MX2008000570A - Formulacion lipolitica mejorada de liberacion sostenida para tratamiento regional de tejido adiposo - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones, formulaciones, métodos y sistemas para el tratamiento de depósitos de grasa regionales, que comprenden poner en contacto un depósito de grasa objetivo con una composición que comprende agonista de receptor adrenérgico beta-2 de larga acción y un compuesto que reduce la desensibilización del tejido objetivo al agonista del receptor adrenérgico beta-2 de larga acción, por ejemplo glucocorticosteroides y/o ketotifeno. Modalidades de la composición son administradas por ejemplo mediante inyección y transdérmicamente.

Description

FORMULACIÓN LIPOLITICA MEJORADA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA PARA TRATAMIENTO REGIONAL DE TEJIDO ADIPOSO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente revelación es concerniente en general con el tratamiento médico y más en particular con el tratamiento de depósitos de grasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tejido adiposo es el tejido de almacenamiento de energia principal del cuerpo. Las células de grasa o adipocitos, almacenan esta energia en forma de triglicéridos. Los triglicéridos son movilizados de almacenes de grasa para proporcionar energia calórica al cuerpo por medio de la inducción hormonal de hidrólisis de triglicéridos. Este proceso libera ácidos grasos libres o no esterificados y glicerol a la sangre para uso por otros tejidos del cuerpo. El rompimiento de triglicéridos del almacenamiento de grasa es denominado como lipólisis. El crecimiento de nuevos adipocitos también ocurre que es denominado como adipogénesis . Los programas de pérdida de peso que involucran ejercicio pueden estimular la lipólisis por medio de la estimulación adrenérgica dando como resultado reducción de grasa. Las hormonas primarias y neurotransmisores que controlan la lipólisis en el cuerpo son the catecolaminas . El tejido adiposo tiene receptores adrenérgicos beta-1,2 y 3 y receptores adrenérgicos alfa-2. El enlace de agonistas beta a receptores beta en el tejido adiposo puede dar como resultado lipólisis de adipocitos, en tanto que el enlace de agonistas de receptor alfa puede inhibir la lipólisis. La activación del receptor beta puede también inhibir la adipogénesis. En humanos, el receptor beta-2 es frecuentemente el más abundante sobre superficies de células de grasa y el mediador primario de lipólisis estimulada por receptor beta. La estimulación de lipólisis por agonistas beta es moderada por adenilato ciclasa y formación incrementada de monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico, cAMP) . La acumulación de almacenamiento de grasa puede ocurrir desigualmente en el cuerpo. Por ejemplo, las personas pueden acumular grasa predominantemente en la cavidad abdominal en tanto que otras predominantemente en el tejido subcutáneo. Las diferencias de género pueden también ser evidentes con las mujeres que acumulan grasa en los muslos y caderas laterales y los varones en la cintura. Las mujeres pueden acumular depósitos de grasa de los muslos, que tienen una apariencia rugosa o "piel de naranja", dando como resultado una condición denominada como celulitis. La celulitis puede estar relacionada con la arquitectura de la piel que permite la formación de hernias de grasa subdérmica, algunas veces denominada como papillae adiposa. Otros factores que pueden estar relacionados con la celulitis incluyen septae de tejido alterado y/o conectivo reducido, cambios vasculares y linfáticos que conducen a la acumulación de fluido e inflamación. El tejido graso también se puede acumular en forma de un depósito graso fibroso conocido como lipoma. Similarmente, la utilización de almacenamientos de grasa puede ocurrir desigualmente. Las personas que han perdido peso sustancial pueden todavía tener cavidades regionales de acumulación de grasa que son resistentes a la reducción a no ser que se obtengan extremos saludables de pérdida de peso. El ejercicio puede afectar los almacenamientos de grasa subcutánea diferentemente, los tejidos más profundos responden con lipólisis y las acumulaciones superficiales son más resistentes. La celulitis puede todavía estar presente a pesar de la pérdida de peso y los lipomas comúnmente no son afectados por la pérdida de peso. La utilización diferencial de almacenamiento de grasa puede ser en parte debida a la acción de receptores adrenérgicos. Asi, ciertas regiones pueden tener actividad de receptor alfa-2 más alta o un número más alto de receptores alfa-2 en relación con receptores beta-2, conduciendo a una reducción de lipólisis. Los estudios han demostrado una diferencia en la actividad lipolitica en respuesta a la estimulación de receptor adrenérgico beta en tejido adiposo del omentum versus el abdomen subcutáneo versus el muslo, con el omentum tiene la actividad más alta y los muslos tienen la actividad más baja. Las diferencias en la actividad lipolitica pueden ser abolidas por la adición de un antagonista de receptor alfa-2, sugiriendo que las actividades del receptor alfa-2 excesivas son la causa por una respuesta lipolitica más baja a la estimulación adrenérgica en diferentes regiones de tejido adiposo. La administración de ingredientes activos adrenérgicos al tejido subcutánea, tanto agonistas beta y antagonistas alfa-2, han sido propuestos y han mostrado dar como resultado una pérdida de grasa regional y apariencia mejorada de acumulaciones de grasa regionales. Por ejemplo, isoproterenol 11 y yohimbina 8 han mostrado reducir la circunferencia del muslo en las mujeres. Estos estudios requirieron inyecciones subcutáneas de agonistas beta tres a cinco veces por semana en múltiples sitios en los muslos. Esto no es práctico como producto viable comercialmente para pérdida de grasa regional y provocarla molestias significativas al paciente. Debido estos agentes lipoliticos, especialmente los agonistas beta, son de corta acción y puede rápidamente ser removidos del tejido adiposo, es probable que la lipólisis haya ocurrido por solo un corto tiempo después de la inyección reduciendo mediante esto la magnitud potencial del efecto a pesar de las múltiples inyecciones. Adicionalmente, la exposición a largo plazo de adipocitos a agonistas beta da como resultado desensibilización del receptor y regulación descendente y una pérdida de actividad lipolitica. Medios para reducir o impedir estos efectos sobre el receptor pueden también mejorar la terapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Composiciones, formulaciones, métodos y sistemas para el tratamiento de depósitos de grasa regionales comprenden poner en contacto un depósito de grasa objetivo con una composición que comprende un agonista de receptor adrenérgico beta-2 de larga acción y un compuesto que reduce la desensibilización del tejido objetivo al agonista de receptor adrenérgico beta-2 de larga acción, por ejemplo, glucocorticosteroides y/o quetotifeno. Modalidades de la composición son administradas, por ejemplo, mediante inyección, y/o transdérmicamente . Algunas modalidades proporcionan una formulación inyectable para acumulación de tejido adiposo que comprende: un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción; un compuesto para reducir la desensibilización de tejido adiposo a un agonista de receptor adrenérgico beta; y un portador liquido. En algunas modalidades, el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción es lipofilico. En algunas modalidades, el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos . En algunas modalidades, el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende un glucocorticosteroide . En algunas modalidades, el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende un antihistaminico . En algunas modalidades, el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende un glucocorticosteroide y un antihistaminico. En algunas modalidades, el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende por lo menos uno de dexametasona, prednisolona, fluticasona propionato, budesonide, quetotifeno y análogos de los mismos. En algunas modalidades, el portador liquido comprende un portador liquido lipofilico. En algunas modalidades, por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es cargado sobre un agente de liberación sostenida. En algunas modalidades, el agente de liberación sostenida comprende por lo menos uno de un polímero biodegradable, un copolimero biodegradable, un hidrogel y una liposoma. En algunas modalidades, el agente de liberación sostenida comprende poli(lacturo glicoluro) . En algunas modalidades, la carga del ingrediente activo sobre el poli(lacturo glicoluro) es de hasta aproximadamente 75%. Algunas modalidades comprenden por lo menos uno de salmeterol, una sal del mismo y un solvato del mismo; y fluticasona . Algunas modalidades comprenden por lo menos uno de formoterol, una sal del mismo y un solvato del mismo; y budesonide. Algunas modalidades comprenden por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos; y quetotifeno. Otras modalidades proporcionan una formulación inyectable para el tratamiento de acumulación de grasa que comprende: por lo menos un agonista del receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción; medios para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico; y un portador liquido. En algunas modalidades, el por lo menos un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos. Otras modalidades proporcionan un método para el tratamiento de una acumulación de grasa que comprende: poner en contacto una acumulación de grasa con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción; y poner en contacto una acumulación de grasa con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico. En algunas modalidades, el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos. En algunas modalidades, el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende por lo menos uno de un glucocorticosteroide, dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonide y quetotifeno. En algunas modalidades, por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es cargado sobre un agente de liberación sostenida. En algunas modalidades, el agonista beta-2 selectivo de larga acción comprende salmeterol y la cantidad farmacéuticamente efectiva de salmeterol es de hasta aproximadamente 100 µg/dia. En algunas modalidades, el agonista beta-2 selectivo de larga acción comprende formoterol y la cantidad farmacéuticamente efectiva de formoterol es de hasta aproximadamente 50 µg/dia. En algunas modalidades, el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización son administrados sustancialmente de manera simultáneamente. En algunas modalidades, por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es administrado mediante una sola inyección de aguja. En algunas modalidades, por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es administrado mediante inyección sin agujas. En algunas modalidades, por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es administrado transdérmicamente . Otras modalidades proporcionan un método para reducir tejido adiposo que comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto, en donde el compuesto incrementa los receptores adrenérgicos beta-2 en una región de tejido adiposo; y administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de receptor beta-2 de larga acción selectivo a la región del tejido adiposo, dando como resultado mediante esto que la región de tejido adiposo exhiba por lo menos uno de lipólisis y adipogénesis inhibida.

En algunas modalidades, por lo menos uno de la administración del compuesto y la administración del agonista del receptor beta-2 es efectuada menos frecuentemente que una vez por dia. Otras modalidades proporcionan un método para el tratamiento de acumulaciones de grasa regionales o celulitis que comprende: administrar a una acumulación de grasa regional o celulitis una composición que comprende: un agonista beta-2 selectivo de larga acción; y por lo menos uno de un glucocorticosteroide y quetotifeno, en donde la composición exhibe actividad lipolitica sostenida promoviendo mediante esto la lipólisis en la acumulación de grasa regional o celulitis. En algunas modalidades, el agonista beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos. Algunas modalidades proporcionan una formulación de liberación controlada que comprende un portador de liberación controlada, un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y un glucocorticosteroide. El portador de liberación controlada reduce la grasa en el tratamiento de acumulación de grasa regional. En algunas modalidades, el agonista beta-2 selectivo de larga acción es salmeterol y/o formoterol. En algunas modalidades, el portador de liberación controlada es un polímero biodegradable. En algunas modalidades, el polímero biodegradable comprende lacturo y glicoluro. En algunas modalidades, el polímero biodegradable es formulado como microparticulas . En algunas modalidades, el glucocorticoide es fluticasona, budesonide y/o dexametasona. En algunas modalidades, por lo menos una porción de la formulación es administrada a la acumulación de grasa por medio de un dispositivo de inyección sin aguja. En modalidades adicionales, el dispositivo de inyección sin aguja promueve el esparcimiento lateral de la formulación en la acumulación de grasa . Algunas modalidades proporcionan un método para reducir el tejido adiposo mediante el tratamiento de una región de grasa que involucra la administración de cantidades farmacológicamente efectivas de un glucocorticosteroide o quetotifeno a una región de grasa. El glucocorticosteroide o quetotifeno incrementa los receptores adrenérgicos beta-2 sobre los adipocitos en la región de grasa, mejorando mediante esto la actividad lipolitica y/o inhibición de adipogénesis de un agonista de receptor beta-2 de larga acción selectivo coadministrado a la acumulación de grasa regional. ' En algunas modalidades, el agonista beta-2 selectivo de larga acción es salmeterol. En algunas modalidades, la cantidad farmacológicamente efectiva de salmeterol es de hasta aproximadamente 100 microgramos por dia. En algunas modalidades, el agonista beta-2 selectivo de larga acción es formoterol. En algunas modalidades, la cantidad farmacológicamente efectiva de formoterol es de hasta aproximadamente 50 microgramos por dia. Algunas modalidades proporcionan un método para el tratamiento de una región de grasa que comprende administrar una formulación farmacológicamente efectiva que comprende un agonista de receptor beta-2 selectivo sustancialmente, lipofilico, con actividad adrenérgica sostenida en tejido adiposo, provocando mediante esto lipólisis sostenida. Algunas modalidades del método comprenden además co-administrar un glucocorticosteroide o quetotifeno para sostener adicionalmente y mejorar la lipólisis. Algunas modalidades del método comprenden además administrar la formulación menos de una vez al dia. Algunas modalidades proporcionan un método para el tratamiento de acumulaciones de grasa regionales o celulitis que comprende administrar una composición que comprende un agonista beta-2 selectivo sustancialmente de larga acción y un glucocorticosteroide o quetotifeno. Las modalidades del método promueven la lipólisis en un tejido graso resistente y exhiben actividad lipolitica sostenida, reduciendo mediante esto la acumulación de grasa regional y mejorando la apariencia de celulitis .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 ilustra esquemáticamente la lipólisis de adipocitos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Modalidades de composiciones farmacéuticas, formulaciones, métodos y sistemas obtienen terapia de reducción de grasa regional, tejido adiposo y terapia de reducción de adipocitos por medio de la modulación del sistema adrenérgico. Como se usa y/o se cita en la presente, el término "modulación" se usa en general en su sentido usual y más particularmente para referirse al agonismo del receptor adrenérgico, antagonismo de receptor adrenérgico y/o cambios en las rutas de señalización del receptor. Un ejemplo de un cambio en rutas de señalización de receptor incluye un incremento en AMP cíclico, por ejemplo como se ilustra esquemáticamente en la figura 1. En algunas modalidades, la modulación se refiere a la regulación ascendente del receptor o un incremento en el número de receptores adrenérgicos, una disminución en la desactivación del receptor o secuestro, cambios de actividad del receptor (por ejemplo, un incremento en actividad) y/o cambios en afinidad del receptor. Se cree que algunas modalidades .de modulación sostenida de receptores adrenérgicos en el tejido adiposo resulta en alguna combinación de lipólisis sostenida, contenido de liquido reducido del adipocito, tamaño de célula de adipocito reducido, masa de tejido adiposo reducido o acumulación de grasa y/o apariencia cosmética mejorada. Algunas modalidades proporcionan la reducción selectiva de acumulaciones regionales y/o subcutáneas de tejido adiposo y adipocitos, en las que se incluyen celulitis, por medio de modulación adrenérgica sostenida. La modulación adrenérgica sostenida da como resultado la inhibición sostenida de proliferación de células de grasa (adipogénesis) en algunas modalidades. En algunas modalidades, la composición es útil para el tratamiento de acumulación de grasa celulitica y/o lipomas . Modalidades de las composiciones farmacéuticas reveladas comprenden uno o más agonistas de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción en combinación con uno o más compuestos que reducen la desensibilización del tejido objetivo al (los) agonista (s) del receptor adrenérgico beta, por ejemplo, glucocorticosteroides o quetotifeno o análogos de los mismos. El término desensibilización incluye tanto desensibilización a corto plazo (taquifilaxis) , también como desensibilización a largo plazo, también como desensibilización en otros periodos de tiempo. Los agonistas del receptor adrenérgico beta-2 son también denominados en la presente como "agonistas beta-2" y "agonistas de receptor beta-2". A no ser que se indique de otra manera, las referencias a los agonistas de receptor adrenérgico beta-2 también incluyen sus análogos, sales aceptables fisiológicamente y/o solvatos conocidos en el arte. Algunas modalidades de la composición comprenden de alrededor de 100:1 a alrededor de 1:100 agonistas beta-2 selectivos de larga acción a glucocorticosteroide. Como se discute anteriormente, la actividad lipolitica e inhibición de proliferación de adipocitos se cree que son moderadas por medio de la modulación de receptores adrenérgicos en tejido adiposo y/o en adipocitos. En algunas modalidades, la terapia de reducción es mejorada por medio de la exposición prolongada o actividad sostenida de uno o más agonistas del receptor adrenérgico y/o compuestos que estimulan la ruta de receptor conocidos en el arte, por ejemplo catecolaminas, agonistas beta, antagonistas alfa, forskolina, aminofilina, análogo de los mismos o combinaciones de los mismos . Algunas modalidades proporcionan modulación adrenérgica sostenida por medio del uso de composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más agonistas de receptor beta-2 sustancialmente selectivos de larga acción. Algunas modalidades de la composición farmacéutica de actividad sostenida comprenden uno o más agonistas beta-2 selectivos de larga acción apropiados conocidos en el arte, por ejemplo, salmeterol 1, formoterol 2, bambuterol 3, sales o solvatos aceptables fisiológicamente de los mismos o combinaciones de los mismos. 3 La modulación adrenérgica sostenida no es observada en la administración subcutánea de composiciones adrenérgicas típicas debido a que el compuesto adrenérgico es en general removido rápidamente del tejido adiposo a través de la sangre y/o linfo. Además, la exposición a largo plazo de tejido adiposo a agentes adrenérgicos, particularmente agonistas de receptor beta, se cree que da como resultado la desensibilización de receptor por medio de la fosforilación de receptor y secuestro. Se cree que estos efectos limitan la habilidad de una composición moduladora adrenérgica para tratar tejido adiposo y dan como resultado taquifilaxis, una condición en la cual el cuerpo experimenta una respuesta rápidamente decreciente al agonista enseguida de la administración de las dosis iniciales, al efecto lipolitico y anti-adipogénesis deseado. Consecuentemente, el efecto de tratamiento es de corta vida y se requiere la dosificación frecuente. Los agonistas beta-2 de corta acción da como resultado frecuentemente taquifilaxis, como se discute anteriormente. Sin embargo, debido a que las modalidades preferidas de agonistas beta-2 selectivos de larga acción tienen una actividad de receptor beta-2 sustancialmente selectiva y alta lipofilicidad, las actividades de los agonistas beta-2 de larga acción continúan por periodos más largos de tiempo en tejido adiposo en comparación con agonistas beta-2 de corta acción. La actividad del antagonista de receptor beta-2 parcial impide que la desensibilización pueda ocurrir con la exposición continua de adipocitos a agonistas adrenérgicos plenos. Consecuentemente, los agonistas beta-2 selectivos de larga acción exhiben una taquifilaxis reducida. En comparación con los agonistas beta-2 de corta acción, la lipólisis también ocurre por un tiempo más largo después de la administración debido a que los agonistas beta-2 selectivos de larga acción tienen vidas medias más larga. La combinación de vidas medias más largas y actividades reduce la frecuencia de administración de las composiciones farmacéuticas. Consecuentemente, en algunas modalidades, la administración diaria de la composición no es requerida. Además, las modalidades preferidas de agonistas de beta-2 selectivos de larga acción también exhibe mayor selectividad por receptores beta-2, permitiendo efectos terapéuticos sustancialmente similares del compuesto con agonistas beta-2 de corta acción a una dosificación más baja. Como se discute anteriormente, la lipólisis y/o inhibición de adipogénesis son estimulados mediante subtipos de receptor beta-1, 2 ó 3. Asi, agonistas a uno, dos y/o todos los tres receptores son capaces de estimular la lipólisis y/o inhibición de adipogénesis. En humanos, se cree que la actividad de receptor beta-2 es más importante para estimular la lipólisis, particularmente en presencia de un esferoide antiinflamatorio o glucocorticosteroide. Los agonistas beta-2 selectivos de larga acción, por ejemplo salmeterol 1 (±2- (hidroximetil) -4- [ l-hidroxi-2- [ 6- (4-fenilbutoxi)hexilamino] etil] -fenol, CAS Reg. No. 94749-08-3) y formoterol 2 ( ±N- [2-hidroxi-5- [ l-hidroxi-2- [1- (4-metoxifenil) propan-2-ilamino] etil] -fenil] metanamida, CAS Reg. No. 73573-87-2), son preferidos en algunas modalidades. Algunas modalidades de las composiciones comprenden uno o más agonistas beta-2 selectivos de larga acción como sales o solvatos aceptables fisiológicamente conocidos en el arte, por ejemplo, xinafoato de salmeterol y/o fumarato de formoterol. Aquellos experimentados en el arte entender que en muchos casos, sales y/o solvatos de agonistas beta-2 tendrán la actividad deseada. Asi, a no ser que se especifique de otra manera, las referencias a un ingrediente activo, por ejemplo, a salmeterol 1, formoterol 2, isoproterenol 4, albuterol 5, fenoterol y forskolina, incluyen los compuestos por si mismos también como análogos, sales y/o solvatos aceptables fisiológicamente de los mismos o combinaciones de los mismos.

Algunos agonistas beta de larga acción preferidos exhiben alta actividad de adenilato ciclasa intrínseca, que incrementa la síntesis de cAMP. Por ejemplo, algunas modalidades comprenden formoterol 2 como agonista selectivo beta-2 de larga acción, que exhibe alguna combinación de potencia más alta, efecto sistémico reducido, alta activación intrínseca de adenilato ciclasa, y/o incrementa en el AMP cíclico, un mediador de lipólisis. En algunas modalidades preferidas, formoterol 2 está presente como una sal y/o solvato aceptable fisiológicamente del mismo. Sales aceptables fisiológicamente apropiadas de formoterol 2 son conocidas en el arte, por ejemplo, sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2-h?drox?benzoato, 4-h?drox?benzoato, 4-clorobenzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato, hidroxmaftalencarboxilato, oleato, combinaciones de los mismos y los semejantes. Modalidades preferidas comprenden formoterol 2 como su sal de fumarato y/o como un dihidrato. La concentración de tejido apropiada de formoterol 2 para tejido el tratamiento de tejido adiposo incluye de alrededor de 1 pM a alrededor de 100 µM, más preferiblemente de alrededor de 10 pM a alrededor de 100 nM. Algunas modalidades preferidas comprenden salmeterol 1 como un agonista beta-2 de larga acción. Salmeterol 1 exhibe actividad agonista parcial, que se cree que reduce la desensibilización del receptor. En algunas modalidades preferidas, salmeterol 1 está presente como una sal y/o solvato aceptable fisiológicamente del mismo. Sales aceptables fisiológicamente apropiadas de salmeterol 1 son conocidas en el arte, por ejemplo sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, fumarato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato, hidroxinaftalencarboxilato, l-hidroxi-2-naftalencarboxilato, 3-hidroxi-2-naftalencarboxilato, oleato, combinaciones de los mismos y los semejantes. Algunas modalidades preferidas comprenden salmeterol 1 como la sal de l-hidroxi-2-naftalen carboxilato (hidroxinaftoato) . La concentración en tejido apropiada de salmeterol 1 para el tratamiento de tejido adiposo fluctúa de alrededor de 1 pM a alrededor de 100 µM, preferiblemente de alrededor de 10 nM a alrededor 10 µM. Algunas modalidades comprenden isómeros ópticamente puros del (los) agonista (s) adrenérgicos beta, que mejoran la inhibición de lipólisis y adipogénesis y reduce efectos secundarios potenciales. En algunas modalidades, estos isómeros ópticamente puros permiten formulaciones que comprenden cargas más grandes de un ingrediente activo, por ejemplo, al eliminar uno o más isómeros sin ningún efecto fisiológico, un efecto fisiológico menor, un efecto negativo y/o un efecto fisiológico socavado. La remoción de los enlaces indeseables de una mezcla racémica aisla el isómero activo o eutómero, permitiendo mediante esto que más eutómero sea cargado en una formulación dada al remover los componentes inactivos. Dos centros estereogénicos en una molécula generan en general dos diastereómeros, denominados en la presente como (R*,R*) y (R*,S*) y sus enantiómeros. Los diastereómeros y estereoisómeros que no son enantiómeros, esto es, la imagen en el espejo de un diastereómero no es superponible sobre otro diastereómero. Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes en el espejo entre si. Un racemato es una mezcla 1:1 de enantiómeros. Los enantiómeros de los diastereómeros (R*,R*) son denominados como los enantiómeros (R,R) y (S,S), que son imágenes reflejadas entre si y por consiguiente comparten algunas propiedades químicas y físicas, por ejemplo puntos de fusión. Similarmente, los isómeros (R,S) y (S,R) isómeros son enantiómeros del enantimero (R*,S*). Por ejemplo, formoterol 2 está disponible como un racemato de los isómeros (R,R)- y (S,S)- en una proporción 1:1, comúnmente como el dihidrato de la sal de fumarato. Algunas modalidades preferidas comprenden el enantiómero (R,R), (R, R) -formoterol, que es más activo como un agonista beta-2 de larga acción. Algunas modalidades comprenden isómeros ópticamente puros de otros agonistas beta-2, por ejemplo, (R) -salmeterol . Adicionalmente, en algunas modalidades de la composición farmacéutica, por lo menos un agonista beta-2 selectivo de larga acción es altamente lipofilico, proporcionando mediante esto una composición farmacéutica con actividad sostenida en el tejido de grasa. Se cree que la alta solubilidad de lipido prolonga el tiempo de residencia del agonista beta-2 en el tejido adiposo, eliminando mediante esto o reduciendo la necesidad de un portador de liberación sostenida y/o liberación controlada en algunas modalidades. La eliminación de un portador de liberación sostenida y/o liberación controlada proporciona alguna combinación de formulación simplificada, costo reducido y/o seguridad mejorada. En formulaciones que comprenden un portador de liberación sostenida, por ejemplo un polímero de liberación sostenida, el altamente lipofilico del agonista beta-2 facilita la incorporación del portador de liberación sostenida, como se discute en mayor detalle posteriormente en la presente. El salmeterol 1 y formoterol 2 tienen altas solubilidades de lipido, que prolonga el tiempo de residencia en el tejido adiposo y/o en una o más células adiposas. Algunas modalidades de la composición comprenden un agonista beta altamente lipofilico, que reduce o elimina la necesidad de un portador de liberación sostenida o controlada debido al repartimiento y secuestro en el tejido adiposo prolongando mediante esto el efecto del tratamiento. En algunas modalidades, agonistas beta con un coeficiente de repartición de aceite-agua de por lo menos alrededor de 1000 o por lo menos alrededor de 10,000 a 1 son preferidos. Por ejemplo, salmeterol 1 es por lo menos 10,000 veces más lipofilico que albuterol 5, un agonista beta hidrofilico de corta acción. Adicionalmente, salmeterol 1 y formoterol 2 tienen propiedades antiinflamatorias, usados en el tratamiento de celulitis como se discute posteriormente en la presente. En algunas modalidades, también promueven cambios de matriz extracelular favorables y reducen la acumulación de fluidos, que mejora el tratamiento de celulitis y acumulación de grasa regional. La actividad sostenida es mejorada adicionalmente al impedir que se presente la desensibilización (taquifilaxis ) con la exposición continua de adipocitos a agonistas adrenérgicos como se discute anteriormente. Los compuestos que reducen la desensibilización del tejido objetivo a los agonistas de receptor beta-adrenérgicos son denominados genéricamente como "glucocorticosteroides" aunque el término abarca todos los compuestos apropiados que reducen la tolerancia del tejido objetivo a los agonistas del receptor beta-adrenérgico, incluyendo glucocorticosteroides y antihistaminicos apropiados, por ejemplo, quetotifeno. Los glucocorticosteroides son también denominados en la presente como "esferoides antiinflamatorios", "glucocorticoides", y/o "corticosteroides". Se cree que los glucocorticoides sensibilizan la acumulaciones de grasa resistente al incrementar el número de receptores beta-2, favoreciendo mediante esto la lipólisis o reducción de grasa con respecto al almacenamiento de grasa. También se cree que los glucocorticoides disminuyen el número de receptores alfa-2. El estrógeno puede inducir la expresión de receptores adrenérgicos alfa-2 en tejido adiposo subcutáneo en mujeres dando como resultado una proporción de receptor beta-2 a receptor alfa-2 de menos de 1. Se cree que una proporción de receptores beta-2 a receptores alfa-2 mayor de 1 provoca reducción de grasa en lugar de acumulación de grasa en adipocitos. Algunas modalidades de la composición que comprenden uno o más glucocorticosteroides son efectivos en el tratamiento de regiones de grasa que comprenden un número reducido de receptores beta-2 y/o un número incrementado de receptores alfa-2, que son resistentes a la estimulación beta adrenérgica de lipólisis o inhibición de adipogénesis, por ejemplo, tejido adiposo subcutáneo, especialmente mujeres. Se cree que el glucocorticosteroide mejora la lipólisis, inhibición de adipogénesis y/o reducción de grasa regional durante la exposición del agonista beta. En algunas modalidades, el tratamiento de adipocitos con un glucocorticosteroide que incrementa la actividad lipolitica mantiene y/o disminuye tanto la actividad lipolitica como el número de receptores beta en el tejido objetivo. Ejemplos de corticosteroides apropiados incluyen dexametasona 6, prednisolona, propionato de fluticasona 7, budesonide 8 y sus análogos. En algunas modalidades, el glucocorticoide es dexametasona 6 ( 9-fluoro-11, 17-dihidroxi-17- (2-hidroxiacetil) -10, 13, lß-trimetil-6, 7,8,11,12,14,15, 16-octahidrociclo-penta-[a] fenantren-3-ona, CAS Reg. No. 50-02-2) y/o propionato de fluticasona 7. Como se discute anteriormente, otro compuesto preferido para reducir la desensibilización es quetotifeno 9, que también es útil como un antihistaminico. Algunas modalidades de la composición comprenden un compuesto que reduce la desensibilización del tejido adiposo al agonista beta-2. Otras modalidades comprenden una pluralidad de compuestos desensibilizadores, por ejemplo, una pluralidad de glucocorticosteroides. Algunas modalidades preferidas comprenden por lo menos un glucocorticosteroide y el antihistaminico quetotifeno. Se cree que la combinación de glucocorticosteroide y quetotifeno es más efectiva para reducir la desensibilización debido a que el quetotifeno impide el secuestro de receptor beta, en tanto que el glucocorticosteroide incrementa el número de receptor beta, potenciando mediante esto sinergisticamente el ' efecto global sobre el receptor beta. Análogos de quetotifeno son también apropiados. 8 En algunas modalidades, por lo menos una de la actividad o densidad de receptor beta-2 se incrementa en adipocitos subcutáneos humanos en respuesta a la administración del esferoide antiinflamatorio o quetotifeno, particularmente en presencia de un agonista beta. En algunas modalidades, el incremento de la actividad y/o densidad del receptor beta-2 potencia el efecto de los agonistas beta-2 de larga y corta acción. Adicionalmente, en algunas modalidades, se cree que la exposición al glucocorticosteroide regula descendentemente los receptores adrenérgicos alfa-2 anti-lipoliticos, que es particularmente benéfico, por ejemplo, en grasa subcutánea, que frecuentemente tiene un alto número de estos receptores. Asi, en algunas modalidades, el glucocorticosteroide sensibiliza la grasa subcutánea a los efectos de la estimulación del receptor beta-2, lipólisis, inhibición de adipogénesis y/o apóptosis, y/o incrementa la proporción de receptores adrenérgicos beta-2 a receptores adrenérgicos alfa-2, desplazando mediante esto el equilibrio del tejido adiposo de la acumulación de grasa a la pérdida de grasa. Algunas modalidades de la composición comprenden ingredientes opcionales adicionales. Por ejemplo, ciertas acumulaciones de grasa tales como celulitis y lipomas comprenden tejido conectivo fibroso. En algunas situaciones, es ventajoso degradar este tejido conectivo fibroso, por ejemplo, para mejorar la apariencia de la piel superpuesta. Algunas modalidades de la composición comprenden una enzima tal como colagenasa, que degrada el colágeno en el tejido conectivo fibroso . Algunas modalidades de la composición comprenden uno o más agentes bloqueadores anti-lipoliticos conocidos en el arte, por ejemplo, antagonistas de receptor alfa-2 selectivos tales como fentolamina 10 (CAS Reg. No. 73-05-2) o yohimbina 11 (CAS Reg. No. 146-48-5) bloquean efectos anti-lipoliticos en la acumulación de grasa regional. Los efectos anti-lipoliticos en adipocitos y tejido adiposo son observado comúnmente en áreas subcutáneas y regionales de acumulación de grasa. Por ejemplo, cuando son expuestos a agonistas beta, la grasa subcutánea tiene una proporción lipolitica más baja que la grasa visceral. La exposición de la grasa subcutánea a agentes bloqueadores anti-lipoliticos mejora la actividad lipolitica en algunas modalidades .

I 1 Algunas modalidades de la composición comprenden otros agentes adrenérgicos que mejoran el efecto del agonista beta-2 selectivo de larga acción. Por ejemplo, la aminofilina 12 ( 1, 3-dimetil- 7fí-purin-2 , 6-diona, dietilamina CAS Reg. No. 317-34-0) y teofilina 13 (CAS Reg. No. 58-55-9) son agentes lipoliticos que bloquean el rompimiento de AMP cíclico.

J.2 13 Otros ingredientes opcionales incrementan las señales secundarias creadas el enlace agonista beta. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición comprende forskolina 14 (CAS Reg. No. 66575-29-9), que estimula el adenilato ciclasa, incrementando mediante esto la síntesis de AMP cíclico iniciado por el agonista beta de larga acción. La concentración incrementada de AMP cíclico ayuda a la actividad lipolitica sostenida 1 Algunas modalidades de la composición comprenden hormona de crecimiento en combinación con un agonista beta de larga acción y glucocorticosteroide, que parece estimular la lipólisis . Otras modalidades de la composición comprenden además uno o más agonistas beta no selectivos, por ejemplo, isoproterenol 4 y/o agonistas beta-2 selectivos de corta acción, por ejemplo, terbutalina. Algunas composiciones comprenden por lo menos uno de un antagonista alfa-2 o sales o solvatos aceptables fisiológicamente de los mismos. Modalidades de la composición son formuladas para ser administradas mediante cualquier método apropiado conocido en el arte, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science And Practice of Pharmacy (21a ed., Lippincott Williams & Wilkins) . En algunas modalidades, la composición es formulada para inyección de un área en la cual el tratamiento es deseado, por ejemplo, un depósito de grasa subcutáneo. Excipientes apropiados para formulaciones inyectables son conocidos en el arte. En algunas modalidades, uno o más agonistas de receptor beta-2 o glucocorticosteroides son formulados en un portador liquido, por ejemplo, como una solución, una suspensión, un gel y/o una emulsión. Algunas modalidades comprenden cualquier excipiente lipofilico apropiado conocido en el arte, por ejemplo, aceites modificados {por ejemplo, Cremophor© BASF), aceite de soya, propilenglicol, polietilenglicol, poliéteres derivados, combinaciones de los mismos y los semejantes. Algunas modalidades comprenden un portador en microparticulas y/o nanoparticulas para por lo menos uno de los agonistas de receptor beta-2 y/o glucocorticosteroides, como se discute en mayor detalle posteriormente en la presente. Algunas modalidades comprenden uno o más portadores o agentes de liberación sostenida o controlada, por ejemplo microesferas poliméricas. Formulaciones inyectables son administradas utilizando cualquier medio conocido en el arte, por ejemplo, utilizando una sola aguja, múltiples agujas y/o utilizando un dispositivo de inyección sin aguja. En algunas modalidades, una dosis de carga de tejido de los ingredientes activos formulada en un portador apropiado administrado mediante inyección. En algunas modalidades, la administración comprende una sola inyección de aguja. En algunas modalidades, la administración comprende inyección utilizando un arreglo de múltiples agujas, que, en algunas modalidades, proporciona una amplia dispersión de la formulación en el tejido objetivo. En algunas modalidades, las formulaciones son inyectadas de manera que permite la dispersión a la capa apropiada de grasa subcutánea en áreas en donde se desea reducción de grasa regional, tal como la región submental, la cintura/cadera, las caderas laterales o muslo o las regiones de grasa periorbitales . En algunas modalidades, la formulación es inyectada en alícuotas de alrededor de 0.5 mL a alrededor de 1.0 mL. En algunas modalidades, alícuotas de la formulación son inyectadas en un área de alrededor de 10 cm2 a alrededor de 20 cm2. Otro modo de administración comprende un dispositivo de inyección presurizado sin aguja. En algunas modalidades de estos dispositivos, la formulación es presurizada mecánica o neumáticamente, por ejemplo, utilizando un gas tal como helio o dióxido de carbono y luego forzado a través de un orificio pequeño a los tejidos corporales, administrando mediante esto la formulación subcutáneamente. Formulaciones apropiadas para inyección sin aguja son conocidas en el arte,' por ejemplo, liquido, soluciones, suspensiones, geles, coloides, emulsiones y polvos secos. Una ventaja de este sistema es una amplia área de dispersión en comparación con los sistemas de inyección con agujas típicos. La inyección sin aguja bajo las fuerzas de presión apropiadas impulsan la formulación a un patrón de administración más plano, con manecillas de formulación dispersan radialmente siguiendo trayectorias de minima resistencia. En contraste, la administración mediante una inyección de aguja tipica da como resultado una administración globular de la formulación. La inyección sin aguja también permite el control preciso de la profundidad de penetration al controlar la presión de inyección y tamaño del orificio. Asi, la inyección sin aguja es un método de administración preferido para una inyección sub-dérmica de una formulación para el tratamiento de acumulaciones de grasa superficiales, que es útil por ejemplo, para suavizar el avellanado de la piel provocado por grasa. En algunas modalidades, la inyección sin aguja es también usada para inyecciones sub-fasciales, sub-dérmicas más profundas apuntando a acumulaciones de grasa más profundas. Un dispositivo sin aguja también proporciona inyecciones múltiples fáciles y convenientes de la formulación en una región definida con una dispersión lateral grande. En algunas modalidades, el agonista beta-2 y compuesto que reduce la desensibilización son administrados separadamente, por ejemplo, inyectados como formulaciones separadas. La co-administración de un agonista beta-2 con un compuesto que reduce la desensibilización es preferida en algunas modalidades, sin embargo, la desensibilización reducida es observada solamente en presencia del beta-2 en algunos casos . Algunas modalidades de la formulación comprenden uno o más agentes de liberación sostenida o controlada conocidos en el arte para proporcionar una liberación sostenida o controlada de un agonista beta-2 y/o glucocorticosteroide que son, por ejemplo, encapsulados en, a y/o conjugados al agente portador de liberación sostenida o controlada. En algunas modalidades, formulaciones de liberación sostenida o controlada biocompatibles, biodegradables proporcionan actividad de tejido local por semanas a meses. Agentes o portadores de liberación sostenida o controlada apropiados son conocidos en el arte, por ejemplo, polímeros, macromoléculas, conjugados de ingrediente activo, hidrogeles, combinaciones de los mismos y los semejantes. Algunas modalidades del portador de liberación sostenida apuntan a la grasa, por ejemplo, liposomas. Preferiblemente, los materiales de liberación sostenida son seleccionados para facilitar la administración de una cantidad sustancialmente igual de la sustancia activa por tiempo unitario, particularmente en el curso de por lo menos alrededor de 3 dias, más en particular por lo menos alrededor de 4 dias, hasta un año o mayor. Varias rondas de inyecciones de la formulación de liberación sostenida pueden ser evitadas con el paso del tiempo para tratar una sola área. En algunas modalidades, el agente de liberación sostenida comprende un polímero, por ejemplo polilacturos, poliglicoluros, poli(lacturo glicoluros) ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, polianhidridos, poliortoésteres, polieterésteres, policaprolactonas, poliesteramidas, policarbonatos, policianoacrilatos, poliuretanos, poliacrilatos y combinaciones, mezclas o copolimeros de los anteriores, que son usados para encapsular, aglutinar o conjugar con el (los) ingredientes ( s ) activos (s) {por ejemplo, agonistas beta y/o glucocorticosteroides). Algunas modalidades preferidas de polímeros de liberación sostenida comprenden grupos polietilenglicol a los cuales uno o más de los ingredientes activos es conjugado. En algunas modalidades preferidas, el agente de liberación sostenida comprende poli(lacturo glicoluro) (PLGA, poli (ácido láctico-co-glicólico) ) copolimero 15.

Algunas modalidades del agente de liberación sostenida comprenden uno o más hidrogeles conocidos en el arte, por ejemplo, alginatos modificados. Ejemplos de alginatos modificados apropiados incluyen aquellos revelados en WO 98/12228. Algunas modalidades del agente de liberación sostenida comprenden un portador o excipiente de nanoparticulas a base de albúmina. En algunas modalidades, una formulación que comprende una solución de prepolimero es inyectada al sitio de tejido objetivo, en donde es luego polimerizada (por ejemplo, mediante fotopolimerización) o solidificada {por ejemplo, al utilizar materiales de gelificación sensibles a la temperatura) in vivo. En algunas modalidades, los materiales de liberación controlada en la presente liberan características diseñadas para la aplicación particular de reducción de tejido. En algunas modalidades, el agente de liberación sostenida o liberación controlada es formado en microparticulas, tales como microesferas, que son formuladas como una solución inyectable y/o gel. En algunas modalidades, las microparticulas son de alrededor de 10 µm a alrededor de 100 µm de diámetro y en general de tamaño uniforme. Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona formulaciones que comprenden alginatos y/o poli ( lacturo-co-glicoluro) 15 como un gel inyectable o procesado en microesferas utilizando métodos conocidos en el arte. Otros ejemplos de materiales biocompatibles biodegradables inyectables apropiados para la formación de microparticulas incluyen quitosana, dextrana, hidroxiapatita y silicio. Las microesferas y/o microparticulas son formadas utilizando cualquier método conocido en el arte, por ejemplo, mediante una evaporación de solvente y/o polimerización de emulsión. En algunas modalidades, las microesferas tienen diámetros promedio de alrededor de 5 µm a alrededor de 60 µm, preferiblemente, alrededor de 20 µm. En algunas modalidades, PLGA es manufacturado con proporciones variadas de lacturo a glicoluro dependiendo de la velocidad deseada de liberación del (los) ingrediente (es) activo(s). Debido a que la velocidad de degradación de este copolimero es proporcional a su cristalinidad y la proporción de glicoluro en la formulación, mezclas no racémicas del lacturo y/o glicoluro incrementan la cristalinidad y frenan la velocidad de degradación. Las proporciones más altas de glicoluro incrementan la velocidad de degradación. En algunas modalidades, una proporción de alrededor de 65%-75% de lacturo a alrededor de 25%-35% de glicoluro proporciona ingredientes activos liberados de alrededor de 2 semanas a alrededor de 45 dias. En otras modalidades, la proporción de lacturo a glicoluro es de alrededor de 0:100 a alrededor de 100:0, proporcionando mediante esto otras velocidades de liberación. Algunas modalidades de las microesferas o microparticulas comprenden interiores huecos y/o porosos. En algunas modalidades, las microesferas comprenden una cubierta externa sólida o porosa. Algunas modalidades de formulaciones que comprenden una cubierta externa porosa y/o microesferas exhibe un perfil de liberación bifásico del (los) ingrediente (s) activo(s) con un estallido o ráfaga de liberación inicial del (los) ingrediente (s) activo(s), seguido por una liberación sostenida asociada con la degradación de las microesferas poliméricas. La ráfaga inicial carga el tejido con una concentración inhibidora de lipolitica/adipogénesis efectiva del (los) ingrediente ( s) activo (s), con la liberación más lenta subsecuente que mantiene la concentración deseada. En algunas modalidades, las diferentes estructuras de microesfera y perfiles de liberación de ingrediente activo optimizan el efecto de tratamiento de tejido adiposo y adipocitos por medio de la modulación del receptor adrenérgico. En algunas modalidades preferidas, las concentraciones de tejido local sostenidas de agentes adrenérgicos beta-2 selectivos de larga acción, tales como salmeterol 1 y/o formoterol 2 a concentraciones de alrededor de 10 pM a alrededor de 10 µM. En algunas modalidades, uno o más de los ingredientes activos son encapsulados, enlazados y/o conjugados al polímero a una proporción de alrededor de 10-12% en masa en comparación con las microesferas poliméricas. La cantidad de ingrediente activo como un porcentaje en masa del portador (por ejemplo, microparticulas o microesferas) es denominada en la presente como "carga de ingrediente activo". Como se usa en la presente, los términos "cargado" y "carga" se refieren a ingredientes activos sustancialmente encapsulados, enlazados y/o conjugados a un portador. En algunas modalidades, la carga de ingrediente activo es de hasta aproximadamente 75%. Asi, algunas formulaciones preferidas comprenden uno o más ingredientes activos adrenérgicamente beta-2, tales como salmeterol 1, formoterol 2 y/o sus sales y solvatos aceptables fisiológicamente, cargados sobre microesferas poliméricas de alrededor de 1 mg a alrededor de 20 mg del ingrediente activo por alrededor de 10 a alrededor de 200 miligramos de polímero. En algunas modalidades, una formulación con esta carga de ingrediente activo es suficiente para proporcionar de alrededor de 15 dias a alrededor de 45 dias de liberación de ingrediente activo a una concentración apropiada para producir inhibición de lipólisis y/o adipogénesis. En algunas modalidades, dos o más ingredientes activos son cargados a la misma microesfera, por ejemplo en un liposoma. Asi, algunas modalidades, un polímero que encapsula un glucocorticosteroide en el compuesto adrenérgico es administrado simultáneamente al tejido adiposo. Alternativamente, los dos ingredientes activos son cargados sobre microesferas separadas. Luego los dos tipos de microesferas son mezcladas para obtener una formulación con la proporción deseada de agonista beta-receptor y glucocorticosteroide, luego administrada simultáneamente. Alternativamente, los dos tipos de microesferas son administradas secuencialmente. Las microesferas que comprenden el (los) ingrediente (s) activo (s) son suspendidas en de alrededor de 10 mL a alrededor de 20 mL de un portador liquido aceptable fisiológicamente apropiado. En algunas modalidades que utilizan microesferas separadas de los ingredientes activos, las microesferas son mezcladas conjuntamente en el portador liquido. En otras modalidades, cada tipo de microesferas es mezclada separadamente con un portador liquido. En algunas modalidades, la suspensión en microesferas es luego inyectada subcutáneamente justo debajo de la dermis en alícuotas de 1.0 mL para cubrir un área de aproximadamente 2.0 cm2 por mi de la suspensión de microesferas, por ejemplo para el tratamiento de celulitis. En algunas modalidades, de alrededor de 10 a alrededor de 20 inyecciones son administradas para cubrir un área de alrededor de 20 cm2 a alrededor de 40 cm2. Áreas más grandes y/o más pequeñas son tratadas en otras modalidades. Alternativamente, inyecciones de bolo de 1.0 mL a 10.0 mL son inyectadas a acumulaciones de grasa, tales como en las regiones periorbitales, regiones submentales, caderas laterales y caderas. Alternativamente, inyecciones como se describe anteriormente se efectúan separada y secuencialmente en los mismos sitios utilizando dos formulaciones de microesferas que encapsulan cada ingrediente activo. En algunas modalidades que utilizan inyección sin aguja, las formulaciones de microparticulas son inyectadas como suspensiones o como las microparticulas cargadas en polvo, esto es, sin un portador liquido. En algunas modalidades, el glucocorticosteroide, tal como dexametasona 6, budesonide 8 y/o propionato de fluticasona 7, también actúan como agentes antiinflamatorios reduciendo mediante esto la inflamación provocada por la administración de la formulación, por ejemplo, provocada por polímeros, microesferas poliméricas y/o liposomas en una formulación de liberación sostenida. Las microesferas de PLGA 15 encapsulan compuestos hidrofóbicos más fácilmente que compuestos hidroflucos . Para incrementar la carga de ingredientes activos hidrofilicos, en algunas modalidades, las microesferas son modificadas con unidades de polietilenglicol, como se discute anteriormente. Las microesferas de ciertos tamaños son no son absorbidas sustancialmente a la sangre o remoción mediante linfa, proporcionando mediante esto liberación del (los) ingrediente ( s) activo(s) en el sitio deseado. Por ejemplo, en algunas modalidades, las microesferas son de alrededor de 20 µm a alrededor de 200 µm de diámetro. En algunas modalidades, el tamaño de la microesfera también afecta el perfil de liberación del (los ingrediente (s) activo(s) en el tejido. En general, las microesferas más grandes tienden a proporcionar un perfil de liberación más largo y más uniforme. Una formulación de liberación sostenida ejemplar comprende alrededor de 0.5 miligramos a alrededor de 7.5 miligramos de salmeterol 1 y/o formoterol 2 y alrededor de 1.5 miligramos a alrededor de 7.5 miligramos de dexametasona 6, propionato de fluticasona 7 y/o budesonide 8 encapsulada en alrededor de 100 miligramos de polilacturo glicoluro (PLGA) 15 microesferas de copolimero a una proporción de alrededor de 70 lacturo: 30 glicoluro. En algunas modalidades, la proporción de copolimero y encapsulación de ingrediente activo administran hasta alrededor de 1.0 µg por dia de salmeterol 1 y/o hasta alrededor de 0.5 µg de formoterol y hasta 5 µg por dia de fluticasona y/o budesonide 6 por alrededor de 1 mg de copolimero por hasta alrededor de 30 dias. Algunas modalidades comprenden formulaciones de liberación no sostenida. En algunas modalidades, la duración de actividad de los agonistas beta-2 selectivos de larga acción en formulaciones de liberación no sostenida, después de una dosis de señal, es mayor de alrededor de cuatro horas y preferiblemente hasta alrededor de 12 o hasta alrededor de de 24 horas. En contraste, los agonistas beta-2 selectivos de corta acción bajo condiciones similares, tienen actividades de menos de alrededor de cuatro horas y es menor de alrededor de una hora. Una formulación inyectable de liberación no sostenida ejemplar comprende de alrededor de 100 µg a alrededor de 250 µg de xinafoato de salmeterol y de alrededor de 500 µg a alrededor de 1000 µg de propionato de fluticasona 7 formulado en hasta aproximadamente un excipiente a base de lipido de 10 mL tal como Cremophor® o equivalente. En algunas modalidades, las formulaciones son administradas transdérmicamente utilizando cualquier método apropiado conocido en el arte, por ejemplo, como una crema aplicada tópicamente o por medio de un parche. Alternativamente, otros medios de administración transdérmica conocidos en el arte son también útiles, por ejemplo, eléctricos. En particular, los agonistas beta-2 de larga acción, tales como formoterol 2, salmeterol 1 o bambuterol 3 y glucocorticosteroides son apropiados para aplicación tópica a la piel debido a su hidrofobicidad . Modalidades de liberación sostenida de formulaciones administrables transdérmicamente son proporcionadas como es conocido en el arte, por ejemplo, utilizando una formulación de polímero de ingrediente activo biocompatible biodegradable o formulación de liposoma, como se discute anteriormente. En tanto que ciertas modalidades han sido descritas, estas modalidades han sido presentadas a manera de ejemplo solamente y no pretenden limitar el alcance de la revelación. Aquellos experimentados en el arte entenderán que las formulaciones, métodos y sistemas descritos en la presente pueden ser implementados en una variedad de otras formas. Además, varias omisiones, sustituciones y cambios en la forma de las formulaciones, métodos, y sistemas descritos en la presente se pueden realizar sin desviarse del espíritu de esta revelación. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes cubran tales formas o modificaciones.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación inyectable para acumulación de tejido caracterizada porque comprende: un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción; un compuesto para reducir la desensibilización del tejido adiposo a un agonista de receptor beta-adrenérgico; y un portador liquido.
2. 2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción es lipofilico.
3. 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos.
4. 4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprenden glucocorticosteroide.
5. 5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende un antihistaminico.
6. 6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende un glucocorticosteroide y un antihistaminico.
7. 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende por lo menos uno de dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonide, quetotifeno y análogos de los mismos.
8. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el portador liquido comprende un portador liquido lipofilico.
9. 9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es cargado sobre un agente de liberación sostenida.
10. 10. La formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente de liberación sostenida comprende por lo menos uno de un polímero biodegradable, un copolimero biodegradable, un hidrogel y un liposoma .
11. 11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente de liberación sostenida comprende poli (lacturo glicoluro).
12. 12. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la carga de ingrediente activo en el poli (lacturo glicoluro) es de hasta alrededor de 75%.
13. 13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: por lo menos uno de salmeterol, una sal del mismo y un solvato del mismo; y fluticasona .
14. 14. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: por lo menos uno de formoterol, una sal del mismo y un solvato del mismo; y budesonide .
15. 15. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende:' por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos; y quetotifeno .
16. 16. Una formulación inyectable para el tratamiento de acumulación de grasa, caracterizada porque comprende: por lo menos un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción; medios para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista del receptor beta-adrenérgico; y un portador liquido.
17. 17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el por lo menos un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos.
18. 18. Un método para el tratamiento de una acumulación de grasa, caracterizado porque comprende: poner en contacto una acumulación de grasa con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción; y poner en contacto una acumulación de grasa con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos .
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto para reducir la desensibilización del tejido objetivo a un agonista de receptor beta-adrenérgico comprende por lo menos uno de un glucocorticosteroide, dexametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, budesonide y quetotifeno.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es cargado sobre un agente de liberación sostenida.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agonista beta-2 selectivo de larga acción comprende salmeterol y la cantidad farmacéuticamente efectiva de salmeterol es de hasta aproximadamente 100 µg/dia.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agonista beta-2 selectivo de larga acción comprende formoterol y la cantidad farmacéuticamente efectiva de formoterol es de hasta aproximadamente 50 µg/dia.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización son administrados sustancialmente de manera simultánea .
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es administrado mediante una sola inyección de aguja.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es administrado mediante inyección sin aguja.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque por lo menos uno del agonista de receptor adrenérgico beta-2 selectivo de larga acción y el compuesto para reducir la desensibilización es administrado transdérmicamente .
28. 28. Un método para reducir el tejido adiposo, caracterizado porque comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto, en donde el compuesto incrementa los receptores adrenérgicos beta-2 en un región de tejido adiposo; y administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista de receptor beta-2 de larga acción selectivo a la región del tejido adiposo, dando como resultado mediante esto que la región de tejido adiposo exhibe por lo menos uno de lipólisis y adipogénesis inhibida.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque por lo menos uno de la administración del compuesto y la administración de agonista de receptor beta- 2 es efectuada menos frecuentemente que una vez al dia.
30. 30. Un método para el tratamiento de acumulaciones de grasa regionales o celulitis caracterizado porque comprende: administrar a una acumulación de grasa regional o celulitis una composición que comprende: un agonista beta-2 selectivo de larga acción; y por lo menos uno de un glucocorticosteroide y quetotifeno, en donde la composición exhibe actividad lipolitica sostenida, promoviendo mediante esto la lipólisis en el acumulación de grasa regional o celulitis.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el agonista beta-2 selectivo de larga acción comprende por lo menos uno de salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos.