MX2008005397A

MX2008005397A - Composiciones de eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de preparacion de las mismas

Info

Publication number: MX2008005397A
Application number: MXMX/A/2008/005397A
Authority: MX
Inventors: Gerold L Mosher; James D Pipkin; Douglas B Hecker
Original assignee: Cydex Inc; Douglas B Hecker; Gerold L Mosher; James D Pipkin
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Se proporciona una composición particulada de SAE-CD. La composición de SAE-CD tiene una combinación ventajosa de propiedades físicas no encontradas en las formas sólidas conocidas de SAE-CD. En particular, la composición de SAE-CD posee un perfil ventajoso de propiedades fiicoquímicas y morfológicas de tal manera que se puede adaptar a usos particulares. La composición de SAE-CD de la invención tiene un desempeño mejorado de flujo y disolución en comparación con las composiciones conocidas de SAE-CD.

Description

COMPOSICIONES DE ÉTER SÜLFOALQUÍLICO-CICLODEXTRINA Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de éter sulfoalquílico-ciclodextrina que tienen propiedades físicas mejoradas y a métodos para hacer los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El perfil de propiedades físicas que no son químicas de una composición puede alterar dramáticamente el manejo y desempeño en el proceso y posiblemente el desempeño in vitro o in vivo, de un material particular. En otras palabras, una composición química dada que tiene un primer perfil de propiedades físicas podría ser adecuada para la inhalación; en tanto que, la misma composición química que tiene un segundo perfil de propiedades físicas diferente podría no ser adecuada para la inhalación. Del mismo modo, un excipiente particular que tiene un primer perfil de propiedades físicas podría ser más adecuado para la fabricación de tabletas por medio de la compresión que sería el mismo excipiente que tiene un segundo perfil de propiedades físicas diferente. Por ejemplo, la idoneidad de diferentes formas físicas de un material utilizado como un portador para la inhalación de polvo seco variará de acuerdo con el perfil de propiedades físicas que no son químicas de las diversas formas físicas del material. El suministro de un fármaco por medio de la inhalación permite la deposición del fármaco en diferentes secciones del tracto respiratorio, por ejemplo la garganta, tráquea, bronquios y alvéolos. Generalmente, mientras más pequeño sea el tamaño de partícula, más tiempo permanecerá la partícula suspendida en el aire y el fármaco se puede suministrar más abajo del tracto respiratorio. Los fármacos son suministrados por medio de la inhalación utilizando un nebulizador, inhalador de dosis medidas (MDI, por sus siglas en inglés) o inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) . Los inhaladores de polvo seco proporcionan productos farmacéuticos en polvo en forma de aerosol a los pacientes. A fin de generar un aerosol, el polvo en su estado estático debe ser fluidizado e introducido en el flujo de aire inspiratorio del paciente. El polvo se sujeta a numerosas fuerzas cohesivas y adhesivas que deben ser superadas si se debe dispersar. La fluidización e insuflación requieren la entrada de energía al lecho de polvo estático. El tamaño de partícula, forma, morfología de superficie y composición química de las partículas portadoras pueden influenciar la dispersión del aerosol. La dispersión y deposición incrementadas del fármaco se observan generalmente con un tamaño de portador más pequeño y una proporción incrementada de partículas finas. Los portadores agrandados incrementaron generalmente la dispersibilidad del aerosol y la fracción de partículas finas del fármaco (FPF, por sus siglas en inglés) , posiblemente debido a la duración incrementada en las fuerzas de fricción de la corriente de aire. Los portadores con superficies lisas produjeron fracciones respirables más altas. Las fracciones respirables bajas se obtuvieron de portadores con aspereza macroscópica de la superficie o superficies lisas, en tanto que las fracciones respirables altas se obtuvieron de portadores con aspereza microscópica de la superficie, donde el área de contacto más pequeña y adherencia reducida del fármaco ocurrió en las pequeñísimas protrusiones de la superficie. De esta manera, para las formulaciones de inhaladores de polvo seco, el tamaño de las partículas del portador se debe seleccionar en base a un balance entre estas características de desempeño interrelacionadas . Específicamente, las fuerzas entre partículas deben ser tales que las partículas de fármaco se adhieran al portador (para ayudar en la combinación, uniformidad y para permitir la insuflación del fármaco en la corriente de aire inspiratoria) , para permitir todavía también la separación de las partículas finas de fármaco de la superficie de las partículas más gruesas de portador de manera que se pueda facilitar el suministro a los pulmones. En vista de lo anterior, diferentes formas físicas del portador sólido conocido lactosa pueden ser adecuadas o no para la inhalación de polvo seco. El mismo impacto general de la forma física sobre el comportamiento del excipiente se aplica a otros procesos farmacéuticos utilizados para hacer formas de dosificación tal como una tableta, líquido, suspensión, emulsión, película, material laminado, pelotilla, polvo, perla, gránulo, supositorio, ungüento, crema, etcétera. En otras palabras, un excipiente individual necesitará hacerse en diferentes formas físicas a fin de que sea más adecuado para usos particulares. Para la fabricación de tabletas mejorada por medio de la compresión, por ejemplo, un excipiente tendrá preferiblemente un flujo mejorado. Las buenas características de flujo son deseables a fin de facilitar el manejo y procesamiento en una prensa para tabletas o máquina para rellenar cápsulas. También tendrá una compresibilidad dentro de un intervalo particular dependiendo del papel del excipiente en la tableta. Si se va a utilizar un excipiente en una formulación líquida, constituible, el excipiente no se aglomerará preferiblemente cuando se coloca en el líquido y se disolverá completa y rápidamente. Aunque muchas de estas características son sumamente deseables en un excipiente sólido, es muy difícil obtener algún excipiente individual que tenga todas estas características. Por esta razón, entre otras, se desarrollan muchos grados diferentes de excipientes en la industria farmacéutica. Los métodos de secado tales como el secado en charolas, secado por congelamiento, secado por pulverización, granulación por pulverización de lecho fluidizado y la aglomeración por pulverización de lecho fluidizado, entre otros, se utilizan en la industria farmacéutica para preparar sólidos a partir de soluciones, emulsiones, suspensiones o suspensiones espesas de alimentación. Las propiedades físicas del sólido aislado dependerán de las propiedades del material de alimentación y los parámetros empleados en y el equipo utilizado para el método de secado empleado. El secado por pulverización implica atomizar una solución o suspensión de alimentación que contiene sólidos para formar gotitas atomizadas dirigidas dentro de una corriente de gas caliente en una cámara de secado evaporando con lo cual el portador líquido de las gotitas dando por resultado la formación de partículas esféricas. El secado por pulverización de lecho fluidizado es una forma modificada del secado por pulverización en donde se realiza un proceso de secado por pulverización en presencia de un lecho fluidizado (fluidizado por la corriente de gas caliente) de partículas finas de tal manera que las gotitas atomizadas colisionan con y se adhieren a las partículas fluidizadas. Al modificar el contenido de sólidos de la solución de alimentación y en la cámara de secado, se puede hacer en un aparato de secado por pulverización para aglomerar o granular los sólidos en un proceso denominado aglomeración por pulverización de lecho fluidizado o granulación por pulverización de lecho fluidizado, respectivamente. Además, el uso de un aparato de secado por pulverización rectangular contra cilindrico tendrá un impacto sobre las propiedades físicas del producto resultante . En una aglomeración/granulación por pulverización de lecho fluidizado ejemplar con un aparato cilindrico, la alimentación de polvo ingresa la entrada de alimentación de sólidos a una velocidad controlable y el sistema de pulverización de líquidos pulveriza la alimentación líquida de la parte superior o de fondo del lecho fluidizado dentro del material. El gas de fluidización calentado fluye ascendentemente desde la entrada a través de un tamiz de fondo, fluidizando la alimentación de polvo o partículas de semilla en la cámara de lecho fluidizado. Simultáneamente, el gas de clasificación fluye ascendentemente a través del conducto de descarga a una velocidad que es controlada para soplar las partículas finas nuevamente dentro del lecho fluidizado, permitiendo únicamente que las partículas más grandes con una velocidad de caída más alta que la velocidad del aire de clasificación del conducto de descarga sean descargadas a través del conducto. Esto permite el control del tamaño de partícula del producto mientras que mantiene libre de polvo el producto. El polvo retirado del aire de escape por el equipo de extracción de polvo externo de unidad circular se puede reciclar a la entrada de reciclado para el procesamiento adicional. Durante este proceso, las partículas más pequeñas se fusionan entre sí o con partículas más grandes para formar aglomerados. Como resultado, la distribución de tamaño de partícula de las partículas en el lecho fluidizado incrementa de tal manera que el porcentaje de partículas finas presentes en el producto se reduce en comparación con el material de alimentación fluidizado. La solubilización de compuestos pobremente solubles en agua en medios acuosos es frecuentemente muy difícil. Por lo tanto, los artífices han empleado mej oradores de solubilización, tales como ciclodextrinas , en el medio acuoso. Las ciclodextrinas precursoras (no derivatizadas) y sus derivados son excipientes bien conocidos que contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa y son referidas como a-, ß- y ?-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3 y un grupo hidroxilo primario en la posición 6. Las ciclodextrinas se pueden representar como conos truncados huecos con superficies exteriores hidrófilas y cavidades interiores hidrófobas . Supuestamente, la ß-CD se ha preparado en una variedad de diferentes formas utilizando diferentes, procesos de acabado. American Maize Products (Patente Francesa No. 2,597,485) recomienda el secado por congelamiento y pulverización como métodos adecuados para recuperar éteres de ciclodextrina de soluciones acuosas. Sin embargo, los polvos obtenidos de acuerdo con estas diversas técnicas tienen pobre disolución. Además, estos polvos no fluyen fácilmente y poseen propiedades de compresión mediocres. La Patente Norteamericana No. 6,555,139 de Sharma da a conocer un método para microfluidizar ß-CD en combinación con un fármaco hidrófobo para producir una microsuspension uniforme similar al látex. La Patente Norteamericana No. 5,674,854 de Bodley y colaboradores da a conocer una composición que contiene un complejo de inclusión de ß-CD y diclofenaco. La composición se puede preparar por medio de la aglomeración por pulverización. La Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 20040234479 de Schleifenbaum da a conocer un sabor o fragancia que contiene una partícula de ciclodextrina que contiene la partícula de ciclodextrina y un sabor o fragancia, en donde la partícula de ciclodextrina tiene un tamaño de partícula en un intervalo de 50 a 1000 µ. La partícula de ciclodextrina comprende un éter de celulosa y ciclodextrina, en donde la partícula de ciclodextrina se obtiene por medio de un proceso de lecho fluidizado de etapa individual a partir de una mezcla de pulverización y en donde una temperatura de introducción de gas es de 80° a 180°C y una temperatura de salida de gas es de 40° a 95°C. La Solicitud de Patente Europea No. EP 392 608 describe un método para producir complejos en polvo de ciclodextrina en donde el tamaño de partícula es menor que 12 µ, preferiblemente menor que 5 µ. Los procesos adecuados para hacerlo incluyen el secado por pulverización y el secado por congelamiento. La solicitud '608 establece que los tamaños de partícula pequeños de CD exhiben frecuentemente una capacidad de flujo o fluidez reducida y se pueden espolvorear fácilmente. Por esta razón, la técnica sugiere el uso de partículas de complejos de ciclodextrina que tienen tamaños de partícula de por lo menos 50 µ. La Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 20030065167 de Lis y colaboradores da a conocer un proceso para preparar una ß-CD directamente comprimible. El proceso incluye "un paso que consiste en deshidratar la beta-ciclodextrina hidratada a un contenido de agua menor que 6%, preferiblemente menor que 4% y más preferiblemente aún menor que o igual a 2% en peso, seguido por la rehidratación forzada a un contenido de agua mayor que 10%, preferiblemente mayor que 12% y más preferiblemente aún mayor que o igual que 13% en peso. El impacto del paso de secado o paso de secado o paso de acabado en la preparación de hidroxipropil-ß-ciclodextrina (??-ß-CD) obtenida de un jarabe que contiene la misma se ha explorado. La Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 20030028014 de Sikorski y colaboradores da a conocer una ??-ß-CD aglomerada y un proceso para hacer la misma. El producto aglomerado se hace en una secadora de doble tambor. Supuestamente tiene un bajo espolvoreo y una buena disolución en agua. El tamaño de partícula del producto es de aproximadamente 30 a 200 µ. La Patente Norteamericana No. 5,756,484 de Fuertes y colaboradores da a conocer una composición de HP-ß-CD pulverulenta y un método para su preparación. La ??-ß-CD tiene un tamaño de partícula centrado libre de partículas finas y una capacidad apreciablemente mejorada para disolverse en un medio acuoso. La ??-ß-CD se hace al pulverizar una solución de ??-ß-CD sobre un lecho pulverulento móvil de partículas de ??-ß-CD. Las propiedades físicas y químicas de las ciclodextrinas precursoras se pueden modificar al derivatizar los grupos hidroxilo con otros grupos funcionales. Un derivado de ese tipo es una éter sulfoalquílico-ciclodextrina .

R=(-H)ai-n o (- (CH2)4-S03Na), donde n=6.0-7.1 Éter Sulfobutílico-P-Ciclodextrina (CaptisolR) Los derivados de éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD) son bien conocidos como son sus usos en una amplia gama de aplicaciones. Los derivados de SAE-CD son particularmente útiles en la solubilización y/o estabilización de fármacos. El derivado de éter sulfobutílico de beta-ciclodextrina (SBE-P-CD) , en particular el derivado con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molécula de ciclodextrina (SBE7~-CD) , ha sido comercializado por CyDex, Inc. como CAPTISOLMR. El sustituyente de éter sulfobutílico aniónico mejora dramáticamente la solubilidad acuosa de la ciclodextrina precursora. Además, la presencia de las cargas disminuye la capacidad de la molécula a formar complejos con colesterol en comparación con el derivado de hidroxipropilo . La formación de complejos reversible, no covalente, de fármacos con la ciclodextrina CAPTISOLMR permite generalmente una solubilidad y estabilidad incrementadas de los fármacos en soluciones acuosas. El CAPTISOLMR, preparado por medio del secado por pulverización, se utiliza en las formulaciones comerciales VFENDMR y GEODONMR. Se ha vuelto un derivado principal de ciclodextrina para el uso en las formulaciones farmacéuticas y de esta manera es importante para la industria . Los métodos para preparar derivados de SAE-CD son variados pero incluyen generalmente los pasos generales que consisten en la sulfoalquilación seguida por el aislamiento. El perfil de propiedades químicas de la SAE-CD se establece durante el paso de sulfoalquilación. Por ejemplo, la alteración de las condiciones de reacción durante la sulfoalquilación puede variar el grado promedio de sustitución y la distribución regioquímica promedio de los grupos sulfoalquilo en la SAE-CD. La longitud de cadena de alquilo del grupo funcional sulfoalquilo se determina de acuerdo con el agente de sulfoalquilación utilizado. Y el uso de un agente de alquilación particular durante la alquilación daría por resultado la formación de una sal particular de SAE-CD, a menos que se realice un paso de intercambio iónico con posterioridad a la sulfoalquilación . En general, los procesos conocidos para el paso de sulfoalquilación incluyen, por ejemplo: 1) la exposición de la ciclodextrina precursora no derivatizada bajo condiciones alcalinas a un agente de alquilación, por ejemplo sultona de alquilo o un haloalquilsulfonato; 2) la adición opcional de un agente de alquilación adicional al ambiente de reacción para consumir el agente de alquilación excesivo; y 3) la neutralización del medio de reacción con un agente de acidificación. La inmensa mayoría de procesos de la bibliografía conducen al paso de sulfoalquilación en un medio acuoso; sin embargo, algunas referencias dan a conocer el uso de piridina, dioxano o DMSO como el solvente de reacción para la sulfoalquilación. La bibliografía da a conocer el uso de un agente de alquilación a fin de acelerar la reacción de sulfoalquilación. Con la consumación del paso de sulfoalquilación, se conduce el aislamiento y la purificación de la SAE-CD.

Se describen varios procesos de aislamiento diferentes para la SAE-CD después de la sulfoalquilación y neutralización. En general, un líquido acuoso que contiene SAE-CD se seca para retirar el agua para formar un sólido. La bibliografía sugiere varios métodos para la remoción del agua de una solución acuosa que contiene SAE-CD. Estos métodos incluyen el secado por congelamiento, secado por pulverización, secado en horno, secado en horno al vacío, roto-evaporación bajo presión reducida, secado al vacío o secado en tambor al vacío convencional. Véase, por ejemplo, Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOLMR (sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium; Pharmaceutical Excipients 2004; Eds . R. C . Rowe , P . J . Sheskey, S. C. Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004) y otras referencias relativas a la preparación de derivados de SAE-CD. Por lo tanto, la técnica carece de una enseñanza sobre los métodos para preparar y utilizar derivados de SAE-CD que tienen perfiles particulares de propiedades físicas que no son químicas. Dada la importancia de la SAE-CD para la industria farmacéutica, sería un mejoramiento significativo en el campo proporcionar derivados de SAE-CD que tengan perfiles particulares de propiedades físicas que no son químicas de tal manera que se puedan adaptar formas para propósitos particulares.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención busca superar las desventajas presentes en las composiciones de polvo seco conocidas de SAE-CD. Como tal, se proporciona una composición basada en ciclodextrina derivatizada, por ejemplo basada en éter sulfoalquílico-ciclodextrina (SAE-CD) . La presente composición de SAE-CD excluye un agente activo principal. Sin embargo, la composición posee propiedades físicas inesperadamente ventajosas que existen como resultado del método utilizado para retirar el agua de un medio acuoso que contiene SAE-CD. La composición preparada por medio del proceso de la invención proporciona una SAE-CD sólida en forma particulada. Las propiedades físicas de la SAE-CD son moduladas a través de una variedad de técnicas para producir diferentes grados de SAE-CD (un grado de SAE-CD o composición de SAE-CD) en donde cada uno se adapta para el uso en formas de dosificación específicas, tal como una tableta, cápsula, polvo constituible, inhalador de polvo seco, saquillo, trocisco y pastilla rombótica. Las propiedades también se pueden modificar para la manipulación, empaque, almacenamiento y otros procesos mejorados con relación a las actividades. También, las propiedades químicas se pueden adaptar para usos particulares al cambiar la identidad del contraión, cambiar la longitud de cadena de alquilo, grado promedio de sustitución o tamaño de anillo de la ciclodextrina precursora a partir de la cual se hace la SAE-CD. Las propiedades también se pueden adaptar para usos particulares al cambiar las propiedades físicas que no son químicas de la SAE-CD tal como al cambiar el diámetro de partícula promedio, la extensión de la distribución de tamaño de partícula, el contenido de agua de la SAE-CD, las características de superficie de las partículas de SAE-CD, la velocidad de disolución de las partículas, la densidad aparente, la densidad aparente después de la compactación, el índice de Carr, compresibilidad, fluidez y más. Las composiciones de SAE-CD de la invención poseen numerosas ventajas sobre las composiciones conocidas de SAE-CD, es decir, aquellas preparadas de acuerdo con métodos conocidos que difieren en los pasos posteriores a la sulfoalquilación. Las composiciones de SAE-CD en este documento proporcionan una velocidad de disolución acuosa inesperadamente mejorada, resistencia al aplastamiento por compresión, facilidad de fabricación de tabletas y/o manejo de sólidos mejorado. Se proporciona una forma de una composición de SAE-CD que contiene no más de aproximadamente 20% en peso de humedad. La composición de SAE-CD se puede incluir en una formulación seca mezclada con un agente activo de tal manera que todo o sustancialmente todo el agente activo no forma complejos con la SAE-CD. La composición de SAE-CD se puede incluir en una formulación seca mezclada con uno o más excipientes. La composición de SAE-CD también se puede incluir en una formulación constituible . Las composiciones particuladas de SAE-CD de la invención poseen propiedades morfológicas y fisicoquímicas que las predisponen a disolverse más rápidamente que las composiciones de SAE-CD previamente conocidas tales como aquellas preparadas por medio del secado por pulverización. Las composiciones de SAE-CD, preparadas por medio de los procesos descritos en este documento, posee combinaciones particulares de propiedades morfológicas y fisicoquímicas. En algunas modalidades, el proceso es la aglomeración por pulverización de lecho fluidizado. En algunas modalidades, la composición particulada de SAE-CD se prepara por medio de la granulación por pulverización de lecho fluidizado y la composición resultante de SAE-CD posee una combinación diferente de propiedades físicas que una composición de SAE-CD preparada por medio de la aglomeración por pulverización de lecho fluidizado. Cuando las partículas de SAE-CD se preparan por medio de métodos conocidos, no poseen la combinación ventajosa de propiedades físicas como aquella encontrada en la composición de SAE-CD de la invención. Una composición de SAE-CD dada a conocer en este documento se prepara por medio de un proceso que comprende : proporcionar una alimentación líquida acuosa que comprende agua y SAE-CD; y someter la alimentación líquida a un proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado de combinación con lo cual la SAE-CD es aglomerada (y/o granuladas) y secada abajo del punto de delicuescencia para formar una composición particulada de SAE-CD que comprende partículas aglomeradas (y/o granulada) en donde por lo menos 90% del volumen de partículas de la composición de SAE-CD se hace de partículas que tienen diámetros calculados mayores que o iguales a aproximadamente 25 micrómetros. (El corte de diámetro de partículas para la fracción de volumen acumulativo de 10% es 25 micrómetros o más grande) . La composición de SAE-CD puede poseer una densidad aparente después de ser compactada en el intervalo de aproximadamente 0.66 a 0.75 g/cm3 o de aproximadamente 0.49 a 0.75 g/cm3 cuando se determina de acuerdo con el Método 1 de USP <616> y/o una densidad aparente en el intervalo de aproximadamente 0.55 a 0.66 g/cm3 o de aproximadamente 0.38 a aproximadamente 0.66 g/cm3 cuando se determina de cuerdo con el Método 1 de USP <616>. Para una composición específica de SAE-CD, la densidad aparente después de ser compactada es más alta que la densidad aparente.

El contenido de humedad de la composición de SAE-CD está abajo de su punto de delicuescencia. Sin embargo, las modalidades particulares incluyen aquellas que tienen un contenido de humedad de <18% en peso, <16% en peso, <15% en peso, <10% en peso o <5% en peso. La composición de SAE-CD es particulada y tiene un diámetro de partícula promedio de aproximadamente 92 a aproximadamente 200 micrómetros, o menos que o igual a aproximadamente 110 micrómetros, o menos que o igual a aproximadamente 200 micrómetros. El diámetro de partícula promedio ha sido determinado de acuerdo con el Ejemplo 3 con un instrumento MalvernMR. Este instrumento mide el diámetro de partícula por vía de la difusión de luz de láser de ángulo pequeño y calcula el diámetro de partícula basándose en el volumen de la forma esférica asumida. El término "diámetro de partícula promedio" se define como el diámetro promedio de momento de volumen, conocido de otra manera como el diámetro promedio de De Brouckere, D[4,3] . La composición de SAE-CD se puede preparar por medio de la aglomeración por pulverización de lecho fluidizado o granulación por pulverización de lecho fluidizado. La composición de SAE-CD tiene una combinación de propiedades físicas que la vuelven más adecuada que las composiciones de SAE-CD previamente conocidas para el uso en formulaciones para tabletas comprimidas. Por ejemplo, la composición de SAE-CD tiene una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 20 kP cuando 200 mg de una composición de SAE-CD se comprimen en una tableta que tiene un diámetro de 0.876 cm (0.345 pulgadas) utilizando una Pmax (presión de compresión máxima) en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 275 MPa y la composición de SAE-CD tiene un contenido de humedad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 3% en peso determinado por medio de LOD. Alternativamente, la composición de SAE-CD tiene una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de aproximadamente 0.5 a 11 KP cuando 200 mg de una composición de SAE-CD se comprimen en una tableta que tiene un diámetro de 0.876 cm (0.345 pulgadas) utilizando una MPa Pmax en el intervalo de aproximadamente 15-70 MPa y la SAE-CD tiene un contenido de humedad en el intervalo de aproximadamente 5-6% en peso. La composición de SAE-CD posee una velocidad de disolución más rápida en agua que la SAE-CD preparada por medio del secado por pulverización convencional. Cuando 2.5 g de una composición de SAE-CD se someten a ensayo de acuerdo con el Ejemplo 6, tiene un tiempo de disolución promedio de 2.5 minutos o menos o 4.5 minutos o menos o 3.5 minutos o menos cuando se coloca en agua.

Una composición de SAE-CD que tiene una propiedad de flujo ventajosa es proporcionada por la invención. Por ejemplo, la composición de SAE-CD tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio de aproximadamente 3-7 mm o 4-6 mm o menos de aproximadamente 10 mm o menos de aproximadamente 20 mm. El método del Ejemplo 5 puede ser seguido para determinar el diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio. La densidad de la composición de SAE-CD se puede controlar. La composición de SAE-CD tiene una densidad real de 1.25 a 1.35 g/cm3 o de 1.1 a 1.5 g/cm3. Las modalidades de la composición de SAE-CD incluyen aquellas que tienen una densidad aparente de aproximadamente 0.55 a aproximadamente 0.66 g/cm3, de aproximadamente 0.38 a menos de aproximadamente 0.55 g/cm3 o de aproximadamente 0.38 a aproximadamente 0.66 g/cm3 cuando se realiza de acuerdo con el Método 1 de USP <616>. Otras modalidades tienen una densidad aparente después de la compactación (densidad aparente después de ser compactado) de aproximadamente 0.66 a aproximadamente 0.75 g/cm3 o de aproximadamente 0.49 a aproximadamente 0.66 g/cm3 o de aproximadamente 0.49 a aproximadamente 0.75 g/cm3 cuando se realiza de acuerdo con el Método 1 de USP <616>. Adicional o alternativamente, la composición de SAE-CD tiene un índice de CARR menor que o de aproximadamente 24% o menor que o de aproximadamente 18% o menor que o de aproximadamente 16%. Otro aspecto de la invención proporciona una composición de SAE-CD que tiene un contenido de humedad abajo de su punto de delicuescencia, una densidad aparente en el intervalo de aproximadamente 0.55 a 0.66 g/cm3 y una densidad aparente después de ser compactada en el intervalo de aproximadamente 0.66 a 0.75 g/cm3, un índice de CARR menor que o de aproximadamente 24%; y opcionalmente, un contenido de humedad menor que aproximadamente 18% en peso, opcionalmente una densidad real en el intervalo de aproximadamente 1.1 a 1.5 g/cm3, opcionalmente un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio menor que aproximadamente 20 mm, opcionalmente, en donde la composición de SAE-CD se prepara por medio de la aglomeración por pulverización de lecho fluidizado o granulación por pulverización de lecho fluidizado. Otro aspecto proporciona el uso de las composiciones de SAE-CD como excipientes para la fabricación de tabletas, excipientes para cápsulas, excipientes para DPI (inhalador de polvo seco) , excipientes de extrusión, excipientes de PMDI (inhalador presurizado de dosis medidas) , portadores para el suministro de un fármaco por vía de un DPI o PMDI, excipientes para tabletas bucodispersables , polvos ingeribles, excipientes de granulación en seco, excipientes de aglomeración, semillas sin igual, polvos aerosolizables y/o excipientes de polvos constituibles . La composición de SAE-CD se puede incluir en una formulación (por ejemplo sólida, líquida, en gel, suspensión, emulsión u otra formulación conocida) que comprende uno o más agentes activos y, opcionalmente , uno o más excipientes. Por lo tanto, la invención también proporciona un método para tratar enfermedades o trastornos por medio de la administración a un sujeto de la composición de SAE-CD en una formulación que comprende además un agente activo. En una modalidad, las propiedades de la composición de SAE-CD se pueden modular de tal manera que las propiedades fisicoquímicas diferentes se igualen a las propiedades de partículas de fármaco para optimizar la dispersión de los inhaladores de polvo seco. Las modalidades adicionales de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la composición de SAE-CD es un compuesto de la fórmula 1 o una mezcla del mismo; 2) una formulación que contiene la composición de SAE-CD comprende además un antioxidante, agente acidificante, agente alcalinizante, agente amortiguador, agente mej orador de la solubilidad, mejorador de la penetración, electrolito, fragancia, glucosa, agente deslizante, estabilizador, materias orgánicas indigeribles, crioprotector, plastificante, sabores, edulcorantes, modificador de la tensión superficial, modificador de la densidad, modificador de la volatilidad o una combinación de los mismos; y/o 3) la SAE-CD es un compuesto de la fórmula 2 o una mezcla del mismo. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación sólida mejorada, el mejoramiento comprende la inclusión en la formulación de una composición de SAE-CD de la invención, en donde la SAE-CD se ha preparado por medio de un proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado (aglomeración o granulación) o una composición de SAE-CD que posee un perfil de propiedades físicas como se definiera en este documento. Estos y otros aspectos de esta invención serán aparentes con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, reivindicaciones y figuras anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos se proporcionan a manera de ilustración únicamente y de esta manera no se proponen para limitar el alcance de la presente invención. La Figura 1 representa una fotografía con un microscopio electrónico de exploración (SEM, por sus siglas en inglés) de un lote ejemplar de una composición de SAE-CD hecha de acuerdo con la invención. Las partículas de SAE-CD se hicieron de acuerdo con diferentes procesos posteriores a las sulfoalquilación. La Figura 2 representa el esquema general de una secadora por pulverización de lecho fluidizado ejemplar. La Figura 3 representa el esquema general de otra secadora por pulverización de lecho fluidizado ejemplar. La Figura 4 es una gráfica que representa la relación entre la resistencia al aplastamiento y la presión de compresión para las composiciones de SAE-CD de la invención que contienen diferentes cantidades de humedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de SAE-CD se adaptan para el uso en aplicaciones particulares. Cuando se utilizan en esas aplicaciones, las presentes composiciones de SAE-CD son ventajosas sobre y proporcionan un desempeño mejorado sobre las composiciones previamente conocidas de SAE-CD para esas aplicaciones. Al variar las condiciones de acabado (pasos posteriores a la sulfoalquilación; pasos que ocurren con posterioridad al paso de sulfoalquilación) , uno es capaz de modificar las propiedades fisicoquímicas y morfológicas de la SAE-CD. Por ejemplo, se pueden obtener diferentes composiciones de SAE-CD al variar las condiciones de secado y aislamiento. Aunque la composición de SAE-CD de la invención no requiere desgaste, se puede desgastar para proporcionar composiciones de SAE-CD modificadas aún adicionalmente . Por ejemplo, el desgaste de una composición de SAE-CD preparada por medio del secado por pulverización de lecho fluidizado puede dar por resultado una composición de SAE-CD que tiene una densidad aparente, densidad aparente después de ser compactada y/o diámetro de partículas diferentes. Como se utiliza en este documento, el término desgaste significa erosionar físicamente un sólido para reducir su tamaño de partícula. Cualquier proceso de ese tipo utilizado en la industria farmacéutica es adecuado para el uso en el proceso de la invención. El proceso de desgaste incluye, a manera de ejemplo y sin limitación, micronización, molturación con bolas, molturación con chorro, molturación con martillos, molturación con pernos, movimiento de rotación, cernido y mortero y mano del mismo. Se pueden utilizar métodos tanto de baja como de alta energía. La presente invención proporciona una "composición de SAE-CD" , que significa una composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina que tiene una combinación de diferentes propiedades físicas y que excluye un agente activo o excipiente farmacéutico. En cuanto a la composición de SAE-CD, el término "que excluye" significa que no se agrega intencionalmente . Por lo tanto, es posible que la composición de SAE-CD contenga excipientes endógenos a su método de manufactura. Por ejemplo, una primera composición de SAE-CD tendrá una primera combinación de propiedades físicas, es decir un primer perfil de propiedades físicas, y la segunda composición de SAE-CD tendrá una segunda combinación de propiedades físicas. En virtud de las diferentes combinaciones de propiedades físicas, la primera composición de SAE-CD será más ventajosa para un uso particular y la segunda composición de SAE-CD será más ventajosa para otro uso particular. La presente intención proporciona composiciones de SAE-CD, en donde la SAE-CD es un compuesto de la Fórmula 1, o una combinación de las mismas: Fórmula 1 en donde : n es 4, 5 o 6 ; Ri R2/ R3/ R4/ R5 R6/ R7 Rs y 9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O- (alquilen C2-Ce) - S03", en donde por lo menos uno de Rx a R9 es independientemente un grupo -O- (alquilen C2-C6)-S03", preferiblemente un grupo -O- (CH2) mS03" , en donde m es de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4 , (por ejemplo -OCH2CH2CH2S03~ O -OCH2CH2CH2CH2S03~) ; y Si, S2, S3/ S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable el cual incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (por ejemplo Li+, Na+, K+) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca+2, Mg+2) , iones de amonio y cationes de amina tales como los cationes de las alquilaminas de 1 a 6 átomos de carbono, piperidina, pirazina, alcanolamina de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalcanolamina de 4 a 8 átomos de carbono . Los métodos adecuados para preparar una materia prima de SAE-CD para el uso en la preparación de la composición de SAE-CD de la invención se dan a conocer en las Patentes Norteamericanas No. 5,376,645, No. 5,874,418 y No. 5,134,127 de Stella y colaboradores; Patenté Norteamericana No. 3,426,011 de Parmerter y colaboradores; Lammers y colaboradores (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171); Qu y colaboradores (J". Inclusión Phenom. Macro. Chem. , (2002) , 43, 213-221); Patente Norteamericana No. 5,241,059 de Yoshinaga; Patente Norteamericana No. 6,153,746 de Shah; Publicación International del PCT No. O 2005/042584 de Stella y colaboradores; Adam y colaboradores (J. Med. Chem. (2002) , 45, 1806-1816) ; Publicación Internacional del PCT No. WO 01/40316 de Zhang y colaboradores; Tarver y colaboradores (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002) , 10, 1819-1827); Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266); Jung y colaboradores {J. Chromat . 1996, 755, 81-88); y Luna y colaboradores (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110) , las descripciones completas de los cuales se incorporan por este medio a manera de referencia. La materia prima de SAE-CD se incluye en la alimentación líquida utilizada en el proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado que se emplea para preparar una composición de SAE-CD de la invención. La composición de SAE-CD de la invención también puede incluir una combinación de ciclodextrina derivatizada (SAE-CD) y ciclodextrina no derivatizada. Por ejemplo, una composición de SAE-CD se puede hacer para incluir una ciclodextrina no derivatizada en una cantidad de 0 a menos de aproximadamente 50% en peso de la ciclodextrina total presente. Las modalidades ejemplares de la composición de SAE-CD incluyen aquellas que comprenden 0-5% en peso, 5-50% en peso, menos de 5%, menos de 10%, menos de 20%, menos de 30%, menos de 40% o menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada . Los términos "alquileno" y "alquilo" , como se utilizan en ese documento, (por ejemplo en el grupo -O- (alquilen C2-C6) -S03" o en las alquilaminas) , incluyen grupos alquileno divalentes lineales, cíclicos o ramificados y saturados o insaturados (es decir, que contienen un enlace doble) o grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" en este texto incluye del mismo modo componentes de alquilo saturados e insaturados, lineales, cíclicos y ramificados de los grupos alcanol) en los cuales los grupos hidroxilo pueden ser situados en cualquier posición en la porción de alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo, por metilo o etilo) . Algunas modalidades de la presente invención proporcionan composiciones que contienen un tipo individual de derivado de ciclodextrina que tiene la estructura expuesta en la fórmula (I) , donde la composición contiene en términos generales en promedio por lo menos 1 y hasta 3n + 6 porciones de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La invención también incluye composiciones que contienen derivados de ciclodextrina que tienen un intervalo reducido o amplio de grado de sustitución y un grado alto o bajo de sustitución. Estas combinaciones se pueden optimizar como sea necesario para proporcionar ciclodextrinas que tienen propiedades particulares. Los derivados ejemplares de SAE-CD incluyen SBE4-ß-CD, SBE7-p-CD, SBEll-p-CD, SBE7-y-CD y SBE5-y-CD los cuales corresponden a los derivados de SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5f 5, 5, 6 y 6, respectivamente; m es 4; y existen en promedio 4, 7, 11, 7 y 5 sustituyentes de éter sulfoalquilico presentes, respectivamente. Otros derivados ejemplares de SAE-CD incluyen aquellos de la fórmula SAEx-R-CD (Fórmula 2) , en donde SAE es éter sulfometílico (SME) , éter sulfoet lico (SEE) , éter sulfopropílico (SPE) , éter sulfobutílico (SBE) , éter sulfopentílico (SPtE) o éter sulfohexílico (SHE) ; x (grado promedio o específico de sustitución) es 1-18, 1-21, 1-24, cuando R (estructura de anillo de ciclodextrina precursora) es a, ß o ?, respectivamente; y CD es ciclodextrina. El grupo funcional de SAE incluye un contraión catiónico como se da a conocer en este documento o generalmente como se utiliza en la industria farmacéutica para el contraión de cualquier grupo ácido . Puesto que la SAE-CD es una ciclodextrina poli-aniónica, se puede proporcionar en diferentes formas de sales. Los contraiones adecuados para el (los) grupo (s) funcional (es) de SAE incluyen átomos o moléculas orgánicos catiónicos y átomos o moléculas inorgánicos catiónicos. La SAE-CD puede incluir un tipo individual de contraión o una mezcla de diferentes contraiones. Las propiedades de la SAE-CD se pueden modificar al cambiar la identidad del contraión presente. Por ejemplo, una primera forma de sal de SAE-CD puede tener una carga electroestática mayor que una segunda forma de sal diferente de SAE-CD. Se ha descubierto que la forma de sal de calcio es más electronegativa que la forma de sal de sodio. Del mismo modo, una SAE-CD que tiene un primer grado de sustitución puede tener una carga electrostática mayor que una segunda SAE-CD que tiene un diferente grado de sustitución. Cuando la composición de SAE-CD se propone para la administración intrapulmonar, el diámetro de partícula promedio puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 micrometros o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6.4 micrometros . Si se desea que las partículas alcancen las regiones más bajas del tracto respiratorio, es decir los alvéolos y bronquios terminales, el intervalo de tamaño de diámetro de partícula promedio puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 micrometros . Si se desea que las partículas alcancen el tracto respiratorio superior, el intervalo de tamaño de diámetro de partícula puede estar entre 2.5 micrometros y 10 micrometros. Una composición de SAE-CD con este tamaño de diámetro de partícula promedio se puede preparar al desgastar una composición de SAE-CD que tiene un intervalo de tamaño de diámetro de partícula promedio más grande.

La extensión del diámetro de partícula (definida como la relación = (diámetro de partícula promedio del percentil 90 - diámetro de partícula promedio del percentil 10) /diámetro de partícula promedio del percentil 50) de la composición de SAE-CD también puede afectar su desempeño. La SAE-CD que tiene una distribución de tamaño de partícula amplia, moderada y reducida se puede utilizar en la invención. Una extensión más grande indica una distribución de tamaño de partícula más amplia y una extensión más pequeña indica una distribución de tamaño de partícula más angosta. Las modalidades específicas incluyen aquellas en donde la extensión est en el intervalo de aproximadamente 1.5 a 2.9, de 1.1 a 1.9 o de 1.4 a 1.7. Puesto que las partículas están presentes como una distribución de tamaños, la distribución puede ser monomodal, bimodal o polimodal, siendo preferida la distribución monomodal. La composición de SAE-CD es una composición particulada que contiene partículas aglomeradas y no aglomeradas. Las partículas aglomeradas se pueden preparar por medio del secado por pulverización de lecho fluidizado, el cual puede incluir la aglomeración y/o granulación. El término aglomeración, el cual se puede utilizar de manera intercambiable con granulación, se toma para referirse a un proceso en el cual partículas finas dispersadas en una composición son fusionadas con otras partículas en la composición para formar una composición particulada más gruesa reduciendo con lo cual la cantidad de partículas finas e incrementando el diámetro de partícula promedio total de la composición. La recolección de partículas que resulta puede ser denominada un aglomerado o granulado. La composición de SAE-CD de la invención es distinguible por medio del SEM de otras composiciones de SAE-CD hechas de acuerdo con otros procesos . La FIGURA 1 representa un SEM de una composición ejemplar de SAE-CD hecha por medio del secado por pulverización de lecho fluidizado. Las partículas tienen una textura superficial áspera y comprenden una cantidad sustancial de particular aglomeradas . Los procesos ejemplares para la preparación de la composición de SAE-CD incluyen la aglomeración por pulverización de lecho fluidizado o la granulación por pulverización de lecho fluidizado. La Figura 2 representa un sistema ejemplar de secadora por pulverización de lecho fluidizado que se puede utilizar para preparar una composición de SAE-CD de la invención. Este sistema incluye un tanque de alimentación líquida (1) , unidad cilindrica de secado por pulverización de lecho fluidizado (2) , clasificador ciclónico de partículas (3), recipiente de recolección de producto terminado (4) , unidad de filtración de gas (5) , recipiente de recolección de producto de desperdicio (6) , condensadores (7) y cámaras de lecho fluidizado (8-10) . El sistema puede ser operado de la siguiente manera. Para comenzar el proceso, una alimentación líquida acuosa que contiene la materia prima de SAE-CD se transfiere del tanque (1) a la secadora (2) por vía del conducto (M) . La alimentación líquida es atomizada dentro de la cámara de secado de una manera contracorriente contra la corriente de gas caliente (A) para formar un lecho fluidizado inicial de partículas . Las partículas finas formadas salen de la cámara de secado y son conducidas por vía del conducto (B) al ciclón (3) , el cual clasifica las partículas y regresa las partículas finas de tamaño apropiado por vía del conducto (C) nuevamente al interior de la porción superior de la cámara de secado en una ubicación adyacente a y en una forma a favor de la corriente con la alimentación líquida. A medida que la alimentación líquida adicional es atomizada dentro de la cámara de secado se forman partículas más grandes y partículas finas y las partículas más grandes (aquellas que no se consideran partículas "finas") forman el lecho fluidizado en la cámara (8). Cuando las partículas alcanzan el tamaño propuesto de diámetro de partícula promedio, se conducen a la cámara (9) y, subsecuentemente, la cámara (10) . Cada cámara incluye su propia entrada de gas y contiene un lecho fluidizado de partículas. La entrada de gas para la cámara (8) es la corriente principal de gas caliente (A) que fluidiza el lecho de partículas en la cámara de secado (8) . La corriente de gas (N) para la cámara (9) tiene una temperatura más baja que la corriente (A) y la corriente (P) tiene una temperatura aún más baja. A medida que las partículas se mueven de la cámara (8) a la cámara (9) y luego la cámara (10), se enfrían. La composición terminada de SAE-CD se recolecta de la cámara (10) y se conduce al recipiente (4) por vía de un conducto (F) . Las partículas finas presentes en las cámaras (9) y (10) se conducen por vía del conducto (G) al ciclón (3) . El gas que sale del ciclón se conduce por vía del conducto (H) al interior de la unidad de filtro (5) para recolectar cualquier partícula que no es reciclada de otra manera por el ciclón a la cámara de secado. Las partículas recolectadas en la unidad de filtro son cargadas dentro de un recipiente de recolección (6) para el posible reprocesamiento. El gas sale de la unidad de filtro y se conduce a través del (los) condensado (es) (7), el(los) cual(es) retira(n) la humedad del gas. Finalmente, el gas es ya sea ventilado o regresado nuevamente a la cámara de secado por vía del conducto (L) y/o las corrientes de gas (A, N o P) . La Figura 3 representa otro sistema ejemplar de secadora por pulverización de lecho fluidizado que se puede utilizar para preparar una composición de SAE-CD de la invención. Este sistema es similar a aquel de la FIGURA 2; sin embargo, excluye las cámaras (9-10) , el conducto de reciclado de partículas (G) y el(los) condensador (es) (7). Además, el ciclón regresa las partículas finas a la cámara de secado por vía del conducto (C) y subsecuentemente el conducto (Cl) y/o el conducto (C2) . Cuando los finos se introducen en la cámara de secado por vía del conducto (Cl) , se introducen de una manera a favor de la corriente con el flujo de alimentación líquida que es atomizada dentro de la cámara de secado. Cuando los finos se introducen en la cámara de secado por vía del conducto (C2) , los finos se introducen en una dirección que es tangencial a o perpendicular al flujo de la corriente de gas (A) que se introduce en la cámara de secado y/o la entrada de gas (L) . Se debe observar que este sistema ejemplar no regresa el gas de la unidad de filtración nuevamente al interior de la cámara de secado; sin embargo, se puede modificar para hacerlo. La mayoría de partículas en estas cámaras de lecho fluidizado no alcanzarán típicamente la altura de la nube de alimentación líquida atomizada. Sin embargo, las partículas finas formadas durante el proceso que son recicladas nuevamente al interior de la cámara de secado se pueden introducir en una ubicación adyacente al atomizador de alimentación líquida o en una ubicación entre el atomizador y el lecho fluidizado. Durante la operación de cualquier sistema, el flujo de la corriente de gas se puede ajustar en varias ubicaciones dentro del sistema a fin de modificar la fluidización de lecho, velocidad de secado, clasificación de finos y/o velocidad de alimentación de los finos dentro de la cámara de secado. El proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado incluye: proporcionar una alimentación líquida (solución, suspensión o suspensión espesa) que comprende un portador líquido y opcionalmente SAE-CD; proporcionar en una cámara de secado un lecho fluidizado de partículas de SAE-CD que tienen un primer tamaño de diámetro de partícula promedio, en donde el lecho es fluidizado con una corriente de gas caliente que fluye en una primera dirección; atomizar la alimentación líquida sobre el lecho fluidizado en la cámara de secado para formar una composición particulada de SAE-CD que comprende partículas aglomeradas que tienen un segundo tamaño de diámetro de partícula promedio más grande, en donde la atomización se conduce en una segunda dirección y una mayoría del portador líquido ha sido retirada de la composición particulada; y recolectar la composición particulada para formar la composición de SAE-CD. Las modalidades específicas de los procesos incluyen aquellas en donde: 1) el proceso comprende además reciclar una porción de las partículas más pequeñas en la composición particulada nuevamente a la cámara de secado; 2) la porción reciclada de partículas se introduce en la cámara de secado en una ubicación adyacente al punto de introducción de la alimentación líquida; 3) la porción reciclada de partículas se introduce en la cámara de secado en una dirección tangencial o perpendicular a la dirección de introducción de la alimentación líquida en la cámara de secado; 4) la porción reciclada de partículas se introduce en la cámara de secado en una ubicación adyacente al cono de la cámara de secado; 5) el proceso se conduce de una manera a favor de la corriente,- 6) el proceso se conduce de una manera contracorriente; 7) el proceso se conduce de una manera de flujo mezclado; 8) la composición particulada comprende menos de 18% en peso de portador líquido; 9) el portador líquido es acuoso; 10) la alimentación líquida comprende SAE-CD; 11) la composición de SAE-CD posee una combinación de propiedades físicas como se describiera en este documento; y 12) la secadora por pulverización de lecho fluidizado tiene una cámara de secado cilindrica y/o cónica.

En un proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado a favor de la corriente, la dirección de flujo de la alimentación líquida atomizada en la cámara de secado es la misma que la dirección de flujo del aire caliente utilizado para fluidizar el lecho de partículas. El atomizador puede ser una boquilla de pulverización o un atomizador giratorio (por ejemplo un disco giratorio) . La corriente de aire puede ser controlada de tal manera que ocurre predominantemente un flujo laminar o turbulento. En un proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado contracorriente, el aire caliente utilizado para fluidizar el lecho se mueve a través de la cámara de secado en una dirección opuesta a aquella de la alimentación líquida atomizada. En un proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado de flujo mezclado, las partículas se mueven a través de la cámara de secado en fases tanto a favor de la corriente como contracorriente . Este modo requiere el uso de un atomizador de boquilla que pulveriza ascendentemente dentro de un flujo de aire entrante o un atomizador que pulveriza descendentemente gotitas hacia un lecho de fluido integrado, en donde la entrada y salida de aire están localizadas en la parte superior de la cámara de secado. Las entradas de aire adicionales dirigirán el flujo hacia arriba para fluidizar el lecho de partículas.

Las partículas finas o pequeñas utilizadas para formar el lecho fluidizado en la cámara de secado se pueden preparar por separado tal como por medio del secado por pulverización, molturación, molienda, de otra manera desgaste, cernido u otros medios adecuados. De otra manera, las partículas finas se pueden preparar in situ al operar el equipo como una secadora por pulverización convencional y subsecuentemente operar el equipo como una secadora por pulverización de lecho fluidizado. En una modalidad, las partículas finas o pequeñas se obtienen al separar aquellas partículas del material retirado de la cámara de secado y reciclar las partículas finas o pequeñas nuevamente dentro de la cámara de secado. La invención incluye procesos por medio de los cuales las partículas finas se introducen en la cámara de secado y/o se generan in situ en virtud del secado de la alimentación líquida atomizada. El proceso de la invención se puede conducir de una manera continua o semi-continua por medio de la cual la alimentación líquida que contiene la materia prima de SAE-CD se introduce en la cámara de secado continua o semi-continuamente y la composición de SAE-CD se retira del lecho fluidizado continua o semi-continuamente . El portador líquido acuoso utilizado en la alimentación líquida, el cual puede ser una solución o suspensión espesa, puede contener o no otro material, tal como subproducto (s) de la reacción de sulfoalquilación y la basificación subsecuente del ambiente de reacción. Como se utiliza en este documento, un portador liquido es cualquier medio acuoso utilizado en las ciencias farmacéuticas para aglomerar o granular sólidos. El contenido de sólidos de SAE-CD de la alimentación liquida puede variar de O.i a 80% en peso, de 10 a 70% en peso, de 30 a 70% en peso o de 40 a 60% en peso de sólidos. Algunas modalidades de la alimentación líquida comprenden: 1) únicamente éter sulfoalquílico-ciclodextrina y agua; o 2) únicamente éter sulfoalquílico-ciclodextrina, agua y sub-productos del proceso sintético utilizado para preparar la éter sulfoalquílico-ciclodextrina . La éter sulfoalquílico-ciclodextrina utilizada en la alimentación líquida es referida algunas veces en este documento como la materia prima de éter sulfoalquílico-ciclodextrina . La alimentación líquida se puede enfriar o calentar antes de entrar en la cámara de secado. La temperatura se puede utilizar para controlar la viscosidad de la alimentación líquida: mientras más alta sea la temperatura, más baja es la viscosidad. La temperatura de la alimentación líquida puede ser de 0°C a 100 °C, o de la temperatura ambiente a 70 °C. El gas utilizado para conducir partículas por todo el sistema es generalmente un gas tal como aire, helio o nitrógeno. El sistema puede incluir una unidad de carga de gas para abastecer gas para la operación, purga y complementación. La temperatura del gas de entrada se puede utilizar para controlar la velocidad de secado de las partículas, velocidad de producción, grado de aglomeración, contenido de agua de la composición de SAE-CD y/o tipo de aglomeración. La temperatura puede variar de aproximadamente 100° a aproximadamente 300°C, de aproximadamente 130° a aproximadamente 180 °C, de aproximadamente 150° a aproximadamente 170°C o de aproximadamente 210° a aproximadamente 250°C. La composición de SAE-CD tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio que varía de aproximadamente 3-7 mm a 4-6 mm, o menos de aproximadamente 10 mm o menos de aproximadamente 20 mm. El término "diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio" significa el diámetro mínimo de un orificio a través del cual la composición de SAE-CD proporcionará un flujo neto global aceptable. El ejemplo posterior define adicionalmente el término. Este parámetro se determina de acuerdo con el método del Ejemplo 5 en donde se puede utilizar un aparato FLOWDEXMR (Hanson Research Corp., Northridge, CA) . Los presentes inventores han tenido éxito en la preparación de una composición de SAE-CD que tiene un diámetro de orificio mínimo sustancialmente diferente que se ha preparado por medio del secado por pulverización convencional . La composición de SAE-CD tiene un índice de CARR menor que o de aproximadamente 24% de compresibilidad o menor que o de aproximadamente 18% de compresibilidad o menor que o de aproximadamente 16% de compresibilidad. Como se utiliza en este respecto, "compresibilidad" se refiere al porcentaje relativo de reducción que una masa particulada se someterá durante la determinación de la densidad aparente después de ser compactada. El índice de CARR es una medida de la compresibilidad de una composición de SAE-CD. Se basa en la densidad aparente y la densidad aparente después de ser compactada del material . El índice de CARR se ha determinado de acuerdo con el Ejemplo 8 posterior. Los presentes inventores han tenido éxito en la preparación de una composición de SAE-CD aglomerada por pulverización que tiene un índice de CARR sustancialmente diferente a las otras composiciones de SAE-CD preparadas por medio del secado por pulverización, secado por congelamiento o aglomeración por pulverización. La SAE-CD tiene una densidad real en el intervalo de aproximadamente 1.25 a 1.35 g/cm3 o de 1.1 a 1.5 g/cm3 o de 1.29 a 1.32 g/cm3. La densidad real ha sido determinada de acuerdo con el Ejemplo 8 posterior. La composición de SAE-CD de la invención tiene una densidad real sustancialmente diferente que una composición de SAE-CD preparada por medio del secado por pulverización. La composición de SAE-CD tiene una densidad aparente de aproximadamente 0.55 a 0.66 g/cm3, de aproximadamente 0.38 a menos de 0.55 g/cm3 o de aproximadamente 0.38 a aproximadamente 0.66 g/cm3. La composición de SAE-CD hecha de acuerdo con el proceso de aglomeración por pulverización de la invención tiene una densidad aparente más alta que aquella de una composición de SAE-CD hecha por medio de otro proceso de aglomeración secado por pulverización. La composición de SAE-CD tiene una densidad aparente después de ser compactada (densidad aparente después de la compactación) de aproximadamente 0.66 a 0.75 g/cm3 o de aproximadamente 0.49 a 0.66 g/cm3 o de aproximadamente 0.49 a aproximadamente 0.75 g/cm3 cuando se realiza de acuerdo con el Método 1 de USP <616>. La composición de SAE-CD hecha de acuerdo con el proceso de aglomeración por pulverización de la invención tiene una densidad aparente después de la compactación más alta que aquella de una composición de SAE-CD hecha por medio de otro proceso de aglomeración secado por pulverización. Puesto que una composición sólida de SAE-CD se puede hacer para la manufactura de tabletas, especialmente tabletas comprimidas, su resistencia al aplastamiento por compresión a diferentes presiones de compresión máximas se determinó con composiciones de SAE-CD que tienen diferentes contenidos de humedad. El método del Ejemplo 7 se utilizó para determinar esta relación. El desempeño de la composición de SAE-CD se comparó (Figura 4) con aquel de Avicel PH-200MR, lactosa y DicalMR, los cuales son tres excipientes utilizados comúnmente en la manufactura de formulaciones para tabletas. La composición de SAE-CD de la invención es sumamente ventajosa, ya que su comportamiento de compresión se puede mejorar al cambiar su contenido de humedad, tamaño de partícula y/o forma de partícula. La Dureza de las Tabletas o Resistencia al Aplastamiento de las Tabletas en unidades de kilopondios (kP) contra la Presión Máxima de Compresión (Pmax) en unidades de megapascales (MPa) se presenta para la muestra de la composición de SAE-CD (SBE7-P-CD) (B3, B4) de esta invención utilizada "tal como está" , es decir como se obtiene del proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado y equilibrada (B3 Eq y B4 Eq) sobre nitrato de magnesio saturado. El desempeño de esas muestras se comparó con aquel de excipientes a granel de compresión directa comerciales, por ejemplo celulosa microcristalina o MCC (Avicel PH 200, FMC) , monohidrato de lactosa (SuperTab, The Lactose Co. de Nueva Zelanda) , dihidrato de fosfato de calcio dibásico (Emcompress , Penwest Pharm Co.). Para el mecanizado utilizado en este estudio, 100 MPa es equivalente aproximadamente a 6 kN de fuerza. El contenido de agua "tal como está" de la composición de SAE-CD de esta invención fue 2.77% y 2.36% para B3 y B4 , respectivamente, determinado por la Pérdida en el Secado (LOD, por sus siglas en inglés) a 110°C por vía de ComputracR Modelo 2000XL (Arizona Instruments, Tempe, AZ) . El contenido de agua después del equilibrio determinado por la LOD fue 5.46% y 5.50% para B3 Eq y B4 Eq, respectivamente. En los niveles más bajos de contenido de humedad, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 3% en peso (determinado por la LOD conducida de 104° a 110°C) , la composición de SAE-CD tuvo una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 kP (kilopondios) cuando se comprimió en una tableta utilizando una Pmax (presión máxima de compresión) en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 275 MPa (megapascales) . A niveles más altos de contenido de humedad por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 6% en peso (determinado por la LOD) , la composición de SAE-CD tuvo una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 11 kP cuando se comprimió en una tableta utilizando una Pmax en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 70 MPa. El diámetro de partícula promedio, la distribución de tamaño de diámetro de partícula y la morfología de la composición de SAE-CD se modifican fácilmente para igualarse a la amplia variedad de características de fármacos micronizados que se presentan a un formulador de la técnica. Una ventaja de la presente invención es la capacidad de un artífice para modular las propiedades fisicoquímicas de la composición de SAE-CD para igualarse o complementar la formulación o procesos de manufactura, propiedades del fármaco o propiedades del excipiente dando por resultado con lo cual un producto óptimo . La forma de dosificación de la invención se puede utilizar para administrar una amplia gama de agentes activos. Los agentes activos incluyen generalmente sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que producen un efecto o efectos sistémicos o localizados en animales y seres humanos . Los agentes activos también incluyen pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, incitadores del crecimiento de plantas, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, minerales, complementos dietéticos, inhibidores de esterilidad, incitadores de fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes, edulcorantes, agentes de limpieza y otros compuestos de ese tipo para aplicaciones farmacéuticas, veterinarias, hortícolas, domésticas, alimentarias, culinarias, agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, de repostería y condimentación. El agente activo se puede seleccionar independientemente en cada presentación de agentes activos farmacéuticos tal como un agente antibiótico, agente antihistamínico, descongestionante, agente anti-inflamatorio, agente anti-parasítico, agente antiviral, anestésico local, agente antifungal, agente antibacteriano, agente amebicida, agente tricomonicida, agente analgésico, agente anti-artrítico, agente anti-asmático, agente anticoagulante, agente antiespasmódico, agente antidepresivo, agente antidiabético, agente antineoplásico, agente anti-psicótico, agente neuroléptico, agente antihipertensivo, agente hipnótico, agente sedante, agente acelerador ansiolítico, agente anti-enfermedad de Parkinson, agente anti-enfermedad de Alzheimer, agente relajante muscular, agente antimalaria, agente hormonal, agente contraceptivo, agente simpaticomimético, agente hipoglicémico, agente anti-hipergliceridemia, agente anti-dislipidemia, agente reductor del colesterol, inhibidor de la absorción de ácido biliar, agente antilipémico, agente oftálmico, agente electrolítico, agente de diagnóstico, agente procinético, agente inhibidor de la secreción de ácido gástrico, agente anti-ulcerante, agente anti-flatulencias , agente antiincontinencia, agente cardiovascular, corticosteroide, agonista del adrenoreceptor B2, agonista del receptor de dopamina D2, agente anticolinérgico, inhibidor de IL-5, moduladores antisentido de IL-5, lactato de milrinona, inhibidor de triptasa, antagonista del receptor de taquiquinina, antagonista del receptor de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa, anticuerpo anti-IgE, inhibidor de proteasa o una combinación de los mismos. Otros agentes activos específicos que se pueden emplear de acuerdo con la invención incluyen pentamidina isetiouato, sulfato de albuterol, sulfato de metaproterenol , flunisolida, cromolin sódico, cromoglicato de sodio, tartrato de ergotamina, levalbuterol, terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, tulobuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina o hexoprenalina, un anticolinérgico, tal como tiotropio, ipratropio, oxitropio o glicopirronio; un antagonista de leucotrieno, tal como andolast, iralukast, pranlukast, imitrodast, seratrodast, zileuton, zafirlukast o montelukast ; un inhibidor de fosfodiesterasa, tal como filaminast o piclamilast ; un inhibidor de paf, tal como apafant, forapafant o israpafant; un abridor de canales de potasio, tal como amilorida o furosemida; un analgésico, tal como morfina, fentanilo, pentazocina, buprenorfina, petidina, tilidina, metadona o heroína; un agente de potencia, tal como sildenafilo, alprostadil o fentolamina; un péptido o proteína, tal como insulina, eritropoyetina, gonadotropina o vasopresina; calcitonina, factor ix, factor de estimulación de colonias de granulocitos , colonia de granulocitos-macrófagos , hormona de crecimiento, heparina, heparina (bajo peso molecular) , interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina-2 , hormona liberadora de la hormona luteinizante, análogo de somatostatina, amilina, factor neurotrófico ciliar, factor de liberación de la hormona de crecimiento, factor de crecimiento tipo insulina, insulinotropina, antagonista del receptor de interleucina-1, interleucina-3 , interleucina-4 , interleucina-6 , factor de estimulación de colonia de macrófagos (m-csf) , factor de crecimiento del tejido nervioso, hormona paratiroidea, timosina alfa 1, inhibidor iib/iiia, antitripsina alfa-1, anticuerpo anti-rsv, gen regulador transmembrana de fibrosis quística (cftr) , desoxirribonucleasa (dnasa) , proteína bactericida/potenciadora de la permeabilidad (ards) , anticuerpo anti-cmv, receptor de interleucina-1 o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.

Los agentes activos (fármacos) listados en este documento no deben considerarse como exhaustivos y son solamente ejemplares de las muchas modalidades consideradas dentro del alcance de la invención. Muchos otros agentes activos se pueden administrar con la composición de la presente invención. Los fármacos adecuados se seleccionan de la lista de fármacos incluidos en este documento así como también de cualquier otro fármaco aceptado por la U.S.F.D.A. u otra autoridad similarmente reconocida en Canadá (Health Canadá) , México (México Department of Health) , Europa (European Medicines Agency (EMEA) ) , América del Sur (en particular" en Argentina (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) y Brasil (Ministério da Saúde) ) , Australia (Department of Health and Ageing) , África (en particular en Sudáfrica (Department of Health) y Zimbawe (Ministry of Health and and Child Welfare) , ) o Asia (en particular Japón (Ministry of Health, Labour and Welfare) , Taiwán (Executive Yuans Department of Health) y China (Ministry of Health People's Republic of China)) como que son adecuados para la administración a humanos o animales. Algunas modalidades de la invención incluyen aquellas en donde la sustancia activa es farmacológica o biológicamente activa o en donde el ambiente de uso es el tracto gastrointestinal de un mamífero.

El agente activo puede estar presente en su forma neutra, iónica, de sal, básica, acida, natural, sintética, diastereomérica, hepimérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, de solvato, de hidrato, anhidra, de quelato, derivada, análoga, esterificada, no esterificada u otra forma común. Siempre que se nombra un agente activo en este documento, están incluidas todas estas formas disponibles . Un agente activo contenido dentro de la presente formulación puede estar presente como su sal farmacéuticamente aceptable o su forma libre de sal. Como se utiliza en este documento, la "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a derivados de los compuestos dados a conocer en donde el agente activo se modifica al hacerlo reaccionar con un ácido o base como sea necesario para formar un par enlazado iónicamente. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tale como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y otros son conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del agente activo precursor el cual contiene una porción básica o ácida por medio de métodos químicos convencionales. Las listas de otras sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la descripción relevante del cual se incorpora por este acto a manera de referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en este documento, el término "paciente" o "sujeto" se toma para referirse a animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, vacas, ovejas y humanos . Una formulación de la invención puede comprender un agente activo presente en una cantidad efectiva. Por el término "cantidad efectiva" se propone la cantidad de agente activo que es suficiente para producir la respuesta requerida o deseada o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un sujeto. La formulación de la invención se puede utilizar para suministrar uno o más agentes activos diferentes. Las combinaciones particulares de agentes activos pueden ser proporcionadas por la presente formulación. Algunas combinaciones de agentes activos incluyen: 1) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de la misma clase terapéutica; 2) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de una clase terapéutica diferente; 3) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene aproximadamente la misma actividad biológica; 4) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene un segundo tipo diferente de actividad biológica. Las combinaciones ejemplares de agentes activos se describen en este documento. Cuando se utilizan combinaciones de agentes activos, uno o ambos agentes activos pueden estar presentes en una cantidad sub-terapéutica . Como se utiliza en este documento, una cantidad sub-terapéutica es aquella cantidad del primer fármaco que proporciona menos de una respuesta terapéutica normal en un paciente al cual se administra el primer fármaco en ausencia del segundo fármaco de la combinación. En otras palabras, el primer fármaco y el segundo fármaco pueden proporcionar juntos un beneficio terapéutico incrementado, mejorado, aditivo o sinergético en comparación con la administración de cada fármaco solo, es decir en ausencia del otro fármaco. Después de su preparación, la composición de SAE-CD se puede incluir en cualquier formulación farmacéutica o forma de dosificación conocida. Las composiciones y formulaciones de la invención son adecuadas para la administración a un sujeto por cualquier medio empleado en la industria farmacéutica. Los modos ejemplares de administración incluyen, sin limitación, la administración endobronquial (intrapulmonar, intratraqueal , intraalveolar) , oral, peroral, ocular, oftálmica, ótica, sublingual, bucal, transdérmica, transmucosa, rectal, vaginal, uterina, uretral, intratecal, nasal, parenteral, intraperitoneal , intramuscular y subdérmica. Una forma de dosificación está disponible en una forma de dosis individual o múltiple que contiene entre otras cosas una cantidad de ingrediente activo y la composición de SAE-CD, la cantidad es tal que una o más unidades predeterminadas de la forma de dosificación se requieren normalmente para una administración terapéutica individual. En el caso de múltiples formas de dosis, tal como una tableta marcada, la unidad predeterminada será una fracción tal como una mitad o un cuarto de la forma de dosis múltiples . Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la indicación que es tratada, el agente activo empleado, la actividad del agente activo, la gravedad de la indicación, la salud, edad, sexo, peso, dieta y respuesta farmacológica del paciente, la forma de dosificación específica empleada y otros factores de ese tipo. Después de la preparación de la composición de SAE-CD, se puede utilizar para preparar una formulación en donde la composición de SAE-CD forma un complejo o no forma un complejo con un agente activo. Por "formar un complejo" se propone "ser parte de un complejo clatrado o «de inclusión con" , es decir un agente activo formado en complejo es parte de un complejo clatrado o de inclusión con un derivado de ciclodextrina. Por complejo de agente activo/CD se propone generalmente un complejo clatrado o de inclusión de un derivado de ciclodextrina y un agente activo. La relación de agente activo :CD presente en el complejo molecular puede variar y puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 0.1, en una base molar. De esta manera, la CD estará generalmente, pero no es necesario que esté, presente en exceso del agente activo. La cantidad del exceso será determinada por la solubilidad intrínseca del agente, la dosis esperada del agente y la constante de enlace para la formación de complejos de inclusión entre el fármaco específico (agente) y el derivado específico de CD utilizados. Se debe observar que el derivado de ciclodextrina puede estar presente en una forma que no es complejo y por lo tanto en cantidades sustancialmente en exceso de la cantidad del agente activo presente. La relación en peso o la relación molar de la ciclodextrina derivatizada con respecto al agente activo puede exceder 100, 1000 o aún más. Bajo algunas condiciones, la composición de SAE-CD puede formar uno o más enlaces iónicos con un compuesto ionizable con ácido de carga positiva. Por lo tanto, es posible que un compuesto se haga complejo a manera de un complejo de inclusión con la ciclodextrina derivatizada y que no sea enlazado de manera covalente sino iónicamente a la ciclodextrina derivatizada. Aún cuando la composición de SAE-CD puede ser el portador o excipiente solo en una formulación, es posible agregar otros portadores a la formulación para mejorar adicionalmente su desempeño. La composición de SAE-CD se puede incluir en cualquier formulación que requiere una ciclodextrina derivatizada. Un agente activo incluido en la formulación se puede suministrar de acuerdo con una formulación de liberación rápida, inmediata, pulsátil, programada, fijada como objetivo, retardada y/o extendida. Por "liberación inmediata" se propone una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos a no más de aproximadamente 30 minutos una vez que la liberación ha comenzado y la liberación comienza dentro de no más de aproximadamente 2 minutos después de la administración. Una liberación inmediata no exhibe un retardo significativo en la liberación del fármaco . Por "liberación rápida" se propone una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de 1-59 minutos o 0.1 minuto a tres horas una vez que la liberación ha comenzado y la liberación puede comenzar dentro de algunos minutos después de la administración o después de la expiración de un período de retardo (tiempo de retraso) después de la administración. Una formulación de liberación extendida que contiene la composición de SAE-CD liberará el fármaco de una manera prolongada. Los mecanismos empleados para este suministro pueden incluir la liberación del agente activo que es dependiente del pH o independiente del pH; la difusión o disolución controlada; liberación de pseudo-orden cero (se aproxima a la liberación de orden cero) , de orden cero, de pseudo-primer orden (se aproxima a la liberación de primer orden) o de primer orden; o la liberación rápida, lenta, retardada, programada o sostenida o la liberación de otra manera controlada. El perfil de liberación para el agente activo también puede ser de forma sigmoidal, en donde el perfil de liberación comprende una velocidad inicial de liberación lenta, seguida por una velocidad intermedia de liberación más rápida y una velocidad final de liberación lenta del agente activo. Como se utiliza en este documento, el término perfil de "liberación prolongada" asume la definición como se reconoce ampliamente en el campo de las ciencias farmacéuticas. Una forma de dosificación de liberación prolongada liberará el fármaco a una velocidad sustancialmente constante durante un período de tiempo prolongado o una cantidad sustancialmente constante de fármaco será liberada progresivamente durante un período de tiempo prolongado. El término "liberación prolongada", con respecto a la liberación del fármaco, incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida" o "liberación lenta", como se utilizan estos términos en las ciencias farmacéuticas. Una liberación controlada puede comenzar dentro de algunos minutos después de la administración o después de la expiración de un período de retardo (tiempo de retraso) después de la administración. Una liberación prolongada puede comenzar dentro de algunos minutos después de la administración o después de la expiración de un período de retardo (tiempo de retraso) después de la administración. Por "liberación controlada" se propone una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Por "liberación sostenida" se propone una liberación extendida de un agente activo para mantener un nivel de fármaco constante en la sangre o tejido objetivo de un sujeto al cual se administra el dispositivo. Una liberación controlada puede comenzar dentro de algunos minutos después de la administración o después de la expiración de un período de retardo (tiempo de retraso) después de la administración . Una forma de dosificación de liberación programada es una que comienza a liberar el fármaco después de un período predeterminado de tiempo medido a partir del momento de la exposición inicial al ambiente de uso. Una forma de dosificación de liberación lenta es una que proporciona una velocidad de liberación lenta del fármaco de manera que el fármaco es liberado lentamente y de una manera aproximadamente continua durante un período de 3 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, un día, 2 o más días, una semana o dos o más semanas, por ejemplo. Una forma de dosificación de liberación fijada como objetivo se refiere generalmente a una forma de dosificación oral que está diseñada para suministrar un fármaco a una porción particular del tracto gastrointestinal de un sujeto. Una forma de dosificación fijada como objetivo ejemplar es una forma de dosificación entérica que suministra un fármaco dentro de la parte intermedia a inferior del tracto gastrointestinal pero no dentro del estómago o boca del sujeto. Otras formas de dosificación fijada como objetivo pueden suministrase a otras secciones del tracto gastrointestinal tal como el estómago, yeyuno, íleo, duodeno, intestino ciego, intestino grueso, intestino delgado, colon o recto. Una forma de dosificación de liberación pulsátil es una que proporciona pulsos de concentración alta de ingrediente activo, intercalados con caídas de baja concentración. Un perfil pulsátil que contiene dos picos se puede describir como "bimodal" . Un perfil de liberación de pseudo-primer orden es uno que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Un perfil de liberación de primer orden es una característica del perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje constante de una carga de fármaco inicial por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de pseudo-orden cero es uno que se aproxima a un perfil de liberación de orden cero. Un perfil de liberación de orden cero es una característica del perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo. Las formulaciones de liberación prolongada se pueden hacer de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento o en Biorelated Polymers and Gels : Controlled Reléase and Applications in Biomedical Engineering (ed. Teruo Okano; 1998) ; Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. Edith Mathiowitz; 1999) ; Future Strategies for Drug Delivery wit Particulate Systems (ed. J.E. Diederichs; 1998) ; Controlled Reléase Series (ed. J.M. Anderson; 1987) ; Controlled Drug Delivery Series (Ed. S.D. Bruck; 1983); Controlled Reléase of Drugs Series (ed. M. Rosoff ; 1989) ; Controlled Reléase Technology: Pharmaceutical Applications (ACS Symposiura Series No. 348) (eds. P.I. Lee and W.R. Good; 1987); Extended Reléase Dosage Forms (ed. L. Krowczynski; 1987) ,· Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology (ed. D.L. Wise; 2000) ; Intelligent Materials for Controlled Reléase (ed. S.M. Dinh; 1999); Multicomponent Transport in Polymer Systems for Controlled Reléase (Polymer Science and Engineering Monograph Series) (ed. A. Polishchuk; 1997) ; Pharmaceutical Technology: Controlled Drug Reléase (ed. M. Rubenstein; 1987) ; Polymers for Controlled Drug Delivery (ed. P.J. Tarcha; 1991); Tailored Polymeric Materials for Controlled Delivery Systems (ACS Symposium Series No. 709) (ed. I. McCulloch; 1998); Oral Colon-Specific Drug Delivery (ed. D.R. Friend, 1992); y otras publicaciones conocidas para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo, las descripciones completas de las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. La capa de liberación prolongada puede ser una composición de matriz de difusión, erosión, disolución o desintegración controlada que comprende un fármaco y uno o más excipientes modificadores de la velocidad de liberación y otros excipientes opcionales. Por "liberación retardada" se propone que la liberación inicial de fármaco de una capa que contiene fármaco respectiva ocurre después de la expiración de un periodo de retardo (o retraso) aproximado. Por ejemplo, si la liberación del fármaco de la capa de liberación extendida se retarda dos horas, entonces la liberación del fármaco de esa capa comienza en aproximadamente dos horas después de la administración de la tableta de múltiples capas a un sujeto. En general, una liberación retardada es opuesta a una liberación inmediata, en donde la liberación del fármaco comienza después de no más de algunos minutos después de la administración. Por consiguiente, el perfil de liberación del fármaco de una capa particular puede ser una liberación retardada-prolongada o una liberación retardada-rápida . Un perfil de liberación "retardada-prolongada" es uno en donde la liberación prolongada del fármaco comienza después de la expiración de un período de retardo inicial. Un perfil de liberación "retardada-rápida" es uno en donde la liberación rápida del fármaco comienza después de la expiración de un período de retardo inicial. Aunque no es necesario, una formulación de la presente invención puede incluir antioxidantes, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes , agentes amortiguadores, agentes mejoradores de la solubilidad, mej oradores de la penetración, electrolitos, fragancias, glucosas, sustancias deslizantes, estabilizadores, agentes de volumen, crioprotectores, plastificantes , sabores, edulcorantes, modificadores de la tensión superficial, modificadores de densidad, modificadores de volatilidad, polímeros hidrófilos, conservadores, agentes antibacterianos, colorantes, agentes antifungales, agentes mejoradores de la formación de complejos, solventes, sal, agua, modificadores de tonicidad, agentes antiespumantes , aceites, mej oradores de la penetración, otros excipientes conocidos por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo para el uso en formulaciones farmacéuticas o una combinación de los mismos. Con cada aparición, estos materiales se pueden incluir independientemente en las partículas que contienen agente activo o las partículas portadoras. Por ejemplo, el portador podría incluir uno o más de estos materiales y las partículas que contienen agente activo también podrían incluir uno o más de estos materiales . Como se utiliza en este documento, el término "sustancia deslizante" se propone para referirse a un agente utilizado para promover la fluidez del polvo seco. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, estearato de magnesio, dodecilsulfato de sodio, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "antioxidante" se propone para referirse a un agente que inhibe la oxidación y de esta manera se utiliza para impedir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidativo. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, acetona, metabisulfito de potasio, sulfito de potasio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosfórico, monotioglicerol , galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfuro de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato y metabisulfito de sodio y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente alcalinizante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio alcalino cuando el polvo seco de la invención se expone al agua. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base de amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente acidificante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proporcionar un medio ácido cuando el polvo seco de la invención se expone al agua. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos alfa-hidroxi , ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente amortiguador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para resistir el cambio en el pH con la exposición a un medio de un pH diferente. Los amortiguadores se utilizan en las presentes composiciones para ajustar el pH a un intervalo entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 , de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 o de aproximadamente 4 a aproximadamente 5. Al controlar el pH del polvo seco, se puede minimizar la irritación al tracto respiratorio. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido bórico, borato de sodio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, HEPES, ácido láctico, ácido tartárico, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, tris, tartrato de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Otros amortiguadores incluyen una mezcla de ácido cítrico/fosfato, acetato, barbital, borato, Britton-Robinson, cacodilato, citrato, colidina, formiato, maleato, cllvaine, fosfato, Prideaux-Ward, succinato, citrato-fosfato-borato (Teorell-Stanhagen) , acetato veronal, MES (ácido 2- (N-morfolino) etanosulfónico) , BIS-TRIS (bis (2-hidroxietil) imino-tris (hidroximetil) metano) , ADA (ácido N- (2-acetamido) -2-iminodiacético) , ACES (ácido N- (carbamoilmetil) -2 -aminoetanosulfónico) , PIPES (ácido piperazin-N, ' -bis (2-etanosulfónico) ) , MOPSO (3- (N-morfolino) -2 -hidroxipropanosulfónico) , BIS-TRIS PROPANO ( 1 , 3 -bis (tris (hidroximetil) metilamino) propano) , BES (ácido ?,?-bis (2-hidroxietil) -2-aminoetanosulfónico) , MOPS (ácido 3- (N-morfolino) propanosulfónico) , TES (ácido N-tris (hidroximetil) metil-2-aminoetanosulfónico) , HEPES (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (2-etanosulfónico) , DIPSO (ácido 3- (?,?-bis (2-hidroxietil) amino) -2-hidroxipropanosulfónico) , MOBS (ácido 4- (N-morfolino) -butanosulfónico) , TAPSO (ácido 3- (N-tris (hidroximetil) metilamino) -2-hidroxipropanosulfónico) , TRIZMAMR (tris (hidroximetilaminometano) , HEPPSO (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (2-hidroxipropanosulfónico) , POPSO (ácido piperazin-N, ' -bis (2-hidroxipropanosulfónico) ) , TEA (trietanolamina) , EPPS (ácido N- (2- hidroxietil) piperazin-N' - (3 -propanosulfónico) , TRICINA (N-tris (hidroximetil) -metilglicina) , GLY-GLY (glicilglicina) , BICINA (N,N-bis(2-hidroxietil) glicina) , HEPBS (ácido N- (2-hidroxietil) piperazin-N' - (4 -butanosulfónico) ) , TAPS (ácido N-tris (hidroximetil) metil-3 -aminopropanosulfónico) , AMPD (2-amino-2-metil-l, 3-propanodiol) y/o cualquier otro amortiguador conocido para aquellas personas de experiencia en el campo. Un agente mej orador de la formación de complejos es un compuesto, o compuestos, que mejora(n) la formación de complejos de un agente activo con la ciclodextrina derivatizada . Cuando está presente el agente mej orador de la formación de complejos, puede ser necesario que la relación requerida de ciclodextrina derivatizada con respecto al agente activo sea cambiada de tal manera que se requiere menos ciclodextrina derivatizada. Los agentes mej oradores de la formación de complejos adecuados incluyen uno o más polímeros solubles en agua farmacológicamente inertes, ácidos hidroxi y otros compuestos orgánicos que se utilizan típicamente en formulaciones líquidas para mejorar la formación de complejos de un agente particular con ciclodextrinas . Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semi-sintéticos solubles en agua, (tales como los derivados solubles en agua de celulosa) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como inulina, pectinas, derivados de algina y agar y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mezclados tales como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mezclados tales como hidroxietiletilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómeros) . Los ácidos hidroxi adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico y ácido tartárico y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "conservador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para impedir el crecimiento de microorganismos. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol , fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, trimerosal, metacresol, cloruro de miristilgamma-picolinio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido ascórbico, timol y metil-, etil-, propil- o butil-parabenos y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "colorante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para dar color a preparaciones farmacéuticas. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, Rojo de FD&C No. 3, Rojo de FD&C No. 20, Amarillo de FD&C No. 6, Azul de FD&C No. 2, Verde de D&C No. 5, Anaranjado de D&C No. 5, Rojo de D&C No. 8, caramelo y óxido de hierro (negro, rojo, amarillo) , otros tintes de F.D. & C. y agentes colorantes naturales tales como extracto de cáscara de uva, polvo rojo de betabel, beta-caroteno, colorante de bijol, carmín, cúrcuma, páprika, combinaciones de los mismos y otros materiales de ese tipo conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "modificador de tonicidad" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que se pueden utilizar para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbítol, trehalosa y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agente antiespumante" se propone para referirse a un compuesto o compuestos que impiden o reducen la cantidad de espuma que se forma sobre la superficie de la composición de relleno. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dimeticona, simeticona, octoxinol y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Los polímeros hidrófilos se pueden utilizar para mejorar el desempeño de las formulaciones que contienen una ciclodextrina. Loftsson (Patentes Norteamericanas No. 5,324,718 y No. 5,472,954) ha dado a conocer una variedad de polímeros adecuados para el uso combinado con una ciclodextrina (derivatizada o no derivatizada) para mejorar el desempeño y/o propiedades de la ciclodextrina. Los polímeros adecuados se dan a conocer en Pharmazie (2001) , 56(9), 746-747; International Journal of Phar aceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, Estados Unidos 21-24 de Mayo de 2000 (2000) , 10-15 ( acker Biochem Corp.: Adrián, Mich.); Publicación Internacional del PCT No. WO 9942111; Pharmazie, 53(11), 733-740 (1998); Pharm. Technol . Eur. , 9(5), 26-34 (1997); J-. Pharm. Sci 85(10), 1017-1025 (1996); Solicitud de Patente Europea No. EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins , 9th, Santiago de Comostela, España, 31 de Mayo-3 de Junio de 1998 (1999) , 261-264 (Editor(es): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth) ; S.T.P. Phar a Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737 (Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; Jnternational Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, 23-27 de Agosto (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Reléase, (1997) , 44/1 (95-99); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Reléase of Bioactive Materials (1996) , 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins , 8th, Budapest, 31 de Marzo-2 de Abril, (1996), 373-376. (Editor(es): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Escoacia, UK 15-17 de Septiembre de 1996; Phar azie, (1996), 51(1), 39-42; Eur. J. Pharm. Sci . (1996), 4(Suppl.), S143; Patentes Norteamericanas No. 5,472,954 y No. 5,324,718; International Journal of Phar aceutics (Los Países Bajos) , (29 de Diciembre de 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (2 de Abril de 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (Nueva York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Los Países Bajos) , (11 de Abril de 1994) 104, 181-184; e International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, las descripciones completas de las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. Otros polímeros adecuados son excipientes bien conocidos que se utilizan comúnmente en el campo de las formulaciones farmacéuticas y se incluyen en, por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Alfonso R. Gennaro (editor) , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, páginas 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3a edición (Lea & Febinger, Filadelfia, PA, 1983, páginas 592-638); A.T. Florence y D. Altwood, {Physicochemical Principies of Pharmacy, 2a Edición, MacMillan Press, Londres, 1988, páginas 281-334. Las descripciones completas de las referencias citadas en este documento se incorporan por este acto a manera de referencia. Aún otros polímeros adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semi-sintéticos solubles en agua (tales como los derivado solubles en agua de celulosa) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como insulina, pectina, derivados de algina (por ejemplo alginato de sodio) y agar y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímero semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus éteres mezclados tales como hidroxipropilmetilcelulosa y otros éteres mezclados tales como hidroxietiletilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados de polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómero) . Otros polímeros naturales, semi-sintéticos y sintéticos que no se nombran en este documento, los cuales satisfacen los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica se consideran del mismo modo que están dentro del ámbito de la presente invención. Un agente mejorador de la solubilidad se puede agregar a una formulación de la invención. Un agente mej orador de la solubilidad es un compuesto, o compuestos, que mejora (n) la solubilidad del agente activo en un ambiente acuoso o húmedo, tal como el revestimiento del tracto respiratorio. Los agentes mejoradores de la solubilidad adecuados incluyen uno o más solventes orgánicos, detergentes, jabones, surfactantes y otros compuestos orgánicos que se utilizan típicamente en formulaciones parenterales para mejorar la solubilidad de un agente particular. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, poli (etilenglicoles) , propilenglicol, poli (propilenglicoles) , poloxámeros y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "crioprotector" se propone para referirse a un compuesto utilizado para proteger un agente activo de la degradación física o química durante la liofilización. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sulfóxido de dimetilo, glicerol, trehalosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Los plastificantes también se pueden incluir en las preparaciones de la invención para modificar las propiedades y características de las mismas. Como se utiliza en este documento, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o sustancia aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debe ser capaz de disminuir la temperatura de fusión o temperatura de transición del estado vitreo (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o sustancia aglutinante. Los plastificantes , tal como PEG de bajo peso molecular, amplían generalmente el peso molecular promedio de un polímero en el cual se incluyen disminuyendo con lo cual su temperatura de transición del estado vitreo o punto de ablandamiento. Estos plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante transmita algunas propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo osmótico de la invención.

Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a manera de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alif ticos, plastificantes tipo éster, éteres glicólicos, poli (propilenglicol) , polímeros de múltiples bloques, polímeros de bloques individuales, poli (etilenglicol) de bajo peso molecular, plastificantes tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1, 2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol , tetraetilenglicol y otros compuestos de poli (etilenglicol) , éter monoisopropílico de monopropilenglicol , éter monoetílico de propilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de acetil-trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están disponibles comercialmente de fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. También se contempla y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes se puede utilizar en una formulación de la invención. Los plastificantes basados en PEG están disponibles comercialmente o se pueden hacer por medio de una variedad de métodos tal como se da a conocer en Poly (ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed. ; Plenum Press, NY) la descripción del cual se incorpora por este acto a manera de referencia. Como se utiliza en este documento, el término "sabor" se propone para referirse a un compuesto utilizado para dar un sabor agradable y frecuentemente olor a una preparación farmacéutica. Los agentes saborizantes o saborizantes ejemplares incluyen aceites de sabores sintéticos y aromáticos saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etcétera y combinaciones de los mismos. Éstos también pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de meta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de artemisa, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite de frutas cítricas, que incluyen limón, naranja, uva, lima y toronja y esencias de frutas, que incluyen manzana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. Los sabores los cuales se ha descubierto que son particularmente útiles incluyen los sabores de naranja, uva, cereza y goma de mascar comercialmente disponibles y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de una variedad de factores que incluyen el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier cantidad deseada por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Particularmente, los sabores son los sabores de uva y cereza y sabores de frutas cítricas, tal como naranja. Como se utiliza en este documento, el término "edulcorante" se propone para referirse a un compuesto utilizado para dar dulzura a una preparación. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina de sodio, sorbitol, fructosa, jarabe de maíz con alta concentración de fructosa, maltodextrina, sucralosa, sucrosa, otros materiales conocidos para una persona de experiencia ordinaria en el campo y combinaciones de los mismos. Como se utiliza en este documento, un mej orador de penetración es un agente o combinación de agentes que mejoran la penetración de un agente activo a través del tejido. Los mej oradores de penetración los cuales se pueden incluir en una formulación de la invención incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, quelatantes de calcio tales como EDTA, P-ciclodextrina metilada y ácidos policarboxílieos ; surfactantes tales como lauril-sulfato de sodio, dodecil-sulfato de sodio, carnitina, ésteres de carnitina y Tween ; sales biliares tal como taurocolato de sodio; ácidos grasos tales como ácido oleico y linoleico; y agentes no surfactantes tales como AZONEMR y sulfóxidos de dialquilo; inhibidores del flujo de E tales como AV171 (AyMax, Inc., South San Francisco, CA) , succinato de D-a-tocoferil-polietilenglicol 1000 (TPGS) y aceite de menta; quitosan y derivados de quitosan tales como N-metil-quitosan, N-trimetil-quitosan, mono-N-carboximetil-quitosan, derivados de quitosan cuaternizados ; SNAC (N- (8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato) y SNAD (N- (10- (2-hidroxibenzoil) amino) -decanoato) (Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, NY) ; aminoácidos que no son alfa N-acetilados ; agentes de suministro de la marca HEMISPHEREMR; Gélucire 44/14MR o Vitamina E TPGS; CARBOPOL 934PMR; otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo y combinaciones de los mismos. Como se utiliza en este documento, una fragancia es una sustancia relativamente volátil o una combinación de sustancias que produce un aroma, olor o esencia detectable. Las fragancias ejemplares incluyen aquellas aceptadas generalmente como FD&C. Un "modificador de la tensión superficial" es un material o combinación de materiales capaz de modificar las propiedades de la superficie de una composición de acuerdo con la invención. Un modificador de tensión superficial puede incluir un surfactante, detergente o jabón. Se puede incluir en las partículas portadoras, las partículas que contienen el agente activo o ambas. Un "modificador de densidad" es un material o combinación de materiales que se incluye en una composición de la invención para incrementar o disminuir la densidad de la misma. Se puede incluir en las partículas portadoras, las partículas que contienen el agente activo o ambas. Un modificador de densidad se puede utilizar para incrementar o disminuir (como sea necesario) la densidad del portador a fin de mejorar la dispersión del agente activo del portador. Del mismo modo, un modificador de densidad se puede utilizar para disminuir o incrementar, respectivamente, (como sea necesario) la densidad de las partículas que contienen el agente activo. Un "modificador de volatilidad" es un material o combinación de materiales agregado para modificar la volatilidad de un agente activo. En una modalidad, el modificador de volatilidad incrementa la volatilidad del agente activo. En otra modalidad, el modificador de volatilidad disminuye la volatilidad del agente activo. Como se utiliza en este documento, el término "estabilizador" se propone para referirse a un compuesto utilizado para estabilizar el agente terapéutico contra procesos físicos, químicos o bioquímicos que reducirían la actividad terapéutica del agente. Los estabilizadores adecuados incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles , caprilato de sodio y sacarina de sodio y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Como se utiliza en este documento, el término "agentes de volumen" se propone para referirse a un compuesto utilizado para agregar volumen al producto liofilizado y/o ayudar en el control de las propiedades de una formulación durante la liofilización. Estos compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, sulfóxido de dimetilo, glicerol, albúmina, lactobionato de calcio y otros conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. Se debe entender que los compuestos utilizados en el campo de las formulaciones farmacéuticas sirven generalmente para una variedad de funciones o propósitos. De esta manera, si un compuesto nombrado en este documento se menciona únicamente una vez o se utiliza para definir más de un término en este documento, no se debe considerar que su propósito o función está limitada solamente a ese propósito (s) o función(es) nombrado ( s) . En vista de la descripción anterior y los ejemplos posteriores, una persona de experiencia ordinaria en el campo será capaz de practicar la invención reclamada sin experimentación indebida. Lo anterior será mejor entendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de composiciones y formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son para propósitos de ilustración. Los siguientes ejemplos no deben considerarse como exhaustivos, sino solamente como ilustrativos de solo algunas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.

EJEMPLO 1 Las formulaciones ejemplares se hicieron de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Método A. Formulación sólida en mezcla Una composición sólida que comprende ciclodextrina se mezcla con una composición sólida que comprende el agente activo hasta la homogeneidad. La composición que contiene ciclodextrina y la composición que contiene el agente activo contienen menos de aproximadamente 20% en peso de agua. El mezclado de las dos composiciones también puede incluir el desgaste simultáneo de las mismas o el desgaste se puede realizar como un paso de procesos separado. Por ejemplo la composición que contiene ciclodextrina y las composiciones que contienen el agente activo se desgastan cada una por separado antes del mezclado. Uno o más excipientes adicionales se pueden incluir en la composición de SAE-CD y/o la composición de agente activo. Método B. Formulación líquida Una composición de SAE-CD se mezcla con un portador líquido que contiene opcionalmente un agente activo. La composición de SAE-CD se puede mezclar con el portador líquido ya sea antes, después o durante la adición del agente activo, si está presente uno. Uno o más excipientes diferentes se pueden incluir en la formulación. Si es necesario, se puede aplicar calor para promover el mezclado o disolución.

EJEMPLO 2 Preparación de composiciones sólidas de SAE-CD. En los Métodos A y B posteriores, el material de partida de SAE-CD se proporcionó en un portador líquido acuoso y el material de partida de SAE-CD se preparó de acuerdo con un método de bibliografía conocido. Las modalidades particulares incluyeron el material de partida de SAE-CD disuelto en agua. La concentración de SAE-CD en el portador líquido se varió como fue necesario para proporcionar una alimentación líquida de la viscosidad o contenido de sólidos deseado. Método A. Secado por pulverización de lecho fluidizado Un portador de SAE-CD se preparó por medio de la aglomeración por pulverización en un aparato secador por pulverización de fluido FSD-16MR (GEA Niro Inc., Columbia MD) de la siguiente manera. Varias soluciones de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina (grado de sustitución ~7, SBE7-BCD) a 20.1-49.8% de sólidos se aglomeraron en el aparato FSD-16MR utilizando una boquilla de presión montada en la parte superior Spraying SystemsMR a presiones de atomización de 105.324-140.432 kg/cm2 (1,500-2,000 lb/pg2 de presión manométrica) y una temperatura de alimentación ~25°C. Las condiciones de proceso fueron las temperaturas de entrada/salida de 210-250/83-100°C, temperaturas de entrada del lecho fluido de 80-100°C y temperaturas de lecho de producto fluido de 67-87°C. El regreso de los finos a la boquilla atomizadora y al cono de la cámara se investigó durante conducciones separadas. Los flujos de gas de secado se calientan eléctricamente. Las soluciones de alimentación que contenían SAE-CD se prepararon al agregar constituyentes en polvo a la cantidad requerida de agua bajo calor y agitación en el tanque de alimentación.

Método B. Secado por pulverización de lecho fluidizado Una composición de SAE-CD se preparó por medio de la aglomeración por pulverización en un aparato secador por pulverización de fluido FSD-12.5MR (GEA Niro Inc., Columbia MD) con un lecho de fluidización de 3 cámaras unido. La cámara del lecho fluido interior (cámara 1) se abrió directamente a la cámara de secado y se utilizó para la aglomeración final, secado de aglomerados y desempolvamiento . Las cámaras de lecho fluido de anillo exterior 2 y 3 se conectan secuencialmente a la cámara 1 de tal manera que el producto se mueve de la cámara 1 a la cámara 2 a la cámara 3 controlado por las condiciones del proceso. La cámara 2 se utilizó para el secado posterior y continuó el desempolvamiento. La cámara 3 se utilizó para el enfriamiento y el desempolvamiento final . El producto final se tomó de la cámara 3. Los flujos de gas de secado (N2) se calientan eléctricamente y el gas de secado principal se introdujo en la cámara de secado a través de un dispersador de aire de techo. El gas de secado para las 3 cámaras de lecho fluido se distribuyó uniformemente a través de placas perforadas. Los flujos de gas de secado se ajustaron individualmente a las diferentes cámaras de lecho fluido. Las soluciones de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina (grado de sustitución ~7 , SBE7-BCD) a 48-52% en peso de sólidos se aglomeraron en el aparato FSD-12.5MR utilizando una boquilla de presión montada en la parte superior Spraying SystemsMR a presiones de atomización de 10-50 bares y una temperatura de solución de 45-55°C. Las condiciones de proceso fueron las temperaturas de entrada/salida de 150-170/70-90°C, temperaturas de entrada de lecho fluido de la cámara 1 de 100-150°C y temperaturas de lecho de producto de la cámara 1 de 60-100°C. Los finos se regresaron a una ubicación adyacente a la boquilla atomizadora .

EJEMPLO 3 La distribución del diámetro de partícula (tamaño) de varias composiciones de SAE-CD (éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina, grado de sustitución ~7 se determinó por medio de la difracción de rayos láser (Malvern Instruments Inc, Modelo 2000, South Borough, MA) , equipada con un accesorio alimentador de polvo seco. La curva de presión de dispersión contra tamaño de partícula se generó y se basó en una presión de dispersión de 4.213 kg/cm2 (60 lb/pg2) . Se tomaron muestras del polvo utilizando 500 barridos del detector para la validez estadística. Los valores de oscurecimiento se supervisaron para asegurar la adquisición adecuada de datos. Se utilizó la lente de detector de longitud focal 300 mm, que proporciona un intervalo de tamaño de 5.8 a 564 µ.

Los datos de análisis de tamaño de partícula para las composiciones ejemplares de SAE-CD de éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución de ~7, SBE7-BCD, se incluyen en la siguiente tabla. Los datos para cada composición indican los diámetros de partícula en micrómetros que corresponden al diámetro promedio de De Brouckere (D[4 , 3 ] ) o los cortes de tamaño de partícula para las fracciones de volumen acumulativo de 10 % , 50% o 90% ( µ se toma para referirse a un micrómetro) . Diámetro Promedio Corte de Tamaño de Partícula en los Percentiles (D[4,3]) de Distribución de Tamaño Establecidos 10% 50% 90% Lote de SAE-CD Tamaño (µ) D[v, 0.1] D[v, 0.5] D[v, 0.9] *B3 78.7 28.7 67.9 138.1 B4 86.9 30.2 79.1 154.1 B5 83.8 33.1 76.7 145.4 B9 104.9 34.9 96.5 184.9 **A1 175 A2 194 A3 119 A4 125 A5 92 A6 187 A7 164 * "B#" indica una composición de SAE-CD hecha de acuerdo con el Ejemplo 2, Método B, en donde "#" indica el número de lote de la muestra. ** "A#" indica una composición de SAE-CD hecha de acuerdo con el Ejemplo 2, Método A, en donde "#" indica el número de lote de la muestra.

EJEMPLO 4 El contenido de humedad de las composiciones de SAE-CD se midió por vía del método de Karl Fisher (USP<921>, Método la) o el método de balance de humedad. Método de Balance de Humedad El balance de humedad ComputracMR Modelo 200 XL (Arizona Instruments, Tempe, AZ) se utilizó para determinar la pérdida de peso de muestras de polvo seleccionadas a través del tiempo a medida que el polvo era expuesto al calentamiento infrarrojo. Los polvos se pesaron (aproximadamente 1 g para cada muestra) , se calentaron a 110°C hasta que no se observó un cambio en el peso y se calculó el porcentaje de pérdida de peso.

EJEMPLO 5 La fluidez de las composiciones sólidas de SAE-CD se determinó con un aparato de prueba (FlodexMR, Hanson Research Corp., Northridge, California) que tenia: Un cilindro de acero inoxidable con una capacidad aproximada de 200 mL Una serie de discos de acero inoxidable. Cada disco que tenia un orificio preciso en el centro en tamaños graduados que diferian de 1-2 mm de diámetro que se une fácilmente para formar un fondo para el cilindro. Un obturador que cubre el orificio y que se puede retirar rápidamente sin vibración para permitir que el polvo fluya a través del orificio seleccionado. - Un embudo ajustable para abastecer el cilindro de muestra con una caída libre del polvo de prueba. Un recipiente adecuado para recolectar el polvo que fluye a través de la unidad. El embudo se montó sobre el cilindro de tal manera que el fondo del embudo estaba cerca pero no tocando la superficie de polvo una vez que se abasteció dentro del cilindro. Un disco se insertó en el fondo del cilindro y el orificio del disco se cerró. Un abastecimiento de polvo de 50 g entonces se vertió a través del embudo dentro de la parte intermedia del cilindro. El polvo se dejó asentar en el cilindro durante por lo menos 30 segundos, entonces el orifico en el disco se abrió rápidamente y' sin vibración. El flujo a través de la abertura del disco entonces se observó. Un resultado positivo fue cuando el polvo fluyó a través del orifico dejando una cavidad de forma similar a un cono truncado invertido en 3 de 3 pruebas y el polvo que cae implica la altura completa del polvo (no menor que 60 mm) . Un resultado negativo se observó cuando el polvo cayó abruptamente a través del orificio que forma una cavidad cilindrica en el polvo restante. Si el resultado era positivo, el procedimiento se repitió con discos que tenían orificios de diámetro más pequeño hasta que se determinó el orificio de diámetro más pequeño que aún proporcionaba un resultado positivo en 3 de 3 pruebas. Si el resultado era negativo, el procedimiento se repitió con discos que tenían orificios de diámetro más grande hasta que se determinó el orificio de diámetro más pequeño que proporcionaba un resultado positivo en 3 de 3 pruebas. Los resultados de las mediciones para las composiciones de SAE-CD (éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado de sustitución de ~7, SBE7-B-CD) se proporcionan a continuación.

Lote de SBE7-B-CD Diámetro de orificio mínimo (mm) B4 6 B9 6 A1 9 A2 8 A3 5 A4 4 A5 10 A6 12 A7 10 EJEMPLO 6 El tiempo de disolución promedio de las composiciones de SAE-CD (éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución ~7, SBE7-BCD) se determinó por medio de un dispositivo de disolución de flujo directo que comprendía un soporte de filtro de vidrio (Millipore Corp., Billerica, MA) unido a una bomba y a un depósito de agua. El soporte de filtro estaba comprendido por un embudo con capacidad de -300 mL y una base de vidrio fritado mantenida junta con una abrazadera metálica. La prueba se condujo al colocar una muestra de 2.5 g del polvo sobre un filtro de tamaño de poro de 47 mm x 10 micrómetros montado entre las secciones del soporte de filtro. El agua a ~25°C se bombeó a una velocidad de 100 mL por minuto a través del fondo del aparato de tal manera que el agua se elevaría a través del filtro y al interior del depósito. Se observó que la muestra determina el tiempo requerido para la disolución de todos los sólidos. Si la muestra flotaba y se requerían más de 2.5 minutos para disolverse, la bomba se detuvo después de suministrar 250 mL. Los datos representativos para la éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución de 7 (SBE7-CD) se incluyen en la siguiente tabla.

Composición de SBE7-CD Tiempo de Disolución (minutos) Conducción 1 Conducción 2 Promedio B3 3.0 3.5 3.25 B4 2.0 2.25 2.13 B5 2.0 2.0 2.0 B6 2.5 2.5 2.5 B8 2.0 2.5 2.25 B10 2.25 2.0 2.13 A5 2.0 2.0 2.0 EJEMPLO 7 Las composiciones de SAE-CD se compararon en estudios de compactacion con muestras de polvos comerciales utilizados frecuentemente en la preparación de tabletas, por ejemplo, celulosa microcristalina (Avicel 200) , lactosa USP, y dihidrato de fosfato de calcio dibásico (DiCal) . Los polvos se comprimieron en una prensa de estación individual con instrumentos ColtonMR, que se condujo a 15 tabletas por minuto. La prensa tenía una fuerza de compresión y desplazamiento del troquel superior y el troquel inferior con instrumentos. El peso de la muestra fue 200 mg y las muestras se comprimieron a tres diferentes durezas de tabletas de aproximadamente 5, 10 y 15 kP utilizando troqueles de cara plana con un diámetro de 0.87 centímetros (0.345 pulgadas). Los datos de la fuerza y el desplazamiento se recolectaron utilizando un osciloscopio digital de 12 bitios de 4 canales (Modelo # 420, Nicolet Instrument Corp., Madison, WI, EUA) ; las muestras se recolectaron cada msec simultáneamente para cada uno de los cuatro canales . El punzón se lubricó con una suspensión espesa al 10% (p/v) de estearato de magnesio en acetona aplicada con un estropajo de algodón. Para mantener la consistencia de tableta a tableta, se desarrolló un procedimiento estandarizado para restregar y secar la suspensión espesa sobre la pared del punzón. La cobertura de la pared del punzón también se verificó por medio de la inspección visual. Para reducir el ruido de señal, se realizó una transformada rápida de Fourier (FFT, por sus siglas en inglés) sobre los datos del troquel superior y el troquel inferior utilizando el programa para computadora Igor ProMR versión 3.1 (Wavemetrics, Inc., Oregon) . El programa para computadora Igor ProMR también se utilizó para descubrir la Pmax en la curva de presión de tableta promedio (es decir, presión máxima del troquel) después de que se había realizado la FFT; el algoritmo del componente lógico descubrió el mínimo utilizando el derivado de la curva. La resistencia a la ruptura de las tabletas se midió utilizando un probador de dureza KEY HT-300MR (Englishtown, NJ) . Se utilizó un indicador doble para medir la altura de las tabletas después de la compresión. Típicamente, 5 tabletas se comprimieron y se sometieron a prueba por la dureza en cada uno de los tres niveles de dureza objetivo.

EJEMPLO 8 La densidad y compresibilidad de las composiciones de SAE-CD se determinó por medio de los siguientes métodos: Método A. Densidad aparente La densidad aparente de las composiciones de SAE-CD se determinó de acuerdo con el Método I de USP <616>, utilizando un cilindro graduado de 100 mL. Método B. Densidad aparente después de ser compactada La densidad aparente después de ser compactada de las composiciones de SAE-CD se determinó por medio del Método I de USP <616>, utilizando un cilindro graduado de 100 mL.

Método C. índice de compresibilidad de Carr El índice de compresibilidad de Carr de las composiciones de SAE-CD se calculó de acuerdo con la fórmula : Densidad Aparente después ( de la compaclación ~ Densidad Aparente % de compresibilidad = I X 100% Densidad Aparente después de la compactación Método D. Densidad real La densidad real de las composiciones de SAE-CD se determinó con un Picnómetro de Múltiples Volúmenes (Micromeritics Instrument Corp., Modelo 1305, Norcross, GA) de acuerdo con el método de USP <699>. Un soporte de muestras que tenía un volumen de un cm3 se utilizó para todas las mediciones. Los resultados de las mediciones para las composiciones de SAE-CD (éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución ~7, SBE7-BCD, se proporcionan en la siguiente tabla.

EJEMPLO 9 Una formulación de polvo seco adecuada para la administración con un dispositivo DPI comprende uno o más agentes activos, un portador para la composición de SAE-CD y opcionalmente uno o más excipientes seleccionados del grupo que consta de un antioxidante, agente acidificante, agente alcalinizante, agente amortiguador, agente mej orador de la solubilidad, mej orador de la penetración, electrolito, fragancia, glucosa, sustancia deslizante, estabilizador, agentes de volumen, crioprotector, plastificante, sabores, edulcorantes, modificador de tensión superficial, modificador de densidad, modificador de volatilidad o una combinación de los mismos. El portador de SAE-CD comprende aproximadamente 50%-99.9% en peso de la formulación y tiene un diámetro de partícula promedio menor que 420 micrómetros . Las partículas que contienen el agente activo tienen un diámetro de partícula promedio entre aproximadamente 0.1 a 10 micrómetros . El portador tiene una extensión de aproximadamente 1.5 a 2.9 y el portador se ha hecho de acuerdo con la invención y desgastando opcionalmente el sólido para formar el portador particulado. La SAE-CD utilizada en el portador tiene un DS promedio en el intervalo de aproximadamente 1 a 12.

EJEMPLO 10 Una tableta de liberación rápida comprimida que comprende éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución de 4 (SBE4-PCD, composición de SAE-CD) y piroxicam se prepara de acuerdo con la siguiente fórmula y procedimiento.

Ingrediente Cantidad (mq) 1: Piroxicam 10 1: SBE4-PCD 77 2: sorbitol 45 2: dextrosa 50 2: ácido cítrico 10 2: xilitol 47.5 2: PEG 3350 3: estearato de magnesio 3: dióxido de silicio pirógeno 3: croscarmelosa de sodio Los ingredientes anteriores se utilizan para hacer un núcleo de tableta de 257 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números además de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de que se agrega cada grupo de ingredientes, la mezcla se combina en seco durante 5 - 10 minutos. El estearato de magnesio, el dióxido de silicio pirógeno (CABOSIL M5PMR) y la croscarmelosa de sodio se agregan por separado (paso 3 ) de otros ingredientes y un paso adicional de combinación en seco durante 5 minutos se agrega al procedimiento general . El polvo entonces se comprime para formar una tableta con una dureza de aproximadamente 8 - 10 Kg.

EJEMPLO 11 Una tableta de liberación controlada que comprende una composición de SAE-CD, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución de 7 (SBE7 -PCD) , y prednisolona se prepara de acuerdo con la siguiente fórmula y procedimiento.

Ingrediente Cantidad (mg) Prednisolona 15 SBE7. CD 210 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC K 100M) 75 Total 300 Los ingredientes anteriores se utilizan para hacer un núcleo de tableta de 300 mg que tiene un perfil de liberación controlada. Los ingredientes se combinan a mano y las tabletas individuales se preparan sobre una prensa grabadora bajo una presión de 1 tonelada durante 7 segundos. Las tabletas se preparan utilizando una herramienta cóncava en forma de taza estándar de 0 . 793 cm ( 5 / 16 ' ' ) .

EJEMPLO 12 Una tableta de liberación inmediata orodispersable que comprende una composición de SAE-CD, éter sulfobutílico-gamma-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución de 7 (SBE7-yCD) y zaleplon se prepara de acuerdo con la siguiente fórmula y procedimiento .

Ingrediente Cantidad por tableta (mg) Zaleplon 5 Croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol) 24 SBE7-yCD 118 Celulosa microcristalina (Avisel PH102MR) 150 Dióxido de silicio coloidal (Cab-O-Sil) 1.5 Estearato de magnesio ¿J5 Total 300 Todos los ingredientes de las tabletas se cernieron a través de un tamiz malla 40 (US Standard) antes de la ponderación y luego todos los ingredientes excepto el estearato de magnesio (Mg) se mezclan en una botella de vidrio utilizando una técnica de dilución geométrica. La combinación de polvo entonces se pasa a través del tamiz de malla 40 dos veces para facilitar el mezclado homogéneo de todos los ingredientes. Antes de la compresión mecánica, el estearato de Mg se agrega y luego se mezcla durante un minuto adicional. Finalmente, la combinación final se comprime en tabletas con una herramienta cóncava de 7 mm utilizando una prensa giratoria para tabletas para proporcionar una dureza de tableta de aproximadamente 3 . 0 kilopondios (kp) .

EJEMPLO 13 Una formulación en polvo constituible de lamotrigina y una composición de SAE-CD, éter sulfobutílico-beta-ciclodextrina con un grado promedio de sustitución de 7 (SBE7-pCD) , se preparó utilizando la siguiente fórmula. Inqrediente Cantidad (q) Lamotrigina 7.50 SBEH3CD 37.5 Ácido Cítrico USP 3.75 Xilitol 300 Sacarina de Sodio 0.75 Ácido benzoico 1.28 Sabor Fresa 1.4 Goma de xantano U. Total 353.68 La sacarina de sodio, ácido benzoico, sabor fresa, ácido cítrico y goma de xantano se combinan juntos y se mezclan bien. La lamotrigina se agrega a la combinación con mezclado adicional, luego se agrega la SBE7-pCD y el mezclado continúa. El xilitol entonces se agrega al polvo resultante con dilución genética y se mezcla adicionalmente . El polvo se puede constituir con agua para proporcionar un volumen final de 750 mL. Los siguientes términos se definen como s detalla posteriormente.

TÉRMINO DEFINICIÓN Aglomerado Una colección de partículas que se fusionan conjuntamente y actúan como una partícula más grande.

Densidad aparente Masa de polvo a granel dividida por el volumen a granel índice de Carr Medida de las propiedades de flujo volumétrico de los polvos CD Ciclodextrina DPI Inhalador de polvo seco KF Análisis de Karl Fisher MDI Inhalador de dosis medidas, o más correctamente, inhalador de dosis medidas impulsado por propelente monodisperso En términos de tamaño de partícula, se refiere a una población de partículas que tiene un tamaño de partícula uniforme nC Nanocolombo, medida de carga ND No determinado pMDI Inhalador de dosis medidas presurizado SEM Microscopio electrónico de exploración Densidad aparente después Masa de polvo a granel dividida por el volumen del polvo de ser compactada empacado (después de la compactacion del polvo por el golpeteo vertical) Como se utiliza en este documento, el término "aproximadamente" significa +/- 10% del valor indicado. Lo anterior es una descripción detallada de las modalidades particulares de la invención. Se apreciará que, aunque en este documento se han descrito las modalidades específicas de la invención con propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las modalidades dadas a conocer y reclamadas en este documento se pueden hacer y ejecutar sin experimentación indebida en vista de la presente descripción. La descripción de cualquier patente u otra publicación citada en este documento se incorpora en este documento a manera de referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición, caracterizada porque comprende una composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina, en donde la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene: a. un contenido de humedad abajo del punto de delicuescencia de la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina; b. una densidad aparente en el intervalo de aproximadamente 0.55 a aproximadamente 0.66 g/cm3; y c. una densidad aparente después de ser compactada en el intervalo de aproximadamente 0.66 a aproximadamente 0.75 g/cm3.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un contenido de humedad menor que aproximadamente 18% en peso.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene una densidad real en el intervalo de aproximadamente 1.1 a 1.5 g/cm3. .
La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un índice de CARR menor que o de aproximadamente 24%.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio menor que aproximadamente 20 mm.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina se ha preparado por medio del secado por pulverización de lecho fluidizado.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina comprende partículas aglomeradas .
8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque las partículas aglomeradas tienen un diámetro de partícula promedio menor que o igual a 110 micrómetros .
9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque las partículas aglomeradas tienen un diámetro de partícula promedio de 92 a 200 micrómetros.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un contenido de humedad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 3% en peso , y una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 20 kP cuando se comprime en una tableta utilizando una Pmax en el intervalo de aproximadamente 30 a aproximadamente 275 MPa.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un contenido de humedad en el intervalo de aproximadamente 5-6% en peso y una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de aproximadamente 0.5 a 11 kP cuando se comprime en una tableta utilizando una Pmax en el intervalo de aproximadamente 15-70 MPa.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque 2.5 g de la composición de éter sulfoalquílico tiene un tiempo de disolución promedio menor que 4.5 minutos cuando se coloca en agua.
13. La composición : de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos 90% del volumen de partícula de la composición de éter sulfoalquílico se hace de partículas que tienen diámetros calculados mayores que o iguales a 25 micrometros.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada1 porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene además dos o más de las siguientes propiedades: a.: un contenido de humedad menor que o igual a 18% en peso; b. una densidad real en el intervalo de 1.1 a 1.5 g/cm3; c. un índice de CARR menor que o igual a 24%; d. un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio menor que 20 mm; e. un contenido de humedad en el intervalo de 2-3% en peso y una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de 1.0 a 20 kP cuando se comprime en una tableta utilizando una Pmax en el intervalo de 50-200 MPa; y f . un contenido de humedad en el intervalo de 5-6% en peso y una resistencia al aplastamiento por compresión en el intervalo de 0.5 a 11 kP cuando se comprime en una tableta utilizando una Pmax en el intervalo de 15-70 MPa.
15. Un proceso para preparar una composición particulada de éter sulfoalquílico, el proceso está caracterizado porque comprende: a. proporcionar una alimentación líquida acuosa que comprende agua y éter sulfoalquílico-ciclodextrina; y b. sujetar la alimentación líquida a un proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado de combinación con lo cual la éter sulfoalquílico-ciclodextrina se agrega abajo del punto de delicuescencia para formar una composición particulada de éter sulfoalquílico-ciclodextrina que comprende partículas aglomeradas y que tiene un índicé de CARR menor que o igual a 24%, una densidad aparente en el intervalo de 0.55 a 0.66 g/cm3, y una densidad aparente después de ser compactada en el intervalo de 0.66 a 0.75 g/cm3.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el proceso de secado por pulverización de lecho fluidizado comprende: proporcionar una alimentación líquida acuosa que comprende un portador líquido y éter sulfoalquílico-ciclodextrina; proporcionar en una cámara de secado un lecho fluidizado de partículas de éter sulfoalquílico-ciclodextrina que tienen un primer diámetro de partícula promedio, en donde el lecho es fluidizado con una corriente de gas calentado que fluye en una primera dirección; atomizar la alimentación líquida con un atomizador sobre partículas en la cámara de secado para formar una composición particulada de éter sulfoalquílico-ciclodextrina que comprende partículas aglomeradas que tienen un segundo diámetro de partícula promedio más grande, en donde la atomización se conduce en una segunda dirección y una mayoría del portador líquido ha sido retirada de la composición particulada; y recolectar la composición particulada para formar la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina .
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el proceso de combinación se realiza en un aparato que tiene una cámara de secado cilindrica.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además comprende: reciclar una porción de las partículas más pequeñas en la composición particulada nuevamente a la cámara de secado en una ubicación entre el atomizador y el lecho fluidizado de partículas.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el proceso se conduce de una manera a favor de la corriente .
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el proceso se conduce de una manera contracorriente.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el proceso se conduce de una manera de flujo mezclado.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el éter sulfoalquílico-ciclodextrina es un compuesto, o una mezcla del mismo, de la fórmula 1: Fórmula 1 en donde: n es 4 , 5 o 6 ; Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -O- (alquilen C2-C6) - S03", en donde por lo menos uno de Ri a R9 es independientemente un grupo -O- (alquilen C2-C6)-S03", un grupo -0- (CH2) mS03~ , en donde m es de 2 a 6, -OCH2CH2CH2S03~ o -OCH2CH2CH2CH2S03") ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición que comprende una composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene: a. un contenido de humedad inferior a su punto de delicuescencia; b. una densidad aparente en el intervalo de 0.55 a 0.66 g/cm3; y c. una densidad aparente después de ser compactada en el intervalo de 0.49 a 0.75 g/cm3.
24. Una composición que comprende una composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene: a. un contenido de humedad inferior a su punto de delicuescencia; b. una densidad aparente en el intervalo de 0.38 a 0.66 g/cm3; y c. una densidad aparente después de ser compactada en el intervalo de 0.66 a 0.75 g/cm3.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina es particulada y tiene un diámetro de partícula promedio de 92 a 200.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina es particulada y tiene un diámetro de partícula promedio de 110 micrómetros o menos.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio de 20 mm o menos.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un índice de CARR de 24% o menos.
29. Una composición que comprende una composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina, caracterizada porque la composición de éter sulfoalquílico-ciclodextrina tiene un diámetro de orificio mínimo de flujo gravitatorio de 10 mm o menos.
30. La composición de conformidad con la reivindicación 1, 14, 23, 24 o 29, caracterizada porque el éter sulfoalquílico es un compuesto, o una mezcla del mismo, de la fórmula 1: Fórmula 1 en donde : n es 4 , 5 o 6 ; Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re y R9 son cada uno, independientemente, -0- o un grupo -O- (alquilen C2-C6) - S03", en donde por lo menos uno de Rx a R9 es independientemente un grupo -O- (alquilen C2-C6)-S03", un grupo -O- (CH2) mS03~ , en donde m es de 2 a 6, -OCH2CH2CH2S03" o -OCH2CH2CH2CH2S03~) ; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable .
31. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, 23 o 24, caracterizada porque además comprende uno o más agentes activos .
32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque además comprende uno o más excipientes.
33. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, 23 o 24, caracterizada porque además comprende uno o más excipientes .