usados en la formulación de composiciones aceptables para uso farmacéutico y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida que algún medio del transportador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de algún efecto biológico indeseable o por interacción de otro modo en una forma perjudicial con alguno de los otro(s) componente (s) de la composición aceptable para uso farmacéutico, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden actuar como transportadores aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato hidrógeno disódico, fosfato hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales manteca de cacao y ceras para supositorio, aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua libre de pirogene-solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de cubierta, edulcorantes, agentes saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. usos de compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un método de tratar una patología, enfermedad o trastorno implicados en la actividad del transportador ABC. En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una patología, enfermedad o trastorno implicados con una deficiencia de la actividad del transportador ABC, el método comprende administrar una composición de acuerdo con un compuesto de las fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A e I'-B) a un sujeto, con preferencia un mamífero que lo necesita.

En ciertas formas de realización preferidas, la presente invención proporciona un método de tratar fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de Proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a defectos de procesamiento de la proteína del prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjogren, que comprende el paso de administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A e I'-B) o una de sus formas de realización preferidas como se expuso anteriormente.

De acuerdo con una forma de realización preferida alternativa, la presente invención proporciona un método de tratar fibrosis quística que comprende el paso de administrar a dicho mamífero una composición que comprende el paso de administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I ' -A e I'-B) o una de sus formas de realización preferidas como se expuso anteriormente.

De acuerdo con la invención una "cantidad efectiva" del compuesto o composición aceptable para uso farmacéutico es la cantidad efectiva para tratar o reducir la gravedad de una o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de Proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como, enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquistica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjogren.

Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de una o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fíbrinólisis, tales como deficiencia de Proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, Abetalipoprotememia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como, enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Cpgler-Naj jar tipo II, poliendocrmopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofíbrmogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisapa, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, enfermedad de Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjogren. La cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención con preferencia se formulan en una forma de dosis unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente memoria se refiere a una unidad físicamente discreta del agente apropiado para el paciente tratado. Se entenderá, no obstante, que el uso de la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del criterio médico válido. El nivel específico de dosis efectiva para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado y factores similares conocidos en las artes médicas. El término "paciente", como se usa en la presente memoria, significa un animal, con preferencia, un mamífero y con máxima preferencia un ser humano. Las composiciones aceptables para uso farmacéutico de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección tratada. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o dos veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en el arte tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables u oleaginosas estériles se pueden formular de acuerdo con el arte conocido usando agentes de dispersión y humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente para uso parenteral no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólida estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable antes de usar.

Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable lentificar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede obtener por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de su tasa de disolución, la que a su vez, puede depender del tamaño cristalino y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se obtiene por la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables en depósito se preparan por la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . De acuerdo con la relación del compuesto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan por la captura del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal con preferencia son supositorios que se pueden preparar por la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte aceptable para uso farmacéutico, tal como, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosis también puede comprender agentes amortiguadores.

Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada, además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y granulos se pueden preparar con cubiertas y cascaras tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente (s) activo (s), o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias y ceras poliméricas. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras mediante excipientes tales como lactosa o leche azucarada además de de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y granulos se pueden preparar con cubiertas y cascaras tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que permita liberar solo el/los componente (s) activo (s), o con preferencia, en una determinada parte del tracto intestinal, en forma opcional, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que se pueden usar incluyen sustancias polimepcas y ceras.

Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo aceptable para uso farmacéutico y también se puede requerir conservantes o soluciones tampón necesarias. También están contempladas las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas oculares dentro del alcance de esta invención. En forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja agregada de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se preparan por la disolución o dispensado del compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de la absorción también se pueden usar par aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar por la provisión de una membrana que controla la tasa o por la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.

Como se describió en forma general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores ABC. De este modo, sin estar ligado a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, patología o trastorno donde está implicada la hiperactividad o inactividad de los transportadores ABC en la enfermedad, patología o trastorno. Cuando está implicada la hiperactividad o inactividad de los transportadores ABC en una enfermedad, patología o trastorno particular, la enfermedad, patología o trastorno también se puede mencionar como una "enfermedad, patología o trastorno mediada por el transportador ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, patología o trastorno donde está implicada hiperactividad o inactividad de un transportador ABC en el estado de enfermedad.

La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como modulador de un transportador ABC se puede ensayar de acuerdo con los métodos descriptos generalmente en el arte y en los Ejemplos de la presente memoria.

También se apreciará que los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones aceptables para uso farmacéutico se pueden administrar en forma concurrente, previa o posterior, a una o más procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapias o procedimientos) que se emplea en un régimen de combinación tomarán en cuenta la compatibilidad de las terapias y/o procedimientos y el efecto terapéutico que se desea obtener. También se apreciará que las terapias empleadas pueden obtener un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar en forma concurrente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden obtener efectos diferentes (por ejemplo, control de algunos efectos adversos) . Como se usa en la presente memoria, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o patología particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, el trastorno o la patología tratados" .

La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que se debería administrar normalmente en una composición que comprende este agente terapéutico como agente activo único. Con preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descriptas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende este agente como agente terapéuticamente activo.

Los compuestos de esta invención o sus composiciones aceptables para uso farmacéutico también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, trasplantes vasculares, stent y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente y en las clases y subclases de la presente memoria, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención descripto en forma general anteriormente, y en las clases y subclases de la presente memoria, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes US 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas son normalmente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente también se pueden cubrir con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada en la composición.

Otro aspecto de la invención se refiere a modular la actividad del transportador ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vi tro o in vivo) , dicho método comprende administrar al paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de este; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos de este, y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos.

La modulación de la actividad del transportador ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por los expertos en el arte. Los ejemplos de dichos propósitos incluyen, pero sin limitación, el estudio de los transportadores ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de los transportadores ABC.

En aún otra forma de realización, se proporciona un método de modulación de la actividad de un canal aniónico in vi tro o in vivo, que comprende el paso de poner en contacto dicho canal con un compuesto de las fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I ' -A e I'-B). En formas de realización preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras formas de realización preferidas, el canal aniónico es un canal de cloruro .

De acuerdo con una forma de realización alternativa, la presente invención proporciona un método de aumentar el número de transportadores ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende el paso de poner en contacto dicha célula con un compuesto de las fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I • -A e I'-B). El término "transportador ABC funcional" como se usa en la presente memoria significa un transportador ABC que es capaz de realizar actividad de transporte. En formas de realización preferidas, dicho transportador ABC funcional es CFTR.

De acuerdo con otra forma de realización preferida, la actividad del transportador ABC se mide por el potencial de voltaje de transmembrana. Los medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en una muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en el arte, tal como ensayo óptico de potencial de membrana u otros métodos electrofisiológicos .

El ensayo óptico de potencial de membrana utiliza sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (Ver^ González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con la instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector Voltaje/sonda iónica (VIPR) (Ver, González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).

Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en membrana, DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa como un dador de FRET. Los cambios del potencial de membrana (Vm) provocan que DiSBAC2(3) con carga negativa se redistribuya a través de la membrana plasmática y por consiguiente, cambia la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios de la emisión de fluorescencia se pueden controlar mediante VIPR™ II, que es un dispensador de líquidos integrado y un detector fluorescente diseñado para realizar pruebas basadas en células en placas de microtitulación de 96 ó 384.

En otro aspecto la presente invención proporciona un kit que se usa para medir la actividad de un transportador ABC o un fragmento de este en una muestra biológica in vi tro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de las fórmulas (I, II, III, XV, V-A, V-B, I', I ' -A e I'-B)o cualquiera de las anteriores formas de realización; e (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento de este. En una forma de realización, el kit además comprende instrucciones para a) poner en contacto la composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento de este en presencia de dicho compuesto adicional y c) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABC en presencia de una composición de las fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I1, I' -A e I'-B). En formas de realización preferidas, se usa el kit para medir la densidad de CFTR.

PREPARACIONES Y EJEMPLOS Procedimiento general I: Bloque de construcción de ácido carboxi1ico HaACI.Br. I Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio (0,025 equivalentes) y el compuesto dihalo apropiado (2,5 equivalentes) a un fenilacetonitrilo sustituido. La mezcla se calentó a 70 °C y luego se añadió lentamente hidróxido de sodio al 50% (10 equivalentes) a la mezcla. La reacción se agitó a 70 °C durante 12- 24 horas para asegurar la formación completa del resto de cicloalquilo y luego se calentó a 130 °C durante 24-48 horas para asegurar la conversión completa del nitrilo en el ácido carboxílico. La mezcla de reacción de color marrón oscuro / negro se diluyó con agua y se extrajo con acetato de metilo y luego diclorometano tres veces para eliminar los subproductos. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH inferior a uno y el precipitado que comenzó a formarse a pH 4 se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M dos veces. El material sólido se disolvió en diclorometano y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar el ácido cicloalquilcarboxílico .

A. Ácido 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico Una mezcla de benzo [1, 3] dioxol-5-acetonitrilo (5,10 g, 31,7 mmol), l-bromo-2-cloro-etano (9,00 mL, 109 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,181 g, 0,795 mmol) se calentó a 70 °C y luego se añadió lentamente 50% (p/p) de hidróxido de sodio acuoso (26 mL) a la mezcla. La reacción se agitó a 70 °C durante 18 horas y luego se calentó a 130 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo una vez con un volumen igual de acetato de metilo y una vez con un volumen igual de diclorometano. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH inferior a uno y el precipitado se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 mL) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido blanco a ligeramente blanquecino (5,23 g, 80%) ESI-MS m/z cale. 206,1, experimental 207,1 (M+l)+. Tiempo de retención de 2,37 minutos. A RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1,07-1,11 (m, 2H) , 1,38-1,42 (m, 2H) , 5,98 (s, 2H) , 6,79 (m, 2H), 6,88 (m, 1H) , 12,26 (s, 1H) .

Procedimiento general II: Bloque de construcción de ácido carboxilico Hal = Cl, Br, I, todas las otras variables son como se definen en el texto.

Se añadió hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 7,4 equivalentes) lentamente a una mezcla del fenilacetonitrilo apropiado, cloruro de benciltrietilamonio (1,1 equivalentes) y el compuesto dihalo apropiado (2,3 equivalentes) a 70 °C . La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C y la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para dar el ciclopropancarbonitrilo crudo, que se usó directamente en la siguiente etapa.

El ciclopropancarbonitrilo crudo se calentó a reflujo en hidróxido de sodio acuoso al 10% (7,4 equivalentes) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 mL) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró para dar el ácido ciclopropancarboxílico en forma de un sólido blanco.

Procedimiento general III: Bloque de construcción de ácido carboxilico SOCI2 Cl NaCN CN RTT R-p- B . Ácido 1- ( 2 , 2-Difluoro-benzo [ 1 , 3 ] ioxol-5-ii ; ciclopropancarboxílico Etapa a: éster metílico del ácido 2, 2-difluorobenzo [1,3] dioxol-5-carboxílico Una solución de 5-bromo-2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmol] en metanol (20 mL) que contienen acetonitrilo (30 mL) y trietilamina (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (55 PSI) a 75 °C (temperatura del baño de aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar éster metílico del ácido 2, 2-difluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico crudo (11,5 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa b: (2, 2-Difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -metanol El éster metílico del ácido 2, 2-difluorobenzo [ 1, 3] dioxol-5-carboxílico crudo (11,5 g) disuelto en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro (THF) se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,10 g, 106 mmol) en THF anhidro (100 mL) a 0 °C . La mezcla se calentó luego hasta temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con agua (4,1 g) , seguido de hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 4,1 mL) . La suspensión resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -metanol (7,2 g, 38 mmol, 76% durante dos etapas) en forma de un aceite incoloro.

Etapa c: 5-Clorometil-2, 2-difluoro-benzo [1 , 3] dioxol El cloruro de tionilo (45 g, 38 mmol) se añadió lentamente a una solución de (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -metanol (7,2 g, 38 mmol) en diclorometano (200 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se dividió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y diclorometano (100 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (150 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 5-clorometil-2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol crudo (4,4 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa d: (2 , 2-Difluoro-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il) -acetonitrilo Una mezcla de 5-clorometil-2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol crudo (4,4 g) y cianuro de sodio (1,36 g, 27,8 mmol) en dimetilsulfóxido (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de metilo (300 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad para dar (2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) -acetonitrilo crudo (3,3 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa e: 1- (2, 2-Difluoro-benzo [1, 3] ioxol-5-il) -ciclopropancarbonitrilo El hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 10 mL) se añadió lentamente a una mezcla de (2,2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -acetonitrilo crudo, cloruro de benciltrietilamonio (3,00 g, 15,3 mmol) y l-bromo-2-cloroetano (4,9 g, 38 mmol) a 70 °C. La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C antes de diluir la mezcla de reacción con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para dar 1-(2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropancarbonitrilo crudo, que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa f: ácido 1- (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropancarboxílico El l-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioxol-5-il)-ciclopropancarbonitrilo (crudo de la última etapa) se calentó a reflujo en hidróxido de sodio acuoso al 10% (50 mL) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 mL) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró para dar ácido 1- (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -ciclopropancarboxílico en forma de un sólido blanco (0,15 g, 1,6% en cuatro etapas). ESI-MS m/z cale. 242,2, experimental 243,3 (M+l)+; A RMN (CDC13) d 7,14-7,04 (m, 2H) , 6,98-6,96 (m, 1H) , 1,74-1,64 (m, 2H) , 1,26-1, Oí (m, 2H) .

C.2- (4-Cloro-3-metoxifenil) acetonitrilo Etapa a: l-Cloro-2-metoxi-4-metil-benceno A una solución de 2-cloro-5-metil-f enol (93 g, 0,65 mol) en CH3CN (700 mL) se añadió CH3I (111 g, 0,78 mol) y K2C03 (180 g, 1,3 mol) . La mezcla se agitó a 25 °C durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para dar l-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (90 g, 89%) . A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,74-6,69 (m, 2 H) , 3,88 (s, 3 H) , 2,33 (s, 3 H) .

Etapa b: 4-Bromometil-l-cloro-2-metoxi-benceno A una solución de l-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (50 g, 0,32 mol) en CC1 (350 mL) se añadió NBS (57,2 g, 0,32 mol) y AIBN (10 g, 60 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para dar 4-bromometil-l-cloro-2-metoxi-benceno (69 g, 92%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,33-7,31 (m, 1 H) , 6,95-6,91 (m, 2 H) , 4,46 (s, 2 H) , 3,92 (s, 3 H) .

Etapa c: 2- ( 4-Cloro-3- metoxifenil) acetonitrilo A una solución de 4-bromometil-l-cloro-2-metoxi-benceno (68,5 g, 0,29 mol) en C2H5OH (90%, 500 mL) se añadió NaCN (28,5 g, 0,58 mol) . La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Etanol se evaporó y el residuo se disolvió en H20. La mezcla se extrajo con acetato de metilo (300 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 30:1) para dar 2- (4-cloro-3-metoxifenil) acetonitrilo (25 g, 48%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 6,88-6,84 (m, 2 H) , 3,92 (s, 3 H) , 3,74 (s, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5.

D. (4-Cloro-3-hidroxi-fenil) -acetonitrilo BBr3 (16,6 g, 66 mmol) se añadió lentamente a una solución de 2- (4-cloro-3-metoxifenil) acetonitrilo (12 g, 66 mmol) en DCM (120 mL) a -78 °C bajo N2. La temperatura de reacción se elevó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (40 mL * 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron Na2S04 y se concentraron al vacío para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil) -acetonitrilo (9,3 g, 85%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H) , 5,15 (brs, 1H) , 3,72 (s, 2 H) . E. Ácidol- (3- (hidroximetil) -4- metoxifenil) ciclopropancarboxílico N-JCOJ Etapa a: éster metílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico A una solución de ácido 1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (50,0 g, 0,26 mol) en MeOH (500 mL) se añadió ácido toluen-4-sulfónico monohidratado (2,5 g, 13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. El MeOH se eliminó por evaporación al vacío y se añadió EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso (100 mL) y salmuera, se secó sobre Na2S0 anhidro y se evaporó al vacío para dar éster metílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (53,5 g, 99%). A RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,25-7,27 (m, 2 H) , 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,58 (m, 2 H) , 1,15 (m, 2 H) .

Etapa b: éster metílico del ácido 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-(4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (30,0 g, 146 mmol) y MOMC1 (29,1 g, 364 mmol) en CS2 (300 mL) se añadió TiCl4 (8,30 g, 43,5 mmol) a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C durante 1 día y se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con CH2C12 (150 mL * 3). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío para dar éster metílico del ácido 1- (3-clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico crudo (38,0 g) , que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.

Etapa c: éster metílico del ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico A una suspensión de éster metílico del ácido l-(3-clorometil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico crudo (20,0 g) en agua (350 mL) se añadió BuNBr (4,0 g) y Na2C03 (90,0 g, 0,85 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante la noche. La solución resultante se acidificó con HCl acuoso (2 mol/L) y se extrajo con EtOAc (200 mL * 3) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre anhidro Na2S04 y se evaporó al vacío para dar producto crudo, que se purificó por columna (éter de petróleo/EtOAc 15:1) para dar éster metílico del ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (8,0 g, 39%). A RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7,23-7,26 (m, 2 H) , 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2 H) , 1, 14-1, 17 (m, 2 H) .

Etapa d: éster metílico del ácido 1- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -4-metoxi-fenil] ciclopropan-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (8,0 g, 34 mmol) en CH2C12 (100 mL) se añadieron imidazol (5,8 g, 85 mmol) y TBSC1 (7,6 g, 51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre anhidro Na2S04 y se evaporó al vacío para dar producto crudo, que se purificó por columna (éter de petróleo/EtOAc 30:1) para dar éster metílico del ácido 1- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -4-metoxi-fenil] -ciclopropancarboxílico (6,7 g, 56%). A RMN (CDC13, 400 MHz) d 7,44-7,45 (m, 1 H) , 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 4,75 (s, 2 H) , 3,81 (s, 3 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,57-1,60 (m, 2 H), 1,15- 1,18 (m, 2 H) , 0,96 (s, 9 H) , 0,11 (s, 6 H) . Etapa e: ácido 1- ( 3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-[3- ( er-butil-dimetil-silaniloximetil) -4-metoxi-fenil] -ciclopropancarboxílico (6,2 g, 18 mmol) en MeOH (75 mL) se añadió una solución de LiOH.H20 (1,50 g, 35,7 mmol) en agua (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40 °C. MeOH se eliminó por evaporación al vacío. Se agregaron AcOH (1 mol/L, 40 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre anhidro Na2S04 y se evaporó al vacío para proveer ácido 1- (3-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (5, 3 g) • F.2- (3-Fluoro-4-metoxifenil) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (25,3 g, 0,207 mol) en THF (150 mL) se añadió una solución de TosMIC (20,3 g, 0,104 mol) en THF (50 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de 3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (8,00 g, 51,9 mmol) en THF (50 mL) gota a gota y se continuó agitando durante 1,5 horas a -78 °C. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (50 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (200 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida para dar producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para obtener 2- (3-fluoro-4-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g, 58%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,02-7,05 (m, 2 H) , 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H) , 3,67 (s, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22, 6.

G . 2- ( 3 -Cloro- 4 -met oxi fenil ) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (4,8 g, 40 mmol) en THF (30 mL) se añadió una solución de TosMIC (3,9 g, 20 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se trató con una solución de 3-cloro-4-metoxi-benzaldehído (1,65 g, 10 mmol) en THF (10 mL) gota a gota y se continuó agitando durante 1,5 horas a -78 °C. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (10 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL * 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida para dar producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para obtener 2- (3-cloro-4-metoxifenil)acetonitrilo (1,5 g, 83%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,20 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 3,91 (s, 3 H) , 3,68 (s, 2 H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d 154,8, 129,8, 127,3, 123,0, 122,7, 117,60, 112,4, 56,2, 22,4.

H. Ácido 1- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5- il) ciclopropancarboxílico Etapa a: éster metílico del ácido 1- (4-hidroxi-fenil) ciclopropancarboxilico una solución de l-(4-metoxifenil) ciclopropancarboxilato de metilo (10,0 g, 48,5 mmol) en DCM (80 mL) se añadió EtSH (16 mL) bajo baño de agua helada. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min antes de añadir A1C13 (19,5 g, 0,15 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a O °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, la capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL * 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío para dar éster metílico del ácido 1- (4-hidroxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (8,9 g, 95%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,20-7,17 (m, 2 H) , 6,75-6,72 (m, 2 H) , 5,56 (s, 1 H) , 3,63 (s, 3 H), 1,60-1,57 (m, 2 H) , 1,17-1,15 (m, 2 H) .

Etapa b: éster metílico del ácido 1- (4-hidroxi-3, 5-diiodo-fenil) -ciclopropancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-(4-hidroxi-fenil) -ciclopropancarboxílico (8,9 g, 46 mmol) en CH3CN (80 mL) se añadió NIS (15,6 g, 69 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar éster metílico del ácido 1- ( 4-hidroxi-3, 5-diiodo-fenil) -ciclopropancarboxílico (3,5 g, 18%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 2 H) , 5,71 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,59-1,56 (m, 2 H) , 1,15-1,12 (m, 2 H) .

Etapa c: éster metílico del ácido 1- [3, 5-diyodo-4- (2-metil-aliloxi ) -fenil] -ciclopropancarboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido l-(4-hidroxi-3, 5-diiodo-fenil) -ciclopropancarboxílico (3,2 g, 7,2 mmol), 3-cloro-2-metil-propeno (1,0 g, 11 mmol), K2C03 (1,2 g, 8,6 mmol), Nal (0,1 g, 0,7 mmol) en acetona (20 mL) se agitó a 20 °C durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar éster metílico del ácido 1- [3, 5-diyodo-4- (2-metil-aliloxi) -fenil] -ciclopropancarboxílico (3,5 g, 97%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,75 (s, 2 H) , 5,26 (s, 1 H) , 5,06 (s, 1 H) , 4,38 (s, 2 H) , 3,65 (s, 3 H) , 1,98 (s, 3H) , 1,62-1,58 (m, 2 H) , 1,18-1,15 (m, 2 H) .

Etapa d: éster metílico del ácido 1- ( 3, 3-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofuran-5-il) -ciclopropancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-[3,5-diyodo-4- (2-metil-aliloxi) -fenil] -ciclopropan-carboxílico (3,5 g, 7,0 mmol) en tolueno (15 mL) se añadió Bu3SnH (2,4 g, 8,4 mmol) y AIBN (0,1 g, 0,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para dar éster metílico del ácido 1-(3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -ciclopropancarboxílico (1,05 g, 62%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,10-7,07 (m, 2 H) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) , 3,62 (s, 3 H) , 1,58-1,54 (m, 2 H) , 1,34 (s, 6 H) , 1, 17-1,12 (m, 2 H) .

Etapa e: ácido 1- (3, 3-dimetil-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) ciclopropancarboxílico A una solución de éster metílico del ácido l-(3,3-dimetil-2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -ciclopropancarboxílico (1 g, 4 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió LiOH (0,40 g, 9,5 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante la noche. HCl (10%) se añadió lentamente para ajustar el pH a 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de metilo (10 mL x 3) . Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar ácido 1- (3, 3-dimeti1-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) ciclopropancarboxílico (0,37 g, 41%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,11-7,07 (m, 2 H) , 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H) , 1,32 (s, 6 H) , 1,26-1,23 (m, 2 H) . 1 . 2- ( 7-Metoxibenzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) acetonitrilo L?AIH4 Etapa a: 3, 4-Dihidroxi-5- metoxibenzoato de metilo A una solución de éster metílico del ácido 3,4,5-trihidroxi-benzoico (50 g, 0,27 mol) y Na2B407 (50 g) en agua (1000 mL) se añadió Me2S04 (120 mL) y solución acuosa de NaOH (25%, 200 mL) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h antes de enfriarla hasta 0 °C. La mezcla se acidificó hasta pH ~ 2 por adición de H2S0 conc. y luego se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (500 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2S04 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 3, 4-dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (15,3 g 47%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.

Etapa b: 7-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carboxilato de metilo A una solución de 3, 4-dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (15,3 g, 0,078 mol) en acetona (500 mL) se añadió CH2BrCl (34,4 g, 0,27 mol) y K2C03 (75 g, 0,54 mol) a 80 °C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el K2C03 sólido se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) para obtener 7-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carboxilato de metilo (12,6 g, 80%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,32 (s, 1 H) , 7,21 (s, 1 H) , 6,05 (s, 2 H) , 3,93 (s, 3 H) , 3,88 (s, 3 H) .

Etapa c: ( 7-Metoxibenzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) metanol A una solución de 7-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-carboxilato de metilo (13,9 g, 0,040 mol) en THF (100 mL) se añadió LiAlH4 (3,1 g, 0,080 mol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con agua (3,1 g) y NaOH (10%, 3,1 mL) sucesivamente. La suspensión se filtró y se lavó con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida para dar (7-metoxi-benzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) metanol (7,2 g, 52%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 6,55 (s, lH) , 6,54 (s, lH) , 5,96 (s, 2 H) , 4,57 (s, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) .

Etapa d: 6- (Clorometil) -4-metoxibenzo [d] [ 1, 3] dioxol A una solución de S0C12 (150 mL) se añadió (7-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il)metanol (9,0 g, 54 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h. El exceso de S0C12 se evaporó a presión reducida para dar el producto crudo, que se alcalinizó con NaHC03 sat. ac. hasta pH ~ 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2S04 y se evaporaron para dar 6- (clorometil) -4-metoxibenzo [d] [1,3] dioxol (10,2 g 94%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. A RMN (400 MHz, CDC13) d 6,58 (s, 1 H) , 6,57 (s, 1 H) , 5,98 (s, 2 H) , 4,51 (s, 2 H) , 3, 90 (s, 3 H) .

Etapa e: 2- (7-Metoxibenzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo A una solución de 6- (clorometil) -4-metoxibenzo[d] [1, 3]dioxol (10,2 g, 40 mmol) en DMSO (100 mL) se añadió NaCN (2,43 g, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h y se vertió en agua (500 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2S04 y se evaporaron para dar el producto crudo, que se lavó con éter para obtener 2- (7-metoxibenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo (4,6 g, 45%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 6,49 (s, 2 H) , 5,98 (s, 2 H) , 3,91 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H) . 13C RMN (400 MHz, CDC13) d 148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3, 56,3, 23,1.

J . Ácido 1- (benzofuran-5- íl ) ciclopropancarboxílico Etapa a: ácido 1- [4- (2, 2-d?etox?-etox?) -fenil] -ciclopropancarboxílico A una solución agitada de éster metílico del ácido 1- (4-h?drox?-fen?l) -ciclopropancarboxílico (15,0 g, 84,3 mmol) en DMF (50 mL) se añadió hidruro de sodio (6,7 g, 170 mmol, 60% en aceite mineral) a 0 °C. Una vez cesada la evolución de hidrógeno, se añadió 2-bromo-l, 1-d?etox?-etano (16,5 g, 84,3 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 160 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó al vacío para dar ácido 1-[4-(2,2-d?etox?-etox?) -fenil] -ciclopropancarboxílico crudo (10 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.

Etapa b: ácido l-benzofuran-5-?l-c?clopropancarboxíl?co A una suspensión de ácido 1- [ - (2, 2-dietoxi-etoxi) -fenil] -ciclopropancarboxílico crudo (20 g, ~65 mmol) en xileno (100 mL) se añadió PPA (22,2 g, 64,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo (140 °C) durante 1 hora antes de enfriarla hasta temperatura ambiente y se decantó del PPA. El solvente se evaporó al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por HPLC preparativa para proveer ácido 1- (benzofuran-5-il) ciclopropancarboxílico (1,5 g, 5%). A RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 12,25 (br s, 1 H) , 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) , 7,25 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 1,47-1,44 (m, 2 H) , 1,17-1,14 (m, 2 H) .

K. Ácido 1- (2, 3-dihidrobenzofuran-5- il) ciclopropancarboxílico A una solución de ácido 1- (benzofuran-5-il) ciclopropancarboxílico (700 mg, 3,47 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pt02 (140 mg, 20%) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción agitada se hidrogenó bajo hidrógeno (1 atm) a 10 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró. El solvente se evaporó al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por HPLC preparativa para dar ácido l-(2,3- dihidrobenzofuran-5-il) ciclopropancarboxílico (330 mg, 47%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,20 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J= 11,2 Hz, 1 H) , 4,57 (t, J= 11,6 Hz, 2 H) , 3,20 (t, J = 11,6 Hz, 2H) , 1,67-1,63 (m, 2 H) , 1,25-1,21 (m, 2 H) .

L.2- (2, 2-Dimetilbenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) acetonitrilo Etapa a: ( 3, 4-Dihidroxi-fenil) -acetonitrilo A una solución de benzo [1, 3] dioxol-5-il-acetonitrilo (0,50 g, 3,1 mmol) en CH2C12 (15 mL) se añadió gota a gota BBr3 (0,78 g, 3,1 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. H20 (10 mL) se añadió para neutralizar la reacción y la capa de CH2C12 se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 * 7 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 5:1) para dar (3, 4-dihidroxi-fenil) -acetonitrilo (0,25 g, 54%) en forma de un sólido blanco. A RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9,07 (s, 1 H) , 8,95 (s, 1 H) , 6,68-6,70 (m, 2 H) , 6,55 (dd, J = 8,0, 2, 0 Hz, 1 H) , 3, 32 (s, 2 H) .

Etapa b: 2- (2, 2-Dimetilbenzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo A una solución de (3, 4-dihidroxi-fenil) -acetonitrilo (0,2 g, 1,3 mmol) en tolueno (4 mL) se añadió 2, 2-dimetoxi-propano (0,28 g, 2,6 mmol) y TsOH (0,010 g, 0,065 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar el solvente y el residuo se disolvió en acetato de metilo. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03, H20, salmuera y se secó sobre Na2S0 . El solvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar 2-(2,2-dimetilbenzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) acetonitrilo (40 mg, 20%). A RMN (CDC13, 400 MHz) d 6,68-6,71 (m, 3 H) , 3,64 (s, 2 H) , 1, 67 (s, 6 H) .

M.2- (3- (benciloxi) -4-clorofenil) acetonitrilo Etapa a : ( 4-Cloro-3-hidroxi-fenil ) acetonitrilo BBr3 (16,6 g, 66 mmol) se añadió lentamente a una solución de 2- (4-cloro-3-metoxifenil) acetonitrilo (12 g, 66 mmol) en DCM (120 mL) a -78 °C bajo N2. La temperatura de reacción se elevó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se vertió en hielo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (40 mL 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron Na2S04 y se concentraron al vacío para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil) -acetonitrilo (9,3 g, 85%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H) , 5,15 (brs, 1H) , 3,72 (s, 2 H) .

Etapa b: 2- (3- (benciloxi) -4-clorofenil) acetonitrilo A una solución de (4-cloro-3-hidroxi-fenil) acetonitrilo (6,2 g, 37 mmol) en CH3CN (80 mL) se añadió K2C03 (10,2 g, 74 mmol) y BnBr (7,6 g, 44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) para dar 2- (3- (benciloxi) -4-clorofenil) acetonitrilo (5,6 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7,48-7,32 (m, 6 H) , 6,94 (d, J = 2 Hz, 2 H) , 6,86 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H) , 5,18 (s, 2 H) , 3,71 (s, 2 H) .

N . 2- (Quinoxalin-6-il ) acetonitrilo Etapa a: 6-Metilquinoxalina A una solución de 4-metilbencen-l, 2-diamina (50,0 g, 0,41 mol) en isopropanol (300 mL) se añadió una solución de glioxal (40% en agua, 65,3 g, 0,45 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas y se evaporó al vacío para dar 6-metilquinoxalina (55 g, 93%), que se usó directamente en la siguiente etapa. A RMN (300 MHz, CDC13) d 8,77 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 2 H) , 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) , 7,60 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1 H) , 2,59 (s, 3 H) .

Etapa b: 6-Bromometilquinoxalina A una solución de 6-metilquinoxalina (10,0 g, 69,4 mmol) en CC14 (80 mL) se añadió NBS (13,5 g, 76,3 mmol) y peróxido de benzoílo (BP, 1,7 g, 6,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo, que se extrajo con éter de petróleo (50 mL x 5) . Los extractos se concentraron al vacío. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron para dar 6-bromometilquinoxalina cruda (12,0 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa. A RMN (300 MHz, CDC13) d 8,85-8,87 (m, 2 H) , 8,10-8,13 (m, 2 H) , 7,82 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H) , 4,70 (s, 2 H) .

Etapa c: 2- (Quinoxalin-6-il) acetonitrilo A una solución de 6-bromometilquinoxalina cruda (36,0 g) en 95% de etanol (200 mL) se añadió NaCN (30,9 g, 0,63 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 horas y luego se concentró al vacío. Se añadieron agua (100 mL) y acetato de metilo (100 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar 2-(quinoxalin-6-il) acetonitrilo (7,9 g, 23% durante dos etapas). A RMN (300 MHz, CDC13) d 8,88-8,90 (m, 2 H) , 8,12-8,18 (m, 2 H) , 7,74 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H) , 4,02 (s, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 170,0.

O. 2- (Quinolin-6-il) acetonitrilo Etapa a: 6- Bromometilquinolina A una solución de 6-metilquinolina (2,15 g, 15,0 mmol) en CC14 (30 mL) se añadió NBS (2,92 g, 16,5 mmol) y peróxido de benzoílo (BP, 0,36 g, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo, que se extrajo con éter de petróleo (30 mL x 5) . Los extractos se concentraron al vacío para dar 6-bromometilquinolina cruda (1,8 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa b: 2- (Quinolin-6-il) acetonitrilo A una solución de 6-bromometilquinolina cruda (1,8 g) en 95% etanol (30 mL) se añadió NaCN (2,0 g, 40,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 horas y luego se concentró al vacío. Se agregaron agua (50 mL) y acetato de metilo (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto crudo combinado se purificó en columna (éter de petróleo /EtOAc 5:1) para dar 2- (quinolin-6-il) acetonitrilo (0,25 g, 8% durante dos etapas). A RMN (300 MHz, CDC13) d 8,95 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 1 H) , 8,12-8,19 (m, 2 H) , 7,85 (s, 1 H) , 7,62 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H) , 7,46 (q, J = 4,2 Hz, 1 H) , 3,96 (s, 2 H) . MS (ESI) m/e (M+H)+ 169,0.

P .2- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-6-il) acetonitrilo SOCI, NaCN CtrcN Etapa a: éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-carboxílico A una suspensión de Cs2C03 (270 g, 1,49 mol) en DMF (1000 mL) se añadieron éster etílico del ácido 3,4-dihidroxibenzoico (54,6 g, 0,3 mol) y 1, 2-dibromoetano (54,3 g, 0,29 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche y luego se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL 3) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó en columna (éter de petróleo / acetato de etilo 50:1) en gel de sílice para obtener éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-6-carboxílico (18 g, 29%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,53 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 2 H) , 6,84-6,87 (m, 1 H) , 4,22-4,34 (m, 6 H) , 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) .

Etapa b: (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -metanol A una suspensión de LAH (2,8 g, 74 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-6-carboxílico (15 g, 72 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se neutralizó cuidadosamente con adición de agua (2,8 mL) y NaOH (10%, 28 mL) con enfriamiento. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para obtener (2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -metanol (10,6 g) . A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6,73-6,78 (m, 3 H) , 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) , 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 4,17-4,20 (m, 4 H) .

Etapa c: 6-Clorometil-2, 3-dihidro-benzo [ 1, 4 ] dioxina Una mezcla de (2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-6-il)metanol (10,6 g) en S0C12 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se vertió en agua helada. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (solución saturada) , agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad para obtener 6-clorometil-2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] ioxina (12 g, 88% durante dos etapas), que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa d: 2- (2, 3-Dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-6-il) acetonitrilo Una mezcla de 6-clorometil-2, 3-dihidro-benzofl, 4]dioxina (12,5 g, 67,7 mmol) y NaCN (4,30 g, 87,8 mmol) en DMSO (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (150 mL) y luego se extrajo con diclorometano (50 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL - 2) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) en gel de sílice para obtener 2- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-6-il) acetonitrilo en forma de un aceite amarillo (10,2 g, 86%). A-RMN (300 MHz, CDC13) d 6,78-6,86 (m, 3 H) , 4,25 (s, 4 H) , 3,63 (s, 2 H) .

Q.2- (2,2, 4, 4-Tetrafluoro- 4H-benzo [d] [ l , 3 ] dioxin- 6-il) acetonitrilo Etapa a: éster metílico del ácido 2, 2, 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-6-carboxílico Una suspensión de 6-bromo-2, 2, 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo[l, 3]dioxina (4,75 g, 16,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (950 mg, 8,23 mmol) en MeOH (20 mL) , MeCN (30 mL) y Et3N (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (55 psi) a 75 °C (temperatura del baño de aceite) durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (éter de petróleo) para dar éster metílico del ácido 2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-benzo [1,3] dioxin-6-carboxílico (3,75 g, 85%). A RMN (CDC13, 300 MHz) d 8,34 (s, 1 H) , 8,26 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 3,96 (s, 3 H) .

Etapa b: (2, 2, 4, 4-Tetrafluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-il) metanol A una suspensión de LAH (2,14 g, 56,4 mmol) en THF seco (200 mL) se añadió gota a gota una solución de éster metílico del ácido 2, 2, 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-carboxílico (7,50 g, 28,2 mmol) en THF seco (50 mL) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se trató con agua (2,14 g) y 10% NaOH (2,14 mL) . La suspensión se filtró y se lavó con THF. Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar el (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-benzo [1 , 3] dioxin-6-il) -metanol crudo (6,5 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa. A RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,64 (s, 1 H) , 7,57-7,60 (m, 1 H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 4,75 (s, 2 H) . Etapa c: 6-Clorometil-2, 2, 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo [ 1, 3] dioxina Una mezcla de (2, 2, 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-il) -metanol (6,5 g) en cloruro de tionilo (75 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se alcalinizó con NaHC03 saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 6-clorometil-2, 2, 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo [1, 3] dioxina (6,2 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa. A RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,65 (s, 1 H) , 7,61 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 4,60 (s, 2 H) .

Etapa d: (2, 2 , 4 , 4-Tetrafluoro-4H-benzo [ 1, 3] dioxin-6-il) -acetonitrilo Una mezcla de 6-clorometil-2, 2, , 4-tetrafluoro-4H-benzo[l, 3]dioxina (6,2 g) y NaCN (2,07 g, 42,3 mmol) en DMSO (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2S04 y se evaporaron para dar un producto crudo, que se purificó por columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para dar (2,2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -acetonitrilo (4,5 g, 68% en 3 etapas). A RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,57-7,60 (m, 2 H) , 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 3,82 (s, 2 H) .

R.2- (4H-Benzo [d] [ 1 , 3] dioxin-7-il) acetonitrilo Etapa a: (3-Hidroxifenil) acetonitrilo A una solución de (3-metoxifenil) acetonitrilo (150 g, 1,03 mol) en CH2Cl2 (1000 mL) se añadió BBr3 (774 g, 3,09 mol) gota a gota a -70 °C. La mezcla se agitó y se calentó hasta temperatura ambiente lentamente. Se agregó agua (300 mL) a O °C. La mezcla resultante se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na2S04, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo crudo se purificó en columna (éter de petróleo /EtOAc 10:1) para dar (3-hidroxifenil) acetonitrilo (75,0 g, 55%). A RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,18-7,24 (m, 1 H) , 6,79-6,84 (m, 3 H) , 3, 69 (s, 2 H) . Etapa b: 2- ( 4H-Benzo [d] [1, 3] ioxin-7-il) acetonitrilo A una solución de (3-hidroxifenil) acetonitrilo (75,0 g, 0,56 mol) en tolueno (750 mL) se añadió paraformaldehído (84,0 g, 2,80 mol) y ácido toluen-4-sulfónico monohidratado (10,7 g, 56,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos. Se eliminó el tolueno por evaporación. Se añadieron agua (150 mL) y acetato de metilo (150 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre anhidro Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se separó por HPLC preparativa para dar 2- (4H-benzo [d] [ 1, 3] ioxin-7-il) acetonitrilo (4,7 g, 5%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 6,85-6,98 (m, 3 H) , 5,25 (d, J = 3,0 Hz, 2 H) , 4,89 (s, 2 H) , 3, 69 (s, 2 H) .

S . 2 - ( 4H- Benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxin-6- il) acetonitrilo A una solución de (4-hidroxifenil) acetonitrilo (17,3 g, 0,13 mol) en tolueno (350 mL) se añadieron paraformaldehído (39,0 g, 0,43 mmol) y ácido toluen-4-sulfónico monohidratado (2,5 g, 13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el tolueno por evaporación. Se agregaron agua (150 mL) y acetato de metilo (150 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se separó por HPLC preparativa para dar 2- (4H-benzo [d] [ 1, 3] dioxin-6-il) acetonitrilo (7,35 g, 32%). A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,07-7,11 (m, 1 H) , 6,95-6,95 (m, 1 H) , 6,88 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) , 5,24 (s, 2 H) , 4,89 (s, 2 H) , 3,67 (s, 2 H) .

T. 2- (3- (benciloxi) -4- metoxifenil) acetonitrilo A una suspensión de t-BuOK (20,15 g, 0,165 mol) en THF (250 mL) se añadió una solución de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmol) en THF (100 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó durante minutos, se trató con una solución de 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído (10,0 g, 51,9 mmol) en THF (50 mL) gota a gota y se continuó agitando durante 1,5 horas a -78 °C. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (50 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó para dar un producto crudo, que se disolvió en agua (300 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL * 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida para dar producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 10:1) para obtener 2- (3- (benciloxi) -4-metoxifenil) acetonitrilo (5,0 g, 48%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,48-7,33 (m, 5 H) , 6,89-6,86 (m, 3 H) , 5,17 (s, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) , 3,66 (s, 2 H) . 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3.

La siguiente Tabla 2 contiene una lista de bloques de construcción de ácido carboxílico que son asequibles en comercios o que se preparan por medio de uno de los métodos descritos con anterioridad: Tabla 2: Bloques de construcción de ácido carboxílico. (metoximetil ) fenil ) ciclopropancarboxílico U . 6-Cloro-5-metilpiridin-2-amina Etapa a: 2, 2-Dimetil- - (5-metil-piridin-2-il) -propionamida A una solución agitada de 5-metilpiridin-2-amina (200 g, 1,85 mol) en anhidro CH2C12 (1000 mL) se añadió gota a gota una solución de Et3N (513 mL, 3,70 mol) y cloruro de 2, 2-dimetil-propionilo (274 mL, 2,22 mol) a 0 °C bajo N2. El baño de hielo se retiró y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en hielo (2000 g) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa residual se extrajo con CH2C12 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para obtener 2, 2-dimetil-W- (5-metil-piridin-2-il) -propionamida (350 g) , que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. A RMN (400 MHz, CDC13) d 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 7,96 (s, 1 H) , 7,49 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H) , 2,27 (s, 1 H) , 1,30 (s, 9 H) .

Etapa b: 2, 2-Dimetil- - (5-metil-l-oxi-piridin-2-il) -propionamida A una solución agitada de 2, 2-dimetil-N- (5-metil-piridin-2-il) -propionamida (100 g, 0,52 mol) en AcOH (500 mL) se añadió gota a gota 30% de H202 (80 mL, 2,6 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener 2, 2-dimetil-jV- (5-metil-l-oxi-piridin-2-il) -propionamida (80 g, 85% de pureza) . A RMN (400 MHz, CDC13) d 10,26 (br s, 1 H) , 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 8,12 (s, 1 H) , 7,17 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1 H) , 2,28 (s, 1 H) , 1,34 (s, 9 H) .

Etapa c: N- (6-Cloro-5-metil-piridin-2-il) -2 , 2-dimetil-propionamida A una solución agitada de 2, 2-dimetil-A/- (5-metil-l-oxi-piridin-2-il) -propionamida (10 g, 48 mmol) en CH2C12 anhidro (50 mL) se añadió Et3N (60 mL, 240 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió P0C13 (20 mL) gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (200 g) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa residual se extrajo con CH2C12 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó al vacío para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía (éter de petróleo/EtOAc 100:1) para proveer N- ( 6-cloro-5-metil-piridin-2-il) -2, 2-dimetil-propionamida (0,5 g, 5%). 1ñ RMN (400 MHz, CDC13) d 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,94 (br s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 2,33 (s, 1 H) , 1,30 (s, 9 H) - Etapa d: 6-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamina A N- (6-cloro-5-metil-piridin-2-il) -2, 2-dimetil-propionamida (4,00 g, 17,7 mmol) se añadió HCl 6 N (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con adición gota a gota de NaHC03 sat. a pH 8-9 y luego la mezcla se extrajo con CH2C12 (3x) . Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron al vacío para obtener la 6-cloro-5-metil-piridin-2-ilamina (900 mg, 36%) . A RMN (400 MHz, CDC13) d 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 4,39 (br s, 2 H) , 2,22 (s, 3 H) . MS (ESI) m/z: 143 (M+H+) .

V. 6-Cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-amina 2, 6-Dicloro-3- (trifluorometil) piridina (5,00 g, 23,2 mmol) y amoníaco acuoso al 28% (150 mL) se colocaron en un autoclave de 250 mL. La mezcla se calentó a 93 °C durante 21 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (100 mL 3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04 y se evaporaron al vacío para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (2-20% EtOAc en éter de petróleo como eluyente) para dar 6-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-amina (2,1 g, 46% de rendimiento). A RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,13 (br s, 2 H) , 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) . MS (ESI) m/z (M + H)+ 197, 2 Procedimiento general IV: reacciones de acoplamiento Hal = Cl, Br, I, todas las demás variables. El anillo A es el anillo formado por R3 y R'3. X = C o N.

Un equivalente del ácido carboxílico apropiado se colocó en un recipiente secado al horno bajo nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (3 equivalentes) y una cantidad catalítica de N-?-dimetilformamida y la solución se dejó agitar a 60 °C durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacío y el sólido resultante se suspendió en un mínimo de piridina anhidra.

Esta solución se añadió lentamente a una solución agitada de un equivalente el aminoheterociclo apropiado disuelto en un mínimo de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó agitar durante 15 horas a 110 °C . La mezcla se evaporó hasta sequedad, se suspendió en diclorometano y luego se extrajo tres veces con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y luego se purificó por cromatografía en columna. .1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-il) -N- (5-bromopiridin-2- il) ciclopropan-carboxamida (B-l) Ácido 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico (2,38 g, 11,5 mmol) se colocó en un recipiente secado al horno bajo nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (2,5 mL) y TV, ZV-dimetilformamida (0,3 mL) y la solución se dejó agitar durante 30 minutos a 60 °C. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacío y el sólido resultante se suspendió en 7 mL de piridina anhidra. Esta solución se añadió lentamente a una solución de 5-bromo-piridin-2-ilamina (2,00 g, 11,6 mmol) suspendida en 10 mL de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó agitar durante 15 horas a 110 °C. La mezcla se evaporó luego hasta sequedad, suspended en 100 mL de diclorometano y se lavó con tres porciones de 25 mL de NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para obtener el producto crudo (3,46 g, 83%) ESI-MS m/z cale. 361,2, experimental 362,1 (M+l)+; tiempo de retención 3,40 minutos. A RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1,06-1,21 (m, 2H) , 1,44-1,51 (m, 2H) , 6,07 (s, 2H) , 6,93-7,02 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 2H) , 8,34 (s, 1H) , 8, 45 (s, 1H) .

X . 1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-6-il) -N- ( 6-bromopiridin-2- il) ciclopropan-carboxamida (B-2) Ácido ( 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopro?ancarboxílico (1,2 g, 5,8 mmol) se colocó en un recipiente secado al horno bajo nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (2,5 mL) y ?f, N-dimetilformamida (0,3 mL) y la solución se dejó agitar a 60 °C durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó al vacío y el sólido resultante se suspendió en 5 mL de piridina anhidra. Esta solución se añadió lentamente a una solución de 6-bromopiridin-2-amina (1,0 g, 5,8 mmol) suspendida en 10 mL de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó agitar durante 15 horas a 110 °C . La mezcla se evaporó luego hasta sequedad, suspended en 50 mL de diclorometano y se lavó con tres porciones de 20 mL de NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad y luego se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano que contiene 2,5% de trietilamina como eluyente para obtener el producto crudo. ESI-MS m/z cale. 361,2, experimental 362,1 (M+l)+; Tiempo de retención 3,43 minutos. A RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1,10-1,17 (m, 2H) , 1,42-1,55 (m, 2H) , 6,06 (s, 2H) , 6,92-7,02 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,78 (s, 1H) . Los compuestos en la siguiente Tabla 3 se prepararon de una manera análoga de una manera análoga a la descrita con anterioridad: Tabla 3: Los compuestos de ejemplo sintetizados de acuerdo con las preparaciones W y X. 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,01 6,94 (m, 2H), 6,06 (s, 2H) , 2, 41 (s, 3H) , 1,48 1,46 (m, 2H) , 1,10 (m, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,01 6,95 (m, 2H) , 6,07 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,49 1,45 (m, 2H) , 1,16 1,13 (m, 2H) RMN (400 MHz, DMSO- dg) d 8,82 (s, 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5- 1H) , il) -N- (5-bromo-3, - 8,35 3,25 389,3 dimetilpiridin-2- (s, il) ciclopropancarboxamida 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,96- 6,89 (m, 2H) , 6,02 DMSO-dg) d 1,15-1X9 (m, 2H) , 1,48-1,52 (m, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,93-7,01 (m, 2H) , 7,09 (d, J = IX Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H) RMN (400 MHz, DMSO- dg) d 1- (Benzo [d] [1, 3] ioxol-5- 1,13-il) -N- (5-bromopirazin-2- 3,20 318,3 1,18 il) ciclopropancarboxamida (m, 2H), 1,47- 1,51 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,90- 6,99 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,21 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (6-cloropirazin-2- 3,45 362,1 il) ciclopropancarboxamida DMSO-de) d 1,12-1,23 (m, 2H) , 1,41-1,58 (m, 2H) , 6,04 (s, 2H) , 6,90-7,00 (m, 2H) , 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H) , N- ( 6-bromopiridin-2-il) -1- (2,2- B-ll 2,12 397,3 difluorobenzo [d] [l,3]dioxol- (m, 5-il) ciclopropancarboxamida 1H) , 7,75- 7,71 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,41- N- ( 6-cloro-5-metilpiridin-2-il)-l-(2,2- 2,18 367,1 difluorobenzo [d] [l,3]dioxol- 5-il) ciclopropancarboxamida 7,87 (m, 1H) , 7,78- 7,76 (m, 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,41- 7,39 (m, 1H) , 7,33- 7,30 (m, 1H) , 2,26 (s, 3H), 1,51- 1,49 (m, 2H) , 1H), 7,34- 7,29 (m, 1H), 1,56- 1,53 (m, 2H), 1,24- 1,22 (m, 2H) Procedimiento general V: Compuestos de Formula I Hal = Cl, Br, I. El anillo A es un anillo formado por R3 y R'3.

El haluro de arilo apropiado (1 equivalente) se disolvió en 1 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) en un tubo de reacción. Se añadieron el ácido borónico apropiado (1,3 equivalentes), 0,1 mL de una solución de carbonato de potasio acuoso 2 M (2 equivalentes) y una cantidad catalítica de Pd(dppf)Cl2 (0,09 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante tres horas o a 150 °C durante 5 min en el microondas. El material resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa .

Y. [5- (2, 4-dimetoxi-fenil) -piridin-2-il] -amida del ácido 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico (5-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 1-benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico (36,1 mg, 0,10 mmol) se disolvió en 1 mL de N, N-dimetilformamida en un tubo de reacción. Se añadieron ácido 2,4-dimetoxibencenborónico (24 mg, 0,13 mmol), 0,1 mL de una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M y una cantidad catalítica de Pd(dppf)Cl2 (6,6 mg, 0,0090 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante tres horas. El material resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa para obtener el producto crudo en forma de una sal de ácido trifluoroacético. ESI-MS m/z cale. 418,2, experimental 419,0 (M+l)+. Tiempo de retención 3,18 minutos. XH RMN (400 MHz, CD3CN) d 1,25-1,29 (m, 2H) , 1,63-1,67 (m, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 6,04 (s, 2H) , 6,64-6,68 (m, 2H) , 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,03-7,06 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,14 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8, 65 (s, 1H) .

Z . [6- (4-dimetilamino-fenil) -piridin-2-il] -amida del ácido 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico ( 6-bromo-piridin-2-il) -amida del ácido 1-benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico (36 mg, 0,10 mmol) se disolvió en 1 mL de N,N-dimetilformamida en un tubo de reacción. Se añadieron ácido 4-(dimetilamino) fenilborónico (21 mg, 0,13 mmol), 0,1 mL de una solución acuosa de carbonato de potasio 2 M y (Pd(dppf)Cl2 (6,6 mg, 0,0090 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante tres horas. El material resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa para obtener el producto crudo en forma de una sal de ácido trifluoroacético. ESI-MS m/z cale. 401,2, experimental 402,5 (M+l)+. Tiempo de retención 2,96 minutos. A RMN (400 MHz, CD3CN) d 1,23-1,27 (m, 2H) , 1,62-1,66 (m, 2H) , 3,04 (s, 6H) , 6,06 (s, 2H) , 6,88-6,90 (m, 2H) , 6,93-6,96 (m, 1H) , 7,05-7,07 (m, 2H) , 7,53-7,56 (m, 1H) , 7,77-7,81 (m, 3H) , 7,84-7,89 (m, 1H) , 8,34 (s, 1H) .

Los siguientes esquemas se utilizaron para preparar esteres borónicos adicionales que no son asequibles en comercios : AA. l-Metil-4-[4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) fenil] -sulfonilpiperazina Etapa a: 1- (4-Bromofenilsulfonil) -4-metilpiperazina Una solución de cloruro de 4-bromobenceno-l-sulfonilo (256 mg, 1,00 mmol) en 1 mL de diclorometano se añadió lentamente a un vial (40 mL) con 5 mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, diclorometano (5 mL) y 1-metilpiperazina (100 mg, 1,00 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente a presión reducida proveyó el producto requerido, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. ESI-MS m/z cale. 318,0, experimental 318,9 (M+l)+. Tiempo de retención de 1,30 minutos. A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 3,03 (t, J = 4,2 Hz, 4H) , 2,48 (t, J = 4,2 Hz, 4H) , 2,26 (s, 3H) .

Etapa b: l-Metil-4- [4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] sulfonil-piperazina Un recipiente de base redonda de 50 mL se cargó con 1- (4-bromofenil-sulfonil) -4-metilpiperazina (110 mg, 0,350 mmol), jbis- (pinacolato) -diboro (93 mg, 0,37 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0,02 mmol) y acetato de potasio (103 mg, 1,05 mmol) en N, N-dimetilformamida (6 mL) . La mezcla se desgasificó burbujeando suavemente argón a través de la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó a 80 °C bajo argón hasta completar la reacción (4 horas). El producto deseado, l-metil-4- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil] -sulfonil-piperazina y el producto de bi-arilo, 4- (4-metilpiperazin-1-ilsulfonil) -fenil-fenilsulfoni1-4-metilpiperazina, se obtuvieron en una relación de 1:2 tal como indicó el análisis de LC/MS. La mezcla se usó sin ulterior purificación.

BB . 4 , 4 , 5 , 5- Tetramet?l-2- ( 4 - ( 2- (metilsulfonil ) etil ) fenil ) -1 , 3 , 2-dioxaborolano Etapa a: 4-Bromofenetil-4-metilbencensulfonato A un recipiente de base redonda de 50 mL se añadió alcohol p-bromofenetílico (1,0 g, 4,9 mmol), seguido de la adición de piridina (15 mL) . A esta solución clara se añadió, bajo argón, cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl) (1,4 g, 7,5 mmol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se purgó con argón y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla cruda se trató con HCl 1 N (20 mL) y se extrajo con acetato de metilo (5 x 25 mL) . Las fracciones orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener 4-bromofenetil-4-metilbencensulfonato (0,60 g, 35%) en forma de un líquido amarillento. A-RMN (acetona-dg, 300 MHz) d 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,37 (d, J = 8,7 Hz, 4H) , 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,45 (s, 3H) .

Etapa b: (4-Bromofenetil) (metil) sulfano A un recipiente de base redonda de 20 mL se añadieron 4-metilbencensulfonato de 4-bromofenetilo (0,354 g, 0,996 mmol) y CH3SNa (0,10 g, 1,5 mmol), seguido de la adición de THF (1,5 mL) y N-metil-2-pirrolidinona (1,0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de metilo (4 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para obtener (4-bromofenetil) (metil) sulfano (0,30 g crudo) en forma de un aceite amarillento. A-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,89-2,81 (m, 2H) , 2,74-2,69 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) . Etapa c: l-Bromo-4- (2-metilsulfonil ) -etilbenceno A un recipiente de base redonda de 20 mL se añadieron (4-bromofenetil) - (metil) sulfano (0,311 g, 1,34 mmol) y oxona (3,1 g, 0,020 mol), seguido de la adición de una mezcla 1:1 de acetona/agua (10 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 horas, antes de concentrar. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de metilo (3 x 15 mL) y diclorometano (3 x 10 mL) .

Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener un semisólido blanco. La purificación del material crudo por cromatografía flash dio l-bromo-4- (2-met?lsulfon?l) -etilbenceno (0,283 g, 80%). A-RMN (DMSO-dg, 300 MHz) d 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 2,97 (s, 3H) . Etapa d: 4, 4, 5, 5-Tetramet?l-2- (4- (2- (metilsulfonil) etil) -fenil) -1,3, 2-d?oxaborolano 4, 4, 5, 5-Tetramet?l-2- (4- (2- (metilsulfonil) etil) fenil) -1, 3, 2-d?oxaborolano se preparó de la misma manera que la descrita con anterioridad para 1-met?l-4- [4- (4,4,5, 5-tetramet?l-l, 3, 2-d?oxaborolan-2-íl) fenil] sulfoml-piperazma, preparación AA.

CC. Metil (4- (4, 4, 5, 5-tetramet?l-l, 3, 2-d?oxaborolan-2- íl) benc l) carbamato de ter-butilo (Boc)20 I Ag2Q CH3I jA0x NaOH ac al 10% Jl DMF 50 °C Br' dioxano Br Etapa a : 4-bromobenc?lcarbamato de ter-butilo El clorhidrato de p- bromobencilamina asequible en comercios (1 g, 4 mmol) se trató con NaOH acuoso al 10% (5 mL) . A la solución clara se añadió (Boc)20 (1,1 g, 4,9 mmol) disuelta en dioxano (10 mL) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El residuo resultante se concentró, se suspendió en agua (20 mL) , se extrajo con acetato de metilo (4 x 20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para obtener 4-bromobencilcarbamato de ter-butilo (1,23 g, 96%) en forma de un sólido blanco. A RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,40 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 4,07 (d, -7= 6,3 Hz, 2H) , 1,38 (s, 9H) .

Etapa b: 4-bromobencil (metil) carbamato de ter-butilo En un vial de 60 mL, se disolvió 4-bromobencilcarbamato de ter-butilo (1,25 g, 4,37 mmol) en DMF (12 mL) . A esta solución se añadió Ag20 (4,0 g, 17 mmol) seguido de la adición de CH3I (0,68 mL, 11 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el celite se lavó con metanol (2 x 20 mL) y diclorometano (2 x mL) . El filtrado se concentró para eliminar la mayor parte del DMF. El residuo se trató con agua (50 mL) y se formó una emulsión blanca. Esta mezcla se extrajo con acetato de metilo (4 x 25 mL) , se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó para obtener 4- bromobencil (metil) carbamato de ter-butilo (1,3 g, 98%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H), 2,74 (s, 3H) , 1,38 (s, 9H) .

Etapa c: 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il) bencilmetilcarbamato de ter-butilo La reacción de acoplamiento se obtuvo de la misma manera que la descrita con anterioridad para l-metil-4- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] sulfonil- piperazina, preparación AA. El grupo protector de Boc se eliminó después de la reacción de acoplamiento tratando la mezcla de reacción cruda con 0,5 mL de HCl 1 N en éter dietílico durante 18 horas antes de purificar por HPLC.

Los ejemplos adicionales de la invención se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con cambios no sustanciales, pero usando ácidos arilborónicos dados en la Tabla 4.

Tabla 4: Los compuestos de ejemplo adicionales de la fórmula I . (a) El grupo protector de Boc se eliminó después de la reacción de acoplamiento tratando la mezcla de reacción cruda con 0,5 mL de HCl 1 N en éter dietílico durante 18 horas antes de purificar por HPLC.

Otros ejemplos de la invención se pueden preparar por modificación de los intermediarios como se ilustró con anterioridad. Derivación del compuesto después del acoplamiento: DD. 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (6- (4- (2- metilpirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) piridin-2- il) ciclopropancarboxamida Etapa a: ácido 4- (4, 4' -dimetoxibenzhidril) -tiofenilborónico 4 , 4 ' -Dimetoxibenzhidrol (2,7 g, 11 mmol) y ácido 4-mercaptofenilborónico (1,54 g, 10 mmol) se disolvieron en 20 mL de AcOH y se calentaron a 60 °C durante 1 h. El solvente se evaporó y el residuo se secó a alto vacío. Este material se usó sin ulterior purificación. Etapa b: 6- (4- (Bis (4-metoxifenil)metiltio) fenil) piridin-2-amina Ácido 4- (4, 4 ' -dimetoxibenzhidril) -tiofenilborónico (10 mmol) y 2-amino-6-bromopiridina (1,73 g, 10 mmol) se disolvieron en MeCN (40 mL) seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (-50 mg) y K2C03 ac. (1 M, 22 mL) . La mezcla de reacción se calentó en porciones en un horno de microondas (160 °C, 400 seg). Los productos se distribuyeron entre acetato de metilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación de las sustancias volátiles dieron un aceite que se usó sin purificación en la siguiente etapa. ESI-MS m/z cale. 428,0, experimental 429,1 (M+l).

Etapa c: 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (6- (4- (bis (4-metoxifenil)metiltio) fenil) -piridin-2-il) ciclopropancarboxamida 6- [ (4,4' -Dimetoxibenzhidril) -4-tiofenil] piridin-2-ilamina (-10 mptol) y ácido 1-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-ciclopropancarboxílico (2,28 g, 11 mmol) se disolvieron en cloroformo (25 mL) seguido de la adición de TCPH (4,1 g, 12 mmol) y DIEA (5 mL, 30 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 48 h antes de eliminar las sustancias volátiles a presión reducida. El residuo se transfirió a un embudo de separación y se distribuyó en agua (200 mL) y acetato de metilo (150 mL) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 al 5% (2 x 150 mL) , agua (1 x 150 mL) , salmuera (1 x 150 mL) y se secó sobre MgS04.

La evaporación del solvente dio 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il)-N-(6-(4-(bis (4-metoxifenil) -metiltio) fenil) piridin-2-il) ciclopropancarboxamida cruda en forma de un aceite pálido. ESI-MS m/z cale. 616,0, experimental 617,0 (M+l) (pureza de HPLC -85%, UV254 nm) .

Etapa d: ácido 4- ( 6- (1- (benzo [d] [1, 3] ioxol-5-il) ciclopropan-carboxamido) piridin-2-il) bencensulfónico 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (6- (4- (bis (4-metoxifenil) metiltio) -fenil) piridin-2-il) ciclopropancarboxamida (-8,5 mmol) se disolvió en AcOH (75 mL) seguido de la adición de H202 al 30% (10 mL) . Se añadió más peróxido de hidrógeno adicional (10 ml) 2 h más tarde. La mezcla de reacción se agitó a 35-45 °C durante la noche (conversión de -90%, HPLC). El volumen de la mezcla de reacción se redujo a un tercio por evaporación (temperatura del baño inferior a 40 °C) . La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de HPLC preparativa en fase inversa (C-18) y se purificó. Las fracciones con ácido 4- ( 6- (1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) piridin-2-il) bencensulfónico se recogieron y se evaporaron (1,9 g, 43 %, cal. en base a ácido 4-mercaptofenilborónico) . ESI-MS m/z cale. 438,0, experimental 438,9 (M+l). Etapa e: cloruro de 4- ( 6- ( 1- (Benzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il) ciclopropan- carboxamido) piridin-2-il) benceno-1-sulfonilo Ácido 4-(6-(l-(benzo[d] [1, 3] dioxol-5-il) ciclopropanecarboxamido) piridin-2-il) bencensulfónico (1,9 g, 4,3 mmol) se disolvió en P0C13 (30 mL) seguido de la adición de S0C12 (3 mL) y DMF (100 µl) . La mezcla de reacción se calentó a 70-80 °C durante 15 min. Las sustancias volátiles se evaporaron y luego se reevaporaron con cloroformo-tolueno. El aceite marrón residual se diluyó con cloroformo (22 mL) y se usó para la sulfonilación de inmediato. ESI-MS m/z cale. 456,0, experimental 457,1 (M+l) .

Etapa f: 1- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- ( 6- (4- (2-metilpirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) piridin-2-il) ciclopropancarboxamida El cloruro de 4- ( 6- ( 1- (Benzo [d] [ 1, 3] ioxol-5-il) ciclopropanecarboxamido) piridin-2-il) benceno-1-sulfonilo (~ 35 µmol, 400 µl de solución en cloroformo) se trató con 2-metilpirrolidina seguido de la adición de DIEA (100 µl) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante lh, se concentró, luego se diluyó con DMSO (400 µl) . La solución resultante se sometió a purificación por HPLC. Las fracciones que contenían el material deseado se combinaron y concentraron en centrífuga al vacío a 40° C para proveer la sal de ácido trifluoroacético de material objeto (ESI-MS m/z cale. 505,0, experimental 505,9 (M+l), tiempo de retención 4,06 min). A RMN (250 MHz, DMSO-dg) d 1,15 (m, 2H) , d 1,22 (d, 3H, J=6,3 Hz), d 1,41- 1,47 (m, 2H) , d 1,51 (m, 2H) , d 1,52-1,59 (m, 2H) , d 3,12 (m, 1H) , d 3,33 (m, 1H) , d 3,64 (m, 1H) , d 6,07 (s, 2H) , d 6,96-7,06 (m, 2H) , d 7,13 (d, 1H, J=l,3 Hz), d 7,78 (d, 1H, J=8,2 Hz), d 7,88 (d, 2H, J=8,5 Hz), d 7,94 (t, 1H, J=8,2 Hz), d 8,08 (d, 1H, J=8,2 Hz), d 8,16 (d, 2H, J=8,5 Hz), d 8, 53 (s, 1H) . Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron tal como se describió con anterioridad usando aminas asequibles en comercios. Los ejemplos adicionales de la invención se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con cambios no sustanciales pero usando las aminas dadas en la Tabla 5.

Tabla 5: Compuestos de ejemplo adicionales de la fórmula I.

EE. 1- Benzo [1,3] dioxol-5-il- N- [6- [4- [ (metil-metilsulfonil-amino) metil] fenil] -2- piridil] -ciclopropan-1-carboxamida (Compuesto N.° 292; A la amina de partida (semisólido marrón, 0,100 g, - 0,2 mmol, obtenida por tratamiento del correspondiente derivado de t-butiloxicarbonilo por tratamiento con HCl 1 N en éter) se añadió dicloroetano (DCE) (1,5 mL) , seguido de la adición de piridina (0,063 mL, 0,78 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,03 mL, 0,4 mmol) . La mezcla se agitó a 65 °C durante 3 horas. Después de este lapso, el análisis de LC/MS mostró - 50% de conversión en el producto deseado. Dos equivalentes adicionales de piridina y 1,5 equivalentes de cloruro de metansulfonilo se añadieron y la reacción se agitó durante 2 horas. El residuo se concentró y se purificó por HPLC para obtener 1-benzo [ 1, 3] dioxol-5-il-N- [ 6- [4- [ (metil-metilsulfonil-amino) metil] fenil] -2-piridil] -ciclopropan-1-carboxamida (0,020 g, 21% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. ESI-MS m/z cale. 479,2, experimental 480,1 (M+l)+.

FF. I R) '3-hidroxi- 4 -metoxifenil) -N- (6- (4- (2- (hidroximetil) -pirrolidin-1- ilsulfonil) fenil) piridin-2-il) ciclopropancarboxamida ( R) -1- (3- (benciloxi) -4-metoxifenil) -N- (6- (4- (2-( hidroximetil) pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil ) piridin-2-il) ciclopropancarboxamida (28 mg, 0,046 mmol) se disolvió en etanol (3 mL) . Se agregó paladio sobre carbón (10%, 20 mg) y la reacción se agitó durante la noche bajo 1 atm de hidrógeno. El catalizador se filtró y el producto se aisló por cromatografía en gel de sílice (50-80% de EtOAc en hexano) para proveer ( R) -1- (3-hidroxi-4-metoxifenil) -N- (6- (4- (2- (hidroximetil) pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) piridin-2-il) ciclopropancarboxamida (8 mg, 34%). ESI-MS m/z cale. 523,4, experimental 524,3 (M+l)+. Tiempo de retención de 3, 17 minutos . 2-Amino-5-fenilpiridina (CAS [33421-40-8]) es C-1.

GG. Clorhidrato de (R)-(l-(4-(6- aminopiridin-2-il) fenilsulfonil) pirrolidin-2- il)metanol (C-2) Etapa a: (R) - (1- (4-Bromofenilsulfonil) pirrolidin-2-il) metanol A una mezcla de NaHC03 saturado acuoso (44 g, 0,53 mol), CH2C12 (400 mL) y prrolidin-2-il-metanol (53 g, 0,53 mol) se añadió una solución de cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo (127 g, 0,50 mol) en CH2C12 (100 mL) . La reacción se agitó a 20 °C durante la noche. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente a presión reducida proveyó ( )-(l-(4-bromofenilsulfonil ) pirrolidin-2-il) metanol (145 g, crudo), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. A RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,66-7,73 (m, 4 H) , 3,59-3,71 (m, 3 H) , 3,43-3,51 (m, 1 H) , 3,18-3,26 (m, 1 H) , 1,680-1,88 (m, 3 H) , 1,45-1,53 (m, 1 H) .

Etapa b: ( R) -1- (4-Bromo-bencensulfonil ) -2- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil) pirrolidina A una solución de [1- (4-bromo-bencensulfonil) -pirrolidin-2-il] -metanol (50,0 g, 0,16 mol) y lH-imidazol (21,3 g, 0,31 mol) en CH2C12 (500 mL) se añadió ter-butilclorodimetilsilano (35,5 g, 0,24 mol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con agua (200 mL) y la capa acuosa separada se extrajo con CH2C12 (100 mL 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío para dar 1- (4-bromo-bencensulfonil) -2- ( er-butildimetilsilaniloximetil) pirrolidina (68,0 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,63-7,71 (m, 4 H) , 3,77-3,81 (m, 1 H), 3,51-3,63 (m, 2 H) , 3,37-3,43 (m, 1 H) , 3,02-3,07 (m, 1 H), 1,77-1,91 (m, 2 H) , 1,49-1,57 (m, 2 H) , 0,87 (s, 9 H) , 0,06 (d, J= 1,8 Hz, 6 H) .

Etapa c: ácido ( R) -4- (2- ( ( ter-butildimetilsililoxi) metil) pirrolidin-1-ilsulfonil) fenilborónico A una solución de 1- (4-bromo-bencensulfonil) -2-( ter-butil-dimetil-silaniloximetil) pirrolidina (12,9 g, 29,7 mmol) y B(01Pr)3 (8,4 g, 45 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 29,7 mL) a -70 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta -10 °C y se trató con HCl (1 M, 50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de metilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. Las capas orgánicas se combinaron para dar ácido ( R) -4- (2- ( ( ter-butildimetilsililoxi) metil) pirrolidin-1-ilsulfonil) fenilborónico crudo (15,0 g) , que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa d: éster ter-butílico del ácido ( 6-{ 4- [2- ( ter-Butil-dimetil-silaniloximetil) -pirrolidin-1-sulfonil] fenil}piridin-2-il) carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido (6-bromo-piridin-2-il) carbámico (24,6 g, 90,0 mmol) en DMF (250 mL) se añadieron ácido ( R) -4- (2- ( ( ter-butildimetilsililoxi) -metil) pirrolidin-1-ilsulfonil) fenilborónico (45,0 g) , Pd(PPh3)4 (10,4 g, 9,0 mmol), carbonato de potasio (18,6 g, 135 mol) y agua (200 mL) . La mezcla resultante se desgasificó por burbujeo suave de argón a través de la solución durante 5 minutos a 20 °C.

La mezcla de reacción luego se calentó a 80 °C durante la noche. DMF se eliminó al vacío. Al residuo se añadió EtOAc (300 mL) . La mezcla se filtró a través de un taco de gel de sílice, que se lavó con EtOAc (50 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El residuo crudo se purificó en columna (éter de petróleo/EtOAc 20:1) para dar éster ter-butílico del ácido ( 6-{ 4- [2- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil) pirrolidin-1-sulfonil] fenil}piridin-2-il) carbámico (22,2 g, 45% en 2 etapas). A RMN (300 MHz, CDC13) d 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,88-7,96 (m, 3 H) , 8,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,43-7,46 (m, 1 H) , 7,38 (s, 1 H) , 3,83-3,88 (m, 1 H) , 3,64-3,67 (m, 1 H) , 3,53-3,59 (m, 1 H) , 3,41-3,47 (m, 1 H) , 3,08-3,16 (m, 1 H) , 1,82-1,91 (m, 2 H) , 1,67-1,69 (m, 1 H) , 1,53-1,56 (m, 10 H), 0,89 (s, 9 H) , 0,08 (d, J= 2,4 Hz, 6 H) .

Etapa e: éster ter-butílico del ácido {6- [4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-sulfonil) -fenil] piridin-2-ilcarbámico Una solución de éster ter-butílico del ácido (6-{4-[2- ( ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -pirrolidin-1-sulfonil] fenil}-piridin-2-il) carbámico crudo (22,2 g, 40,5 mmol) y TBAF (21,2 g, 81,0 mmol) en DCM (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con salmuera (100 mL * 3), se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío para dar éster ter-butílico del ácido {6- [4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1- sulfonil) -fenil] piridin-2-iljcarbámico (15,0 g, 86%), que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa f: clorhidrato de ( R) - (1- (4- ( 6-aminopiridin-2-il) fenilsulfonil) -pirrolidin-2-il)metanol (C-2) Una solución de éster ter-butílico del ácido {6- [4-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-sulfonil) -fenil] piridin-2-iljcarbámico (15,0 g, 34,6 mmol) en HCl/MeOH (50 mL, 2M) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se lavó con EtOAc para dar clorhidrato de ( R) - ( l-(4- ( 6-aminopiridin-2-il) fenilsulfonil) pirrolidin-2-illraetanol (C-2; 11,0 g, 86%). A RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,93-7,99 (m, 3 H) , 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 3,53-3,57 (m, 2 H), 3,29-35 (m, 2 H) , 3,05-3,13 (m, 1 H) , 1,77-1,78 (m, 2 H) , 1,40-1,45 (m, 2 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,2.

HH. N-(4-(6- Aminopiridin-2- il) bencil) metansulfonamida (C-3) Etapa a: éster ter-butílico del ácido [6-(4-ciano-fenil) -piridin-2-il] carbámico Una mezcla de ácido 4-cianobencenoborónico (7,35 g, 50 mmol), éster ter-butílico del ácido ( 6-bromo-piridin-2-il) carbámico (13,8 g, 50 mmol), Pd(Ph3P)4 (5,8 g, 0,15 mmol) y K2C03 (10,4 g, 75 mmol) en DMF/H20 (1:1, 250 mL) se agitó bajo argón a 80 °C durante la noche. La DMF se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) . La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó en columna (éter de petróleo/EtOAc 50:1) en gel de sílice para dar éster ter-butílico del ácido [6- (4-ciano-fenil) -piridin-2-il] carbámico (7,0 g, 60%). A RMN (300 MHz, CDC13) d 8,02-8,07 (m, 2 H) , 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71-7,79 (m, 3 H) , 7,37-7,44 (m, 2 H) , 1,53 (s, 9 H) .

Etapa b: éster ter- butílico del ácido [6- (4-aminometil-fenil) -piridin-2-il] -carbámico Una suspensión de éster ter-butílico del ácido [6-(4-ciano-fenil) -piridin-2-il] carbámico (7,0 g, 24 mmol), níquel Raney (1,0 g) en EtOH (500 mL) y NH3.H20 (10 mL) se hidrogenó bajo H2 (50 psi.) a 50 °C durante 6 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar éster ter-butílico del ácido [6- (4-aminometil-fenil) -piridin-2-il] -carbámico, que se usó directamente en la siguiente etapa. A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,83-7,92 (m, 3H) , 7,70 (t, J = 7,8 Hz , 1 H) , 7,33-7,40 (m, 4 H) , 3,92 (brs, 2 H) , 1,53 (s, 9 H) .

Etapa c: éster ter-butílico del ácido {6- [4-(metansulfonilamino-metil) -fenil] -piridin-2-il } carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido [6- (4-aminometil-fenil) -piridin-2-il] -carbámico (5,7 g 19 mmol) y Et3N (2,88 g, 29 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió gota a gota MsCl (2,7 g, 19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó con DCM/éter de petróleo (1:3) para dar éster ter-butílico del ácido { 6- [4- (metansulfonilamino-metil) -fenil] -piridin-2-il}carbámico (4,0 g, 44% durante dos etapas). A RMN (300 MHz, CDC13) d 7,90-7,97 (m, 3 H) , 7,75 (t, J = 8,4, 8,4 Hz, 1 H) , 7,54-7,59 (m, 1 H) , 7,38-7,44 (m, 3 H) , 4,73 (br ,1 H) , 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 2,90 (s, 3 H) , 1,54 (s, 9 H) . Etapa d: N- ( 4- ( 6-aminopiridin-2-il) bencil) metan-sulfonamida (C-3) Una mezcla de éster ter-butílico del ácido {6- [4-(metansulfonilamino-metil) -fenil] -piridin-2-il}carbámico (11 g, 29 mmol) en HCl/MeOH (4M, 300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se filtró y se lavó con éter para dar N- (4- (6-aminopiridin-2-il)bencil)metansulfonamida (C-3) (7,6 g, 80%) A RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 14,05 (br s, 1 H) , 8,24 (br s, 2 H) , 7,91-7,98 (m, 3 H) , 7,70 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) , 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 5,7 Hz, 2 H) , 2,89 (s, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+: 278,0, I I . Clorhidrato de 4- ;6-aminopiridin-2-il) N-metilbencensulfonamida (C-4' Etapa a: 4-Bromo-N-metil-bencenosulfonamida A una mezcla de NaHC03 saturado acuoso (42 g, 0,5 mol), CH2C12 (400 mL) y metilamina (51,7 g, 0,5 mol, 30% en metanol) se añadió una solución de cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo (127 g, 0,5 mol) en CH2C12 (100 mL) . La reacción se agitó a 20 °C durante la noche. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente a presión reducida proveyó la 4-bromo-N-metil-bencensulfonamida (121 g, cruda), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) d 7,64-7,74 (m, 4 H) , 4,62-4,78 (m, 1 H) , 2,65 (d, J = 5, 4 Hz, 3 H) .

Etapa b: ácido 4- (N-metilsulfamoil) fenilborónico A una solución de 4-bromo-N-metil-bencensulfonamida (24,9 g, 0,1 mol) y B(?Ar)3 (28,2 g, 0,15 mol) en THF (200 mL) se añadió n-BuLi (100 mL, 0,25 mol) a -70 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta 0 °C, luego se añadió solución al 10% de HCl hasta pH 3-4. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para dar ácido 4-(N-metilsulfamoil) fenilborónico (22,5 g, 96%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 8,29 (s, 2 H) , 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 2,36 (d, J = 5,1 Hz, 3 H) .

Etapa c: 6- ( 4- (N-metilsulfamoil) fenil) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo A una solución de ácido 4-(N-metilsulfamoil) fenilborónico (17,2 g, 0,08 mol) y éster ter-butílico del ácido ( 6-bromo-piridin-2-il) carbámico (21,9 g, 0,08 mol) en DMF (125 mL) y H20 (125 mL) se añadieron Pd(PPh3)4 (9,2 g, 0,008 mol) y K2C03 (16,6 g, 0,12 mol) . La mezcla resultante se desgasificó burbujeando suavemente argón a través de la solución durante 5 minutos a 20 °C. La mezcla de reacción luego se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se evaporó a presión reducida, luego se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para dar 6- (4- (N-metilsulfamoil) fenil) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (21 g, 58%), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.

Etapa d: clorhidrato de 4- ( 6-aminopiridin-2-il) -Afinetilbencensulfonamida una solución de 6- (4- (N- metilsulfamoil) fenil) piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (8,5 g, 23,4 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió HCl/MeOH (2M, 50 mL) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto sólido se recogió por filtración, se lavó con MeOH y se secó para dar clorhidrato de 4- ( 6-aminopiridin-2-il) -N- metilbencensulfonamida (5,0 g, 71%). A RMN (300 Hz, DMSO- de) d 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,91-7,96 (m, 3 H) , 7,58- 7,66 (m, 1 H) , 7,31-7,53 (m, 1 H) , 7,27 (d, J = 6,6, 1 H) , 6,97 (d, J = 9,0, 1 H) , 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) . MS (ESI) m/z (M+H)+ 264,0.

Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron tal como se describió con anterioridad usando ácidos carboxílicos y aminas asequibles en comercios o los previamente descritos.

Tabla 6: Compuestos de ejemplo adicionales de la fórmula I.

Los datos físicos de ejemplo de la invención se indican en la Tabla 7.

Los compuestos de ejemplo adicionales 164-388, tal como se indican en la Tabla 1, también se pueden preparar usando materiales de partida y métodos apropiados ejemplificados para los compuestos antes descritos Tabla 7: Datos físicos para compuestos de ejemplo.

ENSAYOS Ensayos para la detección y medición de las propiedades de corrección ?F508-CFTR de los compuestos Propiedades de los compuestos Métodos ópticos de potencial de membrana para examinar las propiedades de modulación de ?F508-CFTR de los compuestos El ensayo óptico del potencial de membrana utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (Ver González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con la instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el lector voltaje/sonda iónica (VIPR) (Ver González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).

Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en membrana, DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa como un dador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que DiSBAC2(3) con carga negativa se redistribuya a través de la membrana plasmática y por consiguiente, cambia la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios de la emisión de fluorescencia se pueden controlar mediante VIPR™ II, que es un dispensador de líquido integrado y un detector fluorescente diseñado para realizar pruebas basadas en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocilios. 1 . Identificación de compuestos de corrección Para identificar moléculas pequeñas que corrigen el defecto de circulación asociado con ?F508-CFTR; se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición simple. Las células se incubaron en un medio libre de suero durante 16 horas a 37 °C en presencia o ausencia (control negativo) del compuesto de ensayo. Como control positivo, se incubaron las células en placas de 384 pocilios durante 16 horas a 27 °C con ?F508-CFTR de la "temperatura correcta". Las células se lavaron posteriormente 3X con solución de Krebs Ringer y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar ?F508-CFTR, se agregaron 10 µM de forskolina y el potenciador de CFTR, genisteína (20 µM) , junto con el medio libre de Cl" a cada pocilio. La adición del medio libre de Cl promovió la salida de Cl" en respuesta a la activación de ?F508-CFTR y la despolarización de membrana resultante se controló ópticamente usando colorantes sensibles al voltaje basados en FRET 2. Identificación de compuestos potenciadores Para identificar potenciadores de ?F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de adición doble. Durante la primera adición, se agregó medio libre de Cl" con o sin compuesto de ensayo a cada pocilio. Después de 22 segundos, se agregó una segunda adición de medio libre de Cl" que contiene 2-10 µM de forskolina para activar ?F508-CFTR. La concentración extracelular de Cl" después de ambas adiciones fue 28 mM, la que promovió la salida de Cl" en respuesta a la activación de ?F508-CFTR y la despolarización de membrana resultante se controló ópticamente usando colorantes sensibles al voltaje basados en FRET 3. Soluciones Solución del baño #1: (en mM) 160 de NaCl, 4 , 5 de KCl, 2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES, pH 7,4 con NaOH.

Solución del baño libre de cloruro: las sales cloruro de la solución del baño #1 se sustituyen con sales gluconato CC2-DMPE: Se prepara como una solución patrón de mM en DMSO y se conserva a -20°C DiSBAC2(3) : Se prepara como una solución patrón de 10 mM en DMSO y se conserva a -20°C 4 . Cul tivo celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan en forma estable ?F508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37 °C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, ß-ME, 1 X pen/estrep, y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. En todos los ensayos ópticos, se sembraron células a razón de 30.000/pocillo en placas recubiertas con matriz de gel de 384 pocilios y se cultivaron durante 2 horas a 37°C antes de cultivar a 27 °C durante 24 horas para el ensayo del potenciador. En los ensayos de corrección, se cultivan las células a 27 °C o 37 °C con y sin compuestos durante 16-24 horas .

JJ. Ensayos electrofisiológicos para examinar las propiedades de modulación de ?F508-CFTR de los compuestos 1 . Ensayo en cámara de Ussing Se realizaron experimentos con cámara de Ussing en células epiteliales polarizadas que expresan ?F508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de ?F508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRTGr508"CFTR cultivadas en insertos de cultivos celulares Costar Snapwell se montaron en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) , y las monocapas se pusieron en cortocircuito en forma continua usando un sistema de pinzamiento de voltaje (Department of Bioengineering, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) . Se midió la resistencia transepitelial por la aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios FRT demostraron resistencias de 4 KO/ cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27 °C y se burbujearon con aire. Se corrigieron el potencial de contacto del electrodo y la resistencia del fluido usando un inserto libre de células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl" a través de ?F508-CFTR expresado en la membrana apical. Se obtuvo digitalmente Isc usando una interfaz MP100A-CE y programa de computación AcqKnowledge (v3,2,6; BIOPAC Systems, Santa Bárbara, CA) 2. Identificación de compuestos de corrección El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl" de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó una solución de Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se reemplazó con gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración de Cl~ grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para la activación total de ?F508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 µM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µM) , seguido por la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 µM) Como se observó en otros tipos de células, la incubación a temperaturas bajas de las células FRT que expresan en forma estable ?F508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, se incubaron las células con 10 µM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37 °C y se lavaron posteriormente 3X antes del registro. Las Isc mediadas por AMPc y genisteína en células tratadas con el compuesto se normalizó en los controles a 27 °C y 37 °C y se expresaron como porcentaje de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente las Isc mediadas por AMPc y genisteína en comparación con los controles de 37 °C . 3. Identificación de compuestos potenciadores El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl" de la membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó una solución de Ringer normal en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg/ml), mientras que el NaCl apical se reemplazó con gluconato de sodio equimolar (titulado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración de Cl" grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 minutos después de la permeabilización con nistatina. Se agregaron forskolina (10 µM) y todos los compuestos de ensayo a ambos lados de los insertos del cultivo celular. Se comparó la eficacia de los potenciadores de ?F508-CFTR putativos con la del potenciador conocido, genisteína. 4 . Sol uciones Solución basolateral (en mM) : NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HP04 (2,4), KHP04 (0,6), N-2-ácido hidroxietilpiperazin-N' -2- etansulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10) . La solución se tituló a pH 7,4 con NaOH. Solución apical (en mM) : Igual que la solución basolateral con el NaCl reemplazado con gluconato de Na (135) .

Cultivo celular Se usaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan ?F508-CFTR (FRT ?F508-CFTR> para los experimentos en cámara de Ussing para los moduladores putativos ?F508-CFTR identificados en nuestros ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular Costar Snapwell y cultivaron durante cinco días a 37 °C y de 5% de C02 en medio F-12 de Ham modificado de Coon suplementado con 5% de suero de oveja fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Antes de usar para la caracterización de la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27 °C durante 16-48 horas para corregir la ?F508-CFTR. Para determinar la actividad de corrección de los compuestos, las células se incubaron a 27 °C o 37 °C con y sin los compuestos durante 24 horas. 6. Registro de célula completa La corriente de ?F508-CFTR macroscópica (I?F50.) en las células NIH3T3 que expresan en forma estable ?F508-CFTR corregidas por temperatura y compuestos de ensayo se controló usando el registro de célula completa con parche perforado. En breves palabras, los registros de pinzamiento de voltaje de I?F508 se realizaron a temperatura ambiente usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA) . Todos los registros se obtuvieron con una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtro de paso bajo a 1 kHz. Las pipetas presentaban una resistencia de 5-6 MO cuando se cargaron con la solución intracelular. En estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl" (E_?) a temperatura ambiente fue -28 mV. Todos los registros presentaron una resistencia de sellado > 20 GO y una resistencia en serie < 15 MO. La generación de pulso, obtención de datos y análisis se realizaron usando una PC equipada con una interfaz Digidata 1320 A/D en conjunto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El lote contenía < 250 µl de solución salina y se prefundió en forma continua a una tasa de 2 ml/min usando un sistema de perfusión accionado por gravedad. 7. Identificación de compuestos de corrección Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de ?F508-CFTR funcionales en la membrana plasmática, nosotros usamos las técnicas de registro de parche perforado descriptas anteriormente para medir la densidad de corriente después de 24 horas de tratamiento con los compuestos de corrección. Para activar completamente ?F508-CFTR, se añadieron 10 µM de forskolina y 20 µM de genisteína a las células. En nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de 24 horas de incubación a 27 °C fue superior que la observada después de 24 horas de incubación a 37 °C. Estos resultados son compatibles con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de ?F508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 µM del compuesto del ensayo durante 24 horas a 37 °C y la densidad de corriente se comparó con los controles de 27 °C y 37 °C (% de actividad) . Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubación con 10 µM de compuestos de corrección aumentaron significativamente la corriente dependiente de AMPc y genisteína en comparación con los controles a 37 °C . 8. Identificación de compuestos potenciadores También se investigó la capacidad de los potenciadores de ?F508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica ?F508-CFTR Cl" (I?F508) en las células NIH3T3 que expresan en forma estable ?F508-CFTR mediante técnicas de registro con parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos provocados por un aumento dependiente de dosis en I?F508 con potencia y eficacia similar a la observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador fue alrededor de -30 mV, que es el Ecl calculado (-28 mV) 9. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-aspartato (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 µg/ml anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con CsOH) Solución extracelular (en mM) : N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con HCl) .

. Cul tivo celular Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan en forma estable ?F508-CFTR para los registros de célula completa. Las células se mantienen a 37 °C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, ß-ME, 1 X pen/estrep y 25 mM de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. En todos los registros de célula completa, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y cultivaron durante 24-48 horas a 27 °C antes de usar para ensayar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 °C para medir la actividad de los correctores. 11 . Registros de canal único Se observaron las actividades de canal único de ?F508-CFTR corregido por temperatura expresado en forma estable en células NIH3T3 y las actividades de los compuestos potenciadores usando parche de membrana escindido de adentro hacia afuera. En breves palabras, los registros de pinzamiento de voltaje de la actividad de canal único se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se obtuvieron con una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtro de paso bajo a 400 Hz. Las pipetas se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) y presentaban una resistencia de 5-8 MO cuando se cargaron con la solución intracelular. ?F508-CFTR se activó después de la escisión, por agregado de 1 mM de Mg-ATP y 75 nM de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de AMPc, (PKA; Promega Corp. Madison, Wl) . Después de estabilizar la actividad del canal, el parche se perfundió usando un sistema de perfusión accionado por gravedad. El influjo se colocó en forma adyacente al parche, lo que produce el intercambio completo de la solución dentro de 1-2 segundos. Para mantener la actividad de ?F508 de CFTR durante la perfusión rápida, se agregó el inhibidor de fosfatasa no específico F" (10 mM de NaF) a la solución del baño. En estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante en toda la duración del registro con parche (hasta 60 minutos). Las corrientes producidas por las cargas positivas que se mueven de las soluciones intracelulares a las extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.

Se analizó la actividad del canal de los parches de membrana que contienen < 2 canales activos. EL número máximo de orificios simultáneos determinó el número de canales activos durante el experimento. Para determinar la amplitud de corriente de canal único, los datos registrados de 120 segundos de la actividad de ?F508 de CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y luego se usaron para construir histogramas de amplitud de puntos totales que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el programa de computación Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp., Francia) . La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (P0) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La PQ se determinó usando el programa de computación Bio-Patch o de la relación P0 = I/i(N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente de canal único y N = número de canales activos en el parche. 12. Soluciones : Solución extracelular (en mM) : NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris) . Solución intracelular (en mM) : NMDG-C1 (150), MgCl2 (2) , EGTA (5) , TES (10), y base Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl). 13. Cul tivo celular Se usan fibroblastos de ratones NIH3T3 que expresan en forma estable ?F508-CFTR para los registros de pinzamiento zonal escindido de membrana. Las células se mantienen a 37 °C en 5% de C02 y 90% de humedad en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con 2 mM de glutamina, 10% de suero bovino fetal, 1 X NEAA, ß-ME, 1 X pen/estrep, y 25 M de HEPES en matraces de cultivo de 175 cm2. En los registros de canal único, se sembraron 2.500-5.000 células en cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y cultivaron durante 24-48 horas a 27 °C antes de usar.

Los compuestos ejemplificados en la Tabla 1 tienen una actividad con un rango de aproximadamente 100 nM y 20 µM medido mediante los ensayos descriptos mencionados anteriormente. Se halló que los compuestos ejemplificados en la Tabla 1 son suficientemente eficaces medidos mediante los ensayos descriptos anteriormente en la presente memoria.

OTRAS FORMAS DE REALIZACIÓN Se entiende que si bien la invención se ha descripto en conjunto con su descripción detallada, la descripción precedente pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que está definido por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (68)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de la fórmula (I) : ( i ) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: cada Ri es un alifático cl_6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-?o opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menos un R sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo; cada R2 es hidrógeno, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido; cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada n es 1, 2, 3 ó 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; en donde RD es -ZDRg; en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02- o -NRES02NRE-; cada R9 es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; y cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático c?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde un Ri unido a la posición 5 6 6 del anillo piridilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 RD, en donde RD es -ZDRg; cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -0-, -NHC(O)-, -C(0)NRE-, -S02-, -NHS02-, -NHC(O)-, -NRES02-, -S02NH-, -S02NRE-, -NH- o -C(0)0-.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde una unidad de carbono de ZD está reemplazada por -O-, -NHC(O)-, -C(0)NRE-, -S02-, -NHS02-, -NHC (O)-, -SO-, NRES02-, -S02NH-, -S02NRE-, -NH- o -C(0)0-.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R, es, de modo independiente, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, H o halo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde un Rx unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el heteroarilo está sustituido con 1 de RD, en donde RD es -ZDR9; cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -0-, -NHC(O)-, -C(0)NRE-, -S02-, -NHS02-, -NHC(O)-, -NRES02-, -S02NH-, -S02NRE-, -NH- o -C(0)0-.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde una unidad de carbono de ZD está reemplazada por -0-, -NHC(O)-, -C(0)NRE-, -S02-, -NHS02-, -NHC (O)-, -SO-, NRES02-, -S02NH-, -S02NRE-, -NH- o -C(0)0-.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Rg es, de modo independiente, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, H o halo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es: (Z-l) :z-2: en donde Wi es -C(0)-, -S02- o -CH2-; D es H, hidroxilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático, cicloalifático, alcoxi y amino; y RD se definió con anterioridad.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, D es OH, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido o un amino opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, D es en donde cada uno de A y B es, de modo independiente, H, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido o A y B, tomados juntos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido .

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es: en donde : Wi es -C(0)-, -S02- o -CH2-; cada uno de A y B es, de modo independiente, H, un alifático c?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido; o A y B, tomados juntos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde A es H y B es alifático C?-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo y un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde A y B, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde A y B, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un opcionalmente sustituido pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el anillo heterocicloalifático está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amido o carboxi .

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es cicloalifático o heterocicloalifático, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; en donde RD es -ZDR9; en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática c?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -C0NRE-, -CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02- o -NRES02NRE-; cada R9 es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; y cada R es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde un Rx que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde un Ri que está unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo es un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un Ri unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo está seleccionado del grupo que consiste en

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 no sustituido o un heterocicloalifatico no sustituido.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo no sustituido, un ciclopentilo no sustituido o un ciclohexilo no sustituido.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un arilo o heteroaplo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCRS, en donde cada Zc es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRc-, CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, - NRX?2-, -O-, -NRAONR^-, OCONRc-, -NRCNRC-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, -NRcS02- o -NRcS02NRc-; cada R8 es, de modo independiente, Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN u -OCF3; y cada Rc es, de modo independiente, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R4 es un arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en donde R4 es un fenilo opcionalmente sustituido.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R es uno seleccionado de

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula (IV) : (IV) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde RD es -ZDR9, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática cl_6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONR-, CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NREC02-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES02NRE-; Rg es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es alifático cl-4, cicloalifático C3-6, fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido o R2 es hidrógeno; R3 y Rl3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 o un heterocicloalifático c3-7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZBR7, en donde cada ZB es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?- lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZB están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -C02-, -OCO-, -NRBC02-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, -NRBS02- o -NRBS02NRB- ; cada R7 es, de modo independiente, RB, halo, -OH, - NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; cada RB es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático cl_8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R4 es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de -ZCR8, en donde cada Zc es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de Zc están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRc-, -CONRcNRc-, -C02-, -OCO-, -NRcC02-, -0-, -NRcC0NRc-, -0C0NRc-, -NRCNRC-, -NRcC0-, -S-, -SO-, -S02-, - NRC-, -S02NRc-, -NRcS02- o -NRcS02NRc-; cada R8 es, de modo independiente, Rc, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -0CF3; y cada Rc es, de modo independiente, un grupo alifático c?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -S02-, -CONRE-, -NRES02- o -S02NRE-.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde ZD es una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -S02-.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde R9 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.

35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde R9 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que tiene 1 6 2 átomos de nitrógeno y R9 se une directamente a -S02- a través de un nitrógeno del anillo.

36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula V-A o de la fórmula V-B: V-A V-B o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : T es una cadena C?-2 alifática opcionalmente sustituida, en donde cada uno de las unidades de carbono está reemplazada, opcional e independientemente, por -CO-, -CS-, -COCO-, -S02-, -B(OH)- o -B (O (alquilo ci-e))"»' cada uno de Ri ' y Ri" es un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi; RD1 está unido al número de carbono 3" o 4"; cada RD1 y RD2 es -ZDR9, en donde cada ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRE-, CONRENRE-, -C02-, -OCO-, -NRC02-, -0-, -NREC0NRE-, -0C0NRE-, -NRENR-, -NREC0-, -S-, -SO-, -S02-, -NRE-, -S02NRE-, -NRES02-o -NRES02NRE-; R9 es, de modo independiente, RE, halo, -OH, -NH2, - N02, -CN, -CF3 u -OCF3; o RD1 y RD2, tomados juntos con átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros con hasta 3 miembros del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en 0, NH, NRE y S; y cada RE es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático ?-ß opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido .

37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde hasta dos unidades de metileno de T están opcionalmente sustituidas por -CO-, -CS-, -B(OH) o - B(0(alquilo C?-e) •

38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde T es una cadena opcionalmente sustituida seleccionada del grupo que consiste en -CH2- y -CH2CH2-.

39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde T está opcionalmente sustituido con -ZER?0; en donde cada ZE es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZE están reemplazadas, de forma opcional e independiente, por -CO-, -CS-, -CONRF-, -CONRFNRF-, -C02-, -OCO-, -NRFC02-, -O-, -NRFCONRF-, -OCONRF-, -NRFNRF-, -NRFCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NRF-, -S02NRF-, -NRFS02- o -NRFS02NRF-; R10 es, de modo independiente, RF, halo, -OH, -NH2, -N02, -CN, -CF3 u -OCF3; cada RF es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático c?-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde T está opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo ci-6, cicloalquilo c3-ß/ fenilo, naftilo, -O- (alquilo ci-ß) , -O- ( cicloalquilo c.-ß), -O-fenilo o espiroalifático c3-8 •

41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde T está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -C(0)-, \ -C(fenilo)2-, -B(OH)- y -CH(OEt)-.

42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde T está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -CF2- y -C(CH3)2-.

43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde ZD es, de modo independiente, un enlace o una cadena alifática C?-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazado por -CO-, -SO-, -S02-, -COO-, -OCO-, -CONRE-, -NRECO-, NREC02-, -O-, -NRES02- O -S02NRE-.

44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde RD1 es -ZDR9, en donde R9 es halo, -OH, -NH2, -CN, - CF3, -OCF3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alifático c?-6/ cicloalifático c3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo c6-?o y heteroarilo de 5-10 miembros.

45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde R9 es F, Cl, -OH, -CN, -CF3 u -OCF3.

46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde Rg está seleccionado del grupo que consiste en alquilo C?-6 lineal o ramificado o alquenilo c2-6 lineal o ramificado; en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -0RE, -COORE y -CONRERE.

47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde Rg es cicloalifático c3-8 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE.

48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 47, en donde R9 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo.

49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde R9 es un heterocíclico de 3-8 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, NH, NRE y S; en donde dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE.

50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R9 es un heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido es

- 51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R9 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en oxo, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(0)OH, -C(0)NH2, CH20 (alquilo ci-e) , -CH2CH20 (alquilo ci-e) y -C (O) (alquilo C?- 6 )

52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde R9 es heteroarilo de 5-8 miembros con 1 o dos átomos del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, S y NRE; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE.

53. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde R9 es ,

54. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde R9 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(0)OH, -C(0)NH2, -CH20 (alquilo ci-ß), -CH2CH20 (alquilo c?-e) y -C (0) (alquilo ci-e) •

55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde RD1 y RD2, tomados juntos con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido de 3-8 miembros con 0-2 átomos del anillo seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en O, NH, NRE y S.

56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, en donde RD1 y RD2, tomados junto con el fenilo que contiene átomos de carbono 3" y 4", es

57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 55, en donde RD1 y RD2, tomados junto con el fenilo que contiene átomos de carbono 3" y 4", está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y -CONRERE .

58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde RD2 está seleccionado del grupo que consiste en H, alifático c?-6, halo, -CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -O (alifático ci-e) -CH2OH, -S02 (alifático C?-e) , -NH-S02 (alifático C?-e) , ~ C(0)0(alifático ci-e) , -C(0)0H, -NHC (O) (alifático C?-e) , -C(0)NH2, -C(0)NH(alifático C?-e) y -C (O) N (alifático ci-eX

59. Un compuesto de la fórmula (I'): (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : uno de Gi y G2 es N y el otro de Gi y G2 es CH ; cada Ri es un alifático cl_6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menos un Ri es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo; cada R2 es hidrógeno, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido; cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada n es 1, 2, 3 ó 4.

60. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 59, en donde el compuesto tiene la fórmula (I' -A) o la fórmula ( I ' -B) . (I '-A) (I'-B) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Ri, R2, R3, R'3, R y n se definen con anterioridad.

61. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, en donde el compuesto está seleccionado de la Tabla 1.

62. Una composición farmacéutica que comprende: (i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-61; y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.

63. La composición de acuerdo con la reivindicación 62, que también comprende opcionalmente un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR o un agente nutricional.

64. Un método de acuerdo con la actividad moduladora del transportador de ABC que comprende la etapa de poner en contacto dicho transportador de ABC con un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (I1): en donde: uno de Gi y G2 es un nitrógeno y el otro es un carbono; cada Ri es un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-?o opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menos un Ri es un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 ó 6 del anillo piridilo; cada R2 es hidrógeno, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático c3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático c3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido; cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada n es 1-4.

65. El método de acuerdo con la reivindicación 64, donde el transportador de ABC es CFTR.

66. Un método de tratar o reducir la gravedad de una enfermedad en un paciente, donde dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditaria, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, Abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolisacarodosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naj jar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral palidoluisiana, y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a defectos de procesamiento de la proteína del prión) , enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sjogren, dicho método comprende el paso de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o fórmula I* de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-61.

67. Un kit para usar en la medición de la actividad de un transportador ABC o un fragmento de este en una muestra biológica in vi tro o in vivo, que comprende: (i) una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) o de la fórmula (I1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-61; y (ii) instrucciones para: a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y b) medir la actividad de dicho transportador ABC o fragmento de este. El kit de acuerdo con la reivindicación 67, que además comprende instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento de este en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABC en presencia de una composición de la fórmula (I) o de la fórmula (I1).

68. El kit de acuerdo con la reivindicación 0, en donde el kit se usa para medir la densidad de CFTR.