MX2008004068A - Inhibidores de la fosfodiesterasa y combinaciones de los mismos para el tratamiento de trastornos urologicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a fosfodiesterasas (PDE) y la farmacología de los inhibidores de las PDE. Más particularmente, la invención se refiere a inhibidores de la PDE-5 y la PDE-4 y su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos urológicos.

Description

- - INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA Y COMBINACIONES DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS UROLÓGICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a fosfodiesterasas (PDE) y la farmacología de los inhibidores de las PDE. Más particularmente, la invención se refiere a inhibidores de la PDE-5 y la PDE-4 y su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos urológicos. Antecedentes de la Invención La hiperplasia prostática benigna (HPB) que tiene como resultado la obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) es una neoplasia muy frecuente en varones. Se ha estimado que aproximadamente el 80% de los varones mayores de 50 años presentan síntomas de moderados a graves, incluidos aumento de frecuencia urinaria, nicturia y urgencia, acompañados de un lento chorro urinario y de retención urinaria. Por tanto, la HPB se reconoce cada vez más como un problema importante de salud en los países occidentalizados (Guess, 1995) . Además de la cirugía prostática (20% de todos los pacientes con HPB) , el tratamiento habitual de la enfermedad comprende inhibidores de la 5-alfa reductasa ( finasterida) y alfa bloqueantes (tamsulosina, doxazosina, terazosina, alfuzosina) (Truss 2001). Los inhibidores de la 5-alfa reductasa influyen sobre el componente mecánico de la REF. :191254 - HPB e inhiben la proliferación del tejido prostático. Los alfa bloqueantes influyen sobre el componente dinámico y disminuyen los síntomas irritativos de la HPB mediante la relajación del músculo liso prostático, que disminuye la resistencia de la uretra. Además, los alfa bloqueantes son capaces de relajar directamente las células del músculo liso de la vejiga y reducen las contracciones de no vaciado de la vejiga. No obstante, todas estas opciones de tratamiento tienen una eficacia limitada y/o un perfil desfavorable de efectos secundarios (Carbone, 2003). Por tanto, diversos intentos se han centrado en nuevas opciones terapéuticas para inhibir la proliferación del estroma prostático o disminuir el tono del músculo liso de la próstata y la vejiga. Esto incluye, en concreto, inhibidores de la aromatasa (Sciarra, 2000) , antagonistas del factor de crecimiento (Desgrandchamps, 1997) , agentes de apertura de los canales de potasio (Gopala rishnan, 2004) y antagonistas de la endotelina (Andersson, 2002). También está bien establecido que los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc pueden reducir el tono del músculo liso (Drescher, 1994) . El AMPc y el GMPc se sintetizan a partir de sus correspondientes nucleósido trifosfatos mediante la adenilato y la guanilato ciclasa respectivamente. Se degradan mediante la acción de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) , que regulan los niveles intracelulares de - AMPc y GMPc con mucha eficacia. Hasta ahora se han identificado 11 miembros diferentes de la familia de las PDE, que difieren en su estructura, regulación y especificidad por su sustrato (Soderling, 2000) . El papel de las PDE en el tratamiento de trastornos urológicos es muy poco conocido, la caracterización de isoformas de las PDE está muy por detrás de otros sistemas y gran parte de la bibliografía se publicó antes de la identificación de las PDE recientemente identificadas. Aunque las PDE se expresan en el tracto urinario inferior, es decir en la vejiga, la uretra y los tejidos prostáticos, todavía no se dispone de datos de la expresión del ARNm y de comparaciones directas de todos los isogenes de las PDE o los disponibles son incosistentes . Existen algunas pruebas de que la inhibición inespecífica de las PDE es capaz de relajar el tejido prostático humano (Drescher, 1994) . Los datos sobre el efecto de la inhibición de la PDE-5 son muy limitados. Se ha mostrado que Zaprinast, un inhibidor de la PDE-5 que también inhibe las PDE-6, -9 y - 11, es capaz de relajar in vitro tejido prostático humano pre-contraído (Ückert, 2001) , mientras que el papel de otras familias de PDE dentro de este tejido queda todavía por determinar. Dentro de la vejiga, el bloqueo inespecífico de diferentes PDE por IBMX (inhibición de las PDE-1, -2, -3, -4, -5, -6, -10 y -11) podría relajar la vejiga de cobayas hembra, mientras que Zaprinast fue ineficaz (Gillespie, 2004) . A pesar de estos hallazgos incosistentes, el papel de la PDE-5 en la relajación del cuerpo cavernoso y el tratamiento de la disfunción eréctil es bien conocido y en el mercado ya hay inhibidores de la PDE-5 muy potentes y selectivos. Inhibidores potentes y selectivos de la PDE-4 se usan principalmente para el tratamiento del asma y la EPOC (Spina, 2003) . Breve Descripción de la Invención Un aspecto de la invención se proporciona mediante el perfil de expresión del ARNm de la PDE, que demuestra la abundancia de PDE-5 dependiente de GMPc y de PDE-4 dependiente de AMPc, no sólo en la próstata sino también en el tejido vesical (Figuras 1, 2). Por tanto, los inhibidores selectivos de la PDE-5 o la PDE-4, y en particular combinaciones de ambos, no sólo deben reducir la contractilidad prostática sino también, como beneficio adicional de una combinación de ambos, atenuar los síntomas irritativos causados por la obstrucción del tracto de salida de la vejiga como ocurre con frecuencia en los trastornos urológicos. Los inhibidores selectivos de la PDE-5 son, por ejemplo, vardenafilo, sildenafilo y tadalafilo, un inhibidor selectivo de la PDE-4 es, por ejemplo, Rofl milast . Los trastornos urológicos a los que está dirigidos los agentes terapéuticos de la invención comprenden hiperplasia prostática benigna (HPB) , síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y, en particular, síntomas irritativos causados por la obstrucción del tracto de salida vesical (OSV) inducida por HPB. Dado que el tratamiento con inhibidores específicos de la PDE-5 y/o la PDE-4 (y, en particular, combinaciones de los mismos) no sólo está dirigido a las irritaciones sintomáticas de la vejiga sino también a las obstrucciones del tracto de salida vesical inducidas por HPB subyacentes, este tratamiento proporciona una considerable ventaja sobre los procedimientos de tratamiento ya conocidos en la técnica. Otros trastornos urológicos que en particular, y con una considerable ventaja, se pueden tratar mediante los inhibidores mencionados antes, o combinaciones de los inhibidores, son trastornos genitourinarios que comprenden el síndrome vesical neurogénico [también conocido como vejiga hiperactiva (VHA) o cistitis intersticial (Cl)], incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil. Otro aspecto de la invención es la demostración de que el inhibidor de la PDE-5 vardenafilo tiene un efecto relajante sobre los anillos uretrales de rata con un valor de CE5o de 0,96 µmol/l, y tiras de próstata y de vejiga de ratas con el valor de CE50 de 1,1 y 5,0 µmol/1, respectivamente (Figura 3, Tabla 1) . Otro aspecto de la invención es la demostración de que el inhibidor de la PDE-4 Roflumilast y el inhibidor de la PDE-5 vardenafilo muestran ambos efectos de relajación en tiras de vejiga de conejo con una CI50 de 260 nmol/1 y 1,7 µmol/l respectivamente (Figura 4, Tabla 2). Otro aspecto de la invención se proporciona mediante la demostración de que el inhibidor de la PDE-5 vardenafilo disminuía significativamente el número de contracciones de no vaciado como medida de síntomas irritativos de la HPB en el modelo de obstrucción del tracto de salida vesical (OSV) de ratas (Figura 5) . La invención proporciona inhibidores de la PDE-5 que, solos o en combinación con inhibidores de la PDE-4, son útiles para el tratamiento de trastornos urológicos. En particular, compuestos de la invención son Tadalafilo ((6R, 12aR) -2,3, 6,7,12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3 , 4-metilen-dioxifenil) pirazino (1 ' , 2 ' : 1, 6) irido (3 , 4-b) -indol-1, 4-diona) , Vardenafilo (2- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-il-l- - sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-imidazo (5, 1-f) (1,2,4) triazin-4-ona) , Sildenafilo (3- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-1-il ) sulfonil-fenil] -7-metil-9-propil-1,2,4,7, 8-tetrabiciclo[4.3.0]nona-3, 8, 10-trien-5-ona) , Udenafilo 5- [2-propiloxi-5- (l-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -metil-3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona, Dasantafilo 7- (3-bromo-4-metoxibencil) -l-etil-8- [[(1,2) -2- • hidroxiciclopentil] amino] -3- (2-hidroxietil) -3, 7-dihidro-l-purin-2, 6-diona, Avanafilo 4- { [ (3-cloro-4-metoxifenil) metil] amino} -2- [ (2S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-il] -N- (pirimidin-2-ilmetil)pirimiidin-5-carboxamida, SLx 2101 de Surface Logix, LAS 341 79 triazolo [1 , 2-]xantina-6-metil-4-propil-2- [2-propoxi-5- (4-metilpiperzin) sulfonil] fenilo, Roflumilast (3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4-(difluorometoxi ) benzamida) , Cilomilast ácido (4-ciano-4- (3-ciclopentoxi-4-metoxi-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico y Piclamilast (3-ciclopentoxi-N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4-metoxi-benzamida) . Otro aspecto más de la invención es un procedimiento de detección selectiva de inhibidores de la PDE, en particular de inhibidores de la PDE-4 y la PDE-5, para usar, solos o en combinación, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de los trastornos urológicos mencionados antes.

La invención proporciona procedimientos (también denominados en la presente memoria descriptiva "ensayos de detección selectiva") para identificar inhibidores de la PDE que se pueden usar para el tratamiento de trastornos urológicos. Los procedimientos implican la identificación de compuestos o agentes candidatos o de prueba (p. ej . , péptidos, peptidomiméticos, moléculas pequeñas u otras moléculas) que se unen a las fosfodiesterasas y/o tienen un efecto estimulador o inhibidor sobre la actividad biológica de la PDElA o su expresión y, después, la determinación de cuál de estos compuestos tiene un efecto sobre los síntomas o enfermedades relacionados con trastornos urológicos en un ensayo in vivo . Compuestos o agentes candidatos o de prueba que se unen a la PDE-4 o la PDE-5 y/o tienen un efecto estimulador o inhibidor de la actividad o la expresión de la PDE-4 o la PDE-5 se identifican bien en ensayos que emplean células que expresan PDE-4 y/o PDE-5 (ensayos basados en células) o bien en ensayos con PDE-4 y/o PDE-5 aisladas (ensayos sin células) . Los diversos ensayos pueden emplear diversas variantes de PDE (p. ej . , PDE de longitud completa, un fragmento biológicamente activo de las PDE, o una proteína de fusión que incluya toda o una porción de PDE) . Además, la PDE-4 y/o la PDE-5 pueden derivar de cualquier especie de mamífero adecuada. El ensayo puede ser un ensayo de unión que - implique la medición directa o indirecta de la unión de un compuesto de prueba o un ligando conocido de la PDE-4 o la PDE-5 a la PDE-4 o la PDE-5. El ensayo también puede ser un ensayo de actividad que implique la medición directa o indirecta de la actividad de la PDE-4 o la PDE-5. El ensayo también puede ser un ensayo de expresión que implique la medición directa o indirecta de la expresión de ARNm de PDE-4 y/o PDE-5 o proteína de PDE-4 y/o PDE-5. Los diversos ensayos de detección selectiva se combinan con un ensayo in vivo que implique medir el efecto del compuesto de prueba sobre los síntomas de trastornos urológicos. La presente invención incluye ensayos bioquímicos sin células que permiten la identificación de inhibidores y agonistas de PDE adecuados como estructuras líder para el desarrollo farmacológico del fármaco. Tales ensayos implican poner en contacto la PDE-4 y/o la PDE-5 con un compuesto de prueba y determinar la capacidad del compuesto de prueba para actuar como antagonista (preferentemente) o un agonista de la actividad enzimática de la PDE-4 y/o la PDE-5. En una forma de realización, el ensayo incluye la el control de la actividad PDE de la PDE-4 y/o la PDE-5 midiendo la conversión del AMPc o el GMPc en su nucleósido monofosfato tras el contacto de la PDE-4 y/o la PDE-5 con un compuesto de prueba.

Por ejemplo, los niveles de AMPc y de GMPc se pueden medir mediante el uso de compuestos que contengan tritio - 3HAMPC y 3HGMPc como se describe en [Hansen, R.S. y Beavo, J.A., PITAS, USA 1982, 79: 2788-92]. Para seleccionar un grupo de compuestos comprendido por un gran número de compuestos se puede aplicar el ensayo de proximidad por centelleo basado en placas de microtitulación (SPA) como se describe en [Bardelle, C. y col. (1999) Anal. Biochem. 275: 148-155] . Como alternativa, se puede analizar la actividad fosfodiesterasa de la proteína recombinante usando un kit de SPA disponible comercialmente (Amersham Pharmacia) . La enzima PDE hidroliza los nucleótidos cíclicos, por ejemplo AMPc y GMPc, en sus homólogos lineales. El ensayo SPA utiliza los nucleótidos cíclicos tritiados [3H]AMPc o [3H]GMPc, y se basa en la interacción selectiva del producto no cíclico tritiado con las perlas del SPA, mientras que los sustratos cíclicos no se unen con eficacia. El producto radiomarcado unido a las perlas de centelleo genera luz que se puede analizar en un contador de centelleo.

Se formula una composición farmacéutica de la invención para que sea compatible con su vía de administración pretendida. Ejemplos de vías de administración incluyen las vías parenteral (p. ej . , administración intravenosa, intraarterial , intradérmica, subcutánea, intramuscular, inhaladora, transdérmica, transmucosa, nasal y rectal) , oral (p. ej . , administración bucal, sublingual, mucosa oral y perioral) y local (p. ej . , instilación local de soluciones o suspensiones e implantes locales) . Entre las composiciones farmacéuticas adecuadas para inyecciones e infusiones se incluyen soluciones acuosas estériles (si el ingrediente activo es lo bastante soluble en agua), suspensiones, emulsiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. El portador puede ser un medio disolvente o de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, un poliol farmacéuticamente aceptable como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y mezclas adecuadas de los mismos . Se pueden añadir ingredientes farmacéuticamente aceptables como tampones, conservantes, antioxidantes, agentes isotonizantes o tensioactivos. Las inyecciones de liberación prolongada se basan en principios de formulaciones conocidas como soluciones oleosas o suspensiones o partículas de polímeros biodegradables. Para la administración mediante inhalación, los compuestos se liberan en forma de un pulverizador de aerosoles desde un contenedor o dispensador presurizado que contiene un propelente adecuado desde un nebulizador o un inhalador en polvo seco. La administración sistémica también puede ser por medios transmucoso o transdérmico. Para la administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se usan - - penetrantes adecuados para la barrera a permear. Tales penetrantes son, en general, conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa se puede conseguir a través del uso de pulverizadores nasales, preparaciones sublinguales o bucales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, parches, geles o cremas tal y como se conocen generalmente en la técnica. Los compuestos también se pueden preparar en forma de supositorios (p. ej . , con bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para liberación rectal. Generalmente, las composiciones orales incluyen un diluyente inerte o agente de carga y excipientes funcionales. Pueden introducirse en cápsulas o comprimirse en comprimidos. Otras formas de dosificación adecuadas son comprimidos efervescentes, comprimidos masticables o comprimidos orodispersables, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura cargadas con líquido, polvos en sellos y líquidos orales. Excipientes funcionales adecuados para la preparación de formas de dosificación oral son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, ligantes tales como - polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa, disgregantes tales como crospovidona o croscarmelosa sódica, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, lubricantes tales como estearato de magnesio, macrogoles o ácido esteárico, agentes edulcorantes tales como aspartamo, sacarosa o sacarina sódica y agentes aromatizantes tales como aroma a menta o a naranja. En una forma de realización, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra su rápida eliminación del cuerpo, tales como comprimidos de liberación controlada o esferas recubiertas cargadas en cápsulas o formulaciones parenterales de liberación controlada, incluidos implantes y sistemas de liberación microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables o biocompatibles, tales como etilen vinil acetato, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico o copolímeros poliglicólico-poliláctico . En otra forma de realización, la invención proporciona combinaciones de inhibidores de la PDE-4 y la PDE-5 y su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos urológicos, de modo que estas combinaciones comprenden bien i) composiciones farmacéuticas qa?e comprenden un compuesto que posee acción inhibidora de tanto la actividad PDE-4 como la PDE-5, o ii) composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de la PDE-4 y al menos un inhibidor de la PDE-5 como una combinación fija en una unidad de aplicación, o iii) un kit de partes que contiene al menos dos grupos de composiciones farmacéuticas, donde cada grupo consta de al menos una preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de la PDE-5 en unidades de al menos una dosis y al menos una preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de la PDE-4 en unidades de al menos una dosis, donde cada unidad de aplicación de dichas composiciones farmacéuticas se administra en combinación, secuencialmente, como dosis única o en múltiples dosis. La presente invención proporciona además : Un procedimiento de detección selectiva de inhibidores de la PDE-5 útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , que comprende las etapas de i) poner en contacto un compuesto de prueba (que puede o no tener actividad inhibidora de la PDE-4) con un polipéptido de PDE-5, ii) determinar la actividad del polipéptido de PDE5 a cierta concentración del compuesto de prueba o en ausencia de dicho compuesto de prueba, iii) determinar la actividad de dicho polipéptido de PDE5 a una concentración diferente de dicho compuesto de prueba, iv) seleccionar al menos un compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-5. Un procedimiento para la detección selectiva de inhibidores de la PDE-4 útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , que comprende las etapas de i) poner en contacto un compuesto de prueba (que puede o no tener actividad inhibidora de la PDE-5) con un polipéptido de PDE-4, ii) determinar la actividad del polipéptido de PDE4 a cierta concentración del compuesto de prueba o en ausencia de dicho compuesto de prueba, iii) determinar la actividad de dicho polipéptido de PDE4 a una concentración diferente de dicho compuesto de prueba, iv) seleccionar al menos un compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-4. Un procedimiento para la detección selectiva de combinaciones de inhibidores de la PDE-4 y de la PDE -5 útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , que comprende las etapas de i) poner en contacto un primer compuesto de prueba con un polipéptido de PDE-5, ii) determinar la actividad del polipéptido PDE5 a cierta concentración del primer compuesto de prueba o en ausencia de dicho primer compuesto de prueba, iii) determinar la actividad de del polipéptido PDE5 a una concentración diferente de dicho primer compuesto de prueba, iv) seleccionar al menos un primer compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-5, v) poner en contacto un segundo compuesto de prueba con un polipéptido de PDE-4, vi) determinar la actividad del polipéptido de PDE4 a cierta concentración del segundo compuesto de prueba o en ausencia de dicho segundo compuesto de prueba, vii) determinar la actividad del polipéptido de PDE4 a una concentración diferente de dicho segundo compuesto de prueba, vii) seleccionar al menos un segundo compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-4, vii) combinar al menos un primer compuesto con actividad inhibidora de la PDE5 con al menos un segundo compuesto que tenga actividad inhibidora de PDE4. Procedimientos de detección selectiva que implican poner en contacto el compuesto de prueba dentro o en la superficie de una célula, en los que la célula está in vitro. Procedimientos de detección selectiva que implican poner en contacto el compuesto de prueba con el polipéptido de PDE-4 o PDE-5 en un sistema sin células.

Los procedimientos de detección selectiva pueden implicar un compuesto de prueba que esté acoplado a un marcador detectable. En particular, la presente invención proporciona: Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) , síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías , nefritis, nefropatía tóxica y uropatías obstructivas en un mamífero, que comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , - - obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero, que comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero, que comprende un agente terapéutico que es una combinación de los agentes terapéuticos selectivos mencionados anteriormente . Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero, que comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE5 y de un polipéptido de PDE4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero, que comprende un inhibidor de la PDE-4 seleccionado del grupo - de inhibidores de la PDE-4 compuesto por Roflu ilast (3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi ) benzamida) , Cilomilast ácido (4-ciano-4- (3-ciclopentoxi-4-metoxi-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico) y Piclamilast (3-ciclopentoxi-N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4-metoxi-benzamida) . Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica y uropatías obstructivas en un mamífero, que comprende un inhibidor de la PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-5 compuesto por Tadalafilo ((6R, 12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahidro-2-metil-6- (3, 4-metilen- dioxifenil) pirazino (1' , 2 ' : 1, 6) pirido (3 , 4-b) -indol-1, 4-diona) , Vardenafilo (2- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-il-l-sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-imidazo (5, 1-f) (1,2,4) triazin-4-ona) , Sildenafilo (3- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil-fenil] -7-metil-9-propil-l,2,4,7,8-tetrabiciclo[4.3.0]nona-3 , 8 , 10-trien-5-ona) , Udenafilo 5- [2-propiloxi-5- (l-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona, Dasantafilo 7- (3-bromo-4-metoxibencil) -l-etil-8- [[(1,2) -2-hidroxiciclopentil] amino] -3- (2-hidroxietil) -3 , 7-dihidro-l-purin-2 , 6-diona, Avanafilo 4-{ [ (3-cloro-4-metoxifenil) metil] amino} -2- [ (2S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-il] -N- (pirimidin-2-ilmetil ) pirimiidin-5-carboxamida, SLx 2101 de Surface Logix, LAS 34179 triazolo [1, 2-]xantina-6-metil-4-propil-2- [2-propoxi-5- (4-metilpiperzin) sulfonil] fenilo, o sales, hidratos o hidratos de sales de los mismos. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI), en un mamífero, que comprende una combinación de al menos un inhibidor de la PDE-4 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-4 compuesto por Roflumilast (3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi) benzamida) , Cilomilast ácido (4-ciano-4- (3-ciclopentoxi-4-metoxi-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico) y Piclamilast (3-ciclopentoxi-N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4-metoxi-benzamida, y al menos un inhibidor de la PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-5 compuesto por Vardenafilo (2- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-il-1-sulfonil ) fenil) -5-metí1-7-propil-3H-i idazo (5 , l-f) (1 , 2 , 4) triazin-4-ona) , Sildenafilo (3- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -7-metil-9-propil-1, 2,4,7, 8-tetrabiciclo [4.3.0] nona-3 , 8, 10-trien-5-ona) y Tadalafilo ((6R, 12aR) -2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a-hexahidro-2-metil-6- (3 , 4-metilen-díoxifenilo) . Uso de un inhibidor de la PDE5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU), como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia - renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica y uropatías obstructivas en un mamífero. Uso de un inhibidor de la PDE4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero.

Uso de una combinación de al menos un inhibidor de la PDE4 y al menos un inhibidor de la PDE5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl), incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero. Uso de un agente que es un inhibidor de un polipéptido de PDE4 y un polipéptido de PDE5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero.

Uso de un inhibidor de la PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-5 compuesto por Tadalafilo ((6R, 12aR) -2,3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3, 4-metilen-dioxifenil)pirazino (1 ' , 2 ' : 1, 6)pirido (3 , 4-b) -indol-1, 4-diona) , Vardenafilo ( 2 - (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-l-il-l-sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-imidazo (5, 1-f) (1, 2, 4) triazin-4-ona) , Sildenafilo (3- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-1-il) sulfonil-fenil] -7-metil-9-propil-1,2,4,7, 8-tetrabiciclo[4.3.0]nona-3, 8, 10-trien-5-ona) , Udenafilo 5- [2-propiloxi-5- (l-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -metil-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona, Dasantafilo 7- (3-bromo-4-metoxibencil) -l-etil-8- [[(1,2) -2-hidroxiciclopentil] amino] -3- (2-hidroxietil) -3 , 7-dihidro-l- - purin-2, 6-diona, Avanafilo • 4-{ [ (3-cloro-4-metoxifenil) metil] amino} -2- [ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] -N- (pirimidin-2-ilmetil ) pirimiidin-5-carboxamida, SLx 2101 de Surface Logix, LAS 34179 triazolo [1, 2-]xantina-6-metil-4-propil-2- [2-propoxi-5- (4-metilpiperzin) sulfonil] fenilo, o sales, hidratos o hidratos de sales de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl), incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica y uropatías obstructivas en un mamífero. Uso de un inhibidor de la PDE-4 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-4 compuesto por Roflu ilast (3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi ) benzamida) , Cilomilast ácido (4-ciano-4- (3-ciclopentoxi-4-metoxi-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico y Piclamilast (3-ciclopentoxi-N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4-metoxi-benzamida) , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero. Uso de una combinación de al menos un inhibidor de la PDE-4 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-4 compuesto por Roflumilast (3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi ) benzamida) , Cilomilast ácido (4-ciano-4- (3-ciclopentoxi-4-metoxi-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico y Piclamilast (3-ciclopentoxi-N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4-metoxi-benzamida) y al menos un inhibidor de la PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-5 compuesto por Vardenafilo (2- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-1-il-l-sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-imidazo (5 , l-f ) (1, 2 , 4) triazin-4-ona) , Sildenafilo (3-[2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -7-metil-9-propil-1, 2,4,7, 8-tetrabiciclo [4.3.0] nona-3 , 8, 10-trien-5-ona) y Tadalafilo ((6R, 12aR) -2 , 3 , 6, 7 , 12 , 12a-hexahidro-2-metil-6-(3 , 4-metilen-dioxifenilo) , para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI), trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU), como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI), trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero, que comprende las etapas de i) identificar un inhibidor de la PDE-5 de acuerdo con el procedimiento de detección selectiva descrito antes, ii) identificar un inhibidor de la PDE4 de acuerdo con el procedimiento de detección selectiva descrito antes, determinar si dichos inhibidores atenúan los síntomas de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades compuestas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero; e iii) combinar al menos uno de dichos inhibidores con un portador farmacéutico aceptable. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, en el que el inhibidor de la PDE-5 es un inhibidor de la PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-5 compuesto por Vardenafilo (2- (2-etoxi-5- (4-etilpiperazin-1-il-l-sulfonil) fenil) -5-metil-7-propil-3H-imidazo (5, l-f ) (1, 2 , 4) triazin-4-ona) , Sildenafilo (3- [2- - - etoxi-5- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -7-metil-9-propil-1, 2,4,7, 8-tetrabiciclo [4.3.0]nona-3 , 8, 10-trien-5-ona) , Tadalafilo ((6R, 12aR) -2, 3 , 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6- (3 , 4-metilen-dioxifenilo) , Udenafilo 5- [2-propiloxi-5- (1-metil-2-pirrolidiniletilamidosulfonil) fenil] -metil-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo (4, 3-d)pirimidin-7-ona, Dasantafilo 7- (3-bromo-4-metoxibencil) -l-etil-8- [ [ (1, 2) -2-hidroxiciclopentil] amino] -3- (2-hidroxietil ) -3 , 7-dihidro-l-purin-2 , 6-diona, Avanafilo 4-{ [ (3-cloro-4-metoxifenil) metil] amino} -2- [ (2S) -2- (hidroximetil )pirrolidin-1-il] -N- (pirimidin-2-ilmetil)pirimiidin-5-carboxamida, SLx 2101 de Surface Logix, LAS 34179 triazolo [1 , 2-]xantina-6-metil-4-propil-2- [2-propoxi-5- (4-metilpiperzin) sulfonil ] fenilo . Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, en el que el inhibidor de la PDE-4 es un inhibidor de la PDE-4 seleccionado del grupo de inhibidores de la PDE-4 compuesto por Roflumilast (3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) -4- (difluorometoxi) benzamida) , Cilomilast ácido (4-ciano-4- (3-ciclopentoxi-4-metoxi-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico y Piclamilast (3-ciclopentoxi-N- (3 , 5-dicloropiridin-4-il ) -4-metoxi-benzamida) . Uso de una composición farmacéutica como se ha mencionado antes para la regulación de la actividad de la PDE en un mamífero que presenta una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) , síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil. Un kit de partes para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , en un mamífero, incluidos seres humanos, que contienen una combinación de al menos una composición farmacéutica seleccionada del grupo de composiciones farmacéuticas compuesto por Vardenafilo, Sildenafilo y Tadalafilo, y al menos una composición farmacéutica seleccionada del grupo de composiciones farmacéuticas compuesto por Roflumilast, Cilomilast y Piclamilast.

- Un procedimiento para la preparación de un kit de partes útil para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , en un mamífero, que comprende las etapas de i) seleccionar al menos una composición farmacéutica del grupo de composiciones farmacéuticas constituido por Vardenafilo, sildenafilo y Tadalafilo, ii) seleccionar al menos una composición farmacéutica del grupo de composiciones farmacéuticas compuesto por Roflumilast, Cilomilast y Piclamilast, iii) combinar al menos dos de dichas composiciones farmacéuticas de modo que se crea dicho kit de partes. Un kit de partes para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , en un mamífero, que contiene una combinación de al menos un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE-5 y Tadalafilo y al menos un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE-4. Un procedimiento para la preparación de un kit de partes útil para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática - benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , en un mamífero, que comprende las etapas de i) seleccionar al menos una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE-5, ii) seleccionar al menos una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE-4, iii) combinar al menos dos de dichas composiciones farmacéuticas de modo que se crea dicho kit de partes. Una forma de realización preferida de la invención es una composición farmacéutica que contiene Vardenafilo, o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal del mismo, para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB), obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV), síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios constituidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl), incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, - nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas en un mamífero. Sorprendentemente se ha encontrado que, especialmente Vardenafilo, o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal del mismo, exhibe mayores actividades y muestra mejores resultados en el tratamiento de la vejiga neurogénica (también denominada vejiga hiperactiva o cistitis intersticial) en comparación con otros inhibidores de PDE-5. Breve Descripción de las Figuras Figura 1 : Expresión relativa de ARNm de PDE-5 en Riñon (K) , Vejiga (B) , Próstata (P) , Uretra (U) y Cuerpo Cavernoso (C) de ratas Sprague Dawley. Los datos son la media + ETM, n= 10. Figura 2 : Expresión relativa de ARNm de PDE-4a, -4b, -4c, -4d y PDE-5 en vejiga y próstata de ratas Sprague Dawley. Los datos son la media + ETM, n= 10. Figura 3 : Efectos de vardenafilo sobre la contracción de anillos uretrales de rata aislados (triángulos negros) y tiras de vejiga (rombos negros) y próstata (cuadrados grises) . Las tiras de vejiga se contrajeron previamente usando solución de Krebs-Henseleit con K+ (50 mmol/l). Los tejidos uretrales y de próstata se contrajeron previamente usando fenilefrina 10 µmol/1. La relajación se expresó en forma de porcentaje de la pre-contracción. Cada punto representa un valor medio ± ETM, n= 9.

Figura 4 : Efectos de roflumilast (rombos negros) y Vardenafilo (cuadrados grises) sobre la contracción de tiras de vejiga de conejo aisladas. Las tiras de vejiga se contrajeron previamente usando solución de Krebs-Henseleit con K+ (50 mmol/l) . La relajación se expresó en forma de porcentaje de la pre-contracción. Cada punto representa un valor medio ± ETM, n= 9. Figura 5 : Número de contracciones de no-vaciado en % tras tratamiento i.v. en bolo de vehículo (V) y Vardenafilo HCl (1, 3 y 10 mg/kg) . Los datos son la media + ETM, *= significativo con p< 0,05 (prueba t de student pareada) . Figura 6 : Intervalo de micción en % tras tratamiento i.v. en bolo de vehículo (V) y Vardenafilo HCl (1,3 mg/kg) en comparación con el intervalo de micción basal (C) . Los datos son la media + ETM, *= significativo con p< 0,05 (prueba t de student pareada) . Descripción Detallada de la Invención Ejemplo 1 Obtención de muestra de tejido y preparación de ARN: Para la recolección de tejido se usaron ratas Sprague Dawley macho con un peso corporal entre 200-250 g. Las ratas se anestesiaron brevemente con una mezcla de isoflurano al 5% (Baxter S.A.) en un portador con 70% de N20 y 30% de 02, y después se procedió a la eutanasia mediante decapitación. El abdomen se abrió mediante una incisión en la línea media y se expusieron los ríñones y el tejido del tracto urinario inferior como médula renal, los uréteres, la vejiga, la próstata y la uretra y se extirparon rápidamente. Los tejidos se congelaron en N2 líquido y se almacenaron hasta la preparación del ARN. El ARN total se aisló usando mini columnas RNeasy (Qiagen Inc.) y después se purificó mediante digestión con ADNasa. Cuantificación del ARNm de las PDE: La expresión del ARNm de los diferentes isogenes de PDE en tejidos de tracto urinario inferior de ratas se midió mediante PCR cuantitativa en tiempo real (TaqMan-PCR, Heid 1996) . Por tanto, se transcribió 1 µg de ARN total en ADNc con un kit de síntesis de ADNc Superscript II RT (Gibco, Ine) de acuerdo con el manual del suministrador. El ARNm de las PDE se midió mediante RT-PCR cuantitativa en tiempo real en un instrumento de detección de secuencia ABI Prism 7700 (Applied Biosystems, Inc.). Mediante el software Primer Express 1.5 (Applied Biosystems Inc.) se diseñaron secuencias específicas para cebadores directos e inversos así como para la sonda fluorogénica del ARNm del isogen de cada PDE. Durante la amplificación por PCR, la actividad 5' nucleolítica de la Taq polimerasa escinde la sonda separando el tinte fluorescente indicador en 5' del tinte inactivador en 3 ' . El ciclo umbral, Ct, que se correlaciona inversamente con el nivel diana de ARNm, se midió como el número de ciclo en el cual la emisión fluorescente del indicador aumenta 10 desviaciones típicas por encima del nivel básico. Como gen doméstico, la acción beta se cuantificó como se ha descrito antes, usando como cebador directo 5 ' -accttcaacaccccagcca-3 ' , cebador inverso 5 ' -cagtggtacgaccagaggca-3 ' y sonda fluorescente 5'-6AFM-acgtagccatccaggctgtgttgtcc-TAMARA-3 ' . Los niveles de ARNm de PDE se corrigieron para los niveles de ARNm de beta-actina y se calcularon como la expresión relativa usando el método comparativo Ct. Expresión de ARNm de PDE-5 y PDE-4A, -4B, -4C, -4D en el tracto urinario inferior: Dado que sólo se dispone de datos incompletos sobre el perfil de expresión de la PDE-5 en el tejido del tracto urinario inferior se cuantificó el ARNm de PDE en ratas Sprague Dawley macho mediante Taqman RT-PCR. La expresión más predominante de la PDE-5 se encontró en la vejiga (Figura 1) . Los niveles de expresión inferiores se encontraron en la uretra, el cuerpo cavernoso y la próstata (Figura 1) . Estos resultados mostraron que existe una considerable expresión de ARNm de la PDE-5 en tejidos del tracto urinario inferior, especialmente en la vejiga. Además, la expresión de ARNm de la PDE-4 de los cuatro isogenes de la PDE-4 (PDE-4A, -4B, -4C y -4D) se determinó mediante Taqman RT-PCR en la vejiga y en la próstata (Figura 2) . Los autores encontraron una expresión muy baja de la PDE-4c, que estaba en el límite de la detectabilidad, no obstante - - los ARNm de la PDE-4A, -4B Y -4D se expresaron sustancialmente en ambos tejidos. En la vejiga, la PDE-4D fue el ARNm del isogen de PDE-4 más abundante, mientras que en la próstata la PDE-4A y -4D están casi igualmente distribuidas y se expresan 2,5 veces más que el ARNm de la PDE-5 (Figura 2) . El perfil de expresión demuestra que los ARNm de las PDE-5 y PDE-4D son abundantes en la vejiga, pero también en el tejido prostático. Por tanto, los inhibidores de la PDE-5 o PDE-4, aunque en particular combinaciones de ambos, inhibidores de la PDE-5 y la PDE-4, tales como vardenafilo en combinación con Roflumilast, deberían reducir la contractilidad no sólo en la vejiga sino también en la próstata, lo que proporciona una ventaja sobre procedimientos de tratamiento para trastornos urológicos ya existentes en la técnica actual, donde dichos trastornos comprenden, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna (HPB) y, en particular, síntomas irritativos causados por la obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) inducida por la HPB, incluidos, entre otros, síntomas del tracto urinario inferior (STUI) . Ejemplo 2 Preparación de tejido: Se procedió a la eutanasia de ratas Wistar macho (200-300 g) usando dióxido de carbono. Los tejidos se extrajeron y se colocaron en tampón de Krebs-Henseleit enfriados con hielo de la siguiente composición (en mmol/1) : NaCl 112, KCl 5,9, CaCl2 2,0, MgCl2 1,2, NaH2P04 1,2, NaHC03 25, glucosa 11,5. Del cuerpo de la vejiga se cortaron cuatro tiras longitudinales de igual tamaño de aproximadamente 2 mm x 10 mm. Tiras de próstata se obtuvieron cortando transversalmente a través de los lóbulos de la glándula prostática en paralelo a la uretra. De la parte proximal de la uretra se diseccionó un anillo por animal. Conejos blancos New Zealand se anestesiaron usando tiopental . Se extrajo la vejiga urinaria y se colocó en tampón de Krebs-Henseleit enfriado con hielo de la siguiente composición (en mmol/l): NaCl 112, KCl 5,9, CaCl2 2,0, MgCl2 1,2, NaH2P04 1,2, NaHC03 25 y glucosa 11,5. Del cuerpo de la vejiga se cortaron tiras longitudinales de igual tamaño de aproximadamente 2 mm x 10 mm. Registro de la actividad mecánica: Las preparaciones se transfirieron a baños del órgano de 20 ml que contiene solución de Krebs-Henseleit equilibrada con 02 al 95%, C02 al 5% a 37aC. Las tiras se montaron entre dos ganchos por medio de dos clip. Para registrar la tensión isométrica, uno de los ganchos se conectó a un transductor de fuerza que a su vez estaba unido a un amplificador y registrador de gráficos. El otro gancho estaba unido a una unidad móvil, lo que permite un ajuste preciso de la tensión de precarga. A continuación se dio a todos los tejidos un periodo de equilibrado de 60 min, durante los cuales se lavaron y la tensión de reposo se - ajustó a 1 g cada 20 min. Tras el periodo de equilibrado, cada experimento se inició exponiendo la preparación a solución de Krebs-Henseleit K+ (50 mmol/l) . El procedimiento se repitió 3 veces y los tejidos se lavaron al menos tres veces entre cada contracción. A continuación, las tiras de vejiga se contrajeron previamente usando solución de Krebs-Henseleit K+ (50 mmol/l) . Cuando la contracción se estabilizó se construyó una curva de respuesta a la dosis acumulativa del compuesto analizado. La contracción estabilizada inducida por la solución de Krebs-Henseleit K+ (50 mmol/l) se definió como una tensión del 100%. La relajación se expresó en forma de tensión en porcentaje. Tiras prostáticas y anillos uretrales se contrajeron previamente usando 10"6 mol/1 de fenilefrina. Los efectos de los compuestos sobre el tejido prostático se analizaron de un modo no acumulativo con etapas de lavado entre cada concentración. Ensayo de baño de órgano: Efectos de vardenafilo sobre órganos urogenitales de rata aislados: Los efectos del inhibidor de la PDE5 vardenafilo sobre la relajación de los músculos lisos se analizaron en el sistema del baño de órgano. El compuesto se aplicó en el intervalo de concentraciones de 10"8 mol/1 a 10"5 mol/1 (Figura 3, Tabla - 1) . El vardenafilo relajó los anillos uretrales con un valor de CE50 de 0,96 µmol/l y las tiras de próstata y de vejiga con el valor de CE50 de 1,1 y 5,0 µmol/1, respectivamente.

Tabla 1: Efectos del vardenafilo sobre la contracción de tejidos urogenitales de rata aislados. La relajación se expresa en forma de porcentaje de la pre-contracción. Cada punto representa un valor medio ± ETM, n= 9. Ejemplo 3 Preparación de tejido: Se procedió a la eutanasia de ratas Wistar macho (200-300 g) usando dióxido de carbono. Los tejidos se extrajeron y se colocaron en tampón de Krebs- Henseleit enfriado con hielo de la siguiente composición (en mmol/l): NaCl 112, KCl 5,9, CaCl2 2,0, MgCl2 1,2, NaH2P04 1,2, NaHC0 25, glucosa 11,5. Del cuerpo de la vejiga se cortaron cuatro tiras longitudinales de igual tamaño de aproximadamente 2 mm x 10 mm. Tiras de próstata se obtuvieron cortando transversalmente a través de los lóbulos de la glándula prostática en paralelo a la uretra. De la parte - proximal de la uretra se diseccionó un anillo por animal. Conejos blancos New Zealand se anestesiaron usando tiopental . Se extrajo la vejiga urinaria y se colocó en tampón de Krebs-Henseleit enfriado con hielo de la siguiente composición (en mmol/l): NaCl 112, KCl 5,9, CaCl2 2,0, MgCl2 1,2, NaH2P0 1,2, NaHC03 25 y glucosa 11,5. Del cuerpo de la vejiga se cortaron tiras longitudinales de igual tamaño de 2 mm x 10 mm. Registro de la actividad mecánica: Las preparaciones se transfirieron a baños del órgano de 20 ml que contienen solución de Krebs-Henseleit equilibrada con 02 al 95%, C02 al 5% a 37 aC. Las tiras se montaron entre dos ganchos por medio de dos clip. Para registrar la tensión isométrica, uno de los ganchos se conectó a un transductor de fuerza que a su vez estaba unido a un amplificador y registrador de gráficos. El otro gancho estaba unido a una unidad móvil, lo que permite un ajuste preciso de la tensión de precarga. A continuación se dio a todos los tejidos un periodo de equilibrado de 60 min, durante los cuales se lavaron y la tensión de reposo se ajustó a 1 g cada 20 min. Tras el periodo de equilibrado, cada experimento se inició exponiendo la preparación a solución de Krebs-Henseleit K+ (50 mmol/l) . El procedimiento se repitió 3 veces y los tejidos se lavaron al menos tres veces entre cada contracción.

- - A continuación, las tiras de vejiga se contrajeron previamente usando solución de Krebs-Henseleit K+ (50 mmol/l) . Cuando la contracción se estabilizó se construyó una curva de respuesta a la dosis acumulativa del compuesto analizado. La contracción estabilizada inducida por la solución de Krebs-Henseleit K+ (50 mmol/l) se definió como una tensión del 100%. La relajación se expresó en forma de tensión en porcentaje. Tiras prostéticas y anillos uretrales se contrajeron previamente usando 10"6 mol/l de fenilefrina. Los efectos de los compuestos sobre el tejido prostático se analizaron de un modo no acumulativo con etapas de lavado entre cada concentración . Efectos de los inhibidores de la PDE5 y la PDE4 sobre tiras de vejiga de conejo aisladas: Los efectos del inhibidor de la PDE5 vardenafilo y del inhibidor de la PDE4 Roflumilast sobre la relajación del músculo liso de la vejiga se analizaron en el baño de órgano usando tiras de vejiga de conejo. Ambos compuestos se analizaron en la concentración de 10"9 mol/1 a 10"5 mol/1 (Fig. 4, Tab. 2). Roflumilast y vardenafilo relajaron las tiras de vejiga con una CI50 de 260 nmol/1 y 1,7 µmol/l respectivamente (Tabla 2).

Tabla 2: Efectos de roflumilast y vardenafilo sobre la contracción de tiras de vejiga de conejo aisladas. La relajación se expresa en forma de porcentaje de la pre- contracción. Cada punto representa un valor medio ± ETM, n= 9. Ejemplo 4 Todos los experimentos con animales se realizaron según la "Ley alemana para la protección de los animales de laboratorio" y se llevaron a cabo según las normas aprobadas del permiso "Tierversuchsvorhaben Na 401/A01 MOlO/MOll vom 09.07.2004". Los experimentos se realizaron con ratas Sprague Dawley hembra con un peso corporal entre 200-250 g. Obstrucción del tracto de salida de la vejiga: Para la obstrucción del tracto de salida de la vejiga se anestesió a las ratas con una mezcla de isoflurano 1,5-2% en un portador de N20 al 66%, 02 al 33%. El abdomen se afeitó, se abrió mediante una incisión en la línea media inferior, se identificaron la vejiga y la uretra y se expuso la unión uretravesical . A lo largo de la uretra proximal se colocó una barra de metal de 1,0 mm y se ató fuertemente una ligadura de nilón 6-0 alrededor de la uretra y la barra. A continuación se extrajo la barra y el abdomen se cerró mediante una ligadura de seda y se limpió con etanol al 70%. Se dispuso de un tratamiento postoperatorio anti-dolor con Rimadyl® 10 mg/kg (Pfizer). Después, las ratas se conservaron durante 2 ETManas y se alimentaron con agua corriente y pienso estándar para ratas. 24 horas antes de la cistometría, las ratas se anestesiaron con isoflurano tal y como se ha descrito antes.

La laparotomía se realizó como se ha descrito antes, se expuso la vejiga y se implantó un catéter de polietileno (PE50) en la bóveda de la vejiga. El catéter se tuneló subcutáneamente usando una cánula para alcanzar la parte posterior del cuello del animal. Además, en la vena yugular se colocó un catéter para administración intravenosa (PE10) y se tuneló subcutáneamente hasta la parte posterior del cuello del animal. Ambos catéteres se fijaron mediante una sutura y esparadrapo . Cistometría consciente: Para la cistometría los animales se anestesiaron brevemente mediante isoflurano como se ha descrito antes, se colocaron en una jaula Ballman y se fijaron. A continuación, los animales fueron recuperados al menos durante 1 h antes del inicio del experimento. Después, el catéter de la vejiga se conectó al tubo de forma t para - conectar un transductor de presión para la medición de la presión intravesical (MLT0698, ADInstruments) y una bomba de infusión (Percusor Compact®, Braun Melsungen) para la infusión continua de solución salina a un caudal de 10 ml/h. Los animales con OSV mostraron un incremento en la capacidad de la vejiga (debido al aumento de tamaño de la vejiga) y de las contracciones de no vaciado (que simula los síntomas irritativos de la HPB) , cuando se compararon con un animal control. La eficacia del tratamiento se cuantificó mediante cálculo de las contracciones de no vaciado por intervalo de micción antes y después del tratamiento. Para el control positivo se usó el antagonista de receptores alfa tamsulosina (10 µg/kg) . Los valores se dieron en % de reducción de las contracciones de no vaciado. Análisis estadístico de los resultados: Los datos se expresan en media ± error típico de la media (ETM) y n indica el número de experimentos. La significación de las diferencias entre medias se determinó mediante la prueba t de Student pareada y no pareada. Los niveles de probabilidad inferiores a 0,05 se consideraron significativos. Efecto del vardenafilo sobre las contracciones de no vaciado en ratas con OSV: Para el modelo de OSV se realizó una ligadura parcial de la uretra en las ratas con anestesia. La obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) resultante de este procedimiento causó un incremento significativo del peso de la vejiga (datos no mostrados), lo que indica una pronunciada hipertrofia de la vejiga. También produjo contracciones de no vaciado (CNV) de la vejiga, que se detectaron mediante cistometría en animales conscientes. Estas CNV fueron una medida de los síntomas irritativos en la HPB y se redujeron de forma significativa con un MED de 3 mg/kg de vardenafilo i.v. Ejemplo 5 Todos los experimentos con animales se realizaron según la "Ley alemana para la protección de los animales de laboratorio" y se llevaron a cabo según las normas aprobadas del permiso "Tierversuchsvorhaben N2 401/A01 MOlO/MOll vom 09.07.2004". Los experimentos se realizaron con ratas Sprague Dawley hembra con un peso corporal entre 200-250 g. Cistometría con anestesia: Para la cistometría se anestesió a ratas SD hembra con uretano (1,2 g/kg, ip) . Tras la laparotomía, se expuso la vejiga se y ambos uréteres se ligaron y cortaron. En la bóveda de la vejiga se implantó una cánula de polietileno (PE50) y se cerró el abdomen. El catéter de la vejiga se conectó al tubo con forma de t para conectar una bomba de infusión (Perfusor® compact; Braun Melsungen) para la infusión continua de solución salina y para conectar un transductor de presión (Combitrans; Braun Melsungen) para la medición de la presión intravesical. Las señales de presión intravesical se registraron con el Powerlab system (MLT0698, ADInstrument) . La cistometría se realizó tras un periodo de equilibrado de 1 h desde el procedimiento quirúrgica. Para el tratamiento farmacológico i.v., la vena femoral izquierda se canuló con un catéter de polietileno. El efecto de los tratamientos se calculó en el intervalo de micción (correspondiente a la capacidad de la vejiga) . Se realizó la inducción de una vejiga hiperactiva con una infusión en la vejiga de solución al 0,2% de ácido acético (diluido con solución salina) en lugar de solución salina o con inyección i.p. de 150 mg/kg de ciclofosfamida 18 h antes de la cistometría. Análisis estadístico de los resultados: Los datos se expresan como la media ± error típico de la media (ETM) y n indica el número de experimentos. La significación de las diferencias entre medias se determinó mediante la prueba t de Student pareada y no pareada. Los niveles de probabilidad inferiores a 0,05 se consideraron significativos. Efecto del vardenafilo sobre el intervalo de micción en ratas tratadas con CYP: El intervalo de micción aumentó de forma significativa con un MED de 3 mg/kg de vardenafilo i.v. Referencias Andersson KE, Chapple CR, Hofner K. future drugs for the treatment of benign prostatic hyperplasia. World J Urol 2002; 19: 436-42.

- - Bardelle, C y col. (1999) Anal. Biochem. 275: 148-155. Carbone DJ Jr, Hodges S: Medical therapy for bening prostatic hyperplasia: sexual dysfunction and impacto on quality of life. Int J Impot Res 2003; 15: 299-306. Desgrandchamps F. Clinical relevante of growth factor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia.

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Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un procedimiento de detección selectiva para los inhibidores de la PDE-5 útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , caracterizado porque comprende las etapas de i) poner en contacto un compuesto de prueba con un polipéptido de PDE-5, ii) determinar la actividad del polipéptido de PDE5 a cierta concentración del compuesto de prueba o en ausencia de dicho compuesto de prueba, iii) determinar la actividad de dicho polipéptido de PDE5 a una concentración diferente de dicho compuesto de prueba, iv) seleccionar al menos un compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-5.

2. Un procedimiento de detección selectiva para los inhibidores de la PDE-4 útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , caracterizado porgue comprende las etapas de i) poner en contacto un compuesto de prueba con un polipéptido de PDE-4, ii) determinar la actividad del polipéptido de PDE4 a cierta concentración del compuesto de prueba o en ausencia de dicho compuesto de prueba, iii) determinar la actividad de dicho polipéptido de PDE4 a una concentración diferente de dicho compuesto de prueba, iv) seleccionar al menos un compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-4.

3. Un procedimiento de detección selectiva para combinaciones de inhibidores de la PDE5 e inhibidores de la PDE4 útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , caracterizado porque comprende las etapas de i) poner en contacto un primer compuesto de prueba con un polipéptido de PDE-5, ii) determinar la actividad del polipéptido de PDE5 a una cierta concentración del primer compuesto de prueba o en ausencia de dicho primer compuesto de prueba, iii) determinar la actividad del polipéptido de PDE5 a una concentración diferente de dicho primer compuesto de prueba, iv) seleccionar al menos un primer compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE-5, v) poner en contacto un segundo compuesto de prueba con un polipéptido de PDE4, vi) determinar la actividad del polipéptido de PDE4 a cierta concentración del segundo compuesto de prueba o en ausencia de dicho segundo compuesto de prueba, vii) determinar la actividad del polipéptido de PDE4 a diferente concentración de dicho segundo compuesto de prueba, vii) seleccionar al menos un segundo compuesto con efecto inhibidor sobre el polipéptido de PDE4 , vii) combinar al menos un compuesto con actividad inhibidora de PDE5 con al menos un compuesto que posea actividad inhibidora de PDE4.

4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios comprendidos por síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías , nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero, - caracterizada porque comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE5.

5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero, caracterizada porque comprende un agente terapéutico que regula la actividad de un polipéptido de PDE4.

6. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero, caracterizada porque comprende un agente terapéutico que es una combinación de los agentes terapéuticos de las reivindicaciones 4 y 5.

7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios que comprenden síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl), incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, - IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero, caracterizada porque comprende un inhibidor de PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de PDE-5 constituidos por vardenafilo, sildenafilo, tadalafilo, udenafilo, dasantafilo, avanafilo, SLx2101 y LAS34179.

8. Uso de un inhibidor de PDE5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios que comprenden síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero.

9. Uso de un inhibidor de PDE4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero.

10. Uso de una combinación de al menos un inhibidor de PDE4 y al menos un inhibidor de PDE5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero.

11. Uso de un agente que es un inhibidor de un polipéptido de PDE4 y un polipéptido de PDE5 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero.

12. Uso de un inhibidor de PDE-5 seleccionado del grupo - de inhibidores de PDE-5 constituido por vardenafilo, sildenafilo, tadalafilo, udenafilo, dasantafilo, avanafilo, SLx2101 y LAS34179 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios que comprenden síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica, uropatías obstructivas y disfunción eréctil en un mamífero.

13. Uso de una combinación de al menos un inhibidor de PDE-4 seleccionado del grupo de inhibidores de PDE-4 constituido por roflumilast, cilomilast y Piclamilast y al menos un inhibidor de PDE-5 seleccionado del grupo de inhibidores de PDE-5 constituido por vardenafilo, sildenafilo y tadalafilo para la preparación de una composición - - farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV) y síntomas del tracto urinario inferior (STUI) en un mamífero.

14. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto seleccionado del grupo vardenafilo, sildenafilo, tadalafilo, udenafilo, dasantafilo, avanafilo, SLx2101 y LAS34179 o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal de los mismos, para el tratamiento de una enfermedad comprendida en un grupo de enfermedades constituidas por hiperplasia prostática benigna (HPB) , obstrucción del tracto de salida de la vejiga (OSV), síntomas del tracto urinario inferior (STUI) , trastornos genitourinarios que comprenden síndrome vesical neurogénico (VHA) y (Cl) , incontinencia urinaria (IU) , como incontinencia mixta, de urgencia, de tensión o por sobreflujo (IUM, IUU, IUE, IUS) , dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos que constituyen el sistema genitourinario de varones y mujeres, enfermedades renales como insuficiencia renal crónica o aguda, enfermedades renales mediadas por el sistema inmunológico como rechazo de trasplante renal, nefritis lúpica, enfermedades renales por complejo inmunitario, glomerulopatías, nefritis, nefropatía tóxica y uropatías obstructivas en un mamífero. - -

15. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto seleccionado del grupo vardenafilo, sildenafilo, tadalafilo, udenafilo, dasantafilo, avanafilo, SLx2101 y LAS34179 o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal de los mismos, para el tratamiento de la vejiga neurogénica, la vejiga hiperactiva y la cistitis intersticial .

16. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene vardenafilo o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal del mismo, para el tratamiento de la vejiga neurogénica, la vejiga hiperactiva y la cistitis intersticial .

17. Uso de al menos un compuesto seleccionado del grupo vardenafilo, sildenafilo, tadalafilo, udenafilo, dasantafilo, avanafilo, SLx2101 y Las34179 o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la vejiga neurogénica, la vejiga hiperactiva y la cistitis intersticial .

18. Uso de vardenafilo o una sal, un hidrato o un hidrato de una sal del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la vejiga neurogénica, la vejiga hiperactiva y la cistitis intersticial .