MX2008004263A - Nuevos compuestos de azetidina utiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, ibs y dispepsia funcional - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de azetidina, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de estos compuestos en el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales, lBS y dispepsia funcional. Los compuestos son antagonistas de neurocinina (NK). La presente invención se refiere además a los procesos para la preparación de los compuestos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE AZETIDINA ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES FUNCIONALES, IBS Y DISPEPSIA FUNCIONAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos de la fórmula I, a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y al uso de los compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I y a los nuevos intermediarios de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las neurocininas, también conocidas como taquicininas, comprenden una clase de neurotransmisores peptídicos que son encontrados en el sistema nervioso periférico y central. Las tres principales taquicininas son la Sustancia P (SP) , Neurocinina A (NKA) y Neurocinina B (NKB) . Son conocidos al menos tres tipos de receptores para las tres taquicininas principales. Con base en sus selectividades relativas que favorecen los agonistas SP, NKA y NKB, los receptores son clasificados como receptores de neurocinina 1 (NKi) , neurocinina 2 (NK2) y neurocinina 3 (NK3) , respectivamente. REF: 191535 Existe una necesidad para un antagonista del receptor de NK oralmente activo, para el tratamiento por ejemplo, de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, del dolor, oncología, trastornos inflamatorios y/o trastornos gastrointestinales. Con el fin de incrementar el índice terapéutico de tal terapia, es deseable obtener tal compuesto que no posea o que posea mínima toxicidad, asi como que sea también selectivo para los receptores de NK. Además, se considera necesario que dicho medicamento tiene propiedades farmacocinéticas y metabólicas favorables proporcionando de este modo un perfil terapéutico y de seguridad, mejorado, tal como menores propiedades inhibitorias de enzimas hepáticas. Es bien conocido que problemas severos tales como toxicidad pueden ocurrir si los niveles plasmáticos de un medicamento son alterados por la co-administración de otro fármaco. Este fenómeno -el cual es llamado interacciones fármaco-fármaco- podría suceder si existe un cambio en el metabolismo de un fármaco, provocado por la co-administración de otra sustancia más que posee propiedades inhibitorias de las enzimas hepáticas. CYP (citocromo P450) 3A4 es la enzima más importante en el hígado humano ya que una gran cantidad de fármacos oxidados ha sido biotransformada por esta enzima. En consecuencia, es indeseable emplear un medicamento que tenga un grado significativo de tales propiedades inhibitorias de enzimas hepáticas. Se ha encontrado que muchos antagonistas del receptor de NK conocidos en la técnica inhiben la enzima CYP3A4 a un cierto nivel, y en consecuencia existe un riesgo posible si altas dosis de esos compuestos están siendo utilizadas en terapia. De este modo, existe una necesidad para un novedoso antagonista del receptor de NK con propiedades farmacocinéticas mejoradas. La presente invención proporciona los compuestos con propiedades inhibitorias de la enzima CYP3A4 a un bajo nivel, en comparación a los altos niveles .de IC50 ue son obtenidos en un ensayo de inhibición de CYP3A4. El método para la determinación de la inhibición de CYP3A4 es descrito en Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001) . Es bien conocido que ciertos compuestos pueden provocar efectos indeseables sobre la repolarización cardiaca en humanos, observada como una prolongación del intervalo QT en los electrocardiogramas (ECG) . En circunstancias extremas, esta prolongación del intervalo QT inducido por fármaco, puede conducir a un tipo de arritmia cardiaca llamada Torsades de Pointes (Taquicardia ventricular en entorchado) (TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246), que conduce al final a la fibrilación ventricular y a la muerte súbita. El evento primario en este síndrome es la inhibición del componente rápido de la corriente de potasio de rectificación retardada (IKr) por estos compuestos. Los compuestos se enlazan a las sub-unidades formadoras de abertura de la proteína del canal que lleva esta corriente. Las subunidades alfa formadoras de abertura son codificadas por el gen humano relacionado a éter-a-go-go (hERG) . Ya que IKr juega un papel clave en la repolarización del potencial de acción cardiaca, su inhibición retarda la repolarización y esto es manifestado como una prolongación del intervalo QT . Mientras que la prolongación del intervalo QT no es un problema de seguridad per se, éste involucra un riesgo de efectos cardiovasculares adversos y en un pequeño porcentaje de personas éste puede conducir a TdP y a degeneración en la fibrilación ventricular. En particular, es deseable que el antagonista del receptor de NK tenga un balance adecuado de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas para hacerlo terapéuticamente útil. Además de tener potencia suficiente y selectiva, el antagonista del receptor de NK necesita ser balanceado con respecto a las propiedades farmacocinéticas relevantes. De este modo, es necesario que el antagonista de NK tenga: a) actividades suficientemente altas en diferentes receptores de NK, b) propiedades farmacocinéticas (propiedades de absorción, distribución y eliminación) que hace posible que el fármaco actúe en los receptores de NK objetivo, en la periferia así como en el sistema nervioso central. Por ejemplo, el antagonista del receptor de NK necesita tener estabilidad metabólica suficientemente alta, c) afinidades suficientemente bajas para diferentes canales de iones, tales como el canal de potasio codificado por hERG con el fin de obtener un perfil de seguridad tolerable y d) propiedades inhibitorias de enzima hepática (tal como CYP3A4) a un bajo nivel para prevenir interacciones fármaco-fármaco. Además, con el fin de aumentar la eficacia del antagonista del receptor de NK, es benéfico tener un antagonista de NK con un modo de acción competitivo, de larga duración, en el receptor. Los documentos EP 0625509, EP 0630887, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/15961, WO 96/24582, WO 00/02859. WO 00/20003, WO 00/20389 WO 00/25766, WO 00/34243, WO 02/51807 y WO 03/037889 describen los derivados de piperidinilbutilamida, que son antagonistas de taquicinina. "4-Amino-2- (aryl) -butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor", Roderick MacKenzie, A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215, describe el compuesto N- [2- (3, 4-diclorofenil) -4- ( 3-morfolin-4-ilazetidin-1-il) butil] -N-metilbenzamida que se encontró que posee propiedades antagonistas funcionales del receptor de NK2. Los documentos WO 96/05193, WO 97/27185 y EP 0962457 describen los derivados de acetidinilalquil-lactama con actividad antagonista de la taquicinina. La Patente Europea EP-0790248 describe las azetidinilalquilazapiperidonas y azetidinilalquiloxapiperidonas, que se establece son antagonistas de taquicinina. Los documentos WO 99/01451 y WO 97/25322 describen los derivados de azetidinilalquilpiperidina reclamados por ser antagonistas de taquicinina. La Patente Europea EP-0791592 describe las azetidinilalquilglutarimidas con propiedades antagonistas de taquicinina. El documento WO 2004/110344 A2 describe los antagonistas dobles de NKl, 2 y el uso de los mismos. Un objetivo de la presente invención fue proporcionar novedosos antagonistas de neurocinina útiles en terapia. Un objetivo adicional fue proporcionar nuevos compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas bien balanceadas.

Perfil de la invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) CD en donde Het es en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; metoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; etoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo; o tetrahidropiran-4-ilo; o Het es en donde Y es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2-0-CH2-; o -CH2- CH2-0-; así como las sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables de los mismos, y los enantiómeros del compuesto de la fórmula I y las sales del mismo. En una modalidad de la presente invención, R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; metoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; etoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo; o tetrahidropiran-4-ilo. En una modalidad adicional de la presente invención, R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad más, R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad más, R es ciclopropilo. En otra modalidad más de la presente invención, R es metoxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad de la presente invención, R es etoxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad de la presente invención, Y es alquilo de 2 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, Y es -CH2-0-CH2-. En una modalidad adicional de la presente invención, el compuesto de la fórmula I es el S-enantiómero. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definió anteriormente, así como las sales de los mismos. Las sales para el uso en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos, y tales sales están también dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales por adición de ácido incluyen las sales de acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclohexilsulfamato, etansulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, palmoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato), y undecanoato.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas a partir del ácido correspondiente, de una manera convencional. Las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermediarios, y como tales son otro aspecto más de la presente invención. Las sales por adición de ácido pueden también estar en la forma de sales poliméricas tales como los sulfonatos poliméricos . Las sales pueden ser formadas por medios convencionales, tales como mediante la reacción de la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un solvente o medio en el cual la sal es pobremente soluble, o en un solvente tal como agua, que es removido a vacío o mediante liofilización o por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión sobre una resina adecuada de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula I tienen uno o más centros quirales, y se debe entender que la invención abarca todos los isómeros ópticos, enantiómeros y diastereoisómeros . Los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) pueden estar en la forma de estereoisómeros simples, por ejemplo el enantiómero simple (el R-enantiómero o el S-enantiómero) y/o el diastereoisómero. Los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) pueden estar también en la forma de una forma racémica, por ejemplo una mezcla equimolar de enantiómeros.

Los compuestos pueden existir como una mezcla de isómeros conformacionales . Los compuestos de esta invención comprenden mezclas de isómeros conformacionales individuales. Como se utiliza en la presente, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal así como de cadena ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo. Como se utiliza en la presente, "hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un grupo hidroxialquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono y un grupo hidroxilo. Como se utiliza en la presente, "metoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un grupo metoxialquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo y un grupo metoxi. Como se utiliza en la presente, "etoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es un grupo etoxialquilo que comprende 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo y un grupo etoxi .

Formulaciones Farmacéuticas De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como un enantiómero simple, un racemato o una mezcla de los mismos como una base libre o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, dolor, oncología, inflamatorios y/o gastrointestinales. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de una manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal, o por inhalación o insuflación. Para estos propósitos, los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, tabletas, pellas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, rocíos nasales, supositorios, polvos finamente divididos, o aerosoles o nebulizadores para inhalación, y para el uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) soluciones acuosas o suspensiones acuosas o aceitosas estériles, o emulsiones estériles. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención, puede también contener, o ser coadministrada (simultáneamente o de manera secuencial) con uno o más agentes farmacológicos de valor en el tratamiento de una o más condiciones de enfermedad referidas en la presente.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención serán normalmente administradas a humanos en una dosis diaria de un compuesto de la fórmula I desde 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, una dosis diaria del compuesto' de la fórmula I de 0.1 a 5 mg/kg de peso corporal es administrada. Esta dosis diaria puede ser administrada en dosis divididas como sea necesario, la cantidad precisa del compuesto administrado y la ruta de administración dependen del peso, la edad y el sexo del paciente que se trate, y de la condición de enfermedad particular que se trate, de acuerdo al principio conocido en la técnica. Las formas de dosis unitaria contendrán típicamente aproximadamente 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención. Por ejemplo, una tableta o cápsula para la administración oral puede contener convenientemente hasta 250 mg (y típicamente 5 a 1-00 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro ejemplo más, para la administración por inhalación, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser administrado en un intervalo de dosis diaria de 5 hasta 100 mg, en una dosis simple o dividido en dos a cuatro dosis diarias. En un ejemplo adicional, para la administración por inyección o infusión intravenosa o intramuscular, puede ser utilizada una solución o suspensión estéril que contiene hasta 10% p/p (y típicamente 5% p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Uso médico y farmacéutico La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una condición de enfermedad en donde el antagonismo de las taquicininas que actúan en los receptores NK es benéfico, el cual comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el uso en una condición de enfermedad, en donde es benéfico el antagonismo de las taquicininas que actúan en los receptores de NK. Los compuestos de la fórmula (I) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser utilizados en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de trastornos respiratorios, cardiovasculares, neurológicos, del dolor, oncología y/o gastrointestinales. Los ejemplos de tales trastornos son asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares, tos, resfriado, inflamación enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reactividad de las vías respiratorias, urticaria, hipertensión, artritis reumatoide, edema, angiogénesis, dolor, migraña, dolor de cabeza tensional, psicosis, depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, hipermotilidad de la vejiga, incontinencia urinaria, trastorno de la alimentación, depresión maniaca, dependencia a sustancias, trastorno del movimiento, trastorno cognoscitivo, obesidad, trastornos de estrés, trastornos de micción, manía, hipomanía y agresión, trastorno bipolar, cáncer, carcinoma, fibromialgia, dolor de pecho no cardiaco, hipermotilidad gastrointestinal, asma gástrico, enfermedad de Crohn, trastornos de vaciado gástrico, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable (IBS) , síndrome del intestino inflamatorio (IBD) , emesis, asma gástrico, trastorno de ,1a motilidad gástrica, trastorno de reflujo gastro-esofágico (GERD) o dispepsia funcional .

Farmacología Transfección y cul tivo de las células utilizadas en ensayos FLIPR y de Enlace Las células de Ovario de Hámster Chino (CHO) Kl (obtenidas de la ATCC) fueron establemente transfectadas con el receptor NK2 humano (hNK2R cDNA en pRc/CMV, Invitrogen) o el receptor NK3 (hNK3R en pcDNA 3.1/Hygro (+) /IRES/CD8 , vector de Invitrogen modificado en AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park) . Las células fueron transfectadas con el reactivo lípido catiónico LIPOFECTAMINEMR (Invitrogen) y la selección fue realizada con Geneticina (G418, Invitrogen) a 1 mg/ml para las células transfectadas y con Higromicina (Invitrogen) a 500 µg/ml para las células transfectadas con hNK3R. Los clones celulares simples fueron recolectados por adición del Clasificador de Células Activadas por Fluorescencia (FACS) , probadas para la funcionalidad en el ensayo FLIPR (ver más adelante) , expandida en cultivo y criopreservadas para el uso futuro. Las células CHO establemente transfectadas con los receptores NKi humano se originan de AstraZeneca R&D, Wilmington USA. El cADN del receptor de NKi Humano (obtenido de ARN-PCR del tejido pulmonar) fue subclonado dentro de pRcCMV (Invitrogen) . La transfección fue realizada mediante Fosfato de Calcio y selección con 1 mg/ml de G418. Las células CHO establemente transfectadas con hNKiR, hNK2R y hNK3R fueron cultivadas en una incubadora humidificada bajo 5% de C02 en Mezcla Nut F12 (HAM) con Glutamax I, 10% de Suero Fetal Bovino (FBS), 1% de penicilina/estreptomicina (PEST) suplementado con 200 µg/ml de Geneticina para las células que expresan hNKiR y hNK2R y 500 µg/ml de Higromicina para las células que expresan hNK3R. Las células fueron desarrolladas en matraces T175 y rutinariamente pasadas cuando estuvieron 70-80% confluentes por hasta 20-25 pases.

Evaluación de la Actividad de los Compuestos de Prueba Seleccionados para Inhibir la Activa ción del Receptor NK1ANK2ANK3 Humano (ensayo FLIPR) La actividad de un compuesto de la invención para inhibir la activación del receptor NK?NK2NK3 medido como el incremento mediado por el receptor NK?NK2NK3 en el Ca2+ intracelular, fue evaluada mediante el siguiente procedimiento : Las células CHO establemente transfectadas con los receptores NKX, NK2 o NK3 humanos fueron separadas en placa en placas de 96 pozos de pared negra/fondo claro (Costar 3904) a 3.5xl04 células por pozo y desarrolladas por aproximadamente 24 horas en medio de crecimiento normal en una incubadora de C02 a 37°C. Antes del ensayo de FLIPR las células de cada placa de 96 pozos fueron cargadas con el colorante Fluo-3 sensible a Ca2+ (TEFLABS 0116) a 4 µM en un medio de carga que consiste de Nut Mix F12 (HAM) con Glutamax I, HEPES 22 mM, Probenecid 2.5 mM (Sigma P-8761) y 0.04% de Pluronic F-127 (Sigma P-2443) por 1 hora mantenidos en la oscuridad en una incubadora de C02 a 37 °C. Las células fueron luego lavadas tres veces en amortiguador de ensayo (solución salina balanceada de Hanks (HBSS) que contenía HEPES 20 mM, Probenecid 2.5 mM y BSA al 0.1%) utilizando una pipeta de canales múltiples dejándolas en 150 µl al final del último lavado. Las diluciones en serie de un compuesto de prueba en el amortiguador de ensayo (concentración final de DMSO mantenida por debajo de 1%) fueron automáticamente pipeteadas por FLIPR (Lector de Placas de Formación de Imagen Fluorométrica) dentro de cada pozo y la intensidad de fluorescencia fue registrada (excitación a 488 nm y emisión a 530 nm) por la cámara FLIPR CCD por un periodo de preincubación de 2 minutos. 50 µl de la Sustancia P (específica de NKi) , NKA (específica de NK2) , o Pro-7-NKB (específica de NK3) como solución agonista (concentración final equivalente a una concentración aproximada de ECeo) fue luego agregada mediante FLIPR dentro de cada pozo que ya contenía 200 µl del amortiguador de ensayo (que contenía el compuesto de prueba o el vehículo) y la fluorescencia fue continuamente monitorizada por otros 2 minutos. La respuesta fue medida como la fluorescencia relativa máxima después de la adición del agonista y los IC50 fueron calculados a partir de las curvas de concentración-respuesta de diez puntos para cada compuesto. Las IC50 fueron luego convertidas a los valores pKB con la siguiente fórmula: KB = IC50/I+ (ECeo conc., del agonista utilizado en el ensayo/agonista de EC50) pKB = - log KB Determina ción de la Constante de Disociación (Ki) de los compuestos para los Receptores NK!ANK2ANK3 Humanos (Ensayo de Enlace) Las membranas fueron preparadas a partir de las células CHO establemente transfectadas con los receptores NKi, NK2 o NK3 humanos de acuerdo al siguiente método. Las células fueron desprendidas con la solución Accutase®, cosechadas en PBS que contenía 5% de FBS mediante centrifugación, lavadas dos veces en PBS y resuspendidas a una concentración de lxlO8 células/ml en Tris-HCl 50 mM, KCl 300 mM, EDTA-N2 10 mM pH 7.4 (4°C). Las suspensiones celulares fueron homogeneizadas con UltraTurrax 30 s a 12,000 rpm. Los homogeneizados fueron centrifugados a 38,000 x g (4°C) y el botón resuspendido en Tris-HCl 50 mM pH 7.4. La homogeneización fue repetida una vez y los homogeneizados fueron incubados sobre hielo por 45 minutos. Los homogeneizados fueron nuevamente centrifugados como se describe anteriormente y resuspendidos en Tris-HCl 50 mM pH 7.4. Este paso de centrifugación fue repetido 3 veces en total. Después del último paso de centrifugación, el botón fue resuspendido en Tris-HCl 50 mM y homogeneizado con Dual Potter, 10 golpes hasta una solución homogénea, fue retirada una alícuota para la determinación de proteína. Las membranas fueron repartidas en alícuotas y congeladas a -80 °C hasta el uso. El ensayo de enlace de radioligando es realizado a temperatura ambiente en placas de microtitulación de 96 pozos (placas de superficie sin enlace, Corning 3600) con un volumen final de ensayo de 200 µl/pozo en amortiguador de incubación (amortiguador Tris 50 mM (pH 7.4 temperatura ambiente) que contenía 0.1% de BSA, 40 mg/litro de Bacitracina, tabletas de coctel inhibidor de proteasa libre de EDTA, completo 20 pildoras/litro (Roche) y cloruro de manganeso 3 mM) . Las curvas de enlace de competencia fueron realizadas mediante la adición de cantidades cada vez mayores del compuesto de prueba. Los compuestos de prueba fueron disueltos y diluidos en serie en DMSO, concentración final de DMSO 1.5% en el ensayo. 50 µl de ZD 6021 no marcado (un antagonista de NK no selectivo, concentración final de 10 µM) se agregó para la medición del enlace no específico . Para enlace total , 50 µl de DMSO al 1.5% (concentración final) en el amortiguador de incubación se utilizó. [3H-Sar, Met(02)-Sustancia P] (concentración final 4 mM) se utilizó en los experimentos de enlace sobre hNKir. [3H-SR48968] (concentración final 3 mM) para hNK2r y [3H-SR142801] (concentración final 3 mM) para los experimentos de enlace sobre hNK3r. 50 µl del radioligando, 3 µl del compuesto de prueba diluido en DMSO y 47 µl del amortiguador de incubación fueron mezclados con 5 a 10 µg de membranas celulares en 100 µl de amortiguador de incubación e incubados por 30 minutos a temperatura ambiente sobre un agitador de microplacas. Las membranas fueron luego recolectadas mediante filtración rápida sobre Filtermat B (Wallac) , prehumedecidas en BSA al 0.1% y polietilenimina al 0.3% (Sigma P-31439, utilizando un Cosechador Micro 96 (Skatron Instruments, Noruega) . Los filtros fueron lavados por el cosechador con amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 a 4°C, que contenía MnCl2 3 mM) y secados a 50°C por 30-60 minutos. Las hojas del cintilador Meltilex fueron fundidas sobre los filtros utilizando un Microsellador (Wallac, Finlandia) , y los filtros fueron contados en un Contador de Cintilación Líquida ß (1450 Microbeta, Wallac, Finlandia) . El valor de Ki para el ligando no marcado fue calculado utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973): donde L es la concentración del ligando radioactivo utilizado, y Kd es la afinidad del ligando radioactivo para el receptor, determinado por el enlace de saturación. Los datos fueron ajustados a una ecuación de cuatro parámetros utilizando el Ajuste Excel. Ki = IC50/(l+(L/Kd) ) Resul tados En general, los compuestos de la invención, los cuales fueron probados, demostraron actividad antagonista estadísticamente significativa en el receptor NKi dentro del intervalo de 8 a 9 para pKB. Para el receptor NK2 el intervalo para el pKB fue de 7-9. En general, la actividad antagonista en el receptor NK3 fue de 7-9 para el pKB. En general, los compuestos de la invención, que fueron probados, demostraron inhibición de CYP3A4 estadísticamente significativa a un bajo nivel. Los valores de IC50 probados de acuerdo a Bapiro et al; Drug Metab.

Dispos. 29, 30-35 (2001) fueron en general mayores de 15 µM.

Actividad contra hERG La actividad de los compuestos de acuerdo a la fórmula I contra el canal de potasio codificado por hERG puede ser determinada de acuerdo a Kiss L., et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35: "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp". En general, los compuestos de la invención, los cuales fueron probados, demostraron actividad de hERG estadísticamente significativa a un bajo nivel. Los valores de IC50 probados como se describe anteriormente fueron en general mayores de 10 µM.

Es tabilidad metabóli ca La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo a la fórmula I puede ser determinada como se describe más adelante: La velocidad de biotransformación puede ser medida ya sea como la formación de uno o varios metabolitos o la velocidad de desaparición del compuesto progenitor. El diseño experimental involucra la incubación de bajas concentraciones del sustrato (usualmente 1.0 µM) con los microsomas hepáticos (usualmente 0 •.5 mg/ml) y extrayendo alícuotas a diversos puntos de tiempo (usualmente 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutos) . El compuesto de prueba es usualmente disuelto en DMSO. La concentración de DMSO en la mezcla de incubación es usualmente de 0.1% o menor ya que más solvente puede reducir drásticamente las actividades de algunas CYP450. Las incubaciones son realizadas en amortiguador de fosfato 100 mM, pH 7.4 y a 37°C. Se utiliza acetonitrilo o metanol para detener la reacción. El compuesto progenitor es analizado mediante HPLC-MS. A partir de la vida media calculada, T?/2, el despejo intrínseco, Clint, es estimado al tomar la concentración de la proteína microsomal y el peso del hígado en cuenta. En general, los compuestos de la invención tuvieron estabilidad metabólica in vi tro a un alto nivel.

Los valores de despejo intrínseco probados como se describe anteriormente fueron en general menores de 40 µl/minuto/mg de proteína. La siguiente tabla ilustra las propiedades de los compuestos de la presente invención: Diclorhidrato de 3-bromo-N-((2S)-2-(4-fluorofen?l)-4-{3-[ (8aR) -6-oxohexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-2 (1H) -il] azetidin-1-il } butil) -N-metil-5- (trif luorometil) benzamida (Ejemplo 1) Evaluación biológica Golpecillo en Pata de Gerbo (modelo de prueba específico de NKl) Gerbos mongoles macho (60-80 g) son adquiridos de Charles River, Alemania. A la llegada, éstos son alojados en grupos de diez, con alimento y agua ad libitum en habitaciones de mantenimiento con temperatura y humedad controladas. Los animales se dejan al menos 7 días para que se aclimaten a las condiciones de alojamiento antes de los experimentos. Cada animal es utilizado solo una vez y sacrificado inmediatamente después del experimento mediante puntuación cardiaca o una sobredosis letal de pentobarbital sódico. Los gerbos son anestesiados con isoflurano. Los antagonistas del receptor NKl permeables al CNS potenciales son administrados intraperitonealmente, intravenosamente o subcutáneamente. Los compuestos son administrados a diversos puntos de tiempo (típicamente 30-120 minutos) antes de la estimulación con el agonista. Los gerbos son ligeramente anestesiados utilizando isofluorano y se realiza una pequeña incisión en la piel sobre el bregma. 10 pmol de ASMSP, un agonista selectivo del receptor de NKl, es administrado icv en un volumen de 5 µl utilizando una jeringa Hamilton con una aguja de 4 mm de longitud. La herida es cerrada por pinzas y el animal es colocado en una jaula de plástico pequeña y se deja despertar. La jaula es colocada sobre una pieza de tubería de plástico rellena con agua y conectada a una temperatura vía un transductor de presión. El número de golpecillos en la pata trasera es registrado.

Salida de la pelotilla fecal (modelo de prueba específico de NK2) El efecto in vivo (NK2) de los compuestos de la fórmula I puede ser determinado al medir la salida de las pellas fecales inducida por el agonista del receptor NK2 utilizando el gerbo como se describe por ejemplo en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564.

Modelo de distensión colorrectal La distensión colorrectal (CRD) en gerbos es realizada como se describe previamente en ratas y ratones (Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distensión in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstrom E, Martínez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distensión in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118) con ligeras modificaciones. En resumen, los gerbos son habituados a las jaulas Bollman 30-60 minutos por día por tres días consecutivos antes de los experimentos, para reducir los artefactos de movimiento debidos al estrés por restricción. Un globo de polietileno de 2 cm (hecho en casa) con el catéter de conexión es insertado en el colon distal, 2 cm desde la base del globo hacia el ano, durante una anestesia ligera con isoflurano (Forene®, Abbott Scandinavia AB, Solna, Suecia). El catéter es fijado a la cola con cinta. Los globos son conectados a transductores de presión (P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, Holanda) . Los gerbos se dejan recuperar de la sedación en las jaulas Bollmann por al menos 15 minutos antes del inicio de los experimentos. Se utiliza un barostato personalizado (AstraZeneca, Mólndal, Suecia) para manejar el inflamiento de aire y el control de presión del globo. Un software de computadora personalizado (PharmLab on-line 4.0) que corre en una computadora estándar se utiliza para controlar el barostato y para realizar la recolección de datos. El paradigma de distensión utilizado consiste de 12 distensiones fásicas repetidas a 80 mmHg, con una duración de pulso de 30 segundos a intervalos de 5 minutos. Los compuestos o su respectivo vehículo son administrados como inyecciones intraperitoneales (i.p.) antes del paradigma de CRD. Cada gerbo recibe vehículo y el compuesto en diferentes ocasiones con al menos dos días entre experimentos. Por lo tanto, cada gerbo sirve como su propio control vehículo. Los canales de entrada análogos son muestreados con velocidades de muestreo individuales, y la filtración digital es realizada sobre las señales. Las señales de presión de globo son muestreadas a 50 muestra/segundo. Un filtro de paso alto a 1 Hz es utilizado para separar los cambios de presión inducidos por la contracción, de la presión variante lenta generada por el barostato. Una resistencia en el flujo de aire entre el generador de presión y el transductor de presión aumenta adicionalmente las variaciones de presión inducidas por las contracciones abdominales del animal. Un software de computadora personalizado (PharmLab off-line 4.0) es utilizado para cuantificar la magnitud de las señales de presión de globo filtradas en paso alto. El valor rectificado promedio (ARV) de las señales de presión de globo filtradas en paso alto, es calculado por 30 segundos antes del pulso (por ejemplo, respuesta de línea base) y por la duración del pulso. Cuando se calcula la magnitud de las señales de presión de globo filtradas en paso alto, los primeros y últimos segundos de cada pulso son excluidos, ya que éstos reflejan señales de artefacto producidas por el barostato durante el inflamiento y desinflamiento, y no se originan del animal.

Métodos de preparación En otro aspecto más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o las sales del mismo, cuyo proceso comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV): en donde Het es como se definió anteriormente; y las condiciones son tales que la alquilación reductiva de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de la fórmula (IV); o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (V) : en donde Het es como se definió anteriormente en la presente; y L es un grupo tal que la alquilación de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C- entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono de los compuestos de la fórmula (V) que está adyacente al grupo L; o c) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) : en donde Het es como se definió anteriormente; y L' es un grupo saliente; en donde cualquier otro grupo funcional está protegido, si es necesario, y i) se eliminan cualesquiera grupos protectores; ii) se forma opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable . Los grupos protectores pueden en general ser elegidos de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos para el químico experto, como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión, y pueden ser introducidos y removidos mediante métodos convencionales; ver por ejemplo Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Los métodos de eliminación son elegidos para efectuar así la eliminación del grupo protector con perturbación mínima de los grupos en otro sitio en la molécula. Los compuestos de la fórmula (III) y (IV) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación reductiva. La reacción es típicamente realizada a una temperatura no extrema, por ejemplo 0 a 40°C, en un solvente sustancialmente inerte por ejemplo diclorometano. Los agentes reductores típicos incluyen borohidruros tales como cianoborohidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula (III) y (V) se hacen reaccionar bajo condiciones de alquilación. Típicamente en los compuestos de la fórmula (V) L es un grupo saliente tal como halógeno o alquilsulfoniloxi. La reacción es típicamente realizada a una temperatura elevada, por ejemplo 30 a 130°C, en un solvente sustancialmente inerte por ejemplo DMF. Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o pueden ser preparados de una manera convencional. El compuesto de la fórmula (IV) puede ser preparado, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) (vni) bajo condiciones de acilación convencionales. Los compuestos de la fórmula (V) pueden ser preparados por ejemplo, mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (IX): (K) en donde L es como se definió anteriormente, bajo condiciones de acilación convencionales. Los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) pueden ser reaccionadas bajo condiciones de acilación convencionales en donde es un ácido o un derivado de ácido activado. Tales derivados de ácido activado son bien conocidos en la literatura. Éstos pueden ser formados in si tu a partir del ácido o pueden ser preparados, aislados y subsecuentemente se hacen reaccionar. Típicamente L1 es cloro, con lo cual se forma el cloruro de ácido. Típicamente, la reacción de acilación es realizada en presencia de una base no nucleofílica, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, en un solvente sustancialmente inerte tal como diclorometano a una temperatura no extrema. Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) son conocidos o pueden ser preparados de una manera convencional.

Ejemplos Ejemplos de Trabajo Se debe enfatizar que los compuesto de la presente invención lo más frecuentemente muestran espectros de RMN altamente complejos debido a la existencia de isómeros conformacionales . Se cree que esto es resultado de una rotación lenta alrededor del enlace amida y/o arilo. Se utilizan las siguientes abreviaturas en la presentación de los datos de RMN de los compuestos: s-singulete; d-doblete; t-triplete; qt-cuadruplete; qn-quintuplete; m-multiplete; b-amplio; cm-multiplete complejo, que pueden incluir picos amplios . Los siguientes ejemplos describirán, pero no limitarán la invención. Se utilizan las siguientes abreviaturas en el experimento: Boc (ter-butoxicarbonilo) , DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) , DMF (N, N-dimetilformamida) , TBTU tetrafluoroborato de (N, N,N' , N ' -tetrametil-O- (benzotriazol-1-il)uronio, THF (tetrahidrofurano), IPA (2-propanol y TA (temperatura ambiente) . Ejemplo 1 Diclorhidrato de 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{ 3-[ (8aR) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] azetidin-1-il }butil ) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de la 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 106 mg, 0.24 mmol) y (8aR) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (ver Método 1; 35 mg, 0.18 mmol) en 7 ml de metanol se agregó una mezcla de cianoborohidruro de sodio (73 mg, 1.2 mmol), cloruro de zinc (77 mg, 0.56 mmol) en una pequeña cantidad de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso y luego la solución acuosa se separó y se extrajo una vez más con acetato de etilo. El solvente se eliminó mediante evaporación. El producto se purificó por medio de cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio acuoso 0.1 M. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas en un evaporador rotatorio. El residuo acuoso fue extraído con acetato de etilo y la solución orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido mediante evaporación y el residuo fue luego disuelto en una pequeña cantidad de agua. Se agregaron unas pocas gotas de ácido clorhídrico diluido y el solvente se eliminó mediante liofilización. Se obtuvieron 68 mg (54%) del compuesto del título como un polvo blanco: RMN XH (500 MHz, CDC13) : 1.7-4.8 (cm, 26H), 7.0-8.0 (cm, 7H) ; LCMS: m/z 626 (M+l)+.

Ejemplo 2 Diclorhidrato de 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- { 3- [ (8aS) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] azetidin-1-il}butil } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de alquilación reductivo como se describió en el Ejemplo 1 pero utilizando la (8aR)-2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-6(2H) -ona (ver Método 2) como la amina (rendimiento, 37%) . RMN XH (500 MHz, CDC13) : 1.7-4.9 (cm, 26H) , 7.0-8.0 (cm, 7H) ; LCMS: m/z 626 (M+l)+.

Ejemplo 3 Diclorhidrato de 3-bromo-N- { (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (6-oxooctahidro-2H-pirido{ 1, 2-a}pirazin-2-il) azetidin-1-il] butil} -N-meti1-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de la 3-bromo-N- [ ( 2S ) -2- ( 4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- ( trifluorometil ) benzamida (ver Método 3; 100 mg, 0.22 mmol) y la 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-6-ona (ver Método 4; 58 mg, 0.28 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se agregaron DIPEA (116 mg, 0.90 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (66 mg, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se lavó dos veces con NaHC03 acuoso y el solvente orgánico se secó mediante una columna separada de fases. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol saturado con amoniaco - cloruro del metileno 1% al 10%). Las fracciones correctas fueron combinadas y concentradas en un evaporador rotatorio y el residuo fue luego disuelto en una pequeña cantidad de acetonitrilo/agua . Se agregaron unas pocas gotas de ácido clorhídrico diluido y el agua se eliminó mediante liofilización. Se obtuvieron 114 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 1.4-3.8 (cm, 27H) , 4.6 (d, 1H) , 6.8-7.4 (cm, 6H), 7.7 (s, 1H) ; LCMS: m/z 640 (M+l)+.

Ejemplo 4 3-Bromo-N-{ (2s}-2- (4-fluorofenil) -4- (3- [ (9aR ó 9aS)-oxooctahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2-il]azetidin-l-il) butil) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de la 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 267 mg, 0.30 mmol) y uno de los enantiómeros de la 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona descrita en el Método 5 (74 mg, 0.35 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno se agregaron DIPEA (150 mg, 1.15 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (86 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 2.5 horas. La solución se lavó dos veces con NaHC03 acuoso y el solvente orgánico se secó mediante una columna separadora de fase. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol saturado con amoniaco-cloruro de metileno 1% al 10%). Las fracciones correctas fueron combinadas y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 133 mg (68%) del compuesto del título como una espuma blanca. RMN XH (400 MHz, CDC13) : 1.2-3.8 (cm, 27H) , 4.6 (d, 1H) , 6.7-7.4 (cm, 6H) , 7.7 (s, 1H) ; LCMS: m/z 640 (M+l)+.

Ejemplo 5 3-bromo-N-( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- { 3- [ (9aR ó 9aS)-6-oxooctahidro-2H-pirido [1, 2-a]pirazin-2-il] azetidin-1-il }butil-N-metil-5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de alquilación reductivo como se describió en el Ejemplo 4, pero utilizando el enantiómero opuesto de la 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona descrita en el Método 6 como la amina (rendimiento, 67%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : 1.2-3.8 (cm, 27H) , 4.5-4.6 (d, 1H) , 6.7-7.4 (cm, 6H) , 7.7 (s, 1H) ; LCMS: m/z 640 (M+l)+.

Ejemplo 6 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-acetilpiperazin-l-il) azetidin-1-il] butil } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida La 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 11.2 g, 25 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol junto con la trietilamina (3.5 ml, 25 mmol). Junto con otra porción más de trietilamina (3.5 ml, 25 mmol) la solución se transfirió a un matraz que contenía diclorhidrato de l-acetil-4-azetidin-3-ilpiperazina (ver WO 96/05193; 8.4 g, 32.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (8.0 g, 37.6 mmol) mediante adiciones parciales durante una hora. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se agregó agua (0.45 ml) y luego la mayor parte del solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se disolvió en tolueno (56 ml) y luego se agregó una solución acuosa al 10% de NaOH (55 ml) mientras que se calentaba a 40°C. La mezcla se agitó vigorosamente a 45°C por 5 minutos. La capa acuosa se separó y la solución orgánica se dejó en la campana toda la noche. Después de varios intentos de cristalizar el producto a partir de diferentes solventes, el compuesto fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (metanol saturado con amoniaco-cloruro de metileno 1% al 10%). Se obtuvieron 8.3 g (54%) del compuesto del título como una espuma blanca. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 1.4-1.8 (cm, 2H) , 2.0 (s, 3H), 2.1-3.8 (cm, 21H)5 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.7 (s, 1H) ; LCMS: m/z 614 (M+l)+.

Ejemplo 7 Diclorhidrato de 3-bromo-N- { (2S) -2- (4-fluorofenil) 4- [3- (4-propionilpiperazin-1-il) azetidin-1-il] butil} -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida La 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 165 mg, 0.4 mmol) y la l-azetidin-3-il-4-propionilpiperazina (ver Método 7; 80 mg, 0.41 mmol) se disolvieron en 10 ml de cloruro de metileno junto con una pequeña cantidad de metanol anhidro (0.2 ml) . Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg, 0.74 mmol) junto con DIPEA (143 mg, 1.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se diluyó con cloruro de metileno. La solución se lavó dos veces con NaHC03 acuoso y luego con salmuera. La fase orgánica se separó por medio de una columna separadora de fases y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol-cloruro de metileno 5:95). El producto aceitoso se disolvió en ácido clorhídrico 2M y el solvente se eliminó luego mediante liofilización. Se obtuvieron 120 mg (48%) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (500 MHz, CDC13) : 1.2-3.8 (cm, 28H) , 6.8-7.8 (cm, 7H) ; LCMS: m/z 628 (M+l)+. Ejemplo 8 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-8 (1H) -il) azetidin-1-il] butil} -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida El clorhidrato de 8-azetidin-3-ilhexahidroxpirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona (ver Método 8; 43 mg, 0.17 mmol) se disolvió en metanol (3 ml) junto con unas pocas gotas de agua y ácido acético (0.2 ml) . La 3-bromo-N- [ (2s) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 80 mg, 0.18 mmol) disuelta en metanol (1 ml) se agregó a la solución anterior junto con cianoborohidruro de (poliestirilmetil) -trimetilamonio (4.2 mmol/g , 47 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 5 minutos utilizando el calentamiento de nodo simple en microondas. La resina fue filtrada y lavada con metanol. El filtrado se concentró mediante evaporación. El filtrado se purificó mediante cromatografía de fase inversa (acetonitrilo—solución acuosa de formiato de amonio al 0.1M y ácido fórmico al 0.1M, 10% al 50%). El solvente de las fracciones recolectadas se eliminó mediante evaporación seguido por liofilización. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y NaHC03 acuoso. Las dos fases fueron separadas por medio de una columna separadora de fases y luego el solvente de la solución orgánica se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 50 mg (44%) del compuesto del título. RMN XH (500 MHz, CD30D) : 1.5-1.7 (b, 1H) , 1.7-2.0 (cm, 3H) , 2.2-4.2 (cm, 21H) , 4.5 (d, 1H) , 7.0-7.6 (cm, 6H) , 7.9 (d, 1H) ; LCMS: m/z 642 (M+l)+. Ejemplo 9 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazin-1-il] azetidin-1-il }butil) -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de alquilación reductiva que se describió en el Ejemplo 8 pero utilizando la l-azetidin-3-il-4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina (ver Método 9; como la amina (rendimiento, 60%) . RMN XH (500 MHz, CD30D) : 1.5-4.9 (cm, 30H) , 7.0-8.0 (cm, 7H) ; LCMS: m/z 670 (M+l)+.

Ejemplo 10 3-bromo-N( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- { 3- [4- (metoxiacetil) piperazin-1-il] azetidin-1-il }butil) -N-meti1-5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de alquilación reductiva como se describió en el Ejemplo 8 pero utilizando la l-azetidin-3-il-4- (metoxiacetil) piperazina (ver Método 10) como la amina (rendimiento, 68%). RMN XH (500 MHz, CD30D) : 1.5-1.9 (cm, 2H) , 2.2-3.6 (cm, 22H) , 3.7 (m, 1H) , 3.9 (t, 1H) , 4.2 (s, 2H) , 7.0 (d, 2H) , 7.1 (t, 1H) , 7.2- 7.3 (d, 1H) , 7.3-7.6 (m, 2H) , 7.9 (d, 1H) ; LCMS: m/z 644 (M+l)+.

Ejemplo 11 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- ( 4-glicolilpiperazin- 1-il) azetidin-1-il] butil } -N-metil-5-trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de alquilación reductiva que se describió en el Ejemplo 8 pero utilizando el 2- (4-azetidin-3-ilpiperazin-l-il) -2-oxoetanol (ver Método 11) como la amina (rendimiento, 50%). RMN XH (500 MHz, CD3OD) : 1.6-1.9 (cm, 2H), 2.2-3.6 (cm, 19H) , 3.7 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 4.2 (s, 2H) , 7.0 -7.6 (m, 6H) , 7.9 (d, 1H) ; LCMS: m/z 630 (M+l)+.

Ejemplo 12 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{ 3- [ (9aS) -4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-8 (1H) -il] azetidin-1-il] butil } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 100 mg, 0.22 mmol) y ( 9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [1, 4 ] oxazin-4 (3H) -ona (ver Método 12; ~ 0.20 mmol) en 20 ml de etanol se agregó una solución de cianoborohidruro de sodio (125 mg, 2.0 mmol) y cloruro de zinc (135 mg, 0.99 mmol) en 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se dividió entre 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La solución orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en una mezcla de 10 ml de acetonitrilo, 100 m de ácido acético y 20 ml de agua. El producto se purificó por medio de cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio acuoso 0.1 M. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas en un evaporador rotatorio. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 80 mg (55%) del compuesto del título. RMN XH (400 MHz, CDC13) : 0.9-3.8 (cm, •21.5H)5 3.9 (d, 1H) , 4.1-4.2 (qt, 2H) , 4.4 (b, 0.5H), 4.5-4.6 (d, 1H), 6.6-7.5 (cm, 6H) , 7.8 (s, 1H) ; LCMS: m/z 642 (M+l)+.

Ejemplo 13 3-bromo-N( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- {3- [ (9aR)-4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-8 (1H) -il]azetidin-l-il }butil) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de reacción de alquilación reductiva que se describió en el Ejemplo 12, pero utilizando la ( 9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidro-pirazino [2, l-c] [l,4]oxazin-4(3H)-ona (ver Método 13) como la amina (rendimiento, 40%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : 0.9-3.8 (cm, 21.7H), 3.9 (dd, 1H) , 4.0-4.2 (qt, 2H) , 4.3-4.4 (b, 0.3H), 4.5-4.6 (d, 1H) , 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.7 (s, 1H) ; LCMS: m/z 642 (M+l)+.

Ejemplo 14 Diclorhidrato de 3-bromo-N- (2S)-4-{3-[4-ciclopro ilcarbonil) piperazin-1-il] azetidin-l-il}-2- (4-fluorofenil) butil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida A una solución de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 450 mg, 1.0 mmol) y la l-azetidin-3-il-4-(ciclopropilcarbonil) piperazina (ver Método 14; ~ 0.9 mmol) en 50 ml de metanol se agregó una solución de cianoborohidruro de sodio (250 mg, 4.0 mmol) y cloruro de zinc (270 mg, 2.0 mmol) en 30 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se dividió entre 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La solución orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El producto se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primeramente con acetato de etilo y luego con una mezcla de acetato de etilo, metanol y trietilamina (9:1:1). Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas en un evaporador rotatorio y luego el residuo se co-evaporó dos veces utilizando cloruro de metileno. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y a la solución se agregó éter dietílico saturado con HCl (1 ml) . El solvente se eliminó mediante evaporación y luego el residuo se coevaporó dos veces con cloruro de metileno. Se obtuvieron 220 mg (30%) del compuesto del título. RMN XH (400 MHz, CDC13) : 0.8-1.0 (cm, 4H) , 1.2-4.7 (cm, 24H) , 6.9-8.0 (cm, 7H) : m/z 640 (M+l)+.

Ejemplo 15 diclorhidrato de 3-bromo-N- [ (2S) -4- [3- (4-butirilpiperazin-l-il) azetidin-1-il] -2- (4-fluorofenil) butil] -N-metil-5- [trifluorometil) benzamida A una solución de 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida (ver Método 3; 450 mg, 1.0 mmol) y la l-azetidin-3-il-4-(ciclopropilcarbonil) piperazina (ver Método 15; ~ 0.9 mmol) en 50 ml de metanol se agregó una solución de cianoborohidruro de sodio (250 mg, 4.0 mmol) y cloruro de zinc (270 mg, 2.0 mmol) en 30 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se dividió entre 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La solución orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El producto se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primeramente con acetato de etilo y luego con una mezcla de acetato de etilo, metanol y trietilamina (9:1:1). Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas en un evaporador rotatorio y luego el residuo se co-evaporó dos veces utilizando cloruro de metileno. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y a la solución se agregó éter dietílico saturado con HCl (1 ml) . El solvente se eliminó mediante evaporación y luego el residuo se coevaporó dos veces con cloruro de metileno. Se obtuvieron 220 mg (30%) del compuesto del título. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : 0.8-1.0 (t, 3H), 1.5-1.6 (qt, 2H) , 1.8-2.2 (cm, 3H) , 2.4 (t, 2H) , 2.6-4.6 (cm, 20H) , 7.0-7.6 (cm, 6H) , 7.9 (d, 1H) ; LCMS: m/z 642 (M+l)+. Ejemplo 16 diclorhidrato de 3-bromo-N-{ (2S) -2- [4-fluorofenil] -4- [3- (4-isobutirilpiperazin-1-il) azetidin-1-il] butil } -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida El compuesto del título se preparó mediante la utilización del mismo protocolo de reacción de alquilación reductiva que se describió en el Ejemplo 15, pero utilizando l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina (ver Método 16) como la amina (rendimiento, 29%). RMN ?ti (400 MHz, CD3OD) : 1.1 (d, 6H) , 1.8-2.2 (cm, 3H) , 2.6-4.6 (cm, 21H) , 6.8-7.6 (cm, 6H) , 7.9 (d, 1H) ; LCMS: m/z 642 (M+l)+.

Preparación de los Materiales Iniciales Los materiales iniciales para los ejemplos anteriores son ya sea comercialmente disponibles o son fácilmente preparados mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación de algunos de los materiales iniciales. Método 1 (8aR) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (a) (8aR) -2- [l- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1 , 2 -a] pira zin- 6 (2H) -ona (8aR) -hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (ver WO 03/066635; 0.17 g, 1.2 mmol), metansulfonato de 1- (difenilmétil) azetidin-3-ilo (ver J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729; 0.40 g, 1.3 mmol) y trietilamina (0.20 ml, 1.4 mmol) se disolvieron en acetonitrilo. La mezcla se calentó por 15 minutos a 150°C utilizando calentamiento de nodo simple por microondas y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato ácido de sodio acuoso y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La 'fase orgánica se secó y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol - cloruro de metileno 5:95). Se obtuvieron 0.23 g (54%) de la (8aR) -2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona como un aceite amarillo pálido. RMN *H (500 MHz, CDC13) : 1.5-1.6 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 1H) , 2.1-2.2 (m, 1H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.6-2.7 (d, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.8-2.9 (m, 3H) , 3.0 (qn, 1H) , 3.4 (t, 2H) , 3.6 (m, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 4.4 (s, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 7.2-7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) ; LCMS: m/z 362 (M+l)+. (b) > (8aR) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1 , 2-a]pirazin-6 (2H) -ona La (8aR) -2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1, 2-a]pirazin-6 (2H) -ona (0.23 g, 0.64 mmol) se disolvió en 20 ml de ácido acético y a la solución resultante se agregó hidróxido de paladio sobre 0.33 g de carbón. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (5 bar) a temperatura ambiente por 48 horas y luego el cristalizador se filtró por medio de Celite®. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en etanol. La solución se filtró a través de una columna de intercambio catiónico (Isolute SCX-2, 10 g) . La columna se lavó con etanol y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoniaco. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 0.10 g (84%) del compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 1.5-1.6 (m, 2H) , 1.8 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 1H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.7 (d, 1H) , 2.8-2.9 (m, 2H), 3.2 (qn, 1H) , 3.5-3.7 (m, 4H) , 4.0 (dd, 1H) .

Método 2 (8aS) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (a) (8aS) -2- [ 1 - (di fenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1 , 2-a]pirazin-6 (2H) -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de N-alquilación descrito en el Método la pero utilizando la (8aS)-hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona (ver WO 03/066635) como la amina (rendimiento, 56%) . RMN XH (500 MHz, CDC13) : 1.5-1.6 (qn, 2H) , 1.7- 1.8 (m, 2H) , 2.1-2.2 (m., 1H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.6-2.7 (d, 1H) , 2.8 (d, 1H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.0 (qn, 1H) , 3.4 (t, 2H) , 3.6 (m, 1H) , 4.0 (d, 1H) , 4.4 (s, 1H) , 7.1-7.2 (t, 2H) , 7.2-7.3 (t, s 4H) , 7.4 (t, 4H) ; LCMS: m/z 362 (M+l)+. (b) (8aS) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1 , 2-a]pirazin-6 (2H) -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de hidrogenación descrito en el Método Ib, pero utilizando la (8aS)-2-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin- 6(2H)-ona como el sustrato (rendimiento, 73%). RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 1.5-1.6 (m, 2H) , 1.8 (m, 1H) , 2.1-2.2 (m, 1H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.6-2.8 (d, 1H) , 2.8-3.0 (m, 2H) , 3.2-3.4 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H) , 4.0 (dd, 1H) .

Método 3 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida (a) 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-f luorof enil)pent-4-en-l-il] -N-metil-5- (tri f luorometil) benzamida A una solución de [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-l-il]metilamina (ver Bioorg. Med. Chem . Lett; 2001; 265-270; 0.54 g, 2.8 mmol) y el ácido 3-bromo-5-trifluorometilbenzoicc (0.81 g, 3.0 mmol) en 7 ml de DMF se agregó TBTU (0.96 g, 3.0 mmol) y DIPEA (1.41 g, 10.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno toda la noche a temperatura ambiente y luego se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua y luego se secaron con una columna separadora de fase. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo - heptano 10% hasta 17%). Se obtuvieron 0.86 g (68%) de la 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-l-il] -N-metil-5-(trifluorometil)benzamida. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 2.1-3.8 (cm, 8H) , 4.9-5.1 (m, 2H) , 5.5-5.8 (m, 1H) , 6.8-7.4 (cm, 6H) , 7.8 (s, 1H) . (b) 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-f luorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trif luorometil) benzamida A una solución de la 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-1-il] -N-meti1-5- (trifluorometil) benzamida (0.86 g, 1.9 mmol) en 45 ml de acetona se agregó Os04 (2.5% en alcohol t-butílico, 0.49 ml, 0.039 mmol) y 4-metilmorfolin-4-óxido (0.41 g, 3.5 mmol). La solución se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente toda la noche y luego se agregó una solución acuosa de NaHS03 (39%, 45 ml) . La mezcla se agitó por 2 horas, se diluyó agua y luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las soluciones orgánicas combinadas se separaron por medio de una columna separadora de fases y el solvente se eliminó mediante evaporación. 1.08 g del residuo se disolvieron en 18 ml de THF y 4.5 ml de agua, y a la solución resultante se agregó NaI0 (0.73 g, 3.4 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y luego las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se separaron por medio de una columna separadora de fase. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 0.78 g (90%) del compuesto del título. RMN ?H (500 MHz, CDC13) : 2.4-4.4 (cm, 8H) , 6.8-7.8 (cm, 7H) , 9.8 (s, 1H) ; LCMS: m/z 447 (M-l)+.

Método 4 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona (a) 2- [1 - (dif enilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1 , 2-a]pirazín-6-ona A una solución de 1- (difenilmetil) azetidin-3-ona (ver Bioorg. Med. Chem . Let t . ; 13; 2003; 2191-2194, 1.32 g, .6 mmol) y clorhidrato de octahidro-6H-pirido [ 1, 2-a] pirazin- 6-ona (ver Bioorg. Med. Chem . ; 2004; 71-86; 1.30 g, 6.8 mmol), en 10 ml de metanol se agregó 1 ml de ácido acético.

La solución se mezcló con cianoborohidruro de (poliestirilmetil) -trimetilamonio (4.2 mmol/g, 1.67 g, 8.8 mmol) y la mezcla se calentó por 5 minutos a 120°C utilizando calentamiento de nodo simple por microondas. La resina se filtró y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El producto se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metanol saturado con amoniaco (2%) y cloruro de metileno. Se obtuvieron 0.58 g (28%) de 2-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H- [1, 2-a]pirazin-6-ona como un aceite. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 1.4 (q, 1H), 1.7 (t, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H) , 2.3-2.4 (m, 1H) , 2.4-2.5 (d, 1H) , 2.7-2.8 (t, 3H) , 3.0 (m, 3H) , 3.4-3.6 (m, 3H) , 4.5 (s, 1H) , 4.6 (d, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) ; LCMS: m/z 376 (M+l)+. (b) 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [l , 2-a]pirazin-6-ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de hidrogenación descrito en el Método Ib pero utilizando (2-[l-(difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1,2- a] pirazin-6-ona como el sustrato (rendimiento, 99%). LCMS: m/z 210 (M+l)+.

Método 5 Los dos enantiómeros de la 2-azetidin-3-iloctahidro-6H- pirido[l,2-a] pirazin-6-ona (a) (+) -2- [ 1- (di fenilmetil) a zet idin -3-il] octahidro-6H-p ir ido [ 1 , 2-a]pirazin-6-ona Los dos enantiómeros de la 2-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1,2- a] pirazin-6-ona (ver Método 4a) se separaron por medio de cromatografía quiral utilizando la columna Chiralcel® OD (250 x 20 mm) . La fase móvil fue heptano/IPA/trietilamina (70/30/0.1) y la cantidad inyectada fue de 160 mg. La concentración de la muestra fue de 20 mg/ml en IPA. A partir de 448 mg del compuesto racémico se obtuvieron 134 mg de (+)- '2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1,2-a]pirazin-6-ona con una pureza óptica superior al 99.9% e.e.

El signo de la rotación óptica (+) fue determinado mediante la medición en línea. LCMS: m/z 376 (M+l)+. (b (+) -2-a zetidin-3-iloctahidro- 6H-pirido [1 , 2-a ]pirazin - 6-ona (+) - (2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona (138 mg, 0.37 mmol) y formiato de amonio (70 mg, 1.1 mmol) se disolvieron en 3 ml de etanol. Se agregó hidróxido de paladio sobre carbón (52 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 2 minutos utilizando calentamiento de nodo simple por microondas. El catalizador fue filtrado y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 77 mg (100%) del compuesto del título. LCMS: m/z 210 (M+l)+.

Método 6 El enantiómero opuesto de la 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido[l,2-a] pirazin-6-ona (a) (-) -2- [1 - (dif 'enilmetil) azetidin-3-il] octahidro- 6H-pirido [l , 2-a]pirazin-6-ona El (-) -enantiómero de la 2-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1,2-a]pirazin-6-ona (ver Método 4a) se aisló por medio de cromatografía quiral utilizando las condiciones descritas en el Método 5. A partir de 448 mg del compuesto racémico se obtuvieron 138 mg de la (-) -2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona con una pureza óptica superior a 99.9% e.e. El signo de la rotación óptica (-) fue determinado por la medición en línea. LCMS: m/z 376 (M+l)+. (b) El enantiómero opuesto de la 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1 , 2-a] pira zin- 6 -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de hidrogenación descrito en el Método 5b pero utilizando la (-)-(2-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1,2-a] pirazin-6-ona como el sustrato (rendimiento, 100%). LCMS: m/z 210 (M+l)+.

Método 7 l-azetidin-3-il-4-propionilpiperazina (a) 1 - [1 - (dif enilmetil) azetidin-3-il]piperazina Una mezcla de metansulfonato de 1-(difenilmetil) azetidin-3-ilo (ver J. Org. Chem . ; 56; 1991; 6729; 25 g, 78.6 mmol), piperazina (67.7 g, 0.79 mol) y acetonitrilo anhidro se agitó a 60°C toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol - cloruro de metileno 5:95) . Se obtuvieron 17.5 g (72%) de la 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 2.1-2.4 (m, 4H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.0 (m, 4H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.7-3.9 (m, 1H) , 4.4 (s, 1H) , 7.2-7.4 (m, 10H) ; LCMS: m/z 308 (M+l)+. (b) 1- [1 - (dif enilmetil) azetidin-3-il] -4-propionilpiperazina Una mezcla de 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina (250 mg, 0.81 mmol), carbonato de potasio (146 mg, 1.1 mmol), cloruro de propionilo (98 mg, 1.1 mmol) y 6 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se filtró a través de una columna separadora de fases y el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso. La fase orgánica se separó mediante el uso de una columna separadora de fases y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 216 mg (73%) de la 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4-propionilpiperazina como un aceite. RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 1.1-1.2 (t, 3H) , 2.2-2.4 (m, 6H) , 2.9 (t, 2H) , 3.0 (m, ' 1H), 3.4-3.5 (m, 4H) , 3.6 (b, 2H) , 4.4 (s, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 7.3 (m, 4H)5 7.4 (m, 4H) ; LCMS: m/z 364 (M+l)+. (c) l -azetidin-3-il -4-propionilpiperazína La 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4-propionilpiperazina (0.22 g, 0.59 mmol) se disolvió en una mezcla de 9 ml de etanol y 0.2 ml de ácido acético y a la solución resultante se agregó hidróxido de paladio sobre 83 mg de carbón. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (5 bar) a temperatura ambiente por 23 horas y luego el cristalizador se filtró por medio de una columna separadora de fases lavando luego con etanol. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en 1 ml de metanol. La solución se filtró a través de una columna de intercambio catiónico (Isolute SCX-2, 10 g) . La columna se lavó con THF y luego el producto se eluyó con metanol saturado con amoniaco. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 0.13 g (100%) del compuesto del título como un aceite. RMN XH (500 MHz, CD3OD) : 1.1 (t, 3H) , 2.3-2.5 (m, 6H) , 3.4 (m, IH)5 3.6 (m, 4H)5 3.9-4.0 (m, 4H) .

Método 8 Clorhidrato de i-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona (a) 4-oxohexahidropirazino [2 , l -c] [1 , 4] oxazin-8 (1H) -carboxila to de ter-butilo A una solución de 3- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (360 mg, 1.7 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se agregó trietilamina (505 mg, 5.0 mmol) a 0°C. Se disolvió cloruro de cloroacetilo (282 mg, 2.5 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno y la solución se agregó a la primera solución gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregó una solución acuosa de KHS04 (1 M, 5 ml) y luego la fase orgánica se separó por medio de una columna separadora de fases. El solvente se eliminó mediante evaporación y el intermediario de amida, que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, fue disuelto en 2 ml de DMF. Mientras que se enfriaba y bajo atmósfera de nitrógeno, la solución se agregó gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60 mg, 2.5 o mmol) en DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 48 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y luego se vació sobre HCl acuoso (0.5 M) . El pH se ajustó a 12 con hidróxido de sodio y luego la fase orgánica se separó. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron 90 mg (21%) del 4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -carboxilato de ter-butilo. RMN XH (500 MHz, CDC13) : 1.4 (s, 9H), 2.5-2.7 (m, 2H) , 2.8 (m, 1H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.9-4.2 (m, 5H) , 4.5 (d, 1H) ; LCMS: m/z 257 (M+l)+. (b) clorhidra to de hexahidropirazino [2 , l -c] [ 1 , 4 ] oxazin-4 (3H) -ona A una solución de 4-oxohexahidropirazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -carboxilato de ter-butilo (90 mg, 0.35 mmol) en 10 ml de acetonitrilo se agregaron 3 gotas de HCl acuoso concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 74 mg (100%) del clorhidrato de hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4 ] oxazin-4 (3H) -ona . RMN XH (500 MHz, CD3OD) : 3.0-3.2 (m, 3H) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.7-3.8 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 4.1 (m, 1H) , 4.2 (s, 2H) , 4.7-4.8 (m, 1H) ; LCMS: m/z 157 (M+l)+. (c) 8- [1 - (dif enilmetil) azetidín-3-il] hexahidropirazino [2 , 1 -c] [l , 4] oxazin-4 (3H) -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de alquilación reductiva descrito en el Ejemplo 4a, pero utilizando el clorhidrato de hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona como la amina (rendimiento, 54%). RMN XH (500 MHz, CDC13) : 1.7 (t, 1H) , 1.8-1.9 (m, 1H) , 2.6 (d, 1H) , 2.7-2.8 (m, 2H)3 2.9 (m, 2H) , 3.0 (m, 1H) , 3.4 (m, 2H) , 3.5 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.9 (dd, 1H) , 4.1-4.2 (m, 2H) , 4.4 (s, 1H) , 4.5-4.6 (d, 1H) ; LCMS: m/z 378 (M+l)+. (d) clorhidra to de 8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2 , 1 -c] [l , 4] oxazin-4 (3H) -ona La 8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona (84 mg, 0.22 mmol) se disolvió en una mezcla de 4 ml de etanol y 0.4 ml de ácido acético, y a la solución resultante se agregó una cantidad pequeña de hidróxido de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (5 barias) a temperatura ambiente por 24 horas y luego el catalizador se filtró por medio de celite®. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se dividió entre tolueno y HCl acuoso (0.1 M) . La solución acuosa se separó y el solvente se eliminó mediante liofilización. Se obtuvieron 53 mg (96%) del compuesto del título. RMN *H (500 MHz, D20) : 3.0-3.3 (m, 3H) , 3.6 (t, 2H) , 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 1H) , 4.2 (dd, 1H) , 4.3 (s, 2H) , 4.5-4.7 (m, 4H) , 4.7-4.8 (m, 2H) ; LCMS: m/z 212 (M+l)+.

Método 9 l-azetidin-3-il-4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina (a) 1 - [1 - (dif enilmetil) azetidin-3-il] -4- (tetrahidrof uran-2-ilcarbonil) piperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de alquilación reductiva descrito en el Método 4a, pero utilizando la 1- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina como la amina (rendimiento, 82%). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) : 1.9-2.0 (m, 3H) , 2.0-2.1 (m, 1H) , 2.2 (m, 1H) , 2.3- 2.4 (m, 3H) , 3.0 (m, 3H) , 3.4 (t, 2H) , 3.5-3.6 (m, 1H) , 3.6-3.7 (m, 1H) , 3.8 (qt, 1H) , 3.9 (qt, 1H) , 4.5 (s, 1H) , 4.7 (t, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.3 (t, 4H) , 7.4 (t, 4H) ; LCMS: m/z 406 (M+l)+. (b) l -azetidin-3-il-4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina Hidróxido de paladio sobre carbón (0.15 g) se colocó en un tubo de 5 ml y luego se agregó una solución del 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina (0.66 g, 1.6 mmol), 4 ml de metanol y 0.3 ml de ácido acético. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1.6 barias) a temperatura ambiente por 60 horas y luego el catalizador se filtró por medio de Celite®. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto crudo se utilizó en el' siguiente paso sin cuantificación. LCMS: m/z 240 (M+l)+. Método 10 l-azetidin-3-il-4- (metoxiacetil) piperazina (a) 1 - [1 - (di fenilmetil) a zet idin -3-il] -4- (metoxiacetil) piperazina A una solución de 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina (ver Método 7a; 615 mg, 2.0 mmol) en 8 ml de DMF se agregaron ácido metoxiacético (272 mg, 3.0 mmol), DIPEA (310 mg, 2.4 mmol) y TBTU (770 mg, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y luego se dividió entre cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno y luego las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó por medio de cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio 0.1 M acuoso como el eluyente. Se obtuvieron 610 mg (80%) de la 1-[1- (difenilmetil) azetidin-3-il]-4- (metoxiacetil) -piperazina . RMN XH (500 MHz, CD3OD) : 2.3-2.4 (m, 4H) , 3.0 (m, 3H)3 3.4 (s, 3H) , 3.4 m, 2H) , 3.5 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 4.5 (s, 1H), 7.2 (t, 2H) , 7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS: m/z 380 (M+l)+. (b) l-azetidin-3-il-4- (metoxiacetil) iperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de hidrogenación descrito en el Método 9b pero utilizando la 1-[1-(difenilmetil) azetidin-3-il] -4- (metoxiacetil) -piperazina como el sustrato. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin cuantificación. LCMS : m/z 214 (M+l)+.

Método 11 2- ( 4-azetidin-3-ilpiperazin-l-il ) -2-oxoetanol (b) 2- { 4- [1 - (difenilmetil) azetidin-3-il]piperazin-l -il } -2-oxoetanol El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de formación de amida descrito en el Método 10a pero utilizando el ácido 2-hidroxiacético como el ácido carboxílico (rendimiento, 54%). RMN XH (500 MHz,'CD3OD): 2.3-2.4 (m, 4H) , 3.0 (m, 3H) , 3.4 (m, 4H), 3.6 m, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 4.5 (s, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.3 (t, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS: m/z 366 (M+l)+. (b) 2- (4-azetidin-3-ilpiperazin-l -il) -2-oxoetanol El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de hidrogenación descrito en el Método 9b pero utilizando el 2-{4-[l-(difenilmetil) azetidin-3-il] piperazin-1-il } -2-oxoetanol como el sustrato. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin cuantificación. LCMS: m/z 200 (M+l)+.

Método 12 ( 9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [ 2 , l-c] [ 1 , 4 ] oxazin-4 ( 3H) -ona (a) clorhidrato del (3S) -3- (hidroximetil) piperazin-1 -carboxilato de bencilo 1-ter-butil (2S) -2- (hidroximetil) piperazin-1, 4-dicarboxilato de 4-bencilo (ver WO 02/000631; 1.6 g, 4.6 mmol se disolvió en 25 ml de acetonitrilo y a la solución resultante se agregó 1 ml de HCl concentrado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 1.3 g (100%) del clorhidrato de (3S) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) : 3.1-3.4 (m, 5H) , 3.7 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H)5 4.2 (m, 2H), 5.2 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) ; LCMS: m/z 251 (M+l)+. (b) (3S) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo clorhidrato del (3S) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo (0.83 g, 2.9 mmol) se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno junto con DPEA (1.5 ml, 8.6 mmol). Se agregó cloruro de bromoacetilo (0.48 g, 3.0 mmol) a 0°C por medio de goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se agregaron 10 ml de agua. Las fases se separaron por medio de una columna separadora de fases. La solución orgánica se recolectó y el solvente se eliminó mediante evaporación. Se obtuvieron 1.1 g (100%) del (3S) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo como un aceite café. LCMS: m/z 370 (M-l). (c) (9aS) -4-oxohexahidropira zino [2 , l -c] [1 , 4] oxa zin- 8 (1H) -carboxila to de bencilo El (3S) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo (1.1 g, 2.9 mmol se disolvió en 25 ml de tolueno y a la solución resultante se agregó carbonato de potasio (4.0 g, 28.8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y luego los sólidos se filtraron. El solvente se eliminó mediante evaporación y el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (metanol - cloruro de metileno 1% hasta 10%). Se obtuvieron 0.19 g (23%) (9aS)-4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -carboxilato de bencilo como un aceite incoloro. RMN -"-H (500 MHz, CDC13) : 2.6-3.0 (m, 3H)5 3.4-3.6 (m, 2H) , 4.0 (d, 1H) , 4.1-4.3 (m, 4H) , 4.5 (d, 1H) , 5.1 (s, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . (d) (9aS) -hexahidropirazino [2 , l -c] [1 , 4] oxa zin- 4 (3H) -ona El (9aS) -4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [l,4]oxazin-8 (1H) -carboxilato de bencilo (0.19 g, 0.65 mmol se disolvió en 20 ml de etanol. La solución se transfirió a un frasco de 25 ml, el cual contenía 10% de paladio sobre carbón (0.1 g) , ácido fórmico (0.1 g, 2.2 mmol) y formiato de amonio (0.2 g, 3.17 mmol). La mezcla se calentó por 5 minutos a 120°C utilizando calentamiento de nodo simple por microondas. El catalizador se filtró y la solución de la (9aS)-hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4 ] oxazin-4 (3H) -ona cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación. (e) (9aS) -8- [1 - (dif enilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino [2 , l -c] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -ona A una solución de 1- (difenilmetil) azetidin-3-ona (ver Bioorg. Med . Chem . Let t . ; 13; 2003; 2191-2194, ~ 0.65 mmol) y ( 9aS) -hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4 ] oxazin-4 ( 3H) -ona (0.65 mmol), en 10 ml de metanol se agregó una solución de cianoborohidruro de sodio (125 mg, 2.0 mmol) y cloruro de zinc (135 mg, 1.0 mmol) en 20 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego el solvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se dividió entre 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La solución orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en una mezcla de 10 ml de acetonitrilo, 100 mg de ácido acético y 10 ml de agua. El producto se purificó por medio de cromatografía de fase inversa utilizando una mezcla de acetonitrilo y acetato de amonio acuoso 0.1 M. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas en un evaporador rotatorio. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó mediante evaporación y se obtuvieron 170 mg (69%) de (9aS) -8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino- [2,1-c] [l,4]oxazin-4 (3H)-ona. RMN ?H (400 MHz, CDC13) : 1.6- 1.7 (m, 1H) , 1.8-1.9 (m, 1H) , 2.6 (d, 1H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.0 (qn, 1H) , 3.3-3.7 (m, 4H) , 3.9 (dd, 1H) , 4.0-4.2 (qt, 0 2H) , 4.4 (s, 1H) , 4.5 (dd, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) ; LCMS: m/z 378 (M+l)+. (f) (9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2 , 1 -c] [l , 4] oxazin-4 (3H) -ona (9aS) -8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino- [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona (85 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 18 ml de etanol. La solución se transfirió a un frasco de 25 ml, el cual contenía 2 ml de etanol, 10% de paladio sobre carbón (0.1 g) , ácido fórmico (0.1 g, 2.2 mmol) y formiato de amonio (0.2 g, 3.17 mmol). La mezcla se calentó por 5 minutos a 120°C utilizando calentamiento de nodo simple por microondas. El catalizador se filtró y la solución de la (9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación adicionales.

Método 13 (9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin- 4 (3H)-ona (a) (2R) -2- (hidroximetil) iperazin-1 , 4-dicarboxila to de 4-benci 1-1 -ter-butilo El ácido (2R) -4- [ (benciloxi) carbonil] -1- (ter-butoxicarbonil) piperazin-2-carboxílico (1.4 g, 3.9 mmol) se disolvió en 10 ml de dimetoxietano y a la solución resultante enfriada se agregó N-metilmorfolina (0.4 g, 3.9 mmol) seguido por cloroformiato de isobutilo (0.54 g, 3.9 mmol) por medio de gotas. La mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos y luego la mezcla se filtró. El filtrado se transfirió a un matraz de 500 ml y luego se enfrió nuevamente. Se agregó borohidruro de sodio (0.22 g, 5.9 mmol) disuelto en 5 ml agua y el baño de enfriamiento externo se retiró. La mezcla de reacción se agitó hasta que la temperatura de ésta había alcanzado la temperatura ambiente, después de lo cual se agregaron 120 ml de agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se secaron y luego se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo - heptano 10% hasta 70%). Se obtuvieron 1.2 g (84%) de la (2R) -2- (hidroximetil) piperazin-1, 4-dicarboxilato de 4-bencil-1-ter-butilo como un aceite incoloro. RMN 1ti (500 MHz, CDC13) : 1.4 (s, 9H) , 2.7-3.2 (b, 4H) , 3.5 (b, 2H) , 3.8-4.2 (m, 4H) , 5.1 (m, 2H)5 7.2- 7.4 (m, 5H) ; LCMS: m/z 349 (M- D". (b) clorhidra to del (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-1 -carboxila to de bencilo El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de hidrólisis descrito en el Ejemplo 12a pero utilizando el (2R)-2- (hidroximetil) piperazin-1, 4-dicarboxilato de 4-bencil-l-ter-butilo como el sustrato (rendimiento, 100%) . RMN 1ti (500 MHz, CD3OD) : 3.1-3.4 (m, 5H) , 3.7 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 4.2 (m, 2H) , 5.2 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) ; LCMS: m/z 251 (M+l)+. (c) (3R) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazin-1 -carboxila to de bencilo El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de acilación descrito en el Ejemplo 12b pero utilizando el clorhidrato del (3R)-3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo como la amina (rendimiento, 100%). LCMS: m/z 370 (M-l)". (d) (9aR) -4-oxohexahidropirazino [2 , l -c] [ 1 , 4] oxazin-8 (1H) -carboxila to de bencilo El compuesto del título se preparó mediante la utilización el protocolo de reacción de ciclización descrito en el Ejemplo 12c pero utilizando (3R) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato de bencilo como el sustrato (rendimiento, 17%). RMN XH (500 MHz, CDC13) : 2.6-3.0 (m, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H) , 4.0-4.3 (m, 5H) , 4.6 (d, 1H) , 5.1-5.2 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H) ; LCMS: m/z 291 (M+l)+. (e) (9aR) -hexahidropirazino [2 , l -c] [1 , 4 ] oxazin-4 (3H) -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización el protocolo de reacción de desprotección reductiva descrito en el Ejemplo 12d pero utilizando (9aR)-4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -carboxilato de bencilo como el sustrato. La solución de la (9aR)-hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación. (f) (9aR) -8- [1 - (dif enilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino [2 , l -c] [1 , 4 ] oxazin-4 (3H) -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización protocolo de reacción de alquilación reductiva descrito en el Ejemplo 12e pero utilizando la (9aR)-hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona como la amina (rendimiento, 71%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : 1.6-1.7 (t, 1H) , 1.8 (dt, 1H) , 2.5- 2.6 (d, 1H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.8-2.9 (m, 2H), 2.9-3.0 ,(qn, 1H) , 3.3-3.4 (m, 2H)5'3.5 (m, 1H) , 3.8-3.9 (dd, 1H),5 4.0-4.2 (qt, 2H) , 4.2-4.3 (s, 1H) , 4.4-4.5 (m, 1H)5 7.1 (m, 2H)5 7.2 (m, 4H) , 7.4 (m, 4H) ; LCMS: m/z 378 (M+l)+. (g) (9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2 , 1 -c] [l , 4]oxazin-4 (3H) -ona El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de desprotección reductiva descrito en el Ejemplo 12f pero utilizando la (9aR) -8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino- [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona como el sustrato. La solución de la (9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación. LCMS: m/z 212 (M+l)+. Método 14 l-azetidin-3-il-4- (ciclopropilcarbonil) piperazina (a) 1 - (ciclopropilcarbonil) -4- [1- (di fenilmetil) azetidin-3-il]piperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de acilación descrito en el Ejemplo 7b pero utilizando el cloruro de ciclopropancarbonilo como el agente de acilación (rendimiento, 60%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : 0.7 (m, 2H) , 0.9 (m, 2H) , 1.6-1.7 (m, 1H) , 2.2-2.4 (b, 4H) , 2.8-3.0 (m, 3H) , 3.4 (t, 2H) , 3.6 (b, 4H) , 4.4 (s, 1H) , 7.2 (t, 2H) , 7.2-7.3 (m, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS: m/z 376 (M+l)+. (b) l-azetidin-3-il-4- (ciclopropilcarbonil) piperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de desprotección reductiva descrito en el Método 12f pero utilizando 1- (ciclopropilcarbonil) -4- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina como el sustrato. La solución de la 1-azetidin-3-il-4- (ciclopropilcarbonil) piperazina cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación . LCMS: m/z 210 (M+l)+. Método 15 l-azetidin-3-il-4-butirilpiperazina (a) l-butiril-4- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de acilación descrito en el Ejemplo 7b pero utilizando cloruro de butirilo como el agente de acilación (rendimiento, 50%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : 0.9 (t, 3H) , 1.5-1.7 (m, 4H) , 2.2-2.3 (m, 4H) , 2.8-3.0 (m, 3H) , 3.3 (b, 2H) , 3.5 (b, 2H) , 3.6 (b, 2H) , 4.4 (s, 1H) , 7.1-7.2 (t, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS: m/z 378 (M+l)+. (b) 1 -a zetidin-3-i 1-4 -butirilpiperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de la desprotección reductiva descrito en el Método 12f pero utilizando la 1-butiril-4- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina como el sustrato. La solución de la l-azetidin-3-il-4-butirilpiperazina cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación. LCMS: m/z 212 (M+l)+.

Método 16 l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina (a) 1 - [1 - (difenilmetil) azetidin-3-il] -4-isobutirilpiperazina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de acilación descrito en el Ejemplo 7b pero utilizando el cloruro de isobutirilo como el agente de acilación (rendimiento, 59%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 1.1 (d, 6H) , 2.3 (m, 4H) , 2.8 (qn, 1H) , 2.9 (t, 2H), 3.0 (qn, 1H) , 3.4 (t, 20 2H) , 3.5 (b, 2H) , 3.6 (b, 2H) , 4.4 (s, 1H) , 7.2 (t, 2H), 7.3 (m, 4H) , 7.4 (d, 4H) ; LCMS: m/z 378 (M+l)+. (b) 1 -azet idin-3 - i 1 -4 -isobut ir ilpiper azina El compuesto del título se preparó mediante la utilización del protocolo de reacción de desprotección reductiva descrito en el Método 12f pero utilizando la 1-[1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4-isobutirilpiperazina como el sustrato. La solución de la l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina cruda se utilizó en el siguiente paso sin purificación y cuantificación. LCMS: m/z 212 (M+l)+.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) (I) caracterizado porque Het es en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ciclopropilo; metoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; etoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo; o tetrahidropiran-4-ilo; o Het es en donde Y es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2-0-CH2-; o -CH2-CH2-0-; así como las sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables de los mismos, y los enantiómeros del compuesto de la fórmula I y las sales del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; metoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; etoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-2-ilo; tetrahidropiran-2-ilo; tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es en donde Y es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -CH2-0-CH2-; o -CH2- CH2-O-.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es metoxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R es etoxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es alquilo de 2 a 3 átomos de carbono.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y es -CH2-0-CH2-.
10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el compuesto es el S-enantiómero.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 3-bromo-N- ( (2S) -2- ( 4-fluorofenil) -4- { 3- [ (8aR) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] azetidin-1- 11}butil) -N-meti1-5- (trifluorometil) enzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- { 3- [ (8aS) -6-oxohexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il] azetidin-1-il }butil) -N-metil-5- (trifluorometil) enzamida; 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- ( 6-oxooctahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il) azetidin-1-il] butil } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N- ( (2S)-2- (4-fluorofenil) -4-{3-[ (9aR) -6-oxooctahidro- 2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il] azetidin-1-il }butil) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N-( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3-[ (9aR) -6-oxooctahidro- 2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il] azetidin-1-il}butil) -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-acetilpiperazin-l-il) azetidin-1-il] butil } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-propionilpiperazin- 1-il) azetidin-1-il] butil} -N-metil-5-(trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-8 (1H) -il) azetidin-1-il] util } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- ( 4-fluorofenil) -4- { 3- [4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazin-1-il] azetidin-1-il} util) -N-meti1-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-{3- [4- (metoxiacetil) piperazin-1-il] azetidin-1-il }butil) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-glicoloilpiperazin- 1-il) azetidin-1-il] butil } -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- { 3- [ ( 9a, S) -4-oxohexahidropirazino [2, l-c] oxazin-8- (1H) -il]azetidin-l-il} util) -N-meti1-5- (trifluorometil) enzamida; 3-bromo-N- ( (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- { 3- [ (9aR) -4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-8 (1H} -il] azetidin-1-il }butil) -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N- [(2S)-4-{3-[4- (ciclopropilcarbonil) piperazin-1-il] azetidin-l-il}-2- (4-fluorofenil) butil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N- [ (2S) -4- [3- (4-butirilpiperazin-l-il) azetidin-1-il] - 2- (4-fluorofenil) butil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; y 3-bromo-N-{ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4- [3- (4-isobutirilpiperazin-1-il) azetidin-1-il] butil} -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida.
12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en terapia.
13. 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal funcional.
14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de IBS.
15. 15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dispepsia funcional.
16. 16. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, como ingrediente activo y un portador diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. 17. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque comprende los pasos de a) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : en donde het es como se definió anteriormente; y las condiciones son tales que la alquilación reductiva de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono del grupo aldehido de los compuestos de la fórmula (IV); o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (V) : en donde Het es como se definió anteriormente en la presente; y L es un grupo tal que la alquilación de los compuestos de la fórmula (III) forma un enlace N-C- entre el átomo de nitrógeno del grupo azetidina de los compuestos de la fórmula (III) y el átomo de carbono de los compuestos de la fórmula (V) que está adyacente al grupo L; o c) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII): en donde Het es como se definió anteriormente; y L' es un grupo saliente; en donde cualquier otro grupo funcional está protegido, si es necesario, y i) se eliminan cualesquiera grupos protectores; ii) se forma opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable.
18. 18. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: (8aR) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona; (8aR) -2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-6 (2H) -ona; (8aS) -2-azetidin-3-ilhexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-6 (2H) -ona; (8aS)-2-[l- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-6 (2H) -ona; 3-bromo-N- [ (2S) -2- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 3-bromo-N-[ (2S) -2- (4-fluorofenil) pent-4-en-l-il] -N-metil-5- (trifluorometil) benzamida; 2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona; 2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1,2-a] pirazin-6-ona; (+) -2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona; (+) -2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona; (-) -2-azetidin-3-iloctahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona; (-) -2- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] octahidro-6H-pirido [1, 2-a] pirazin-6-ona; 1-azetidin-3-il-4-propionilperazina; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4-propionilpiperazina; cloruro de 8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2 , 1-c] [l,4]oxazin-4 (3H) -ona; 4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1, 4 ] oxazin-8 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo; clorhidrato de hexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona; 8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino [2,1-c] [l,4]oxazin-4 (3H)-ona; l-azetidin-3-il-4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil) piperazina; l-azetidin-3-il-4- (metoxiacetil) piperazina; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il]-4- (metoxiacetil) piperazina; 2- (4-azetidin-3-ilpiperazin-l-il) -2-oxoetanol 2-{ 4- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazin-l-il} -2-oxoetanol; (9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-4(3H)-ona; clorhidrato de (3S) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo; (3S) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo; (9aS) -4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -carboxilato de bencilo; (9aS) -hexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-4 (3H) -ona; (9aS) -8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino [2,1-c] [1, ] oxazin-4 (3H) -ona; (9aS) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [l,4]oxazin- 4 (3H)-ona; ( 9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin- 4 (3H)-ona; (2R) -2- (hidroximetil) piperazin-1, 4-dicarboxilato de 4-bencil-1-ter-butilo; clorhidrato de (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo; (3R) -4- (bromoacetil) -3- (hidroximetil) piperazin-1-carboxilato de bencilo; (9aR) -4-oxohexahidropirazino [2, l-c] [1, 4 ] oxazin-8 ( 1H) -carboxilato de bencilo; (9aR) -hexahidropirazino [2, l-c] [1,4] oxazin-4 (3H) -ona; ( 9aR) -8- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] hexahidropirazino [2,1-c] [1, 4] oxazin-4 (3H) -ona; (9aR) -8-azetidin-3-ilhexahidropirazino [2, l-c] [l,4]oxazin- 4 (3H)-ona; l-azetidin-3-il-4- (ciclopropilcarbonil) piperazina; 1- (ciclopropilcarbonil) -4- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] piperazina; l-azetidin-3-il-4- (ciclopropilcarbonil) piperazina; l-azetidin-3-il-4-butirilpiperazina; l-butiril-4- [1- (difenillmetil) azetidin-3-il] piperazina; l-azetidin-3-il-4-butirilpiperazina; l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina; 1- [1- (difenilmetil) azetidin-3-il] -4-isobutirilpiperazina; y l-azetidin-3-il-4-isobutirilpiperazina .