MX2008000142A - Formas polimorficas de mesilato de imatinib y procesos para la preparacion de formas cristalinas novedosas asi como amorfas y de la forma a - Google Patents

Formas polimorficas de mesilato de imatinib y procesos para la preparacion de formas cristalinas novedosas asi como amorfas y de la forma a

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MX2008000142A
MX2008000142A MXMX/A/2008/000142A MX2008000142A MX2008000142A MX 2008000142 A MX2008000142 A MX 2008000142A MX 2008000142 A MX2008000142 A MX 2008000142A MX 2008000142 A MX2008000142 A MX 2008000142A
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imatinib mesylate
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theta
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MXMX/A/2008/000142A
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Inventor
Aronhime Judith
Jegorov Alexandr
Chudik Miloslav
Gavenda Ales
Faustmann Jiri
Original Assignee
Aronhime Judith
Chudik Miloslav
Faustmann Jiri
Gavenda Ales
Ivax Pharmaceuticals Sro
Jegorov Alexandr
Teva Pharmaceuticals Usa Inc
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Abstract

Se describen solvatos y formas cristalinas de mesilato de imatinib. Además, se describen métodos para la preparación de dichos solvatos y formas cristalinas de mesilato de imatinib.

Description

FORMAS POLIMORFICAS DE MESILATO DE IMATINIB Y PROCESOS PARA LA PREPARACION DE FORMAS CRISTALINAS NOVEDOSAS ASI COMO AMORFAS Y DE LA FORMA ALFA REFERENCIA CRUZADA DE SOLICITUDES RELACIONADAS La presente invención reivindica prioridad de las siguientes Solicitudes de Patentes Provisionales de Estados Unidos de Norteamérica Nos: 60/796,253, presentada el 27 de abril de, 2006; 60/818,916, presentada el 5 de julio de, 2006; 60/837,420, presentada el 10 de agosto de 2006; 60/847,631, presentada el 26 de septiembre de 2006; 60/852,349, presentada el 16 de octubre 2006; 60/854,221, presentada el 24 de octubre, 2006; 60/861,825, presentada el 29 de noviembre, 20006; 60/918,178, presentada el 14 d marzo, 2007; 60/922,034, presentada el 4 de abril, 2007; y En Espera de Número de Solicitud (Archivo No. 13 60/470P10 ) , presentada el 12 de abril de 2007. Los contenidos de estas solicitudes se incorporan en la presente a modo de referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca formas de mesilato de imatinib asi como también procesos para la preparación de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Mesilato de imatinib, mesilato 4- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -N- [4-metil-3- [ ( 4 -pirinin-3-il ) pirimidin-2-iloamino] fenil] benzamida, un compuesto que tiene la estructura química , Imatinib es un inhibidor de proteina- tirosina quinasa, especialmente eficaz en el tratamiento de varias clases de cáncer y además puede utiizarse para el tratamiento de atereoesclerósis, trombosis, restenosis, o fibrosis. Asi, imatinib puede además utilizarse para el tratamiento de enfermedades no malignas. El imatinib usualmente se administra via oral en forma de una sal adecuada, por ejemplo, en la forma de mesilato de imatinib.
Las solicitudes de Patentes Internacionales Nos WO 99/03854, WO 2005/077933, WO 2005/095379, WO 2004/106326, WO 2006/054314, WO 2006/024863, WO 2006/048890, US2006/0030568 , WO 2007/023182 y Patent de USA No. 6,894,051 aparentemente describen formas cristalinas de mesilato de imatinib designadas Formas Hl, a, a2 , ß, d, e, I, II, y amorfas.
WO 99/03854, US2006/0030568 y Patent de USA No. 6,894,051 revelan formas a y ß. La Forma a se define en la presente mediante un modelo PXRD que tiene picos a 4,9, 10,5, 14,9, 16,5, 17, 7, 18, 1, 18,6, 19,1, 21, 3, 21, 6, 22,7, 23, 2, 23, 8, 24,9, 27,4, 28,0 y 8,6 + 0,2 grados theta. La Forma ß se define en la presente mediant e un PXRD que tiene picos a 9,7, 13,9, 14,7, 17,5, 18,2, 20,0, 20,6, 21,1, 22,1, 22,7, 23,8, 29,8 y 30,8 ± 0,2 grados dos theta.
WO 2005/077933 revela la forma a2 definida en la presente mediante un modelo PXRD que tiene picos a 4,8, 10,4, 11,2, 11,9, 12,9, 13,8, 14,9, 16,4, 17,0, 17,6, 18,1, 18,6, 19,0, 19,8, 21,2, 21,6, 22,6, 23,1, 23,7, 24,9, 26,3, 27,3, 28,5, 31,9, 32,5 y 43,4 ± 0,2 grados dos theta.
WO 2004/106326 revela la Forma Hl definida en la presente por un modelo PXRD que tiene picos a 9,9, 11,1, 16,3, 17,3, 18,1, 19,1, 19,6, 20,3, 21,1, 21,9, 23,2, 23,6, 24,2, 24,9, 25,6, 26, 0, 27,3, 27,9, 28, 9, 29,4, 30,4, y 30,5 ± 0,2 grados dos theta. WO 2004/106326 además revela hidratos amorfos que tienen contenido de agua 2,0 - 3,2 %.
WO 2006/054314 revela forma I y forma II que se definen en la presente mediante PXRD que tiene picos a 9,7, 10,0, 10,8, 12,5, 13,0, 14, 0, 15, 2, 16,0, 17, 1, 17,9, 18,9, 19,3, 20,0, 20, 9, 21,7, 22,4, 23,0, 24,7, 25,2, 25,8, 27,1, 28,0, 28,7, 29,2, 30,2, 30,9, 31,4, 33,3, 36,4 y 38.3 ± 0, grados dos theta, y por picos a 2,4, 2,8, 4,4, 4,9, 5,5, 7,9, 8,4, 8,9, 9,6, 11,1, 11,5, 12,1, 12,7, 14,1, 14,7, 15,3, 16,1, 17,0, 17,6, 18,6, 19,4, 19,6, 20,3, 20,7, 21,4, 22,0, 22,7, 23,5, 24,0, 24,6, 25,2, 25,7, 26,9, 27,7, 28,2, 28,6, 29,1, 28,5, 30,130,6, 21,8, 33,5, 34,4, 34,9, 35,7, 35, 9, 37, 1, 37, 5, 37, 9, 37, 2, 39, 7, 40, 6, 41, 3, 43, 4, 43, 8, 44, 6, 45,2, 45,7, 46,5, 47,1 y 48,0 ± 0,2 grados dos theta, respectivamente .
WO 2007/023182 revela formas d y e. La forma d se define en la presente mediante PXRD que tiene picos a 19,2, 19,4, 19,8, 20,3, 20,7, 20,9, y 21,1 ± 0,2 grados dos theta, y la forma e se define en la presente mediante PXRD que tiene picos a 13,9, 17,0, 17,9, 18,5, 19,6, 20,7, y 24,1 ± 0,2 grados dos theta.
La presente invención se relaciona con propiedades físicas en estado sólido de mesilato de imatinib. Estas propiedades pueden estar influenciadas controlando las condiciones bajo las cuales se obtiene el mesilato de imatinib en forma sólida. Las propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la capacidad de fluir del sólido molido. La capacidad de flujo afecta la facilidad con la que el material se manipula durante el proceso en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto de polvo no fluyen fácilmente, el especialista en formulación debe tener este hecho en cuenta al desarrollar una formulación de cápsula o pastilla, que puede necesitar el uso de aglutinantes como por ejemplo dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad del estado sólido importante de una composición farmacéutica es su promedio disolución en un fluido acuoso. El promedio de disolución de un ingrediente activo en el estómago de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que se impone en un límite superior en el promedio en el cual un ingrediente activo oralmente administrado pueda alcanzar el torrente sanguíneo del paciente. El promedio de disolución además es importante en la formulación de jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma en estado sólido de un compuesto puede además afectar su comportamiento en la compactación y su capacidad de almacenamiento.
Estas tres prácticas características físicas están influenciadas por la conformación y orientación de moléculas en la célula de unidad, que define una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede ocasionar un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra forma polimórfica. El co mportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y escaneo diferencial calorimétrico (DSC) y puede distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede surgir para distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante cristalografía de polvo de rayos X, espectrometría 13C NMR en estado sólido y espectrometría infrarroj a .
La presente invención además se relaciona con solvatos de mesilato de imatinib. Cuando una sustancia se cristaliza desde una solución, puede atrapar moléculas de un solvente en intervalos regulares en la retícula de cristal. La solvatación además afecta las propiedades físicas utilitarias del estado sólido, como por ejemplo, capacidad de fluir, promedio de disolución, y hace posible que prepare nuevas formas mediante la desolvatación de solvatos.
Una de las propiedades físicas más importantes de un compuesto farmacéutico, que puede formar polimorfas o solvatos, es su solubilidad en una solución acuosa, particularmente la solubilidad en jugos gástricos del paciente. Otras propiedades importantes se relacionan con la facilidad de procesamiento en la forma de dosis farmacéuticas, como la tendencia a granular o hacer polvo para que fluyan y las propiedades de superficie que determinan si los cristales de la forma se adherirán entre sí cuando se los compacta en una pastilla.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas y solvantos de un compuesto farmacéuticamente efectivo proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Aumenta el repertorio de materiales que una formulación científica encuentra disponible para diseñar, por ejemplo, una dosis farmacéutica de una droga con un perfil de liberación señalado y otra característica deseada.
Existe la necesidad en el arte de nuevas formas polimorfas de mesilato de imatinib y procesos para la preparación de formas de mesilato de imatinib.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN En una incorporación, la presente invención proporciona solvatos de mesilato de imatinib.
En otra incorporación, la presente invención proporciona solvatos de mesilato de imatinib con solventes seleccionados del grupo formado por: alcoholes alifáticos, éteres, dioxolan, nitrometano y ácido acético.
En una incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: modelo de XRD de polvo que tienen picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 17,0, 20,1, y 21,5 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 16,2, y 17, 0± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 8,1, 9,7, 16,2, 17,0 y 21, 5± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8,1, 9,7, 13,2, 14,3, 16,2, 17,0, 24,1, 24,8, 25,8, 26,6, 28,9, 30,3 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo como se ilustra en la Figura 1; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 162,3, 160,9, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el desplazamiento químico más bajo y otro en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,1, 54,7 y 50,9 ± 0,1 ppm, un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 2, y un espectro 13C NMR en estado sólido sustancialmente como se ilustra en la Figura 3.
En una incorporación, la presente invención abarca un proceso para preparar el mesilato de imatinib que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib que comprende mesilato de imatinib y etanol; enfriar a temperatura de 10°C a -50°C aproximadamente para obtener un precipitado de dicha forma cristalina; y recuperar dicha forma cristalina.
En otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, y 16, 6± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD que tiene picos a 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 18,5+ 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista de 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, 18,5, 22,1, 24,0, 26,2, 26,9 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD ilustrado en la Figura 4; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 162,8, 161,5, 158,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe desplazamiento químico mas bajo y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 53, 9, 52,6 y 49,6 ± 0,1 ppm, un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 5, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 6.
En otra incorporación, la presente invención proporciona un proceso para preparar el mesilato de imatinib cristalino que comprende secar la forma VI cristalina a una temperatura de hasta aproximadamente 90 °C.
En aun otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,6, 17,1, 18,6, 20,4, y 21,2 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 16,6, y 17, 1± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 8,5, 16,6, 17,1, y 18,6 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista de 8,5, 9,2, 16,6, 17,1, 18,6, 22, 2, 24, 6, 25,4 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD ilustrado en la Figura 7; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 162,0, 160,5 y 156,9, 153,2 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el desplazamiento químico más bajo y otro en el promedio de desplazamiento químico en el campo de 100 a 180 ppm d aproximadamente 55,8, 54,4, 50,7 y 47,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 8, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 9.
En una incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar el mesilato de imatinib cristalino que comprende: cristalizar mesilato de imatinib desde una solución de mesilato de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso para obtener un precipitado; y recuperar el mesilato de imatinib cristalino.
En una incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,1, 13,4, 17,7, 20,6, 24,6 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,1, 13,4, 15,0, 16,2, y 17,7 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8,2, 10,1, 13,4, 15,0, 16,2, 17,7, 19,4, 24,6, 28,5, 29, 7± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD ilustrado en el modelo PXRD en la Figura 10; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 159,0, 150,9 y 146,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el desplazamiento químico más bajo y otro en el promedio de desplazamiento químico en el campo de 100 a 180 ppm d aproximadamente 54, 1, 46, 0 y 41, 6± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 11, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 12.
En otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, 17,1, y 21,4 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, y 17,1 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 8,5, 9,3, 15,8, 17,1 y 18,5 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8,5, 9,3, 13,2, 13,8, 14,6, 15,8, 16,6, 17,1,18,5, 19,4, 21,4, 22,3 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo ilustrado en la Figura 13; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 162,2, 161,0, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el desplazamiento químico más bajo y otro en el promedio de desplazamiento químico en el campo de 100 a 180 ppm de aproximadamente 55,5, 54,3 y 50,4 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 14, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 15.
En aún otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,2, y 24,7 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo ilustrado en la Figura 16; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 157,9, 151,3 y 148,3 ± 0,2 ppm; un espectro iJC NMR en estado sólido que tiene diferencias en el desplazamiento químico entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el promedio de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 45, 6, 39, 0, 36, 0± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 17; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 18.
En una incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18, 3± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, ± 0,2 grados dos -theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0.2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo ilustrado en la Figura 19 un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 159,9, 158, 2 y 153,4 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el desplazamiento químico más bajo y otro en el promedio de desplazamiento químico en el campo de 100 a 180 ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45 , ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21.
En otra incorporación, la presente invención proporciona un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino mediante un proceso que comprende: mantener mesilato de imatinib Forma IV a una temperatura de 20°C a 30°C aproximadamente.
En otra incorporación, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino que comprende proporcionar una solución de mesilato de imatinib y una mezcla de agua y etanol; y precipitar manteniendo la solución a una temperatura de 0°C a -30°C aproximadamente.
En otra incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino que comprende proporcionar una suspensión de mesilato de imatinib Forma V y etanol.
En otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 11,8, 14,8 y 21,2 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,6, y 21,2 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 10,4, 11,8, 14,8, y 18,6 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 10,4, 11,2, 11,8, 14,8, 18,6, 21,9, 22,6, 24,9 ± 0,2 grados dos -theta; and un modelo PXRD ilustrado en la Figura 22.
En una incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,0, 10,8, 11,9, 12,6 y 18,8 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,0, 10,8, 12,6 y 14,3 ± 0,2 grados dos -theta, un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 10,0, 10,8, 12,0, 12,6, y 16,7 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 10,0, 10, 8, 11, 9, 12, 6, 14, 3, 15, 6, 17, 1, 18, 8, 22, 7, 23, 6, 24, 4 ± 0,2 grados dos -theta; y un modelo PXRD ilustrado en la Figura 24.
En otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,7, 16,0, 17,0, 19,5, 21,1, 25,2 ± 0,2 grados dos -theta; modelo PXRD con picos a : 8,0, 9,7, 21,1 y 25,2 ± 0,2 grados dos -theta; y modelo PXRD ilustrado en la Figura 25.
En aún otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,6, 14,1, 16,7, y 17,3 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,6, 14,1, y 16,7 ± 0,2 grados dos -theta; un modelo XRD de polvo ilustrado en la Figura 26; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 6,5, 8,6, 14,1, 16,7, 17, 3, 22,9, 23,6, 25,4, 26,2 ± 0,2 grados dos -theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 162,0, 164,0, y 157,5 + 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 162,0, 164,0, y 157,5 ± 0,2 ppm; un espectro C NMR que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el desplazamiento químico más bajo y otro en el promedio de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,7, 54, 7, y 50,2 ± 0,1 ppm,; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 27, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 28.
En una incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados del grupo formado por: un modelo XRD de polvo que tiene picos a: 6,5, 8,7, 9,6, 12,7, 14,2 y 16, 7± 0,2 grados dos -theta; y un modelo XRD de polvo ilustrado en la Figura 29.
En otra incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar la forma amorfa de mesilato de imatinib mediante un proceso que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo formado por: metanol, metoxietanol , etoxietanol, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido, y mezclas de los mismos; y agregar a la solución un antisolvente seleccionado del grupo formado por etilacetato, butilacetato, dietil éter, terc-butil metil éter, tetrahidrofuran, dioxan, metilal, etilal y 1,3-dioxolan para obtener un precipitado de la forma amorfa.
En aún otra incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar mesilato de imatinib amorfo que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo formado por: isobutanol, n-butanol, metoxietanol o etoxietanol, N-metilpirrolidona, ácido acético, carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido, y mezclas de los mismos; y enfriar la solución a una temperatura de 30°C a -50°C aproximadamente para obtener el mesilato de imatinib amorfo.
En una incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino Forma a mediante cristalización de mesilato de imatinib desde una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo formado por: carbonato de 1 , 2-propileno, una mezcla de n-propanol, agua y ácido acético, y mezclas de los mismos.
En otra incorporación, la presente invención abarca un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino Forma a proporcionando una solución de mesilato de imatinib en etileneglicol dimetil éter, y agregando terc-butil dimetiléter para formar una suspensión que comprende dicha forma cristalina.
En aún otra incorporación, la presente invención abarca un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino Forma a mediante lechada de mesilato de imatinib seleccionado de un grupo formado por: formas IX, VIII y mezclas de los mismos, en un solvente seleccionado del grupo formado por: etilacetato, acetona, y mezclas de los mismos.
En una incorporación, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende cualquier forma de mesilato de imatinib de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra incorporación, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende cualquier forma de mesilato de imatinib realizada mediante los procesos de la presente invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
En aún otra incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar cualquier forma de mesilato de imatinib de la presente invención con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una incorporación, la presente invención además comprende un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar cualquier forma de mesilato de imatinib realizada por los procesos de la presente invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra incorporación, la presente invención además comprende el uso de cualquiera de las formas de mesilato de imatinib de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
En aún otra incorporación, la presente invención además comprende el uso de cualquiera de las formas de mesilato de imatinib realizadas mediante los procesos de la invención, para la fabricación de una composición farmacéutica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma IV.
La Figura 2 ilustra un espectro C NMR en estado sólido mesilato de imatinib Forma IV en el campo de 100-180 ppm.
La Figura 3 ilustra un espectro C NMR en estado sólido mesilato de imatinib Forma IV.
La Figura 4 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma V.
La Figura 5 un espectro C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma V en el campo de 100-180 ppm.
La Figura 6 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma V.
La Figura 7 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma VI.
La Figura 8 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma VI en el campo de 100-180ppm.
La Figura 9 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma VI.
La Figura 10 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma VII.
La Figura 11 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma VII en el campo de 100-180ppm.
La Figura 12 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma VII.
La Figura 13 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma VIII.
La Figura 14 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma VIII en el campo delOO-180 ppm.
La Figura 15 ilustra un espectro C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma VIII.
La Figura 16 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma IX.
La Figura 17 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma IX en el campo de 100-180ppm.
La Figura 18 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma IX.
La Figura 19 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma X.
La Figura 20 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma X en el campo de 100-180ppm.
La Figura 21 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma X.
La Figura 22 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma XI.
La Figura 23 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para la composición de mesilato de imatinib que contiene forma amorfa y forma cristalina IV.
La Figura 24 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma XIII.
La Figura 25 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma XIV.
La Figura 26 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma XV.
La Figura 27 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma XV.
La Figura 28 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib Forma XV en el campo de 100-180 ppm.
La Figura 29 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para mesilato de imatinib Forma X La Figura 30 ilustra un modelo de difracción de rayos X de polvo para el mesilato de imatinib amorfo.
La Figura 31 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de mesilato de imatinib amorfo.
La Figura 32 ilustra una foto microscópica óptica de mesilato de imatinib Forma V desde un microscopio óptico en modo de fluorescencia .
La Figura 33 ilustra una foto microscópica de mesilato de imatinib Forma X.
La Figura 34 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de forma a en el campo de 100-180 ppm.
La Figura 35 ilustra un espectro 13C NMR en estado sólido de forma ß en el campo de 100-180 ppm.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención presenta Solvatos de mesilato de imatinib y Formas cristalinas, procesos para su preparación y procesos para la preparación de amorfos y Formas a.
Preferentemente el solvato de mesilato de imatinib es preparado en base a un solvente seleccionado del grupo formado por: éter, tetrahidrofuran, dioxolan, alcohol alifático, nitrometano y ácido acético. La presente invención presenta además mesilato de imatinib cristalino, Formas IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV y XVI, designadas, métodos para la preparación del mesilato de imatinib cristalino, y composiciones farmacéuticas que comprenden mesilato de imatinib cristalino.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "solvato" tiene como finalidad incluir cualquier Forma cristalina que incorpora un solvente en un nivel de más de aproximadamente 1% por peso. El nivel del solvente puede ser medido por GC cuando el solvente no es agua, y por KF cuando el solvente es agua.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término temperatura ambiente se refiere a una temperatura desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C.
Tal como se lo utiliza en la presente, salvo indicación contraria, "mesilato de imatinib" incluye sin estar limitado a ello, todas las formas polimórficas y formas amorfas de mesilato de imatinib.
La base de imatinib utilizada generalmente puede ser preparada, por ejemplo, de acuerdo con el proceso revelado en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,521,184, cuya patente es incorporada en la presente por referencia. En resumen, la base de Imatinib se prepara por agitación en nitrógeno a temperatura ambiente una solución de cloruro de N- ( 5-amino-2-metilpfenil ) -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amino y 4 - ( 4 -metil-piperazinometil ) - benzoilo en 320 mi de piridina, concentrando la mezcla resultante, agregando agua a esta mezcla, y enfriando la mezcla obtenida.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término diferencia en desplazamiento químico se refiere a la diferencia en desplazamientos químicos entre una señal de referencia y otra señal del mismo espectro de la NMR. En la presente solicitud de patente, las diferencias en los desplazamientos químicos fueron calculadas substrayendo el valor de desplazamiento químico de la señal que exhibía el desplazamiento químico más bajo (señal de referencia) en espectro 13C NMR en estado sólido en un campo de 100 a 180 ppm del valor del desplazamiento químico de otra señal (observado) en el mismo espectro 13CNMR en un campo de 100 a 180ppm. Estas diferencias en desplazamientos químicos deben proporcionar una medición para una sustancia, por ejemplo Mesilato de imatinib de la presente invención, en compensación por un fenómeno en la estroscopía NMR caracterizado porque, dependiendo de la instrumentación, temperatura, y método de calibración utilizado, se observa un desplazamiento en la "huella" de NMR en estado sólido. Este desplazamiento en la "huella" de NMR en estado sólido, con resonancias de desplazamiento químico en ciertas posiciones, es tal que a pesar de que los desplazamientos químicos individuales de las señales hayan sido alterados, la diferencia entre los desplazamientos químicos de una señal y otra se conserva.
Tal como se lo utiliza en la presente, la abreviación PXRD se refiere a una difracción de rayos x de polvo y el término NMR se refiere a la resonancia magnética nuclear.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término temperatura ambiente se refiere a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
La presente invención proporciona solvatos de mesilato de imatinib .
La presente invención proporciona solvatos de mesilato de imatinib con solventes seleccionados a partir de un grupo formado por: alcoholes alifáticos, éteres, dioxolan, nitrometano y ácido acético. Preferentemente, el alcohol alifático es un C2-4 alcohol alifático, más preferentemente el C2-4 alcohol alifático es etanol o iso-propanol . Preferentemente, el éter es un 03-5 éter, más preferentemente un C3_5 éter cíclico, más preferentemente tetrahidrofuran . Preferentemente, dioxolan es 1 , 3-dioxolan .
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado Forma IV, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 17,0, 20,1, y 21,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 16,2, y 17, 0± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 16,2, 17,0 y 21,5+ 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD con al menos cinco picos seleccionados de la lista formado por picos de aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 14,3, 16,2, 17,0, 24,1, 24,8, 25,8, 26,6, 28,9, 30,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 1; un espectro 13C N R en estado sólido con señales a aproximadamente 162,3, 160,9, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otro en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,1, 54,7 y 50,9 ± 0,1 ppm, un espectro 13C NMR ilustrado en la Figura 2, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 3. La señal que muestra el área de desplazamiento químico más bajo de 100 a 180ppm es comúnmente a aproximadamente 106, 2± lppm.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente puede estar caracterizado además por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9, 5, 13,2, 14, 3, 16,2, 24,1, 24,8 y 25,8 ± 0,2 grados dos-theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 152,0, 147,9 y 145,7 ± 0,2 ppm; y un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el desplazamiento químico de 100 a 180 ppm en el desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 45,8, 41,7 y 39,5 ± 0,1 ppm.
Además, el mesilato de imatinib cristalino mencionado puede también estar caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 20,3 y 17,3 ± 0,2 ppm; y un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre las dos señales que muestran los dos desplazamientos químicos más bajos en el desplazamiento químico de menos de 100± 0,1 ppm de aproximadamente 3,0± 0,1 ppm. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el desplazamiento químico de 100 a 180 ppm es, normalmente, aproximadamente 106,2 ± 1 ppm.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente es un solvato de etanol de Mesilato de imatinib. Preferentemente, la forma cristalina contiene aproximadamente 5 % a aproximadamente 9% , más preferentemente aproximadamente 7% a aproximadamente 8% por peso de etanol tal como es calculado por GC . Más aún, la presencia de etanol en la estructura del solvato también puede estar caracterizada por la presencia de señales agudas a aproximadamente 20,3 ppm (metilo) y a aproximadamente 56,6 ppm (metileno) en un espectro 13C NMR en estado sólido.
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede ser utilizado como medio para la preparación de otras formas de mesilato de imatinib, tales como, la Forma XIII que se encuentra descrita a continuación. También, el arte previo revela en su mayoría formas anhidras de Mesilato de imatinib, mientras que dicho mesilato de imatinib cristalino es un solvato de etanol caracterizado por un tamaño de partícula pequeño inferior a 100 micrones, con lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y en consecuencia debería tener una mejor biodisponibilidad . En consecuencia, el mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente prolonga las posibilidades de formulación.
La presente invención también abarca un proceso para la preparación de mesilato de imatinib Forma IV que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib y etanol; y enfriar la solución a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente -50°C a fin de obtener un precipitado de dicha forma cristalina; y recuperar dicha forma cristalina.
La solución de mesilato de imatinib puede prepararse a partir del mesilato de imatinib mediante suspensión del mesilato de imatinib en etanol y calentando la suspensión a una temperatura de aproximadamente 25°C a reflujo, preferentemente a aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 78 °C, más preferentemente a aproximadamente 50°C a 60°C, para obtener una solución. Una adecuada concentración de mesilato de imatinib en etanol preferentemente puede ser de aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:30 por peso (g) de mesilato de imatinib a volumen (mi) de etanol.
Alternativamente, la solución de mesilato de imatinib puede prepararse combinando base de imatinib, etanol y ácido metanosulfónico . Preferentemente, este proceso comprende: suspender la base de Imatinib en etanol a una temperatura inferior a 0°C; agregar a la suspensión ácido metanosulfónico en una cantidad estoiquiométrica, y mantener la mezcla a una temperatura inferior a 0°C preferentemente para obtener una solución de mesilato de imatinib. Preferentemente, la base de Imatinib es suspendida en etanol a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -40°C, más preferentemente, a aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente a aproximadamente -10°C. Preferentemente, dicha mezcla es mantenida a una temperatura de 0°C hasta aproximadamente -20°C, Preferentemente a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -10 °C, más preferentemente a aproximadamente -5°C. Preferentemente, el mantenimiento es por continua agitación. Vale la pena advertir que en este caso, la solución puede ser efímera y la cristalización ocurre poco después.
Preferentemente, la precipitación de dicha forma cristalina de mesilato de imatinib es llevada a cabo enfriando a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -40°C, más preferentemente, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -15°C. Preferentemente, la precipitación es sin agitación. Preferentemente, durante la precipitación, un solvato en el cual es insoluble el mesilato de imatinib, por ejemplo, terc-butil metil éter, puede agregarse a fin de mejorar el rendimiento de la cristalización. La recuperación del mesilato de imatinib cristalino Forma IV, si se desea, puede llevarse a cabo mediante todos los métodos conocidos en el arte, tales como filtrado, lavado y secado. Preferentemente, el lavado es con petroléter o t-butil metil éter.
La presente invención también proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado Forma V, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, y 16, 6± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD con picos a aproximadamente: 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 18, 5± 0,2 grados dos-theta; un modelo PXRD con al menos cinco picos seleccionados de la lista que consiste en picos de aproximadamente: 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, 18,5, 22,1, 24,0, 26,2, 26,9 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo PXRD ilustrado en la Figura 4; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 162,8, 161,5, 158,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 53,9, 52,6 y 49,6 ± 0,1 ppm, un 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 5, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 6. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm es comúnmente a aproximadamente 108, 9± 1 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede también ser caracterizado por datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 18,5, 19,5, 20,9, y 24,0 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 19,5, 22,1, y 24,0 ± 0,2 grados dos-theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 151,1 y 149,2 ± 0,2 ppm; y un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 42,2 y 40, 3± 0,1 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado también por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 15,6 ± 0,2 ppm.
Más aún, este mesilato de imatinib cristalino puede contener 1 , 3-dioxolano de cantidad residual medido por GC . Preferentemente, la cantidad residual es inferior a aproximadamente 1000 ppm, más preferentemente, hasta aproximadamente 200 ppm, de acuerdo con la medición por GC. También, la forma cristalina contiene hasta un 3%, preferentemente, hasta un 1% de agua por peso de acuerdo con la medición por KF.
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede prepararse calentando otras formas de mesilato de imatinib, tales como, la Forma VI descrita a continuación. También, dicha forma está caracterizada por un tamaño de partícula pequeña, tal como ilustra la Figura 32, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y en consecuencia haya una mejor biodisponibilidad . Más aún, la forma anterior es estable tanto en condiciones de presión como de calentamiento a una temperatura de hasta aproximadamente 80°C. En consecuencia, esta forma es atractiva para las formulaciones.
La Forma cristalina V es preparada mediante un proceso de secado de la Forma cristalina VI a una temperatura aproximadamente ambiente hasta una temperatura de aproximadamente 90°C. Preferentemente, la temperatura de secado es de aproximadamente 40 °C hasta aproximadamente 90 °C, más preferentemente, de aproximadamente 55 °C hasta aproximadamente 70°C, más preferentemente aproximadamente 60°C. El proceso de secado es llevado a cabo durante un periodo de aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas, preferentemente durante aproximadamente 18 horas.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado Forma VI, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,6, 17,1, 18,6, 20,4, y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 16,6, y 17, 1± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 16,6, 17,1, y 18,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene por lo menos cinco picos seleccionados a partir de la lista que consiste en picos de aproximadamente: 8,5, 9,2, 16,6, 17,1, 18,6, 22,2, 24,6, 25,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 7; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 162,0, 160,5 y 156,9, 153,2 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,8, 54,4, 50,7 y 47,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 8, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 9. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm es, normalmente, a aproximadamente 106, 2± lppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede también estar caracterizado por datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 22,2, y 24,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con pico a aproximadamente: 20,4, 21,2, 22,2, y 24,5 ± 0,2 grados dos-theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 148,2 y 144,7 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 42,0 y 38,5 ± 0,1 ppm.
También, este mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 16,7 ± 0,2ppm.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente es un solvato de 1,3-dioxalan de mesilato de imatinib. Preferentemente, la forma cristalina contiene aproximadamente 6% hasta aproximadamente 13%, más preferentemente aproximadamente 7% hasta aproximadamente 8% por peso de 1,3-dioxalan según GC . Más aún, la presencia de 1,3-dioxalan en la estructura del solvato también puede estar caracterizada por la presencia de señales agudas a 64,8 ppm (metileno) y a 94,6 ppm (metileno) un espectro 13C NMR en estado sólido. El contenido de 1,3-dioxolan en Forma VI puede disminuir a un 6% por peso según GC por calentamiento moderado .
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede ser un medio para otras formas de Mesilato de imatinib, tales como la Forma V. También, dicha Forma es caracterizada por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y por ende haya una mejor biodisponibilidad. En consecuencia, esta Forma es atractiva para las Formulaciones.
La presente invención abarca además un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino Forma VI que comprende: cristalizar mesilato de imatinib a partir de una solución de mesilato de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso para obtener un precipitado; y recuperar el mesilato de imatinib cristalino .
La solución de mesilato de imatinib puede prepararse a partir de la base de Imatinib o mesilato de imatinib. En un ejemplo, el proceso comprende: preparar una suspensión de la base de Imatinib en 1,3-dioxolan y agregar ácido metanosulfónico . Preferentemente, la suspensión de la base de imatinib es preparada suspendiendo la base de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso a una temperatura de aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 78°C, preferentemente aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 30°C, más preferentemente aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 20°C. El egregado de ácido metanosulfónico facilita la disolución de la base de imatinib. Preferentemente, el ácido metanosulfónico es disuelto en 1,3-dioxolan. Preferentemente, se agrega una cantidad estoiquiométrica de ácido metanosulfónico . Preferentemente, se cristaliza mediante enfriamiento de la solución.
Preferentemente, se enfria a una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 20°C, más preferentemente de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 10°C, más preferentemente aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 10 °C. La solución se enfria por un periodo determinado a fin de obtener mesilato de imatinib cristalino, preferentemente el periodo es desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 16 horas, más preferentemente durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 horas .
En ocasiones, la solución se puede preparar disolviendo mesilato de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso a una temperatura de aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 78°C, más preferentemente aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 78°C, aún más preferentemente desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 75°C, más preferentemente, hasta aproximadamente 71°C. Una adecuada concentración de mesilato de imatinib en 1,3-dioxolan preferentemente puede ser desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:30 por peso (g) de mesilato de imatinib a volumen de (mi) etanol .
El mesilato de imatinib Forma VI obtenido puede luego ser recuperado mediante cualquier método conocido en el arte como filtración, y lavado. Preferentemente, la recuperación no incluye un paso de secado, ya que esto puede resultar en una conversión de la Forma VI a Forma V. Preferentemente, el lavado se realiza con 1,3-dioxolan. Tal como podría apreciar un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener Forma VI varía dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de precipitado que debe ser calentado y la temperatura de calentamiento, y puede determinarse llevando lecturas periódicas de XRD.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado Forma VII, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,1, 13,4, 17,7, 20,6, y 24,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,1, 13,4, 15,0, 16,2, y 17,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionado de una lista que consiste en picos de: 8,2, 10,1, 13,4, 15,0, 16,2, 17,7, 19,4, 24,6, 28,5, 29, 7± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en el modelo PXRD de la Figura 10; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 159, 0, 150, 9 y 146,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 54, 1, 46, 0 y 41, 6± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 11, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 12. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm es, normalmente, a aproximadamente 104, 9± lppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 15,0, 16,2, 19,4 y 21,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 20,6, y 24,6 ± 0,2 grados dos-theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 141,6 y 139,0 ± 0,2 ppm; y un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 36,7 y 34, 1± 0, 1 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede además estar caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 18,7 ± 0,2 ppm.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente es un solvato de nitrometano de mesilato de imatinib. Preferentemente, la forma cristalina contiene aproximadamente 7 % hasta aproximadamente 12% , más preferentemente aproximadamente 7% por peso del nitrometano según mediciones de GC .
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede ser un medio para otras formas de Mesilato de imatinib, como la Forma ß. También, dicha Forma es caracterizada por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y en consecuencia haya mejor biodisponibilidad. Por ende, esta Forma resulta atractiva para las Formulaciones.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de mesilato de imatinib Forma VII mediante un proceso que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en nitrometano; y enfriar la solución a fin de obtener mesilato de imatinib cristalino Forma VII.
La solución de mesilato de imatinib puede prepararse a partir del mesilato de imatinib o la base de imatinib. Este proceso abarca: proporcionar una solución de base de imatinib y nitrometano y agregar ácido metanosulfónico . Preferentemente, la solución de base de imatinib se prepara disolviendo la base de imatinib en nitrometano a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 100°C, más preferentemente aproximadamente 70°C hasta aproximadamente 90°C, más preferentemente aproximadamente 90°C. Preferentemente, se agrega una cantidad estoiquiométrica de ácido metanosulfónico .
Preferentemente, se enfria a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 0°C, más preferentemente hasta aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 0°C, más preferentemente hasta aproximadamente 10°C. Preferentemente, el enfriamiento se realiza durante un periodo determinado a fin obtener mesilato de imatinib cristalino Forma VII. Tal como podría apreciar un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener mesilato de imatinib cristalino varía dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de precipitado que será calentado y la temperatura de calentamiento, y puede determinarse observando el proceso. Preferentemente, el periodo para obtener mesilato de imatinib cristalino Forma VII cuando se enfria una solución de mesilato de imatinib en nitrometano es desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 10 horas, más preferentemente de aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 10 horas, más preferentemente aproximadamente 5 horas. El mesilato de imatinib Forma VII obtenido luego puede ser recuperado mediante la aplicación de cualquier método conocido en el arte como filtrado, lavado y secado. Preferentemente, el lavado es con t-butil metil éter. Preferentemente, el secado se realiza con nitrógeno, más preferentemente, al vacio.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, Forma VIII designada, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, 17,1, y 21,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, y 17,1 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos de aproximadamente: 8,5, 9,3, 15,8, 17,1 y 18,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con al menos cinco picos seleccionados de la lista que consiste en picos a aproximadamente: 8,5, 9,3, 13,2, 13,8, 14,6, 15,8, 16,6, 17,1,18,5, 19,4, 21,4, 22,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 13; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 162,2, 161,0, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,5, 54,3 y 50,4 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 14, y un espectro C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 15. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm es, normalmente, a aproximadamente 106, 7± 1 ppm .
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede ser también caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,6, 18,5, 19,4, y 22, 3± 0,2 grados dos-theta, un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 19,4, y 21,4 ± 0,2 grados dos-theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 152,1, 148,1 y 143,7 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 45,3, 41,4 y37,0± 0,1 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado también por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales de aproximadamente 17,1 y 26, 2± 0,2 ppm.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente es un solvato de isopropanol de mesilato de imatinib. Preferentemente, la forma cristalina contiene aproximadamente 7 % hasta aproximadamente 11% , más preferentemente aproximadamentet 7% hasta aproximadamente 8% por peso de isopropanol según mediciones de GC . La forma cristalina también contiene menos del 1% por peso del agua, según mediciones de KF. Más aún, la presencia de isopropanol en la estructura del solvato puede estar caracterizada también por la presencia de señales agudas a 26,2 ppm (metil) y a 58,5 ppm (metino) en un espectro 13C NMR en estado sólido.
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede ser un medio para otras formas de Mesilato de imatinib, tal como la forma amorfa. La transformación puede realizarse por calentamiento. También, dicho mesilato de imatinib cristalino es caracterizado por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y en consecuencia haya una mejor biodisponibilidad . Por ende, esta forma resulta atractiva para las formulaciones.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de mesilato de imatinib Forma VIII que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en isopropanol que contenga más del 7% por peso de agua; y precipitar por enfriamiento a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 20°C a fin de obtener un precipitado de mesilato de imatinib Forma VIII.
La solución de mesilato de imatinib e isopropanol se prepara mediante un proceso que comprende: proporcionar una suspensión de base de imatinib e isopropanol que contenga hasta un 7% por peso de agua; agregar la suspensión con ácido metanosulfónico enfriado; y mantener la mezcla a una temperatura refrigerada para obtener una solución de mesilato de imatinib. Preferentemente, la suspensión de la base de imatinib se prepara suspendiendo la base de imatinib en isopropanol con hasta un 7% por peso de agua a una temperatura de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente -5°C, más preferentemente, a una temperatura de aproximadamente -10°C. Preferentemente, el isopropanol contiene hasta un 5% de agua por peso. Preferentemente, se agrega el ácido metanosulfónico a la suspensión a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -10°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente -10 °C, más preferentemente en una cantidad estoiquiométrica . Preferentemente la solución se mantiene a una temperatura de proximadamente 0°C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente, a una temperatura de -15°C. Preferentemente, la solución es mantenida por un periodo de aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente durante aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 16 horas, más preferentemente aproximadamente 12 horas.
En ocasiones, la solución de mesilato de imatinib e isopropanol puede prepararse mediante un proceso que comprende: suspender el mesilato de imatinib en isopropanol y calentar la suspensión a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 83°C para obtener la solución. Preferentemente, la suspensión se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 83°C, más preferentemente hasta aproximadamente 60 °C hasta aproximadamente 80 °C. Preferentemente, el isopropanol contiene 95% de isopropanol y 5% de agua por peso. Una adecuada concentración de mesilato de imatinib en isopropanol preferentemente puede ser desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:30 en peso (g) de mesilato de imatinib a volumen (mi) de etanol .
Preferentemente, se enfria a una temperatura hasta aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 15 °C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 15 °C.
Preferentemente, durante el proceso de cristalización se efectúa una agitación continua. Preferentemente, durante la cristalización se agrega un solvente en el cual el mesilato de imatinib es insoluble. Preferentemente, el solvente en el cual el mesilato de imatinib es insoluble es seleccionado de un grupo formado por: éter e hidrocarburo alifático. Preferentemente, el éter es un alquiléter mayor, como el metil tercbutiléter , diisopropiléter y diisobutiléter . Preferentemente, el hidrocarburo alifático es hexano o heptano.
El mesilato de imatinib Forma VIII obtenido puede luego ser recuperado por cualquier método conocido en el arte como filtración, lavado y secado.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, Forma IX designada, caracterizado por datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,2, y 24,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 16; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 157,9, 151,3 y 148., 3 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en el desplazamiento químico entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 45,6, 39,0, 36, 0± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 17; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 18. La señal que inhibe el desplazamiento químico más bajo en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm es, normalmente, a aproximadamente 112, 3± 1 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede también ser caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 142,1 yl38,0 ± 0,2 ppm; y un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre el pico que muestra el desplazamiento químico más bajo y otro en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 29,8 y25,7± 0,1 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado también por un 13C NMR en estado sólido que tiene un desplazamiento químico a aproximadamente 14,1 ± 0,2.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente puede contener aproximadamente el 1 % por peso de agua según KF. Más aún, este mesilato de imatinib cristalino puede contener menos del 1% por peso de solventes residuales en lugar de agua según GC y por 13CNMR en estado sólido.
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede ser un medio para otras formas de Mesilato de imatinib, tal como la Forma a. También, dicha forma es caracterizada por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y en consecuencia haya una mejor biodisponibilidad. En consecuencia, esta forma resulta atractiva para las formulaciones.
La presente invención abarca además un proceso para la preparación del mesilato de imatinib Forma IX mediante un proceso que comprende proporcionar una suspensión incluyendo un solvato de mesilato de imatinib seleccionado de un grupo formado por: etanol, isopropanol, dioxolan, tetrahidrofuran, y mezclas de los mismos, y un éter en el cual el mesilato de imatinib sea insoluble a fin de obtener una suspensión; y mantener la suspensión a una temperatura de aproximadamente -30 °C hasta aproximadamente 25 °C.
Preferentemente la Forma solvatada del mesilato de imatinib puede ser Forma IV o V.
El éter en el cual el mesilato de imatinib es insoluble es preferentemente un C2- 6 éter, más preferentemente, tetrahidrofuran, tercbutiléter , diisopropiléter y diisobutiléter , más preferentemente, metiltercbutil éter. Tal como podría apreciar un entendido en el arte, el tiempo requerido para obtener Forma IX varía dependiendo de, entre otros factores, la estabilidad polimórfica de un solvato particular, la temperatura, el contenido estiquiométrico de un solvente en un solvato, y la polaridad del solvente, y puede determinarse mediante una lectura periódica de PXRD.
La suspensión que incluye un solvato inicial de mesilato de imatinib y un éter en el cual el mesilato de imatinib es insoluole puede prepararse mediante un proceso que comprende: proporcionar una suspensión de la base de imatinib y tetrahidrofuran; agregar ácido metanosulfónico; y mantener para obtener mesilato de imatinib. Preferentemente el tetrahidrofuran está sustancialmente libre de peróxidos. Los peróxidos pueden ser removidos mediante cualquier método conocido por un experto en el arte incluyendo por ejemplo la filtración a través de la alúmina básica. Preferentemente, el ácido metanosulfónico es un tetrahidrofuran . Más preferentemente, la concentración del ácido metanosulfónico en el tetrahidrofuran es de aproximadamente 10% por peso. Preferentemente, el mantenimiento es por agitación.
Preferentemente, la suspensión se mantiene por continua agitación. Preferentemente, la suspensión es mantenida a una temperatura de aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 25°C, preferentemente aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 25°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 25°C, más preferentemente de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25°C, durante una cantidad de tiempo suficiente para obtener mesilato de imatinib Forma IX. Preferentemente el periodo es desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente desde aproximadamente 16 horas hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente durante aproximadamente 20 horas. El mesilato de imatinib cristalino Forma IX luego puede ser recuperado mediante la utilización de cualquier método conocido en el arte como la filtración, el lavado y el secado. Preferentemente, el secado se efectúa a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C. Preferentemente, el secado se realiza con nitrógeno, más preferentemente, bajo condiciones de presión reducida, más preferentemente al vacío.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado mesilato de imatinib Forma X, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18.3± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con al menos cinco picos seleccionados de la lista que consiste en picos a aproximadamente: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 19; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 159,9, 158,2 yl53,4 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180ppm es, normalmente, a aproximadamente 108,4 ± lppm.
El mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente puede estar también caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 19,9, 20,5, 21,6 y 22,4 ± 0,2 grados dos-theta, un modelo de XRD de polvo con picos de aproximadamente: 10,2, 20,5 y 21,6 ± 0,2 grados dos-theta; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 146,2, 140,6 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 37,8 y 32,2 ± 0,1 ppm .
Más aún, este mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado también por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 19,4 y 17, 7± 0.1 ppm.
El mesilato de imatinib cristalino es un solvato de etanol de mesilato de imatinib. Preferentemente, la forma cristalina puede contener aproximadamente 6 % hasta aproximadamente 10%, más preferentemente aproximadamente 7% hasta aproximadamente 8% por peso de etanol según GC . La forma cristalina también contiene hasta un 6% por peso de agua, según KF. Más aún, la presencia de etanol en la estructura del solvato puede también estar caracterizada por la presencia de señales agudas a 19,4 ppm (metil) y a 57,7 ppm (metino) en un espectro 13C NMR en estado sólido. El contenido de etanol puede disminuir a un 2% por peso, según GC mediante secado o calentamiento.
Además, dicho mesilato de imatinib cristalino tiene una forma de partícula sorprendentemente romboidal regular, que lo diferencia de todas las demás formas de Mesilato de imatinib como muestra la Fig.33. Por ende, se espera que tenga un exelente fluctuabilidad . Además, se proporciona la Forma X con pequeños cristales, con un tamaño de partícula inferior a 100 micrones, con la misma morfología ilustrada en la Figura 33. De esta forma, las excelentes propiedades de fluctuabilidad pueden ser retenidas aún con tales pequeñas partículas. De esta forma, esta Forma es excepcionalmente atractiva para las Formulaciones.
La presente invención abarca además un proceso para la preparación del mesilato de imatinib Forma X mediante un proceso que comprende: mantener el mesilato de imatinib Forma IV a una tempratura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C.
El Mesilato de imatinib Forma IV puede secarse antes de ser mantenido con el fin de proporcionar la Forma X. Preferentemente, el secado se efectúa a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -30°C. Preferentemente, el Mesilato de imatinib Forma IV es mantenido a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -30°C durante aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 horas. Preferentemente, el mesilato de imatinib es mantenido a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Preferentemente, el calentamiento se efectúa durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4 hasta aproximadamente 48 horas, preferentemente durante aproximadamente 8 hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente durante aproximadamente 10 horas. Aunque este proceso es preferentemente aplicado a 0,5g hasta aproximadamente 2g de mesilato de imatinib Forma IV, aquel experto experimentado sabrá calibrar los periodos de tiempo en consecuencia. Preferentemente, el proceso es realizado bajo un barrido de nitrógeno .
La presente invención abarca además otro proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino Forma X que comprende proporcionar una solución de mesilato de imatinib y una mezcla de agua y etanol; y precipitar mediante el mantenimiento de la solución a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -30°C a fin de obtener una suspensión que comprenda mesilato de imatinib Forma X.
La solución de mesilato de imatinib en una mezcla de agua y etanol es proporcionada mediante la combinación de la base de imatinib con etanol proporcionando una suspensión; agregando agua proporcionando una nueva suspensión; enfriando la nueva suspensión; agregando ácido metanosulfónico a la nueva suspensión enfriada, y manteniendo a una temperatura de aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 0°C, preferentemente hasta aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -25°C, más preferentemente hasta aproximadamente -5°C hasta aproximadamente -15°C. Preferentemente, la temperatura en la cual es enfriada la nueva suspensión es la misma temperatura en la cual es mantenida, después de agregar ácido metanosulfónico .
Preferentemente, se agrega una solución etanólica de ácido metanosulfónico . Normalmente, después de agregar ácido metanosulfónico se obtiene una mezcla. Esta mezcla se mantiene para permitir la formación total del Mesilato de imatinib. La indicación para una reacción completa es cuando todo el sólido se disuelve .
Optionalmente, se puede efectuar la siembra de la solución.
Usualmente, la solución se mantiene a bajas temperaturas proporcionando un precipitado de dicha forma cristalina. Primero, la solución es mantenida a una temperatura de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 0°C, preferentemente a aproximadamente -5°C, durante aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 horas, preferentemente durante aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4 horas, más preferentemente durante aproximadamente 190 minutos, y luego, a una temperatura de aproximadamente -30°C hasta aproximadamente -15°C, preferentemente a aproximadamente -30 °C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente a aproximadamente -27°C durante un periodo de aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 18 horas, preferentemente de aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 16 horas, más preferentemente 12 horas.
Opcionalmente, un segundo solvente en el cual el mesilato de imatinib no es soluble puede agregarse a la suspensión que comprende la forma cristalina. Este solvente es utilizado para evitar la disolución del mesilato de imatinib.
El proceso para la preparación de la Forma X puede comprender además la recuperación de dicha forma cristalina. La recuperación puede efectuarse mediante cualquier método conocido por un experto calificado. Preferentemente, la recuperación se realiza filtrando la suspensión, lavando el producto filtrado y secándolo .
La presente invención abarca además otro proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino Forma X que comprende proporcionar una suspensión de mesilato de imatinib Forma V y etanol .
La suspensión se prepara combinando mesilato de imatinib Forma V y etanol a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Normalmente, la Forma V suspendida se transforma en Forma X, que luego puede ser recuperada. La recuperación puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte, tal como filtrar la suspensión, lavar y secar.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado mesilato de imatinib Forma XI, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 11,2, 11.8, 14,8 y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,6, y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 10,4, 11,8, 14,8, y 18,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con por lo menos cinco picos seleccionados de la lista que consiste en picos de aproximadamente: 10,4, 11,2, 11,8, 14,8, 18,6, 21,9, 22,6, 24,9 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 22.
Este mesilato de imatinib cristalino puede además estar caracterizado por datos seleccionados del grupo Formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 18,6, 19,0, 21.9, y 22,6 ± 0,2 grados dos-theta; y un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 21,2, y 21,6 ± 0,2 grados dos-theta .
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede ser un medio para otras formas de Mesilato de imatinib, como la Forma a. También, dicha Forma es caracterizada por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y por ende haya una mejor biodisponibilidad . Como consecuencia, esta forma resulta atractiva para las Formulaciones.
La presente invención abarca además un proceso para la preparación del mesilato de imatinib Forma XI mediante un proceso que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib y tetrahidrofuran; y cristalizar para obtener mesilato de imatinib Forma XI.
La solución de mesilato de imatinib se prepara mediante un proceso que comprende: proporcionar una suspensión de la base de imatinib y tetrahidrofuran; agregar ácido metanosulfónico ; y mantener para obtener mesilato de imatinib. Una concentración adecuada de mesilato de imatinib en tetrahidrofuran preferentemente puede ser desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 1:30 en peso (g) de mesilato de imatinib al volumen (mi) de etanol. Preferentemente el tetrahidrofuran es sustancialmente libre de peróxidos. Los peróxidos pueden ser removidos por cualquiera de los métodos conocidos por aquellos expertos experimentados, incluyendo por ejemplo la filtración a través de alúmina básica. Preferentemente, el ácido metanosulfónico es un tetrahidrofuran . Más preferentemente, la concentración del ácido metanosulfónico en el tetrahidrofuran es de aproximadamente 10 % por peso. Preferentemente, el mantenimiento es por agitación.
Preferentemente, la cristalización se efectúa manteniendo la solución a una temperatura inferior a 30°C, más preferentemente, entre aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 20°C, aún más preferentemente entre 0°C hasta aproximadamente 10°C. El mesilato de imatinib cristalino Forma XI puede luego ser recuperado mediante cualquier método conocido en el arte como filtración, y lavado, por más excesivo que pudiese resultar el secado en la Forma IX..
La presente invención proporciona una composición de Formas amorfas y Forma cristalina de mesilato de imatinib, designado mesilato de imatinib Forma IV. Esta composición se caracteriza por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 16,1, y 17,0 ± 0,2 grados dos-theta, y un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 23.
La composición anterior comprende mesilato de imatinib amorfo y Forma IV en una proporción de aproximadamente 1 a 1, según mediciones de PXRD.
La composición anterior puede contener menor del 1% por pero de etanol, según las mediciones de GC.
La presente invención abarca además un proceso para la preparación de la composición anterior de mesilato de imatinib que comprende: suspender el mesilato de imatinib Forma IV en un hidrocarburo alifático, y calentar la suspensión a una temperatura de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 100°C para obtener dicha composición.
Preferentemente, el calentamiento se efectúa a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C, más preferentemente hasta aproximadamente 80°C. Más preferentemente, el hidrocarburo alifático utilizado es un C5_8 hidrocarburo alifático, especialmente n-heptano, n-hexano, n-octano, o ciclohexano. El proceso puede comprender un paso de recuperación. La recuperación del mesilato de imatinib cristalino se realiza por cualquier método conocido en el arte como la filtración, el lavado, y el secado. Preferentemente, el lavado es con petroléter.
La presente invención proporciona otro proceso para la preparación de la composición mencionada anteriormente que comprende calentar el Mesilato de imatinib Forma IV a una temperatura de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 100°C proporcionando la composición anterior.
Preferentemente, se calienta a una temperatura de aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 80 °C. Preferentemente, se calienta durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente, durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 12 horas.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado mesilato de imatinib Forma XIII, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,0, 10,8, 11,9, 12.6 y 18,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,0, 10,8, 12,6 and 14,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 10,0, 10,8, 12,0, 12,6, y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con al menos cinco picos seleccionados de la lista que consiste en picos a aproximadamente: 10,0, 10,8, 11,9, 12,6, 14,3, 15,6, 17,1, 18,8, 22, 7, 23, 6, 24.4 ± 0,2 grados dos-theta; y un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 24.
Este mesilato de imatinib cristalino puede además estar caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,7, 21,0, 21,5, 23,6, y 24,4 ± 0,2 grados dos-theta, y un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 18,8, y 24,4 ± 0,2 grados dos-theta.
Además, el mesilato de imatinib cristalino mencionado anteriormente contiene menos del 1% por peso de etanol, según mediciones de GC . También contiene más del 2% por peso de agua, según mediciones de KF.
La presente invención abarca además un proceso para la preparación del mesilato de imatinib Forma XIII que comprende calentar la Forma IV a una temperatura de aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 100°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60°C. Preferentemente, se calienta en condiciones de atmósfera inerte como el vapor de nitrógeno. Tal como apreciaría un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener mesilato de imatinib Forma XIII varía dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de Forma IV inicial y la temperatura del calor, y se determina llevando lecturas periódicas de PXRD.
En aún otra incorporación, la presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado mesilato de imatinib Forma XIV, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,7, 16,0, 17,0, 19,5, 21,1, y 25,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente: 8,0, 9,7, 21,1, y 25,2 ± 0,2 grados dos-theta; y un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 25.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puee estar caracterizado además por un modelo de XRD de polvo con un pico a aproximadamente 29,4 ± 0,2 grados dos-theta.
El mesilato de imatinib cristalino nombrado anteriormente es un solvato de isopropanol de mesilato de imatinib. Preferentemente, la forma cristalina contiene aproximadamente 7 % hasta aproximadamente 11%, más preferentemente aproximadamente 9% por peso de isopropanol según mediciones de GC .
Además, dicho mesilato de imatinib está caracterizado por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, con lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y por ende haya una mejor biodisponibilidad . Como consecuencia, esta forma resulta atractiva para las formulaciones.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de mesilato de imatinib Forma XIV que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en una mezcla de isopropanol y agua; y enfriar la solución para obtener una suspensión que comprenda mesilato de imatinib Forma XIV, caracterizado porque el contenido de agua en la mezcla de isopropanol y agua es de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% por peso.
La solución de mesilato de imatinib en una mezcla de isopropanol y agua es preparada mediante un proceso que comprende: proporcionar una suspensión de la base de imatinib, isopropanol y agua; agregar la suspensión con ácido metanosulfónico para obtener una mezcla; y mantener la mezcla a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 0°C, preferentemente aproximadamente -5°C, para obtener una solución de mesilato de imatinib.
Preferentemente, la mezcla de isopropanol y agua contiene aproximadamente 12% por peso de agua. Preferentemente, se agrega el ácido metanosulfónico a la suspensión a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -10°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente -5°C. Preferentemente, luego de agregar el ácido metanosulfónico la mezcla se mantiene a la misma temperatura durante un periodo de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 1 hora, preferentemente durante aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente 30 minutos, más preferentemente durante aproximadamente 20 minutos. Preferentemente, la solución se mantiene a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -20°C, más preferentemente, a una temperatura de aproximadamente -15°C. Preferentemente, la solución se mantiene durante un periodo de aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 24 horas, Preferentemente durante la noche.
En ocasiones, la solución de mesilato de imatinib en una mezcla de isopropanol y agua se prepara mediante un proceso que comprende: suspender el mesilato de imatinib en una mezcla de isopropanol y agua, y calentar la suspensión para obtener una solución. Preferentemente, se calienta a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente el reflujo, preferentemente de aproximadamente 60 °C hasta aproximadamente 83°C. Preferentemente, la mezcla de isopropanol y agua contiene aproximadamente 12% por peso de agua. Una concentración adecuada de mesilato de imatinib en una mezcla de agua e isopropanol preferentemente puede ir desde aproximadamente lg de mesilato de imatinib por 5 mi de mezcla de solvente hasta aproximadamente lg de mesilato de imatinib por 30 mi de mezcla de solvente.
Preferentemente, se enfria a una temperatura de hasta aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -20 °C, más preferentemente, hasta aproximadamente -15°C. Preferentemente, durante el proceso de precipitación se realiza una continua agitación. Preferentemente, se puede agregar un solvente en el cual el mesilato de imatinib es insoluble durante la cristalización. Un solvente en el cual el mesilato de imatinib es insoluble es preferentemente seleccionado del grupo Formado por: éteres e hidrocarburos alifáticos. Preferentemente, el éter es un alquiléter superior, como el tere butil metil éter, diisopropiléter y diisobutiléter . Preferentemente, el hidrocarburo alifático es hexano o heptano. El mesilato de imatinib Forma XIV obtenido puede luego ser recuperado por cualquier método conocido en el arte como filtrado, lavado y secado .
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado mesilato de imatinib Forma XV, caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,6, 14,1, 16,7, y 17,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,6, 14,1, y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 26; un modelo de XRD de polvo con por lo menos cinco picos seleccionados de una lista formada por picos a aproximadamente: 6,5, 8, 6, 14,1, 16,7, 17,3, 22, 9, 23,6, 25,4, 26,2 ± 0,2 grados dos-theta, un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 162,0, 164,0, yl57,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otra en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,7, 54,7, y 50,2 + 0,1 ppm,; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 27, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 28. La señal que muestra el desplazamiento químico más bajo en el campo de desplazamiento químico de 100 al80 ppm es, normalmente, a aproximadamente 107,3 ± lppm.
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede además estar caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 19,8, 20,1, 23,0, y 23,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 19,8, y 23,0 ± 0,2 grados dos-theta; y un 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 140,3, 149,5, y 154,0 ± 0,2 ppm.
Además, este mesilato de imatinib cristalino puede estar también caracterizado por una señal de 13C NMR en estado sólido a 16,7 ± 0,2 ppm.
El mesilato de imatinib cristalino anterior es un mono-solvato de ácido acético de mesilato de imatinib. Preferentemente, la proporción de ácido acético vs . mesilato de imatinib es de aproximadamente 1:1, según la medición del análisis de la solución 1H NMR. Más aún, la presencia de ácido acético en la estructura del solvato también puede estar caracterizada por la presencia de señales agudas a 20,7 ppm (metilo) y a 175,7 ppm (carbonilo) en el espectro 13C NMR en estado sólido.
También, dicho mesilato de imatinib cristalino está caracterizado por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y por ende haya una mejor biodisponibilidad . En consecuencia, esta forma resulta atractiva para las formulaciones.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación del mesilato de imatinib Forma XV que comprende proporcionar una solución de mesilato de imatinib formada por ácido acético, y agregar la solución con un solvente orgánico capáz de precipitar el mesilato de imatinib para obtener una suspensión formada por mesilato de imatinib Forma XV.
Una concentración adecuada de mesilato de imatinib en ácido acético es lg de mesilato de imatinib por 3 mi de ácido acético hasta aproximadamente lg de mesilato de imatinib por 30 mi de ácido acético, preferentemente de aproximadamente lg de mesilato de imatinib por 5 mi de ácido acético.
Alternativamente, la solución puede ser preparada combinando la base de imatinib, ácido metanosulfónico, y ácido acético. Preferentemente, la base de imatinib se disuelve en ácido acético y luego se agrega el ácido metanosulfónico . Alternativamente, se agrega la base de imatinib disuelta o suspendida en un solvente orgánico Formado por ácido acético, y luego se agrega ácido metanosulfónico . Cuando la combinación de la base de imatinib y el solvente proporciona una suspensión, el agregado de ácido acético contribuye en la disolución.
Preferentemente, los solventes orgánicos apropiados capaces de precipitar el mesilato de imatinib pueden ser, sin limitaciones, ésteres de ácidos orgánicos, tales como etilacetato, propilacetato, butilacetato, isopropilacetato, o isobutilacetato, y éteres, tales como terc-butil metil éter. Más preferentemente, el solvente orgánico es butilacetato.
Se puede enfriar la suspensión con el fin de aumentar el rendimiento del producto precipitado. Preferentemente, se enfria a una temperatura de aproximadamente 10°C hasta aproximadamente -30°C, más preferentemente, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -15°C, más preferentemente hasta aproximadamente 0°C. Preferentemente, se enfria sin agitación. Opcionalmente, durante la precipitación, se puede agregar un solvente en el cual el mesilato de imatinib es insoluble con el fin de mejorar el rendimiento de la cristalización. El solvente puede extraerse de la lista que antecede.
El proceso para preparar la Forma cristalina anterior comprende además un proceso de recuperación. La recuperación puede realizarse mediante cualquier método conocido en el arte tal como filtración, lavado y secado. Preferentemente se seca con vapor de nitrógeno.
La presente invención proporciona mesilato de imatinib cristalino, designado Forma XVI, caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,7, 12,7, 14,2 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; y un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 29.
Dicho mesilato de imatinib cristalino puede estar caracterizado además por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 19,8 y 23,1 ± 0,2 grados dos-theta.
El mesilato de imatinib cristalino que antecede puede ser un hemi- solvato de ácido acético. Preferentemente, la proporción de ácido acético vs . mesilato de imatinib es de aproximadamente 0,5:1 según el análisis de """HNMR de la solución.
Además, dicho cristalino es caracterizado por un tamaño de partícula pequeña, inferior a 100 micrones, por lo cual, se espera que la velocidad de disolución sea muy rápida y por ende haya una mejor biodisponibilidad . Como consecuencia, esta Forma resulta atractiva para las Formulaciones.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación del mesilato de imatinib Forma XVI que comprende el calentamiento del mesilato de imatinib Forma XV a fin de obtener mesilato de imatinib Forma XVI.
Preferentemente, el mesilato de imatinib Forma XV se calienta a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 120°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 60°C. Opcionalmente , el mesilato de imatinib Forma XV se calienta con vapor de gas, o presión reducida o una combinación de ambas.
Además, la presente invención proporciona las Formas de mesilato de imatinib que anteceden, designadas, Forma IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV y XVI que tienen no más del 10%, más preferentemente no más del 5%, más preferentemente no más del 1% por peso de Formas alfa o beta de mesilato de imatinib. La pureza de las Formas cristalinas anteriores puede medirse mediante PXRD utilizando picos de Forma alfa al medir el contenido de Forma alfa o utilizando picos de Forma beta al medir el contenido de la Forma beta. Al medir el contenido de la Forma a los picos pueden seleccionarse de la siguiente lista de picos a aproximadamente: 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 16,6, 17,8, 18,1, 18,7, 19,1, 21,4, 21,7 + 0,2 grados dos theta; y al medir el contenido de la Forma beta, los picos pueden seleccionarse de la siguiente lista de picos a aproximadamente: 9,7, 11,0, 11,7, 13,9, 14,7, 15, 7, 17, 5, 18,2, 20, 0, 20,6, 21, 1, 22, 1, 22,7 y 23,8 ° ± 0,2 grados dos theta.
En ocasiones, la pureza de las Formas cristalinas anteriores puede medirse mediante 13CNMR en estado sólido usando pico de Forma alpha al medir el contenido de la Forma a o usando señales de Forma ß al medir el contenido de la Forma ß. Al medir el contenido de la Forma a las señales pueden seleccionarse de la siguiente lista de señales a aproximadamente: 165,9, 164,7, 158,0, 151,5, 142,0, 137,9, 135,7, 134,7, 131,7, 130,1, 129,7, 126,7, 126,2, 125,3, 117,3, 112,2 ppm ± 0,2 ppm, y al medir el contenido de la Forma ß, las señales pueden seleccionarse de la siguiente lista de señales a aproximadamente: 168,6, 158,9, 150,9, 146, 5, 141,7, 139, 0, 136,4, 134,9, 131, 0, 128,6, 126,8, 125,9, 124,8, 123,2, 121,5, 104,8 ppm ± 0,2 ppm.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino Forma a mediante cristalización del Mesilato de imatinib a partir de una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo Formado por: carbonato de 1 , 2-propileno, una mezcla de n-propanol, y ácido acético, y mezclas de los mismos.
La solución de mesilato de imatinib y carbonato de 1,2-propileno se prepara disolviendo el mesilato de imatinib en carbonato de 1 , 2-propileno a una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 90°C, preferentemente de aproximadamente 60 °C hasta aproximadamente 80 °C. Cuando el solvente es una mezcla de n-propanol y ácido acético, la solución se proporciona combinando el mesilato de imatinib o la base de imatinib y una mezcla de isopropanol y ácido acético proporcionando una suspensión, y calentando la suspensión para obtener una solución; caracterizado porque cuando la base de imatinib es el material de inicio, el proceso abarca el agregado de ácido metanosulfónico después de obtener la solución. Preferentemente, la suspensión se calienta a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 100°C, más preferentemente hasta aproximadamente 40 °C hasta aproximadamente 80 °C, más aún preferentemente hasta aproximadamente 70°C.
Normalmente, la cristalización incluye la precipitación de dicha Forma cristalina a partir de la solución. La precipitación puede ser inducida enfriando la solución, concentrando la solución o combinando ambas. Preferentemente, se enfria a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 0°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 0°C.
Tal como podrá apreciar un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener la Forma a de mesilato de imatinib varia dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de precipitado que será enfriada y la temperatura de enfriado, y puede determinarse tomando lecturas periódicas de XRD. La recuperación del mesilato de imatinib Forma se efectúa mediante los métodos conocidos en el arte tales como el de filtración, lavado y secado. Preferentemente, se seca a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C, más preferentemente al vacio La presente invención abarca un proceso para la preparación del mesilato de imatinib cristalino Forma a proporcionando una solución de Mesilato de imatinib en etilenglicol dimetil éter, y agregando a la solución terc-butil dimetiléter para formar una suspensión que comprenda dicha forma cristalina.
La solución de Mesilato de imatinib en etilenglicol dimetil éter se proporciona calentando una combinación de la base de imatinib y etilenglicol dimetil éter para obtener una solución, y mezclando la solución con ácido metanosulfónico . Preferentemente, se calienta a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 70°C, más preferentemente hasta aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 60°C, más aún preferentemente hasta aproximadamente 40°C. La solución luego es enfriada, antes de agregar terc-butil dimetiléter. Preferentemente, se enfria a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 0°C, más preferentemente, hasta aproximadamente 10°C.
Tal como apreciaría un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener mesilato de imatinib Forma a varía dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de precipitado a ser enfriado y la temperatura de enfriado, y puede determinarse tomando lecturas periódicas de XRD. La recuperación del mesilato de imatinib Forma a se efectúa mediante los métodos conocidos en el arte tales como filtración, lavado y secado. Preferentemente, se seca a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C, más preferentemente al vacío.
La presente invención abarca un proceso para la preparación del mesilato de imatinib cristalino Forma a mediante lechada de mesilato de imatinib seleccionado de un grupo formado por: Formas IX, VIII y mezclas de las mismas, en un solvente seleccionado del grupo formado por: etilacetato, acetona, y mezclas de los mismos.
Usualmente, la lechada se mantiene a una temperatura de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 20°C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 5°C, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0.°C, para permitir la transisión de la forma cristalina inicial a la Forma a. Preferentemente, la lechada se mantiene a tal temperatura durante un periodo de aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 24 horas, más preferentemente durante un periodo de aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 18 horas, más preferentemente, aproximadamente 12 horas.
Tal como apreciaría un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener mesilato de imatinib Forma varía dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de precipitado que será enfriado y la temperatura de enfriado, y puede determinarse tomando lecturas peródicas de XRD. La recuperación del mesilato de imatinib Forma a se efectúa por métodos conocidos en el arte tales como filtración, lavado y secado. Preferentemente, se seca a una temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C, más preferentemente al vacio.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de la forma amorfa del mesilato de imatinib mediante un proceso que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado de un grupo formado por: metanol, metoxietanol o etoxietanol, N-met ilpirrolidona , carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido, o una mezcla de ellos; y agregar un antisolvente seleccionado del grupo formado por: etilacetato butilacetato, dietil ether, terc-butil metil éter, tetrahidrofuran, dioxan, metilal, etilal y 1,3-dioxolan para obtener un precipitado.
La solución se prepara disolviendo mesilato de imatinib en el solvente a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, preferentemente a aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80 °C, más preferentemente a aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C.
Alternativamente, la solución puede prepararse agregando la base de imatinib, ácido metanosulfónico y un solvente seleccionado del grupo formado por: metanol, metoxietanol o etoxietanol, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, acetonitril, nitrometano para obtener una mezcla; y calentar la mezcla para obtener una solución de mesilato de imatinib. La mezcla para obtener una solución de mesilato de imatinib se calienta preferentemente a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 85°C, más preferentemente de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C.
Preferentemente, la solución obtenida se enfria aún más a una temperatura de aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 0°C antes de agregar el anti-solvente . Preferentemente la solución de mesilato de imatinib se agrega en forma gradual al anti-solvente con agitación. Preferentemente, a la solución de mesilato de imatinib se agrega un excedente de anti-solvente.
El proceso puede comprender además un proceso de recuperación. La recuperación del mesilato de imatinib amorfo se lleva a cabo por cualquier método conocido en el arte, tales como filtración, lavado y secado. La forma amorfa de acuerdo con la invención puede ser sustancialmente identificada por el modelo de PXRD y el espectro C NMR ilustrados en las Figuras 30 y 31, respectivamente .
La presente invención abarca también un proceso para la preparación del mesilato de imatinib amorfo que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado de un grupo formado por: isobutanol, n-butanol, metoxietanol o etoxietanol, N-metilprrolidona, ácido acético, carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido, y mezclas de ellos; y enfriar la solución a una temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente -50°C, preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -50 °C, más preferentemente hasta aproximadamente -30°C hasta aproximadamente -50°C, para obtener el mesilato de imatinib amorfo.
La solución se prepara preferentemente disolviendo el mesilato de imatinib a una temperatura elevada dependiendo del solvente utilizado. Preferentemente, el solvente es n-butanol o isobutanol. Preferentemente, la temperatura elevada es de aproximadamente 40°C hasta el punto de ebullición del solvente. Preferentemente, se enfria gradualmente. Preferentemente, enfriar gradualmente comprende enfriar la solución a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente -20°C, y enfriarla aún más a una temperatura de aproximadamente -30°C hasta aproximadamente -50°C. Tal como apreciaría un experto en el arte, el tiempo requerido para obtener mesilato de imatinib amorfo varía dependiendo de, entre otros factores, la cantidad de precipitado para enfriar y la temperatura en la que se enfriará, y se determina llevando lecturas periódicas de XRD, Preferentemente el periodo de tiempo para enfriar la solución es de aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 24 horas, más de aproximadamente 14 horas hasta aproximadamente 18 horas. El mesilato de imatinib cristalino se recupera mediante métodos conocidos en el arte, tales como filtración, lavado y secado.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una forma de mesilato de imatinib de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende mesilato de imatinib de una forma de mesilato de imatinib creada por los procesos de la presente invención, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende la combinación de una forma de mesilato de imatinib de la presente invención con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención abarca también un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende la combinación de una forma de mesilato de imatinib creada por los procesos de la presente invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención abarca también el uso de una forma de mesilato de imatinib de la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica.
La presente invención abarca también el uso de una forma de mesilato de imatinib creada por los procesos de la invención, para la fabricación de una composición farmacéutica.
Los métodos de administración de una composición farmacéutica de la presente invención pueden comprender la administración en diversas preparaciones dependiendo de la edad, sexo, y síntomas del paciente. La composición farmacéuticas puede ser administrada, por ejemplo, en pastillas, pildoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, preparaciones inyectables (soluciones y suspensiones), y similares. Cuando la composición farmacéutica comprende una de las formas mencionadas anteriormente de mesilato de imatinib cristalino la composición farmacéutica líquida es una suspensión o emulsión, caracterizada porque el mesilato de imatinib conserva su forma cristalina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser opcionalmente mezcladas con otras formas de mesilato de imatinib y/o otros ingredientes activos. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes voluminizadores, aglutinantes, disintegradores , inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, lubricantes, glidantes, agentes activos de superficie, agentes saborizantes, y similares.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y hacen que la forma de la dosis farmacéutica que contiene la composición sea más fácil de manipular para el paciente y para el médico. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, caolina, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa de polvo, cloruro de sodio, sorbitol, o talco.
Los portadores para usar en las composiciones farmacéuticas pueden incluir, sin limitaciones, lactosa, azúcar blanca, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolina, celulosa cristalina, o ácido sililico.
Los aglutinantes ayudan a unir el ingrediente activo a otros excipientes activos después de la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen por ejemplo acacia, ácido alginico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa, sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa liquida, silicato de aluminio de magnesio, maltodextrina, metilcelulosa , polimetacrilatos , povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pre-gelatinizado, alginato de sodio, o almidón.
Los agentes desintegradores pueden aumentar la disolución.
Los desintegradores incluyen, por ejemplo, ácido alginico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicona coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo. Kollidon®, Polyplasdone®) , goma guar, silicato de aluminio de magnesio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilin potasio, celulosa de polvo, almidón pre-gelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (e.g. Explotab®) y almidón.
Los inhibidores de la desintegración pueden incluir, sin limitaciones, azúcar blanca, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados, y similares.
Los aceleradores de la absorción pueden incluir, sin limitaciones, base de amonio cuaternaria, laurilsulfato de sodio, y similares.
Los agentes humectantes pueden incluir, sin limitaciones, glicerina, almidón, y similares. Los agentes de absorción pueden incluir, sin limitaciones, almidón, lactosa, caolina, bentonita, ácido sililico coloidal, y similares.
Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto o color durante la formación de pastillas. Los lubricantes incluyen por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, palmitoestearato de glicerina, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietileno glicol, benzoato de sodio, sulfato lauril de sodio, fumarato estearil de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc .
Los glidantes pueden agregarse para mejorar la fluidéz de composiciones sólidas no compactas y mejorar la exactitud de la dosis. Los excipientes que pueden funcionar como glidantes incluyen por ejemplo dióxido de silicona coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa de polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.
Los agentes saborizantes y y reforzadores del sabor hacen que la dosis sea más agradable al gusto para el paciente. Los agentes saborizantes comunes y reforzadores del sabor para productos farmacéuticos que pueden estar incluidos en la composición de la presente invención incluyen por ejemplo maltol, vainilla, etil vanilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las pastillas también pueden ser recubiertas por materiales recubridores comúnmente conocidos, tales como las pastillas recubiertas con azúcar, las pastillas recubriertas con una película de gelatina, pastillas recubriertas con recubrimientos entéricos, pastillas recubriertas con films, pastillas de doble capa, y pastillas multicapa. Las cápsulas pueden ser recubiertas con base de, por ejemplo, gelatina y opcionalmente contener un plast icizante tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacante o colorante.
Las composiciones sólidas o líquidas también pueden ser teñidas utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar la apariencia y/o facilitarle al paciente la identificación del producto y el nivel de dosificación de la unidad.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el mesilato de imatinib de la presente invención es suspendido junto con otros ingredientes sólidos, que pueden ser disueltos o suspendidos, en un portador liquido, como agua, aceite vegetal, alcohol, polietileno glicol, propileno glicol o glicerina. En suspensión, el Mesilato de imatinib conserva su forma cristalina.
Las composicones farmacéuticas liquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar en forma uniforme a toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador liquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser utilizados en las composiciones liquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, cetoestearil alcohol y cetil alcohol.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden además contener agentes que realcen la viscocidad a fin de sentir en la boca el producto y/o recubrir las paredes del tracto gastrointestinal. Estos agentes incluyen por ejemplo acacia, bentonito de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, cetoestearil alcohol, metil celulosa, etilcelulosa , goma guar de gelatina, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, polivinil alcohol, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilen glicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, goma tragacanto y xantan de almidón.
Los agentes endulzantes tales como el sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida pueden agregarse para mejorar el sabor.
Los agentes conservantes y de quelatación tales como el alcohol, el benzoato de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y etilenodiamina tetra ácido acético pueden agregarse en niveles seguros para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Una composición farmacéutica liquida de acuerdo con la presente invención puede también contener un amortiguador tal como el ácido gugónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.
La selección de excipientes y la cantidad a ser utilizada puede ser determinada por un médico experimentado en la formulación en virtud de los procedimientos standard y trabajos de referencia conocidos en el arte.
Se puede preparar una composición para rellenar las pastillas o cápsulas por granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o todos los ingredientes activos o excipientes en forma de polvo son unidos y mezclados en presencia de un liquido, comúnmente agua, lo cual hace que los polvos se aglutinen en gránulos . El granulado es tapado y/o molido, se seca y luego es tapado y/o molido al tamaño de partícula que se desea. El granulado luego puede ser tabletado o pueden agregarse otros excipientes antes del tabletado, como glidante y/o lubricante.
Una composición en pastillas puede prepararse en forma convencional por mezcla en seco. Por ejemplo, la composición unida de los activos y excipientes puede ser compacta dentro de una lámina y luego molida en gránulos compactos. Los gránulos compactos pueden ser comprimidos posteriormente en pastillas.
Como alternativa a la granulación seca, la composición de mezcla puede ser comprimida directamente en una forma de dosificación compacta utilizando técnicas de compresión directas. La compresión directa produce una pastilla más uniforme sin gránulos. Entre los excipientes que son particularmente adecuados para la formación de pastillas de compresión directa se encuentran la celulosa microcristalina, lactosa de secado por aspersión, dehidrato de fosfato de dicalcio y silica coloidal. La utilización adecuada de éste y otros excipientes en la formación de pastillas de compresión directa es conocida por aquellos expertos en el arte con experiencia y habilidad en desafios de formulaciones particulares de tabletación de compresión directa.
Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las combinaciones y granulados mencionados anteriormente que han sido descritos con referencia a la formación de pastillas, solo que no están sujetos a un paso final de formación de pastillas.
Cuando a la composición farmacéutica se le dá forma de pildora, se puede utilizar cualquier excipiente usado en el arte. Por ejemplo, los portadores incluyen, sin limitaciones, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales endurecidos, caolina, talco, y similares. Los aglutinantes utilizados incluyen, sin limitaciones, polvo de goma arábiga, goma tragacanto, polvo, gelatina, etanol, y similares. Los agentes desitegradores utilizados incluyen, pero sin limitaciones, agar, laminalia, y similares.
Con el fin de darle a la composición farmacéutica forma de supositorios, se puede utilizar cualquier excipiente comunmente conocido y utilizado en el arte. Por ejemplo, los excipientes incluyen, pero sin limitaciones, glicoles de polietileno, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintetizados , y similares.
Al preparar composiciones farmacéuticas inyectables, las soluciones y las suspensiones son esterilizadas y preferentemente son isotónicas con la sangre. Las preparaciones inyectables pueden utilizar portadores comunmente conocidos en el arte. Por ejemplo, los portadores para preparaciones inyectables incluyen sin limitaciones, agua, alcohol etílico, propilenglicol , alcohol isoestearil etoxilado, alcohol isostearil polioxilado, y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán. Un entendido en el arte puede determinar con facilidad con poca experimentación o sin ella la cantidad de cloruro de sodio, glucosa, o glicerina necesaria para hacer preparaciones isotónicas inyectables. Pueden agregarse ingredientes adicionales, como agentes disolventes, agentes amortiguantes, y agentes analgésicos. Si es necesario, pueden agregarse agentes colorantes, conservantes, perfumes, condimentos, agentes endulzantes, y otras medicinas a las preparaciones que se deseen durante el tratamiento de la esquizofrenia .
La cantidad de mesilato de imatinib de la presente invención contenida en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no se encuentra específicamente restringida; de todos modos, la dosis debería ser suficiente para tratar, aliviar o reducir la condición.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas incorporaciones preferidas, otras incorporaciones resultarán evidentes para un experto en el arte a partir de la especificación de la memoria descriptiva. Los descubrimientos a los que se hace referencia en esta solicitud de patente están incorporados en la presente por referencia. La invención está también definida por referencia en los ejemplos en los cuales se describe en detalle el proceso y las composiciones de la presente invención. Resultará evidente para aquellos expertos en el arte que muchas modificaciones, tanto respecto de los métodos como de los materiales, pueden llevarse a cabo sin apartarse del ámbito de la presente invención.
EJEMPLOS Instrumentos XRD La difracción de XRD fue efectuada sobre un difractómetro de Rayos X de polvo: difractómetro de polvo Philips X'pert Pro, Cu-tube, parámetros de proyección: radiación CuKa, ? = 1,5418 Á. Proyección continua en una proporción de: 0,02° 2theta/0,3 seg. 13C NMR Las mediciones de CP/MAS 13C NMR fueron realizadas en un espectómetro Bruker Avance 500 NMR US/ B en un rotor de 4-mm Zr02. La velocidad de rotación en el ángulo mágico (MAS) fue de 10 kHz. Tal como se lo utiliza en la presente, el término "desplazamiento químico de 13C NMR" se refiere a los desplazamientos medidos en condiciones específicas, no obstante, estos desplazamientos pueden apenas diferir de instrumento a instrumento y pueden ser desplazados ya sea hacia arriba o hacia abajo debido a diferentes regulaciones instrumentales y calibre utilizados. No obstante la secuencia de picos individuales sigue siendo idéntica.
Contenido de agua El contenido de agua fue determinado por el titrador Karl Fischer TITRANDO 841, software Tiamo 1,1 (Metrohm) . La solución utilizada para la determinación: Hidranal Composite 2 (Riedel de Haen) . Muestras: 100,00 mg, 2 repeticiones.
Determinación de solventes residuales -cromatografía de gases Los solventes residuales fueron determinados por cromatografía de gases utilizando espacio cabeza de muestra. Instrumento de espacio cabeza Tecmar HT3 junto con la cromatografía de gases A6890 equipada con un detector FID (tecnologías Agilent). Se mezcla la cantidad de muestra de 100 mg con 1 mi de N,N-dimentilformamida en 20-ml de vial espacio cabeza, luego del equilibrio (30min.) en el horno espacio cabeza (80°C) se inyecta lml de fase de vapor en la columna GC . La columna GC : Equity-5: 30m x 0,53mm ID x 5pm (5% - Fenilmetilpolisiloxan) ; temperatura del inyector: 200°C, separación 1:4; FID temperatura del detector 250°C; hormo de GC : 40°C(10min.) - 10°C/min. a 120°C(0min.) -40°C/min. a 220 °C (2min . ) , He: 23 kPa (40°C), 33 cm/seg., fluido constante .
Espectometria de NMR en solución Se midió el espectro NMR de soluciones en dimetilsulfóxido deuterado sobre el espectómetro Varían INOVA-400 utilizando 399,87 MHz durante 1H y 100,55 MHz por 13C a 30 °C.
Ejemplo 1: Preparación de mesilato de imatinib Forma IV La base de imatinib (3 g) fue suspendida en etanol (60 mi, 96 %) a-10°C. Se agregó Ácido metanosulfónico (0,375 mi) con agitación y la suspensión fue agitada durante otros 20 min a -5°C obteniendo así la solución de mesilato de imatinib. Luego se dejó que la solución cristalizara sin agitar a -5°C durante 3 horas. Se agregó t-Butil metil éter (50 mi) , se filtró el sólido blanco, se lavó con petroléter (50 mi) y se secó en vapor de nitrógeno durante 1 h para obtener mesilato de imatinib Forma IV (3,18 g, rendimiento: 89 %) .
Ejemplo 2: Preparación de mesilato de imatinib Forma IV El Mesilato de imatinib Forma a (3 g) fue suspendido en etanol (40 mi) y la suspensión se calentó a 50°C. Se agregó agua (apenas 1 mi) hasta la disolución del mesilato de imatinib. Se dejó que la solución formada cristalizara a 0°C por la noche. Se agregó t-Butil metil éter (50 mi), se filtró el sólido blanco, se lavó con petroléter (50 mi) y se secó en vapor de nitrógeno durante 1 h para obtener mesilato de imatinib Forma IV (2.70 g, rendimiento: d90 %) .
Ejemplo 3: Preparación de mesilato de imatinib Forma IV.
La base de imatinib (3 g, 0,0061 moles) fue suspendida en etanol seco (60 mi) . La suspensión se enfrió a -40°C y luego se agregó una solución de etanol de ácido metanosulfónico (0,591 g en 3,59 mi; 0,0061 moles) de una vez. Exactamente después de 5 min de agitación a -40°C se colocaron los cristales sembrados (Forma IV, 0,1 g) dentro de la suspensión. Se mantuvo la agitación durante otros 25 minutos en una temperatura entre -40°C a -35°C. Luego se dejó la suspensión en el congelador a -28 °C durante 14 horas. En este transcurso, se creó la mayor parte de la fase cristalina- requerimiento importante en ausencia de movimiento. Después de permanecer quieta la suspensión se diluyó con MTBE (50 mi) y se filtró el producto cristalino. La torta se enjuagó con MTBE (20 mi) y se secó mediante flujo de nitrógeno a través del filtro durante 2 hrs (el producto es sensible a la humedad) . Se obtuvo Mesilato de imatinib (Forma IV) (3,61 g; rendimiento: 90,1 %) .
Ejemplo 4: Preparación de mesilato de imatinib Forma V La base de imatinib (lg) fue suspendida en 1,3-dioxolan (4,5 mi) a 15°C. Se agregó ácido metanosulfónico acuoso (0,125 mi en 0,5 mi de agua) obteniendo la solución de mesilato de imatinib. La solución asi formada fue enfriada hasta aproximadamente 10 °C y se agregó una porción adicional de 1,3-dioxolan (15 mi) a la mezcla. Se agitó la suspensión a 5°C durante 3 h, proporcionando la Forma VI. Se filtró el sólido blanco, se lavó con 1,3-dioxolan, y se secó la materia seca primero durante 6 h a RT y luego durante 6 h a 60°C con flujo de nitrógeno para obtener mesilato de imatinib Forma V (1,0 g, rendimiento: 84 %).
Ejemplo 5: Preparación de mesilato de imatinib Forma V.
El solvato de dioxolan Forma VI (81 g) fue retirado, ubicado en el horno del laboratorio y calentado a una temperatura de 65° a 70°C con moderado vapor de nitrógeno (150 1/hr) . La disolución fue monitoreada por la DSC (el pico del solvato a 90°C estaba desapareciendo) y por la GC . El contenido de 1,3-dioxolan (de acuerdo con la GC) al final descendió por debajo de 890 ppm. El tiempo de secado fue de aproximadamente 8 hrs. Se obtuvo el mesilato de imatinib (Forma V; anhidrato) (72 g; rendimiento: 100 %) · Ejemplo 6: Preparación de mesilato de imatinib Forma V.
Se secó el Mesilato de imatinib Forma VI sobre un filtro en condiciones de aislación durante 18 horas. Luego el producto se secó en un horno a 60°C al vacio hasta obtener la cantidad de dioxolan de 890 ppm mediante análisis de GCL .
Ejemplo 7: Preparación de mesilato de imatinib Forma VI La base de imatinib (lg) fue suspendida en 1,3-dioxolan acuoso (5 mi, 10 % de agua, v/v) a 15°C. Se agregó acido metanosulfónico (0,125 mi), obteniendo la solución de mesilato de imatinib. Se enfrió la solución formada hasta aproximadamente 10 °C y se agregó la porción adicional de 1,3-dioxolan (15 mi) en la mezcla. La suspensión se agitó a 5°C durante 10 min y el sólido blanco fue filtrado, lavado con 1,3-dioxolan, y la materia sólida fue secada a 25°C con flujo de N2 durante 4 h para obtener mesilato de imatinib Forma VI (0,6 g, rendimiento: 50 %) .
Ejemplo 8: Preparación de mesilato de imatinib Forma VI.
La base de imatinib (75 g, 0,152 moles) se ubicó en un reactor de vidrio doble encamisado y fue suspendida con una mezcla de agua -1 , 3-dioxolan (37,5 mi : 712,5 mi). Se mantuvo el contenido del reactor (todo el tiempo) con moderado vapor de nitrógeno. Se ajustó la temperatura a 20°C, y se agregó ácido metanosulfónico sin diluir (14,21 g, 0,148 moles) (de una vez o en gotas durante unos pocos minutos) . Se agitó el liquido bifase durante 50 min a 20°C. Luego la temperatura del interior del reactor fue ajustada a +10 °C y la solución se mantuvo a esa temperatura durante 1 hr. En el transcurso de la agitación se formó una suspensión cristalina densa. La temperatura descendió a + 5°C y se continuó con la agitación durante las siguientes 4 hrs . Al final la suspensión fue diluida con una cantidad adicional de dioxolan seco (750 mi) y se la dejó reposar durante la noche en una heladera a aproximadamente +5°C. Luego se filtró la fase cristalina y se la enjuagó con dioxolan (150 mi) . La torta de filtración fue pulverizada y secada mediante un moderado soplido de vapor de nitrógeno sobre la torta (la fase sólida es muy hidroscópica ) . El proceso de secado fue monitoreado por las sediciones de la LOD (pérdida en el secado) - y culminó cuando LOD alcanzó 11-12 %.
Se obtuvo Mesilato de imatinib (Forma VI; solvato de 1,3-dioxolan) (81 g; rendimiento: 80,5 %).
Ejemplo 9: Preparación de Mesilato de imatinib Forma VI Se agregó base de imatinib (600 g) , 5,7 litros de 1,3-dioxolan y 300 mi de agua al recipiente. La suspensión se agitó a 20 °C durante 15 minutos y luego se agregó 113,3 g de ácido metanosulfónico . Luego del agregado, la solución se enfrió a 20°C - 10 °C en 1 hora y luego de 1 hora de agitación la solución se enfrió nuevamente a 10°C - 5°C en lhora. La suspensión se agitó durante 4 horas a 5°C. Luego se agregaron 6 litros de dioxolan en 30 minutos manteniendo la temperatura a 5°C. La suspensión se dejó durante 2,5 horas a 5°C sin agitar. La suspensión se filtró y el producto se lavó con 6 litros de 1,3-dioxolan.
Ejemplo 10: Preparación de Mesilato de imatinib Forma VI Se colocó Mesilato de imatinib (8 g, 0,0136 moles) en un vaso para precipitados con la mezcla de agua -1,3-dioxolan (5ml + 45 mi) . La sal se disolvió a una solución límpida por calentamiento a 65°C. Se ubicó otro volumen de 1,3-dioxolan (50 mi) en un frasco de fondo redondo en un baño congelado y se enfrió a -5°C. La solución caliente de mesilato de imatinib fue ubicada en el 1,3-dioxolan enfriado de tal forma que la temperatura no excedió +20°C. Luego de esto, se ajustó la temperatura de la solución en el frasco a +5°C y se agitó el contenido durante 3 hrs. Mientras se agitaba, se creó la Forma VI cristalina. Luego la suspensión densa se diluyó con 1,3-dioxolan seco (100 mi), el sólido cristalino fue filtrado y enjuagado con 1,3-dioxolan (20 mi). Se extrajeron los solventes libres mediante secado sobre el filtro -con vapor de nitrógeno a temperatura ambiente (la fase sólida es muy hidroscópica ) .
Se obtuvo Mesilato de imatinib (Forma VI; solvato de 1,3-dioxolan) (6,53 g; rendimiento: 81,6 %).
Ejemplo 11: Preparación de mesilato de imatinib Forma VII Se disolvió la base de imatinib (1 g) en nitrometano (20 mi) a 90 °C y se agregó ácido metanosulfónico (0,125 mi). Se dejó que la solución formada cristalizara a 10 °C durante 5 h. Se filtró el sólido blanco, se lavó con t-butil metil éter, y la materia sólida se secó en vapor de nitrógeno durante 4 h para obtener mesilato de imatinib Forma VII (1.1 g, rendimiento: 93 %).
Ejemplo 12: Preparación de mesilato de imatinib Forma VIII La base de imatinib (1 g) fue suspendida en una mezcla de isopropanol y agua (30 mi, 95:5 V/V) a -10°C. Se agregó acido metanosulfónico (0,125 mi) con agitación y la suspensión se agitó durante otros 20 min a -5°C obteniendo de esta forma la solución de mesilato de imatinib. Luego se dejó que la solución cristalizara sin agitación a -15°C durante la noche. Se agregó t-Butil metil éter (30 mi), el sólido blanco se filtró, se lavó con petroléter (50 mi) y se secó en vapor de nitrógeno durante 1 h para obtener mesilato de imatinib Forma VIII (1,0 g, rendimiento: 85 %).
Ejemplo 13: Preparación de mesilato de imatinib Forma VIII.
La base de imatinib (20 g; 0,0405 moles) fue suspendida en isopropanol (723 mi) y se agregó agua (24,1 mi). La suspensión se enfrió a -10°C. Luego se agregó una solución isopropanólica de ácido metanosulfónico (3,7g en 19,3 mi de isopropanol; 0,385 moles) en gotas dentro de la suspensión durante aproximadamente 10 minutos. Una vez finalizada la dosis de ácido metanosulfónico se ajustó la temperatura a -1°C y se agitó la suspensión durante aproximadamente 1 hora y se colocó la mezcla en un congelador a -28°C durante la noche. Luego, se filtró el producto cristalino.
La torta se enjuagó con MTBE (20 mi) y se secó mediante soplido de nitrógeno a través del filtro durante 2 horas) . Se obtuvo Mesilato de imatinib Forma VIII (22,90 g; rendimiento: 88,2 %).
Ejemplo 14: Preparación de mesilato de imatinib Forma IX El Mesilato de imatinib Forma IV (530 mg) fue suspendido en t-butil metil éter (20 mi) y agitado a 20°C durante 20 h. Se filtró el sólido blanco, se lo lavó con t-butil metil éter, y la materia sólida se secó a 60°C al vacio durante 2 h para obtener mesilato de imatinib Forma IX (595 mg, rendimiento: 93 %) .
Ejemplo 15: Preparación de mesilato de imatinib Forma IX La base de imatinib (20 g) fue suspendida en tetrahidrofuran (350 mi) a 10 °C . Se removieron los restos de peróxidos del tetrahidrofuran por filtración a través de la alúmina básica antes de su uso. Se agregó ácido metanosulfónico (2,5 mi en 50 mi de tetrahidrofuran frío) con vigorosa agitación durante 20 minutos. La suspensión se agitó durante otros 20 min. La tempertura se mantuvo en 20 C. El sólido blanco fue filtrado, lavado con tetrahidrofuran, y la materia sólida se secó a 90°C al vacio durante 2 h para obtener mesilato de imatinib Forma IX (18,2 g, rendimiento: 76 %).
Ejemplo 16: Preparación de mesilato de imatinib Forma IX El Mesilato de imatinib Forma V (1 g) fue suspendido en t-butil metil éter (20 mi) y agitado a 20 °C durante 20 h. El sólido blanco fue filtrado, lavado con t-butil metil éter, y la materia sólida se secó a 60°C al vacio durante 2 h para obtener mesilato de imatinib Forma IX (1 g, rendimiento: 100 %) .
Ejemplo 17: Preparación de mesilato de imatinib Forma X El Mesilato de imatinib Forma IV (1 g) fue ubicado sobre un embudo Buchner con termostato a 0-5°C. Se aplicó corriente de nitrógeno para secar el mesilato de imatinib Forma IV a 0-5°C durante 8 h y luego la temperatura se aumentó a 25°C y se aplicó corriente de nitrógeno durante otros 10 h para obtener mesilato de imatinib Forma X.
Ejemplo 18: Preparación de Mesilato de imatinib Forma X La base de imatinib (60 g; 0,1216 moles) fue suspendida en 1200 mi de Etanol y se agitó. Se mantuvo al reactor bajo el flujo de nitrógeno durante todo el experimento (6 litros por hora) . Luego, se agregaron 24 mi de agua a la suspensión y se ajustó la temperatura a -15°C. Se agregó una solución etanólica de ácido metanosulfónico (79,8 mi 10% V/V; 0,1213 moles) durante 2 minutos en la mezcla de la reacción. La temperatura de la solución fue establecida en -10°C durante 10 minutos, la base de imatinib se disolvió y se agregó material cultivado de Forma X (2 g) . El proceso de cristalización continuó con agitación durante 190 minutos y la temperatura se elevó continuamente a -5°C. La suspensión fue guardada en un congelador durante la noche a aproximadamente -27°C. Luego, la suspensión se diluyó por 1000 mi TBME, se filtró con presión de nitrógeno y la porción cristalina obtenida se lavó con 400 mi TBME. La forma cristalina X resultante se secó mediante flujo de nitrógeno a través del filtro a fin de remover etanol liberado. El contenido de etanol fue de aproximadamente 7,5 %. (el rendimiento fue de 67, 95 g; 85%) Ejemplo 19: Preparación de Mesilato de imatinib Forma X La base de imatinib (12 g, 0,0243 mole) fue suspendida en 240 mi de etanol y se agregaron 4,8 mi de agua en agitación. Se mantuvo al reactor bajo el flujo de nitrógeno durante todo el experimento (6 litros por hora) . Se ajustó la tmperatura de la mezcla a -15°C y se agregó una solución etanólica de ácido metanosulfónico (15,9 mi de 10 % V/V; 0,0241 moles) en de la suspensión. La base se disolvió lentamente y una nueva fase sólida de mesilato de imatinib comenzó a cristalizarse durante 15 minutos. La suspensión se agitó durante 3 horas y la temperatura se mantuvo en -10°C a -5°C. Luego se dejó la suspensión en un congelador durante la noche a aproximadamente. -21° Q.
Luego la suspensión se diluyó con 200 mi TB E y después de 10 minutos de agitación se filtró la fase cristalina con presión de nitrógeno y se lavó la porción cristalina obtenida con 80 mi TBME. La forma cristalina X resultante se secó por medio del flujo de nitrógeno a través del filtro para remover el etanol liberado. El contenido de etanol fue de aproximadamente 7,5 %.
Ejemplo 20: Preparación de Mesilato de imatinib Forma X pardamente seco El Mesilato de imatinib Forma X obtenido se seca en un horno de laboratorio con flujo de nitrógeno a 80°C. Se ajustó el flujo de nitrógeno a 150 litros por hora. Alternativamente, la Forma X podría secarse en un evaporador giratorio equipado con un frasco de secado en un flujo de presión atmosférica de nitrógeno (150 litros por hora) . La temperatura del baño se ajustó a 80°C. El proceso de secado fue monitoreado por GC y el contenido de etanol final fue normalmente de aproximadamente 6 % o menos.
Ejemplo 21: Preparación de Mesilato de imatinib Forma X La base de imatinib (1926 g) fue suspendida en 38,5 litros de etanol y se agregaron 2 litros de agua en agitación. Se mantuvo al reactor con el flujo de nitrógeno durante todo el experimento. La temperatura de la mezcla se ajustó a -15°C y se agregó una solución etanólica de ácido metanosulfónico (375 g de ácido metanosulfónico en 2278 mi de Etanol) a la suspensión. La temperatura se elevó hasta aproximadamente -13 °C. En 15 minutos, el producto se disolvió y recristalizó parcialmente. Después de 15 minutos se agregó el material de cultivo de la Forma X (20 g suspendidos en etanol helado) . La temperatura apenas se elevó a -5°C en 3 horas y luego se agregaron 32 litros de TBME en gotas en 45 minutos. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y luego se filtró y lavó con 5 litros adicionales de TBME. La forma cristalina X resultante se secó sobre el filtro por flujo de nitrógeno a través del filtro para remover el etanol liberado. El contenido de etanol fue de aproximadamente 7,5 %.
Ejemplo 22: Preparación de Mesilato de imatinib Forma X parcialmente seco El Mesilato de imatinib Forma X, obtenido de acuerdo con el ejemplo 21, se secó sobre un filtro secador calentado a 90°C con flujo de nitrógeno. Se llevó a cabo el procedimiento de secado para obtener contenido de etanol residual de aproximadamente el 4% (rendimiento 2276 g) . El proceso de secado fue monitoreado por GC.
Ejemplo 23: Preparación de Mesilato de imatinib Forma X parcialmente seco La base de imatinib (60g, 0,1216 moles) fue suspendida en EtOH (900-1200 mL) y se agregó agua (2-5% v/v vs EtOH) en agitación. Se ajustó la temperatura a -10/-5°C y se agregó una solución de MeS03H en EtOH (79,8mL 10% v/v; 0,1213 mol) en 2 min, manteniendo a temperatura a -10/-5°C.
La mezcla de la reacción fue cultivada con Mesilato de imatinib Forma X (300-500 mg) y mantenida en agitación a -5°C durante 3h. La suspensión fue diluida con MTBE (750-1000 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. Se filtró el sólido, se lo lavó con MTBE y se lo secó en el filtro en una atmósfera de nitrógeno a fin de remover EtOH liberado. Se obtuvo Mesilato de imatinib cristalino forma X con aproximadamente 7% de EtOH en 92-95% de rendimiento .
Ejemplo 24: Procedimiento para la Preparación de Mesilato de imatinib Forma X pardamente seco El Mesilato de imatinib preparado de acuerdo con uno de los procedimientos descritos anteriormente fue secado por flujo de nitrógeno caliente a una temperatura entre 30°C y 90°C, obteniendo una Forma X pura (solvatación EtOH 7,3%; MTBE < 100 ppm; Py < 200 ppm) . El contenido de EtOH se redujo por calentar lentamente el producto en agitación intermitente de 30°C a 90°C durante un tiempo de 12-24 h, en un continuo flujo de nitrógeno precalentado .
Ejemplo 25: Preparación de mesilato de imatinib Forma X El Mesilato de imatinib Forma V (500mg) fue suspendido en 0,5 mi de etanol y mezclado durante 10 minutos a 25°C. La sustancia cristalizó a forma sólida y se secó con un barrido de nitrógeno durante 1 hora a 60°C. El análisis de la PXRD del cristal antes del secado y con posterioridad al mismo reveló Forma X.
Ejemplo 26: Preparación de mesilato de imatinib Forma XI La base de imatinib (20 g) fue suspendida en tetrahidrofuran (350 mi) a 10°C. Se removieron los restos de peróxidos del tetrahidrofuran por filtración a través de la alúmina básica antes de su utilización. Se agregó ácido metanosulfónico (2,5 mi en 50 mi de tetrahidrofuran enfriado) con vigorosa agitación dentro de los 20 minutos. La suspensión se agitó por otros 20 min adicionales. Se mantuvo la temperatura por debajo de 20°C. Luego la temperatura fue elevada nuevamente a 10 °C. El sólido blanco fue filtrado, lavado con tetrahidrofuran, y recuperado sin secar más para obtener mesilato de imatinib Forma XI.
Ejemplo 27: Preparación de una composición de amorfos y Forma IV de mesilato de imatinib El Mesilato de imatinib Forma IV (1 g) de acuerdo con el Ejemplo 1 fue suspendido en n-heptano (40 mi) . La suspensión se calentó a 98°C durante 15 min. El sólido blanco fue filtrado y la materia sólida se secó a 60°C al vacio durante 2 h para obtener mesilato de imatinib Forma XII (0,9 g, rendimiento: 97 %) .
Ejemplo 28: Preparación de mesilato de imatinib Forma XIII El Mesilato de imatinib Forma IV (1 g) de acuerdo con el Ejemplo 1 fue ubicado en un horno termostático con corriente de nitrógeno (150 1/h) , y secado a 60°C durante 20 h para obtener mesilato de imatinib Forma XIII (0,9 g, rendimiento: 97 %) .
Ejemplo 29: Preparación de a composición de amorfos y Forma IV de mesilato de imatinib El Mesilato de imatinib Forma IV (2 g) fue ubicado sobre una cápsula de Petri en el horno del laboratorio y calentado a 80°C durante 2 hrs con moderada corriente de nitrógeno se obtuvo Mesilato de imatinib Forma XII (1,84 g; rendimiento: 92 %).
Ejemplo 30: Preparación de mesilato de imatinib Forma XIV La base de imatinib (4 g) fue suspendida en isopropanol (80 mi) y agua (11 mi) a -10°C. Se agregó Ácido metanosulfónico (0,5 mi en 4 mi de isopropanol) con agitación y la suspensión se agitó durante otros 20 min a -5°C obteniendo entonces la solución de mesilato de imatinib. Luego se dejó que la solución cristalizara sin agitación a -20°C durante la noche. El sólido blanco se filtró a -10°C, se lo lavó con isopropanol (10 mi) y se lo secó en corriente de nitrógeno durante 1 h para obtener mesilato de imatinib Forma XIV (3 g) .
Ejemplo 31: Preparación de mesilato de imatinib Forma XV El Mesilato de imatinib (1,6 g) fue disuelto en ácido acético (8 mi) . Se agregó Butilacetato (78 mi) a la solución con agitación, facilitando asi la cristalización del mesilato de imatinib Forma XV. Luego la suspensión del mesilato de imatinib Forma XV se dejó cristalizar sin agitación a 0°C por la noche. Los cristales de mesilato de imatinib Forma XV fueron filtrados, lavados con t-butil metil éter (20 mi), petroléter (20 mi), y secados con corriente de nitrógeno durante 1 h a 25°C para obtener mesilato de imatinib Forma XV (1,2 g, rendimiento: 68 % ) . La muestra fue examinada por solución y NMR de estado sólido proporcionando el imatinib: proporción de ácido acético de apenas 1:1.
Ejemplo 32: Preparación de mesilato de imatinib Forma XVI El Mesilato de imatinib Forma XV (250 mg) se calentó en un horno a 5 mBar y 60°C durante 1 h para obtener mesilato de imatinib Forma XVI (230 mg, rendimiento: 97 %). La muestra fue examinada por solución y NMR de estado sólido proporcionando el imatinib: proporción de ácido acético de apenas 1/2.
Ejemplo 33: Preparación de mesilato de imatinib Forma a El mesilato de imatinib (1 g) amorfo fue disuelto en carbonato de 1, 2-propileno (8 mi) a 70°C. Se dejó que la solución formada cristalice a 20°C a la noche. El sólido blanco fue filtrado, lavado con t-butil metil éter, y la materia sólida fue secada a 60°C al vacio durante 2 h para obtener mesilato de imatinib Forma a (0,94 g, rendimiento: 94 %).
Ejemplo 34: Preparación de mesilato de imatinib Forma a Se agregó Mesilato de imatinib Forma VI (3,67 g) a la solución con n-propanol (150 mi) y ácido acético 370 µ?). La suspensión se calentó a 60°C proporcionando una solución clara. El volumen de solución fue reducido a 35 mi por evaporación discontinua en el evaporador a 20 raBar y la solución resultante fue dejada cristalizar por la noche a 15°C. El Mesilato de imatinib Forma a fue recuperado por filtración y secado con corriente de nitrógeno. Rendimiento 3,01 g (92 %).
Ejemplo 35: Preparación de mesilato de imatinib Forma a Se agregó la base de imatinib (3 g) a la solución de n-propanol (30 mi) y ácido acético (0,5 mi). La suspensión se calentó con reflujo (82°C) por 15 min proporcionando asi una solución clara de acetato de imatinib. Se agregó Ácido metanosulfónico (375 µ?) proporcionando el reemplazo del ácido acético debilitado por ácido metanosulfónico más fuerte y el volumen de la solución se redujo a 1/2 por evaporación discontinua a 20 mBar. Se egregaron cultivos de mesilato de imatinib Forma (20 mg) y se dejó que la solución cristalizara por la noche. Los cristales de mesilato de imatinib Forma a fueron recuperados por filtración, lavados con n-propanol, n-hexano y secados a 80°C en corriente de nitrógeno. Rendimiento 2,97 g (83 %) .
Ejemplo 36: Preparación de mesilato de imatinib Forma a La base de imatinib (0,5 g) fue disuelta en etilenoglicoldimetiléter (4 mi) a 40°C y se agregó ácido metanosulfónico (63 µ?) . La solución se enfrió a 10°C y luego se agregó terc-butil dimetil éter con agitación. El Mesilato de imatinib Forma a fue recuperado por filtración, lavado con terc-butil dimetil éter y secado a 80°C en una corriente de nitrógeno. Rendimiento 570 mg (95 %) .
Ejemplo 37: Preparación de mesilato de imatinib Forma El Mesilato de imatinib Forma IX (500 mg) fue suspendido en etilacetato (10 mi) y la suspensión fue agitada durante la noche a 0°C. El Mesilato de imatinib Forma a fue recuperado por filtración, lavado con etilacetato y secado a 80°C en una corriente de nitrógeno. Rendimiento 480 mg (96 %) .
Ejemplo 38: Preparación de mesilato de imatinib Forma a El Mesilato de imatinib Forma IX (500 mg) fue suspendido en acetona (10 mi) y la suspensión fue agitada por la noche a 0°C. El Mesilato de imatinib Forma a fue recuperado por filtración, lavado con etilacetato y secado a 80°C en una corriente de nitrógeno. Rendimiento 470 mg (94 %).
Ejemplo 39: Preparación de mesilato de imatinib Forma a Se agregó Mesilato de imatinib Forma VIII (500 mg) a la acetona y ka (10 mi) y la suspensión fue agitada durante la noche a 0°C. El Mesilato de imatinib Forma a fue recuperado por filtración, lavado con etilacetato y secado a 80°C en una corriente de nitrógeno. Rendimiento 430 mg (95 %).
Ejemplo 40: Preparación de mesilato de imatinib amorfo a partir de iso-butanol El Mesilato de imatinib (2,5 g) fue disuelto en iso-butanol (120 mi) en condiciones de calor. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente (20 °C) y luego se enfrió a -30°C durante 15 h. Luego se lavó el mesilato de imatinib amorfo precipitado con una pequeña cantidad de terc-butil metil éter y petroléter y se lo secó para dar 1,9 g de mesilato de imatinib amorfo.
Ejemplo 41: Preparación del mesilato de imatinib amorfo El Mesilato de imatinib (2 g) fue disuelto en n-butanol (50 mi) en condiciones de calor. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente (20 °C) y luego se enfrió a - 50°C durante 15 h. Luego se lavó el mesilato de imatinib amorfo precipitado con una pequeña cantidad de terc-butil metil éter y petroléter y se lo secó para dar 1,5 g de mesilato de imatinib amorfo.
Ejemplo 42 Preparación de mesilato de imatinib amorfo a partir de metanol/dietil éter El Mesilato de imatinib (3 g) fue disuelto en metanol (15 mi) en condiciones de calor. La solución se enfrió a temperatura ambiente (20°C) y luego se le agregó dietil éter agitado (300 mi) . Luego el mesilato de imatinib amorfo precipitado fue filtrado, lavado con una pequeña cantidad de petroléter y secado para dar 2,8 g de mesilato de imatinib amorfo.
Ejemplo 43: Preparación de mesilato de imatinib amorfo a partir de metanol/terc-butil metil éter Se disolvió Mesilato de imatinib (1 g) en metanol (5 mi) con calor. Se dejó que la solución enfriara a temperatura ambiente (20°C) y luego se le agregó el terc-butil metil éter (80 mi) agitado. Luego se filtró el mesilato de imatinib amorfo precipitado, se lo lavó con una pequeña cantidad de petroléter y se lo secó para dar 0,8 g de mesilato de imatinib amorfo.
Ejemplo 44: Preparación de la base de imatinib Se agita una solución de 8,0 g (28,85 mmol) de N- ( 5-amino-2-metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amino y 10,68 g (32,8 mmol) de cloruro de 4- ( 4-metil-piperazinometil ) -benzoilo en 320 mi de piridina con nitrógeno a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de la reacción es concentrada en HV; se agregan 200 mi de agua y, después de enfriarse a 0°C, se filtra la mezcla. Después de secarse a 80°C en HV, el producto crudo se realiza dentro de una lechada con CH2C12 /metanol (95:5) y es filtrado, produciendo N- { 5- [ 4- ( 4-metil-piperazinometil ) -benzoilamido] -2-metilfenil } -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amino. Después de la separación mediante la cromatografía hay aún más muestras obtenidas del producto; m.p. 211°C-213°C, Rf =0,33 (cloruro de metileno: metanol: 25% de solution de amoníaco acuosa=95: 5: 1) .
El material de inicio N- ( 5-amino-2-metilfenil ) -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amino es obtenido de la siguiente forma: Se agregaron 9,1 mi (0,13 moles) de 65% de ácido nítrico en gotas en el curso de 5 minutos a una suspensión amarilla de 20,0 g (0,13 mol) de 2-amino-4-nitrotolueno en 50 mi de etanol absoluto. Cuando la reacción exotérmica ha disminuido, se agregan 8,32 g (0,198 moles) de cianamida disuelta en 8,3 mi de agua. La mezcla de la reacción marrón es hervida a reflujo durante 25 horas, enfriada a 0 grados, filtrada, lavada cuatro veces con 100 mi de etanol/dietil éter (1:1) y secada. Rendimiento nitrato de 2-metil-5-nitrofenil-guanidina ; m.p. 219°C-226°C.
Se agregan 248,2 g (0,96 moles) de nitrato de 2-metil-5-nitrofenilguanidina a la solución de 170 g (0,96 mol) de 3-dimetilamino-1- ( 3-piridil ) -2-propen-l- uno en 2,0 litros de isopropanol. Después de agregar 42,5 g de hidróxido de sodio, la suspensión rojiza es hervida a reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse a 0°C, filtrarse, lavarse con 2,0 litros de isopropanol y 3 veces 400 mi de metanol y secarse, se obtiene N-(2-metil-5-nitrofenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amino, m.p. 195°C-198°C, Rf =0,68 (cloruro de metileno : metanol=9 , 1 ) .
Se agita una suspensión de 143,0 g (0,46 moles) de N- (2-metil-5- nitrofenil ) -4- ( 3-piridil ) -2-pirimidina-amino en 7,15 litros de etil acetato con 14,3 g de paladio sobre el carbón activo (10% Pd) en atmósfera de hidrógeno con presión normal durante 6,5 horas. La suspensión es filtrada y la filtración es concentrada en un evaporador rotativo. El producto crudo es cristalizado a partir del cloruro de metileno, produciendo N- ( 5-amino-2- metilfenil) -4- (3-piridil) -2-pirimidina-amino; m.p. 138°C-140°C, Rf =0,36 (cloruro de metileno : metanol=9 : 1 ) .
Ejemplo 45: Preparación de una formulación farmacéutica de Forma V La Forma V, con picos de PXRD a 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 ± 0,2 grados dos-theta, y todos los componentes presentados en el siguiente cuadro fueron pesados juntos y mezclados para obtener una pastilla.
Luego la pastilla fue presionada y analizada por PXRD proporcionando los siguientes picos principales de PXRD: 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 ± 0,2 , que pertenecen a la Forma V.
Ejemplo 46: Preparación de una formulación farmacéutica de Forma X La Forma X, con picos principales de PXRD a 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, y 18,3 ± 0,2 grados dos-theta, y todos los componentes presentados en el siguiente cuadro fueron pesados juntos y mezclados para obtener una pastilla.
Luego la pastilla fue presionada y analizada por PXRD proporcionando los siguientes picos principales PXRD a: 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, y 18,3 ± 0,2, que pertenece a la Forma X.
Ejemplo 47: Preparación de una Formulación farmacéutica de Mesilato de imatinib amorfo El Mesilato de imatinib Amorfo y todos los componentes presentados en el siguiente cuadro fueron pesados juntos y mezclados para obtener una pastilla.
Luego la pastilla fue presionada y analizada por PXRD sin mostrar picos de difracción, y reteniendo asi la forma amorfa.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Mesilato de imatinib cristalino, caracterizado porque el cristalino es un solvato.
2. Solvato de mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo formado por: alcoholes alifáticos, éteres, nitrometano y ácido acético. .
El solvato cristalino de mesilato de imatinib de la reivindicación 2, caracterizado porque el alcohol es C2-4 alcohol alifático. .
El solvato cristalino de la reivindicación 3, caracterizado porque el C2_4 alcohol alifático es etanol o iso-propanol . .
El solvato cristalino de la reivindicación 4, caracterizado porque el solvato de etanol está caracterizado por la presencia de señales a 20,3 ppm y 56,6 ppm, y el solvato de isopropanol está caracterizado por la presencia de señales a 26,2 (ppm) y 58,5 (ppm) .
El solvato cristalino de mesilato de imatinib de la reivindicación 2, caracterizado porque el éter es un C3-5 éter .
El solvato cristalino de la reivindicación 6, caracterizado porque el C3-5 éter es un C3-5 éter cíclico.
El solvato cristalino de la reivindicación 7, caracterizado porque el C3_5 éter cíclico es, ya sea, tetrahidrofuran o dioxolan .
Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 17,0, 20,1, y 21,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 16,2, y 17, 0± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: aproximadamente 8,1, 9,7, 16,2, 17,0 y 21,5+ 0,2 grados dos-theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 14,3, 16,2, 17,0, 24,1, 24,8, 25,8, 26,6, 28,9, 30,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 1; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 162,3, 160,9, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre la señal que muestra el desplazamiento químico más bajo y otro en el campo del desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,1, 54,7 y 50,9 ± 0,1 ppm, un espectro NMR 13C ilustrado en la Figura 2, y un espectro 13C NMR en estado sólido sustancialmente como se ilustra en la Figura 3.
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 17,0, 20,1, y 21,5 ± 0,2 grados dos-theta.
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 16,2, y 17, 0± 0,2 grados dos-theta.
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,1, 9,7, 16,2, 17,0 y 21,5+ 0,2 grados dos-theta .
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 14,3, 16,2, 17,0, 24,1, 24,8, 25,8, 26,6, 28,9 y 30,3 ± 0,2 grados dos-theta .
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 1.
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 162,3, 160,9, 157,1 ± 0,2 ppm.
Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,1, 54,7 y 50,9 ± 0,1 ppm.
17. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 2.
18. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 3. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9 caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,5, 13,2, 14,3, 16,2, 24,1, 24,8 y 25,8 ± 0,2 grados dos- theta . Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 15, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 152,0, 147,9 y 145,7 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 16, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 45,8, 41,7 y 39,5 ± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 20, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 20,3 y 17,3 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 21, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias de desplazamientos químicos entre las dos señales que muestran los dos desplazamientos químicos más bajos en el campo de desplazamiento químico menor a 100 ppm de aproximadamente 3,0± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 9, caracterizado porque el cristalino es un solvato de etanol de mesilato de Imatinib. Un proceso para preparar Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 17,0, 20,1, y 21,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,1, 9,7, 13,2, 16,2, y 17, 0± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,1, 9,7, 16,2, 17,0 y 21, 5± 0,2 grados dos-theta; un modelo PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8,1, 9,7, 13,2, 14,3, 16,2, 17,0, 24,1, 24,8, 25,8, 26,6, 28,9, 30,3 + 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 1; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 162,3, 160,9, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56, 1, 54, 7 y 50,9 ± 0,1 ppm, un espectro 13C NMR ilustrado en Figuras 2, y un espectro 13C NMR en estado sólido sustancialmente se ilustra en la Figura 3, que comprende: a) Proporcionar una solución de mesilato de Imatinib y etanol; y b) Enfriar la solución a temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente -50°C para obtener un precipitado de dicha forma cristalina; y c) Recuperar dicha forma cristalina. El proceso de la reivindicación 25, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib se prepara mediante suspensión de mesilato de imatinib en etanol y calentando la suspensión a una temperatura de 25°C a reflujo aproximadamente . El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib se prepara combinando base de imatinib, etanol y ácido metanosulfónico . El proceso de la reivindicación 27, que comprende: a) suspender la base de imatinib en etanol a una temperatura inferior a 0°C; b) agregar a la suspensión ácido metanosulfónico en una cantidad estoiquiométrica, y c) mantener la mezcla a una temperatura inferior a 0°C. El proceso de la reivindicación 28, caracterizado porque la base de imatinib se suspende en etanol a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente -40°C. El proceso de la reivindicación 28, caracterizado porque la temperatura en el paso c) es de aproximadamente 0°C a aproximadamente -20°C. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, y 16, 6± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD que tiene picos a: 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 18, 5± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 5,6, 9,9, 11,7, 13, 3, 16,6, 18,5, 22,1, 24, 0, 26,2, 26,9 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 4; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 162,8, 161,5, 158,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 53, 9, 52,6 y 49,6 ± 0,1 ppm, un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 5, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 6. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 + 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, y 16, 6± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 18, 5± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: aproximadamente 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, 18,5, 22,1, 24,0, 26,2, 26,9 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 4. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 162,8, 161,5, 158,5 ± 0,2 ppm . Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 53,9, 52,6 y 49,6 ± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 5. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 31, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 6. Mesilato de imatinib cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 32 ó 33, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 18,5, 19,5, 20,9, y 24,0 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 32 ó 33, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 19,5, 22,1, y 24,0 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 37, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 151,1 y 149,2 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 38, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de 100 a 180 ppm de aproximadamente 42,2 y 40,3+ 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 43, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 15,6 ± 0,2 ppm. Un proceso para la preparación caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 22,1 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,9, 11,7, 13,3, y 16, 6± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, y 18, 5± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 5,6, 9,9, 11,7, 13,3, 16,6, 18,5, 22,1, 24,0, 26,2, 26,9 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 4; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 162,8, 161,5, 158,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 53, 9, 52, 6 y 49,6 ± 0,1 ppm, un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 5, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 6, que comprende: secar el cristalino de la reivindicación 47 a una temperatura entre temperatura ambiente a aproximadamente 90°C. El proceso de la reivindicación 46, caracterizado porque la temperatura de secado es de aproximadamente 40 °C a 90 °C. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,6, 17,1, 18,6, 20,4, y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 16,6, y 17, 1± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,5, 16,6, 17,1, y 18,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8, 5, 9, 2, 16, 6, 17, 1, 18, 6, 22,2, 24,6, 25,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 7; un espectro 13C N R en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 162,0, 160,5 y 156,9, 153,2 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,8, 54,4, 50,7 y 47,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 8, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 9. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,6, 17,1, 18,6, 20,4, y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 16,6, y 17,1+ 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 8,5, 16,6, 17,1, y 18,6 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 8,5, 9,2, 16, 6, 17, 1, 18, 6, 22,2, 24, 6, 25,4 ± 0,2 grados dos-theta . Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo PXRD ilustrado en la Figura 7. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 162,0, 160,5 y 156,9, 153,2 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,8, 54,4, 50,7 y 47,0 ± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 49, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 22,2, y 24,5 + 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 50 ó 51, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a: aproximadamente 20,4, 21,2, 22,2, y 24,5 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 54, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 148,2 y 144,7 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 55, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 42,0 y 38,5 ± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 60, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 16,7 ± 0,2ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 48, caracterizado porque el cristalino es un solvato de 1,3-dioxolan de mesilato de Imatinib. Un proceso para la preparación caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 16,6, 17,1, 18,6, 20,4, y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,2, 16,6, y 17,1+ 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,5, 9,2, 16,6, 17,1, y 18,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8, 5, 9, 2, 16, 6, 17, 1, 18, 6, 22, 2, 24, 6, 25,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 7; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 162,0, 160,5 y 156,9, 153,2 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,8, 54,4, 50,7 y 47,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 8, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 9, que comprende cristalizar mesilato de imatinib desde una solución de mesilato de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso para obtener un precipitado; y recuperar el mesilato de imatinib cristalino . El proceso de la reivindicación 64, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib se prepara comprendiendo: preparación de una suspensión de la base de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso y agregando a la solución ácido metanosulfónico . El proceso de la reivindicación 65, caracterizado porque la suspensión de la base de imatinib se prepara suspendiendo la base de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 78°C. El proceso de la reivindicación 66, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib se prepara disolviendo el mesilato de imatinib en 1,3-dioxolan acuoso a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 78°C. El proceso de la reivindicación 64, caracterizado porque la cristalización comprende enfriar la solución de mesilato de Imatinib hasta una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 20°C. Forma cristalina de mesilato de imatinib cristalino de mesilato de imatinib caracterizada por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18, 3± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 19; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 159,9, 158,2 y 153,4 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20; y un espectro C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18, 3± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 19. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 159,9, 158,2 y 153,4 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45,0 ± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino está caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21. Mesilato de imatinib cristalino de cualquiera de las reivindicaciones 70 ó 71, caracterizado porque el cristalino además se caracteriza por un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 19,9, 20,5, 21,6 y 22,4 ± 0,2 grados dos-theta. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 70, caracterizado porque el cristalino además se caracteriza por un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 10,2, 20,5 y 21,6 ± 0,2 grados dos-theta . Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 74, caracterizado porque el cristalino además se caracteriza por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 146,2, 140,6 ± 0,2 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 75, caracterizado porque el cristalino además se caracteriza por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 37,8 y 32,2 ± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 80, caracterizado porque el cristalino está además caracterizado por un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 19,4 y 17, 7± 0,1 ppm. Mesilato de imatinib cristalino de la reivindicación 69, caracterizado porque el cristalino es un solvato de etanol de mesilato de imatinib. Un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18, 3± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 19; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 159,9, 158,2 y 153,4 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21, que comprende: mantener mesilato de imatinib de la reivindicación 8 a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. Un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18, 3± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por aproximadamente 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 19; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 159,9, 158,2 y 153,4 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21, que comprende; a) proporcionar una solución de mesilato de imatinib en una mezcla de agua y etanol; y b) precipitar mesilato de imatinib manteniendo la solución a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente -30°C. El proceso de la reivindicación 85, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib en una mezcla de agua y etanol se proporciona: a) combinando la base de imatinib con etanol para formar una primera suspensión; b) agregando agua a la primera suspensión para obtener una segunda suspensión; c) enfriando la segunda suspensión; d) agregando ácido metanosulfónico a la segunda suspensión enfriada . El proceso de la reivindicación 86, caracterizado porque la nueva suspensión se enfria hasta una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 0°C. El proceso de la reivindicación 85, caracterizado porque la precipitación en el paso b) comprende un primer enfriamiento de la solución a una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0°C, y un segundo enfriamiento hasta una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente -15 °C. Un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,0, 8,6, 11,4, 14,2, 18, 3± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, + 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 6,0, 8,6, 10,2, 11,4, 14,2, 17,8, 18,3, 21,6, 22,4, 23,6, 24,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 19; un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 159,9, 158,2 y 153,4 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 51,5, 49,8, y 45,0 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 20; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 21, que comprende suspender mesilato de imatinib de la reivindicación 31 en etanol. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,1, 13,4, 17,7, 20,6, y 24,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,1, 13,4, 15,0, 16,2, y 17,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de una lista formada por: 8, 2, 10, 1, 13, 4, 15, 0, 16, 2, 17, 7, 19, 4.24, 6, 28, 5, 29, 7± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en el modelo de PXRD en la Figura 10; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 159,0, 150,9 y 146,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 54,1, 46,0 y 41, 6± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 11, y un espectro C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, 17,1, y 21,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, y 17,1 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,5, 9,3, 15,8, 17,1 y 18,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8,5, 9,3, 13,2, 13,8, 14,6, 15,8, 16,6, 17,1,18,5, 19,4.21,4, 22,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 13; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene señales a aproximadamente 162,2, 161,0, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,5, 54,3 y 50,4 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 14, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 15. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,2, y 24,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 16; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 157,9, 151,3 y 148,3 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 45,6, 39,0, 36,0+ 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 17; y un espectro 13C NMR en' estado sólido ilustrado en la Figura 18. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 11,2, 11,8, 14,8 y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,6 y 21,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 10,4, 11,8, 14,8, y 18,6 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 10,4, 11,2, 11,8, 14,8, 18,6, 21,9, 22,6, 24,9 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de PXRD ilustrado en la Figura 22. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,0, 10,8, 11,9, 12,6 y 18,8 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,0, 10,8, 12,6 y 14,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 10,0, 10,8, 12,0, 12,6, y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta ; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de la lista formada por: 10,0, 10,8, 11,9, 12,6, 14,3, 15,6, 17,1, 18,8, 22,7, 23,6, 24,4 ± 0,2 grados dos-theta; y un modelo PXRD ilustrado en la Figura 24. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9,7, 16,0, 17,0, 19,5, 21,1, y 25,2 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,0, 9,7, 21,1, y 25,2 ± 0,2 grados dos-theta; y modelo de PXRD ilustrado en la Figura 25. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,6, 14,1, 16,7, y 17,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,6, 14,1, y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 26; un modelo de XRD de polvo que tiene al menos cinco picos seleccionados de una lista formada por: 6,5, 8,6, 14,1, 16,7, 17,3, 22,9, 23,6, 25,4, 26,2 ± 0,2 grados dos-theta un espectro 13C NMR en estado sólido con señales a aproximadamente 162,0, 164,0, y 157,5 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de aproximadamente 56,7, 54, 7, y 50,2 ± 0,1 ppm,; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 27, y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 28. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por datos seleccionados de un grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 6,5, 8,7, 12,7, 14,2 y 16,7 ± 0,2 grados dos-theta; y un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 29. Mesilato de imatinib cristalino de cualquiera de las reivindicaciones, 9, 31, 48, 69 ó 90, caracterizado porque el cristalino no tiene más del 10% por peso de mesilato de Imatinib forma alfa, o beta. Un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino Forma a mediante cristalización de mesilato de imatinib desde una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo formado por: carbonato de 1 , 2-propileno, una mezcla de n-propanol, y ácido acético, y mezclas de los mismos. El proceso de la reivindicación 92, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib en carbonato de 1,2-propileno se prepara disolviendo mesilato de imatinib en carbonato de 1 , 2-propileno a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C. El proceso de la reivindicación 92, caracterizado porque la solución en una mezcla de n-propanol y ácido acético se proporciona combinando mesilato de imatinib o la base de imatinib y una mezcla de isopropanol y ácido acético proporcionando una suspensión, y calentando la suspensión hasta obtener una solución; caracterizado porque cuando la base de imatinib es el material inicial, el proceso comprende la adición de ácido metanosulfónico luego de obtener la solución. El proceso de la reivindicación 94, caracterizado porque la suspensión se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C. El proceso de la reivindicación 92, caracterizado porque la cristalización incluye la precipitación de dicha forma cristalina desde la solución enfriando la misma, concentrando la solución o mediante combinación de los mismos .
104. El proceso de la reivindicación 96, caracterizado porque se enfria hasta una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 0°C.
105. Un proceso para preparar mesilato de imatinib cristalino Forma a que comprende proporcionar una solución de mesilato de imatinib en etilenglicol dimetil éter, y agregando a la solución terc-butil metil éter para formar una suspensión de dicha forma cristalina.
106. El proceso de la reivindicación 105, caracterizado porque la solución de mesilato de imatinib en etilenglicol dimetil éter se proporciona calentando una combinación de la base de imatinib y etilenglicol dimetil éter para obtener una solución, y agregando a la solución ácido metanosulfónico .
07. El proceso de la reivindicación 105, caracterizado porque se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C.
108. El proceso de la reivindicación 105, caracterizado porque la solución se enfria, antes de agregar terc-butil metil éter .
109. El proceso de la reivindicación 105 caracterizado porque, el enfriamiento se realiza hasta una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 0°C.
110. Un proceso para la preparación de mesilato de imatinib cristalino Forma a que comprende lechada de mesilato de imatinib seleccionado de un grupo formado por: Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 10,4, 14,8, 18,2, y 24,7 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 16; un espectro 13C NMR en estado sólido con picos a aproximadamente 157,9, 151,3 y 148,3 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en los desplazamientos químicos entre la señal que muestra el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 45, 6, 39,0, 36, 0± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 17; y un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura 18. Mesilato de imatinib cristalino caracterizado por los datos seleccionados del grupo formado por: un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, 17,1, y 21,4 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo con picos a aproximadamente 8,5, 9,3, 15,8, y 17,1 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene picos a: 8,5, 9,3, 15,8, 17,1 y 18,5 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo que tiene cinco picos seleccionados de la lista formada por: 8,5, 9,3, 13,2, 13,8, 14,6, 15,8, 16,6, 17,1,18,5, 19,4.21,4, 22,3 ± 0,2 grados dos-theta; un modelo de XRD de polvo ilustrado en la Figura 13; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene picos a aproximadamente 162,2, 161,0, 157,1 ± 0,2 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido que tiene diferencias en desplazamientos químicos entre la señal que exhibe el menor desplazamiento químico y otro en el campo de desplazamiento químico de 100 a 180ppm de aproximadamente 55,5, 54,3 y 50,4 ± 0,1 ppm; un espectro 13C NMR en estado sólido ilustrado en la Figura y mezclas de los mismos, en un solvente seleccionado del grupo formado por: acetato de etilo, acetona, y mezclas de los mismos. El proceso de la reivindicación 110 además comprende mantener la lechada a una temperatura de aproximadamente - 5°C a aproximadamente 20 °C, proporcionando forma alfa.
112. Un proceso para preparar la forma amorfa de mesilato de imatinib mediante un proceso que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo formado por: metanol, metoxietanol o etoxietanol, N-metilpirrolidona , carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos; y agregar un anti- solvente seleccionado del grupo formado por: butilacetato etilacetato, dietil éter, terc- butil metil éter, tetrahidrofuran, dioxan, metilal, etilal y 1,3-dioxolan para obtener un precipitado.
13. El proceso de la reivindicación 112, caracterizado porque la solución se prepara disolviendo mesilato de imatinib en el solvente a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C. El proceso de la reivindicación 112, caracterizado porque la solución se prepara agregando base de imatinib, ácido metanosulfónico y un solvente seleccionado del grupo formado por: metanol, metoxietanol o etoxietanol, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano para obtener una mezcla; y calentando la mezcla para obtener una solución de mesilato de imatinib. El proceso de la reivindicación 112, caracterizado porque la mezcla se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 85°C. El proceso de la reivindicación 113, caracterizado porque la solución además se enfria hasta una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 0°C antes de agregar el anti-solvente . Un proceso para la preparación de mesilato de imatinib amorfo que comprende: proporcionar una solución de mesilato de imatinib en un solvente seleccionado del grupo formado por: isobutanol, n-butanol, metoxietanol o etoxietanol, N- metilpirrolidona, ácido acético, carbonato de propileno, acetonitrilo, nitrometano, piridina, dimetilsulfóxido, y mezclas de los mismos; y enfriar la solución hasta una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente -50°C para obtener el mesilato de imatinib amorfo.
118. El proceso de la reivindicación 117, caracterizado porque la solución se prepara disolviendo mesilato de imatinib a una temperatura de aproximadamente 40 °C hasta punto de ebullición del solvente.
119. El proceso de la reivindicación 117, caracterizado porque el solvente es n-butanol o isobutanol.
120. El proceso de la reivindicación 117, caracterizado porque el enfriamiento comprende enfriar la solución hasta una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente -20°C, y además enfriar hasta una temperatura de aproximadamente - 30°C a aproximadamente -50°C.
121. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de mesilato de imatinib de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
122. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de mesilato de imatinib realizada mediante cualquiera de los procesos de las reivindicaciones precedentes, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
123. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende combinar una forma cristalina de mesilato de imatinib seleccionado del grupo formado por mesilato de imatinib formas IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, y XVI, con, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable .
124. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de mesilato de imatinib realizada mediante cualquiera de los procesos de las reivindicaciones precedentes, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El uso de forma cristalina de mesilato de Imatinib seleccionado del grupo formado por mesilato de imatinib formas IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, y XVI, para la fabricación de una composición farmacéutica. El uso de cualquiera de las formas de mesilato de imatinib realizadas mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de una composición farmacéutica.
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