MX2008002660A - Agentes de hidrazona para tratar lesiones cutaneas. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para tratar las lesiones hiperproliferativas de la superficie corporal, incluyendo una lesion cancerosa o pre-cancerosa, tal como verrugas o canceres anogenitales, aplicando un mononitro- o dinitrofenilhidrazona de poliarilo, tal como en donde R1 es hidrogeno, hidroxi, 2- o 4-hidroxifenilo, acetato, nitroso, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato u otro grupo electrofilico soluble en agua capaz de la union a hidrogeno; R2 es C6H4OH, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)xCO2H, o C6H5Cl; y X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2. En un ejemplo particular, R1 es OH, R2 es C6H4OH y X es C6H3-2,4(NO2)2.

Description

AGENTES DE HIDRAZONA PARA TRATAR LESIONES CUTÁNEAS Campo de la Invención Esta invención se refiere al tratamiento de lesiones de la piel, tal como lesiones hiperproliferativas asociadas a una infección o inflamación. En ejemplos particulares, la lesión es una lesión cancerosa o pre-cancerosa del ano o genitales, tal como cáncer del pene, vulva o vagina. Antecedentes de la Invención Las superficies corporales funcionan como una interfaz con el mundo externo. La piel cubre la mayoría de la superficie corporal externa y ayuda a la termorregulación y protección del ambiente. Las superficies internas del cuerpo también protegen contra los daños ambientales mientras que realizan otras funciones biológicas importantes. El epitelio cervical, por ejemplo, protege la cerviz mientras que realiza las funciones reproductivas. El epitelio anal es un elemento importante del tracto digestivo. El epitelio oral recubre la cavidad oral y se encuentra en contacto frecuente con los patógenos potenciales y agentes inflamatorios. La función protectora de estas superficies corporales externas e internas pone estas superficies en contacto con los agentes infecciosos e inflamatorios que pueden dañarlas. La piel, por ejemplo, protege el cuerpo contra la radiación ultravioleta ambiente absorbiendo la radiación. Esta radiación a su vez causa la inflamación y el daño genético que durante el transcurso del tiempo induce las lesiones hiperproliferativas tal como cánceres de la piel benignos y malignos. Las superficies corporales también son una barrera importante contra los patógenos infecciosos, tal como virus, bacterias y hongos. Aunque las superficies corporales frecuentemente protegen contra la infección sistémica con estos agentes, la infección localizada de las superficies de la piel y de la mucosa es un gran problema. Las infecciones crónicas conducen frecuentemente a problemas más serios, tal como verrugas y tumores. Un ejemplo de una complicación particularmente seria de tal infección crónica es la transformación displásica o neoplásica de las superficies, tal como el epitelio cervical, infectado con el virus del papiloma. La infección de la piel anogenital con el virus del papiloma humano (HPV, por sus siglas en inglés) da lugar a verrugas exofíticas o planas, y la infección con algunos genotipos de HPV se reconoce como una causa del cáncer anogenital. El molusco contagioso es una verruga venérea asociada al poxvirus que también infecta estos tejidos y es resistente al tratamiento. Las verrugas genitales se transmiten frecuentemente de manera sexual, infectando la vulva, pared vaginal, cerviz y las áreas alrededor de la vagina. En hombres, pueden infectarse el pene y las áreas circundantes tal como el perineo. El ano, recto, boca y garganta son otros sitios de infección en hombres y mujeres.

Incluso las verrugas (papiloma) que no conducen a la afección son un problema significativo. Las verrugas plantares se desarrollan en la planta del pie, causando dolor al caminar y engrosamiento de la piel circundante. Las verrugas filiformes forman crecimientos pequeños desagradables largos en los párpados, cara, cuello o labios. Las verrugas planas aparecen como puntos lisos de color amarillo-marrón en la cara, y las verrugas seborreicas se encuentran generalmente en la cara de los ancianos. Estas verrugas frecuentemente son desagradables y difíciles de tratar. En algunos casos se cree que el cáncer de pene se relaciona a la infección del HPV; no obstante a su vez se cree que otros casos son causados por la mala higiene, particularmente en los hombres no circuncidados. Los tratamientos actuales para las verrugas genitales y de otros tipos generalmente son destructivos e incluyen el uso de cirugía, extirpación por láser, crioterapia, o químicos cáusticos. Los tratamientos para los cánceres anogenitales se limitan principalmente a la resección quirúrgica. Tal cirugía en los genitales externos, tal como el pene o vulva, frecuentemente causa la desfiguración severa y el trauma psicológico. Se conocen muchas otras lesiones hiperproliferativas. Incluyen condiciones tal como psoriasis en las cuales la proliferación celular epidérmica aumentada está acompañada por la inflamación dérmica, y por la infección simple del herpes, que se asocia a las erupciones vesiculares dolorosas. Sería útil tener un tratamiento conveniente y efectivo de las lesiones hiperproliferativas de la superficie corporal, incluyendo las lesiones cancerosas y pre-cancerosas, tal como cánceres de la piel y verrugas. Breve Descripción de la Invención Se describe en la presente un método para tratar una lesión hiperproliferativa de la superficie corporal mediante la aplicación a una lesión de una cantidad efectiva de un compuesto O en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato; R2 es C6H5, C6H4OH, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)xCO2H, o C6H5CI; X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2; R3 = -O-, -S-, -CH2-, -N-, -, -CHA- y -CHOA-; donde A = arilo, éster, amida, lípido, carbohidrato, o péptido; Y = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida; y Z = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida. En un ejemplo particular el compuesto es una 2,4-dinitrofenilhidrazona (refreída como A-007), en donde el compuesto es y R1 es OH, R2 es C6H4OH y X es C6H3-2,4(NO2)2. Estos compuestos se pueden utilizar para tratar una lesión de la superficie corporal interna o externa. Tales lesiones pueden incluir una lesión anogenital, tal como una lesión genital o anal, por ejemplo una verruga o afección, tal como una afección primaria. En los ejemplos particulares descritos, la lesión es una lesión interna, tal como una verruga genital del tracto reproductivo femenino, tal como una verruga cervical. En una modalidad la lesión es una lesión pre-cancerosa. De hecho, en algunos ejemplos la lesión es una lesión asociada al virus del papiloma, tal como una lesión inducida por el HPV. Aún en otros ejemplos, la lesión es una verruga no venérea, tal como una verruga plantar, verruga filiforme, verruga plana o verruga seborreica. En ciertas modalidades, los compuestos descritos se pueden utilizar para ejercer un efecto profiláctico, tal como tratando una lesión pre-cancerosa y previniendo o retrasando la neoplasia del tejido. Los compuestos son particularmente convenientes para tratar las lesiones genitales causadas por una variedad de patologías, incluyendo los cánceres de vagina y los cánceres de los genitales externos, tal como cánceres primarios del pene o de la vulva. En los ejemplos particulares, el compuesto se aplica de manera tópica a la lesión de la superficie corporal o se introduce a la piel, por ejemplo por inyección o colocación de un granulo en la lesión. Alternativamente el agente se aplica en una almohadilla a la lesión, y la almohadilla se deja sobre la lesión durante un período largo de tiempo, tal como uno o más días o una semana o más.

En otros ejemplos, la lesión es una lesión de la piel inducida por una infección o inflamación. La lesión puede ser una lesión inducida por un virus, tal como una verruga, tal como una verruga inducida por el virus del papiloma. Alternativamente, la lesión que es tratada es una infección bacteriana (por ejemplo estafilococo) o viral (por ejemplo virus del herpes) de la piel, o un neoplasma de la piel (por ejemplo un cáncer de piel tal como un carcinoma escamoso o celular básico o un melanoma primario). Los objetos, características, y ventajas anteriores y distintas del método serán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias modalidades que se desarrollan con referencia a las figuras anexas. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es una ilustración esquemática de la interacción entre 4,4'-dihidrox¡benzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona (A-007) y el receptor de la superficie del linfocito T CD45+. La figura 2 ilustra la fórmula estructural de A-007. La figura 3 es una ilustración esquemática de las estructuras de la resonancia de A-007. Descripción Detallada de la Invención /. Abreviaturas A-007: 4, 4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhid razona APC: célula que presenta el antígeno DNP: Dinitrofenilhidrazona HPV: virus del papiloma humano PTP: fosfatasa de la proteína tirosina //. Términos A menos que se indique lo contrario, los términos técnicos se utilizan de acuerdo al uso convencional. Si cualquiera de los siguientes términos entra en conflicto con un documento que se ha incorporado por referencia, los significados de los términos establecidos se controlaran en la presente. Para facilitar la revisión de varias modalidades de esta descripción, se proporcionan las siguientes explicaciones de los términos específicos: Anogenital: Relacionado al ano y genitales. Superficie corporal: La superficie corporal incluye las superficies internas y externas que sirven como interfaz con el ambiente fuera del cuerpo, y se puede tratar con el método descrito en la presente. La piel es la superficie corporal más importante, y sirve como una barrera entre el ambiente del entorno y los órganos internos. La piel cubre muchas superficies importantes que pueden infectarse, y puede ser el sitio de lesiones tal como verrugas. Los ejemplos incluyen la piel de la cara, manos, pies (particularmente las plantas de los pies), genitales y perineo. Sin embargo la superficie corporal también incluye las estructuras incluidas dentro del cuerpo que sirven como interfaces con el ambiente, particularmente las superficies de las cavidades orales, anales y vaginales. Cada una de estas superficies entra en contacto con el ambiente aunque estas superficies no son fácilmente visibles al observador. Por ejemplo, la piel o las superficies de la mucosa de las cavidades vaginales, orales y anales se exponen a los patógenos potenciales durante la actividad sexual, y son el sitio de las lesiones que se pueden tratar con los compuestos descritos en la presente. Canceroso: Relacionado a un tumor o lesión maligna, tal como un cáncer primario del pene, vulva, vagina, cerviz uterina, o integumento. Un ejemplo del cáncer de pene es un carcinoma celular escamoso invasivo. Un ejemplo del cáncer de vagina es el carcinoma celular escamoso. Cualquiera de estos tumores se puede tratar con los métodos descritos en la presente. Genital: Relacionado a los órganos sexuales externos, por ejemplo el pene y vulva. Hidrazona: Un compuesto con la estructura R2C = NNR2, diferente de una cetona o aldehido por el reemplazo del oxígeno doblemente enlazado con = NNR2. Una hidrazona es formada generalmente por la condensación de una hidracina con un grupo carbonilo. Una hidrazona de arilo es una hidrazona en la cual por lo menos uno de los grupos R es un grupo arilo, por ejemplo un grupo fenilo (una fenilhidrazona). Una nitrofenilhidrazona es una fenilhidrazona que tiene una o más sustituciones de NO2 en el anillo fenilo. Hiperproliferativa: Proliferación de una manera anormal. Los ejemplos de las lesiones hiperproliferativas que se pueden tratar con los compuestos descritos en la presente, incluyen lesiones psoriásicas, verrugas (incluyendo verrugas plantares y verrugas genitales), ampollas por HSV, y cánceres de piel tal como carcinoma celular básico, carcinoma celular escamoso, y melanoma. Agente infeccioso: Un agente que puede infectar un sujeto, incluyendo pero sin limitarse a, virus, bacterias, y hongos. Lesión: Un cambio anormal en una parte del cuerpo debido a una enfermedad o lesión. Por ejemplo, una lesión de la piel puede ser un crecimiento hiperproliferativo tal como una verruga o área psoriásica, o una ampolla inducida por una infección del HSV. Neoplasma: Una proliferación celular anormal, que incluye tumores benignos y malignos, así como otros trastornos proliferativos. Virus del papiloma: Los virus del papiloma son virus pequeños no cubiertos con una simetría icosaédrica, capsomero, y un genoma de ADN circular con filamento doble de aproximadamente 8,000 bp. Todos los virus del papiloma tienen una organización genética similar. El genoma viral se divide en una primera región que codifica los genes requeridos para la replicación viral del ADN y para la transformación celular, una segunda región que codifica las proteínas cápsidas, y una región reguladora que contiene el origen de la replicación y muchos de los elementos de control para la transcripción y replicación.

Los virus del papiloma tienen un alto grado de especificidad de especies. No existen ejemplos conocidos de la transmisión natural del virus del papiloma humano (HPV) a otras especies. Los virus del papiloma también exhiben un grado marcado de tropismo celular que infecta solamente el epitelio escamoso superficial de la piel o mucosa y produce lo mayor parte de los tumores epiteliales benignos. Los tipos virales específicos parecen tener una preferencia por los tipos cutáneos o de la mucosa. Por ejemplo, HPV-11 no infecta fácilmente el epitelio cutáneo de otros sitios del cuerpo pero puede infectar el epitelio de la mucosa del tracto genital o respiratorio. Las verrugas genitales son causadas generalmente por el HPV. Los virus del papiloma causan crecimientos pequeños (verrugas) en la piel y membranas mucosas. La infección de las regiones genitales y anales con el HPV puede causar verrugas (condiloma anogenital) en el pene, vulva, uretra, vagina, cerviz, y alrededor del ano (perianal). Se han clasificado más de cincuenta tipos diferentes de HPV. Varios tipos, incluyendo 6 y 11, se asocian a las verrugas genitales sobresalientes, ásperas, fácilmente visibles (especialmente en mujeres). Otros tipos se asocian a las verrugas planas. Más importantemente, varios tipos se asocian a los cambios pre-malignos y malignos en la cerviz (papanicolau anormal). Éstos incluyen los tipos 16, 18, 31, 39, 45, 51, y 52. La investigación también muestra que la presencia de HPV y del virus del herpes juntos es un buen pronosticador del desarrollo del cáncer cervical. Las lesiones en los genitales externos se reconocen fácilmente. En el pene, las verrugas genitales tienden a ser más secas y más limitadas que en los genitales femeninos o alrededor del ano de cualquier sexo. Crecen mejor en el área genital húmeda, y son tumores con una apariencia sobresaliente, áspera, "verrugosa" de color carne que pueden ocurrir solos o en grupos. Las verrugas sin tratar alrededor del ano y vulva pueden aumentar de tamaño rápidamente, tomando un aspecto "similar al de una coliflor". En las mujeres, el HPV puede invadir la vagina y la cerviz. Estas verrugas son planas y no son fácilmente visibles sin procedimientos especiales. Debido a que el HPV puede conducir a cambios pre-malignos en la cerviz (displasia cervical), es importante que esta condición sea diagnosticada y tratada. Los papanicolaus regulares son importantes para detectar el HPV.

Virus del papiloma: Una lesión en la cual hay evidencia de una infección del virus del papiloma, tal como la identificación de un HPV asociado a la lesión. Agente o fármaco farmacéutico: Un compuesto o composición química capaz de inducir un efecto terapéutico o profiláctico deseado cuando se administra correctamente a un sujeto. Los agentes farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos y agentes anti-infección. Portadores farmacéuticamente aceptables: Los portadores farmacéuticamente aceptables útiles en esta invención son convencionales. Remington's Pharmaceutical Science, por E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition (1995), describe las composiciones y formulaciones convenientes para el suministro farmacéutico de las proteínas de fusión descritas en la presente. En general, la naturaleza del portador dependerá del modo particular de administración que se emplea. Para las composiciones sólidas (por ejemplo, las formas de polvo, pildora, tableta, o cápsula), los portadores sólidos no tóxicos convencionales pueden incluir, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, o estearato de magnesio. Además de los portadores biológicamente neutrales, las composiciones farmacéuticas que se administrarán pueden contener cantidades de menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tal como agentes humectantes o emulsionantes, conservadores, y amortiguadores de pH y similares, por ejemplo acetato de sodio o monolaurato de sorbitan. Lesiones pre-cancerosas: Las lesiones pre-cancerosas de la piel son las áreas de la piel en las cuales el tejido muestra una tendencia a experimentar neoplasia. Los ejemplos de lesiones pre-cancerosas incluyen las lesiones epiteliales y de la mucosa. Los tipos particulares de lesiones pre-cancerosas incluyen queratosis actínica, incluyendo queratosis actínica bowenoide, queratosis arsenical, enfermedad de Bowen, queratosis viral, neoplasia intraepitelial vulvar, leucoplasia, eritroplasia de queyrat, lunares (nevus) y verrugas, incluyendo verrugas anogenitales, tal como verrugas anales, verrugas del pene, verrugas vulvares, verrugas vaginales y papillomas cervicales. Tumor primario: Un sitio original del desarrollo tumoral, según lo contrastado con una lesión metastásica. Modulador de resonancia: Un compuesto que posee los movimientos dipolares intramoleculares resonantes (o densidades eléctricas) que permiten la interacción electrostática con los ambientes biológicos. Un modulador de la resonancia también está caracterizado por la emisión de ondas de frecuencia oscilantes generadas por la resonancia intramolecular del compuesto. Se cree que esta resonancia transporta las disposiciones eléctricas para las interacciones con las células del sistema inmunológico (tal como células dendríticas) para sobre-regular y/o mejorar la inmunidad. Los moduladores de resonancia son capaces de atraer las células inmunes, concentrándolas en una región objeto del sistema inmunológico periférico adyacente al modulador de resonancia, y en algunos casos tienen un efecto distante sobre las células inmunes circulantes (tal como células inmunes en la sangre periférica y en el tejido linfoide tal como un nodo linfático o el bazo). Muchos moduladores de resonancia tienen una estructura cristalina. Dosis terapéuticamente efectiva: Una dosis suficiente para inhibir o prevenir avance adelanto, o para causar el retroceso de una condición que es tratada (tal como una verruga), o que es capaz de aliviar los síntomas causados por la condición, tal como un dolor o induración. A menos que se explique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado según lo entendido comúnmente por un experto en la técnica al cual esta descripción pertenece. Los términos singulares "uno", "una", y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Similarmente, la palabra "o" tiene el propósito de incluir "y" a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "comprende" significa "incluye". Además, los materiales, métodos, y ejemplos son solamente ilustrativos y no se desea que sean limitantes. ///. Descripciones de varias modalidades Los métodos descritos en la presente se refieren al uso de un compuesto de hidrazona, que es un tratamiento conveniente y efectivo de las lesiones de la superficie corporal, tal como lesiones infecciosas, neoplásticas o inflamatorias, por ejemplo verrugas. Aunque no desea limitarse a la teoría, se cree que los compuestos descritos actúan como moduladores de resonancia para activar las PTPs. En ciertos ejemplos, el modulador de resonancia actúa como un inmunoestimulante y/o como agente de acoplamiento entre el sistema inmunológico y los monitores o moduladores externos. En ciertos ejemplos, se cree que los moduladores de resonancia interactúan con las PTPs, por ejemplo interactúan con los componentes celulares del sistema inmunológico (tal como los linfocitos del receptor CD45+ o células dendríticas) para promover la maduración de la células inmunes, y la selección de otros componentes celulares de inmunidad en una inmunorespuesta. La capacidad de los moduladores de resonancia de atraer las células inmunes a la proximidad del modulador, también permite que una inmunorespuesta sea dirigida a una región objeto dentro o en el cuerpo (tal como una verruga o lesión maligna) donde la inmunorespuesta puede inducir el retroceso de la lesión. Un ejemplo de un modulador de resonancia es la 4,4'-dih¡droxibenzofenona-2,4-d¡n ¡troten ¡Ih id razona, también conocida como A-007, cuya estructura se ilustra en la figura 2. Este compuesto carece de reactividad química sustancial, no participa en ninguna reacción química local, y tiene un estado base electronegativo y una afinidad a los receptores de la membrana celular. Un ejemplo de su afinidad a los receptores RPTP+ de la membrana celular es la interacción entre A-007 y el receptor de la superficie del linfocito T CD45 + , que se ilustra en figura 1. Se cree que estas interacciones inducen la maduración de las células con las cuales interactúan, para promover la inmunorespuesta. Ejemplo 1 Tratar las lesiones de la superficie corporal con fenilhidrazonas Una variedad de compuestos se describe en este ejemplo, los cuales son capaces de tratar las lesiones de la superficie corporal tal como verrugas y cánceres, tal como anogenitales, genitales, tracto reproductivo, o cánceres de la piel. Una sustancia conveniente particular que tiene la actividad terapéutica deseada es una mononitro- o di-nitrofenilhidrazona de poliarilo tal como en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, nitroso, succinato u otro grupo electrofílico soluble en agua capaz de la unión a hidrógeno; R2 es C6H5, C6H4OH, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)XCO2H, o C6H5CI; y X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2. En un ejemplo particular, R1 es OH, R2 es C6H4OH y X es C6H3-2,4(NO2)2.

Según lo descrito más detalladamente en el documento WO 2004/078174 e ilustrado en la figura 3, estas estructuras químicas pueden resonar a través de las configuraciones dipolares múltiples de las áreas pobres/ricas en electrones conjugados que permiten la unión de hidrógeno intermolecular migratorio, así como las atracciones nucleofílicas/electrofílicas con los sitios complementarios que existen durante el transcurso del tiempo. Según lo ilustrado en la figura 1, estos mini-dipolos de resonancia son capaces de atraer por ejemplo -SH, -COOH, -NH2-CH-NH3+ que están presentes en los aminoácidos (tal como cisteína, treonina, arginina), carbohidratos (mucopolisacáridos) y glicoproteínas, que son componentes esenciales de los reguladores celulares en el sistema inmunológico. Por ejemplo, se cree que las interacciones simples con 3 ó 4 aminoácidos en la superficie del receptor CD45 + RA en un linfocito, inducen la expresión de una proteína superficial modificada (RO, RB) capaz de iniciar la cascada de células T con afluencias de CD4 + /CD8 + en los tejidos, órganos y en la circulación. En el "transcurso del tiempo" durante el cual la unión a hidrógeno y las atracciones se modulan vía la estimulación eléctrica, las interacciones electrostáticas temporales que existen de manera intrínseca con estas estructuras aumentan y se pueden cuantificar con la espectroscopia de RMN.

En una modalidad descrita particularmente de la hidrazona, R1 es OH, R2 es C6H4OH y X es C6H3-2,4(NO2)2, que es 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona (A-007). Este compuesto es altamente electronegativo, y existe en varias formas de resonancia, según lo ilustrado en la figura 3.

Ejemplo 2 Ejemplos adicionales de los agentes para el tratamiento de las lesiones de la superficie corporal Una variedad de otros compuestos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de las lesiones de la superficie corporal, por ejemplo, los compuestos de fórmula en donde R1 es hidrógeno, hidroxilo, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato u otro grupo electrofílico soluble en agua capaz de la unión a hidrógeno; R2 es C6H5, C6H OH, C6H5, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)XCO2H, o C6H5CI; X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2; e Y es -O-, -S-, -CH2-, -N-, — , -CHA- o -CHOA-, en donde A es arilo, éster, amida, lípido, carbohidrato, o residuos de péptido. En un ejemplo particular, R1 es OH, R2 es C6H4OH, y X es C6H3-2,4(NO2)2.

En otro ejemplo, los agentes terapéuticos tienen la estructura: en donde R1 es hidrógeno, hidroxilo, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato u otro grupo electrofílico soluble en agua capaz de la unión a hidrógeno; R2 es C6H4 C6H OH, C6H4N3, C6H4CN, CH3, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)XCO2H, o C6H5CI; X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(N?2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2; Y es H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida; y Z es H, (CH)XCH3 (x= 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida. En un ejemplo particular, R1 es H u OH, R2 es C6H4OH o C6H5 y X es C6H3-2,4(NO2)2. Otros ejemplos de los agentes terapéuticos útiles en el presente método se muestran en la figura 12 del documentos WO 2004/078174 (la figura se incorpora en la presente por referencia), e incluyen análogos de formilo y fenilhidrazona acetilbarbitúrica (análogos 15-21), análogos de la base de Schiff de ácido formilbarbitúrico (análogos 22-25), así como los otros moduladores de resonancia mostrados como los compuestos 26-37 en el documento WO 2004/078174. El compuesto 26, por ejemplo, es antraceno. Se cree que éstos y otros compuestos tienen propiedades de modulación inmunológica, así como características electromagnéticas permiten que funcionen como sensores cuánticos. Las estructuras y métodos sintéticos para elaborar muchos de los compuestos descritos, se han presentado previamente en la Patente Norteamericana No. 4,732,904, cuyas estructuras y métodos son incorporados por referencia. Algunos compuestos que no fueron descritos en tal patente, incluyen 10-[(2,4-dinitrofenil)hidrazono]-1,2-dihidroxi-10H-antracen-9-ona (DNPA). La síntesis de este compuesto fue realizada disolviendo 0.1 moles de 1 ,2-dihidroxi-9,10-antraquinona en 50 ml de etanol y 5 ml de ácido sulfúrico. La solución fue calentada suavemente a 60°C con agitación y 0.1 moles de 2,4-dinitrofenilhidrazona en 50 ml de etanol se agregaron lentamente con agitación continua. La solución fue calentada durante 2 hrs y se enfrió en un refrigerador. Los cristales rojo profundo de DNPA aparecieron; m.p. 240-242°C; producción 92%. El producto analizado para C20H12N4O7 - encontrado: C, 63.98; H, 3.46; N, 11.13; igualdad de RMN y espectros de masa. Ejemplo 3 Preparación de granulos y geles Los agentes para tratar las lesiones de la superficie corporal se pueden proporcionar en muchas formas, tal como un cristal, granulo o gel/crema. El agente se puede, por ejemplo, implantar de manera subcutánea o aplicar a una lesión de la superficie corporal que es tratada. El agente activo se puede incorporar en cualquier forma (tal como un parche, o una matriz de dos dimensiones o tridimensional) que lo ponga en contacto con un sitio objeto. En algunos ejemplos, el agente se aplica a o sobre una lesión (tal como una verruga o un cáncer cutáneo) se está tratando. Los agentes activos también se pueden modificar químicamente si se desea, por ejemplo para formar polímeros. En un ejemplo, un granulo de A-007 fue preparado presionando 50 mg de producto químico puro y dimensionando a un calibre 16. A-007 a granel fue preparado usando los procedimientos GLP/GMP, sin aditivos. Dependiendo de las propiedades de disolución del 100% de granulo de A-007, los añadidos (ácido esteárico, povidona, etc.) u otros portadores farmacéuticamente aceptables se pueden agregar a él. Los granulos se pueden fabricar, por ejemplo, en dosis de 25 mg, 50 mg y 75 mg. Los ajustes de las concentraciones de granulo se pueden hacer de acuerdo a las características físicas observadas (tal como velocidades de disolución) y toxicidad animal. Las dosis terapéuticamente efectivas se pueden determinar por medios conocidos, y las dosis que se administrarán pueden variar dependiendo de la condición que es tratada, o de la gravedad de una enfermedad. Los agentes activos también se pueden proporcionar en la forma de un gel, tal como una preparación de propilenglicol/metilcelulosa, para la aplicación a un área objeto.

Los geles se pueden proporcionar en un tubo, tal como 50 mg de agente activo suspendido en el gel. Estos geles son particularmente convenientes para la aplicación a la piel u otra superficie epitelial (por ejemplo la piel del pie, cara o área anogenital, o mucosa cervical). En algunas modalidades, el gel se distribuye de un tubo aplicador alargado (tal como un aplicador rectal o vaginal), por ejemplo para aplicarse de manera rectal o intravaginal. Alternativamente, un granulo se puede insertar en una región objeto, tal como una verruga. En otros ejemplos, el agente se suspende en tetrahidrofuran (THF) u otro aerosol no tóxico, y se introduce en al área traqueobronquial u orofaringea para tratar las infecciones de la superficie corporal de la cavidad bucal o del tracto respiratorio superior. Ejemplo 4 Tratamiento de las verrugas plantares Una mujer de 66 años de edad tiene un antecedente largo de verrugas plantares acompañadas por el aumento la induración en su pie izquierdo. Los intentos anteriores de la eliminación quirúrgica local de las verrugas fallaron. Tuvo recientemente una extirpación profunda de la verruga con congelamiento que proporcionó una mejora parcial, pero después de dos semanas la induración regresó. Se aplicó A-007 en 0.25% de gel (2 g) cada noche durante tres noches y se cubrió con una almohadilla absorbente para permitir la penetración máxima. Después de 7 días el área comenzó desprenderse y apareció piel nueva que fue suave sin el área de induración. Ni las verrugas ni la induración volvieron después de dos meses de observación de seguimiento. Ejemplo 5 Tratamiento de las verrugas cervicales Una mujer de 33 años de edad tuvo papanicolaus anormales múltiples con pérdida de cabello y cambios de piel secundarios al desequilibrio hormonal. Se encontró que tuvo CIN II, así como una infección de HPV de alto riesgo y verrugas cervicales. Se trató con 2 gramos por día de 0.25% gel aplicado a la vagina durante cinco días, para una dosis tópica total de 10 gramos. No se observó ninguna toxicidad, se determinó CIN, y las lesiones verrugosas en su cerviz desaparecieron. La infección de HPV disminuyó a un grado inferior, y fue estable después de 18 meses de observación. Ejemplo 6 Tratamiento del condiloma lina mujer de 35 años de edad tuvo un condiloma en su cerviz acompañado por la displasia verrugosa compatible con la infección de HPV. Una revisión del HPV por la captura híbrida reveló que tuvo un HPV de bajo riesgo en la categoría 6/11. También tuvo un epitelio escamoso anormal y CIN con verrugas. La cerviz se inflamó con displasia exo-cervical escamosa y un crecimiento labial verrugoso. Se trató con 2 gramos por día de 0.25% de gel de A-007 aplicado a la vagina durante cinco días, para una dosis tópica total de 10 gramos. El condiloma cervical desapareció y la masa verrugosa externa desapareció del labio. También se eliminó la infección de HPV, y desapareció después de 24 meses de observación. Aunque se mostró como un gel en este ejemplo, el A-007 también se podría aplicar como una crema o cristales simples (50 mg) o un granulo (50-100 mg) que se puede aplicar sobre o insertarse a la superficie epitelial o piel (u otra superficie) con una aguja trocadora de calibre 16 para los tratamientos a corto plazo.

Ejemplo 7 Tratamiento del cáncer de pene Un sujeto se diagnostica con un cáncer primario de pene. Entonces se administra al sujeto A-007 en la superficie de la lesión en 0.25% de gel, en una dosis de 2 g por día, hasta que se alivió la lesión. En algunos casos el agente se aplica de manera tópica durante 3-10 días para una dosis total de 6-20 gramos. Este régimen puede ser repetido en caso de ser necesario a menos que se logre el retroceso o alivio deseado de la lesión. Se espera que ninguna otra ocurrencia de la lesión se desarrolle, pero si se repite la lesión, el tratamiento puede repetirse. Debido a su carencia relativa de toxicidad el agente se puede aplicar en varias ocasiones durante períodos de tiempo largos, por ejemplo durante muchas semanas o meses.

Ejemplo 8 Tratamiento del cáncer de vulva Se diagnostica un sujeto con cáncer vulvar escamoso en etapa I. Se administra al sujeto A-007 en la superficie del tumor en 0.25% de gel, en una dosis de 2 g por día, hasta que se cura el tumor. En algunos ejemplos el agente se aplica durante 3-10 días para una dosis total de 6-20 gramos. Opcionalmente, el tratamiento se puede repetir, con o sin un período sin tratamiento de, por ejemplo 1 a 25 días. El tratamiento se puede repetir tanto como sea necesario hasta que haya desaparecido el tumor totalmente. Se espera que el tumor vulvar no sea recurrente, pero las recurrencias se pueden tratar con A-007 u otro compuesto terapéutico descrito en la presente que tenga una actividad anti-tumoral. Ejemplo 9 Tratamiento de otras lesiones de la superficie corporal Los agentes descritos en la presente (por ejemplo A-007) se pueden utilizar en el tratamiento de una amplia variedad de lesiones de la superficie corporal, tal como verrugas, ampollas por HSV, psoriasis y cánceres de piel. Estas lesiones son tratadas aplicando el agente tópico a la lesión durante un período de tiempo suficiente para inducir la desaparición o retroceso de las lesiones. Por ejemplo, el agente se aplica a la superficie de la lesión en 0.25% de gel, en una dosis de 2 g por día, durante 3-10 días. El tratamiento se puede repetir según lo necesario hasta que la curación de la lesión se haya alcanzado. Otros regímenes de tratamiento se pueden utilizar. Por ejemplo, una dosificación más alta o más baja del ingrediente activo se puede utilizar como clínicamente apropiada. Las cantidades terapéuticamente efectivas de fármaco se pueden determinar por los clínicos dependiendo de las circunstancias clínicas. Por ejemplo, una dosis total de 1-10 g, 2-5 g, o 2-3 g se puede administrar de manera tópica durante un régimen de tratamiento. Los regímenes de dosificación pueden ser de una vez al día (por ejemplo cada noche), dos veces al día, o más frecuentemente. La duración total del tratamiento puede variar dependiendo de las circunstancias clínicas (por ejemplo diariamente durante 3-10 días, por ejemplo diariamente durante 5 días), y los regímenes de tratamiento se pueden repetir en intervalos tanto como sea necesario. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar diariamente durante 5 días seguidos por 25 días sin tratamiento seguidos por otro periodo de tratamiento diario durante 5 días. Ejemplo 10 Ejemplo adicionales de agentes útiles en el tratamiento de las lesiones de la superficie corporal Otro ejemplo de un agente que se puede utilizar en el tratamiento de las lesiones de la superficie corporal incluye 2, 6-dibencilideneciclohexanona-2,4-dinitrofenilhid razona (BDP-DNP).

Aún otros ejemplos de los agentes efectivos útiles en el tratamiento de las lesiones de la superficie corporal se pueden encontrar en la Solicitud Provisional Co-pendiente 60/678,089. La descripción de los compuestos y métodos para elaborarlos se incorpora por referencia. Algunos de estos agentes incluyen los compuestos que tienen la fórmula en donde Ar comprende a un grupo arilo sustituido con al menos un grupo eliminador de electrón; X es NH, CH2, O, — , SO2, o B; Q es -(CH = CH)m-CH-; Y e Y' se seleccionan independientemente de N, CH y B; n es 0 ó 1 ; m es de 0 a 6; R1 es H, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido o \f < R* en donde R4 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; R2 es opcionalmente alquilo inferior sustituido, aralquilo, tioalquilo, amidoalquilo, amino, aminoalquilo, nitro, azido; junto con Z forma un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 4-7 miembros; o junto con R4 forma un grupo fenilo opcionalmente sustituido; R3 con R2 forma un grupo fenilo opcionalmente sustituido o es un grupo fenilo opcionalmente sustituido; y Z es H, un alquilo inferior, alquilo sustituido, tioalquilo, nitrilo, amino, o junto con R2 forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido. En una modalidad, los compuestos se derivan con una biomolécula, tal como un carbohidrato, aminoácido, péptido, ácido graso, nucleósido o ácido nucleico. En un aspecto, tal derivación se utiliza para mejorar la solubilidad de un compuesto y/o para dirigir un compuesto a un tejido, célula o receptor particular. En una modalidad, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, según lo citado con respecto a la fórmula general anterior, comprende tal biomolécula.

En ciertas modalidades, los compuestos descritos incluyen, por ejemplo, los compuestos que tienen la fórmula anterior; en donde n es 0, tal como los compuestos de fórmula en donde R7 y R8 son independientemente -OR5, -SR5, -SO2N(R5)2, -SO2CN, -SO2R6, -SO2N3, N3, -CN, -N(R5)C(O)R6, -R6; cada R5 es independientemente H, alquilo inferior, carbohidrato, ácido graso, aminoácido, péptido, nucleósido o ácido nucleico; R6 es alquilo inferior o glucósido C; y Ar, X e Y son según lo descrito anteriormente. En otra modalidad, X representa un enlace. Las estructuras ejemplares en donde X representa un enlace incluyen Las modalidades ejemplares de tales compuestos, cuando n = O, son representadas por la fórmula en donde Ar, Y, R7 y R8 son según lo definido anteriormente.

En una modalidad, los compuestos tienen la fórmula en donde G representa -CH2-, -C(O)-, -N-, — , -O-, o -S-; n es 0 ó 1; e Y', Q, Y, X, Ar, R7 y R8 son según lo establecido anteriormente.

Otros compuestos descritos en la presente incluyen los que tienen la fórmula en donde R5 es H, -OR6, -SR6, -SO2N(R6)2, -SO2CN, -SO2R7, -SO2N3, N3, -CN, -N(R6)C(O)R7, o -R7; R1 y R6 son independientemente H o alquilo inferior; R2 y R7 son independientemente alquilo inferior; y Ar es un grupo arilo según lo establecido anteriormente. Ciertas modalidades de los compuestos descritos en la presente son ilustradas por la siguiente fórmula: en donde R2 es H, alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido; R3 es H, o junto con R2 forma un anillo heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido, que está fusionado opcionalmente a un grupo arilo; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, -OH y -OR7. Las modalidades particulares de los compuestos descritos en la presente incluyen las arilhidrazonas. Otros ejemplos incluyen ariinitrohidrazonas, tal como fenilhidrazonas, tal como mononitro- o dinitrofenilhidrazonas de poliarilo, por ejemplo en donde R es hidrógeno, hidroxi, hidroxifenilo (tal como 2-ó 4-hidroxifenilo), acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato; R2 es un grupo fenilo sin sustituir (C6H5) o sustituido tal C6H4OH, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)XCO2H, o C6H5CI; Ar es nitrofenilo, por ejemplo C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2; R3 = -O-, -S-, -CH2-, -N-, — , -CHA-y -CHOA-; donde A = arilo, éster, amida, lípido, carbohidrato, o péptido; Y = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida; y Z = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida.

Ejemplo 11 Procedimiento general para la preparación de hidrazonas Método General 1: Las fenilhidrazinas sustituidas (0.148 mol) se suspendieron en MeOH (300 ml) a 50°C y concentraron, se agregó ácido sulfúrico (20 ml) con agitación a 50°C. Después de disolverse la hidracina, se agregó benzofenona sustituida o arilcetona (0.1 mol) en MeOH (300 ml) con agitación a 50°C durante 10 minutos y entonces se agitaron durante 30 minutos adicionales. El solvente fue evaporado (75%), se agregó agua (500 ml), y el precipitado fue lavado con 3% NaHCO3 acuoso. Las recristalizaciones fueron de EtOH, MeOH, o ácido acético. El análisis elemental y espectral completo fue conducido en todos los productos. Método General 2: Un segundo método general procede como sigue: Las arilhidracinas sustituidas (2.7 mmol) fueron disueltas en 15 ml MeOH y se agregó 2.1 mmol de cetona con agitación. Se agregó la resina de intercambio catiónico Dowex 50W-50X2-100 (0.5 g) [Dow Corp., Baton Rouge, LA]. La suspensión fue sometida a reflujo durante 1 h a 75°C en un baño de agua. La mezcla fue filtrada con calor bajo presión de vacío de agua y la resina fue lavada con 3 x 0.5 ml de MeOH. El contenido del frasco de recolección se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agregó 20 ml de agua destilada. Los precipitados coloreados fueron filtrados, secados y recristalizados a partir de EtOH o MeOH. Las producciones representativas estuvieron en el intervalo del 80%. La N-benzhidriliden-N'-(2,4-dinitrofenil)hidrazina fue preparada usando el método 1, produciendo cristales amarillos en una recuperación del 82% de EtOH o MeOH; mp 232-2340C; IR: 3295 (N-H), 2928 (Ar-H), 1612 (C = N), 1590, 1504, 1416, 1334, 1127 y 1091, 834, 777, 698 y 608 cm"1; 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): d 11.25 (1 H, s, N-H), 9.07 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J= 8 Hz), 8.22 (1 H, d, J= 8 Hz), 7.67 (4 H, m, J= 8 Hz) 7.41 (6 H, m, J= 8 Hz); Anal. Cald'd para C19H14N4O4: C, 62.98; H, 3.86; N, 15.46. encontrado: C, 63.17; H, 4.06; N, 15.49. 4-hidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona se preparó usando el método 2, y se obtuvo como agujas rojas que se recristalizaron a partir de ETOH - producción del 80%; mp 224-225°C; IR: 3541 (N-H), 3271 (N-H), 3098 (O-H), 2905 (Ar-H), 1621 (C = N), 1591, 1511, 1418, 1329, 1276, 1130, 1083, 829 y 698 crrf1, 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): d 11.23 (1/2 H, s, N-H), 10.99 (1/2 H, s, N-H ), 10.1 (1 H, s, "amplio" OH), 8.8 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J= 8 Hz), 8.19 (1 H, d, J= 8 Hz), 7.67 (2 H, m, J= 8 Hz), 7.48 (3 H, m, J= 8 Hz), 7.28(1 H, dd, J = 8 Hz), 7.04 (1 H, dd, J= 8 Hz), 6.84 (1 H, dd, J= 8 Hz); Anal. Calc'd. para C19H14N4O5: C, 59.07; H, 3.62. Encontrado: C, 59.71, H, 3.84. La 2, 2', 4, 4'- te tra hid roxibenzo fe non-2,4-dinitro fenilhidrazona se sintetizó como cristales de color rojo profundo que se recristalizaron a partir de EtOH - producción del 75%; mp 290-291°C; IR: 3631 (N-H), 3491 (N-H), 3272 (O-H), 2905 (Ar-H), 1614 (C = N), 1518, 1415, 1322, 1206, 1143, 1107, 974, 864 y 827 crn-1; H-RMN (DMSO, 400 MHz): d 11.59 (1 H, s, O-H), 11.15 (1 H, s, N-H ), 10.12 (2 H, s, O-H), 9.91 (1 H, s, O-H), 8.85 (1 H, s), 8.48 (1 H, d, J= 8 Hz), 8.19 (1 H, d, J= 8 Hz), 7.61 (1 H, d, J= 8 Hz), 6.95 (1 H, dd, J= 8 Hz), 6.8 (1 H, dd, J= 8 Hz), 6.57 (1 H, s), 6.46 (1 H, dd, J= 8 Hz), 6.38 (1 H, s), 6.31 (1 H, dd, J= 8 Hz); Anal. Calc'd. para C19H14N4O8: C, 53.52; H, 3.28; N, 13.14. Encontrado: C, 51.79; H, 3.19; N, 13.36. La 1 ,2-dihidroxi-10-antraquinona-2,4-dinitrofenilhidrazona se sintetizó a partir de quinona base y 2,4-DNP usando el método general 1. La producción fue del 92%. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 48 h. El compuesto se precipitó a partir de la reacción durante el enfriamiento y se recristalizó a partir de dioxano/hexano como microcristales de color rojo; mp 240-242°C; IR: 3502 (N-H), 3287 (N-H), 3113 (0-H), 2925 (Ar-H), 2559 (Ar-H), 1618 (C = N), 1595, 1501, 1441, 1335, 1298, 1135, 1091 y 781 cm-1; 1H-RMN (DMSO, 300 MHz): d 11.97 (1 H, s, N-H), 8.86 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J= 6), 8.38 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J= 12 Hz), 8.17 (2 H, m), 8.12 (2 H, m), 7.89 (4 H, m), 7.75 (3 H, m). Ejemplo 12 Tratamiento de la psoriasis Este ejemplo se refiere al uso de los agentes descritos en el tratamiento de la psoriasis. Se cree que cualquiera de los agentes descritos (por ejemplo A-007) son útiles para este propósito, pero especialmente los compuestos convenientes serán aquello con los enlaces dobles adicionales unidos al radical C = N. Los ejemplos específicos de tales compuestos incluyen, sin limitación, los que tienen la fórmula en donde R1 es hidrógeno, hidroxilo, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato u otro grupo electrofílico soluble en agua capaz de la unión a hidrógeno; R2 es C6H OH, C6H4N3, C6H4CN, CH3, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)xCO2H, o CßH5CI; X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4-(NO2)2; Y es H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida; y Z es H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida. En un ejemplo particular, R es H u OH, R2 es C6H OH o C6H5 y X es C6H3-2,4(NO2)2. Para el tratamiento de la psoriasis, una cantidad efectiva del compuesto se aplica a las lesiones de psoriasis en la piel, por ejemplo una vez al día durante 3-5 días. Este régimen de tratamiento se repite, por ejemplo repitiendo este ciclo cada 3-6 semanas, o cuando las lesiones sean recurrentes o empeoren su gravedad severidad. Ilustrando y describiendo los principios de la invención en varios ejemplos, debe ser evidente a los expertos en la técnica que la invención se puede modificar en los detalles específicos sin apartarse de tales principios. Se reivindican todas las modificaciones incluidas dentro del espíritu y alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar una verruga, que comprende aplicar a la verruga una cantidad efectiva de un compuesto que comprende en donde R-\ es hidrógeno, hidroxi, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato; R2 es C6H5, C6H4OH, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)xCO2H, o C6H5CI; X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2; R3 = -O-, -S-, -CH2-, -N-, -, -CHA- y -CHOA-; donde A = arilo, éster, amida, lípido, carbohidrato, o péptido; Y = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida; y Z = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida. 2. El método de la reivindicación 1, en donde la verruga es una verruga no venérea. 3. El método de la reivindicación 2, en donde la verruga es una verruga plantar, verruga filiforme, verruga plana o verruga seborreica. 4. El método de la reivindicación 1, en donde la verruga es una verruga anogenital. 5. El método de la reivindicación 4, en donde la verruga es una verruga anal, cervical, oral, del pene, vaginal o vulvar. 6. El método de la reivindicación 4, en donde la verruga es una verruga asociada al virus del papiloma. 7. El método de la reivindicación 6, en donde la verruga es una verruga inducida por el HPV. 8. El método de la reivindicación 1, en donde la verruga es una verruga de la superficie corporal externa. 9. El método de la reivindicación 1, en donde la verruga es una verruga de la superficie corporal interna. 10. El método de la reivindicación 9, en donde la verruga es una verruga cervical. 11. El método de la reivindicación 1, en donde el tratamiento de la verruga comprende proporcionar el compuesto en un portador farmacéutico tópico y la aplicación del compuesto de manera tópica a la verruga. 12. El método de la reivindicación 1, en donde el tratamiento de la verruga comprende proporcionar el compuesto en un granulo que se introduce o es adyacente a la verruga. 13. El método de la reivindicación 11, en donde la verruga es una verruga plantar. 14. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es y R1; R2 y X son según lo establecido en la reivindicación 1. 15. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es R ; R ; y X son según lo establecido en la reivindicación 1. 16. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto es R1; R2; R3; X; Y y Z son según lo establecido en la reivindicación 1. 17. El método de la reivindicación 1, en donde R1 es OH, R2 es C6H4OH y X es C6H3-2,4(NO2)2. 18. El método de la reivindicación 14, en donde el compuesto es 2,6-dibencilidenciclohexanona-2,4-dinitro fenilhidrazona. 19. Un método para tratar una lesión hiperproliferativa de la superficie corporal, que comprende aplicar a la lesión una cantidad efectiva del compuesto que comprende en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, 2- ó 4-hidroxifenilo, acetato, fosfato, azido, nitrilo, amino, dimetilamino, sulfato, metilsulfonato, fosfato, succinato; R2 es C6H5, C6H4OH, C6H4N3, C6H4CN, 4-HO-C6H4-C6H4, C6H4OPO2OH, C6H4OSO2H, C6H4NH2, C6H4NHMe2, C6H4OSO2Me, C6H4OCO(CH2)xCO2H, o C6H5CI; X es C6H3-2,4(NO2)2, C6H4-4(NO2), C6H4-3(NO2), o C6H3-2,4(NO2)2; R3 = -O-, -S-, -CH2-, -N-, -, -CHA- y -CHOA-; donde A = arilo, éster, amida, lípido, carbohidrato, o péptido; Y = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida; y Z = H, (CH)XCH3 (x = 0-12), -S-CH3, nitrilo, amino, nitro, azido, succinato, o amida. 20. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión hiperproliferativa de la superficie corporal es una lesión pre-cancerosa. 21. El método de la reivindicación 20, en donde la lesión es una lesión anal, cervical, oral, del pene, vaginal o vulvar. 22. El método de la reivindicación 20, en donde la lesión pre-cancerosa comprende la queratosis actínica, queratosis actínica bowenoide, queratosis arsenical, enfermedad de Bowen, queratosis viral, leucoplasia, eritroplasia de queyrat, lunar o verruga. 23. El método de la reivindicación 20, en donde la lesión pre-cancerosa es una lesión asociada al virus del papiloma. 24. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión hiperproliferativa de la superficie corporal es una lesión neoplásica primaria. 25. El método de la reivindicación 24, en donde la lesión neoplásica es cáncer anal, cáncer cervical, carcinoma celular básico o escamoso, melanoma, cáncer de pene, cáncer vulvar, cáncer vaginal o cáncer de la mucosa oral. 26. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión hiperproliferativa de la superficie corporal es una lesión neoplásica en metástasis. 27. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión es una lesión del pene. 28. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión es una lesión vulvar o vaginal. 29. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión de la superficie corporal es una lesión de la superficie corporal interna. 30. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión de la superficie corporal es una lesión de la superficie corporal externa. , 31. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión de la superficie corporal es una lesión anogenital. 32. El método de la reivindicación 31, en donde la lesión anogenital es una lesión genital. 33. El método de la reivindicación 32, en donde la lesión genital es una verruga genital. 34. El método de la reivindicación 32, en donde la lesión genital es una lesión del tracto reproductivo femenino. 35. El método de la reivindicación 32, en donde la lesión genital es una lesión de la cerviz. 36. El método de la reivindicación 31, en donde la lesión anogenital es una verruga anal. 37. El método de la reivindicación 19, en donde la lesión es una lesión asociada al virus del papiloma. 38. El método de la reivindicación 37, en donde la lesión asociada al virus del papiloma es una lesión inducida por el HPV. 39. El método de la reivindicación 19, en donde aplicar el compuesto a la lesión comprende la aplicación tópica del compuesto a la lesión de la superficie corporal. 40. El método de la reivindicación 19, en donde la aplicación del compuesto a la lesión de la superficie corporal comprende introducir el compuesto en la piel. 41. El método de la reivindicación 19, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar una lesión de la piel inducida por una infección o inflamación. 42. El método de la reivindicación 41, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar una lesión de la piel inducida por una infección. 43. El método de la reivindicación 42, en donde el tratamiento de la lesión de ia superficie corporal comprende tratar una lesión de la piel inducida por un virus. 44. El método de la reivindicación 43, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar una verruga inducida de manera viral. 45. El método de la reivindicación 44, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar una verruga inducida por el virus del papiloma. 46. El método de la reivindicación 44, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar una infección del virus del herpes en la piel. 47. El método de la reivindicación 19, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar un neoplasma de la piel. 48. El método de la reivindicación 19, en donde el tratamiento de la lesión de la superficie corporal comprende tratar una lesión por psoriasis. 49. El método de la reivindicación 48, en donde tratar la lesión de la psoriasis comprende aplicar a una lesión por psoriasis el compuesto 50. Un método para la profilaxis de un cáncer de la superficie corporal, que comprende poner en contacto una lesión pre-cancerosa con una cantidad efectiva de 4, 4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhid razona. 51. Un método para tratar un cáncer de la superficie corporal seleccionado de cáncer anal, cervical, de pene, vulvar o vaginal, que comprende poner en contacto el cáncer de la superficie corporal con una cantidad efectiva de ,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona. 52. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer s un tumor primario. 53. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer s un cáncer en metástasis. 54. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer s cáncer cervical. 55. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer s cáncer anal. 56. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer s cáncer de pene. 57. El método de la reivindicación 51, en donde el cáncer s cáncer vulvar o vaginal.