MX2008004656A - Compstatina y analogos de la misma para tratar trastornos oculares - Google Patents

Abstract

La presente invención destaca el uso de compstatina y análogos inhibidores de complemento de la misma para tratar y/o prevenir degeneración macular relacionada a la edad y otras condiciones que comprenden degeneración macular, neovascularización coroidal, y/o neovascularización retinal. La invención también proporciona composiciones que comprenden compstatina o un análogo que inhibe el complemento de la misma y un segundo agente terapéutico. La invención también proporciona composiciones que comprenden compstatina o un análogo que inhibe el complemento de la misma y un material formador de gel, por ejemplo, colágeno soluble, y métodos para administrar las composiciones.

Description

CO PSTATINA Y ANALOGOS DE LA MISMA PARA TRATAR TRASTORNOS OCULARES Antecedentes de la Invención La mácula es una pequeña área en la retina del ojo, de aproximadamente 3 a 5 milímetros de tamaño, adyacente al nervio óptico. Es el área más sensible de la retina y contiene la fóvea, una región abatida que permite alta agudeza visual y contiene una concentración densa de conos, los fotorreceptores que son responsables de la visión del color. La degeneración macular es un término que se refiere a varias enfermedades diferentes caracterizadas por cambios degenerativos en la mácula, todas los cuales conducen a una pérdida de la visión central . La degeneración macular relacionada a la edad (ARMD, por sus siglas en inglés) es la causa más común de ceguera funcional en países desarrollados para aquéllos de más de 50 años de edad (Seddon, JM. Epidemiology of age-related macular degeneration. En: Orden, TE, et al., eds . Ryan SJ, ed-in-chief. tetina Vol II. 3rd ed. St. Louis, MO: Mosby; 2001: 1039-50). La enfermedad se caracteriza por degeneración progresiva de la retina, epitelio de pigmento retinal (RPE, por sus siglas en inglés) , y coroide subyacente (el tejido altamente vascular que está por debajo del RPE, entre la retina y la esclerótida) . La capa epitelial del pigmento retinal se cree que es crucial Ref ..191890 para la salud de los fotorreceptores . Las células en esta capa reciclan el pigmento visual (rodopsina) , el fotorreceptor fagocitoso se vuelca diariamente como parte de la regeneración de la varilla y cono, y transporta fluido a través de la membrana al coroides, que se cree que ayuda a prevenir el estreñimiento de la retina neural. La visión central se deteriora cuando las células en el RPE cesan de funcionar apropiadamente lo que conduce a la degeneración de los fotorreceptores Una variedad de factores que incluyen estrés oxidativo, inflamación con un posible componente autoinmunitario, antecedente genético (por ejemplo, mutaciones) , y factores ambientales o de comportamiento tal como fumar y dieta pueden contribuir a la patogénesis de la ARMD de maneras que aún no se entienden completamente. A pesar de la etiología subyacente, un sello clínico de la ARMD es la aparición de gránulos, depósitos localizados de material lipoproteináceo que se acumula en el espacio entre el RPE y la membrana de Bruch, que separa el RPE de los vasos coroidales (coriocapilares) . Los gránulos son típicamente el hallazgo clínico más temprano en la ARMD, y la existencia, localización y número de gránulos se usan en la clasificación de la enfermedad en etapas y para monitorizar su progreso (Ambati, J., et al., Surv. Ophthalmol., 48(3): 257-293, 2003; "Preferred Practice Pattern: Age-Related Macular Degeneration" , American Academy of Ophthalmology, 2003). Los gránulos son típicamente el hallazgo clínico más reciente en la ARMD. La ARMD se ha clasificado tanto en la forma "seca" como "húmeda" (exudativa o neovascular) . La ARMD seca es mucho más común que la ARMD húmeda, pero la forma seca puede progresar a la forma húmeda, y las dos se presentan simultáneamente en un número significante de casos. Típicamente, la ARMD seca se caracteriza por apoptosis progresiva de células en la capa de RPE, en las células fotorreceptoras subyacentes, y también frecuentemente en las células subyacentes en la capa capilar coroidal. Las áreas confluentes (típicamente de al menos 175 µp? de diámetro mínimo) de las células de RPE mueren acompañadas por atrofia de los fotorreceptores subyacentes que se refieren como atrofia geográfica. Los pacientes con esta forma de ARMD experimentan un deterioro lento y progresivo en la visión central . La ARMD húmeda se caracteriza por sangrado y/o fuga de fluido de vasos anormales que han crecido de los vasos coroidales (coriocapilares) por debajo del RPE y la mácula, que son responsables de pérdida súbita incapacitante de la visión. Se ha estimado que mucha de la pérdida de la visión que los pacientes experimentan es debido a la neurovascularización coroidal (CNV) y sus complicaciones secundarias. Un subtipo de ARMD neovascular en el cual la proliferación angiomatosa se origina de la retina y se extiende posteriormente en el espacio subretinal, que comunica eventualmente en algunos casos con nuevos vasos coroidales se ha identificado (Yannuzzi, L.A., et al., Retina, 21 (5) : 416-34, 2001). Esta forma de ARMD neovascular, llamada proliferación angiomatosa retinal (RAP) puede ser particularmente severa. La existencia de gránulos maculares es un factor de riesgo fuerte para el desarrollo de las formas tanto húmeda como seca de la ARMD (Ambati, J. , et al., supra) . Las opciones de tratamiento para la ARMD están limitadas, y ninguna es completamente efectiva (Ambati, J. , et al., Surv. Ophthalmol . , 48(3)). 257-293, 2003, y referencias en el mismo) . De esta manera, existe la necesidad en la técnica de nuevos planteamientos para el tratamiento de ARMD y también de otras enfermedades y condiciones del ojo caracterizadas por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, proliferación angiomatosa retinal, y/o fuga de vasos sanguíneos. Estas enfermedades y condiciones incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética y retinopatía de premadurez. También hay necesidad en la técnica de nuevos planteamientos al tratamiento de trastornos oculares caracterizados por inflamación ocular.

Breve Descripción de la Invención La presente invención afronta las necesidades anteriores, entre otras. La invención proporciona un método para tratar un trastorno ocular que comprende (i) proporcionar a un sujeto en necesidad del tratamiento del trastorno ocular; y (ii) administrar una composición que comprende una compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma al sujeto. Se puede tratar cualquiera de una amplia variedad de trastornos oculares. Por ejemplo, se pueden tratar trastornos caracterizados por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, inflamación ocular, o cualquier combinación de éstos. La invención proporciona además una composición que comprende: (i) compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo de o que sufre de un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, inflamación ocular, o cualquier combinación de éstos. El componente puede ser un marcador celular o una entidad no celular, por ejemplo, una molécula o complejo que está presente en depósitos encontrados en el ojo de un sujeto con degeneración macular, inflamación ocular, etc. La invención proporciona además una composición que comprende: (i) compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) un inhibidor de angiogénesis . La invención proporciona además una composición que comprende además una pluralidad de moléculas análogas de compstatina, o porciones, unidas a una estructura o núcleo molecular polimérico o un multimero de moléculas de compstatina y/o análogos de compstatina. Las porciones análogas de compstatina pueden ser idénticas o diferentes. La composición puede contener, por ejemplo, 2, 3, 4 ó más análogos diferentes de compstatina unidos a una estructura o núcleo molecular polimérico. La invención proporciona además una composición que comprende: (i) compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) un material soluble formador de gel. La composición forma un gel después de la introducción en el cuerpo, por ejemplo, en el contacto con un fluido fisiológico. En una modalidad, el análogo de compstatina se une a una estructura o núcleo molecular polimérico. En una modalidad, la composición comprende una pluralidad de moléculas análogas de compstatina enlazadas entre si. En ciertas modalidades de las composiciones anteriores, el material soluble formador de gel es colágeno soluble. La composición puede comprender además sólidos de colágeno fibrilar. En ciertas modalidades de la invención, cualquiera de las composiciones que comprende un material soluble formador de gel comprende además un inhibidor de angiogénesis . La composición se puede formar en un implante de gel in vitro y administrar a o en la proximidad del ojo. La invención proporciona además implantes oculares y vehículos poliméricos de distribución, que comprenden compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma. En algunas modalidades de la invención, la composición comprende además una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo de o que sufre de un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, o cualquier combinación de éstos. En ciertas modalidades de la invención, cualquiera de las composiciones anteriores comprende además un inhibidor de angiogénesis. La invención proporciona además un complejo supramolecular que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma o que comprende compstatina y uno o más análogos inhibidores de complemento de la misma, o que comprende múltiples análogos diferentes inhibidores de complemento de compstatina. En algunas modalidades, la composición contiene una pluralidad de moléculas de compstatina (y/o moléculas análogas de compstatina) unidas a una estructura o núcleo molecular polimérico o un multímero de moléculas de compstatina (y/o análogos de compstatina). En algunas modalidades, la composición comprende además un material soluble formador de gel . La invención proporciona además métodos para tratar un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, inflamación ocular, o cualquier combinación de éstos, que comprende administrar cualquiera de las composiciones de la invención a un sujeto en riesgo de o que sufre del trastorno ocular. Las composiciones se pueden administrar como terapia única o uno o más tratamientos diferentes para el trastorno también se pueden administrar ya sea de manera concurrente o de forma secuencial. Estos tratamientos incluyen, pero no se limitan a, fotocoagulación con láser, terapia fotodinámica (por ejemplo, VisudyneMR) , o terapia anti-angiogénica . También se proporcionan métodos para probar las composiciones y métodos de la invención. También se proporcionan métodos para elaborar las composiciones de la invención. En cualquiera de las modalidades de la presente invención, el trastorno ocular puede ser una condición relacionada a degeneración macular, retinopatia diabética, retinopatia de premadurez, uveitis, queratitis, escleritis, retinitis pigmentosa, o cualquier condición que presenta neovascularización coroidal y/o retinal y/o inflamación ocular. En ciertas modalidades, el trastorno ocular es una condición relacionada a degeneración macular, por ejemplo, ARMD. En ciertas modalidades, el trastorno ocular es retinopatia diabética. Incluidos entre los trastornos oculares que se pueden tratar con las composiciones y métodos de la invención están los trastornos oculares n los cuales está presente la proliferación angiomatosa retinal (RAP) . La RAP comprende proliferación anormal de vasos sanguíneos retínales (neovascularización retinal) y es una característica de un subtipo de ARMD neovascular, pero las composiciones y métodos de la invención se pueden usar para tratar RAP debido a cualquier causa, ya sea o no asociada con degeneración macular. La invención proporciona por lo tanto un método para inhibir un trastorno ocular caracterizado por proliferación angiomatosa retinal que comprende (i) proporcionar a un sujeto en necesidad del tratamiento para el trastorno ocular; y (ii) administrar una composición que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento del mismo, al sujeto. La composición se puede administrar usando cualquiera de los métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, la composición se distribuye de manera intravitreal o en proximidad cercana al segmento posterior del ojo. En cualquiera de las modalidades de la invención que presentan un inhibidor de angiogénesis, el inhibidor de angiogénesis puede ser cualquier inhibidor de angiogénesis conocido en la técnica. Por ejemplo, el inhibidor de angiogénesis se puede seleccionar, pero no se necesita hacerlo asi, del grupo que consiste de: MacugenMR u otro ligando de ácido nucleico de VEG F ; LucentisMR, AvastinMR, u otro anticuerpo anti-VEG F ; combretastatina o un derivado o profármaco de la misma tal como el Profármaco de Combrestatina A4 (CA4P) ; VEG F-Trap; EVIZONMR (lactato de escualamina) , AG-013958 (Pfizer, Inc.); JSM6427 (Jerini AG) ; P2-glicoproteina 1 (P2-GP1) , y un ARN de interferencia corta (ARNsi) que inhibe la expresión de una o más isoformas de VEG F (por ejemplo, VEG Fi e5 ) o inhibe la expresión de un receptor de VEG F (por ejemplo, VEGFR1) . A menos que se señale de otro modo, la invención hace uso de métodos normales de biología molecular, química, cultivo celular, mantenimiento animal, examen oftalmológico, y administración de agentes terapéuticos a sujetos, etc., y usa significados de términos aceptados en la técnica. Esta solicitud se refiere a varias patentes y publicaciones. Los contenidos de todos los artículos científicos, libros, patentes y otras publicaciones, mencionadas en esta solicitud se incorporan en la presente como referencia. Además, se incorporan en la presente como referencia las siguientes publicaciones: Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols in Immunology, Current Protocols in Protein Science, y Current Protocole in Cell Biology, todas de John iley & Sons, N.Y., edition as of Julio de 2002; Sambrook, Russell, y Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 2001; Kuby Immunology, 4th ed., Goldsby, R.A. , Kindt, T.J., y Osborne, B. (eds.); W.H. Freeman, 2000, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed. McGraw Hill, 2001, Katzung, B. (ed. ) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange; 9th edition (Diciembre de 2003) , Ophthalmic Surgery: Principies and Practice, 3rd ed . , W.B. Saunders Company, 2002; Albert, DM y Lucarelli, MJ (eds.), Clinical Atlas of Procedures in Ophthalmic Surgery, American Medical Association, 2003. Se apreciará que el estado de la técnica puede haber progresado más allá de lo representado en ciertas referencias incorporadas en la presente. En el caso de un conflicto o inconsistencia entre cualquiera de las referencias incorporadas en la presente especificación, la especificación debe controlar típicamente a menos que se modifique por enmienda, que se entienda que la determinación de si un conflicto o inconsistencia existe está dentro de la discreción de los inventores y se puede hacer en cualquier momento. Se usan en la presente abreviaciones aceptadas en la técnica para los aminoácidos normales.

Breve Descripción de las Figuras Las Figuras 1A-1E muestran representaciones esquemáticas de los segmentos anterior y posterior del ojo (1A y IB) y de las capas exteriores del ojo (1C-1E). La Figura 1C representa un ojo normal. La Figura ID representa un ojo que padece de ARMD seca. La Figura 1E representa un ojo que padece de ARMD exudativa. ONL = capa nuclear exterior; IS = segmento interior; OS = segmento exterior; RPE = capa epitelial de pigmento retinal; BM = membrana de Bruch; CC = coriocapilaris . Adaptado de Tezel, T., et al., Trends in Molecular Medicine, 10(9), 417-420, 2004. La Figura 2 muestra un diagrama esquemático de compstatina y un análogo de compstatina (SEQ ID NO: 14) que tiene actividad inhibitoria de complemento incrementada con relación a compstatina. La figura también muestra la IC50 de compstatina y el análogo de compstatina para inhibición de complemento humano. Los aminoácidos 4 y 9 en la cadena peptidica representados en la porción superior de la figura son como se muestran en la izquierda inferior para compstatina y como se muestran en la derecha inferior para el análogo de compstatina. De esta manera, los cuadros marcados "X4" y "X9" en la cadena peptidico representan las cadenas laterales de los aminoácidos X4 y X9 mostrados en la porción inferior de la figura para compstatina (izquierda) y el análogo de compstatina (derecha), respectivamente.

La Figura 3 muestra un diagrama esquemático de un análogo de compstatina (compstatina C; SEQ ID NO: 28) con una mayor actividad inhibitoria de complemento que compstatina. (Katragadda, et al., 49(15) pp 4616-4622, 2006). La Figura 4 es una gráfica que muestra una comparación del área de la CNV promedio (en um2) en ratones que recibió ya sea nada de tratamiento o recibió una inyección intravitreal de albúmina, una inyección intravitreal de proteina de control de complemento de vaccinia (VCP) (ya sea 10 ó 30 µg) , o una inyección intravitreal de un análogo de compstatina (30 µg) .

Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Angiogénesis" o "angiogénico" se refiere a formación, crecimiento y/o desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Los términos "inhibidor de angiogénesis" y "agente antiangiogénico" se usan de manera indistinta en la presente para referirse a agentes que son capaces de inhibir o reducir uno o más procesos asociados con angiogénesis que incluyen, pero no se limitan a, proliferación de células endoteliales , migración de células endoteliales, y formación de tubos capilares. Además, estos agentes pueden inhibir la exudación del fluido de los vasos sanguíneos. Los términos "aproximadamente" o "cerca de" en referencia a un número incluyen en general números que caen dentro de un intervalo de 5 % en cualquier dirección (mayor que o menor que) del número a menos que se señale de otro modo o sea evidente de otro modo del contexto (excepto donde ese número excederá de manera inaceptable 100 % de un valor positivo) . "Biocompatible" se refiere a un material que es sustancialmente no tóxico a células in vitro, por ejemplo, si su adición a células en cultivo da por resultado menos de o igual a 20 % de muerte celular. Un material se considera biocompatible con respecto a un receptor si es sustancialmente no tóxico a las células del receptor en las cantidades y en la ubicación usadas, y también no produce ni provoca un efecto perjudicial o adverso significativo en el cuerpo del receptor, por ejemplo, una reacción inmunológica o inflamatoria, formación inaceptable de tejido de cicatriz, etc . "Biodegradable" significa un material que es capaz de ser el compuesto de forma física y/o química dentro de células o dentro del cuerpo de un sujeto, por ejemplo, por hidrólisis bajo condiciones fisiológicas, por procesos biológicos naturales tal como la acción de enzimas presentes dentro de células o dentro del cuerpo, etc., para formar especies químicas más pequeñas que se pueden metabolizar, y opcionalmente, reutilizar y/o excretar o desechar de otro modo. De manera preferente, es biocompatible un compuesto biodegradable . Una "macromolécula biológica" es una molécula grande compuesta de subunidades más pequeñas de un tipo que se encuentra en sistemas biológicos. Los ejemplos de macromoléculas biológicas incluyen polipéptidos , ácidos nucleicos, y polisacáridos . Típicamente, una macromolécula biológica contiene al menos 3 subunidades (por ejemplo, aminoácidos, nucleósidos, monosacáridos , etc.). La macromolécula biológica puede, pero no necesita ser, un polipéptido que se presenta de forma natural, ácido nucleico o polisacárido . La macromolécula biológica se puede modificar, por ejemplo, se puede conjugar a una molécula no biológica tal como polímero sintético, etc. "Neovascularización coroidal" (CNV) se refiere al desarrollo anormal, proliferación y/o crecimiento de vasos sanguíneos que surgen de los coriocapilaris . Los vasos sanguíneos se extienden típicamente a través de la membrana de Bruch, la capa de RPE, y/o espacio subretinal. Un "componente de complemento" o "proteína de complemento" es una molécula que está comprendida en la activación del sistema de complemento o participa en una o más actividades mediadas por el complemento. Los componentes de la ruta clásica de complemento incluyen, por ejemplo, Clq, Clr, Cls, C2, C3, C4, C5, C6, C7 , C8, C9, y el complejo C5b- 9, también referido como el complejo de ataque a membrana (MAC) y fragmentos activos o productos de escisión enzimática de cualquiera de los anteriores (por ejemplo, C3a, C3b, C4a, C4b, C5a, etc.)- Los componentes de la ruta alternativa incluyen, por ejemplo, factores B, D, H, e I, y properdina. "Administración concurrente" como se usa en la presente con respecto a dos o más agentes, por ejemplo, agentes terapéuticos, es la administración realizada usado dosis e intervalos de tiempo tal que los agentes administrados están presentes conjuntamente dentro del cuerpo, o en un sitio de acción en el cuerpo tal como dentro del ojo durante un intervalo de tiempo no menor que las cantidades de minimis. El intervalo de tiempo puede ser minutos (por ejemplo, al menos 1 minutos, 1-30 minutos, 30-60 minutos) , horas (por ejemplo, al menos 1 hora, 1-2 horas, 2-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas) , días (por ejemplo, 1 día, 1-2 días, 2-4 días, 4-7 días, etc.), semanas (por ejemplo, al menos 1, 2 ó 3 semanas, etc. Por consiguiente, los agentes se pueden administrar, pero no necesita hacerlo asi, conjuntamente como parte de una composición individual. Además, los agentes se pueden administrar, pero no necesita hacerlo asi, de forma simultánea (por ejemplo, dentro de menos de 5 minutos, o dentro de menos de 1 minuto) o dentro de un tiempo corto de otro (por ejemplo, menos de 1 hora, menos de 30 minutos, menos de 10 minutos, aproximadamente 5 minutos separados) . De acuerdo a varias modalidades de la invención, los agentes administrados dentro de estos intervalos de tiempo se pueden considerar que se administran a sustancialmente el mismo tiempo. En ciertas modalidades de la invención, los agentes concurrentemente administrados están presentes en concentraciones efectivas dentro del cuerpo (por ejemplo, en la sangre y/o en un sitio de acción tal como la retina) durante el intervalo de tiempo. Cuando se administra de manera concurrente, la concentración efectiva de cada uno de los agentes necesaria para producir una respuesta biológica particular puede ser menos de la concentración efectiva de cada agente cuando se administra solo, permitiendo de este modo una reducción de la dosis de uno o más de los agentes con relación a la dosis que se necesitarla si el agente se administrara como un agente individual. Los efectos de los agentes múltiples pueden ser, pero no necesitan ser, aditivos o sinérgicos. Los agentes se pueden administrar múltiples veces. La concentración de minimis de un agente puede ser, por ejemplo, menos de aproximadamente 5 % de la concentración que se requerirá para producir una respuesta biológica particular, por ejemplo, una respuesta biológica deseada. Una "cantidad efectiva" de un agente activo se refiere a la cantidad del agente activo suficiente para producir una respuesta biológica deseada. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la cantidad absoluta de un agente particular que es efectiva puede variar dependiendo de factores tal como el punto final biológico deseado, el agente que se distribuye, el tejido objetivo, etc. Aquellos expertos en la técnica entenderán adicionalmente que una "cantidad efectiva" se puede administrar en una dosis individual, o se puede lograr por administración de múltiples dosis. Por ejemplo, una cantidad efectiva puede ser una cantidad suficiente para lograr uno o más de lo siguiente: (i) inhibir o prevenir formación de gránulos; (ii) provocar una reducción en el número y/o tamaño de gránulos (regresión de gránulos); (iii) provocar una reducción en o prevenir el depósito de lipofuscina; (iv) inhibir o prevenir pérdida visual o alentar la velocidad de pérdida visual; (v) inhibir neovascularización coroidal o alentar la velocidad de neovascularización coroidal; (vi) provocar una reducción en el tamaño y/o número de lesiones caracterizadas por neovascularización coroidal; (vii) inhibir neovascularización coroidal o alentar la velocidad de neovascularización retinal; (viii) provocar una reducción en tamaño y/o número de lesiones caracterizadas por neovascularización retinal; (ix) mejorar agudeza visual y/o sensibilidad de contraste; (x) inhibir o prevenir atrofia o apoptosis de fotorreceptores o células de RPE, o reducir la velocidad de atrofia o apoptosis de fotorreceptores o células de RPE; (xi) inhibir o prevenir progreso de degeneración macular no exudativa a degeneración macular exudativa; (xii) reducir uno o más indicios de inflamación, por ejemplo, la presencia de células asociadas a inflamación tal como células sanguíneas blancas (por ejemplo, neutrófilos, macrófagos) en el ojo, la presencia de mediadores inflamatorios endógenos conocidos en la técnica, uno o más síntomas tal como dolor ocular, rojez, sensibilidad a la luz, visión borrosa y flotadores, etc. Una "secuencia de control de expresión" se refiere a una secuencia de nucleótidos en un polinucleótido que regula la expresión (trascripción y/o traducción) de una secuencia de nucleótidos enlazada operativamente a ésta. La degeneración macular "exudativa" se usa en la presente de manera sinónima con degeneración macular tipo "húmeda", puesto que estos términos se entienden en general en la técnica, es decir, se refieren a una condición relacionada de degeneración macular tal como ARMD caracterizada por neovascularización . "Sólidos de colágeno fibrilar" significa el contenido de sólidos secos de colágeno fibrilar. El colágeno fibrilar es un material de colágeno insoluble en donde las moléculas de colágeno interactúan para formar microfibrillas que se agregan por sí mismas en una asociación lado a lado o de extremo a extremo para formar fibrillas estabilizadas de colágeno.

"Proteína de fusión" se refiere a un polipéptido que contiene dos o más polipéptidos diferentes o porciones de los mismos unidas conjuntamente para formar una cadena polipeptídica individual. Un polinucleótido recombinante que codifica para una proteína de fusión se puede crear al remover el codón finalizador del polinucleótido que codifica para el primer polipéptido y al anexar un polinucleótido que codifica para el segundo polipéptido en cuadro, de modo que el polinucleótido recombinante resultante codifica para un polipéptido individual que comprende los dos polipéptidos. "Identidad" se refiere al grado al cual la secuencia de dos o más nucleótidos o polipéptidos es la misma. El por ciento de identidad entre una secuencia de interés y una segunda secuencia son una ventana de evaluación, por ejemplo, sobre la longitud de la secuencia de interés, se puede computar al alinear las secuencias, determinado el número de residuos (nucleótidos o aminoácidos) dentro de la ventana de evaluación que son opuestos a un residuo idéntico permitiendo la introducción de separaciones para aumentar al máximo la identidad, dividiendo por el número total de residuos de la secuencia de interés o la segunda secuencia (la que sea más grande) que cae dentro de la ventana, y multiplicando por 100. Por separación se quiere decir una porción de una secuencia que no está ocupada por un residuo. Por ejemplo, la secuencia AKL SIG (SEQ ID NO:l) contiene una separación de tres residuos. Cuando se computa el número de residuos idénticos necesarios para lograr un por ciento de identidad particular, las fracciones se van a redondear al número entero más cercano. Se puede evaluar el por ciento de identidad con el uso de una variedad de programas de computadora, conocidos en la técnica. Por ejemplo, los programas de computadora tal como BLAST2, BLASTN, BLASTP, Gapped BLAST, etc., generan alineaciones y proporcionan el por ciento de identidad entre una secuencia de interés y secuencias en cualquiera de una variedad de bases de datos públicas. El algoritmo de Karlin y Altschul (Karlin y Altschul, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:22264-64-2268, 1990) modificado como en Karlin y Altschul, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993 se incorpora en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul et al. (Altschul, et al., J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990). Para obtener alineaciones con separación para propósitos de comparación, se utiliza BLAST con Separación como se describe en Altschul et al. (Altschul, et al. Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997) . Cuando se utilizan los programas BLAST y BLAST con Separación, se pueden usar los parámetros por defecto de los programas respectivos. Se pueden usar una matriz PAM250 o BLOSUM62. Ver el sitio Web que tiene URL www.ncbi.nlm.nih.gov para estos programas. En una modalidad especifica, se calcula el por ciento de identidad de una secuencia de interés y una segunda secuencia usando BLAST2 con parámetros por defecto. El término "aislado" significa 1) separado de al menos algunos de los componentes con el cual usualmente está asociado en la naturaleza; 2) preparado o purificado por un proceso que comprende la mano del hombre; y/o 3) que no se presenta en la naturaleza. Por ejemplo, está "aislada" una molécula que se remueve de una célula que la produce. Está "aislada" una molécula químicamente sintetizada. El término "enlazado", cuando se usa con respecto a dos o más porciones, significa que las porciones están físicamente asociadas o conectadas entre sí para formar una estructura molecular que es suficientemente estable de modo que las porciones permanecen asociadas bajo las condiciones en las cuales se forma el enlace, y de manera preferente, bajo las condiciones en las cuales se usa la nueva estructura molecular, por ejemplo, condiciones fisiológicas. En ciertas modalidades preferidas de la invención, el enlace es un enlace covalente. En otras modalidades, el enlace es no covalente. Las porciones se pueden enlazar ya sea de manera directa o indirecta. Cuando las dos porciones se enlazan de forma directa, se unen ya sea de forma covalente entre sí o están en proximidad suficientemente cercana tal que las fuerzas intermoleculares entre las dos porciones mantienen su asociación. Cuando se enlazan indirectamente dos porciones, se enlazan cada una ya sea de manera covalente o no covalente a una tercera porción, que mantiene la asociación entre las dos porciones. En general, cuando se refieren dos porciones como que están enlazadas por un "ligador" o "porción ligadora" o "porción de enlace", el enlace entre las dos porciones enlazadas es indirecto, y típicamente cada una de las porciones enlazadas está unida covalentemente al ligador. El ligador puede ser cualquier porción adecuada que reaccione con las dos porciones que se van a enlazar dentro de un periodo de tiempo razonable, bajo condiciones consistentes con la estabilidad de las porciones (que se pueden proteger como es apropiado, dependiendo de las condiciones), y en una cantidad suficiente, para producir un rendimiento razonable. "Liposomas" son partículas esféricas microscópicas artificiales formadas por una bicapa de lípidos (o multicapa) que encierran un compartimiento acuoso. Se pueden usar liposomas para distribuir ciertas composiciones de la invención . "Administración local" o "distribución local", en referencia a la distribución de una composición o agente de la invención, se refiere a distribución que no depende del transporte de la composición o agente a su tejido objetivo propuesto o sitio objetivo propuesto mediante el sistema vascular. La composición o agente se puede distribuir de manera directa a su sitio o tejido objetivo propuesto, o en la proximidad del mismo, por ejemplo, en proximidad cercana al sitio o tejido objetivo propuesto. Por ejemplo, la composición se puede distribuir por inyección o inyección implante en la composición o agente y por inyección o implante de un dispositivo que contiene la composición o agente. Después de la administración local en la proximidad del tejido o sitio objetivo, la composición o agente, o uno o más componentes del mismo, pueden difundirse al sitio o tejido objetivo propuesto. Se entenderá que habiendo sido distribuida localmente una fracción de un agente terapéutico (típicamente sólo una fracción menor de la dosis administrada) puede entrar al sistema vascular y ser transportado a otra habitación, incluyendo de regreso a su sitio o tejido objetivo propuesto. "Condición relacionada a degeneración macular" se refiere a cualquiera de varios trastornos y condiciones en las cuales la mácula se degenera o pierde actividad funcional. La degeneración o pérdida de actividad funcional puede surgir como resultado de, por ejemplo, muerte celular, proliferación celular degradada, pérdida de función biológica normal, o una combinación de lo anterior. La degeneración macular puede conducir a y/o manifestase, alteraciones en la integridad estructural de las células y/o matriz extracelular de la mácula, alteración en la arquitectura celular normal y/o de matriz extracelular normal, y/o la pérdida de función de células maculares. Las células pueden ser cualquier tipo de célula normalmente presente en o cerca de la mácula incluyendo células de RPE, fotorreceptores, y/o células endoteliales capilares. La AR D es la condición principal relacionada a degeneración macular, pero se conocen varias otras que incluyen, pero no se limitan a, distrofia maculare de Best, distrofia de fundus de Sorsby, Mallatia Leventinese y distrofia retinal de panal de Doyne. "Marcador" para el propósito de la descripción de la invención, puede referirse a cualquier porción molecular (por ejemplo, proteina, péptido, ARNm, u otra especie de ARN, ADN, lipido, carbohidrato) que caracteriza, indica o identifica un estado fisiológico o de enfermedad particular (por ejemplo, apoptótico, canceroso, normal) o caracteriza, indica o identifica uno o más tipos celulares, tipos de tejido, u origen embriológico. La presencia o ausencia de ciertos marcadores, o la cantidad de ciertos marcadores, puede indicar un estado de enfermedad o fisiológico particular de un paciente, órgano, tejido o célula. Un marcador celular es un marcador encontrado en o sobre una célula. Un marcador celular puede ser, pero no necesita ser, especifico del tipo celular. Por ejemplo, un marcador especifico del tipo celular en general es una proteina, péptido, ARNm, lipido, o carbohidrato que está presente a un alto nivel en o dentro de un tipo celular particular o tipos de células de interés que están en o dentro de muchos otros tipos celulares. En algunos casos, un marcador específico del tipo celular está presente a niveles detectables sólo en o dentro de un tipo celular particular de interés. Sin embargo, se apreciará que los marcadores útiles no necesitan ser absolutamente específicos para el tipo celular de interés. Por ejemplo, ciertas moléculas de CD están presentes en las células de múltiples tipos diferentes de leucocitos. En general, un marcador específico del tipo celular para un tipio celular específico se expresa en niveles al menos tres veces mayores que el tipo celular que en una población de referencia de células que puede consistir, por ejemplo, de una mezcla que contiene células de una pluralidad (por ejemplo, 5-10 o más) de diferentes tejidos u órganos en cantidades aproximadamente iguales. De manera más preferente, el marcador específico del tipo celular está presente en niveles al menos 4-5 veces, entre 5-10 veces, o más de 10 veces mayores que su expresión promedio en una población de referencia. De manera preferente, la detección o medición de un marcador específico del tipo celular hace posible distinguir el tipo o tipos celulares de interés de células de muchos, la mayoría o todos los otros tipos. En general, la presencia y/o abundancia de la mayoría de los marcadores se puede determinar usando técnicas normales tal como transferencia Northern, hibridación in situ, RT-PCR, secuenciación, métodos inmunológicos tal como inmunotransferencia , inmunodetección, o detección por fluorescencia después de tinción con anticuerpos fluorescentemente marcados, microarreglo de ADNc o de oligonucleótidos , o arreglo de membranas, análisis por microarreglo de proteínas, espectrometría de masa, etc. La degeneración macular "no exudativa" se usa en la presente de forma indistinta con degeneración macular tipo "seca" como estos términos se usan en general en la técnica, para referirse a una condición relacionada de degeneración macular, por ejemplo, ARMD, en la cual no se ha presentado neovascularización que sería detectable usando métodos normales tal como angiografía con fluoresceína . "Operablemente enlazado" u "operablemente asociado" se refiere a una relación entre dos secuencias de ácido nucleico en donde la expresión de una de las secuencias de ácido nucleico se controla por, se regula por, se modula por, etc., las otras secuencias de ácido nucleico, o la relación entre dos polipéptidos en donde la expresión de uno de los polipéptidos se controla por, se regula por, se modula por, etc., el otro polipéptido. Por ejemplo, la transcripción de una secuencia de ácido nucleico se dirige por una secuencia promotora operablemente enlazada; el procesamiento post-trascripcional de un ácido nucleico se dirige por una secuencia de procesamiento operablemente enlazada; la traducción de una secuencia de ácido nucleico se dirige por una secuencia reguladora de traducción operablemente enlazada; el transporte, estabilidad, o ubicación de un ácido nucleico o polipéptido se dirige por una secuencia de localización o transporte operablemente enlazada; y el procesamiento post-transduccional de un polipéptido se dirige por una secuencia de procesamiento operablemente enlazada. De manera preferente, una secuencia de ácido nucleico que está operablemente enlazada a una secuencia de ácido nucleico, o un polipéptido que está operativamente enlazado a un segundo polipéptido, se enlaza de manera covalente, ya sea de forma directa o indirecta, a esta secuencia, aunque es aceptable cualquier asociación tridimensional efectiva. "Pluralidad" significa más de uno. "Polinucleótido" u "oligonucleótido" se refiere a un polímero de nucleótidos. Como se usa en la presente, un oligonucleótido es típicamente de menos de 100 nucleótidos de longitud. También se puede referir un polinucleótido u oligonucleótido como un ácido nucleico. Típicamente, un polinucleótido comprende al menos tres nucleótidos. Un nucleótido comprende una base nitrogenosa, una molécula de azúcar, y un grupo fosfato. Un nucleósido comprende una base nitrogenosa enlazada a una molécula de azúcar. En un polinucleótido u oligonucleótido, los grupos fosfato enlazan covalentemente nucleótidos adyacentes para formar un polímero. El polímero puede comprender nucleósidos naturales encontrados en el ADN o ARN (por ejemplo, adenosina, timidina, guanosina, citidina, uridina, desoxiadenosina , desoxitimidina , desoxiguanosina y desoxicitidina ) , otros nucleósidos o análogos de nucleósidos, nucleósidos que contienen bases químicamente modificadas y/o bases biológicamente modificadas (por ejemplo, bases metiladas), bases intercaladas, azúcares modificados, etc.)- Los grupos fosfato en un polinucleótido u oligonucleótido se consideran típicamente para formar la estructura de internucleósido del polímero. En ácidos nucleicos que se presentan de forma natural (ADN o ARN) , el enlace de estructuras mediante un enlace 3' a 5' fosfodiéster . Sin embargo, los polinucleótidos y oligonucleótidos que contienen estructuras modificadas o enlaces internucleósido que no se presentan de forma natural también se pueden usar en la presente invención. Estas estructuras modificadas incluyen aquellas que tienen un átomo de fósforo en la estructura y otras que no tienen un átomo de fósforo en la estructura. Los ejemplos de enlaces modificados incluyen, pero no se limitan a, enlaces de fosforotioato y 5' -N-fosforamidita . Ver Kornberg y Baker, DNA Replication, 2nd Ed. (Freeman, San Francisco, 1992), Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley, New York, 1980), Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 20040092470 y referencias en los mismos para análisis adicional de varios nucleótidos, nucleósidos y estructuras que se pueden usar en los polinucleótidos u oligonucleótidos descritos en la presente, y métodos para producirlos. Típicamente, un polinucleótido de esta invención es ADN o ARN . Los polinucleótidos y oligonucleótidos no necesitan ser modificados de manera uniforme a lo largo de la longitud completa de la molécula. Por ejemplo, pueden existir diferentes modificaciones de nucleótidos, diferentes estructuras, etc., en varias posiciones en el polinucleótido u oligonucleótido . Cualquiera de los polinucleótidos descritos en la presente puede aplicar estas modificaciones. El polinucleótido puede ser de cualquier tamaño o secuencia y puede ser de hebra individual o doble. Si es de hebra individual, el polinucleótido puede ser la hebra codificante (homosentido) o la hebra no codificante (anti-sentido) . El polinucleótido se puede proporcionar por cualquier medio conocido en la técnica. En ciertas modalidades, el polinucleótido se ha manejado usando técnicas recombinantes (para una descripción más detallada de estas técnicas, ver por favor Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. por Sambrook, Fritsch, y Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989). El polinucleótido también se puede obtener de fuentes naturales y purificar de componentes contaminantes normalmente encontrados en la naturaleza. El polinucleótido se puede sintetizar usando técnicas enzimáticas, ya sé dentro de células o in vitro. El polinucleótido se puede sintetizar de forma química en un laboratorio, por ejemplo, usando química estándar en fase sólida. El polinucleótido se puede modificar por medios químicos y/o biológicos. En ciertas modalidades preferidas, estas modificaciones conducen a estabilidad incrementada del polinucleótido. Las modificaciones incluyen metilación, fosforilación, remate de extremos, etc. El término "secuencia de polinucleótido" o "secuencia de ácido nucleico" como se usa en la presente puede referirse al material de ácido nucleico en sí mismo y no se restringe a la información de la secuencia (es decir, la sucesión de letras elegidas entre las cinco letras base A, G, C, T o U) que caracteriza de forma bioquímica un ácido nucleico específico, por ejemplo, una molécula de ADN o ARN . Una secuencia de ácido nucleico está presente en la dirección 5' a 3' a menos que se indique de otro modo. " Polipéptido" , como se usa en la presente, se refiere a un polímero de aminoácidos, que incluye opcionalmente uno o más análogos de aminoácido. Una proteína es una molécula compuesta de uno o más polipéptidos . Un péptido es un polipéptido relativamente corto, típicamente entre aproximadamente 2 y 60 aminoácidos de longitud. Los términos "proteína", "polipéptido", y "péptido" se pueden usar de manera indistinta. Los polipéptidos usados en la presente pueden contener aminoácidos tal como aquellos que se encuentran de forma natural en las proteínas, aminoácidos que no se encuentran de forma natural en las proteínas, y/o análogos de aminoácido que no son aminoácidos. Como se usa en la presente, un "análogo" de un aminoácido puede ser un aminoácido diferente que se asemeje estructuralmente al aminoácido o un compuesto diferente de un aminoácido que se asemeje estructuralmente al aminoácido. Se conoce un número grande de análogos reconocidos en la técnica de los 20 aminoácidos comúnmente encontrados en las proteínas (los aminoácidos "normales"). Se puede modificar uno o más de los aminoácidos en un polipéptido, por ejemplo, por la adición de una entidad química tal como un grupo de carbohidrato, un grupo fosfato, un grupo farnesilo, un grupo isofarnesilo, un grupo de ácido graso, un ligador para conjugación, funcionalización, u otra modificación, etc. Ciertos análogos adecuados no limitantes y modificaciones se describen en WO2004026328. El polipéptido se puede acetilar, por ejemplo, en el N-término y/o amidar, por ejemplo, en el C-término. Las modificaciones naturales u otras químicas tal como aquellas descritas anteriormente pueden presentarse dondequiera en un polipéptido, incluyendo la estructura del péptido, las cadenas laterales de aminoácidos y los términos amino o carboxilo. Un polipéptido terminado puede contener muchos tipos de modificaciones. Los polipéptido pueden estar ramificados, por ejemplo, como resultado de la ubiquitinación, y pueden ser cíclicos, con o sin ramificación. Los polipéptidos se pueden conjugar con, encapsular por, o incrustar dentro de un polímero o una matriz polimérica, dendrímero, nanopartícula, micropartícula, liposoma o similar. Por ejemplo, se pueden purificar polipéptidos de fuentes naturales, producidas in vitro o in vivo en sistemas adecuados de expresión usando tecnología de ADN recombinante en sistemas adecuados de expresión (por ejemplo, por células hospedadoras recombinantes o en animales o plantas transgénicas ) , sintetizados a través de medios químicos tal como síntesis de péptidos en fase sólida convencional y/o métodos que comprenden ligación química de péptidos sintetizxados (ver, por ejemplo, Kent, S., J Pept Sci.f 9(9): 574-93, 2003), o cualquier combinación de lo anterior. Estos métodos son bien conocidos, y un experto en la técnica será capaz de seleccionar e implementar un método apropiado para sintetizar los péptidos y polipéptidos descritos en la presente. Un polipéptido puede comprender uno o más sitios de ligación química como se describe, por ejemplo, en la Publicación U.S. No. 20040115774. En ciertas modalidades, un péptido de la invención se modifica con un polímero usando uno o más de los métodos descritos o referidos en la presente . El término "secuencia de polipéptido" o "secuencia de aminoácido" como se usa en la presente puede referirse al material de polipéptido mismo y no se restringe a la información de secuencia (es decir, la sucesión de letras o los códigos de tres letras elegidos entre las letras y códigos usados, como abreviaciones para nombres de aminoácidos) que caracterizan de manera bioquímica un polipéptido. Una secuencia de polipéptido presentada en la presente se presenta en una dirección N-términal a C-terminal a menos que se indique de otro modo. "Segmento posterior del ojo" se refiere a la porción del ojo detrás del lente, incluyendo el cuerpo vitreo, coloide, y retina (incluyendo la mácula) . "Purificado" como se usa en la presente, significa que una entidad o sustancia está separada de una o más entidades o sustancias diferentes con las cuales anteriormente se encontraba antes de que se purificara. Una entidad o sustancia se puede purificar de forma sustancial, se puede purificar de manera parcial, o ser pura. Una sustancia o entidad tal como un ácido nucleico o polipéptido se considera puro cuando se remueven sustancialmente todos los otros compuestos o entidades diferentes de un solvente y cualquier ión contenido en el solvente, es decir, constituye al menos aproximadamente 90 %, de manera más preferente al menos aproximadamente 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96, %, 97 %, 98 %; 99 %, o más de 99 % del peso seco de la composición. Un compuesto o entidad parcial o sustancialmente purificada tal como un ácido nucleico o polipéptido se puede remover de al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, o al menos 80 % en peso del material con el cual se encuentra de forma natural, por ejemplo, material celular tal como proteina celular y/o ácidos nucleicos. En ciertas modalidades, el ácido nucleico o polipéptido purificado constituye al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 % o aún más, en peso seco, del ácido nucleico o polipéptido total, respectivamente, en una composición. Los métodos para valorar la pureza se conocen en la técnica e incluyen métodos cromatográficos , métodos inmunológicos , métodos electroforéticos , etc. Se pueden purificar cualquiera de los polinucleótidos o polipéptidos descritos en la presente . "Grupos funcionales reactivos" como se usa en la presente se refiere a grupos que incluyen, pero no se limitan a, olefinas, cetilenos, alcoholes, fenoles, éteres, óxidos, haluros, aldehidos, cetonas, ácidos carboxilicos , ésteres, amidas, cianatos, isocianatos, tiocianatos, isotiocianatos , aminas, hidrazinas, hidrazonas, hidrazidas, diazo, diazonio, nitro, nitrilos, mercaptanos, sulfuros, disulfuros, sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos, ácidos sulfinicos, acétales, cetales, anhídridos, sulfatos, ácidos sulfénicos, isonitrilos, amidinas, imidas, imidatos, nitronas, hidroxilaminas , oximas, ácidos hidroxámicos , ácidos tiohidroxámicos , alenos, orto-ésteres , sulfitos, enaminas, inaminas, ureas, pseudoureas, semicarbazidas, carbodiimidas, carbamatos, iminas, azidas, compuestos azo, compuestos azoxi y compuestos nitroso. Los grupos funcionales reactivos también incluyen aquellos frecuentemente usados para preparar bioconj ugados , por ejemplo, ásteres de N-hidroxisuccinimida , maleimidas, sulfhidrilos , y similares (ver, por ejemplo, Hermanson, G., Bioconjugate Techniques, Academic press, San Diego, 1996) . También conocidos en la técnica los métodos para preparar cada uno de estos grupos funcionales y su aplicación o modificación para un propósito particular está dentro de la capacidad de un experto en la técnica (ver, por ejemplo, Sandler y Karo, eds . ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, Academic Press, San Diego, 1989) . Las "células hospedadoras recombinantes" , "células hospedadoras", y otros términos, denotan células procarióticas o eucarióticas o líneas celulares que se han usado como receptores para un ácido nucleico exógeno (típicamente, ADN) tal como un vector de expresión en el cual se ha insertado una porción de ácido nucleico que codifica para un polipéptido de interés. Estos términos incluyen la progenie de la célula origina, en la cual se ha introducido el vector u otro ácido nucleico. Las células hospedadoras unicelulares apropiadas incluyen cualquiera de las rutinariamente usadas en la expresión de polinucleótidos (por ejemplo, polinucleótidos eucarióticos , mamíferos y/o virales) que incluyen, por ejemplo, procariotas, tal como E. coii; y eucariotas, que incluyen por ejemplo, hongos, tal como levadura (por ejemplo, Pichia pastoris) ; células de insecto (por ejemplo, Sf9) , células vegetales, y células animales, por ejemplo, células mamíferas tal como CHO, Rl.l, B- , L-M, células de Riñon de Mono Verde Africano (por ejemplo COS-1, COS-7, BSC-1, BSC-40 y BTM-10) y células humanas cultivadas. Los términos tal como "células hospedadoras", etc., también se usan para referirse a células o líneas celulares que se pueden usar como receptores para un ácido nucleico exógeno, antes de su introducción. Un "polinucleótido recombinante" es uno que contiene porciones de ácido nucleico que no se encuentran unidas conjuntamente en la naturaleza. Un "polipéptido recombinante" es un polipéptido que se produce por transcripción y traducción de un ácido nucleico exógeno por una célula hospedadora recombinante, típicamente después de la introducción del vector de expresión que contiene una porción que codifica para el polipéptido recombinante en la célula hospedadora. "Neovascularización retinal" se refiere a un desarrollo anormal, proliferación anormal, y/o crecimiento anormal de vasos sanguíneos en o dentro de la retina, por ejemplo, en la superficie retinal. "Administración secuencial" de dos o más agentes se refiere a la administración de dos o más agentes a un sujeto tal que los agentes no están presentes conjuntamente en el cuerpo del sujeto, o en un sitio pertinente de actividad en el cuerpo, a mayor que las concentraciones de minimis. La administración de los agentes puede ser alterna pero no necesita ser así. Cada agente se puede administrar múltiples veces , "Unión específica" se refiere en general a una asociación física entre un polipéptido objetivo (o, de manera más general, una molécula objetivo) y una molécula de unión tal como un anticuerpo o ligando. La asociación es típicamente dependiente de la presencia de una característica estructural particular del objetivo tal como un determinante antigénico, epitopo, cavidad o hendidura de unión, reconocida por la molécula de unión. Por ejemplo, si un anticuerpo es específico para el epitopo A, la presencia de un polipéptido que contiene el epitopo A o la presencia de A libre no marcada en una reacción que contiene tanto A libre marcada como la molécula de unión que se unirá a esta, reducirá la cantidad de A marcada que se unirá a la molécula de unión. Se va a entender que la especificidad no necesita ser absoluta pero se refiere en general al contexto en el cual se presenta la unión. Por ejemplo, es bien conocido en la técnica que numerosos anticuerpos reaccionan de forma cruzada con otros epitopos además de aquellos presentes en la molécula objetivo. Esta reactividad cruzada puede ser aceptable dependiendo de la aplicación para la cual se vaya a usar el anticuerpo, un experto en la técnica será capaz de seleccionar anticuerpos o ligandos que tengan un grado suficiente de especificidad para desempeñarse apropiadamente en cualquier aplicación determinada (por ejemplo, para detección de una molécula objetivo, para propósitos terapéuticos, etc.) También se va a entender que se puede evaluar la especificidad en el contexto de factores adicionales tal como la afinidad de la molécula de unión para el objetivo versus la afinidad de la molécula de unión para otros objetivos, por ejemplo, competidores. Si una molécula de unión exhibe una alta afinidad para una molécula objetivo que se desea detectar y baja afinidad para moléculas no objetivo, el anticuerpo será probablemente un reactivo aceptable. Una vez que se establece la especificidad de una molécula de unión en uno o más contextos, se puede emplear en otros contextos preferentemente similares sin re-evaluar necesariamente su especificidad. La unión de dos o más moléculas se puede considerar especifica la especificidad (como se mide por la constante de disociación de equilibrio, d) es 10"3 M o menos, de manera preferente 10"3 M o menos, de manera más preferente 10"5 o menos, por ejemplo, 10"6 M o menos, 10"7 M o menos, 10"8 M o menos, o 10~9 M o menos bajo las condiciones probadas, por ejemplo, bajo condiciones fisiológicas. "Homología de secuencia significativa" como se aplica a una secuencia de aminoácidos significa que la secuencia presente al menos aproximadamente 20 % de aminoácidos idénticos o conservadamente reemplazados, de manera preferente al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, aminoácidos idénticos o conservadamente reemplazados, de manera deseable al menos aproximadamente 70 % aminoácidos idénticos o conservadamente reemplazados, de manera más deseable al menos aproximadamente 80 % de aminoácidos idénticos o conservadamente reemplazados, y de manera más deseable al menos aproximadamente 90 % de aminoácidos idénticos o conservadamente reemplazados con relación a una secuencia de referencia. Cuando se comparan dos o más secuencias, cualquiera se puede considerar la secuencia de referencia. El por ciento de identidad se puede calcular usando un algoritmo FASTA o BLASTP, usando parámetros por defecto. Se puede usar una matriz PAM250 o BLOSUM62. Para propósitos de calcular el % de residuos idénticos o conservadamente reemplazados, un residuo conservadamente reemplazado se considera idéntico al residuo que reemplaza. Los reemplazos conservadores se pueden definir de acuerdo con Stryer, L., Biochemistry, 3rd ed., 1988, de acuerdo a lo cual los aminoácidos en los siguientes grupos poseen características similares con respecto a las propiedades de las cadenas laterales tal como carga, hidrofobicidad, aromaticidad, etc. (1) Cadenas laterales alifáticas; G, A, V, L, I; (2) Cadenas laterales aromáticas: F, Y, ; (3) Cadenas laterales que contienen azufre: C, ; (4) Cadenas laterales de hidroxilo alifáticas; S, T; (5) Cadenas laterales básicas: K, R, H; (6) Aminoácidos ácidos: D, E, N, Q; (7) Cadena lateral alifática cíclica; P, que se puede considerar que cae dentro del grupo (1). "Sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un individuo a quién se va a distribuir un agente, por ejemplo, para propósitos experimentales, de diagnóstico y/o terapéuticos. Los sujetos preferidos son mamíferos, particularmente mamíferos domesticados (por ejemplo, perro, gatos, etc.), primates no humanos, o humanos. "Complejo supramolecular" se refiere a un montaje que comprende al menos dos entidades que están físicamente asociadas entre sí, en la cual una o más entidades no está enlazada covalentemente a otra entidad pero en cambio está asociada con esa entidad a través de uno o más mecanismos de interacción no covalentes tal como interacciones iónicas, enlaces de hidrógeno, interacciones hidrófobas, p-apilamiento, enlaces dativos, etc. Por ejemplo, una o más entidades se pueden atrapar, incrustar, encerrar, o encapsular dentro de otra entidad, o enmarañar con otra entidad, o disolver en otra entidad, o impregnar con otra entidad, o adsorber a otra entidad, o unir a otra entidad, para mantener una asociación física entre las entidades. Las entidades pueden presentarse de forma natural o ser sintéticas. Por ejemplo, pueden ser polipéptidos , polímeros no polipeptídicos , ácidos nucleicos, lípidos, moléculas pequeñas, carbohidratos, etc. Una o más de las entidades puede ser un núcleo molecular de polímero rígido flexible, una estructura bidimensional tal como una micropartícula , nanopartícula, liposoma, dendrímero, etc. El complejo supramolecular puede contener cualquier número o combinación de moléculas y7o otras entidades. "Tratamiento", como se usa en la presente, se refiere a proporcionar tratamiento, es decir, proporcionar cualquier tipo de manejo médico o quirúrgico de un sujeto. El tratamiento se puede proporcionar a fin de invertir, aliviar, inhibir el progreso de, prevenir o reducir la probabilidad de una enfermedad, trastorno, o condición, o a fin de invertir, aliviar, inhibir o prevenir el progreso de, prevenir o reducir la probabilidad de uno o más síntomas o manifestaciones de una enfermedad, trastorno o condición.

"Prevenir" se refiere a provocar que una enfermedad, trastorno, condición, o síntoma o manifestación de esto no se presente durante al menos un periodo de tiempo en al menos algunos individuos. El tratamiento puede incluir administrar un agente al sujeto después del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones indicativas de una condición tal como degeneración macular o retinopatía diabética, por ejemplo, a fin de invertir, aliviar, reducir la severidad de, y/o inhibir o prevenir el progreso de la condición y/o para invertir, aliviar, reducir la severidad de, y/o para inhibir uno o más síntomas o manifestaciones de la condición. Se puede administrar una composición de esta invención a un sujeto quien ha desarrollado un trastorno ocular tal como ARMD exudativa o no exudativa o retinopatía diabética o estar en riesgo incrementado de desarrollar este trastorno con relación a un miembro de la población general. Se puede administrar una composición de esta invención de manera profiláctica, es decir, antes del desarrollo de cualquier síntoma o manifestación de la condición. Típicamente en este caso el sujeto estará en riesgo de desarrollar la condición. "Vector" se usa en la presente para referirse a un ácido nucleico o a un virus o porción del mismo (por ejemplo, una cápside viral) capaz de mediar la entrada de, por ejemplo, transferir, transportar, etc., una molécula de ácido nucleico en una célula. Donde el vector es un ácido nucleico, la molécula de ácido nucleico que se transfiere se enlaza en general a, por ejemplo, se inserta en, la molécula de ácido nucleico de vector. Un vector de ácido nucleico puede incluir secuencias que dirigen replicación autónoma (por ejemplo, un origen de replicación) , o puede incluir secuencias suficientes para permitir la integración de parte o todo el ácido nucleico en el ADN de la célula hospedadora. Los vectores de ácido nucleico útiles incluyen, por ejemplo, plásmidos de ADN o ARN, cósmidos, y genomas virales que se presentan de manera natural o modificada o porciones de los mismos o ácidos nucleicos (ADN o ARN) que se pueden empacar en cápsides virales. Los vectores de plásmidos incluyen típicamente un origen de replicación y uno o más marcadores seleccionables . Los plásmidos pueden incluir parte o todo el genoma viral (por ejemplo, un promotor viral, intensificador , señales de procesamiento o empaque, etc.). Los virus o porciones de los mismos (por ejemplo, cápsides virales) que se pueden usar para introducir moléculas de ácido nucleico en células se refieren como vectores virales. Los vectores virales útiles incluyen adenovirus, retrovirus, lentivirus, virus de vaccinia y otros virus de viruela, virus de herpes simplex, y otros. Los vectores virales pueden contener o no suficiente información genética viral para producción de virus infecciosos cuando se introducen en células hospedadoras , es decir, vectores virales pueden ser defectuosos en replicación, y estos vectores virales defectuosos en replicación pueden ser preferibles para uso terapéutico. Donde esté carente suficiente información puede ser, pero no necesita ser, suministrada por una célula hospedadora o por otro vector introducido en una célula. El ácido nucleico que se transfiere se puede incorporar en un genoma viral que se presenta de forma natural o que está modificado, o una porción del mismo o puede estar presente dentro del virus o cápside viral como una molécula separada de ácido nucleico. Se apreciará que ciertos vectores de plásmido que incluyen parte o todo de un genoma viral, que incluyen típicamente información genética viral suficiente para dirigir la transcripción de un ácido nucleico que se puede empacar en una cápside viral y/o suficiente para ocasionar que un ácido nucleico que se puede integrar en el genoma de la célula hospedadora y/o para ocasionar un virus infeccioso, también se refieren algunas veces en la técnica como vectores virales. Donde esté carente suficiente información se puede suministrar, pero no necesita ser suministrada por una célula hospedadora o por otro vector introducido en una célula. Los vectores de expresión son vectores que incluyen secuencias reguladoras, por ejemplo, secuencias de control de expresión tal como un promotor, suficiente para dirigir la transcripción de un ácido nucleico operablemente enlazado. Un vector de expresión comprende suficientes elementos de cis-acción para la expresión; otros elementos para la expresión se pueden suministrar por la célula hospedadora o en el sistema de expresión in vitro. Estos vectores incluyen típicamente uno o más sitios apropiadamente colocados por enzimas de restricción, para facilitar la introducción del ácido nucleico que se va a expresar en el vector. Una "variante" de un polipéptido o polinucleótido particular tiene una o más alteraciones (por ejemplo, adiciones, sustituciones, y/o supresiones, que se pueden referir colectivamente como "mutaciones") con respecto al polipéptido o ácido nucleico, que se puede referir como el "polipéptido o polinucleótido original". De esta manera, una variante puede ser más corta o más larga que el polipéptido o polinucleótido del cual es una variante. Los términos "variante" abarcan "fragmentos". Un "fragmento" es una porción continua de un polipéptido que es más corta que el polipéptido original. En ciertas modalidades de la invención, un polipéptido variante tiene homología significante de secuencia al polipéptido original sobre una porción continua de la variante que comprende al menos 50 %, de manera preferente al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, o más, de la longitud de la variante o la longitud del polipéptido, (cualquiera que sea más corta) . En ciertas modalidades de la invención, un polipéptido variante tiene homología sustancial de secuencia al polipéptido original, sobre una porción continua de la variante que comprende al menos 50 %, de manera preferente al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 %, o más, de la longitud de la variante o la longitud del polipéptido, (cualquiera que sea más corta) . En una modalidad no limitante, una variante tiene al menos 80 % de identidad a la secuencia original sobre una porción continua de la variante que comprende entre 90 % y 100 % de la variante, por ejemplo, más de 100 % de la longitud de la variante o la longitud del polipéptido, (cualquiera que sea más corta) . En otra modalidad no limitante, una variante tiene al menos 80 % de identidad a la secuencia original sobre una porción continua de la variante que comprende entre 90 % y 100 % de la variante, por ejemplo, más de 100 % de la longitud de la variante o la longitud del polipéptido, (cualquiera que sea más corta). En modalidades específicas, la secuencia de un polipéptido variante tiene N diferencias de aminoácidos con respecto a una secuencia original, en donde N es cualquier número entero entre 1 y 10. En otras modalidades específicas, la secuencia de un polipéptido variante tiene N diferencias de aminoácidos con respecto a una secuencia original, en donde N es cualquier número entero entre 1 y 20. Una "diferencia" de aminoácido se refiere a una sustitución, inserción, o supresión de un aminoácido.

En ciertas modalidades de la invención, un fragmento o variante posee suficiente similitud estructural al polipéptido original de modo que cuando si estructura tridimensional (ya sea estructura real o predecida) se sobreponga en la estructura del polipéptido original, el volumen del traslape es al menos 70 %, de manera preferente al menos 80, de manera más preferente al menos 90 % del volumen total de la estructura del polipéptido original. Una estructura tridimensional parcial o completa del fragmento o variante se puede determinar al cristalizar la proteina, que se puede hacer usando métodos normales. De manera alternativa, se puede generar una estructura de solución de RMN, usando también métodos normales. Un programa de modelado tal como MODELER (Sali, A., y Blundell, TL, J. Mol. Biol., 234, 779-815, 1993), o cualquier otro programa de modelado, se puede usar para generar una estructura prevista. Si una estructura o estructura prevista de un polipéptido relacionado está disponible, el modelo se puede basar en esa estructura. La suite PROSPECT-PSPP de programa se puede usar (Guo, JT, et al., Nucleic Acids Res. 32 (Emisión de Servidor Web) : W522-5, 01 de julio de 2004) . De manera preferente, una, o más de una, o todas las funciones o actividades biológicas de una variante o fragmento son sustancialmente similares a aquellas de la función o actividad biológica correspondiente de la molécula original. Por ejemplo, una actividad de una variante o fragmento se considera sustancialmente similar a la actividad de la molécula original si la actividad de la variante o fragmento es al menos 20 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, o al menos 90 % de la actividad de la molécula original, hasta aproximadamente 100 %, aproximadamente 125 %, o aproximadamente 150 % de la actividad de la molécula original. En otras modalidades no limitantes, una actividad de una variante o fragmento se considera sustancialmente similar a la actividad de la molécula original si la cantidad o concentración de la variante es necesaria para producir un efecto que está dentro de 0.5 a 5 veces la cantidad o concentración de la molécula original necesaria para producir ese efecto. Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a un hidrocarburo recto, ramificado o cíclico saturado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 22 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en los mismos), con de aproximadamente 1 a aproximadamente 12, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono que se prefiere de ciertas modalidades de la invención. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, adamantilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, y 2 , 3-dimetilbutilo . Como se usa en la presente, "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. Como se usa en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático mono- o bi-ciclico opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en los mismos), con de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 carbonos que se prefiere. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo. Como se usa en la presente, "aralquilo" se refiere a radicales alquilo que tienen un sustituyente arilo y que tienen de aproximadamente 6 a aproximadamente 22 átomos de carbono (y todas las combinaciones y sub-combinaciones de intervalos y números específicos de átomos de carbono en los mismos), con de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono que se prefieren en ciertas modalidades. Los grupos aralquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes incluyen, por ejemplo, bencilo, naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo . Como se usa en la presente, los términos "alcoxi" y "alcoxilo" se refieren a un grupo alquil-0- opcionalmente sustituido en donde alquilo es como se define anteriormente. Los grupos alcoxi o alcoxilo de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, N-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, y heptoxi . Como se usa en la presente, "carboxi" se refiere a un grupo -C(=0)OH. Como se usa en la presente, "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C (=0) O-alquilo, en donde el alquilo es como se define anteriormente. Como se usa en la presente, "aroilo" se refiere a un grupo -C (=0) -arilo, en donde arilo es como se define anteriormente. Los grupos aroilo de ejemplo incluyen benzoilo y naftoilo. Típicamente, las porciones químicas sustituidas incluyen uno o más sustituyentes que reemplazan hidrógeno. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, por ejemplo, halo, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, sulfhidrilo, hidroxilo (-0H), alcoxilo, ciano (-CN) , carboxilo (-C00H), - (-C (=0) O-alquilo, aminocarbonilo (-C(=0)NH2), -N-sustituido aminocarbonilo -C (=0) NHR" ) , CF3, CF2CF3, y similares. Con relación a los sustituyentes mencionados anteriormente, cada porción R' ' puede ser, independientemente , cualquiera de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, o aralquilo, a manera de ej emplo . Como se usa en la presente, "L-aminoácido" se refiere a cualquiera de los alfa-aminoácidos levorrotatorios que se presentan de forma natural normalmente presentes en proteínas o los ésteres alquilicos de estos alfa-aminoácidos. El término "D-aminoácido" se refiere a alfa-aminoácidos dextrorrotatorios . A menos que se especifique de otro modo, todos los aminoácidos referidos en la presente son L-aminoácidos . Como se usa en la presente, un "aminoácido aromático" es un aminoácido que comprende al menos un anillo aromático, por ejemplo, comprende un grupo arilo. Como se usa en la presente, un "análogo de aminoácido aromático" es un análogo de aminoácido que comprende al menos un anillo aromático, por ejemplo, comprende un grupo arilo. La presente invención proporciona composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares caracterizados por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, inflamación ocular, o cualquier combinación de lo anterior. La frase "caracterizado por" se propone que indique que la degeneración macular, CNV, RNV, y/o inflamación ocular es un rasgo característico (es decir, típico) del trastorno. La degeneración macular, la CNV, la RNV, y/o inflamación ocular puede ser una característica definitoria y/o de diagnóstico del trastorno. Los trastornos de ejemplo que se caracterizan por una o más de estas características y se pueden tratar con las composiciones y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, condiciones relacionadas a degeneración macular, retinopatia diabética, retinopatia de madurez, vitreoretinopatia proliferativa, uveitis, queratitis y escleritis. Como se menciona anteriormente, la regeneración macular se refiere a una variedad de condiciones degenerativas caracterizadas por pérdida visual central debido al deterioro de la mácula. La más común de estas condicione es la degeneración macular relacionada a la edad (ARMD) , que existe tanto en la forma "seca" como "húmeda". La inflamación ocular puede afectar un gran número de estructuras oculares que incluyen la conjuntiva, córnea, episclera, córnea opaca, tracto uveal, retina, vasculatura, nervio óptico, y órbita. La uveitis es un término general que se refiere a inflamación en la úvea del ojo, por ejemplo, en cualquiera de las estructuras de la úvea, incluyendo el iris, cuerpo ciliar o coroide. Los tipos específicos de uveitis incluyen iritis, iridociclitis , cielitos, pars planitis y coroiditis. La uveitis puede surgir de varias causas diferentes y está asociada con varias enfermedades diferentes, incluyendo, pero no limitado a, enfermedades reumatoides tal como enfermedades reumáticas (por ejemplo, espondilitis anquilosante y artritis reumatoide juvenil), ciertas enfermedades infecciosas tal como tuberculosis y sífilis, otras condiciones tal como sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, lesión química, trauma, cirugía, etc. En una modalidad, el tipo de uveítis es uveítis anterior. En otra modalidad, el tipo de uveítis es uveítis posterior. La queratitis se refiere a inflamación de la córnea. La queratitis tiene un arreglo diverso de causas incluyendo infección bacteriana, viral, o fungoidea, trauma, y reacción alérgica. La infección amoébica de la córnea, por ejemplo, provocada por Acantamoeba, es un problema particular para los usuarios de los lentes de contacto. La escleritis se refiere a la inflamación de la córnea opaca. La oveítis, queratitis y escleritis, y métodos para su diagnóstico son bien conocidos en la técnica. Los síntomas de las varias condiciones inflamatorias que afectan el ojo pueden incluir, pero no se limitan a, dolor ocular, rojez, sensibilidad a la luz, lagrimeo, visión borrosa, flotadores. La inflamación ocular de varios tipos es bien conocida que se presente en asociación con una variedad de enfermedades locales o sistémicas, algunas de las cuales se señalan anteriormente. En algunos casos, la causa puede permanecer desconocida. La invención proporciona un método para tratar un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, vitreorretinopatía proliferativa, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de éstos, que comprende (i) proporcionar un sujeto en necesidad del tratamiento para el trastorno ocular; y (ii) administrar una composición que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma al sujeto. La invención proporciona además un método para inhibir la CNV, RNV, o ambas en el ojo de un sujeto que padece de o está en riesgo de un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, vitreorretinopatia proliferativa , glaucoma, o cualquier combinación de éstos, comprende los pasos de: administrar una composición que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento del mismo a o en proximidad cercana al segmento posterior del ojo del sujeto. La invención proporciona además un método para inhibir CNV, RNV, o ambas en el ojo de un sujeto que padece de o está en riesgo de un trastorno ocular caracterizado por inflamación ocular, que comprende el paso de: administrar una composición que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma a o en proximidad cercana al segmento posterior del ojo del sujeto. La invención proporciona además un método para tratar un trastorno ocular asociado con o provocado al menos en parte por activación de complemento, el método que comprende el paso de administrar un análogo de compstatina a un sujeto que padece de o está en riesgo del trastorno ocular. En una modalidad, el trastorno ocular es ARMD. En una modalidad, el trastorno es retinopatia diabética. En una modalidad, el trastorno es uveítis. En una modalidad, el trastorno es glaucoma. La invención proporciona además un método para tratar un trastorno ocular caracterizado en que un polimorfismo en, o en desequilibrio de enlace con, un gen que codifica para un componente de complemento está asociado con un riesgo incrementado del trastorno, el método que comprende el paso de administrar un análogo de compstatina a un sujeto que padece de o está en riesgo del trastorno ocular. El polimorfismo puede ser uno que dé por resultado actividad incrementada de complemento. El sujeto puede ser homocigoto o heterocigoto para el polimorfismo o no puede exhibir el polimorfismo. El sujeto puede tener uno o más factores de riesgo diferentes para desarrollar el trastorno. La invención proporciona además un método para tratar un trastorno ocular caracterizado en que un polimorfismo en, o en desequilibrio de enlace con, un gen que codifica para un componente de complemento está asociado con un riesgo disminuido del trastorno, el método que comprende el paso de administrar un análogo de compstatina a un sujeto que padece de o está en riesgo del trastorno ocular. El polimorfismo puede ser uno que da por resultado actividad disminuida de complemento. El sujeto puede ser homocigoto o heterocigoto para el polimorfismo o no puede exhibir el polimorfismo. El sujeto puede tener uno o más factores de riesgo para desarrollar el trastorno. En ciertas modalidades de la invención, el trastorno es ARMD. Los eventos que se presentan en ARMD se pueden entender con referencia a los varios paneles de la Figura 1. Las Figuras 1A y IB muestran estructuras presentes en los segmentos anterior y posterior del ojo, incluyendo la retina, que contiene la mácula. Las Figuras 1C-1E representan las capas exteriores de un ojo normal (1C), un ojo que padece de ARMD seca (ID), y un ojo que padece de ARMD exudativa (húmeda) (1E). La capa nuclear exterior (ONL) , contiene núcleos de fotorreceptores de varillas y conos. Cada fotorreceptor contiene un segmento interior (IS) y segmento exterior (OS) , el último de los cuales contiene el pigmento rodopsina, que inicia la cascada de fototransducción después de la exposición a la luz. La capa epitelial de pigmento retinal (RPE) está por debajo de los fotorreceptores y por arriba de la membrana de Bruch, una capa de matriz extracelular que separa el RPE de una red de capilares, los coriocapilares (CC) . La ARMD seca se caracteriza por la existencia de depósitos conocidos como gránulos y por la separación del RPE de BM, que frecuentemente se acompaña por atrofia de RPE y apoptosis y pérdida de coriocapilares subyacentes y fotorreceptores suprayacentes , que dan por resultado algunos casos en áreas de atrofia geográfica que pueden coalescer eventualmente para formar parches grandes. En la ARMD exudativa, nuevos vasos sanguíneos crecen de los coriocapilares a través de la membrana de Bruch y puede extenderse en el RPE y capas de células fotorreceptoras (neovascularizacion coroidal) . Estos vasos sanguíneos pueden sangrar y fugar fluido, dando por resultado frecuentemente pérdida visual súbita debido a eventos tal como desprendimiento retinal y/o de RPE. Eventualmente, puede formarse una cicatriz fibrovascular, conduciendo a pérdida visual irreversible. En algunas formas de la ARMD neovascular, la proliferación angiomatosa se origina de la retina y se extiende de manera posterior en el espacio subretinal, comunicando eventualmente en algunos casos con nuevos vasos coroidales. Esta forma de ARMD neuvascular, llamada proliferación angiomatosa retinal (RAP) , puede ser particularmente severa. Se ha sugerido que la proliferación angiomatosa dentro de la retina es la primera manifestación del proceso vasogénico en esta forma de ARMD neovascular. Los vasos retínales dilatados y las hemorragias pre-, intra-, y sub-retinales y el exudado emanan, circundando la proliferación angiomatosa conforme el proceso se extiende en la retina profunda y espacio subretinal. La presente invención proporciona composiciones y métodos que inhiben uno o más de los eventos o procesos que toman lugar en la ARMD. La invención se basa en parte en el descubrimiento que ciertos inhibidores de complemento son particularmente adecuados como agentes terapéuticos para degeneración macular y condiciones relacionadas, para retinopatia diabética, y/o para neovascularización coroidal asociada con cualquiera de estos trastornos, u otros. Como se describe en el Ejemplo 1, un análogo del péptido cíclico, compstatina, que mostró que es efectivo en la inhibición significativa del desarrollo de CNV en un modelo de animal, es decir, el análogo de compstatina fue efectivo en la prevención de al menos algo de la CNV que de otro modo se habría presentado. El ejemplo 1 también presenta datos que muestran que otro inhibidor de la activación de complemento, la proteína de control de complemento de virus de vaccinia (VCP) también inhibe de manera significativa el desarrollo de la CNV en un modelo de animal, es decir, la VCP es efectiva en la prevención de al menos algo de la CNV que de otro modo se habría presentado. A lo mejor del conocimiento de los inventores, este trabajo representa la primera demostración que la administración de un inhibidor de la activación de complemento es efectiva en la inhibición y en la prevención al menos parcial del desarrollo de la CNV y la primera demostración que estos agentes serán tratamientos efectivos para trastornos oculares tal como aquéllos analizados en la presente . Para facilitar el entendimiento de la invención, el sistema de complemento se resumirá primero de forma breve.

Se encuentra información adicional en las referencias citadas en la presente. Las secciones subsiguientes describen compstatina y análogos de la misma, composiciones que contienen compstatina y/o análogos de la misma, métodos de uso, etc.

Rutas del complemento El sistema de complemento juega un papel crucial en varios procesos fisiológicos que incluyen la respuesta a lesión y defensa contra entidades extrañas tal como agentes infecciosos. El sistema de complemento también se conoce que juega un papel en varias enfermedades (Makrides, SC, Pharm Rev. , 50(1) : 59-87) . El sistema de complemento comprende más de 30 proteínas celulares y de suero que están comprendidas en dos rutas principales, conocidas como las rutas clásica y alternativa {Kuby Immunology, 2000). La ruta clásica se activa usualmente por la unión de un complejo de antígeno y el anticuerpo IgM o IgG a Cl (aunque también ciertos activadores diferentes pueden iniciar la ruta) . Cl activado escinde C4 y C2 para producir C4a y C4b, además de C2a y C2b. C4b y C2a se combinan para formar C3-convertasa, que escinde C3 para formar C3a y C3b. La unión de C3b a C3-convertasa produce C5-convertasa, que escinde C5 en C5a y C5b. C3a, C4a, y C5a son anafilotoxinas y median múltiples reacciones en la respuesta inflamatoria aguda. También, C3a y C5a son factores quimiotácticos que atacan a las células de sistema inmunitario tal como los neutrófilos. La actividad de C3- y C5-convertasa se controla por varios miembros endógenos de la familia de Reguladores de Activación de Complemento (RCA) , también llamada familia de proteínas de control de complemento (CCP) , que incluye el receptor de complemento tipo 1 (CR1; receptor de C3b:C4b), el receptor de complemento tipo 2 (CR2), la proteína de co-factor de membrana (MCP; CD46), factor de aceleración de descomposición (DAF) , factor H (fH), y proteína de unión a C4b (C4bp) . Makrides, 1998, y referencias en el mismo describen el sistema de complemento y sus componentes. Las proteínas de RCA también se describen en la patente de los Estados Unidos número 6,897,290. La ruta alternativa se inicia por superficies microbianas y varios polisacáridos complejos. En esta ruta, C3b, que resulta de la escisión de C3, que se presenta de forma espontánea a un bajo nivel, se une a objetivos, por ejemplo, en superficies celulares y forman un complejo por el factor B, que finalmente se escinde por el factor D, dando por resultado una C3-convertasa . La escisión de C3 y la unión de otra molécula de C3b a la C3-convertasa dan lugar a una C5-convertasa . Las C3 y C5-convertasas de esta ruta se regulan por CR1, DAF, MCP, y fH. El modo de acción de estas proteínas comprende ya sea la actividad de aceleración de descomposición (es decir, la capacidad para disociar convertasas ) , capacidad para servir como cofactores en la degradación de C3b o C4b por el factor I, o ambas. Las C5-convertasas producidas en ambas rutas escinden C5 para producir C5a y C5b. C5b entonces se une a C6, C7 y C8 para formar C5b-8, que cataliza la polimerización de C9 para formar el complejo de ataque a membrana C5b-9 (MAC) . El MAC se inserta por si mismo en las membranas de la célula objetivo y provoca lisis celular. Pequeñas cantidades de MAC en la membrana de las células puede tener una variedad de consecuencias diferentes de muerte celular. Una tercera ruta de complemento, la ruta de complemento de lectina se inicia por la unión de lectina de unión a mannosa (MBL) y serina-proteasa asociada a MBL (MASP) a carbohidratos. En la ruta de lectina humana, MASP-1 y MASP-2 están comprendidas en la proteólisis de C4, C2 y C3, conduciendo a una C3-convertasa descrita anteriormente. Como se menciona anteriormente, la actividad de complemento se regula por varias proteínas mamíferas referidas como proteínas de control de complemento (CCP) . Estas proteínas difieren con respecto a la especificidad de ligando y a los mecanismos de la inhibición de complemento (Lisczewski, MK y Atkinson , JP, en The Human Complement System in Health and Disease, eds . Volanakis, JE y Frank, MM, Dekker, Nueva York, pp. 149-66, 1998). Pueden acelerar la descomposición normal de convertasas y/o funcionar como cofactores para el factor I, para escindir enzimáticamente C3b y/o C4b en fragmentos más pequeños. Las CCP se caracterizan por la presencia de múltiples motivos homólogos (típicamente, 4-56) conocidos como repeticiones cortas de consenso (SCR) , módulos de proteína de control de complemento (CCP), o dominios SUSHI (Reid, KBM y Day, AJ, Immunol Today, 10:177-80, 1989). Estos dominios, que consisten de aproximadamente 5-70 aminoácido, típicamente cerca de 60 aminoácidos, se caracterizan por un motivo conservado que incluye cuatro cisteinas unidas por disulfuro (dos enlaces de disulfuro) , prolina, triptofano, y muchos residuos hidrófobos .

Compstatina, análogos de compstatina y métodos de uso de los mismos La compstatina es un péptido cíclico que se une al componente C3 de complemento e inhibe la activación de complemento. La compstatina inhibe la escisión de C3 a C3a y C3b por convertasa. Puesto que C3 es un componente central de las tres rutas de la activación de complemento, la compstatina y análogos de la misma son capaces de inhibir la activación de la proteína convergente de las tres rutas. Sin que se desee que se una a ninguna teoría, la capacidad de compstatina y análogos de la misma para inhibir la ruta alternativa de la activación de complemento puede contribuir de manera significativa a la eficacia en ciertas condiciones oftálmicas descritas en la presente. Los inventores proponen que la distribución de un agente terapéutico de una manera sostenida durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, 3-6 meses, 6-12 meses, 1-2 años) ofrecerá oportunidades para inhibir el progreso de enfermedades oftálmicas crónicas tal como ARMD y permitirá la intervención temprana en el proceso de enfermedad antes de que se haya presentado pérdida significativa de visión. La invención abarca el reconocimiento que los inhibidores de complemento, y los análogos de compstatina en particular, poseen ventajas únicas e inesperadas a este respecto y en otros en comparación, por ejemplo, con los productos terapéuticos existentes o propuestos tal como inhibidores de angiogénesis y esferoides anti-inflamatorios . La invención abarca además el reconocimiento que la compstatina y análogos de la misma poseen ventajas únicas e inesperadas en comparación con otros inhibidores de complemento. El peso molecular relativamente bajo (~1.6 kD) y varias otras propiedades de los análogos de compstatina facilitan su incorporación en formulaciones de distribución sostenida y en dispositivos adecuados para proporcionar concentraciones terapéuticas a tejidos oculares. Además, los inventores determinaron que la vida media de un análogo de compstatina (compstatina C) in vitro en el cuerpo vitreo fue alta (~6.9 horas) en comparación con la velocidad a la cual se degrada la compstatina y/o se depura de la corriente sanguínea in vivo (vida media de < 15 minutos) . Los cálculos de los inventores establecen, por primera vez, la factibilidad de inhibir sustancialmente la activación de C3 a niveles en o por arriba de aquéllos esperados que se presenten el cuerpo vitreo de un sujeto con ARMD húmeda por distribución intravitreal sostenida de cantidades tan pequeñas como 5 µg/día de un agente terapéutico, cantidades que se pueden distribuir, de acuerdo a la invención, por tecnología de implante intravitreal durante periodos prolongados de tiempo (como se describe adicionalmente más adelante) . Los cálculos de los inventores también establecen, por primera vez, la factibilidad de inhibir sustancialmente la activación de C3 a niveles en o por arriba de aquéllos que se espera que se presenten en el cuerpo vitreo de un sujeto con ARMD seca por distribución intravitreal sostenida de cantidades tan bajas como 2 µg/día de un agente terapéutico, cantidades que se pueden distribuir durante periodos prolongados de tiempo por tecnología de implante intravitreal de acuerdo a la presente invención. La invención proporciona un método para inhibir la activación de complemento en el ojo de un sujeto que comprende administrar un análogo de compstatina al sujeto en una cantidad efectiva para inhibir de forma detectable la activación de complemento en el cuerpo vitreo, retina, o ambos, del sujeto durante un periodo de al menos 3 meses, por ejemplo, 3-6 meses, 6-12 meses, 12-24 meses, 24-36 meses, etc. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina se administra por una o más inyecciones intravitreales . En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina se administra por liberación de un inserto ocular u otra formulación de liberación sostenida tal como microparticulas o nanoparticulas . El análogo de compstatina se puede liberar por difusión de la formulación o se puede liberar conforme se erosiona la formulación. El tratamiento se puede repetir múltiples veces. En ciertas modalidades, la administración se realiza a intervalos de, en promedio, cada 6-12 meses, o cada 12-24 meses. En ciertas modalidades, el inserto ocular u otra formulación de liberación sostenida son biodegradables . En ciertas modalidades, el sujeto padece de un trastorno ocular. En ciertas modalidades, la concentración efectiva está entre 10 % y 250 % de la concentración promedio de C3 en el cuerpo vitreo de ojos que padecen del trastorno ocular. En ciertas modalidades, el sujeto está en riesgo de un trastorno ocular. En ciertas modalidades, el sujeto tiene uno o más polimorfismos genéticos que están asociados con riesgo incrementado de un trastorno ocular, por ejemplo, ARMD. El polimorfismo genético puede estar en un gen que codifique para un componente de complemento tal como el factor H (CFH) o B (DFB) de complemento. El polimorfismo genético puede estar en LOC387715 o PLE HA1. En cualquiera de las modalidades anteriores, el trastorno ocular puede ser ARMD húmeda o seca. Los polimorfismos de ejemplo que incrementan el riesgo de ARMD se localizan en genes que codifican para CFH (por ejemplo, Y402H; ver Donoso, L, et al., Survey of Ophthalmology, Vol. 51, No. 2, 137-152, 2006) y referencias en el mismo que se incorporan en la presente como referencia), el receptor 4 tipo peaje (TLR4) (por ejemplo, D299G; ver Zareparsi, et al., Human Molecular Genetics, vol. 14, no. 11, pp. 1449-1455; 2005), o en LOC387715 o PLEKHA1 (Donoso, supra) . Li, M., et al., Nat Genet 38(9): 1049-1054, 2006, y Maller, J. , et al., Nat Genet., 38(9): 1055-1059, 2006, describen polimorfismos adicionales en porciones codificantes y no codificantes del gen de CFH que están asociadas con ritmo incrementado de ARMD. Se apreciará que algunos polimorfismos están asociados con un riesgo disminuido de ARMD. Ver, por ejemplo, Hughes et al., Nat Genet., 38(10): 1173-7, 2006, que describe un haplotipo con supresión de CFHR1 y CFHR3 asociada con riesgo disminuido de ARMD. Estos polimorfismos pueden ser protectores contra ARMD. Además, se apreciará que los polimorfismos que están en desequilibrio de enlace con cualquiera de los polimorfismos mencionados anteriormente también pueden ser informativos para propósitos de determinar si un sujeto está en riesgo incrementado de ARMD y/o para determinar cuantitativamente el riesgo. En ciertas modalidades, se inhibe la ruta alternativa. En ciertas modalidades, se inhibe la ruta clásica. En ciertas modalidades, se inhibe la ruta de lectina. En ciertas modalidades, se inhiben al menos dos de las rutas alternativa, clásica y de lectina. La compstatina se describe en la patente de los Estados Unidos número 6,319,897, que se incorpora en la presente como referencia. Como se describe en la presente, la compstatina tiene la secuencia lie- [Cys-Val-Val-Gln-Asp-Trp-Gly-His-His-Arg-Cys ] -Thr (SEQ ID NO: 8), con el enlace de disulfuro entre las dos cisternas denotado por corchetes. La compstatina es una región cíclica N-terminal de un péptido más grande (SEQ ID NO: 1 en la patente de los Estados Unidos número 7,319,897) que también muestra actividad de inhibición de complemento. Además, varios fragmentos y variantes de compstatina inhiben el complemento, algunos de los cuales tienen una mayor actividad inhibitoria que la compstatina misma. Cualquiera de estos péptidos son de uso en las composiciones y métodos de la presente invención. Por ejemplo, los péptidos designados por SEQ ID NO: 13, 15, 20, 21 y 22 de la patente de los Estados Unidos número 6,319,897 muestran actividad inhibitoria de complemento y son de uso. En ciertas modalidades de la invención, se usa un péptido que tiene mayor actividad inhibitoria de complemento que compstatina, por ejemplo, al menos 5 veces mayor actividad, al menos 10 veces mayor actividad, etc. Se han sintetizado una variedad de análogos de compstatina que tienen mayor actividad inhibitoria de complemento que la compstatina. Ciertos de éstos se describen en WO 2004/026328 (PCT/US2003/029653) , Morikis, D . , et al., Biochem Soc Trans. 32 (Pt 1): 28-32, 2004, Mallik, B., et al., J. Med. Chem. , 274-286, 2005 y/o en Katragadda, M . , et al. J. Med. Chem., 49: 4616-4622, 2006, todos los cuales se incorporan en la presente como referencia. Cualquiera de los péptidos y peptidomiméticos inhibitorios de complemento descritos en la presente se pueden usar en la presente invención. Por ejemplo, SEQ ID NO: 4-13 como se describe en WO 2004/026328 se pueden usar en la presente invención. La compstatina y cualquiera de los análogos se pueden acetilar o amidar, por ejemplo, en el N-término y/o C-término. Por ejemplo, la compstatina y cualquiera de sus análogos se pueden acetilar en el N-término y amidar en el C-término. Consistente con el uso en la técnica, "compstatina" como se usa en la presente, y las actividades de los análogos de compstatina descritos en la presente con relación a aquélla de compstatina, se refieren a compstatina amidada en el C-término (Mallik, 2005, supra) . Los concatámeros o multímeros de compstatina o un análogo o inhibidor de complemento de los mismos también son de uso en la presente invención. Un complejo supramolecular que comprende compstatina y/o uno o más análogos inhibidores de complemento del mismo también es un aspecto de la presente invención y de uso en los métodos de la invención. Como se usa en la presente, el término "análogo de compstatina" incluye compstatina y cualquier análogo inhibidor de complemento del mismo. El término "análogo de compstatina" abarca compstatina y otros componentes designados o identificados en base a compstatina y cuya actividad inhibitoria de complemento es al menos 50 % tan grande como aquélla de la compstatina como se mide, por ejemplo, usando cualquier ensayo de activación de complemento aceptado en la técnica o sustancialmente similar o ensayos equivalentes. Ciertos análogos de compstatina y ensayos adecuados se describen en la patente de los Estados Unidos número 6,319,897, WO 2004/026328, Morikis, supra, Mallik, supra, y/o Katragadda 2006, supra. El ensayo puede medir, por ejemplo, la lisis de eritrocitos mediada por ruta alternativa o ser un ensayo de ELISA (ver ejemplos 4 y 5) . WO 2004/026328, Morikis, supra, Mallik, supra, y Katragadda 2006, supra, entre otras referencias, describen análogos de compstatina que tienen mayor actividad que la compstatina y métodos para determinar su capacidad para inhibir la activación de complemento. Los análogos adicionales de compstatina son un aspecto de esta invención. La invención incluye modalidades en las cuales cualquiera de uno o más de los análogos de compstatina o composiciones descritas en la presente se usan en cualquiera de los métodos de tratamiento descritos en la presente. La actividad de un análogo de compstatina se puede expresar en términos de su IC50 (la concentración del componente que inhibe la activación de complemento por 50 %), con una IC50 inferior que indica una mayor actividad como se reconoce en la técnica. La actividad de un análogo preferido de compstatina para el uso en la presente invención es al menos tan grande como aquélla de la compstatina. Se señala que se conocen ciertas modificaciones para reducir o eliminar la actividad inhibidora de complemento y se puede excluir de manera explícita de cualquier modalidad de la invención. La IC50 de la compstatina se ha medido como 12 µ? usando un ensayo de lisis de eritrocitos mediada por ruta alternativa (WO 2004/026328) . En una modalidad, la IC50 del análogo de compstatina no es más que la IC50 de compstatina. En ciertas modalidades de la invención, la actividad del análogo de compstatina es entre 2 y 99 veces aquélla de la compstatina (es decir, el análogo tiene una IC50 que es menos de la IC50 de la compstatina por un factor de entre 2 y 99) . Por ejemplo, la actividad puede estar entre 10 y 50 veces tan grande como aquélla de compstatina, o entre 50 y 99 veces tan grande como aquélla de la compstatina. En ciertas modalidades de la invención, la actividad del análogo de compstatina está entre 99 y 264 veces aquélla de la compstatina. Por ejemplo, la actividad puede ser 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260 ó 264 veces tan grande como aquélla de la compstatina. En ciertas modalidades, la actividad puede estar entre 264 y 300, 300 y 350 y 400 ó 400 y 500 veces tan grande como aquélla de la compstatina. La invención contempla además análogos de compstatina que tiene actividades entre 500 y 1000 veces aquélla de la compstatina. La Kd de la compstatina que se une a C3 se ha medido como 1.3 µ? usando calorimetría de titulación isotérmica (Katragadda, et al., J. Biol. Chem. , 279(53), 54987-54995, 2004) . La afinidad de unión de una variedad de análogos de compstatina para C3 se ha correlacionado con su actividad, con una Kd menor que indica una mayor afinidad de unión, como se reconoce en la técnica. Una correlación lineal entre la afinidad de unión y la actividad de unión se mostró para ciertos análogos probados (Katragadda, 2004, supra; Katragadda 2006, supra) . En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina se une a C3 con una Kd de entre 0.1 µ? y 1.0 µ?, entre 0.05 µ?t?? y 0.1 µ?, entre 0.025 µ? y 0.05 µ?, entre 0.015 µ? y 0.025 µ?, entre 0.01 µ? y 0.015 µ?, o entre 0.001 µ? y 0.01 µ?. En ciertas modalidades, la IC5o del análogo de compstatina está entre aproximadamente 0.2 µ? y aproximadamente 0.5 µ?. En ciertas modalidades, la IC50 del análogo de la compstatina está entre aproximadamente 0.1 µ? y aproximadamente 0.2 µ?. En ciertas modalidades, la IC50 del análogo de compstatina está entre aproximadamente 0.05 µ? y aproximadamente 0.1 µ?. En ciertas modalidades, la IC50 del análogo de compstatina está entre aproximadamente 0.001 µ? y aproximadamente 0.05 µ?. Los compuestos "designados o identificados en base a compstatina" incluyen, pero no se limitan a, compuestos que comprenden una cadena de aminoácidos cuya secuencia se obtiene por (i) modificación de la secuencia de compstatina (por ejemplo, reemplazando uno o más aminoácidos de la secuencia de compstatina con un aminoácido diferente o un análogo de aminoácido, insertando uno o más aminoácidos o análogos de aminoácido en la secuencia de compstatina, o suprimiendo uno o más aminoácidos de la secuencia de compstatina); (ii) selección de una biblioteca de péptidos de visualización en fago en la cual se aleatorizan uno o más aminoácidos de compstatina, y opcionalmente se modifica de manera adicional de acuerdo al método (i) ; o (iii) identificado por detección de componentes que compiten con compstatina o cualquiera análogo de la misma obtenidos por los métodos (i) o (ii) para la unión a C3 o un fragmento del mismo. Muchos análogos de compstatina útiles comprenden una agrupación hidrófoba, por ejemplo -vuelta, y un puente de disulfuro . En ciertas modalidades de la invención, la secuencia del análogo de compstatina comprende o consiste esencialmente de una secuencia que se obtiene al hacer 1, 2, 3 ó 4 sustituciones en la secuencia de la compstatina, es decir, 1, 2, 3 ó 4 aminoácido en la secuencia de la compstatina se reemplazan por un aminoácido estándar diferente o por un aminoácido no estándar. En ciertas modalidades de la invención, el aminoácido en la posición 4 se altera. En ciertas modalidades de la invención, se altera el aminoácido en la posición 9. En ciertas modalidades de la invención, se alteran los aminoácidos en las posiciones 4 y 9. En ciertas modalidades de la invención, sólo se alteran los aminoácidos en las posiciones 4 y 9. En ciertas modalidades de la invención, se altera el aminoácido en la posición 4 ó 9, o en ciertas modalidades, se alteran tanto el aminoácido 4 como 9, y además se alteran hasta 2 aminoácidos localizados en las posiciones seleccionadas de 1, 7, 10, 11 y 13. En ciertas modalidades de la invención, se alteran los aminoácidos en las posiciones 4, 7 y 9. En ciertas modalidades de la invención, se alteran los aminoácidos en las posiciones 2, 12 o ambas, con la condición que la alteración conserve la capacidad del compuesto para que se ciclice. Estas alteraciones en las posiciones 2 y/o 12 pueden ser además alteraciones en la posición 1, 4, 7, 9, 10, 11 y/o 13. Opcionalmente, la secuencia de cualquiera de los análogos de compstatina cuya secuencia se obtiene al reemplazar uno o más aminoácidos de la secuencia de compstatina incluye además hasta 1, 2 ó 3 aminoácidos adicionales en el C-término. En una modalidad, el aminoácido adicional es Gly. Opcionalmente, la secuencia de cualquiera de los análogos de compstatina cuya secuencia se obtiene al reemplazar uno o más aminoácidos de la secuencia de compstatina incluye además hasta 5, o hasta 10 aminoácidos adicionales en el C-término. Se entenderá que los análogos de compstatina pueden tener cualquiera o más de las características o rasgos de las varias modalidades descritas en la presente, y características o rasgos de cualquier modalidad pueden caracterizar adicionalmente cualquier otra modalidad descrita en la presente, a menos que se señale de otro modo o sea evidente del contexto. En ciertas modalidades de la invención, la secuencia del análogo de compstatina comprende o consiste esencialmente de una secuencia mostrada en la porción superior de la Figura 2, en la cual X4 y X9 representan cadenas laterales modificables .

La compstatina y ciertos análogos de compstatina que tienen actividad algo mayor que la compstatina contienen sólo aminoácidos estándar ("aminoácidos estándar" son glicina, leucina, isoleucina, valina, alanina, fenilalanina , tirosina, triptofano, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, cisteina, metionina, arginina, lisina, prolina, serina, treonina e histidina) . Ciertos análogos de compstatina que tienen actividad mejorada incorporan uno o más aminoácidos no estándar. Los aminoácidos no estándar útiles incluyen aminoácidos individual o múltiplemente halogenados (por ejemplo, fluorados), D-aminoácidos , homo-aminoácidos, N-alquil-aminoácidos , deshidroaminoácidos , aminoácidos aromáticos (diferentes de fenilalanina , tirosina y triptofano) , ácido orto-, meta- o para-aminobenzoico, fosfo-aminoácidos, aminoácidos metoxilados, y aminoácidos a, a-disustituidos . En ciertas modalidades de la invención, un análogo de compstatina se designa al reemplazar uno o más L-aminoácidos en un análogo de compstatina descrito en otra parte de la presente con el correspondiente D-aminoácido . Estos compuestos y métodos de uso de los mismos son un aspecto de la invención. Los aminoácidos no estándar de ejemplo de uso incluyen 2-naftilalanina (2-NaI), 1-naftilalanina (1-NaI), ácido 2-indanilglicina-carboxilico (2Igl), dihidrotriptofano (Dht), 4-benzoil-L-fenilalanina (Bpa) , ácido 2-D-aminobutirico (2-Abu) , ácido 3-a- aminobutírico (3-Abu) , ácido 4-a-aminobutirico (4-Abu), ciclohexilalanina (Cha) , homociclohexilalanina (hCha) , 4-fluoro-L-triptofano (4fW), 5-fluoro-L-triptofano (5fW), 7-fluoro-L-triptofano (6fW), 4-hidroxi-L-triptofano (40H-W), 5-hidroxi-L-triptofano (50H-W), 6-hidroxi-L-triptofano (60H- ), 1-metil-L-triptofano (lMeW), 4-metil-L-triptofano (4MeW), 5-metil-L-triptofano (5MeW), 7-aza-L-triptofano (7aW), D-metil-L-triptofano (DMeW) , ß-metil-L-triptofano (PMeW) , N-metil-L-triptofano (NMeW) , ornitina (orn) , citrulina, norleucina, ácido ?-glutámico, etc. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina comprende uno o más análogos de Trp (por ejemplo, en la posición 4 y/o 7 con relación a la secuencia de compstatina) . Los análogos de Trp de ejemplo se mencionan anteriormente. Ver también Beene, et al., Biochemistry 41: 10262-10269, 2002 (que describe, ínter alia, análogos de Trp halogenados de manera individual y múltiple) ; Babitzke y Yanofsky, J. Biol. Chem. 270: 12452-12456, 1995 (que describe, ínter alia, análogos de Trp metilados y halogenados y otros análogos de Trp e indol); y las patentes de los Estados Unidos números 6,214,790, 6,169,057, 5,776,970, 4,870,097, 4,576,750 y 4,299,838. Otros análogos de Trp incluyen variantes que están sustituidas (por ejemplo, por un grupo metilo) en el ? o ? carbono y opcionalmente, también en una o más posiciones del anillo de indol. Los aminoácidos que comprenden dos o más anillos aromáticos, incluyendo variantes sustituidas, insustituidas o alternativamente sustituidas de los mismos, son de interés como análogos de Trp. En ciertas modalidades, el análogo de Trp tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. Por ejemplo, el anillo de indol puede estar sustituido por uno o más grupos alquilo (por ejemplo, metilo) . En ciertas modalidades, el análogo de Trp participa en una interacción hidrófoba con C3. Este análogo de Trp puede estar localizado, por ejemplo, en la posición 4 con relación a la secuencia de compstatina. En ciertas modalidades, el análogo de Trp comprende un componente de anillo aromático biciclico sustituido o insustituido o dos o más componentes de anillo aromático monociclico sustituido o insustituido. En ciertas modalidades, el análogo de Trp incrementa la propensión para formar enlaces de hidrógeno con C3 con relación a Trp pero no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. El análogo de Trp puede tener polaridad incrementada con relación a Trp y/o una capacidad incrementada para participar en una interacción electrostática con un donador de enlace de hidrógeno en C3. Ciertos análogos de Trp de ejemplo con un carácter incrementado de formación de enlaces de hidrógeno comprenden un sustituyente electronegativo en el anillo de indol. Este análogo de Trp puede estar localizado, por ejemplo, en la posición 7 con relación a la secuencia de compstatina. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina comprende uno o más análogos de Ala (por ejemplo, en la posición 9 con relación a la secuencia de compstatina) , por ejemplo, análogos de Ala que son idénticos a Ala excepto que incluyen uno o más grupos CH2 en la cadena lateral. En ciertas modalidades, el análogo de Ala es un metil-aminoácido individual o ramificado tal como 2-Abu. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina comprende uno o más análogos de Trp (por ejemplo, en la posición 4 y/o 7 con relación a la secuencia de compstatina) y un análogo de Ala (por ejemplo, en la posición 9 con relación a la secuencia de compstatina) . En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina es un compuesto que comprende un péptido que tiene una secuencia de (X'aa)n- Gln - Asp - Xaa - Gly-(X''a)m, (SEQ ID NO: 2) en donde cada X'aa y cada X''aa es un aminoácido independientemente seleccionado o un análogo de aminoácido, en donde Xaa es Trp o un análogo de Trp, y en donde n>l y m>l y n+m está entre 5 y 21. El péptido tiene una secuencia núcleo de Gln - Asp - Xaa - Gly, en donde Xaa es Trp o un análogo de Trp, por ejemplo, un análogo de Trp que tiene propensión incrementada para formar enlaces de hidrógeno con un donador de enlace de H con relación a Trp, pero en ciertas modalidades, no tiene carácter incrementado hidrófobo con relación a Trp. Por ejemplo, el análogo puede ser uno en el cual el anillo de indol de Trp se ha sustituido con una porción electronegativa, por ejemplo, un halógeno tal como flúor. En una modalidad, Xaa es 5-fluorotriptofano . Evidencia ausente a lo contrario, un experto en la técnica reconocerá que cualquier péptido que no se presente de forma natural cuya secuencia comprenda esta secuencia núcleo y que inhiba la activación de complemento y/o se una a C3 se designará en base a la secuencia de compstatina. En una modalidad alternativa, Xaa es un aminoácido o un análogo de aminoácido diferente de un análogo de Trp que permite que el péptido de Gln - Asp - Xaa - Gly forme una D-vuelta. En ciertas modalidades de la invención, el péptido tiene una secuencia núcleo de X'aa-Gln - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NO: 3), en donde X'aa y Xaa se seleccionan de Trp y análogos de Trp. En ciertas modalidades de la invención, el péptido tiene una secuencia núcleo de X'aa-Gln - Asp - Xaa -Gly (SEQ ID NO: 3), en donde X'aa y Xaa se seleccionan de Trp. Análogos de Trp, y otros aminoácidos o análogos de aminoácidos que comprenden al menos un anillo aromático. En ciertas modalidades de la invención, la secuencia núcleo forma una D-vuelta en el contexto del péptido. La D-vuelta puede ser flexible, permitiendo que el péptido asuma dos o más conformaciones como se valora por ejemplo, usando resonancia magnética nuclear (RMN) . En ciertas modalidades, X'aa es un análogo de Trp que comprende un componente de anillo aromático biciclico sustituido o insustituido o dos o más componentes de anillo aromático monociclico sustituido o insustituido. En ciertas modalidades de la invención, X'aa se selecciona del grupo que consiste de 2-naftilalanina , 1-naftilalanina, ácido 2-indanilglicina-carboxilico, dihidrotriptofano, y benzoilfenilalanina . En ciertas modalidades de la invención, X'aa es un análogo de Trp que tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. Por ejemplo, X'aa puede ser 1-metiltriptofano . En ciertas modalidades de la invención, Xaa es un análogo de Trp que tiene propensión incrementada para formar enlaces de hidrógeno con relación a Trp pero, en ciertas modalidades, no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de Trp tiene propensión incrementada para formar enlaces de hidrógeno con relación a Trp y comprende una modificación en el anillo de indol de Trp, por ejemplo, en la posición 5, tal como una sustitución de un átomo de halógeno por un átomo de H en la posición 5. Por ejemplo, Xaa puede ser 5-fluorotriptofano . En ciertas modalidades de la invención, el péptido tiene una secuencia núcleo de X'aa-Gln - Asp - Xaa - Gly-X''aa (SEQ ID NO: 4), en donde X'aa y Xaa se seleccionan cada uno independientemente de Trp y análogos de Trp y X' ' aa se selecciona de His, Ala, análogos de Ala, Phe, y Trp. En ciertas modalidades de la invención, X'aa es un análogo de Trp que tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp, tal como 1-metiltriptofano u otro análogo de Trp que tiene un sustituyente de alquilo en el anillo de indol (por ejemplo, en la posición 1, 4, 5 ó 6) . En ciertas modalidades, X'aa es un análogo de Trp que comprende un componente de anillo aromático biciclico sustituido o insustituido o dos o más componentes de anillo aromático monociclico sustituido o insustituido. En ciertas modalidades de la invención, X'aa se selecciona del grupo que consiste de 2-naftilalanina , 1-naftilalanina , ácido 2-indanilglicina carboxilico, dihidrotriptofano, y benzoilfenilalanina . En ciertas modalidades de la invención, Xaa es un análogo de Trp que tiene propensión incrementada para formar enlaces de hidrógeno con C3 con relación a Trp, pero en ciertas modalidades, no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de Trp que tiene propensión incrementada para formar enlaces de hidrógeno con relación a Trp comprende una modificación en el anillo de indol de Trp, por ejemplo, en la posición 5, tal como una sustitución de un átomo de halógeno por un átomo de H en la posición 5. Por ejemplo, Xaa puede ser 5-fluorotriptofano . En ciertas modalidades, X''aa es Ala o un análogo de Ala tal como Abu u otro metil-aminoácido individual o ramificado. En ciertas modalidades de la invención, el péptido tiene una secuencia núcleo de X'aa-Gln - Asp - Xaa - Gly-X''aa (SEQ ID NO: 4), en donde X'aa y Xaa se seleccionan cada uno independientemente de Trp, análogos de Trp, y aminoácidos o análogos de aminoácido que comprenden al menos una cadena lateral aromática, y X ' ' aa se selecciona de His, Ala, análogos de ala, Phe, y Trp. En ciertas modalidades, X''aa se selecciona de análogos de Trp, aminoácidos aromáticos, y análogos de aminoácidos aromáticos. En ciertas modalidades preferidas de la invención, el péptido es cíclico. El péptido se puede ciclizar mediante un enlace entre dos aminoácidos, uno de los cuales es (X'aa)n y el otro de los cuales está localizado dentro de (X''aa)m. En ciertas modalidades, la porción cíclica del péptido es de entre 9 y 15 aminoácidos de longitud, por ejemplo, 10-12 aminoácidos de longitud. En ciertas modalidades, la porción cíclica del péptido es de 11 aminoácidos de longitud, con un enlace (por ejemplo, un enlace de disulfuro) entre los aminoácidos en las posiciones 2 y 12. Por ejemplo, el péptido puede ser de 13 aminoácidos de largo, con un enlace entre los aminoácidos en las posiciones 2 y 12 que da por resultado una porción cíclica de 11 aminoácidos de longitud. En ciertas modalidades, el péptido comprende o consiste de la secuencia X'aal - X'aa2 - X'aa3- X'aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly- X''aal- X"aa2- X"aa3- X"aa4- X''aa5 (SEQ ID NO: 5). En ciertas modalidades, X'aa4 y Xaa se selecciona de Trp y análogos de Trp, y X'aal, X'aa2, X'aa3, X''aal, X''aa2, X''aa3, X''aa4, y X''aa5 se seleccionan independientemente de entre aminoácidos y análogos de aminoácido. En ciertas modalidades, X'aa4 y Xaa se seleccionan de aminoácidos aromáticos y análogos de aminoácidos aromáticos. Cualquiera o más de X'aal, X'aa2, X'aa3, X''aal, X''aa2, X''aa3, X''aa4, y X1 'aa5 puede ser idéntico al aminoácido en la posición correspondiente en compstatina. En una modalidad, X''aal es Ala o un metil-aminoácido no ramificado individual. El péptido se puede ciclizar mediante un enlace covalente entre (i) X'aal, X'aa2, o X'aa3; y (ii) X''aa2, X''aa3, X''aa4, o X"aa5. En una modalidad, el péptido se cicliza mediante un enlace covalente entre X'aa2 y X''aa4. En una modalidad, el aminoácido covalentemente unido son cada uno Cys y el enlace covalente es un enlace de disulfuro (S-S) . En otras modalidades, el enlace covalente es un enlace C-C, C-O, C-S, o C-N. En ciertas modalidades, uno de los residuos covalentemente unidos es un aminoácido o análogo de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende una amina primaria o secundaria, el otro residuo covalentemente unido es un aminoácido o un análogo de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende un grupo de ácido carboxilico, y el enlace covalente es un enlace de amida. Los aminoácidos o análogos de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende una amina primaria o secundaria incluyen lisina y ácidos diaminocarboxilicos de la estructura general NH2 (CH2) nCH (NH2) COOH tal como ácido 2,3-diaminopropiónico (dapa) , ácido 2 , 4-diaminobutirico (daba), y ornitina (onr) , en donde n = 1 (dapa, 2 (daba) , y 3 (orn) , respectivamente. Los ejemplos de aminoácidos que tiene una cadena lateral que comprende un grupo de ácido carboxilico incluyen aminoácidos dicarboxilicos tal como ácido glutámico y ácido aspártico. También se pueden usar análogos tal como ácido beta-hidroxi-L-glutámico . En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que comprende un péptido que tiene una secuencia : Xaal - Cys - Val - Xaa2 - Gln - Asp - Xaa2* - Xaa3 - His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NO: 6); en donde: Xaal es lie, Val, Leu, B1-Ile, B1-Val, B1-Leu o un dipéptido que comprende Gly-Ile o B1-Gly-Ile, y B1 representa una primera porción de bloqueo; Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp y análogos de Trp; Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp, o un análogo de Trp; Xaa4 es L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly, un dipéptido seleccionado de Thr-Ala y Thr-Asn, o un tripéptido que comprende Thr-Ala-Asn, en donde un -OH carboxi-terminal de cualquiera de L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly, Ala o Asn se reemplaza opcionalmente por una segunda porción de bloqueo B2; y los dos residuos Cys se unen por un enlace de disulfuro. En otras modalidades, Xaal está ausente o es cualquier aminoácido o análogo de aminoácido, y Xaa2, Xaa2*, Xaa3, y Xaa4 son como se definen anteriormente. Si Xaal está ausente, el residuo Cys N-terminal puede tener una porción de bloqueo B1 unida a éste. En otra modalidad, Xaa4 es cualquier aminoácido o análogo de aminoácido y Xaal, Xaa2, Xaa2*, y Xaa3 son como se definen anteriormente. En otra modalidad, Xaa4 es un dipéptido seleccionado del grupo que consiste de: Thr-Ala y Thr-Asn, en donde el -OH carboxi-terminal o el Ala o Asn se reemplazan opcionalmente por una segunda porción de bloqueo B2. En cualquiera de las modalidades del análogo de compstatina de SEQ ID NO: 6, Xaa2 puede ser Trp. En cualquiera de las modalidades del análogo de compstatina de SEQ ID NO: 6, Xaa2 puede ser un análogo de Trp que comprende un componente de anillo aromático biciclico sustituido o insustituido o dos o más componentes de anillo aromático monociclico sustituido o insustituido. Por ejemplo, el análogo de Trp se puede seleccionar de 2-naftilalanina (2-NaI), 1-naftilalanina (1-NaI), ácido 2-indanilglicina-carboxílico (Igl) , dihidrotriptofano (Dht) , y 4-benzoil-L-fenilalanina. En cualquiera de las modalidades del análogo de compstatina de SEQ ID NO: 6, Xaa2 puede ser un análogo de Trp que tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. Por ejemplo, el análogo de Trp se puede seleccionar de 1-metiltriptofano, 4-metiltriptofano, 5-metiltriptofano, y 6-metiltriptofano . En una modalidad, el análogo de Trp es 1-metiltriptofano . En una modalidad, Xaa2 es 1-metiltriptofano, Xaa2* es Trp, Xaa3 es Ala, y los otros aminoácidos son idénticos a aquéllos de compstatina. En cualquiera de las modalidades del análogo de compstatina de SEQ ID NO: 6, Xaa2* puede ser un análogo de Trp tal como un análogo de Trp que tiene propensión incrementada a formar enlaces de hidrógeno con C3 con relación a Trp, que, en ciertas modalidades, no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. En ciertas modalidades, el análogo de Trp comprende un sustituyente electronegativo en el anillo de indol, por ejemplo, el análogo de Trp se puede seleccionar de 5-fluorotriptofano y 6-fluorotriptofano . En ciertas modalidades de la invención, Xaa2 es Trp y Xaa2* es un análogo de Trp que tiene propensión incrementada a formar enlaces de hidrógeno con C3 con relación a Trp que, en ciertas modalidades, no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. En ciertas modalidades del análogo de compstatina de SEQ ID NO: 6, Xaa2 es análogo de Trp que tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp tal como un análogo de Trp seleccionado de 1-metiltriptofano, 4-metiltriptofano, 5-metiltriptofano, y 6-metiltriptofano, y Xaa2* es un análogo de Trp que tiene propensión incrementada a formar enlaces de hidrógeno con C3 con relación a Trp, que en ciertas modalidades, no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp. Por ejemplo, en una modalidad, Xaa2 es metiltriptofano y Xaa2* es 5-fluorotriptofano . En ciertas de las modalidades mencionadas anteriormente, Xaa3 es Ala. En ciertas de las modalidades mencionadas anteriormente, Xaa3 es un metil-aminoácido no ramificado individual, por ejemplo, Abu. La invención proporciona además análogos de compstatina de SEQ ID NO: 6, como se describe anteriormente, en donde Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp, análogos de Trp, y otros aminoácidos o análogos de aminoácidos que comprenden al menos un anillo aromático, y Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp, un análogo de Trp, u otro aminoácido aromático o análogo de aminoácido aromático. En ciertas modalidades de la invención, la porción de bloqueo presenta el N- o C-término de cualquiera de los análogos de compstatina descritos en la presente en cualquier porción que estabiliza un péptido contra la degradación que ocurriría de otro modo en el cuerpo vitreo o sangre de mamíferos (por ejemplo, humano o primate no humano) . Por ejemplo, la porción de bloque o porción bloqueadora Bl puede ser cualquier porción que altere la estructura del N-término de un péptido para inhibir la escisión de un enlace peptídico entre el aminoácido N-terminal del péptido y el aminoácido adyacente. La porción bloqueadora B2 puede ser cualquier porción que altere la estructura del C-término de un péptido para inhibir la escisión de un enlace peptídico entre el aminoácido C-terminal del péptido y el aminoácido adyacente. Se puede usar cualquier porción bloqueadora adecuada conocida en la técnica. En ciertas modalidades de la invención, la porción bloqueadora Bl comprende un grupo acilo (es decir, la porción de un ácido carboxílico que permanece después de la remoción del grupo -OH) . El grupo acilo comprende típicamente entre 1 y 12 carbonos, por ejemplo, entre 1 y 6 carbonos. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la invención, la porción bloqueadora Bl se selecciona del grupo que consiste de: formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, etc. En una modalidad, la porción bloqueadora Bl es un grupo acetilo, es decir, Xaal es Ac-Ile, Ac-Val, Ac-Leu, o Ac-Gly-Ile. En ciertas modalidades de la invención, la porción bloqueadora B2 es una amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR1, en donde R es una porción orgánica tal como un grupo alquilo) .

En ciertas modalidades de la invención, la porción bloqueadora B1 es cualquier porción que neutraliza o reduce la carga negativa que de otro modo puede estar presente en el N-término a pH fisiológico. En ciertas modalidades de la invención, la porción bloqueadora B2 es cualquier porción que neutraliza o reduce la carga negativa que de otro modo puede estar presente en el C-término a pH fisiológico. En ciertas modalidades de la invención, el análogo de compstatina se acetila o amida en el N-término y/o C-término, respectivamente. Un análogo de compstatina se puede acetilar en el N-término, amidar en el C-término, y/o tanto acetilar en el N-término como amidar en el C-término. En ciertas modalidades de la invención, un análogo de compstatina comprende un grupo alquilo o arilo en el N-término en lugar de un grupo acetilo. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que comprende un péptido que tiene una secuencia : Xaal - Cys - Val - Xaa2 - Gln - Asp - Xaa2* - Gly -Xaa3 - His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NO: 7); en donde: Xaal es lie, Val, Leu, Ac-Ile, Ac-Val, Ac-Leu o un dipéptido que comprende Gly-Ile o Ac-Gly-Ile; Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp y análogos de Trp; Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp, o un análogo de Trp; Xaa4 es L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly, un dipéptido seleccionado de Thr-Ala y Thr-Asn, o un tripéptido que comprende Thr-Ala-Asn, en donde un -OH carboxi-terminal de cualquiera de L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly, Ala, o Asn se reemplaza opcionalmente por -NH2; y los dos residuos Cys se unen por un enlace de disulfuro. Xaal, Xaa2, Xaa2*, Xaa3, y Xaa4 son como se describen anteriormente para las varias modalidades de SEQ ID NO: 6. Por ejemplo, en ciertas modalidades, Xaa2* es Trp. En ciertas modalidades, Xaa2 es un análogo de Trp que tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp, por ejemplo, 1-metiltriptofano . En ciertas modalidades, Xaa3 es Ala. En ciertas modalidades, Xaa3 es un metil-aminoácido no ramificado individual. En ciertas modalidades de la invención, Xaal es lie y Xaa4 es L-Thr. En ciertas modalidades de la invención, Xaal es lie, Xaa2* es Trp, y Xaa4 es L-Thr. La invención proporciona además análogos de compstatina de SEQ ID NO: 7, como se describe anteriormente, en donde Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp, análogos de Trp, otros aminoácidos o análogos de aminoácidos aromáticos, y Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp, un análogo de Trp, u otro aminoácido aromático o análogo de aminoácido aromático. La Tabla 1 proporciona una lista no limitante de análogos de compstatina útiles en la presente invención. Los análogos se refieren en forma abreviada en la columna izquierda al indicar modificaciones especificas en posiciones designadas (1-13) en comparación al péptido de origen, compstatina (amidada en el C-término) . A menos que se indique de otro modo, los péptidos se amidan en el C-término. El texto en negritas se usa para indicar ciertas modificaciones. La actividad con relación a compstatina (en este caso compstatina amidada en el C-término) se basa en los datos publicados y ensayos descritos en los mismos (WO 2004/026326, allik, 2005; Katragadda, 2006) . Donde se consultaron múltiples publicaciones que reportan una actividad, el valor más recientemente publicado se usa, y se reconocerá que los valores se pueden ajusfar en el caso de diferencias entre ensayos. También se apreciará que los péptidos listados en la Tabla 1 están ciclizados mediante un enlace de disulfuro entre los dos residuos de Cys cuando se usan en las composiciones terapéuticas y métodos de la invención .

Tabla 1 NA = no disponible En ciertas modalidades de las composiciones y métodos de la invención, el análogo de compstatina tiene una secuencia seleccionada de las secuencias 9-32. En ciertas modalidades de las composiciones y métodos de la invención, el análogo de compstatina tiene una secuencia seleccionada de SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29 y 32. En ciertas modalidades de las composiciones y métodos de la invención, el análogo de compstatina tiene una secuencia seleccionada de SEQ ID NO: 30 y 31. En una modalidad de las composiciones y métodos de la invención, el análogo de compstatina tiene una secuencia de SEQ ID NO: 28. En una modalidad de los métodos de la invención, el análogo de compstatina tiene una secuencia de SEQ ID NO: 32. La invención proporciona además análogos de compstatina, que tienen secuencias como se expone en la Tabla 1, pero donde el grupo Ac- se reemplaza por una porción bloqueadora B1 alterna, como se describe anteriormente. La invención proporciona además análogos de compstatina, que tienen secuencias como se expone en la Tabla 1, pero donde el grupo -NH2 se reemplaza por una porción bloqueadora B2 alterna, como se describe anteriormente. En una modalidad, el análogo de compstatina se une a sustancialmente la misma región de la cadena ß de C3 humano como lo hace la compstatina. En una modalidad, el análogo de compstatina es un compuesto que se une a un fragmento de la porción C-terminal de la cadena ß de C3 humana que tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa al cual se una la compstatina (Soulika, A.M. et al., Mol. Immunol., 35:160, 1998; Soulika, A.M., et al., Mol. Immunol. 43(12): 2023-9, 2006). En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que se une al sitio de unión de compstatina como se determina en una estructura de compstatina-C3 , por ejemplo, una estructura cristalina o estructura 3D-MPL derivado por RMN . En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que puede sustituir a compstatina en una estructura de compstatina-C3 y formará sustancialmente los mismos contactos intermoleculares con C3 como la compstatina. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que se une al sitio de unión de un péptido que tiene una secuencia expuesta en la Tabla 1, por ejemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29 ó 32 en una estructura de péptido-C3, por ejemplo, una estructura cristalina. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que se une al sitio de unión de un péptido que tiene SEQ ID NO: 30 ó 31 en una estructura de péptido-C3, por ejemplo, una estructura cristalina. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que puede sustituir al péptido de SEQ ID NO: 9-32, por ejemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28 ó 32 en una estructura de péptido-C3 y formará sustancialmente los mismos contactos intermoleculares con C3 como el péptido. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina es un compuesto que puede sustituir al péptido en SEQ ID NO: 30 ó 31 en una estructura de péptido-C3 y formará sustancialmente los mismos contactos intermoleculares con C3 como el péptido. Un experto en la técnica será capaz fácilmente de determinar si un análogo de compstatina se une a un fragmento de la porción C-terminal de la cadena ß de C3 usando métodos experimentales de rutina. Por ejemplo, un experto en la técnica puede sintetizar una versión fotorreticulable del análogo de compstatina al incluir un aminoácido fotorreticulable tal como p-benzoil-L-fenilalanina (Bpa) en el compuesto, por ejemplo, en el C-término de la secuencia (Soulika, A.M. et al., supra) . Opcionalmente , se pueden incluir aminoácidos adicionales, por ejemplo, una marca de epitopo tal como una marca FLAG o una marca de HA para facilitar la detección del compuesto, por ejemplo, por transferencia Western. El análogo de compstatina se incuba con el fragmento y se inicia la reticulación. La colocalización del análogo de compstatina y el fragmento C3 indica la unión. También se puede usar resonancia de plasmón superficial para determinar si un análogo de compstatina se une al sitio de unión de compstatina en C3 o un fragmento del mismo. Un experto en la técnica será capaz de usar programas de software de modelado molecular para predecir si un compuesto formará sustancialmente los mismos contactos intermoleculares con C3 como lo haría compstatina o un péptido que tiene la secuencia de cualquiera de los péptidos en la Tabla 1, por ejemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29 ó 32, o en otras modalidades SEQ ID NO: 30 ó 31. Los análogos de compstatina se pueden preparar por varios métodos de síntesis de péptido conocidos en la técnica mediante condensación de los residuos de aminoácido, por ejemplo, de acuerdo con métodos convencionales de síntesis de péptidos, se pueden preparar por expresión in vitro o en células vivas de secuencias apropiadas de ácido nucleico que codifiquen para los mismos usando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los péptidos se pueden sintetizar usando metodologías estándar de fase sólida como se describe en Malik, supra, Katragadda, supra, y/o WO 2004026328. Las moléculas potencialmente reactivas tal como grupos amino y carboxilo, grupos funcionales reactivos, etc., se pueden proteger y desproteger de manera secuencial usando varios grupos protectores y metodologías conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed. Greene, T. W. y uts, P. G., Eds . , John Wiley & Sons, Nueva York: 1999. Se pueden purificar los péptidos usando planteamientos estándar tal como HPLC de fase invertida. La separación de péptidos diasterioméricos , si se desea, se puede realizar usando métodos conocidos tal como HPLC de fase inversa. Se pueden liofilizar las preparaciones, si se desea, y disolver de manera subsiguiente en un solvente adecuado, por ejemplo, agua. El pH de la solución resultante se puede ajustar, por ejemplo, a pH fisiológico, usando una base tal como NaOH. Las preparaciones peptídicas se pueden caracterizar por espectrometría de masa, si se desea, por ejemplo, para confirmar la formación de enlaces de disulfuro y/o masa. Ver, por ejemplo, Mallik, 2005, y Katragadda, 2006. iméticos de Compstatina La estructura de la compstatina se conoce en la técnica, y las estructuras por RMN para varios análogos de compstatina que tienen mayor actividad que la compstatina también se conocen (Malik, supra) . Se puede usar información estructural para diseñar miméticos de compstatina. En una modalidad, el mimético de compstatina es cualquier compuesto que compite con compstatina o cualquier análogo de compstatina (por ejemplo, un análogo de compstatina cuya secuencia se expone en la Tabla 1) para unión a C3 o un fragmento del mismo (tal como un fragmento de 40 kD de la cadena ? a la cual se une la compstatina) y que tiene una actividad igual a o mayor que aquélla de la compstatina. El mimético de compstatina puede ser un péptido, ácido nucleico o molécula pequeña. En ciertas modalidades, el mimético de compstatina es un compuesto que se une al sitio de unión de la compstatina como se determina en una estructura compstatina-C3 , por ejemplo, una estructura cristalina o una estructura 3-D derivada de experimentos de RMN. En ciertas modalidades, el mimético de compstatina es un compuesto que puede sustituir la compstatina en una estructura de compstatina-C3 y formará sustancialmente los mismos contactos intermoleculares con C3 como la compstatina. En modalidades, el mimético de compstatina es un compuesto que se une al sitio de unión de un péptido que tiene una estructura expuesta en la Tabla 1, por ejemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29 ó 32, o en ciertas modalidades, SEQ ID NO: 30 ó 31, en una estructura de péptido-C3. En ciertas modalidades, el mimético de compstatina es un compuesto que puede sustituir un péptido que tiene una secuencia expuesta en la Tabla 1, por ejemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29 ó 32, o en ciertas modalidades, SEQ ID NO: 30 ó 31, en una estructura de péptido-C3 y formará sustancialmente los mismos contactos intermoleculares con C3 como el péptido. En ciertas modalidades, el mimético de compstatina tiene una estructura no peptidica pero tiene cadenas laterales arregladas en una secuencia diseñada en base a la secuencia de la compstatina. Un experto en la técnica apreciará que una vez que se haya determinado una conformación deseada particular de un péptido corto, son bien conocidos los métodos para diseñar un péptido o péptidomimético que se ajuste a esa conformación. Ver, por ejemplo, G.R. arshall (1993), Tetrahedron, 49: 3547-3558; Hruby y Nikiforovich (1991), en Molecular Conformation and Biological Interactions , P. Balaram & Ramasehan, eds . , Indian Acad. of Sci., Bangalore, PP. 429-455), Eguchi M, Kahn M. , Mini Rev Med Chem. , 2(5): 447-62, 2002. De pertinencia particular a la presente invención, el diseño de análogos peptidicos se puede retinar adicionalmente al considerar la contribución de varias cadenas laterales de residuos de aminoácido, por ejemplo, para el efecto de grupos funcionales o para consideraciones estéricas como se describe en la técnica para compstatina y análogos de la misma, entre otros . Se apreciará por aquéllos expertos en la técnica que un péptido mimético puede servir igualmente bien como un péptido para el propósito de proporcionar la conformación de estructura especifica y funcionalidades de cadena lateral requeridas para la unión a C3 y para inhibir la activación de complemento. Por consiguiente, se contempla como que está dentro del alcance de la presente invención producir y utilizar compuestos inhibidores de complemento de unión a C3, a través del uso de ya sea aminoácidos que se presentan de forma natural, derivados de aminoácidos, análogos o moléculas no de aminoácidos capaces de que se unan para formar la conformación de estructura apropiada. Un análogo no peptidico, o un análogo que comprende componentes peptidicos y no peptidicos, se refiere algunas veces en la presente como un "péptido mimético" o "mimético isostérico", para designar sustituciones o derivaciones de un péptido que poseen muchas de las mismas características conformacionales de estructura y/u otras funcionalidades, para ser suficientemente similares a los péptidos ejemplificados para inhibir la activación de complemento. De manera más general, un mimético de compstatina es cualquier compuesto que colocará farmacoforos de manera similar a su colocación en la compstatina, aún si difiere la estructura. El uso de péptidos miméticos para el desarrollo de análogos peptídicos de alta afinidad es bien conocido en la técnica. Asumiendo limitaciones rotacionales similares a aquéllas de los residuos de aminoácido dentro de un péptido, los análogos que comprenden porciones no de aminoácido se pueden analizar, y verificar sus motivos conformacionales , por medio de la gráfica de Ramachandran (Hruby y Nikiforovich 1991), entre otras técnicas conocidas. La invención abarca el uso de métodos de detección virtual para identificar miméticos de compstatina que se unen a C3. Estos métodos pueden comprender el uso de algoritmos adecuados para acoplar, clasificar por cómputo, y opcionalmente clasificar una pluralidad de estructuras candidatas. En una modalidad, se emplea un algoritmo de ajuste inducido. En una modalidad, la invención proporciona un método que comprende (i) proporcionar una estructura tridimensional de C3 o una porción de la misma a la cual se une la compstatina; (ii) acoplar por cómputo una pluralidad de estructuras moleculares con la estructura de C3; y (iii) seleccionar una estructura molecular que se une a sustancialmente el mismo sitio como aquél al cual se une una composición o un análogo de la misma. Se puede usar cualquiera de una amplia variedad de programas de software disponibles para realizar el método de detección virtual. Los programas de ejemplo útiles para acoplamiento molecular flexible incluyen DOCK 4.0, FlexX 1.8, AutoDock 3.0, GOLD 1.2, ICM 2.8, y versiones más recientes de los mismos. Un experto en la técnica será capaz fácilmente de establecer ensayos de detección adecuados para identificar miméticos adicionales de compstatina y para seleccionar aquéllos que tienen actividades inhibitorias deseadas. Por ejemplo, la compstatina o un análogo de la misma se pueden marcar (por ejemplo, con una marca fluorescente o radioactiva) y poner en contacto con C3 en la presencia de diferentes concentraciones de un compuesto de prueba. La capacidad del compuesto de prueba para disminuir la unión del análogo de compstatina a C3 se evalúa. Un compuesto de prueba que disminuye de manera significativa la unión del análogo de compstatina a C3 es un mimético candidato de compstatina. Por ejemplo, un compuesto de prueba que disminuye la concentración en estado estable de un complejo de análogo de compstatina-C3 , o que disminuye la velocidad de formación de un complejo de análogo de compstatina-C3 por al menos 25 %, o por al menos 50 %, es un mimético candidato de compstatina. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden emplear varias variaciones de este ensayo de detección. Los compuestos que se van a detectar incluyen productos naturales, bibliotecas de aptámeros, bibliotecas de visualización en fagos, bibliotecas de compuestos sintetizados usando química de combinación, etc. La invención abarca la síntesis de una biblioteca de combinación de compuestos basados en la secuencia núcleo descrita anteriormente y la detección de la biblioteca para identificar miméticos de compstatina. Se puede usar también cualquiera de estos métodos para identificar nuevos análogos de compstatina que tienen mayor actividad inhibitoria que los análogos de compstatina probados de esta manera.

Terapias de Combinación La presente invención contempla el uso de análogos de compstatina y miméticos de compstatina junto con uno o más agentes diferentes efectivos para el tratamiento de las condiciones retínales y otras oculares analizadas en la presente, por ejemplo, uno o más inhibidores diferentes de complemento, inhibidores de angiogénesis , etc. Los inhibidores adecuados de complemento incluyen inhibidores de la activación de complemento tal como proteínas de control de complemento viral (VCCP) (por ejemplo, proteína de control de complemento de vaccinia (VCP) , inhibidor de viruela pequeño de complemento (SPICE) ) , péptidos, etc. La invención contempla específicamente el uso de cualquiera de los agentes descritos en U.S.S.N. 60/616,1983, presentada el 8 de octubre de 2004, U.S.S.N. 60/660,752, presentada el 11 de marzo de 2005, y solicitud de patente de los Estados Unidos titulada PROTEÍNAS DE CONTROL de COMPLEMENTO VIRAL PARA TRASTORNOS OCULARES, presentada el 8 de octubre de 2005. Éstos u otros inhibidores de complemento se pueden administrar conjuntamente con compstatina o un análogo que inhibe el complemento de la misma como parte de una composición individual o los agentes se pueden administrar de manera separada. Los inhibidores de complemento se pueden administrar de manera secuencial o concurrente o se pueden administrar por las mismas o diferentes rutas de administración. Por ejemplo, ciertos agentes se pueden administrar de manera más ventajosa de forma intravitreal y otros agentes se pueden administrar de manera más ventajosa en proximidad cercana a, pero fuera de, el segmento posterior del ojo, por ejemplo, detrás de la córnea opaca. En una modalidad, la invención proporciona un método que comprende administrar un análogo de compstatina y un inhibidor de angiogénesis a un sujeto que padece de o está en riesgo de desarrollar ARMD húmeda. El análogo de compstatina y el inhibidor de angiogénesis se puede administrar en cualquier orden. En una modalidad, un inhibidor de angiogénesis tal como un anticuerpo anti-VEGF, aptámero, o ARNsi (por ejemplo, Lucentis, Avastin, Macugen) se administra por inyección intravitreal usando métodos y cantidades del inhibidor de angiogénesis típicamente usadas en la técnica para tratar ARMD húmeda. Se administra un análogo de compstatina, por ejemplo, por inyección intravitreal, en un tiempo de hasta 4 semanas después de la administración del inhibidor de angiogénesis , por ejemplo, dentro de 24, 48 ó 72 horas después de la administración del inhibidor de angiogénesis, o dentro de 1, 2, 3 ó 4 semanas después de la administración del inhibidor de angiogénesis. En una modalidad, el análogo de compstatina se administra después de que el sujeto ha mostrado una respuesta favorable al inhibidor de angiogénesis, por ejemplo, una disminución en el espesor retinal (medido, usando por ejemplo tomografia de coherencia óptica) o una mejora en la agudeza visual. En una modalidad, el análogo de compstatina se administra en un inserto ocular, por ejemplo, intravitreal . En otra modalidad, el análogo de compstatina se administra en una formulación de microparticulas o nanoparticulas . En ciertas modalidades, el análogo de compstatina se administra en un inserto ocular o formulación de microparticulas/nanoparticulas que contiene entre 100 y 10, 000 µg de un análogo de compstatina. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina se administra en un inserto ocular que contiene entre 100 y 1,000 µg de un análogo de compstatina, por ejemplo, entre 100 y 500 µg . En ciertas modalidades, el análogo de compstatina se libera del inserto de la formulación de microparticulas/nanoparticulas a una velocidad entre 0.1 y 5 µg/dia. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina se libera del inserto de la formulación de microparticulas/nanoparticulas a una velocidad entre 0.5 y 5 µq/día. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina se libera del inserto de la formulación de micropartículas/nanoparticulas a una velocidad entre 5 y 10 µ? ?3. En ciertas modalidades, el análogo de compstatina se libera del inserto de la formulación de micropartículas/nanoparticulas a una velocidad entre 10 y 20 µg/día. Un aspecto de la invención comprende proporcionar instrucciones para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, oftalmólogos, con respecto a métodos para administrar el análogo de compstatina, y opcionalmente , un segundo agente terapéutico tal como un inhibidor de angiogénesis . Las instrucciones se pueden proporcionar conjuntamente con, o de manera separada de, uno o más de los agentes terapéuticos.

Valoración de propiedades de compstatina y análogos de compstatina Se puede usar cualquier método adecuado para valorar cualquiera de las propiedades de compstatina o un análogo o mimético de la misma. Se pueden usar varios ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede valorar la capacidad de un agente para inhibir la ruta clásica o alternativa del complemento al medir la hemolisis mediada por complemento de los eritrocitos (por ejemplo, eritrocitos de oveja o conejo sensibilizados o no sensibilizados con anticuerpo) , por suero, por ejemplo, suero humano, plasma, o un conjunto de componentes de complemento en la presencia o ausencia del agente. Un agente inhibe el complemento si disminuye la hemolisis en este ensayo de inhibición a un grado estadísticamente significativo (p<0.05). La capacidad del agente para unirse a uno o más componentes de complemento tal como C3 se puede valorar usando calorimetría de titulación isotérmica u otros métodos adecuados para la realización en fase líquida. En otra modalidad, la capacidad de un agente para unirse a un componente de complemento se mide usando un ensayo de ELISA. Por ejemplo, las concavidades de una placa de microtítulo se revisten con el agente. Un análogo o mimético de compstatina se puede funcionalizar a fin de facilitar la unión de éste a una placa. Por ejemplo, el agente se puede biotinilar, y se usa una placa revestida con estreptavidina . Se adicionan a las concavidades los componentes de complemento. Después de un periodo de incubación, las concavidades se lavan, y los componentes de complemento unidos se detectan usando anticuerpos al componente de complemento de interés. Otros métodos de uso incluyen resonancia de plasmón superficial, diálisis de equilibrio, etc. Se describen ciertos de los métodos anteriores en la patente de los Estados Unidos número 6,319,897; publicación PCT WO 2004/026328 ( PCT/US2003/029653 ) , Morikis, D . , et al., Biochem Soc Trans. 32 (Pt I): 28-32, 2004, y Mallik, B . , et al., J. Med. Chem. , 274-286, 2005. Cualquiera de estos métodos o variantes de los mismos, u otros conocidos en la técnica, se puede usar. En una modalidad, se usa el ensayo descrito en el Ejemplo 4 ó 5.

Dirección al objetivo de compstatina y análogos y miméticos de compstatina La invención proporciona una composición que comprende (i) compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) una porción de unión que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo de o que padece de un trastorno retinal caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, o ambos, por ejemplo, una condición relacionada a degeneración macular, retinopatia diabética, o retinopatia de pre-madurez. La composición se puede usar para tratar o prevenir cualquiera de los trastornos anteriores. De manera preferente, la porción de unión y la compstatina o análogo de compstatina se enlazan. El enlace puede ser covalente o no covalente y puede ser directo o indirecto en varias modalidades de la invención. La porción de unión puede ser, por ejemplo, un anticuerpo o ligando, como se analiza más adelante. De acuerdo a ciertas modalidades de la invención, el componente es un marcador celular. En otras modalidades de la invención, el componente es un constituyente de gránulo. El marcador celular puede ser cualquier marcador que se exprese sobre o en la superficie de una célula, de manera preferente una célula endotelial o célula epitelial de pigmento retinal. En ciertas modalidades de la invención, el marcador celular es un marcador especifico del tipo celular. En general, el componente puede ser cualquier molécula presente sobre o en la superficie de una célula o entidad molecular no celular. Por "sobre o en la superficie de la célula o entidad molecular no celular" se quiere decir que el componente es accesible a moléculas presentes en el ambiente extracelular de modo que se puede reconocer y unir por la porción. El componente puede ser completamente extracelular. El componente se puede insertar en la membrana celular. En ciertas modalidades de la invención, el componente puede estar parcial o completamente dentro de la membrana, caso en el cual la entidad debe penetrar parcialmente la membrana para obtener acceso. En general, el componente no está localizado en el citoplasma de una célula. En tanto que se exponga una porción suficiente del componente o sea accesible de modo que se pueda reconocer y unir, se dirá que está presente sobre o en la superficie. En modalidades preferidas de la invención, el componente es un marcador celular, por ejemplo, un marcador especifico del tipo celular. Donde el objetivo es una entidad molecular diferente de una célula, el componente puede ser cualquier entidad química presente en o sobre la superficie de la molécula que es reconocible por un anticuerpo o ligando. Varios marcadores celulares que se expresan sobre o en la superficie de células endoteliales se pueden usar para dirigir al objetivo la compstatina o un análogo de la misma a células endoteliales en el ojo (por ejemplo, en la vasculatura coroidal) se describen en U.S.S.N. 10/923,940. El Factor de Tejido (TF) , una molécula comprendida en hemostasis, es un marcador preferido. De forma breve, el factor de tejido es una glicoproteína unida a membrana celular (MW 46 kDa) y un miembro de la familia de receptores de citosina clase 2. Se compone de un dominio extracelular hidrófilo, o un dominio hidrófobo que abarca la membrana, y una extremidad citoplásmica de 21 residuos, incluyendo una cisteína no enlazada a disulfuro. En la exposición a la sangre, el TF unido a células perivasculares se une al factor VII (FVII), una serina-proteasa dependiente de vitamina K. Se expresa TF en células endoteliales que forran la superficie luminal de varias formas de neovasculatura patológica, incluyendo vasculatura patológica asociada con la forma exudativa (húmeda) de degeneración macular relacionada a edad y retinopatia diabética pero típicamente no se expresa (o se expresa a un nivel mucho menor) en la vasculatura normal, proporcionando de este modo un objetivo específico y accesible. Al enlazar una compstatina o un análogo de compstatina al factor VII o un derivado del mismo, la compstatina o análogo se dirige a células que expresan TF, por ejemplo, células endoteliales en neovasculatura patológica. La integrina alfa (v) beta ( 3 ) es otro marcador preferido . Se expresan varios marcadores sobre o en la superficie de células epiteliales de pigmento retinal. Éstos incluyen, pero no se limitan a, antigeno CD68 (Elner SG, Exp Eye Res. 1992 Jul; 55(1): 21-8), claudina (Nishiyama K, et al., Anat Rec. 2002 Jul 1; 267(3): 196-203, la proteina codificada por el gen RPE65 (Nicoletti A., et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998 Mar; 39(3): 637-44), CD45 e ICAM-1 (Limb, GA, et al., Curr Eye Res. 1997 Oct; 16 (10): 985-91). Ver también Chowers I., et al., Studies on retinal and retinal pigment epithelial gene expression, Novartis Found Symp. 2004; 255:131-45, 145-6, 177-8 para ejemplos adicionales . Se han identificado en los gránulos un gran número de componentes moleculares. Estos componentes son entidades moleculares no celulares adecuadas a las cuales se puede dirigir la compstatina o un análogo de compstatina. Estos constituyentes incluyen al-antiquimiotripsina , al-antitripsina, péptido ß amiloide de Alzheimer, productos terminales de glicación avanzada, componente amiloide P, apolipoproteínas B y E, porciones de carbohidratos reconocidas por varias lectinas, ésteres de colesterol, clusterina, factores de complemento, antigeno de diferenciación de agrupación, receptor 1 de complemento, factor X, sulfato de heparano-proteoglicano, antigeno DR de leucocito humano, cadenas ligeras de inmunoglobulina, antigenos de clase II del complejo principal de histocompatibilidad, proteina de cofactor de membrana, lipidos peroxidados, fosfolipidos y lipidos neutrales, inhibidor de tejido de metaloproteinasas-3 de matriz, transtiretina, ubiquitina, y vitronectina (Harbin, MA, Arch Ophthalmol. 122:598-614, 2004). También se encuentran varios de estos componentes en depósitos asociados con una variedad de diferentes enfermedades incluyendo aterosclerosis . En ciertas modalidades preferidas de la invención, la porción de unión se enlaza a compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma. En otras modalidades, la porción de unión comprende una porción que se une a otra molécula a la cual se une compstatina o un análogo de la misma. Las porciones de unión adecuadas incluyen anticuerpos que se unen de manera especifica a un marcador celular o entidad molecular no celular tal como constituyentes de gránulos y ligandos que se unen específicamente a un marcador celular o entidad molecular no celular tal como un constituyente de gránulos . En general, el enlace entre la porción de unión y la compstatina o análogo de inhibición de complemento del mismo puede ser covalente o no covalente y puede ser directo o indirecto en varias modalidades de la invención. De manera similar, una porción que se une a un marcador no celular tal como un constituyente de gránulos se puede enlazar a compstatina o análogo inhibidor de complemento de la misma o a otra molécula a la cual se une compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma. En aquellas modalidades de la invención en las cuales la porción de unión es un anticuerpo, el anticuerpo puede ser cualquier inmunoglobulina o un derivado de la misma, que mantiene la capacidad de unión, o cualquier proteina que tiene un dominio de unión que es homologa o grandemente homologa a un dominio de unión a inmunoglobulina. Estas proteínas se pueden derivar de fuentes naturales, o producir de manera parcial o completa de forma sintética (por ejemplo, usando técnicas de ADN recombinante, síntesis química, etc.) . El anticuerpo puede ser de cualquier especie, por ejemplo, humano, roedor, conejo, cabra, pollo, etc. El anticuerpo puede ser un miembro de cualquier clase de inmunoglobulina, incluyendo cualquiera de las clases humanas: IgG, IgM, IgA, IgD, e IgE. En varias modalidades de la invención, el anticuerpo puede ser un fragmento de un anticuerpo tal como Fab', F(ab' )2, scFv (cadena individual variable) u otro fragmento que retiene un sitio de unión a antigeno, o un fragmento de scFv recombinantemente producido, incluyendo fragmentos recombinantemente producidos. Ver, por ejemplo, Alien T., Nature Reviews Cáncer, Vol. 2, 750-765, 2002, y referencias en el mismo. Se pueden usar anticuerpos monovalentes, bivalentes o multivalentes . El anticuerpo puede ser un anticuerpo quimérico o "humanizado" en el cual, por ejemplo, se fusione un dominio variable de origen de roedor a un dominio constante de origen humano, reteniendo de esta manera la especificidad del anticuerpo de roedor. Se señala que el dominio de origen humano no necesita originarse directamente de un humano en el sentido que se sintetice primero en un ser humano. En cambio, se pueden generar dominios "humanos" en roedores cuyo genoma incorpora genes humanos de inmunoglobulina . Ver, por ejemplo, Vaughan, et al., (1998), Nature Biotechnology, 16: 535-539. El anticuerpo puede ser parcial o completamente humanizado. Un anticuerpo puede ser policlonal o monoclonal, aunque se prefieren en general para propósitos de la presente invención, anticuerpos monoclonales. De manera preferente, el anticuerpo se une de manera especifica a su objetivo de la superficie celular, por ejemplo, a un marcador especifico del tipo de célula. Son bien conocidos en la técnica los métodos para producir anticuerpos que se unen de manera especifica a virtualmente cualquier molécula de interés. Por ejemplo, se pueden purificar anticuerpos monoclonales o policlonales de fuentes naturales, por ejemplo, de fluido sanguíneo o ascitis de un animal que produce el anticuerpo (por ejemplo, después de la inmunización con la molécula o un fragmento antigénico del mismo) o se pueden producir de manera recombinante , en un cultivo celular. En ciertas modalidades de la invención, es preferible usar fragmentos F(ab')2 o F(ab') en lugar de anticuerpos que contiene una porción Fe puesto que la porción Fe puede tener un efecto pro-inflamatorio o provocar otros efectos indeseables. Sin embargo, en ciertas modalidades de la invención, se prefiere usar anticuerpos que comprenden un dominio Fe. Los fragmentos F(ab' )2 se pueden generar, por ejemplo, a través del uso de un Equipo de Preparación de F(ab')2 Inmunopuro (Pierce) en el cual los anticuerpos se digieren usando pepsina inmovilizada y se purifican sobre una columna de Proteína A inmovilizada. Las condiciones de digestión (tal como temperatura y duración) se pueden optimizar por un experto en la técnica para obtener un buen rendimiento de F(ab')2- El rendimiento de F(ab')2 que resulta de la digestión se puede monitorizar por electroforesis estándar en gel de proteína. Se puede obtener F(ab') por digestión con papaína de anticuerpos, o al reducir el enlace S-S en el F (ab' ) 2.

En varias modalidades de la invención, una porción de unión apropiada a la cual se enlaza compstatina o un análogo inhibidor del complemento de la misma puede ser cualquier molécula que se una de manera específica a una molécula objetivo (por ejemplo, polipéptido o una porción del mismo tal como una porción de carbohidrato) , a través del mecanismo diferente de una interacción antígeno-anticuerpo . Esta porción de unión se refiere como un "ligando". Por ejemplo, en varias modalidades de la invención, un ligando puede ser un polipéptido, péptido, ácido nucleico (por ejemplo, ADN o ARN) , carbohidrato, lípido o fosfolípido, o molécula pequeña (por ejemplo, un compuesto orgánico, ya sea que se presente de forma natural o se cree de manera artificial que tiene un peso molecular relativamente pequeño y no es una proteína, polipéptido, ácido nucleico, o lípido, típicamente con un peso molecular de menos de aproximadamente 1500 g/mol y que tiene típicamente múltiples enlaces carbono-carbono . Los ligandos se pueden presentar de forma natural o sintetizar, incluyendo moléculas cuya estructura se haya inventado por el hombre. Los ejemplos de ligandos incluyen, pero no se limitan a, hormonas, factores de crecimiento, o neurotransmisores que se unen a receptores particulares. Por ejemplo, el Factor VII es un ligando para TF. Las porciones de unión a TF de ejemplo son FVII, FVII activado (FVIIa), FVIIa inactivo, anticuerpos que se unen a factor de tejido, polipéptidos manejados, aptámeros, y moléculas pequeñas que se unen al factor de tejido. El FVII inactivo o el FVIIa inactivo es un derivado de FVII o FVIIa que se inactiva catalíticamente en el sitio activo, por ejemplo, por derivatización con un inhibidor. Muchos inhibidores irreversibles de serina-proteasas , que forman en general enlaces covalentes con el sitio activo de proteasa, se conocen en la técnica. Los ejemplos de inhibidores adecuados incluyen halometil-cetonas peptídicas, por ejemplo, clorometil-cetonas peptídicas (ver, Williams et al., J. Biol. Chem. 264:7536-7540, 1989 y Patente de los Estados Unidos No. 5,817,788). En algunas modalidades, la actividad de FVII o FVIIa se inhibe por sustitución, supresión y/o inserción de uno o más aminoácidos en FVII. En general, las sustituciones, inserciones y/o supresiones se hacen en o adyacentes a un residuo de sitio catalítico. En ciertas modalidades, las alteraciones son una sustitución o supresión de Ser344, Asp242, y/o Hisl93. Como se menciona anteriormente, TF se une al factor VII que normalmente está presente en la sangre. De esta manera, de acuerdo a una modalidad de la invención, el análogo de compstatina se enlaza a una porción de unión de • TF. La porción de unión se une a TF, presente en células endoteliales en neovasculatura coroidal, proporcionando de este modo una cantidad incrementada del análogo de compstatina en la superficie celular e impidiendo la activación adicional de complemento. También se apreciará que se pueden usar también fragmentos o variantes de los ligandos polipeptidicos mencionados anteriormente que difieren en secuencia de sus contrapartes que se presentan de manera natural pero que retienen la capacidad para unirse a células endoteliales o células epiteliales de pigmento retinal. En ciertas modalidades de la invención, un ligando de polipéptido contiene 5 o menos diferencias de aminoácido, 10 o menos diferencias de aminoácido, 25 o menos diferencias de aminoácido, 50 o menos diferencias de aminoácido, o 100 o menos diferencias de aminoácido, con respecto a su contraparte que se presenta de forma natural. En ciertas modalidades de la invención, el número de diferencias de aminoácido entre un ligando polipeptidico que se presenta de forma natural y un fragmento o variante del mismo para el uso en la invención es 5 % o menos, 10 % o menos, o 25 % o menos del número total de aminoácidos en el polipéptido que se presenta de forma natural. En ciertas modalidades de la invención, un fragmento o variante de un ligando polipeptidico que se presenta de forma natural es al menos 70 % idéntico, al menos 80 % idéntico, al menos 90 % idéntico, al menos 95 % idéntico, sobre una porción de aminoácidos que constituye al menos 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, o al menos 90 %, o 100 % de la longitud de la contraparte que se presenta de forma natural. Por ejemplo, la variante que exhibe al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 % o mayor o mayor identidad de secuencia con respecto a la porción pertinente de la secuencia se puede usar, en donde el % de identidad se determina como se describe anteriormente. La porción de aminoácidos es de manera preferente de al menos 20 aminoácidos de longitud, de manera más preferente de al menos 50 aminoácidos de longitud. De manera alternativa, un fragmento o variante puede presentar homología significante o de manera preferente sustancial a una contraparte que se presenta de forma natural. En general, un fragmento o variante de un ligando polipeptídico que se presenta de forma natural posee suficiente similitud estructural a su contraparte que se presenta de forma natural que se reconoce por un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo policlonal o monoclonal) que reconoce la contraparte que se presenta de forma natural. Los ligandos peptídicos se pueden identificar usando visualización en fago. (Arap , et al, Nature Medicine 8(2): 121-7, 2002); Zurita AJ, et al., J Control Reléase, 91(1-2): 183-6, 2003; Pasqualini, R. & Ruoslahti, E. Nature 380, 364-366, 1996; Pasqualini, R. , et al., Trends Mol. Med. 8, 563-571, 2002) . En ciertas modalidades de la invención, el ligando es un aptámero que se une a un marcador especifico del tipo celular. En general, un aptámero es un oligonucleótido (por ejemplo, ADN o ARN) que se une a una proteina particular. Los aptámeros se derivan típicamente de un proceso de evolución in vitro llamado SELEX, y métodos para obtener aptámeros específicos para una proteína de interés se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo, Brody EN, Gold L. J Biotechnol. 2000 Mar; 7 (1) :5-13. También se pueden usar moléculas pequeñas como ligandos. Se conocen en la técnica métodos para identificar estos ligandos. Por ejemplo la detección in vitro de bibliotecas de moléculas pequeñas, incluyendo bibliotecas de combinación, y detección basada en computadora, por ejemplo, para identificar compuestos orgánicos pequeños que se unen a superficies cóncavas (cavidades) de proteínas, pueden identificar ligandos de molécula pequeña para numerosas proteínas de interés (Huang, Z., Pharm. & Ther. 86:201-215, 2000) . En ciertas modalidades de la invención, las porciones de unión no son proteínas ni moléculas que se usan típicamente como portadores y se conjugan antígenos para el propósito de formular anticuerpos. Los ejemplos son proteínas o moléculas portadoras tal como albúmina de suero bovino, hemocianina de lapa, gamma-globulina bovina, y toxina de difteria. En ciertas modalidades de la invención, la porción de unión a células no es una porción Fe de una molécula de inmunoglobulina . Los métodos para enlazar covalente o no covalentemente un análogo de compstatina a una porción de unión se conocen en la técnica y se describen en U.S.S.N. 10/923,940. Se describen métodos generales para conjugación y reticulación en "Cross-Linking" , Pierce Chemical Technical Library, disponible en el sitio Web que tiene URL www.piercenet.com y originalmente publicado en el Catálogo Pierce de 1995-95 y referencias citadas en el mismo, en Wong SS, Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking, CRC Press Publishers, Boca Ratón, 1991; y G. T. Hermanson, supra. Ver también Alien, T. M . , Nature Reviews Cáncer 2, 750-763, 2002, que describen métodos para elaborar agentes terapéuticos dirigidos a objetivo. Por ejemplo, de acuerdo a ciertas modalidades de la invención, se usa un reactivo de reticulación bifuncional para acoplar un análogo de compstatina con un anticuerpo o ligando. En general, los reactivos de reticulación bifuncionales contienen dos grupos reactivos, que proporciona de este modo un medio para enlazar covalentemente dos grupos objetivo. Los grupos reactivos en un reactivo de reticulación química corresponden típicamente a varias clases que incluyen ésteres de succinimidilo, maleimidas, piridildisulfuros, y yodoacetamidas . Los agentes quelantes bifuncionales también se pueden usar. De manera alternativa, el análogo de compstatina y la porción se pueden producir como una proteina de fusión. De esta manera, la invención proporciona una proteina de fusión que comprende: (i) un primer dominio que comprende un análogo de compstatina; y (ii) un segundo dominio que comprende una porción de unión que se une un marcador celular o entidad molecular no celular presente en el ojo de un sujeto que padece de o está en riesgo de una condición relacionada de degeneración macular o CNV. El primer dominio puede estar en el N- o C-término de la proteina de fusión. La proteina de fusión puede contener uno o más dominios adicionales en ya sea el N- o C-término o entre el primero y segundo dominios. La proteina de fusión puede contener múltiples regiones que tienen la secuencia del análogo de compstatina, por ejemplo, la proteina de fusión puede comprender un concatámero del análogo de compstatina. Opcionalmente, las diferentes unidades de análogo de compstatina se separan por un separador, que puede comprender un sitio de escisión para una enzima (por ejemplo, una proteasa) o producto químico tal como hidrazina. También se proporcionan ácidos nucleicos que codifican para la proteína de fusión, vectores de expresión que comprenden el ácido nucleico, células hospedadoras que contienen el vector de expresión, y animales transgénicos y plantas que contienen el ácido nucleico en su genoma . Las versiones dirigidas objetivo de un análogo de compstatina, y los nuevos análogos de compstatina y miméticos de compstatina proporcionados en la presente se pueden usar para el tratamiento de varias condiciones diferentes de condiciones relacionadas a degeneración macular, retinopatia diabética, RNV, CNV, inflamación ocular, etc. Estos métodos de tratamiento son un aspecto de esta invención. Para estos propósitos, la porción de unión no se necesita unir a un sitio en el ojo. En general, la porción de unión se selecciona para dirigir la proteina inhibidora de complemento en cualquier sitio en el cuerpo en el cual se desee inhibición de complemento. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar para tratar aterosclerosis , enfermedad de Alzheimer, lesión de CNS (incluyendo lesión de médula espinal) , rechazo de trasplante, o cualquier otra enfermedad en la cual la activación de complemento juega un papel (por ejemplo, ciertas formas de glomerulonefritis , ciertas condiciones inflamatorias), etc. Se pueden usar para impedir la activación de complemento durante cirugía de derivación cardiaca o isquemia/reperfusión en infarto al miocardio o ataque. En una modalidad, se usa un análogo o mimético de compstatina para tratar dolor crónico. Se pueden seleccionar como objetivo placas ateroscleróticas , trasplantes de órganos (por ejemplo, xenotrasplantes , alotrasplantes , etc. Las composiciones dirigidas al objetivo también se pueden usar in vitro, por ejemplo, para tratar plaquetas (que se consideran células para propósitos de la invención) u otras preparaciones sanguíneas a fin de inhibir el complemento, o para tratar órganos antes del trasplante. Las porciones de unió apropiadas, por ejemplo, porciones de unión celular o porciones que se unen a un componente en una placa aterosclerótica, una placa de enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, ß-amiloide) etc., se usan para dirigir la compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma a la placa. Se puede dirigir al objetivo un epitopo de Gal, 1,3-Gal) en la superficie de un órgano trasplantado.

Modificaciones Adicionales La compstatina o un análogo de la misma, opcionalmente enlazada a una porción de unión, se puede modificar por la adición de una molécula tal como polietilenglicol (PEG) o moléculas similares para estabilizar el compuesto, para reducir su inmunogenecidad, para incrementar su tiempo de vida en el cuerpo, para incrementar o disminuir su solubilidad, y/o para incrementar su resistencia a la degradación. Son bien conocidos en la técnica los métodos de pegilación (Veronese, F. M. & Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456, 2002; Davis, F. F., Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 457-458 (2002; Hinds, K. D. & Kim, S. W.

Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 505-530 (2002; Roberts, . J. , Bentley, M. D. & Harris, J. M. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 459-476 (2002; ang, Y . S. et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 547-570, 2002). Una amplia variedad de polímeros tal como PEG y PEG modificados, que incluyen PEG derivatizados a los cuales se pueden unir covalentemente polipéptidos se des criben en Nektar Advanced Pegylation 2005-2006 Product Catalog, Nektar Therapeutics, San Carlos, CA, que también proporciona detalles de procedimientos apropiados de conjugación. En otra modalidad, se fusiona compstatina o un análogo de compstatina al dominio Fe de una inmunoglobulina o una porción de la misma. De esta manera, en algunas modalidades, la compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma se modifica con uno o más componentes polipeptídicos o no polipeptídicos , por ejemplo, la compstatina o análogos se pegila o conjuga a otra porción. En algunas modalidades, del componente no es el dominio Fe de una inmunoglobulina o una porción del mismo. La compstatina y/o un análogo de compstatina se puede proporcionar como multímeros o como parte de un complejo supramolecular, que puede incluir ya sea una especie molecular individual o múltiples especies diferentes (por ejemplo, múltiples análogos diferentes). La invención proporciona un compuesto multivalente que comprende una pluralidad de porciones análogas de compstatina enlazadas de manera covalente o no covalente a una estructura o núcleo molecular polimérico. Las porciones análogas de compstatina pueden ser el mismo o diferente análogo de compstatina, la invención proporciona además un análogo de compstatina que comprende un grupo funcional reactivo que comprende un ligador que comprende un grupo funcional reactivo, en donde el grupo funcional reactivo facilita la unión del análogo de compstatina a la estructura polimérica. El análogo de compstatina puede ser cualquiera de los análogos de compstatina descritos en la presente. Se apreciará que después de la unión a la estructura polimérica, la estructura de la porción análoga de compstatina diferirá ligeramente de aquella de los análogos de compstatina descritos en la presente. Por ejemplo, una molécula análoga de compstatina que comprende un grupo amina (NH2) , representado como NH2-R1, puede reaccionar con una porción que comprende un ácido carboxilico (COOH) , representado como í -C==0)OH para formar un conjugado que tiene la fórmula R2- (C==0) -NH-R1, en la cual uno de los hidrógenos presentes en el análogo de compstatina no está presente por más tiempo y se ha formado un nuevo enlace covalente (C--N) . De esta manera, el término "porción análoga de compstatina" incluye moléculas que tienen la fórmula precisa de un análogo de compstatina como se describe en la presente asi como estructuras moleculares en las cuales un grupo funcional de un análogo de compstatina han reaccionado con un segundo grupo funcional, que conlleva típicamente pérdida de al menos un átomo o grupo de átomos que se presentó en al molécula análoga de compstatina antes de la reacción y formación de un nuevo enlace covalente. El nuevo enlace covalente se forma entre un átomo que se unió anteriormente a uno de los átomos que se perdió del análogo de compstatina y un átomo al cual se llega a unir el análogo de compstatina. Las porciones análogas de compstatina pueden ser idénticas o diferentes. En ciertas modalidades de la invención, el compuesto multivalente comprende múltiples casos, o copias, de una porción análoga individual de compstatina. En otras modalidades de la invención, el compuesto multivalente comprende uno o más casos de cada una de dos o más porciones análogas no idénticas de compstatina, por ejemplo, 3, 4, 5, o más diferentes porciones análogas de compstatina. En ciertas modalidades de la invención, el número de porciones análogas ("n") de compstatina está entre 2 y 6. En otras modalidades de la invención, n está entre 7 y 20. En otras modalidades de la invención, n está entre 20 y 100. En otras modalidades de la invención, n está entre 100 y 1,000. En otras modalidades de la invención, n está entre 1,000 y 10,000. En otras modalidades, n está entre 10,000 y 50,000. En otras modalidades, n está entre 50,000, 100,000. En otras modalidades, n está entre 100,000 y 1,000,000. Las porciones análogas de compstatina se pueden unir directamente al núcleo molecular polimérico o se pueden unir mediante una porción de enlace que conecta la porción análoga de compstatina al núcleo molecular polimérico. La porción de enlace se puede unir a una porción análoga individual de compstatina y al núcleo molecular polimérico. De manera alternativa, una porción de enlace puede tener múltiples porciones análogas de compstatina unidas a la misma de modo que la porción de enlace une múltiples porciones análogas de compstatina al núcleo molecular polimérico. En una modalidad, el análogo de compstatina comprende un aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende una amina primaria o secundaria, por ejemplo, un residuo de Lys . Por ejemplo, un residuo de Lys, o una secuencia que comprende un residuo de Lys, se adiciona al C-término del análogo de compstatina. En una modalidad, el residuo de Lys se separa de la porción cíclica del análogo de compstatina por un separador de giro flexible. El separador puede ser, por ejemplo, una cadena de alquilo sustituida o insustituida, saturada o insaturada. La longitud de la cadena de alquilo puede estar, por ejemplo, entre 2 y 20 átomos de carbono. En otras modalidades, el separador es un péptido. El separador peptídico puede ser, por ejemplo, de entre 1 y 20 aminoácidos de longitud, por ejemplo, de entre 4 y 20 aminoácidos de longitud. Los separadores adecuados comprenden o consisten de múltiples residuos de Gly, residuos de Ser, o ambos . Se puede usar cualquiera de una variedad de estructuras o núcleos moleculares poliméricos. Por ejemplo, la estructura o núcleo molecular polimérico puede ser una poliamida, polisacárido, polianhídrido, poliacrilamida , polimetacrilado, polipéptido, polietilen-óxido, o dendrimero. Se describen métodos adecuados y estructuras poliméricas adecuadas, por ejemplo en WO98/46270 (PCT/US98/07171) o O98/47002 ( PCT/US98 /06963 ) . En una modalidad, la estructura o núcleo molecular polimérico comprende múltiples grupos funcionales reactivos, tal como ácidos carboxilicos , anhídrido, o grupos succinimidas . La estructura o núcleo molecular polimérico se hace reaccionar por los análogos de compstatina. En una modalidad, el análogo de compstatina comprende cualquiera de varios grupos funcionales reactivos diferentes, tal como ácidos carboxilicos, anhídrido, o grupos succinimida, que se hacen reaccionar con grupos apropiados en la estructura polimérica. De manera alternativa, las unidades monoméricas que se pueden unir entre sí para formar una estructura o núcleo molecular polimérico se hacen reaccionar primero con los análogos de compstatina y los monómeros resultantes se polimerizan. En otra modalidad, se prepolimerizan cadena cortas, se funcionalizan, y entonces se monta una mezcla de cadenas cortas de diferentes composición de polímeros más grandes.

Composiciones Farmacéuticas y Vehículos y Métodos de Distribución Las preparaciones adecuadas, por ejemplo, preparaciones sustancialmente puras del análogo o mimético de compstatina, o cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, se pueden combinar con portadores, diluyentes, solventes farmacéuticamente aceptables, etc., para producir una composición farmacéutica apropiada. Estas composiciones farmacéuticas son un aspecto de la invención. La invención proporciona además una composición farmacéuticamente aceptable que comprende (i) un análogo de compstatina enlazado a una porción que se une a un componente presente sobre o en la superficie de una célula o entidad molecular no celular; y (ii) un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. La porción puede ser un anticuerpo o ligando. El componente puede ser un marcador tal como un marcador específico del tipo celular para RPE o células endoteliales , un constituyente de gránulo, etc. En ciertas modalidades de la invención, la composición farmacéutica inhibe de manera detectable la neovascularización en un ojo, después de la administración a un sujeto. En otras palabras, la administración del compuesto reduce de manera medible la neovascularización con relación al nivel esperado en la ausencia de la composición. En ciertas modalidades de la invención, la composición farmacéutica inhibe de manera detectable el desarrollo o progreso de atrofia geográfica y/o formación de gránulos en un ojo, después de la administración a un sujeto. En otras palabras, la administración del compuesto reduce de manera medible el desarrollo o progreso de atrofia geográfica y/o formación de gránulos con relación al nivel esperado en la ausencia de la composición. En ciertas modalidades, la composición inhibe el incremento en el espesor retinal (por ejemplo, como se mide por OCT) asociado con la enfermedad (por ejemplo, el tipo húmedo de ARMD) . En ciertas modalidades de la invención, la composición farmacéutica inhibe de manera detectable la pérdida de visión en un ojo, después de la administración a un sujeto. En otras palabras, la administración del compuesto reduce de manera medible la pérdida con relación al nivel esperado en la ausencia de la composición. En ciertas modalidades de la invención, la composición farmacéutica inhibe de manera detectable la inflamación en un ojo, después de la administración a un sujeto. En otras palabras, la administración del compuesto reduce de manera medible la inflamación con relación al nivel esperado en la ausencia de la composición. Se va a entender que las composiciones farmacéuticas de la invención, cuando se administran a un sujeto, se administran de manera preferente durante un tiempo y en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la enfermedad o condición para cuyo tratamiento o prevención se administran. Una composición farmacéutica útil puede proporcionar uno o más de uno de los efectos benéficos mencionados anteriormente. Además del uso en la invención son composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un profármaco) de compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma, por el cual se quiere decir cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, en la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea de manera directa o indirecta, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo. Como se usa en la presente, el término "metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo" se quiere decir un metabolito o residuo del mismo que es capaz de inhibir de manera detectable el complemento, por ejemplo, al inhibir la activación de complemento. En varias modalidades de la invención, se administra una cantidad efectiva de la composición farmacéutica a un sujeto en cualquier ruta adecuada de administración que incluye, pero no se limita a, administración intravenosa, intramuscular, por inhalación, por catéter, intraocular, de manera oral, de manera rectal, intradérmica, por aplicación a la piel, por gotas para los ojos, etc. Cuando se usa una composición de la invención para tratar una condición oftálmica se apreciará que la administración al ojo en o cerca de la proximidad del ojo, se puede preferir. En ciertas modalidades de la invención, se usa la ruta intravenosa. Por ejemplo, se puede administrar un análogo de compstatina en un implante sólido, o en una formulación de microparticula o nanoparticulas, por lo que se protege de la depuración y/o degradación en la corriente sanguínea . Las composiciones inventivas se pueden formular para la distribución por cualquier ruta disponible incluyendo, pero no limitada a rutas parenteral, oral, por inhalación a los pulmones, nasal, bronquel, oftálmica, transdérmica (tópica), transmucosa, rectal y vaginal. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular , intra-sinovial , intraexternal , intratecal, intrahepática , intralesional e intratraqueal . De manera preferente, las composiciones se administran ya sea de manera local al ojo o de manera intravenosa. El término "portador o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina fisiológica, y similares. La composición puede incluir otros componentes como sea apropiado para la formulación deseada, por ejemplo, sustancias amortiguadoras, tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbatos de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coroidal, trisilicato de magnesio, polivinil-pirrolidona. Sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Se pueden incluir solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos antifungales , agentes que retrasan la adsorción e isotónicos, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Los compuestos activos complementarios, por ejemplo, compuestos independientemente activos contra la enfermedad o condición clínica que se trate, o compuestos que mejoren la actividad de un compuesto, también se pueden incorporar en las composiciones. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfunato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Se pueden emplear otros ácidos, tal como ácido oxálico, en tanto que en si mismos sean farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, (por ejemplo desoído y potasio), de metales alcalinotérreos (por ejemplo, de magnesio), de amonio y N+ (Cl-4alquilo) 4. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo que contengan nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite, por esta cuaternización.

Se formula una composición farmacéutica para ser compatible su ruta propuesta de administración. Las suspensiones o soluciones usadas para aplicación parenteral (por ejemplo, intravenosa) intramuscular, intradérmica o sub-cutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, dimetil-sulfóxido (DMSO), aceites fijos, polietilenglicoles glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como alcohol bencílico o metilparabenos ; antioxidantes tal como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes tal como ácido etilendiaminatetraacético; amortiguadores tal como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. Se puede ajusfar el pH con ácidos o bases, tal como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenterales se puede encerrar en ampolletas, jeringas desechables o frascos de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen típicamente soluciones acuosas estériles (donde son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELMR (BASF, Parsippany, NJ) , solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , o solución de Ringer. Los aceites estériles, fijos se emplean de manera convencional como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo o insípido incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de productos inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como aceites de oliva o aceites de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación en formas de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden usar otros agentes tensioactivos comúnmente usados, tal como Tweens, Spans, y otros agentes emulsionantes o intensificadores de biodisponibilidad que se usan comúnmente en la elaboración de formas de dosis farmacéuticamente aceptables, sólidas, líquidas u otras, para los propósitos de la formulación. En general, la composición debe ser estéril, si es posible, y debe ser fluida para que exista un fácil manejo en jeringa.

Las formulaciones farmacéuticas preferidas son estables bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento y de pueden conservar contra la acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. En general, el portador pertinente puede se un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol liquido, y similares), y mezcla adecuada de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensioactivos . Se puede lograr la prevención de la acción de los microorganismos por varios agentes antibacterianos antifungoideos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de composiciones inyectables se puede dar al incluir en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Se puede lograr la absorción prolongada de composiciones orales por varios medios incluyendo encapsulacion. Se pueden preparar soluciones inyectables estériles al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, como se requiere, después de la esterilización filtrada. De manera preferente, las soluciones para inyección están libres de endotoxinas. En general, se preparan dispersiones al incorporar el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secados al vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución anteriormente filtrada estéril del mismo. Las composiciones orales incluyen en general un diluyente inerte o un portador comestible. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas, trociscos, o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina. También se pueden preparar composiciones orales usando un portador fluido para el uso como lavado bucal. Los agentes de unión y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar. Un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coroidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, meti-salicilato, o sabor naranja. Las formulaciones para distribución oral pueden incorporar de manera ventajosa agentes para mejorar la estabilidad dentro del tracto gastrointestinal y/o para mejorar la absorción. Para la administración por inhalación, las composiciones inventivas se distribuyen de manera preferente en la forma de una aspersión de aerosol desde un recipiente presurizado o un dispersador que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. Se puede usar un aerosol liquido o seco (por ejemplo, polvos secos, partículas porosas grandes, etc. La presente invención también contempla la distribución de composiciones usando una aspersión nasal. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxiopropileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral. Monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres etílicos alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para distribución local al ojo, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en solución salina estéril ajustada en pH, isotónica, o en agua, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como petrolato o como gotas para ojos. Los métodos de administración local al ojo incluyen, por ejemplo, inyección coroidal, inyección transescleral o colocación de un parche escleral, cateterización arterial selectiva, gotas para ojos o ungüentos para ojo, administración infraocular que incluye inyección transrretinal , bulbar subconj untival , intravítrea, inyección supracoroidal , inyección de subtenón, cavidad escleral e inyección de corte escleral, por bomba osmótica, etc. El agente también se puede administrar de manera alternativa de forma intravascular , tal como de manera intravenosa (IV) o de manera intraarterial . En inyección coroidal y parche escleral, el facultativo usa un planteamiento local al ojo después del inicio de anestesia apropiada, incluyendo aniquiladores de dolor y oftalmoplégicos . Se dirige una aguja que contiene el compuesto terapéutico en los coroides o córnea opaca del sujeto y se inserta bajo condiciones estériles. Cuando la aguja se coloca de manera apropiada el compuesto se inyecta en ya sea o en tanto los coroides como la córnea opaca. Cuando se usan cualquiera de estos métodos, el facultativo puede elegir una formulación de acción prolongada o de liberación sostenida. De esta manera, el procedimiento se puede repetir sólo cada varios meses o varios años, dependiendo de la tolerancia del sujeto al tratamiento y respuesta . La administración intraocular de fármacos propuestos para el tratamiento de degeneración macular y otras condiciones intraoculares es bien conocida en la técnica. Ver, por ejemplo, patentes de los Estados Unidos Números 5,632,984 y 5,770,589. La Patente de los Estados Unidos Número 6,378,526 proporciona métodos para inyección intraescleral de un material terapéutico o de diagnóstico en una ubicación por encima de la retina, que proporciona una técnica mínimamente invasiva para distribuir el agente al segmento posterior del ojo. En ciertas modalidades de la invención, se distribuye una composición a la proximidad del ojo, por ejemplo, en proximidad cercana al segmento posterior del ojo. La "proximidad del ojo" se refiere a ubicaciones dentro de la órbita, que es la cavidad dentro del cráneo en la cual están situados el ojo y sus apéndices. Típicamente, las composiciones se distribuirán cerca de su objetivo propuesto dentro del ojo, por ejemplo cerca de (dentro de varios milímetros de) la porción de la córnea opaca que está sobre el segmento posterior del ojo, o inmediatamente adyacente a la superficie exterior de la córnea opaca. Se han usado varios vehículos poliméricos de distribución para proporcionar liberación controlada en un contexto ocular y se pueden usar para administrar las composiciones de la invención. Se pueden usar varios polímeros, por ejemplo, polímeros biocompatibles , que pueden ser biodegradables . Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos Número 6,692,759 describe métodos para elaborar un vehículo implantable para proporcionar liberación controlada de agentes terapéuticos en el ojo. Se han descrito otros polímeros útiles y sistemas de distribución útiles para administración ocular de un agente terapéutico. El agente activo se puede liberar conforme se degrada del polímero. Los polímeros que se han usado para distribución de fármacos incluyen, pero no se limitan a, poli (ácido láctico-co-glicólico) , polianhídridos, etileno-acetato de vinilo, ácido poliglicólico, chitosan, poliortoésteres , poliéteres, ácido poliláctico, y poli (beta-amino-ésteres) . Se han usado también péptidos, proteínas tal como colágeno y albúmina, y dendrímeros (por ejemplo, dendrímeros PAMAM) . Se puede usar cualquiera de estos en varias modalidades de la invención. Se han introducido poli (orto-ésteres ) en el ojo y demostraron propiedades favorables para distribución ocular de fármacos de liberación sostenida (Einmahl, S., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . , 43(5), 2002). SE han usado partículas de poliláctido para dirigir un agente a la retina y RPE después de inyección intravítrea de una suspensión de estas partículas (Bourges, J-L, et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 44(8), 2003). Un dispositivo implantable macroscópico adecuado para introducción en el segmento posterior o anterior del ojo se refiere en la presente como un implante ocular (Jaffe, G., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41(11), 2000; Jaffe, G., Ophthalmology) . La invención proporciona un implante ocular que comprende un análogo de compstatina, por ejemplo, en una cantidad efectiva para tratar un trastorno ocular tal como ARMD. Estos dispositivos pueden ser implantes macroscópicos que comprenden el agente o puede estar comprendido de una pluralidad de nanoparticulas o microparticulas impregnadas con o que encapsulan el agente. En una modalidad, el implante ocular es cualquier implante ocular conocido en la técnica. Los implantes de ejemplo y métodos de ejemplo para manufactura de los mismos se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente provisional titulada "Terapia de Combinación Inyectable para Trastornos Oculares" (USSN 60/760,974 presentada el 01/19/06. También se pueden usar otros implantes conocidos en la técnica. En ciertas modalidades, el implante comprende entre 100 y 2000 µg de un análogo de compstatina, por ejemplo, entre 100 y 1000 µg, por ejemplo entre 100 y 500 µg . Se conocen en la técnica métodos para elaborar microparticulas y nanoparticulas. En general, una micropartícula tendrá un diámetro de 500 micrones o menos, por ejemplo, entre 50 y 500 micrones, entre 20 y 50 micrones, entre 1 y 20 micrones, entre 1 y 10 micrones, y una nanoparticula tendrá un diámetro de menos de 1 micrón. De manera preferente, el dispositivo se implanta en el espacio ocupado por el humor vitreo. El implante ocular puede comprender una matriz polimérica. La invención también proporciona implantes perioculares , que son dispositivos implantables macroscópicos adecuados para introducción en la proximidad del ojo, por ejemplo, en proximidad cercana al ojo. En ciertas modalidades, el implante periocular se hace de materiales similares a aquellos descritos anteriormente . Las células que expresan compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma se pueden implantar en el ojo. La patente de los Estados Unidos No. 6,436,427 proporciona un método para distribuir moléculas biológicamente activas al ojo al implantar cápsulas biocompatibles que contienen una fuente celular de la molécula biológicamente activa. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Estas composiciones se preparan de acuerdo a técnicas bien conocidas de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/o otros agentes dispersantes o solubilizantes convencionales. La administración sistémica también puede ser por medio transmucoso o transdérmico . Para administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación, penetrantes apropiados a la barrera que se va a permear. Estos penetrantes en general se conocen en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares, y derivados de ácido fusidico. La admininistración transmucosa se puede lograr a través del uso de aspersiones nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, bálsamos, geles, o cremas como se conoce en general en la técnica. Los compuestos también se pueden preparar en la forma de supositorios (por ejemplo, con bases convencionales de supositorio tal como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para distribución rectal. Además de los agentes descritos anteriormente, en ciertas modalidades de la invención, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán al compuesto contra eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas microenencapsulados de distribución. Se pueden usar polímeros biodegradables y biocompatibles , tal como etileno-acetato de vinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres , poliéteres, ácido poliláctico. Los métodos para preparación de estas formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. Se pueden obtener de manera comercial ciertos de estos materiales de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals , Inc. También se pueden usar suspensiones liposomales como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,522,811 y otras referencias listadas en la misma. Los liposomas, incluyendo liposomas dirigido a su objetivo (por ejemplo, liposomas dirigidos a anticuerpo) y liposomas pegilados se han descrito (Hansen CB, et al., Biochim Biophys Acta, 1239(2): 133-144, 1995; Torchilin VP, et al., Biochim Biophys Acta, 1511 ( 2 ): 397-411 , 2001; Ishida T, et al., FEBS Lett. 460 (1) : 129-33, 1999). Un experto en la técnica apreciará que los materiales y métodos seleccionados para la preparación de una formulación de liberación controlada, implante, etc., deben ser tal para retener la actividad del compuesto. Por ejemplo, puede ser deseable evitar calentamiento excesivo de los polipéptidos , que puede conducir a desnaturalización y pérdida de actividad. La invención también abarca terapia génica, en la cual un ácido nucleico que codifica para compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma en asociación operable con señales de control de expresión, por ejemplo, elementos reguladores, tal como un promotor, terminador, señal de poliadenilación, etc., suficiente para dirigir la expresión del fragmento o variante se introduce en un sujeto. El ácido nucleico puede codificar para una proteina de fusión que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma. Se pueden introducir ácidos nucleicos en un sujeto por medio de varios métodos. Por ejemplo, se puede introducir de manera sistémica, por ejemplo, por inyección intravenosa una preparación farmacéutica de un producto terapéutico de ácido nucleico. La expresión del polipéptido en particular células objetivo puede resultar de la especificidad de la transfección proporcionada por el vector, la expresión por el tipo de célula o tipo de tejido de vida a secuencias reguladoras trascripcionales que controlan la expresión del gen, o una combinación de estos. De manera alternativa, se puede limitar más la distribución inicial del ácido nucleico. Por ejemplo, el vector se puede introducir de manera local en el ojo usando cualquiera de los métodos descritos anteriormente para administración ocular. Una composición farmacéutica que comprende un producto terapéutico de ácido nucleico de la invención puede consistir esencialmente del ácido nucleico o un vector de terapia génica que comprende un diluyente aceptable, o puede proporcionar una matriz de liberación lenta en la cual se encapsule o incruste el ácido nucleico o vector de terapia génica. El vector de terapia génica puede ser un plásmido, virus, u otro vector. De manera alternativa, la composición farmacéutica puede comprender una o más células que producen un ácido nucleico terapéutico, o polipéptido, tal como compstatina o un análogo o inhibidor de complemento de la misma. De manera preferente, estas células segregan el péptido en el espacio extracelular o corriente sanguínea. Los vectores virales que se han usado para protocolos de terapia génica incluyen, pero no se limitan a, retrovirus, lentivirus, otros virus de ARN tal como poliovirus o virus de Sindbis, adenovirus, adeno-asociado, virus de herpes, SV 40, vaccinia y otros virus de ADN . Los vectores retrovirales o lentivirales murinos defectuosos en la replicación son vectores de transferencia génica ampliamente utilizados. Los métodos químicos de terapia génica comprenden transferencia génica mediada por portador a través del uso de vesículas lípidas fusogénicas tal como liposomas u otras vesículas para fusión de membrana. Un portador que tiene un ácido nucleico de interés se puede introducir de manera conveniente en el ojo o en fluidos corporales o la corriente sanguínea. El portador puede ser dirigido específicamente al sitio al órgano o tejido objetivo en el cuerpo. Los liposomas que tienen ADN específico del órgano celular, por ejemplo, se pueden desarrollar y el ácido nucleico extraño portado por el liposoma se absorbe por estas células específicas. La transferencia génica mediada por portador también puede comprender el uso de compuestos basados en lípidos que no son liposomas. Por ejemplo, las lipofectinas y citofectinas son compuestos basados en lípidos que contienen iones positivos que se unen a ácidos nucleicos negativamente cargados y forman un complejo que puede llevar el ácido nucleico a través de una membrana celular. Se conocen polímeros catiónicos para unirse espontáneamente a y condensar ácidos nucleicos tal como ADN en nanopartículas . Por ejemplo, se han usado proteínas, péptidos que se presentan de forma natural o derivados de los mismos. También se conoce que los polímeros catiónicos sintéticos tal como polietilenimina (PEI), polilisina (PLL), etc., condensan ADN y son vehículos de distribución útiles. También se pueden usar dendrímeros. Muchos de los polímeros útiles contienen tanto grupos amino cargables, para permitir la interacción iónica con el fosfato de ADN negativamente cargado, y una región degradable, tal como un enlace de éster hidrolizable . Los ejemplos de estos incluyen poli (ácido alfa- ( 4-aminobutil ) -L-glicólico) , red poli (amino-éster) , y poli (bera-amino-ésteres). Estos agentes de formación de complejo pueden proteger al ADN contra la degradación, por ejemplo, por nucleasas, componentes séricos, por ejemplo, y crear una carga superficial menos negativa, que pueda facilitar el paso a través de membranas hidrófobas (por ejemplo, citoplásmica, liposomal, endosomal, nuclear) de la célula. Ciertos agentes formadores de complejos facilitan eventos de tráfico intracelular tal como escape endosomal, transporte citoplásmico, y entrada nuclear, y pueden disociarse del ácido nucleico. Se ha propuesto que estos agentes pueden actuar como una "esponja de protones" dentro del endosoma. Típicamente, es ventajoso formular composiciones orales o parenterales en formas de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosis unitaria como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto que se trata; cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada que produce el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Se puede determinar la toxicidad y eficacia terapéutica de estos compuestos por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal a 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50 % de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación LD50/ED50. Se prefieren compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. En tanto que se pueden usar compuestos que exhiben efectos secundarios tóxicos, se debe tomar cuidado de diseñar un sistema de distribución que dirija estos compuestos al sitio del tejido afectado a fin de reducir al mínimo el daño potencial a células no infectadas, y de este modo, reducir los efectos secundarios. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar en la formulación de una variedad de dosis para uso en humanos. La dosis de los compuestos esta de manera preferente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar de manera inicial de los ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos de animales para lograr un intervalo de concentración en plasma en circulación que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media máxima de síntomas, como se determina en el cultivo celular. Esta información se puede usar para determinar de manera más exacta, dosis útiles en humanos. Se pueden medir los niveles en plasma, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto desempeño. Una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica varía típicamente desde aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, de manera preferente de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal, de manera más preferente de aproximadamente 0.1 a mg/kg de peso corporal, y de manera aun más preferente de aproximadamente 1 a 10 mg/kg, de 2 a 9 mg/kg, de 3 a 8 mg/kg, de 4 a 7 mg/kg, o de 5 a 6 mg/kg de peso corporal. La composición farmacéutica se puede administrar a varios intervalos y sobre diferentes periodos de tiempo como se requiera, como por ejemplo, múltiples veces por día, diariamente, cada día diferente, una vez por semana entre aproximadamente 1 a 10 semanas, de entre 2 a 8 semanas, de entre aproximadamente 3 a 7 semanas, aproximadamente 4, 5 ó 6 semanas, etc. El experto apreciará que ciertos factores pueden influencias en la dosis y sincronización requerida para tratar de manera efectiva un sujeto, incluyendo pero no limitados a la severidad de la enfermedad o trastorno, tratamientos anteriores, la salud general y/o edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. En general, el tratamiento de un sujeto con una composición inventiva puede incluir un tratamiento individual o en algunos casos, puede incluir una serie de tratamientos. Las dosis de ejemplo incluyen cantidades en miligramos o microgramos de los compuestos inventivos por kilogramo de peso de sujeto o muestra (por ejemplo, aproximadamente 1 microgramo por kilogramo o aproximadamente 500 miligramos por kilogramo, aproximadamente 100 microgramos por kilogramo, aproximadamente 5 miligramos por kilogramo, o aproximadamente 1 microgramo por kilogramo a aproximadamente 50 microgramos por kilogramo) . Para administración local (por ejemplo, intranasal) , se pueden usar dosis más pequeñas que estas. Adicionalmente, se entiende que las dosis apropiadas dependen de la potencia del agente, y se pueden adaptar de manera opcional al recipiente particular, por ejemplo, a través de la administración de dosis crecientes hasta que se logre una respuesta deseada preseleccionada . Se entiende que el nivel de dosis especifico para cualquier sujeto particular puede depender de una variedad de factores que incluyen actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, salud general, género, y dieta del sujeto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, cualquier combinación con fármacos, y el grado de expresión o actividad que se va a modular. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden dos o más especies moleculares de la invención, cada una que comprende una porción que se une a un marcador celular o entidad molecular no celular, en donde las porciones de unión en cada especie molecular se unen a diferente marcador celular. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una o más especies moleculares de la invención y un agente activo adicional. El agente activo adicional puede ser un agente que es efectivo para tratamiento de una condición relacionada degeneración macular, retinopatia diabética, o CNV. En ciertas modalidades de la invención, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de: inhibidores de angiogénesis , agentes antiinflamatorios, esteroides antiangiogénicos , y factores de crecimiento. Los inhibidores de angiogénesis se analizan más delante de forma adicional. El agente activo adicional puede ser un agente antibiótico o antiinflamatorio no necesariamente efectivo de manera especial para el tratamiento de una condición relacionada a degeneración macular, retinopatia diabética, o CNV. Inhibidores de Angiogénesis Ciertas modalidades de la presente invención hacen uso de uno o más inhibidores de angiogénesis. Los inhibidores de angiogénesis se pueden dividir en varios grupos en base a su mecanismo primario de acción. Un grupo incluye agentes citotóxicos que dañan o aniquilan células objetivo (por ejemplo, células endoteliales ) o que activan una respuesta inmuno-mediada que da por resultado daño a o aniquilación de las células objetivo. Un segundo grupo incluye agentes que no dañan ni alquilan de manera sustancial las células endoteliales sino que en cambio inhiben su proliferación, migración, formación de tubos capilares, u otros procesos asociados con la angiogénesis. Se pueden usar inhibidores de angiogénesis que caen en cualquiera o ambos de estos grupos. Los inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, MacugenMR u otro ligando de ácido nucleico de humanizado de longitud completa que también se une a VEGF. Cand5 (Acuity Pharmaceuticals , Philadelphia, PA) es un ARN de interferencia corto (ARNsi) diseñado para inhibir la expresión de VEGF. sima-027 (Sima Therapeutics ; Boulder CO) es un ARNsi químicamente modificado y diseñado para inhibir la expresión del receptor de VEGF conocido como VEGFRl.

Composiciones que comprenden Compstatina o un Análogo Inhibidor de Complemento de la misma y un Material Formador de Gel La invención proporciona una variedad de composiciones que comprenden un material formador de gel y un agente terapéutico, en donde el agente terapéutico es efectivo para tratar un trastorno retinal caracterizado por degeneración macular, CNV o ambos. En varias modalidades de la invención, el agente terapéutico es un análogo de compstatina. La composición puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales efectivos para tratar el trastorno retinal. Los agentes adecuados se describen en otra parte de la presente. En ciertas modalidades, el material formador de gel es soluble, por ejemplo, en un medio acuoso. La invención abarca el reconocimiento que las composiciones formadoras de gel que comprenden un colágeno soluble son útiles para la distribución de agentes terapéuticos tal como péptidos o peptidomiméticos al segmento posterior del ojo. El colágeno es inicialmente soluble y forma una solución que tiene una baja viscosidad y es capaz de la formación rápida de un gel bajo condiciones apropiadas, por ejemplo, condiciones encontradas en la administración a un sujeto o mamífero. La invención proporciona por lo tanto un sistema para distribución de péptidos o peptidomiméticos al segmento posterior del ojo para tratamiento de trastornos oculares. El sistema se diseña para localizar moléculas en concentración suficiente para proporcionar distribución sostenida en tanto que al mismo tiempo permite que la macromolécula se libere en cantidades suficientes de modo que puede difundirse a un sitio de acción en el segmento posterior del ojo, por ejemplo, la retina, RPE, espacio subretinal, membrana de Bruch, y/o coriocapilares . Además, el gel de colágeno puede proteger los péptidos o peptidomiméticos de la degradación, por ejemplo, por proteasas endógenas. Además de su uso para distribuir péptidos y peptidomiméticos tal como compstatina y análogos de la misma, se puede distribuir una variedad de macromoléculas biológicas útiles para el tratamiento de trastornos oculares caracterizados por degeneración macular, CNV, RNV, inflamación ocular, o cualquier combinación de lo anterior, usando las composiciones de colágeno de la invención. Se puede distribuir cualquiera de los agentes mencionados en la presente, por ejemplo, inhibidores de angiogénesis tal como Macugen, Lucentis, etc., ya sea de manera individual o en combinación con uno o más agentes diferentes. Las composiciones de colágeno también se pueden usar para distribuir agentes que no son macromoléculas biológicas. La invención proporciona por lo tanto una composición que comprende: un (i) un agente terapéutico efectivo para el tratamiento de un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, CNV, RNV, inflamación ocular, o cualquier combinación de lo anterior; y (ii) un material soluble formador de gel. En ciertas modalidades de la invención, el agente es un inhibidor de complemento, por ejemplo, una proteina de control de complemento viral (VCCP) o una proteina inhibidora de complemento viral (VCIP) . Como se describe anteriormente, las VCCP y las VCIP se analizan en la solicitud de patente copendiente de los Estados Unidos titulada PROTEÍNAS DE CONTROL DE COMPLEMENTO VIRAL PARA TRASTORNOS OCULARES, presentada el 8 de octubre de 2005. Las VCCP incluyen, pero no se limitan a, proteina de control de complemento de vaccinia (VCP) , inhibidor de viruela pequeña de proteina de complemento (SPICE), y fragmentos inhibidores de complemento y variantes de los mismos, por ejemplo, fragmentos que contienen al menos cuatro repeticiones cortas de consenso. El inhibidor de complemento puede ser pero no necesita ser, un polipéptido o péptido. La composición forma un gel después de la introducción en el cuerpo, por ejemplo, en el contacto con un fluido fisiológico. La composición también puede formar un gel en el contacto con un fluido tal como solución salina amortiguada con fosfato, u otro fluido que contengan iones apropiados. De esta manera, la composición se puede inyectar en una ubicación apropiada, por ejemplo, en proximidad cercana al segmento posterior del ojo, donde forma un gel. De manera alternativa, se puede hacer un implante de gel preformado, por ejemplo, al introducir la solución en un molde o cavidad de la forma deseada y al permitir que se presente la formación del gel en la presencia de una concentración adecuada de una sal. La sal se puede adicionar ya sea antes de o después de la introducción de la solución en el molde o cavidad. El molde o cavidad puede ser, por ejemplo, cualquier estructura que contenga un espacio hueco o depresión cóncava en la cual se puede introducir una solución. En otra modalidad, se forma una película o membrana de la solución de colágeno que contiene un agente terapéutico. La liberación del agente del gel puede presentarse por cualquier mecanismo, por ejemplo, por difusión del agente fuera del gel, como resultado de la descomposición del gel, o ambos. Un aspecto de la invención es la selección de concentraciones adecuadas de colágeno soluble y sólidos de colágeno que da por resultado un gel que retiene el agente dentro del gel para proporcionar distribución sostenida durante un periodo deseado de tiempo en tanto que también permite liberación del agente del gel en concentración suficiente para que sea efectivo en su sitio de acción en el segmento posterior del ojo. De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, se prepara una solución que contiene el colágeno soluble y un agente terapéutico al combinar el colágeno soluble y el agente terapéutico en solución usando cualquier método adecuado, por ejemplo, la adición del agente terapéutico a una solución que contiene colágeno soluble. La composición se distribuye de manera local a una ubicación apropiada en o cerca del ojo de un sujeto mamífero, típicamente no en un área fuera de y en proximidad cercana al segmento posterior del ojo. La solución forma rápidamente un gel en o cerca del sitio de administración. El agente terapéutico se atrapa dentro del gel. El agente terapéutico se difunde fuera del gel o se libera conforme se degrada del gel durante el tiempo, proporcionando de este modo un suministro continuo del agente a los tejidos y estructuras que están ya sea en contacto físico o directo con el gel o localizados cercanamente. En ciertas modalidades, la solución se administra detrás de la córnea opaca del ojo, como se analiza adicionalmente de forma posterior. Se puede lograr la distribución por inyección (por ejemplo, usando una aguja de calibre 30 o similar), por catéter, etc., como se describe adicionalmente más adelante. Se puede usar una variedad de diferentes preparaciones de colágeno, en la presente invención con la condición que el colágeno sea inicialmente insoluble y sea capaz de formar rápidamente un gel bajo condiciones apropiadas. Las preparaciones adecuadas de colágeno, y los métodos para su manufactura, se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,492,135; 5,861,486; 6,197,934; 6,204,365; y WO 00/47130, pero la invención no se limita a estas preparaciones o métodos. Estos colágenos se preparan en forma soluble y forma rápidamente un gel en la exposición a fluidos fisiológicos u otros fluidos que tienen concentración adecuada de iones. De acuerdo con la presente invención, la inyección o introducción de otro modo de la solución de colágeno al ojo o cerca del ojo da por resultado formación de gel, presumiblemente inducida por contacto con fluidos fisiológicos. Sin embargo, se señala que la invención no se limita de ningún modo por el mecanismo por el cual se presenta la formación de gel. Además, como se señala anteriormente, el gel se puede formar in vitro y luego se implanta en una ubicación apropiada, por ejemplo, en proximidad cercana al segmento posterior del ojo. Un método adecuado para preparar una solución soluble de colágeno comprende extraer colágeno de una fuente natural, solubilizar en ácido el colágeno, y dializar el colágeno solubilizado contra una solución que contiene un agente quelante, por ejemplo, un agente quelante metálico tal como ácido etilendiamina-tetraacético, dihidrato de sal disódica de ácido etilendiamina-tetracético (EDTA) , entonces, aumentando el pH . También se pueden realizar uno o más pasos de diálisis contra una solución tal como agua desionizada que carece del agente quelante. Diferente de las soluciones estándar de colágeno que se someten a fibrilogénesis espontánea a pH neutral y temperatura ambiente, las soluciones de colágeno para el uso en la presente invención permanecen en solución durante el almacenamiento durante periodos prolongados de tiempo y sufren rápidamente formación de gel cuando se exponen a fluidos fisiológicos. En tanto que no se desea que se una a ninguna teoría, el agente quelante puede alterar la concentración de uno o más cationes e impedir de este modo la fibrilogénesis que de otro modo se presentaría conforme se aumenta el pH . El agente quelante puede tener otros efectos deseables en la solución de colágeno, y en ciertas modalidades de la invención, la solución de colágeno comprende un agente quelante, por ejemplo, EDTA. El agente quelante puede permanecer en la solución de colágeno después de la diálisis o se puede adicionar a la solución de colágeno. La concentración del agente quelante puede variar, por ejemplo, entre aproximadamente 0.02M y aproximadamente 0.05M, por ejemplo, entre aproximadamente 0.025M y aproximadamente 0.035 . También se pueden usar otros agentes quelantes incluyendo, pero no limitados a, aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,861,486. En ciertas modalidades, la solución de colágeno tiene una concentración de colágeno soluble que varia entre 1 mg/ml y 100 mg/ml, por ejemplo, entre 10 mg/ml y 70 mg/ml, entre 20 mg/ml y 50 mg/ml, por ejemplo, 30 mg/ml, etc. En ciertas modalidades de la invención, el pH de la solución de colágeno esta entre 6.0 y 8.0, por ejemplo entre 6.5 y 7.5, por ejemplo 7.0. En ciertas modalidades de la invención, la composición de colágeno comprende además un componente fibrilar que comprende sólidos de colágeno fibrilar. Por ejemplo, ciertas composiciones de colágeno contienen entre 0.5 mg/ml y 30 mg/ml de sólidos de colágeno fibrilar, o entre 1 mg/ml y 20 mg/ml de sólidos de colágeno fibrilar, por ejemplo, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 8 mg/ml, 10 mg/ml, etc. En términos del porciento de sólidos de colágeno fibrilar en una base de peso/volumen, ciertas composiciones de colágeno contiene entre 0.05 y 3 % de sólidos de colágeno fibrilar o entre .1 y 2 % de sólidos de colágeno fibrilar, por ejemplo, .2 %, .3 %, .4 %, .5 %, .6 %, .8 %, 1 %, 1.2 %, etc. Se puede usar cualquier componente fibrilar adecuado en las composiciones de colágeno de la invención. Los sólidos de colágeno fibrilar se pueden preparar usando una variedad de métodos, por ejemplo, de colágeno fibrilar puede ser colágeno reconstituido preparado de fuertes animales tal como cuero bovino (Frontiers in Matrix Biology, Vol. 10, pp. 1-58, en Methods of Connective Tissue Research, Eds . Robert, Moczar y Moczar, S. Karger, Basel, 1985). Se puede preparar colágeno fibrilar de fuentes humanas o animales como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,969,912 y 5,322,802. Los sólidos de colágeno fibrilar se suspenden en solución a una concentración que varia típicamente de aproximadamente 10-100 mg/ml. La suspensión de colágeno que contiene sólidos de colágeno fibrilar se combina con, por ejemplo, adicionada a, una composición de colágeno soluble ya sea antes o después de la adición del agente terapéutico a una solución que comprende colágeno soluble. En algunas modalidades de la invención, la preparación de colágeno soluble comprende un agente reticulador químido. El agente puede reticular moléculas de colágeno y/o fibrillas entre sí y/o puede reticular un agente terapéutico tal como compstatina o un análogo de la misma a una molécula de colágeno o fibrilla. Los agentes de reticulación típicos reticulan a otro grupo o un grupo amina, carboxilo, fenol, sulfonilo o carbohidrato de los agentes terapéuticos. Los agentes reticuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la O 00/47130. Sin que se desee que se una a ninguna teoría, la reticulación puede estabilizar el gel de colágeno (por ejemplo, disminuir su velocidad de descomposición) y/o disminuir la velocidad de liberación del agente terapéutico del gel. Sin que se desee que se una a ninguna teoría, la presencia de sólidos de colágeno fibrilar puede tener cualquiera de una variedad de efectos ventajosos. A manera de ejemplo no limitante, los sólidos de colágeno fibrilar pueden incrementar la estabilidad in vivo del gel de colágeno, por ejemplo, pueden disminuir la velocidad de descomposición del gel. Los sólidos de colágeno fibrilar pueden incrementar la estabilidad de un agente terapéutico contenido en el gel y/o disminuir o modular la velocidad a la cual se libera la gente del gel por difusión y/o descomposición del gel. Las preparaciones de colágeno forman de manera preferente un gel en el espacio de 5 minutos (300 segundos) después del contacto con fluidos fisiológicos. De manera más preferente, las preparaciones de colágeno forman un gel en el espacio de 90 segundos, 2 minutos (120 segundos) o dentro de 3 minutos (180 segundos) después del contacto con fluidos fisiológicos. También se pueden usar preparaciones que forman un gel dentro de periodos más corto, por ejemplo, dentro de -90 segundos, o periodos de tiempo más prolongados, por ejemplo, 3-5 minutos. Se puede usar cualquiera de los tipos I - XXVIII de colágeno, o mezcla de los mismos, en la presente invención. El colágeno se puede purificar de fuentes naturales (por ejemplo, tejido humano o tejido animal tal como bovino, conejo, etc.), como se describe en las publicaciones y patentes referidas anteriormente. De manera alternativa, el colágeno se puede elaborar usando técnicas de ADN recombinante, caso en el cual la secuencia puede ser de origen humano o animal. Ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,593,854 y 5,667,839. Los métodos para la producción de proteínas, por ejemplo, un péptido de interés tal como una cadena de colágeno, usando tecnología de ADN recombinante son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados incluyen aquellos descritos anteriormente. El término "colágeno" incluye fragmentos de colágeno. De esta manera en ciertas modalidades, el colágeno soluble comprende o consiste de un fragmento de colágeno o combinación de fragmentos. En ciertas modalidades, se usa una cadena de polipéptido de colágeno completa. En tanto que las preparaciones de colágeno tal como aquellas descritas anteriormente se prefieren de manera particular en ciertas modalidades de la invención, también se pueden usar una variedad de otros materiales formadores de gel, en la composición formadora de gel de la invención. En ciertas modalidades el gel es un hidrogel, por el cual se quiere decir un gel que contiene una cantidad sustancial de agua. De manera preferente, el material y el gel que lo forma son biocompatibles . En ciertas modalidades, el material y el gel que lo forma son biodegradables . Una variedad de colágenos modificados o derivatizados también son de uso en varias modalidades de la invención. Ver, por ejemplo Patente de los Estados Unidos No. 5,201,764. Por ejemplo, se puede acilar colágeno con uno o más agentes de acilación tal como anhídrido glutárico, anhídrido succínico, y anhídrido maleico y al menos otro agente de acilación seleccionado del grupo que consiste de anhídrido metacrílico, cloruro de beta-estireno-sulfonilo, copolímero de etileno-anhídrido maleico, copolímero de estireno-anhídrido maleico, o ácido poli (vinil) sulfónico. Otros materiales formadores de gel incluyen, pero no se limitan a, ácido hialurónico y formas modificadas del mismo, polisacáridos tal como alginato y formas modificadas del mismo, péptidos auto-montables , etc. Ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 6,129,761 para descripción adicional de alginato y formas modificadas del mismo, ácido hialurónico y formas modificadas del mismo, y ejemplos adicionales de materiales solubles formadores de gel que son de uso en varias modalidades de la presente invención. Como se describe en la presente, otros precursores de hidrogel poliméricos incluyen copolimeros de bloque de óxido de polietileno-polipropilenglicol tal como PluronicMR o TetronicsMR que se reticulan por unión de hidrógeno y/o por un cambio de temperatura, como se describen Steinleitner et al., Obstetrics & Gynecology, 77:48-52 (1991); y Steinleitner et al., Fertility and Sterillity, 57:305-308 (1992). Otros materiales que se pueden utilizar incluyen proteínas tal como fibrina o gelatina. También se pueden utilizar mezclas de polímero. Por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de óxido de polietileno y ácido poliacrílico que se forma gel por unión de hidrógeno en el mezclado. Los precursores de hidrogel covalentemente reticulables también son útiles por ejemplo, una poliamina soluble en agua, tal como chitosan, se puede reticular con un diisocianato soluble en agua, tal como diisocianato de polietilenglicol . Los isotiocianatos que reaccionaran con las aminas para formar un gel químicamente reticulado. Se pueden utilizar también reacciones de aldehido con aminas, por ejemplo, con dialdehído de polietilenglicol . Se puede utilizar un polímero soluble en agua hidroxilado. De manera alternativa, se pueden utilizar polímeros que incluyen sustituyentes que se reticulan por una reacción con radicales en contacto con un iniciador de radicales. Por ejemplo, se pueden utilizar polímeros que incluyen grupos etilénicamente insaturados que se pueden reticular de manera fotoquímica, como se describe en la WO 93/17669, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. En esta modalidad, se proporcionan macromonómeros solubles en agua que incluyen al menos una región soluble en agua, una región biodegradable y al menos dos regiones polimerizables por radicales libres. Los monómeros se polimerizan por exposición de las regiones polimerizables a radicales libres generadas (por ejemplo, por productos químicos fotosensibles y/o luz. Los ejemplos de estos macrómeros son PEG-oligolactil-acrilatos , en donde los grupos acrilato se polimerizan usando sistemas iniciadores de radicales, tal como un tinte de eosina, o por exposición breve a luz ultravioleta o visible. Adicionalmente, los polímeros solubles en agua que incluyen grupos cinnamoilo que se pueden reticular de manera fotoquímica se pueden utilizar, como se describe en Matsuda et al., ASAID Trans. , 38:154-157 (1992) . En general, los polímeros son al menos parcialmente solubles en soluciones acuosas, tal como agua, soluciones salinas amortiguadas, o soluciones acuosas de alcohol. Los métodos para la síntesis de los otros polímeros descritos anteriormente se conocen por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, E. Goethals, editor (Pergamen Press, Elmsford, N.Y. (1980). Muchos polímeros, tal como poli (ácido acrílico) , están comercialmente disponibles. Los polímeros que se presentan de forma natural y los sintéticos se pueden modificar usando reacciones químicas disponibles en las técnica y descritas por ejemplo en March, "Advanced Organic Chemistry, " 4th Edition, 1992, Wiley-Interscience Publication, New York. Se pueden reticular polímeros solubles en agua con grupos laterales cargados al hacer reaccionar el polímero con una solución acuosa que contiene iones de la carga opuesta, ya sea cationes y el polímero tiene grupos laterales ácidos o aniones y el polímero tiene grupos laterales básicos. Los ejemplos de cationes para reticulación de los polímeros con grupos laterales ácidos para formar un hidrogel son cationes monovalentes tal como sodio, y cationes multivalentes tal como cobre, calcio, aluminio, magnesio, estroncio, bario y estaño, cationes orgánicos di-, tri- o tetra-funcionales tal como sales de alquilamonio . Las soluciones acuosas de las sales de estos cationes se adicionan a los polímeros para formar hidrogeles blandos altamente hinchados y membranas. Entre mayor sea la concentración del catión, mayor será la valencia, mayor será el grado de reticulación en el polímero. Adicionalmente, los polímeros se pueden reticular de manera enzimática, por ejemplo, fibrina con trombina. En algunas modalidades, se usan polímeros de auto-montaje, tal como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,800,481. Estos péptidos se auto-montan para formar una estructura de hidrogel en el contacto con cationes monovalentes, tal como, por ejemplo, aquellos presentes en fluido extracelular. En modalidades de la invención, en las cuales el gel se forma al reticular cadenas poliméricas entre si, la composición puede incluir un agente reticulador apropiado, que se selecciona de acuerdo al polímero particular. De manera alternativa, el agente reticulador se puede administrar después de la administración de la composición que contiene el material formador de gel, en sustancialmente la misma ubicación. Se pueden formar cualquiera de estos geles, in vitro, por ejemplo, como se describe anteriormente para geles que comprenden colágeno soluble, e implantado en una ubicación apropiada en o cerca de la proximidad del ojo. En ciertas modalidades de la invención, la composición contiene células que producen y segregan compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma en lugar de, o además de, contener la molécula misma. En estas modalidades, el gel puede ser resistente a degradación, de modo que atrapa las células en el mismo para un periodo sostenido de tiempo.

Métodos de Administración, Dosis, y Regímenes de Dosificación para una Composición que Comprende un Material Formador de Gel Se puede usar cualquier método adecuado para administrar las composiciones formadoras de gel de la invención a una ubicación en o cerca del segmento posterior del ojo. Como se muestra en las Figuras 1A y IB, el ojo se puede dividir en un segmento anterior y un segmento posterior. La córnea opaca, que es una capa avascular delgada de tejido, cubre el exterior del ojo alrededor del segmento posterior y parte del segmento anterior y está continua con la córnea, la cubierta transparente del frente del ojo. Los coroides y la retina están por debajo de la córnea opaca. El nervio óptico transmite impulsos nerviosos desde la retina a lo largo de las rutas visuales. La composición se puede administrar por un planteamiento periocular, término que se usa para referirse a cualquier ruta de administración que distribuya de manera local una composición en la región fuera del ojo, es decir, exterior a la córnea opaca. La composición se distribuye de esta manera a un área fuera de y en proximidad cercana al segmento posterior del ojo. En ciertas modalidades, se administra una composición administrada en proximidad al segmento posterior del ojo tal que al menos un borde o superficie del gel esté dentro de 10 mm de al menos un punto en la superficie exterior de la porción de la córnea opaca que cubre el exterior del segmento posterior del ojo. De manera preferente, al menos un borde o superficie del gel está dentro de 5 mm de al menos un punto en la superficie exterior de la porción de la córnea opaca que cubre el exterior del segmento posterior del ojo. En ciertas modalidades, al menos un borde o superficie del gel está dentro de 1-2 mm de al menos un punto de la superficie exterior de la porción de la córnea opaca que cubre el exterior del segmento posterior del ojo, o entro de 1 mm o menos de al menos un punto en la superficie exterior de la porción de la córnea opaca que cubre el exterior del segmento posterior del ojo. Se puede lograr la administración periocular usando, por ejemplo, inyección retrobulbar, peribulbar, de sub-Tenon, o subconj unctival , por inyección subretinal, por inyección supracoroidal , o por el uso de un catéter o cánula dirigida a cualquiera de las regiones acezadas por las técnicas mencionadas anteriormente. Más comúnmente se usa una jeringa, pero también se puede usar una bomba o cualquier otra fuente de presión. En ciertas modalidades preferidas de la invención, la composición se administra adyacente a la córnea opaca, fuera del ojo, por ejemplo, por inyección retrobulbar, sub-Tenon o subconj unctival . Al menos una superficie del gel puede estar en contacto directo con la córnea opaca. Los métodos adecuados para la administración de anestesia local para cirugía oftálmica son de uso para distribuir una composición de la invención. Ver, por ejemplo, Dutton, JJ, et al., "Anesthesia for intraocular surgery", Surv Ophthalmol. 46(2): 172-84, 2001; Canavan, K.S., et al., "Sub-Tenon's administration of local anaesthetic: a review of the technique", British Journal of Anaesthesia, 90(6), 787-793, 2003. Ver también Spaeth, supra, y Albert y Lucarelli, supra. Las composiciones distribuidas de acuerdo a estas técnicas normales se considera que se distribuyen en proximidad cercana al segmento posterior del ojo. La composición forma un gel que, en ciertas modalidades de la invención cubre al menos parcialmente la mácula. En ciertas modalidades de la invención, la composición se administra en la córnea opaca misma, por ejemplo, por inyección o usando un catéter o cánula (ver, por ejemplo, patente de los Estados Unidos número 6,378,526). El agente terapéutico se libera de la composición y se difunde desde su sitio de liberación a través de la córnea opaca y en el ojo, donde alcanza un sitio de actividad en la retina. De manera alternativa, una estructura de gel formada in vitro se puede implantar en o cerca de la proximidad del ojo. La cantidad y concentración de los agentes terapéuticos en una composición que comprende colágeno soluble puede variar dependiendo de varios factores que incluyen, pero no se limitan a, la identidad de los agentes terapéuticos, la condición que se trate y su severidad, la presencia o ausencia de colágeno fibrilar y/o agentes reticuladores químicos en la composición, la cantidad total de composición administrada (que por sí mismo puede variar en base a varias consideraciones tal como la anatomía del paciente, etc.)- Puede ser deseable emplear una concentración y/o cantidad total de agentes terapéuticos que aumentará al máximo la cantidad total de agente distribuido al ojo, en tanto que mantiene la concentración realmente liberada del gel por debajo de la que provocaría efectos secundarios inaceptables. En ciertas modalidades de la invención, la cantidad total y concentración de los agentes se selecciona para proporcionar una concentración efectiva del agente en la retina durante un periodo de al menos 4 semanas, por ejemplo, 4-6 semanas, 6 semanas o mayor, 8 semanas o mayor, etc. El intervalo de dosificación (es decir, el tiempo entre las administraciones individuales de una composición inventiva) y la dosis del agente terapéutico distribuida con cada administración puede variar. En ciertas modalidades, la composición se distribuye en tiempos de más de 6 semanas separado, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses separado, o por cualquier número de intervención de semanas, por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16 semanas, etc. En otras modalidades, la composición se distribuye a intervalos de tiempo aún mayores, por ejemplo, en tiempos de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses separados. En otras modalidades, el intervalo de tiempo es de 6 semanas o menos. Por supuesto, puede variar el intervalo de tiempo. Por ejemplo, los intervalos de tiempo entre las dosis pueden alternarse entre 6 semanas o menos y más de 6 semanas. En ciertas modalidades, el intervalo de tiempo promedio entre las administraciones de una composición inventiva es al menos 6 semanas, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 ó 6 meses, o cualquier número interventor de semanas, por ejemplo, 8, 10, 12, 14, 16 semanas, etc. En ciertas modalidades de la invención, la composición se administra múltiples veces en intervalos de tiempo en promedio de al menos 6 semanas separado, al menos 8 semanas separado, al menos 10 semanas separado, al menos 12 semanas separado, etc. Típicamente, la composición se administra al menos 2, 5, 10, 20, 50, o más veces. La composición se puede administrar o frecuentemente se administrará de manera indefinida a un sujeto que padece de o está en riesgo de una condición relacionada de degeneración macular, CNV, RNV, inflamación ocular, etc. También puede variar la cantidad total del agente terapéutico y su concentración en el gel. Las dosis no limitantes de ejemplo están entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/dosis para cada ojo que se trate, por ejemplo, entre aproximadamente 0.5 y 50 mg/dosis, entre 1 y 10 mg/dosis, etc. Las concentraciones no limitantes de ejemplo de un agente terapéutico en una composición de la invención están entre aproximadamente 0.1 y 100 mg del agente terapéutico de por mililitro de solución de colágeno, por ejemplo, la concentración puede estar entre 1 y 50 mg/ml, entre 1 y 10 mg/ml, etc. En algunas modalidades, se administra de manera intravitreal una dosis de un primer agente terapéutico tal como compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma, y se administra una composición de la invención que comprende un segundo agente terapéutico, que puede ser el mismo como o diferente al primer agente terapéutico, al sujeto usando una técnica de administración periocular, con las dos concentraciones que se presentan en un periodo relativamente estrecho de tiempo, por ejemplo, dentro de hasta aproximadamente 6 semanas uno del otro. La administración intravitreal puede proporcionar una alta concentración inicial del agente terapéutico en la retina. La administración periocular entonces proporciona una liberación sostenida del agente terapéutico durante el tiempo.

Prueba de Potencial Terapéutico en Modelos de Animales y Humanos Varios modelos diferentes de animales que intentan reproducir una o más características de degeneración macular, retinopatia diabética, neovascularización coroidal, y/o inflamación ocular se conocen en la técnica. Se puede administrar una composición que contiene compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma en varias dosis a ratones, ratas, perros, primates, etc., que tienen degeneración macular espontánea y/o neovascularización coroidal o en los cuales se ha inducido por un tratamiento degeneración macular y/o neovascularización coroidal. Se valora la capacidad del compuesto para prevenir o tratar uno o más signos o síntomas de degeneración macular (por ejemplo, CNV, acumulación de lipofuscina y/o gránulos por debajo de RPE, atrofia o hipertrofia de fotorreceptores , pigmentación alterada de RPE, pérdida de fotorreceptores , electrorretinograma alterado, etc.). Se puede usar examen visual, fotografía, histopatología, inmunohistología, etc. Los modelos únicos incluyen animales (por ejemplo, primates no humanos, etc.) en los cuales e induce neovascularización coroidal por tratamiento con láser (Bora, P.S., et al., Proc. Nati. Acad. Sci . 100(5): 2679-2684, 2003; Zacks, DN, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 243(7): 2384-91, 2002) . Otros modelos incluyen animales que se han tratado con una variedad de agentes tal como hidroperóxido de lípido (Tamai, K. , et al., Exp Eye Res. 74(2):301-8, 2002, gránulos que comprenden factores de crecimiento, etc. Los animales manejados genéticamente para sobreexpresar o subexpresar uno o más genes también son útiles. Se apreciará que puesto que la afinidad de compstatina para C3 no de primate se reporta que es menor que aquélla para C3 humano o de primate no humano, la dosis que inhibirán C3 de primate puede ser insuficiente para inhibir C3 de no primate. Sin embargo, se pueden usar dosis mayores, con relación a la cantidad de C3. El agente candidato se puede administrar de manera sistémica o local. El agente se puede distribuir de manera oral, de forma intravenosa, intraperitonealmente , de manera intravitreal, transescleralmente, o de forma tópica. El agente se puede distribuir por inyección intravitreal, de manera transescleral , por implante de liberación sostenida, etc. El ojo se puede analizar por oftalmoscopia, angiografia, histopatología o combinación de los mismos. Se puede usar cualquiera de estos métodos para valorar la eficacia de un agente candidato en cualquier modelo de animal. También existen modelos para retinopatia diabética. Los modelos de animales para inflamación ocular también se conocen en la técnica. Por ejemplo, la uveitis alérgica experimental es un sistema modelo bien conocido (Singh, VK. , et al., Indian J Med Res., 107:53-67, 1998). La uveitis inducida por endotoxina es otro modelo útil (Kozhich, A.T., et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science, 41:1823-1826, 2000). Estos ejemplos son pocos de los sistemas modelo en los cuales se puede valorar la eficacia de los compuestos de la invención. Los compuestos que muestran resultados promisorios en estudios con animales que incluyen, pero no se limitan a, seguridad aceptable y factibilidad de administrar una dosis esperada que inhiba de manera efectiva el complemento en el cuerpo vitreo humano, se prueban en humanos, por ejemplo, usando protocolos estándar y puntos finales para ensayos clínicos para terapias para ARMD o retinopatia diabética. Se apreciará que en el caso de muchas de las condiciones oculares de interés en la presente, no es necesario demostrar eficacia en los modelos con animales a fin de establecer que un compuesto descrito en la presente se considera terapéuticamente útil por aquellos expertos en la técnica y/o para llevar a cabo ensayos clínicos en humanos. Además de los protocolos y puntos finales que se han empleado típicamente en la evaluación de terapias para ARMD húmeda en humanos, la presente invención contempla la prueba de composiciones inventivas para establecer su utilidad en la inhibición del progreso de la forma seca de ARMD a la forma húmeda, al inhibir el desarrollo de ARMD seca en un sujeto en riesgo de la misma, o al inhibir el progreso de una forma moderadamente severa a más severa de ARMD seca. Por consiguiente, en algunas modalidades, las composiciones se administran a sujetos quienes se han diagnosticado con el tipo seco de ARMD o se ha determinado que están en riesgo de desarrollar ARMD. Se valora la capacidad de la composición para inhibir el progreso de la forma seca de ARMD a la ARMD tipo húmedo o para inhibir el desarrollo de ARMD seca. En ciertas modalidades de la invención, los sujetos que están en riesgo incrementado de desarrollar ARMD en comparación con la población general de la misma edad, se seleccionan para terapia. En ciertas modalidades de la invención, los pacientes que padecen de ARMD seca quienes están en alto riesgo de progresar a ARMD húmeda, por ejemplo, pacientes que ya padecen de ARMD húmeda en un ojo, pacientes con disposición genética hacia ARMD severa, o con cualquier otro indicador, se seleccionan para terapia. Los polimorfismos que incrementan el riesgo de desarrollar ARMD se mencionan anteriormente y se describen en más detalle en la literatura. En una modalidad, el sujeto se prueba para determinar si el sujeto tiene un polimorfismo en el locus CFH, CFB, TLR , o LOC387715. Los sujetos que se determina que están en riesgo incrementado como resultado de ser homocigotos o heterocigotos a uno o más polimorfismos genéticos conocidos como que están asociados con ARMD se seleccionan para terapia. En una modalidad, el sujeto es heterocigoto u homocigoto para 1, 2, 3, o más polimorfismos conocidos como que están asociados con riesgo incrementado de ARMD, por ejemplo, riesgo incrementado de desarrollar ARMD, riesgo incrementado de progresar de ARMD seca a húmeda, riesgo incrementado de desarrollar una forma severa de ARMD, etc. Los sujetos se pueden clasificar como que tienen ARMD temprana, intermedia o avanzada, de acuerdo con el esquema de clasificación usado en el estudio de enfermedades del ojo relacionadas a la edad (AREDS) , que se expone en las guias desarrolladas por American Academy of Ophthalmology (American Academy of Ophthalmology, Age Related Macular Degeneration Preferred Practice PatternMR, 2003; disponible para descarga en URL www . aao . org/aao/education/library/ppp/amd_new . cfm) . En un ejemplo, los sujetos con el tipo seco de ARMD se dividen en dos grupos . Un grupo recibe una inyección intravitreal individual de la composición inventiva, o una inyección retrobulbar o sub-Tenon de la composición inventiva en la proximidad de un ojo, por ejemplo, en proximidad cercana al segmento posterior del ojo, en tanto que el otro grupo reciba ya sea ningún tratamiento o una inyección intravitreal individual de otro agente terapéutico tal como Macugen o Lucentis en un ojo. Los grupos se monitorizan durante un periodo de 6 meses a 2 años para determinar el porcentaje de sujetos que progresa al tipo húmedo de ARMD. En otro ejemplo, se dividen en dos grupos los sujetos con el tipo seco de ARMD. Un grupo recibe una inyección intravitreal individual de la composición inventiva, o una inyección retrobulbar o sub-Tenon de la composición inventiva en la proximidad de un ojo, por ejemplo, en proximidad cercana al segmento posterior del ojo, cada 6 meses, en tanto que el otro grupo ya sea reciba nada de tratamiento o una inyección intravitreal individual de otro agente terapéutico tal como Macugen o Lucentis en cada ojo cada 6 meses. Los grupos se monitorizan durante un periodo de 1-2 años (o más tiempo) para determinar el porcentaje de sujetos que progresan al tipo húmedo de ARMD. En otro ejemplo no limitante, se dividen en dos grupos sujetos con tipo seco de ARMD. Un grupo recibe una inyección intravitreal de la composición inventiva, o una inyección retrobulbar o sub-Tenon de la composición inventiva en la proximidad de un ojo, por ejemplo, en proximidad cercana al segmento posterior del ojo, cada 3-6 meses, en tanto que el otro grupo recibe ya sea ningún tratamiento o recibe tratamiento con Macugen o Lucentis de acuerdo a protocolos estándar usados para tratar ARMD de tipo húmedo, es decir, inyección intravitreal cada 4-6 semanas. Los grupos se monitorizan durante un periodo de 1-2 años (o más tiempo) para determinar el porcentaje de sujetos que progresan a la forma húmeda de ARMD. En otro ejemplo, se dividen en dos grupos sujetos con ARMD húmeda en al menos un ojo. Se administra a un grupo con una inyección intravitreal de Lucentis o Macugen al ojo de estudio, seguido por inyección intravitreal de una composición inventiva brevemente después (por ejemplo, en el espacio de 2 semanas). Al otro grupo se le da una inyección intravitreal de Lucentis o Macugen en el ojo de estudio de acuerdo a los protocolos estándar. Los grupos se monitorizan durante el tiempo (por ejemplo, de 6 meses a 2 años) para evaluar el progreso, recurrencia de síntomas, necesidad de retratamiento, etc. En otro ejemplo, la capacidad de una composición inventiva para inhibir el progreso de ARMD temprana (AREDS 2) a ARMD intermedia (AREDS 3) se valora. Los sujetos con ARMD temprana se dividen en dos grupos, uno de los cuales recibe una composición inventiva como se describe en cualquiera de los ejemplos anteriores en tanto que el otro recibe ya sea nada de terapia o una terapia alternativa tal como Lucentis o Macugen como se describe anteriormente. Los grupos se monitorizan durante un periodo de tiempo (por ejemplo, como se describe anteriormente) para determinar el porcentaje de sujetos que progresan de ARMD temprana a intermedia. En otro ejemplo, se valora la capacidad de una composición inventiva para inhibir el progreso de ARMD intermedia (AREDS 3) a ARMD avanzada (AREDS 4). Los sujetos con ARMD intermedia se dividen en dos grupos, uno de los cuales recibe una composición inventiva como se describe en cualquiera de los ejemplos anteriores en tanto que el otro recibe ya sea nada de terapia o una terapia alternativa tal como Lucentis o Macugen como se describe anteriormente. Los grupos se monitorizan durante un periodo de tiempo (por ejemplo, como se describe anteriormente) para determinar el porcentaje de sujetos que progresan de ARMD intermedia a avanzada . Además de monitorizar el progreso de ARMD, también se puede monitorizar la incidencia a los efectos secundarios y complicaciones. La consideración de los efectos secundarios es un aspecto importante cuando se evalúa el resultado total y la relación riesgo/beneficio de una terapia. Por ejemplo, si dos terapias son igualmente eficaces en términos de inhibir el progreso de o tratar la ARMD, la terapia con una menor incidencia de efectos secundarios se prefiere típicamente para la mayoría de los sujetos. En ciertas modalidades de la invención, la terapia de una condición relacionada de degeneración macular tal como ARMD, o CNV o RNV de cualquier causa, usando una composición de la invención se asocia con menos efectos secundarios durante el tiempo (por ejemplo, durante un periodo de 1-2 años) que una terapia aprobada por FDA para ARMD.

Identificación de Sujetos y Valoración de Respuesta Los métodos de la invención pueden incluir proporcionar a un sujeto al cual se va a administrar una composición de la invención. El sujeto está típicamente en riesgo de o padece de un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, o cualquier combinación de éstos. La composición se administra típicamente al sujeto con el propósito de tratar o prevenir el desarrollo de esta condición. De esta manera, el sujeto se habrá identificado típicamente como que está en riesgo de o padece de esta condición. Se conocen en la técnica métodos para la diagnosis de degeneración macular y neovascularización coroidal y para valorar la respuesta a la terapia. Se puede usar cualquier prueba y criterio adecuado para identificar un sujeto en riesgo de o que padece de una condición relacionada de degeneración macular, retinopatía diabética, o neovascularización coroidal y/o para medir una respuesta a terapia. Se puede evaluar la agudeza visual usando, por ejemplo, una gráfica de Snellen, una gráfica de Bailey-Lovie, una gráfica de progreso decimal, una prueba de agudeza visual de Freiburg, una medición de ángulo mínimo de resolución (MAR), etc. Se puede medir la metamorfopsia (distorsión visual) usando una gráfica de Amsler. Se puede medir la sensibilidad a contraste usando una gráfica de Pelli-Robson . Los estudios de diagnóstico incluyen, pero no se limitan a, examen oftalmológico estándar del fundus, examen biomicroscópico estéreo de la mácula, angiografía por fluoresceina de fundus intravenoso, fotografía de fundus, videoangiografía de verde de indocianina, y tomografía por coherencia óptica. Un sujeto que presenta una anormalidad en uno o más de estos estudios de diagnóstico (por ejemplo, un sujeto que cae fuera de un intervalo que se considera normal de un ojo saludable) se puede tratar de acuerdo con la presente invención. Como se señala anteriormente, los sujetos se pueden clasificar como que tienen ARMD temprana, intermedia o avanzada de acuerdo con el esquema de clasificación usado en el estudio de enfermedades para ojos relacionados a la edad. Un sujeto que cae en cualquiera de las categorías descritas en la presente, se puede tratar de acuerdo con la presente invención. Si el sujeto ha desarrollado ya CNV, el sujeto puede tener CNV clásica, CNV oculta, o una mezcla de las dos. Por supuesto,, también se pueden usar esquemas alternos de clasificación, de los cuales se describe una variedad en la literatura. Se conoce que la ARMD tiene un componente genético, en base a estudios que muestran una incidencia incrementada de ARMD en individuos con parientes que padecen de ARMD (por ejemplo, estudios con gemelos) y en el número de estudios recientes que muestran que los polimorfismos en un número de factores de complemento están asociados con riesgo incrementado de ARMD. Por lo tanto, se puede considerar que un sujeto está en riesgo de desarrollar ARMD si tiene uno o más parientes cercanos (por ejemplo, padres, abuelos, hermanos, primos, tíos, tías), quienes han recibido una diagnosis de ARMD. También están en el riesgo incrementado individuos quienes fuman y/o consumen una dieta de alto contenido de grasa. La incidencia de ARMD se incrementa con la edad. Por lo tanto, un individuo de más de aproximadamente 50 años de edad, en general de al menos 60 o al menos 70 años de edad se puede considerar en riesgo incrementado. Un individuo que tiene gránulos y uno o más factores de riesgo adicionales puede estar en riesgo particular para desarrollar ARMD. Un individuo con múltiples gránulos, particularmente si son grandes y con bordes indistintos, puede estar en riesgo particular. Un individuo con hiperpigmentación o hipopigmentación de RPE o atrofia geográfica puede estar en riesgo particular. En ciertas modalidades de la invención, el sujeto tiene uno o más polimorfismos genéticos asociados con probabilidad incrementada a desarrollar ARMD, algunos de los cuales se señalan anteriormente. En ciertas modalidades de la invención, el método de tratamiento comprende determinar si el sujeto tiene un polimorfismo genético que incrementa el riesgo de ARMD. "Determinar" como se usa en la presente se refiere a establecer que un sujeto tiene un polimorfismo que incrementa el riesgo de ARMD, ya sea al realizar u ordenar una prueba adecuada, o al recibir los resultados de una prueba realizada u ordenada por otro, en donde la prueba determina si el sujeto tiene el polimorfismo. Se apreciará que una prueba genética útil no necesita ser 100 % exacta. Se asocian mutaciones genéticas especificas con varias condiciones comunes relacionadas a degeneración macular. Un sujeto quien haya recibido una diagnosis de diabetes que crean riesgo a desarrollar retinopatia diabética. La respuesta a terapia se puede valorar por cualquiera de los métodos mencionados anteriormente. Se han llevado a cabo numerosos estudios para valorar la eficacia de una variedad de diferentes terapias en el restauramiento de la visión, prevención de pérdida visual, y/o que da por resultado mejora o alentamiento del progreso de ARMD o neovascularización coroidal como se juzga por pruebas de diagnóstico tal como aquéllas descritas anteriormente. Un experto en la técnica será capaz de seleccionar criterios apropiados por los cuales juzgar la eficacia de la terapia.

Aplicaciones Terapéuticas Las composiciones de la invención se pueden administrar a un sujeto (por ejemplo, un paciente humano) para tratar una condición relacionada a degeneración macular (por ejemplo, ARMD), retinopatia diabética, retinopatia de premadurez, síndrome de cuerpo vitreo hiperplástico persistente, neovascularización coroidal, etc. El sujeto puede tener ARMD exudativa o no exudativa. En ciertas modalidades de la invención, este sujeto tiene ARMD exudativa pero no tiene RAP en tanto que en otras modalidades el sujeto tiene RAP. En ciertas modalidades, se emplean protocolos que muestras resultados promisorios en ensayos clínicos. Un uso particularmente ventajoso para las composiciones y métodos de la invención es inhibir el progreso de ARMD no exudativa a ARMD exudativa o para inhibir el progreso de ARMD no exudativa a una forma más severa. En ciertas modalidades de la invención, una composición inventiva inhibe el progreso de ARMD temprana (AREDS 2) a ARMD intermedia (AREDS 3) o a ARMD avanzada (AREDS 4) . En ciertas modalidades de la invención, la composición inhibe el progreso de ARMD intermedia (AREDS 3) a ARMD avanzada (AREDS 4). Cualquiera de las composiciones de la invención se puede usar para uno o más de estos propósitos en varias modalidades de la invención. La referencia a varias etapas de ARMD como se describe en la AREDS no se propone de ninguna manera que sea limitante. Se reconocerá que se pueden usar otros esquemas de clasificación. En una modalidad específica, se usa una composición de la invención, por ejemplo, una composición formadora de gel de la invención, para tratar sujetos con ARMD no exudativa, por ejemplo, para prevenir o inhibir el progreso a ARMD exudativa. En ciertas modalidades, el sujeto no ha desarrollado CNV detectable y la composición impide o retrasa el desarrollo de CNV. Por ejemplo, el sujeto puede tener ARMD seca, y la composición impide o retrasa el comienzo de ARMD húmeda. En ciertas modalidades, el sujeto ha desarrollado CNV detectable y la composición alenta la velocidad de progreso de CNV y/o provoca regresión de CNV existente. En ciertas modalidades, el sujeto no ha desarrollado RNV detectable y la composición impide o retrasa el desarrollo de RNV. En ciertas modalidades, el sujeto ha desarrollado RNV detectable y la composición alenta la velocidad de progreso de RNV y/o provoca regresión de RNV existente. La composición se puede administrar una vez o múltiples veces a un sujeto quien tenga o no tenga una condición tal como CNV o RNV (o ambas) , por ejemplo, en intervalos de tiempo aproximadamente predeterminados tal como por ejemplo aproximadamente cada 4 semanas, aproximadamente cada 6 semanas, aproximadamente cada 8, 10, 12, 16, 20, 24 semanas, aproximadamente cada 6, 8, 10 ó 12 meses, etc. Se entenderá que en cualquiera de los métodos de esta invención, la composición se debe administrar en una cantidad efectiva para lograr el resultado indicado, dentro del juicio médico certero. También se debe entender que el resultado no se necesita lograr en cualquier caso. También se pueden usar terapias auxiliares de forma concurrente, anteriores o después del tratamiento usando las composiciones y métodos de la invención. Estas terapias incluyen, pero no se limitan a, administración de terapia con minerales y/o vitaminas antioxidantes, terapia fotodinámica (por ejemplo, con verteporfina u otros agentes), administración de agentes antiinflamatorios, terapia antiangiogénica (por ejemplo, administración de uno o más inhibidores de angiogénesis tal como acetato de anecortavo u otros esteroides angiostáticos ; anticuerpo anti-VEGF o anti-VEGFR, fragmento de anticuerpo, ARNsi, ARN antisentido, o aptámero, o cualquier otro agente antiangiogénico que incluya pero no se limite a una molécula pequeña, ARNsi, ARN antisentido, o aptámero dirigido a cualquier gen proangiogénico) , administración de factores de crecimiento, implantación de células, (por ejemplo, células madre neurales, células madre de RPE, células de RPE) , en el ojo, fotocoagulación con láser, terapia por radiación, terapia térmica, y cirugía (por ejemplo, cirugía submacular o transcolocación macular) . En ciertas modalidades de la invención, se administra un factor de crecimiento para células de RPE, por ejemplo, REF-l/TFPI-2 (Tanaka, Y, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci. 45 ( 1 ): 245-52 , 2004). Puede ser deseable tratar un ojo que padezca ya de neovascularización coroidal y/o retinal (por ejemplo, en un sujeto con retinopatía diabética o ARMD) usando fotocoagulación o cirugía y también administrar una composición de la invención al sujeto para conservar la visión en el otro ojo y/o para conservar una recurrencia de CNV y/o RNV en el ojo tratado con fotocoagulación o cirugía.

Ej emplos Ejemplo 1: Prevención de Neovascularización Coroidal en un Modelo de Ratón por la Administración de un Análogo de Compstatina Materiales y Métodos Inhibidores de Complemento Se produjo VCP recombinante y se purificó de un sistema de expresión de Pichia pastoris como se describe en (sahu, A, et al., J. Immunol . , 160, 5596-5604, 1998). VCP se disolvió en solución salina fisiológica a varias concentraciones . El análogo de compstatina mostrado en la Figura 2, en el cual se alteraron las posiciones 4 y 9 con relación al péptido de compstatina, se sintetizó químicamente y se disolvió en solución salina fisiológica.

Inducción de CNV en Ratones Se anestesiaron ratones C57BL/6 (The Jackson Laboratory) con una mezcla de cetamina/xilazina (8:1) y las pupilas se dilataron con una gota individual de tropicamida al 1 %. Se usará fotocoagulacion con láser rojo de criptón (tamaño de punto 50 µp?, duración de 0.05 segundos, 250 mW) para generar puntos de láser al circundar el medio óptimo al usar un cubreobjetos portátil como un lente de contacto. La formación de una burbuja en el punto de láser indico ruptura de la membrana de Bruch. Se generaron múltiples puntos de láser en cada ojo.

Inyección de VCP o Compstatina en los Ojos de Ratones Los ratones en los cuales se ha inducido anteriormente con láser CNV se administraron con soluciones que contienen VCP o en el análogo de compstatina por inyección intravitreal . Se inyectaron diferentes grupos de ratones con diferentes cantidades de esta molécula o de albúmina de ratón (como un control) para determinar el efecto de la dosis en la eficacia y toxicidad de VCP. De forma breve, después de la anestesia y dilatación de las pupilas, se entró a la cámara anterior mediante el limbo con una aguja calibre 28 para descomprimir el ojo. Bajo un microscopio de operación, que permite la visualización de la retina, se hizo pasar una aguja de calibre 32 (roma) a través de una incisión escleral, justo detrás del limbo, en la cavidad vitreosa. Se usó una jeringa de Hamilton para indicar entre 1 y 3 µ? de una solución que contiene ya sea VCP, el análogo de compstatina , o albúmina. Determinación de Incidencia y Tamaño de CNV Siete dias después de la inducción de CNV, se determinó la incidencia de CNV. De forma breve, los ratones se metieron a perfusión con una solución de FITC-dextrano ( Sigma-Aldrich) justo antes del sacrificio. Después de que los ojos se escindieron y fijaron durante 1 hora en formalina amortiguada con fosfato al 10 %, se prepararon como sigue montajes planos de RPE-coloide-esclerales . La cornea y el lente se removieron y la retina neurosensorial se diseccionó cuidadosamente de la ojera. Cinco cortes radiales fueron desde el borde de la ojera al ecuador. Se montó plano el complejo de epitelio de pigmento esclera-coroideretinal (RPE) , con la cornea opaca que da hacia abajo, en un portaobjetos en Aquamount. Los montajes planos se tiñeron con un anticuerpo monoclonal especifico anti-elastina (Sigma-Aldrich) y luego con un anticuerpo secundario conjugado a CY3 (Sigma-Aldrich) a una concentración adecuada, por ejemplo, a una dilución de 1/200 de 1.0 mg/ml de solución concentrada. Se montaron los montajes bajo microscopía confocal (LS 510, Zeiss). El crecimiento neovascular prominente se tiño verde en tanto que la elastina subyacente en la membrana de Bruch se tiño roja dentro de un punto de láser. Se analizaron las imágenes con el software de análisis de imagen Axio Vision (Zeiss) . La cantidad de CNV se determinó al medir el área superficial fluorescente verde total en cada imagen. Se obtuvo un área fluorescente verde promedio para los varios grupos y se comparó usando la prueba t de student para comparaciones entre grupos y ANOVA para comparación entre múltiples grupos. El número de puntos estudiados fue como sigue: control con ningún tratamiento: 35 puntos); control con albúmina de ratón: 12 puntos; VCP (10 µ?) ; 26 puntos; VCP (30 µg) : 14 puntos; análogo de compstatina (30 µg) : 27 puntos. También se mide el depósito de una variedad de diferentes componentes de complemento usando técnicas inmunológicas y/o RT-PCR.

Resultados Los efectos de VCP o el análogo de compstatina en el desarrollo de CNV se probaron en un modelo murino de CNV inducida con láser. De forma breve, se inyectó VCP (ya sea 10 µg/o o o 30 µg/ojo) o compstatina (30 µg/ojo) en el cuerpo vitreo o cristalino 24 horas después de la inducción con láser. Siete días después de la inducción de CNV, se determinó la incidencia de CNV. Justo antes del sacrificio, los ratones se sometieron a perfusión con una solución de FITC-dextrano (Sigma-Aldrich) . Después de que los ojos se escindieron y fijaron en formalina amortiguada con fosfato al 10 %, se prepararon montajes planos de RPE-coroide-escleral y se tiñeron con un anticuerpo monoclonal especifico anti- elastina (Sigma-Aldrich) y luego con anticuerpo secundario conjugado a CY3 (Sigma-Aldrich). Se observaron los montajes bajo microscopía confocal (LSM510, Zeiss) . El crecimiento neovascular prominente se tiño verde en tanto que la elastina subyacente y la membrana de Bruch se tiño roja con un punto de láser. Se obtuvieron resultados similares con VCP y con el análogo de compstatina. Se analizaron imágenes con el software de análisis de imagen Axio Vision (Zeiss) . La cantidad de CNV se determinó al medir el área superficial total fluorescente verde en cada imagen. Se obtuvo un área fluorescente verde promedio para los varios grupos y se comparó usando la prueba t de student para comparaciones entre grupos y ANOVA para comparación entre múltiples grupos. Los resultados se describen en la Tabla 2 y la gráfica en la Figura 4. La Tabla 2, "compstatina" se refiere al análogo de compstatina mostrada en la Figura 2. Como es evidente tanto de la tabla como de la gráfica, la administración de 30 g de VCP o el análogo de compstatina provocaron una reducción estadísticamente significativa en el área promedio de CNV con relación a ya sea ningún tratamiento o administración de albúmina. El análogo de compstatina pareció ser algo más efectivo que VCP en una base de µg, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa a estos tamaños de muestra .

Tabla 2 : Efecto de VCP o un Análogo de Compstatina en el Desarrollo de CNV en un Modelo de Ratón Múltiples Comparaciones Variable Dependiente: Área Verde Plana Tamhane Intervalo de Confidencia al 95 % (I) Grupo (J) Grupo Diferencia Error Sig. Menor Unido Superior Promedio (I-J) Estándar Unido Control sin Control sin tratamiento tratamiento Control con 1909.00993 1090.44317 .601 •1325.1110 5143.1309 Albúmina de Ratón VCP 10 µg -666.84488 1151.10903 1.000 -4015.6447 2681.9549 VCP 30 µg 4877.53314* 848.72770 000 2345.4558 7409.6105 Compstatina 5194.92113* 846.05120 000 2668.9363 7720.9060 30 g Intervalo de Confidencia al 95 % (I) Grupo (J) Grupo Diferencia Error Sig. Menor Unido Superior Promedio (I Estándar Unido Control con Control sin -1909.00993 1090.44317 .601 -5143.1309 1325.1110 Albúmina de tratamiento Ratón Control con Albúmina de Ratón VCP 10 g -2575.85481 1053.13838 .182 -57 33.0303 581.3207 VCP 30 µg 2968.52321* 710.20220 .013 533 .9807 5403.0657 Compstatina 3285.91120* 707.00147 .006 853 .1175 5718.7040 30 VCP 10 µg Control sin 666.84488 1151.10903 1.000 -2681.9549 4015.6447 tratamiento 03 Intervalo de Confidencia al 95 % Grupo (J) Grupo Diferencia Error Sig. Menor Unido Superior Promedio (I-J) Estándar Unido Control con 2575.85481 1053.13838 182 •581,3207 5733.0303 Albúmina de Ratón VCP 10 µg VCP 30 µg 5544.37802* 800.23300 000 3101.1268 7987.6293 Compstatina 5861.76601* 797.39374 000 3424.3034 8299.2287 30 µg VCP 30 µg Control sin -4877.53314* 848.72770 000 -7409.6105 -2345.4558 tratamiento Control con -2968.52321* 710.20220 013 -5403.0657 -533.9807 Albúmina de Ratón VCP 10 µg -5544.37802* 800.23300 000 •7987.6293 -3101.1268 Intervalo de Confidencia al 95 % (I) Grupo (J) Grupo Diferencia Error Sig. Menor Unido Superior Promedio (I-J) Estándar Unido VCP 30 µg Compstatina 317.38799 176.41849 .574 -214.1787 848.9547 30 µg Compstatina Control sin -5194.92113* 846.05120 .000 -5718.7049 -2668.9363 µg tratamiento Control con -3285.91120* 707.00147 .008 -8299.2287 -853.1175 Albúmina de Ratón VCP 10 µg -5861.76601* 797.39374 .000 -848.9547 -3424.3'34 VCP 30 µg -317.38799 176.41849 .574 214.1787 Compstatina 30 ig *- La diferencia promedio es significativa al nivel de 0.05.

Ejemplo 2: Prevención de Neovascularización Coroidal en un Modelo Ratón por Administración de un Análogo de Compstatina Se repitió el Ejemplo 1 usando un diferente análogo de compstatina. Se formaron dosis que varían desde 0.1-50 µg/ojo .

Ejemplo 3: Preparación de Soluciones de Colágeno para una Composición Formadora de Gel Preparación de Colágeno Concentrado Se preparó colágeno para todas las formulaciones a partir de corio de porcino. Se procuro cuero porcino cortado de Lampire Biological Laboratories (Piperville, PA) . El cuero cortado se enjuagó con alcohol reactivo y se colocó en almacenamiento congelado antes de la recepción. Las secciones de corio cortado se cortaron en piezas pequeñas (de aproximadamente 1 cm2) , se remojaron en alcohol reactivo, y luego se lavaron en forma extensiva con agua estéril . Las piezas lavadas se colocaron en 20 volúmenes de HC1 al 0.5M durante 30 minutos, se lavaron con agua estéril y luego se colocaron en 20 volúmenes de NaOH de 0.5 N durante 30 minutos . Ambos tratamientos se han mostrado que son efectivos en la reducción de títulos virales por hasta 6 logs . Además, se ha mostrado que ambos tratamientos tienen efectos bactericidas significativos, reduciendo las cargas bacterianas por hasta 9 logs. El corion desinfectado químicamente se lavará de forma extensiva en agua estéril, se pesa y se coloca en 20 volúmenes (v/p) de ácido acético 0.5 M. Las piezas se agitarán durante 72 horas y se adiciona pepsina mucosal porcina al corion parcialmente hinchado. Se adicionara pepsina a 2 % (p/p de corion húmedo) y se agitará durante 48 horas. Se adicionará una alícuota adicional de pepsina al 1 % (p/p de corion húmedo) y se agitarán durante otras 24 horas. En este punto, el corion se debe "disolver" en ácido acético. Se removerán piezas sin disolver pequeñas al filtrar la suspensión espesa a través de estopilla. El filtrado se diluirá con ácido acético 0.5 M y se dializará contra ácido acético 0.5 N usando tubería de diálisis que tiene un corte nominal de 50,00 dalton. Un método de diálisis alternativo utilizara cartuchos de ultrafiltración/diafiltración procurado de Amersham Biotech. El proceso de diálisis remueve pepsina y pepsina degradada. El líquido retenido que contiene colágeno se someterá a precipitación diferencial con NaCl para aislar predominantemente colágeno Tipo I . El colágeno Tipo I Purificado en aproximadamente 5 mg/mL entonces se dializará contra ácido acético 0.1N para remover sales residuales (aproximadamente un corte de peso molecular nominal de ,000). La solución de colágeno retenida se filtrará de manera subsiguiente a través de filtros de 0.45 µ?? y 0.2 µp? y se colocará en botellas de vidrio estériles de 2 litros. La concentración de colágeno será aproximadamente de 5 mg/mL. Todos los pasos se llevaran a cabo a temperatura ambiente. Las soluciones concentradas se almacenarán a 2-8°C.

Controles de Proceso y Pruebas de Control de Calidad: Colágeno Concentrado Final se Examinará por los Siguientes Métodos . Análisis por SDS-PAGE para determinar pureza de colágeno; Análisis de ácido urónico para determinar cantidades de glicosaminoglicano residual. Ensayo de hidroxiprolina para determinar concentración total de colágeno; Calorimetría de Exploración Diferencial para medir temperatura de transición de fase (colágeno puro, pobre en telopéptido desnaturalizado tiene un comienzo de transición de aproximadamente 39°C) . Esterilidad usando métodos USP Endotoxina usando métodos LAL.

Ejemplo 4: Uso de ensayo basado en ELISA para Activación Completa Clásica de Complemento para Valorar Actividad Inhibitoria de Complemento de Análogos de Compstatina Materiales : Placa Elisa de noventa y seis concavidades (Corning 3590) OVA de pollo (Sigma A5378) Policlonal anti-OVA de pollo (Abcam ab 1221- 100) BSA al 1 % en PBS - Calbiochem # 126626 dilución 1/30 Amortiguador Veronal + MgCl2 0.5 mM + CaCl2 0.15 mM (VB++) Suero (recolectado con Lipirudina a 5 µg/ml de concentración final) Ab conjugado con HRP Anti-C3 humano (Poly a C3-HRP Ab, Cappel 55237) Amortiguador de lavador Tween 20 (0.05 % en PBS) TMB (sustrato de Peroxidasa) - mezcla 1:1 de BD 51-2607KC y 51-2606KC. 3M H2S04 Lector de Microplaca Protocolo : 1. Adicionar 50 µ?/concavidad de OVA de pollo al 1 % (en PBS) 2. Incubar durante 2 horas a temperatura ambiente 3. Remover por agitación y derivar la placa. 4. Bloquear al adicionar 200 µ? de BSA al 2 %/PBS . Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente 6. Remover por agitación y derivar la placa 7. Adicionar 50 µ? de dilución 1/1000 de Policlonal anti- OVA de pollo en BSA al 1 %/PBS 8. Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente 9. Lavar dos veces con amortiguador de lavado 10. Adicionar 50 µ? de V++ a concavidades de #2 a 12 11. Adicionar 100 µ? de dilución de compuesto de inicio (2x en VB++) a concavidad 1. 12. Diluir en serie (1:2) del compuesto de concavidades 1 a 10 como sigue a. Tomar 50 µ? de solución de la concavidad de origen b. Adicionar esto a la siguiente concavidad c. Mezclar por pipeta varias veces d. repetir hasta concavidad #10 Nota: de concavidad de #10 remover 50 µ? y descartar. 13. Adicionar 50 µ? de dilusión de plasma 2x a concavidades 1 a 11 14. Incubar durante 1 hora 15. Lavar dos veces con amortiguador de lavado. 16. Adicionar 50 µ? de dilución 1/1000 a C3-Ab con HRP en BSA al 1 %/PBS. 17. Incubar durante 1 hora 18. Adicionar 100 µ? de TMB todas las concavidades 19. Incubar durante 30 minutos 20. Adicionar 50 µ? de H2S04 3M 21. Leer la placa a 405nm VB Fórmula Barbital 5 mM NaCl 72.5 mM MgCl2 0.5 mM CaCl2 0.15 mM pH 7.3-7.4 Soluciones Concentradas: Amortiguador Veronal (5X) Mg-C12 (200X) CaCl2 (500x) El ensayo anterior se realiza usando una variedad de diferentes análogos de compstatina. El por ciento de inhibición se puede normalizar al considerar 100 % de activación igual a la activación que se presenta en la ausencia de compuesto igual a la activación que se presenta en la presencia en una cantidad igual de una variante inactiva de compstatina.

Ejemplo 5: Uso de Ensayo basado en ELISA para Activación por Ruta Alternativa de Complemento para Valorar la Actividad Inhibitoria de Complemento de Análogos de Compstatina Materiales : Placa Elisa de noventa y seis concavidades (Corning 3590) LPS de Salmonella typhosa - Sigma L7136 (40 µ?/p?? en PBS) BSA al 1 % en PBS - Calbiochem # 126626 1/30 dilución 1/30 Amortiguador Veronal + MgCl2 10 mM + EGTA 10 mM (VB-Mg EGTA) Suero (recolectado con Lepirudin a 5 µg/ml de concentración final) Ab conjugado con HRP anti-C3 humano (Poli a C3-Ab con HRP, Cappel 55237) Amortiguador de Lavado Tween 20 (0.05 % en PBS) TMB (sustrato de Peroxidasa) - mezcla 1:1 de BD 51-2607 KC y 51-2606 KC. H2S04 3M Lector de Microplaca Protocolo : 22. Adicionar 50 µ?/concavidad de LPS a 40 µ?/p?? (en PBS) 23. Incubar durante 2 horas a temperatura ambiente 24. Remover por agitación y derivar la placa. 25. Bloquear al adicionar 200 µ? BSA al 1 %/PBS 26. Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente. 27. Remover por agitación y derivar la placa. 28. Adicionar 50 ul de VB-Mg EGTA a concavidades #2 a 12 29. Adicionar 100 µ? de dilución de compuesto de inicio (2x en VB-Mg EGTA) a concavidad 1. 30. Diluir en serie (1:2) el compuesto de concavidad es 1 a 10 como sigue: a. tomar 50 µ? de solución de la concavidad de origen b. adicionar esto a la siguiente concavidad c. mezclar por pipeta varias veces d. revertir hasta concavidad #10 Nota : de concavidad #10 remover 50 µ? y descartar 31. Adicionar 50 µ? de dilución de plasma 2x a concavidades 1 a 11 32. Incubar durante 1 hora 33. Lavar dos veces con amortiguador de lavado 34. Adicionar 50 µ? de dilusión 1/1000 de C3-Ab con HRP en BSA al 1 %/PBS 35. Incubar durante 1 hora 36. Adicionar 100 µ? de TMB a todas las concavidades 37. Incubar durante 10 minutos 38. Adicionar 50 µ? de H2S0 3M 39. Leer la placa 405 nm. El ensayo anterior se realizó usando una variedad de diferentes análogos de compstatina. El por ciento de inhibición se puede normalizar al considerar 100 % de activación igual a la activación que se presenta en la ausencia del compuesto igual a la activación que se presenta en la presencia de una cantidad igual de una variante inactiva de compstatina.

Equivalentes y Alcance Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita en la presente. El alcance de la invención no se propone que se limite a la descripción anterior, sino más bien es como se expone en las reivindicaciones anexas. Se apreciara que la invención no es de ninguna manera dependiente de resultados particulares logrados en ningún ejemplo especifico o con cualquier modalidad especifica. En las reivindicaciones, los artículos tal como "un", "una" y "el (la)" pueden significar uno o más a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo en el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o", entre uno o más miembros del grupo se consideran satisfechas, y uno, más de uno, o todos los miembros de un grupo están presentes en, se emplean en, o de otro modo son pertinentes a un producto determinado o proceso determinado a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo en el contexto. La invención incluye modalidades en las cuales está presente exactamente un miembro del grupo en, se emplean en, o es pertinente de otro modo a un producto o proceso determinado. Por ejemplo, y sin limitación, se entiende que donde las reivindicaciones o la descripción indican que un residuo en una posición particular se puede seleccionar de un grupo particular de aminoácidos o análogos de aminoácido, la invención incluye modalidades individuales en las cuales el residuo en esta posición es cualquiera de los aminoácidos listados o análogos de aminoácido listados. La invención también incluye modalidades en las cuales más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean en, o de otro modo son pertinentes a un producto o proceso determinado. Además, se va a entender que la invención abarca todas las variaciones, combinaciones, y permutaciones en las cuales una o más limitaciones, elementos, cláusulas, términos descriptivos, etc., de una o más de las reivindicaciones listadas se introduzca en otra reivindicación. En particular, cualquier reivindicación que sea dependiente de otra reivindicación se puede modificar para incluir uno o más elementos o limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que sea dependiente de la misma reivindicación base. Además, donde la reivindicación recite una composición, se va a entender que los métodos para administrar la composición de acuerdo a cualquiera de los métodos descritos en la presente, y métodos para usar la composición para cualquiera de los propósitos descritos en la presente se incluyen, y los métodos para hacer la composición de acuerdo a cualquiera de los métodos para elaboración descritos en la presente se incluyen, a menos que se indique de otro modo o a menos que sea evidente a un experto en la técnica que surgirá una contradicción o inconsistencia. Donde los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en el formato de grupo Markush, se va a entender que cada subgrupo de los elementos también se describe, y cualquier elemento se puede remover del grupo. Para los propósitos de concisión solo se han citado de manera específica algunas de las modalidades in haec verba en la presente, pero la invención no incluye todas estas modalidades. También se va a entender que, en general, donde la invención, o aspecto de la invención, se refiere como que comprenden elementos, características particulares, etc., ciertas modalidades de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten especialmente de, estos elementos, características, etc. La inclusión de un paso de "proporcionar" en ciertos métodos de la invención se propone que indique que la composición se administra para tratar un trastorno ocular. De esta manera, el sujeto tendrá o estará en riesgo de un trastorno ocular y la composición se administra para tratar el trastorno, típicamente en la recomendación indicada de un prácticamente médico o quirúrgico, por ejemplo, un oftalmólogo, quien puede ser o no el mismo individuo quien administra la composición. La invención incluye modalidades en las cuales un paso de proporcionar no se incluye de forma explícita y se incluyen modalidades en las cuales se incluye un paso de proporcionar. La invención también incluye modalidades en las cuales se incluye un paso de identificar el sujeto como que está en riesgo de o que padece de un trastorno ocular caracterizado por degeneración macular, CBV, RNV, retinopatía proliferativa , retinopatía diabética, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estos . Donde se den intervalos, se incluyen los puntos finales. Adicionalmente, se va a entender que a menos que se indique de otro modo o sea evidente de otra manera en el contexto y que en el entendimiento de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo especifico dentro de los intervalos señalados en diferente modalidad de la invención, a la décima de la unidad del limite inferior del intervalo, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Además, se va a entender que cualquier modalidad particular de la presente invención que cae dentro de la técnica anterior se puede excluir de manear explícita de una o más de las reivindicaciones. Puesto que estas modalidades se juzgan que se conocen por un experto en la técnica, se excluirán aun si la exclusión no se expone de manera explícita en la misma. Cualquier modalidad particular de las composiciones de la invención (por ejemplo, cualquier compuesto particular) , cualquier método de administración, cualquier trastorno ocular o condición o característica del mismo, o cualquier característica del sujeto se puede excluir de cualquiera o más reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (126)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para tratar un trastorno ocular, comprendido por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, vitreoretinopatia proliferativa, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estos, caracterizado porque comprende los pasos de: administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de un análogo de compstatina a un sujeto en riesgo o que padece del trastorno ocular.
2. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina inhibe la ruta clásica del complemento.
3. 3. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina inhibe la ruta alterna del complemento.
4. 4. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina inhibe tanto la ruta clásica como alterna.
5. 5. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina es un péptido cíclico que tiene una secuencia núcleo de X' aa-Gln - Asp- Xaa - Gly (SEQ ID NO: 3), donde X'aa y Xaa se seleccionan de Trp análogos de Trp.
6. 6. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina es un compuesto que comprende un péptido cíclico que tiene una secuencia núcleo de X' aa-Gln - Asp - Xaa - Gly-X aa (SEQ ID NO: 4), donde X'aa y Xaa se seleccionan cada uno independientemente de Trp y análogos de Trp y X"aa se selecciona de His, Ala, metil-aminoácidos no ramificados individuales, Phe, Trp y análogos de Trp.
7. 7. Método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el péptido tiene una secuencia de X'aa -X'aa2- X'aa3 - X' aa-Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aa-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5 (SEQ ID NO: 5), y X'aal, X'aa2, X'aa3, X"aa2, X"aa3, X"aa4, y X"aa5 son idénticos a los aminoácidos en las posiciones correspondientes en compstatina.
8. 8. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstatina es un compuesto que comprende un péptido cíclico que tiene una secuencia de X'aal - X' aa2 - X' aa3 - X' aa4 -Gl-Asp-Xaa-Gly-X"aal-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5 (SEQ ID NO: 5), donde X' aa4 y Xaa se seleccionan de Tro y análogos de Trp, en donde X'aal, X'aa2, X'aa3, X"aal, X"aa2, X"aa3, X"aa4, y X"aa5 se seleccionan independientemente de entre aminoácidos y análogos de aminoácido, y el péptido se cicliza mediante un enlace entre X'aa3 y X"aa4.
9. 9. Método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X'aal, X'aa2, X'aa3, X"aa2, X"aa3, X"aa4, y X"aa5 son idénticos a los aminoácidos en las posiciones correspondientes en compstantina y X"aal es Ala o un metil-aminoácido no ramificado individual.
10. 10. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina es un compuesto que comprende un péptido cíclico que tiene una secuencia : Xaal - Cys - Val - Xaa2 - Gln - Asp - Xaa2* - Gly -Xaa3 - His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NO: 6); en donde: Xaal es lie, Val, Leu, B1-Ile, B1-Val, B1-Leu o un dipéptido que comprende Gly-Ile ó B1-Gly-Ile, y B1 representa una primera porción de bloqueo; Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp y análogos de Trp; Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp o un análogo de Trp; Xaa4 es L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly, un dipéptido seleccionado de Thr-Ala y Thr-Asn, o un tripéptido que comprende Thr-Ala-Asn, en donde un -OH carboxi-terminal de cualquiera de L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly, Ala se remplaza opcionalmente por una segunda porción de bloqueo B2; y los dos residuos de Cys se unen por un enlace disulfuro.
11. 11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el péptido se acetila en el N-termino, se amida en el C-término, o tanto se acetila en el N-termino como se amida en el C-término.
12. 12. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Xaal es lie, Val, Leu, Ac-Ile, Ac-Val, Ac-Leu o un dipéptido que comprende Gly- lie ó Ac-Gly-Ile; Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp y análogos de Trp; Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp o un análogo de Trp; Xaa4 es L-Thr, D-Thr, lie, Val, Gly un dipéptido seleccionado de Thr-Ala y Thr-Asn, o un tripéptido que comprende Thr-Ala-Asn, en donde un -OH carboxi-terminal de cualquiera de L-Thr, D-Thr, lie, Val, Ala o Asn se reemplaza opcionalmente por -NH2.
13. 13. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Xaa2 es un análogo de Trp que tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp.
14. 14. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Xaa2 es un análogo de Trp que comprende un componente de anillo aromático biciclico sustituido o insustituido o dos o más componentes de anillo aromático monociclico insustituido o sustituido.
15. 15. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Xaa2* es un análogo de Trp que tiene un sustituyente electronegativo en el anillo de indol y que no tiene carácter hidrófobo incrementado con relación a Trp.
16. 16. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstatina tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID Nos: 9-32.
17. 17. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstatina tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID Nos: 14, 21, 28, 29 y 32.
18. 18. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste de: SEQ ID Nos: 30 y 31.
19. 19. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de compstantina es un compuesto que comprende un péptido cíclico que tiene una secuencia de X'aal - Xaa2 - X'aa3 - X' aa4 - Gln-Asp-Xaa-Gly-X"aal-X"aa2-X"aa3-X"aa4-X"aa5 (SEQ ID NO: 5), donde X'aa4 y Xaa se seleccionan de Trp y análogos de Trp, en donde X'aal, X'aa2, X"aa3, X"aal, X"aa2, X"aa3, X"aa4 y X"aa5 se seleccionan independientemente de entre aminoácidos y análogos de aminoácidos, X'aa2 y X' aa4 no son Cys, y el péptido se cicliza mediante un enlace entre X' aa2 y X"aa .
20. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Xaal, X'aa3, X"aa2, X"aa3 y X"aa5 son idénticos a los aminoácidos en las posiciones correspondientes en compstatina y X"aal es un Ala o un metil-aminoácido no ramificado individual.
21. 21. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el enlace es un enlace de amida, en donde uno de X' aa2 y X"aa4 es un aminoácido o análogo de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende una amina primaria o secundaria, el otro de X'aa2 y X"aa4 es un aminoácido o análogo de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende un grupo de ácido carboxilico, y el enlace es un enlace de amida.
22. 22. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera intravenosa .
23. 23. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera intravitreal .
24. 24. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera intravitreal en un inserto ocular.
25. 25. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera intravitreal en un inserto ocular en una cantidad de entre 100 y 500 µ?.
26. 26. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manear intravitreal en una formulación del liberación sostenida en una cantidad de entre 100 y 10,000 µg .
27. 27. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera intravitreal en una formulación de liberación sostenida que comprende una pluralidad de microparticulas o nanoparticulas que comprenden colectivamente entre 100 y 10,000 µg del análogo de compstatina.
28. 28. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera local al ojo o en la proximidad del ojo.
29. 29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición se administra de manera local como un liquido.
30. 30. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición se administra de manera local como un ungüento o gel.
31. 31. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el gel se forma antes de la administración y se administra detrás de la córnea opaca.
32. 32. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el gel se forma de una composición que contiene colágeno soluble.
33. 33. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera local en un implante o inserto ocular o periocular.
34. 34. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera local en proximidad cercana al segmento posterior del ojo.
35. 35. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se administra de manera local como una solución que forma un gel después de la introducción en el cuerpo.
36. 36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la solución comprende colágeno soluble .
37. 37. Método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la solución comprende además sólidos de colágeno fibrilar.
38. 38. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la solución se administra detrás de la córnea opaca.
39. 39. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la solución se administra por un método seleccionado del grupo que consiste de: inyección retrobulbar, inyección peribulbar, inyección por sub-Tenon, e inyección subconj untival .
40. 40. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de ARMD.
41. 41. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto esta en riesgo o padece de RAP.
42. 42. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de neovascularización coroidal.
43. 43. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de neovascularización retinal.
44. 44. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de diabetes.
45. 45. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto se ha identificado como que tiene uno o más polimorfismos genéticos que incrementan el riesgo de ARMD.
46. 46. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende además una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo o que padece del trastorno ocular.
47. 47. Método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la porción se une a un marcador celular sobre o en la superficie de una célula endotelial o célula epitelial de pigmento retinal.
48. 48 . Método de conformidad con la reivindicación 46 , caracterizado porque la porción se une a un constituyente de gránulo.
49. 49 . Método de conformidad con la reivindicación 46 , caracterizado porque la porción se enlaza a la compstantina o análogo de la misma.
50. 50 . Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque además comprende determinar si el sujeto tiene un polimorfismo genético que incrementa el riesgo de ARMD .
51. 51 . Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque además comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de angiogénesis hasta 4 semanas antes de la administración del análogo de compstantina .
52. 52 . Implante, microparticula o nanopartícula ocular, caracterizados porque comprenden el análogo de compstatina de cualquiera de las reivindicaciones 5- 17 .
53. 53 . Implante, microparticula o nanopartícula ocular, caracterizados porque comprenden el análogo de compstatina de la reivindicación 5 .
54. 54 . Implante, microparticula o nanopartícula ocular, caracterizados porque comprenden el análogo de compstatina de la reivindicación 10.
55. 55. Implante, microparticula o nanopartícula ocular, caracterizados porque comprenden el análogo de compstatina de la reivindicación 17.
56. 56. Implante, microparticula o nanopartícula ocular, caracterizados porque comprenden el análogo de compstatina de la reivindicación 18.
57. 57. Método para tratar un trastorno ocular asociado con o provocado al menos en parte por activación de complemento, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de un análogo de compstatina a un sujeto que padece de o está en riesgo del trastorno ocular.
58. 58. Método para tratar un trastorno ocular, comprendido en que un polimorfismo en, o en desequilibrio de enlace con, un gen que codifica para un componente de complemento se asocia con un riesgo incrementado del trastorno, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de un análogo de compstatina a un sujeto que padece de o está en riesgo del trastorno ocular.
59. 59. Método para inhibir neovascularización en el ojo de un sujeto que padece de o está en riesgo de un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, neovascularización coloroidal, neovascularización retinal, vitreoretinopatía proliferativa, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estos, caracterizado porque comprende el paso de: administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de un análogo de compstatina a o en proximidad cercana al segmento posterior del ojo del sujeto.
60. 60. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el análogo de compstatina inhibe la ruta clásica de complemento.
61. 61. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el análogo de compstatina del mismo inhibe la ruta alterna del complemento.
62. 62. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el análogo de compstatina del mismo inhibe tanto la ruta clásica como alterna.
63. 63. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la composición se administra como un liquido .
64. 64. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la composición se administra por un método seleccionado del grupo que consiste de: .inyección retrobulbar, inyección peribulbar, inyección de sub-Tenon, inyección subconj unctival , e inyección intravitreal .
65. 65. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la composición se administra como un ungüento o gel.
66. 66. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el gel se forma antes de la administración y se administra detrás de la córnea opaca.
67. 67. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el gel se forma de una composición que contiene colágeno soluble.
68. 68. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la composición se administra en un implante o inserto ocular o periocular.
69. 69. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la solución se administra como una solución que forma un gel después de la introducción en el cuerpo .
70. 70. Método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la solución comprende colágeno.
71. 71. Método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque la solución comprende además sólidos de colágeno fibrilar.
72. 72. Método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la solución se administra detrás de la córnea opaca.
73. 73. Método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la solución se administra por un método seleccionado del grupo que consiste de: inyección retrovulvar, inyección peribulbar, inyección de sub-Tenon, inyección intravitreal , e inyección subconjuntival .
74. 74. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de ARMD .
75. 75. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de CNV.
76. 76. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de RAP,
77. 77. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de RNV.
78. 78. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto está en riesgo de o padece de diabetes.
79. 79. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto no ha desarrollado CNC detectable y la composición impide o retrasa el desarrollo de CNV.
80. 80. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto ha desarrollado CNV detectable y la composición alenta la velocidad de progreso de CNV o provoca regresión de CNV.
81. 81. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto no ha desarrollado RNV detectable y la composición previene o retrasa el desarrollo de RNV.
82. 82. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el sujeto ha desarrollado RNV detectable y la velocidad alenta la velocidad de progreso de RNV y provoca regresión se RNV.
83. 83. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque se administra al sujeto múltiples veces una composición que comprende la compstantina o análogo de la misma.
84. 84. Método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la composición comprende además una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo de o que padece del trastorno ocular.
85. 85. Método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la porción se une a un marcador celular presente sobre o en la superficie de una celular endotelial o petilial de pigmento retinal.
86. 86. Método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la porción se une a un constituyente de gránulo.
87. 87. Método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque la porción se enlaza a la compstantina o análogo de la misma.
88. 88. Composición, caracterizada porque comprende un análogo de compstantina de un material formador del gel soluble .
89. 89. Composición de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque el material formador de gel soluble es colágeno soluble.
90. 90. Composición de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque el material de gel soluble es colágeno soluble y la composición comprende además sólidos de colágeno fibrilar.
91. 91. Composición de conformidad con la reivindicación 88, caracterizada porque además comprende un segundo agente efectivo para el tratamiento de un trastorno ocular que comprende degeneración macular, CNV, RNV, inflamación ocular, o cualquier combinación de estas.
92. 92. Compuesto multivalente, caracterizado porque comprende una pluralidad de porciones análogas de compstatina enlazado de manera covalente o no covalente a una estructura o núcleo molecular polimérico.
93. 93. Método para tratar un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, CNV, RNV, vitreoretinopatia proliferativa, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estos, caracterizado porque comprende el paso de administrar la composición de la reivindicación 88 a un sujeto que padece o está en riesgo del trastorno ocular.
94. 94. Método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la composición se administra en proximidad cercana al ojo.
95. 95. Método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la composición se administra como un liquido y forma un gel en el cuerpo.
96. 96. Método de conformidad con la reivindicación -|_Q 93, caracterizado porque la composición se administra como un implante de gel preformado.
97. 97. Implante ocular, caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de compstatina.
98. 98. Implante ocular de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva esta entre 100 y 10,000 µg.
99. 99. Composición, caracterizada porque comprende: (i) compstatina o un análogo inhibidor de 20 complemento de la misma; y (ii) una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo de o que padece de un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, CNV, RNV, vitreoretinopatia proliferativa, glaucoma, 25 inflamación ocular, o cualquier combinación de estas.
100. 100. Composición de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque la porción se une a un marcador celular presente sobre o en la superficie de una célula endotelial o célula epitelial de pigmento retinal.
101. 101. Composición de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque la porción se une a un constituyente de gránulo.
102. 102. Composición de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque la porción se enlaza a la compstatina o análogo de la misma.
103. 103. Composición, caracterizada porque comprende la composición de la reivindicación 99 y un portador farmacéuticamente aceptable.
104. 104. Composición de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque además comprende un agente activo adicional.
105. 105. Composición de conformidad con la reivindicación 104, caracterizada porque el agente activo adicional es efectivo para el tratamiento de un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, CNV, RNV, vitreoretinopatia proliferativa , glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estas.
106. 106. Composición de conformidad con la reivindicación 104, caracterizada porque el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de: inhibidores de angiogénesis , agentes antiinflamatorios, esteroides antiangiogénicos , y factores de crecimiento.
107. 107. Composición de conformidad con la reivindicación 104, caracterizada porque el agente activo adicional es un agente antibiótico o anti-angiogénico .
108. 108. Composición de conformidad con la reivindicación 104, caracterizada porque el agente activo adicional es un agente antibiótico o antiinflamatorio.
109. 109. Implante ocular o periocular, caracterizado porque comprende la composición de la reivindicación 99.
110. 110. Ácido nucleico, caracterizado porque comprende : (i) una porción que codifica para compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) una porción que codifica para una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo o que padece de un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, CNV, RNV, vitreoretinopatia proliferativa, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estas.
111. 111. Vector de expresión, caracterizado porque comprende el ácido nucleico de la reivindicación 110.
112. 112. Célula hospedadora recombinante , caracterizada porque comprende el vector de expresión de la reivindicación 111.
113. 113. Proteina de fusión, caracterizada porque comprende : (i) un primer dominio que comprende compstantina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; (ii) un segundo dominio que comprende una porción que se une a un componente presente en el ojo de un sujeto en riesgo de o que padece de una condición relacionada a degeneración macular, CNV, RNV, vitreoretinopatía proliferativa, glaucoma o inflamación ocular.
114. 114. Ácido nucleico, caracterizado porque codifica para la proteína de fusión de la reivindicación 113.
115. 115. Vector, caracterizado porque comprende el ácido nucleico de la reivindicación 114.
116. 116. Célula hospedadora recombinante, caracterizada porque comprende el ácido nucleico de la reivindicación 114.
117. 117. Método para producir un agente terapéutico, caracterizado porque comprende los pasos de: (i) expresar el ácido nucleico de la reivindicación 110 en una célula hospedadora recombinante de modo que produzca por la célula hospedadora a un polipéptido que comprende compstatina o un análogo de la misma fusionada a una porción de unión; y (ii) purificar el polipéptido.
118. 118. Método para probar un agente candidato para el uso en el tratamiento o prevención de trastorno ocular comprendido por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, inflamación ocular o cualquier combinación de estas, caracterizado porque comprende los pasos de: (i) proporcionar compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; (ii) administrar compstatina o un análogo de la misma a un animal que constituye un modelo para una condición relacionada a degeneración macular, neovascularización coroidal, o neovascularización retinal; y (iii) valorar la capacidad de la compstatina o análogo de la misma para tratar o prevenir una o más características de degeneración macular, neovascularización coroidal, o neovascularización retinal.
119. 119. Composición, caracterizada porque comprende: (i) un análogo de compstatina; y (ii) una porción que se une a una célula objetivo o entidad molecular no celular, un componente presente sobre o en la superficie de una célula o entidad molecular no celular en el ojo de un sujeto en riesgo de o que padece de un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, CNV, RNV, vitreoretinopatía proliferativa, glaucoma, inflamación ocular o cualquier combinación de estas.
120. 120. Ácido nucleico, caracterizado porque comprende: (i) una porción que codifica para compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) una porción que codifica para una porción que se une a un componente presente sobre o en la superficie de una célula o entidad molecular no celular en el ojo de un sujeto en riesgo de o que padece de un trastorno ocular comprendido por degeneración macular, C V, R V, vitreoretinopatia proliferativa, glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estas.
121. 121. Vector de expresión, caracterizado porque comprende el ácido nucleico de la reivindicación 120.
122. 122. Célula hospedadora recombinante, caracterizada porque comprende el vector de expresión de la reivindicación 121.
123. 123. Proteína de fusión, caracterizada porque comprende : (i) un primer dominio que comprende compstatina o un análogo inhibidor de complemento de la misma; y (ii) un segundo dominio que comprende una porción que se une a un componente presente sobre o en la superficie de una célula o entidad molecular no celular.
124. 124. Método para tratar un trastorno ocular asociado o provocado al menos en parte por activación de complemento, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de un análogo de compstatina de cualquiera de las reivindicaciones 5-19 a un sujeto que padece de o está en riesgo del trastorno ocular.
125. 125. Método para tratar un trastorno ocular, comprendido en que un polimorfismo en, o en desequilibrio de enlace con, o un gen que codifica para un componente de complemento se asocia con un riesgo incrementado del trastorno, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad efectiva de un análogo de compstatina de cualquiera de las reivindicaciones 5-19 a un sujeto que padece de o está en riesgo de trastorno ocular.
126. 126. Método para inhibir la neovascularización en el ojo de un sujeto que padece de o está en riesgo de un trastorno ocular, comprendido por degeneración macular, neovascularización coroidal, neovascularización retinal, vitreoretinopatia proliferativa , glaucoma, inflamación ocular, o cualquier combinación de estos, caracterizado porque comprende el paso de: administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de un análogo de compstatina de cualquiera de las reivindicaciones 5-19 a o en proximidad cercana al segmento posterior del ojo del sujeto.