UN MÉTODO PARA MARCAR UNA COMPOSICIÓN PARA EL USO EN ADMINISTRACIÓN ORAL Campo Técnico La presente invención se relaciona a un método para hacer una marca de identificación sobre una superficie de composiciones para el uso en administración oral tales como fármacos o alimentos. Técnica Antecedente Con respecto a las composiciones farmacéuticas para el uso en administración oral tales como tabletas y cápsulas, no solamente sus paquetes, sino también las composiciones por si mismas se requieren que sean identificables a fin de prevenir la dispensación por equivocación o tomar los fármacos equivocados. Sin embargo, existen limitaciones para identificar tabletas y cápsulas con solo sus formas y tonos de color. Por lo tanto, se hacen marcas sobre la superficie de las tabletas y cápsulas a fin de aumentar la identificabilidad. Por ejemplo, los siguientes métodos se emplean para marcar tabletas y cápsulas: impresión de tipo de transferencia utilizando un rodillo de caucho para imprimir directamente letras y las similares sobre la superficie de tabletas y cápsulas recubiertas con película; y la impresión de tipo de inyección de tinta para imprimir puntos de tinta sobre la superficie de las tabletas o cápsulas recubiertas con película. En el caso de las tabletas no cubiertas, un método para imprimir tabletas, utilizando un punzón de formación de tabletas con una superficie cóncava-convexa, se ha empleado desde antaño. Sin embargo, estos métodos clásicos similares a la impresión de tipo de transferencia se afectan fácilmente por, por ejemplo, la condición de superficie de las tabletas o cápsulas y la atmósfera donde la impresión se lleva a cabo. Por consiguiente, se requiere manejo muy complicado a fin de proporcionar establemente la impresión clara.. También, en el caso de la impresión de tipo de inyección de tinta, el secado insuficiente de la tinta causa manchas, o emborronamiento de las letras impresas sobre las tabletas, que pueden tener una influencia sobre la apariencia de las tabletas. Además, en el caso de la impresión, las tabletas o cápsulas tienen superficies esféricas en muchos casos y, por lo tanto, existen limitaciones sobre el área en la superficie de la tableta donde las letras y las similares se pueden imprimir, y el número y tamaño de letras o las formas de símbolos gráficos que se pueden imprimir sobre la superficie de la tableta. Consecuentemente, la cantidad de información proporcionada por la tableta marcada no siempre es suficiente. También, la impresión requiere un punzón exclusivo para cada producto. Por otra parte, dependiendo de la forma de la marca grabada, la adhesividad fácilmente puede ocurrir, resultando que la parte grabada se despostille; y la parte grabada también puede desgastarse en la etapa de postformación de tableta también, lo cual causará un incremento en la proporción de defecto en un examen de apariencia. La parte grabada también se puede despostillar en el proceso de distribución, lo cual no solamente puede disminuir la identificabilidad, sino también tiene una influencia sobre la calidad del producto. Por lo tanto, como un método para reemplazar los métodos de impresión convencionales y el método de impresión, el Documento de Patente 1, por ejemplo, divulga un método para marcar tabletas o cápsulas al irradiarlas por la via de una máscara de modelo con un haz de láser de baja intensidad. También, el Documento de Patente 2, por ejemplo, divulga un método de grabación para evaporar, con láser, parte de una superficie de tableta que se puede desintegrar rápidamente en agua; y un método para aplicar la impresión de tipo de inyección de tinta a la parte grabada de la tableta. Documento de Patente 1: JP-A-4-122688 Documento de Patente 2: JP-T-2000-512303 Descripción de la Invención Problemas a ser Resueltos por la Invención Sin embargo, en los casos similares al Documento de
Patente 1, donde una máscara de modelo se utiliza para hacer sombras, un contraste entre los bordes de la máscara de modelo es decir, el limite entre la parte irradiada con láser y la parte no irradiada tienden a llegar a ser ambiguo, particularmente sobre las tabletas y cápsulas, o superficies esféricas donde las marcas se hacen. También, la máscara de modelo necesita ser procesada para cada producto anticipado, y son necesarias las técnicas de procesamiento de alta precisión para procesar la máscara de modelo. Además, puestos que existen limitaciones sobre la forma y tamaño de la marca, no se puede proporcionar una cantidad suficiente de información al marcar tabletas y cápsulas. En casos similares al Documento de Patente 2, donde el haz de láser se utiliza para grabar la superficie de la tableta, este método puede dañar las propiedades originales de las tabletas recubiertas con película y tabletas recubiertas con azúcar, tal como su capacidad a prueba de humedad, protección de luz y mascadura de sabor agrio. En el caso de las tabletas no recubiertas, existen problemas que el contenido del fármaco se puede reducir debido a la grabación, y que la parte grabada puede causar que parte de las tabletas se despostillen. Por otra parte, puesto que la parte grabada no siempre muestra claramente la marca, es algunas veces necesario imprimir adicionalmente la marca en tinta. Como resultado, pueden ocurrir los mismos problemas como aquellos que ocurren en los métodos de impresión clásicos. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad por el desarrollo de un método de marcación diferente a los métodos de marcación convencionales, que sea altamente productivo y que permita la producción de composiciones fácilmente identificables para el uso en administración oral tales como fármacos y alimentos sin dañar la calidad de las composiciones para el uso en administración oral. Medios para Resolver los Problemas Como resultado de la búsqueda minuciosa de un método para marcar las composiciones para el uso en administración oral en vista de las circunstancias descritas en lo anterior, el inventor de la presente invención ha encontrado que la irradiación de la superficie de una composición para el uso en administración oral, en la cual un cambio especificado en el óxido que induce color se dispersa con un haz de láser especificado que causa cambio en el color de la superficie debido a la aglomeración del cambio en el óxido que induce color. Como resultado de este fenómeno de aglomeración, el presente inventor ha completado la presente invención . De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, se proporciona: [1] Un método para marcar una composición para el uso en administración oral, que comprende las etapas de: dispersar un cambio en el óxido que induce color en la composición para el uso en administración oral; y explorar una superficie de la composición para el uso en administración oral con un haz de láser en longitudes de onda de 200 nm a 1100 nm y con energía promedio de 0.1 W a 50 W para hacer una particula del cambio en el aglomerado de óxido que induce color para llegar a ser decolorado; [2] el método de marcación de acuerdo al articulo [1] en donde la etapa de exploración se lleva a cabo de 20 mm/seg a 2000 mm/seg; [3] el método de marcación de acuerdo al articulo [1] o [2] en donde la etapa de exploración se lleva a cabo con una energía por área unitaria de 390 mJ/cm2 a 21000 mJ/cm2; [4] el método de marcación de acuerdo a cualquiera de los artículos [1] al [3] en donde el haz de láser es por lo menos un haz seleccionado del grupo que consiste de longitudes de onda de un láser de estado sólido, y longitudes de onda de segunda, tercera y cuarta ondas armónicas del láser sólido; [5] el método de marcación de acuerdo con cualquiera de los artículos [1] al [4], en donde el cambio en el óxido que induce color es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo; [6] el método de marcación de acuerdo a cualquiera de los artículos [1] al [5], en donde la composición para el uso en administración oral tiene una dureza de 10 N a 500 N; [7] el método de marcación de acuerdo a cualquiera de los artículos [1] al [6], en donde la composición para el uso en administración oral es un producto moldeado; [8] el método de marcación de acuerdo a cualquiera de los artículos [1] al [6], en donde la composición para el uso en administración oral comprende una capa de recubrimiento; [9] el método de marcación de acuerdo al articulo [8], en donde la composición que comprende la capa de recubrimiento es una tableta recubierta con película; [10] el método de marcación de acuerdo a cualquiera de los artículos [7] al [9], en donde una cantidad del dióxido de titanio es de 0.01 a 20 partes en peso basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento; [11] el método de marcación de acuerdo a cualquiera de los artículos [7] al [9], en donde una cantidad del óxido férrico amarillo o el óxido férrico rojo es de 0.001 a 5 partes en peso basado en 100 parte en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento. De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona: [12] un método para manufacturar una composición marcada para el uso en administración oral, que comprende las etapas de: dispersar un cambio en el óxido que induce color en una composición para el uso en administración oral; y explorar una superficie de la composición para el uso en administración oral con un haz de láser en longitudes de onda de 200 nm a 1100 nm y con energía promedio de 0.1 a 50 para hacer una particula en el aglomerado de óxido que induce color para llegar a ser decolorado; [13] el método de manufactura de acuerdo al articulo [12], en donde la etapa de exploración se lleva a cabo de 20 mm/seg a 20000 mm/seg; [14] el método de manufactura de acuerdo al articulo [12] o [13], en donde la etapa de exploración se lleva a cabo con una energía por área unitaria de 390 mJ/cm2 a 21000 mJ/cm2: [15] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [12] a [14], en donde el haz de láser es por lo menos un haz seleccionado del grupo que consiste de longitudes de onda de un láser de estado sólido, y longitudes de onda de segunda, tercera y cuarta ondas armónicas de láser sólido; [16] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [12] a [15], en donde el cambio en el óxido que induce color es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo; [17] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [12] a [16], en donde la composición para el uso en administración oral tiene una dureza de 10 N a 500 N; [18] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [12] a [17], en donde la composición para el uso en administración oral es un producto moldeado;
[19] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [11] a [17], en donde la composición para el uso en administración oral comprende una capa de recubrimiento; [20] el método de manufactura de acuerdo al artículos [19], en donde la composición que comprende la capa de recubrimiento es una tableta recubierta con película; [21] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [18] a [20], en donde una cantidad del dióxido de titanio es de 0.01 a 20 partes en peso basado en el 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento; [22] el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos [18] a [20], en donde la cantidad del dióxido férrico amarillo o el óxido férrico rojo es de 0.001 a 5 partes en peso basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento. Por otra parte, de acuerdo a un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona: [23] una composición marcada para la composición oral manufacturada por el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos 12 y 22; [24] la composición oral de acuerdo al articulo 23, en donde la composición para el uso en administración oral es una tableta o una cápsula. Además, la presente invención proporciona: (1) un método para hacer una marca de identificación sobre una composición para el uso en administración oral que comprende las etapas de: dispersar dióxido de titanio y/u óxido férrico amarillo en la composición para el uso en administración oral; y explorar la composición para el uso en administración oral con un haz de láser en longitudes de onda de 200 nm a 1100 nm y con energía promedio de 0.1 W a 50 W;
(2) el método de fabricación de la marca de identificación de acuerdo al articulo (1), en donde la composición para el uso en administración oral es un producto moldeado; (3) el método de fabricación de la marca de identificación de acuerdo al articulo (1), en donde la composición para el uso en administración oral tiene una capa de recubrimiento; (4) el método de fabricación de la marca de identificación de acuerdo al articulo (2) o (3), en donde una cantidad del dióxido de titanio es de 0.01 a 10 partes en peso basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento; (5) el método de fabricación de la marca de identificación de acuerdo al articulo (2) o (3), en donde una cantidad del óxido férrico amarillo es de 0.01 a 5 partes en peso basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento; (6) un método para manufacturar una composición para el uso en administración oral, que comprende las etapas de: dispersar dióxido de titanio y/u óxido férrico amarillo en la composición para el uso en administración oral; y explorar la composición para el uso en administración oral con un haz de láser en longitudes de onda de 200 nm a 1100 nm y con energía promedio de 0.1 W a 50 W para hacer una marca de identificación sobre la composición para el uso en administración oral; (7) el método de manufactura de acuerdo al articulo (6), en donde la composición para el uso en administración oral es un producto moldeado; (8) el método de manufactura de acuerdo al articulo (6), en donde la composición para el uso en administración oral tiene una capa de recubrimiento; (9) el método de manufactura de acuerdo al articulo (6) u (8), en donde una cantidad del dióxido de titanio es de 0.01 a 10 partes en peso basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento; (10) el método de manufactura de acuerdo al articulo (7) u (8), en donde una cantidad del óxido férrico amarillo es de es de 0.01 a 10 partes en peso basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento; (11) Una composición para el uso en administración oral con una marca de identificación hecha mediante el método de manufactura de acuerdo a cualquiera de los artículos (6) al (12) La composición para el uso en administración oral de acuerdo al articulo (11), en donde la composición oral es una tableta o una cápsula. En una modalidad preferida del método de manufactura de acuerdo a la presente invención, se proporciona un método para manufacturar una composición para el uso en administración oral, que incluye las etapas de: obtener una composición para el uso en administración oral, que tiene una capa de recubrimiento en la cual por lo menos un tipo de cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo, se dispersa; y hacer una marca de identificación al explorar una superficie de la capa de recubrimiento con un haz de láser en longitudes de onda de 200 nm a 1100 nm y con energía promedio de 0,1 W a 50 W. La capa de recubrimiento puede comprender cualquiera de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo, pero no hay limitación particular sobre las combinaciones de estos óxidos o cualquiera de otros componentes. Ejemplos especificos de la capa de recubrimiento incluyen capas de recubrimiento de cápsula, capas recubiertas con película, y capas recubiertas con azúcar. Las formas de dosificación de la composición para el uso en administración oral en una modalidad preferida de la presente invención son: tabletas recubiertas con película, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas duras y cápsulas suaves. Las tabletas recubiertas con prensa y las similares cuya capa exterior es la capa de recubrimiento también se pueden utilizar. En otra modalidad preferida del método de manufactura de acuerdo a la presente invención, también se proporciona un método para manufacturar una composición para el uso en administración oral, que incluye las etapas de: obtener un producto moldeado en el cual por lo menos un tipo del cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo, se dispersa; y hacer una marca de identificación al explorar una superficie del producto moldeado con un haz de láser en longitudes de onda 200 nm a 1100 nm y con energía promedio de 0,1 a 50 W. Ejemplos especificos del producto moldeado incluyen: composiciones para el uso en administración oral en la forma de tabletas no recubiertas, tabletas de desintegración oralmente rápidas, trociscos, tabletas recubiertas con prensa, y las similares. Esas formas de dosificación se pueden utilizar no solamente para fármacos, sino también para alimentos. Por otra parte, una composición para el uso en administración oral, que tiene una capa de recubrimiento, se puede preparar al hacer una marca de identificación sobre el producto moldeado y luego aplicar un recubrimiento de película transparente sobre el producto moldeado.
Notar que el término "cambio en el óxido que induce color" utilizado en la presente invención significa un óxido cuyo aglomerado de partículas y mediante el cual se induce llega a ser decolorado debido a la irradiación de haz de láser. Efectos Ventajosos de la Invención De acuerdo a la presente invención, el dióxido de titanio irradiado con láser, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo no se someten a cambio químico tal como la descomposición, proporcionan un nivel alto de seguridad, y se pueden manufacturar en una condición limpia sin requerir ningún solvente especial. Por lo tanto, el método de manufactura de acuerdo a la presente invención se puede utilizar para manufacturar composiciones para el uso en administración oral tal como alimentos y fármacos. También, de acuerdo a la presente invención, las composiciones para el uso en administración oral tales como alimentos y fármacos se pueden manufacturar en lineas de manufactura normales sin reducir la productividad. Por otra parte, de acuerdo a la presente invención, se puede hacer una marca clara en cualquier posición sobre la composición de acuerdo a la presente invención y escasamente se afecta por la forma y rugosidad de la superficie de la composición al dispersar, en la composición para el uso en administración oral, por lo menos un tipo de cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo. Por consiguiente, la presente invención se puede ' aplicar preferiblemente a las composiciones para el uso en ' administración oral, que tiene superficies esféricas tales como tabletas y cápsulas, asi como alimentos con superficies no niveladas tales como confitería. Además, puesto que la superficie de tableta no se graba mucho, es adecuado proporcionar un método para manufacturar tabletas y cápsulas recubiertas con película en una capa de recubrimiento, y aumento de comerciabilidad y calidad. Además, puesto que el has de láser se puede controlar con precisión mediante, por ejemplo, un espejo galvanómetro, la presente invención proporciona mayor flexibilidad al diseño de una maraca identificable y el diseño se puede marcar sobre la composición con precisión de ±lOµm. Por consiguiente, es posible proporcionar un método para hacer una marca de identificación sobre una composición para el uso en administración oral, que tiene un diseño complicado o una composición para el uso en administración oral con un diámetro de 2 a 3 mm, similar a minitabletas. También, puesto que la información a cerca del diseño de marca se ingresa como una señal de una computadora o la similar, este fácilmente cambia el diseño. Breve Descripción de los Dibujos La Fig. 1 ilustra un diagrama esquemático de un aparato para implementar el método de marcación de acuerdo a la presente invención; la Fig. 2 ilustra un diagrama de flujo que muestra un método para manufacturar la composición para el uso en administración oral utilizado en la presente invención; la Fig. 3 muestra una fotografía de TEM de un producto moldeado que contiene dióxido de titanio de acuerdo a la presente invención antes de la irradiación láser; y la Fig. 4 muestra una fotografía de TEM del producto moldeado que contiene dióxido de titanio de acuerdo a la presente invención después de la irradiación láser. Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención Las modalidades descritas enseguida son para el propósito de describir la presente invención, pero la presente invención no se limita solamente a estas modalidades. Por consiguiente, la presente invención se puede utilizar de varias maneras sin apartarse del aspecto principal y el espíritu de la presente invención. (Método de Fabricación) La Fig. 1 ilustra un diagrama esquemático de un aparato para implementar el método de marcación de acuerdo a la presente invención. Aunque la Fig. 1 muestra un ejemplo del aparato para implementar el método de marcación de acuerdo a la presente invención, el aparato no se limita al mostrar en la Fig. 1. Si la información de diseño de CAD se ingresa un controlador, esa información se da a un oscilador de láser y a los espejos galvanómetros. Subsecuentemente, un haz dé láser de emite desde el oscilador, se recolecta por los espejos galvanómetros o los similares, y luego se aplican al objetivo, la superficie de una composición para el uso en administración oral. Por lo menos un tipo de cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo se dispersa en la composición para el uso en administración oral utilizado en la presente invención. Se encontró que la irradiación láser de acuerdo a la presente invención hace el cambio dispersado en óxido que induce color tal como dióxido de titanio parcialmente aglomerado y llega a ser decolorado. Tal efecto no se puede obtener mediante cualquiera de otros óxidos metálicos si se utiliza en la composición de acuerdo a la presente invención. Una marca identificable se puede hacer sobre la composición para el uso en administración oral mediante el método de marcación de acuerdo a la presente invención, sin afectar ningún otro de los componentes de la composición para el uso en administración oral (última descrita) o deteriorar la apariencia de la composición. Puesto que la información ingresada al controlador se puede cambiar inmediatamente con el método de marcación de acuerdo a la presente invención al observar el estado de irradiación, es fácil modificar el diseño. (Láser) : ?
No existen limitaciones particulares sobre el tipo ?¡ de láser utilizado en el método de marcación de acuerdo a la > presente invención, y los láseres capaces de la oscilación de láser con un medio de láser (fuente de oscilación de láser) en un estado sólido, liquido, o de gas se pueden utilizar respectivamente. Sin embargo, un láser de estado solido se puede utilizar preferiblemente. Ejemplos del láser de estado l¡ sólido incluyen láser de YLF, láser de YAG, y láser de YV04. < \ I;
En particular, los básicos, segundos, terceros, cuartos y ?j' quintos osciladores de láser YC04 armónicos se pueden (| ¡I utilizar preferiblemente. Específicamente, los Láser de Serie '| de Prisma (por Coherent Inc., Número de Modelo: 532-12-V) se ?¡ 'I pueden utilizar como el segundo oscilador armónico, un Láser ¡
YV04 DS20H-355 (por Photonics Industries Internacional, Ine) .• '1! !!¡ como un tercer oscilador armónico, y SVIA266-3000 (por ' !¡
(Coherent Inc.) como un cuarto oscilador armónico. (Longitud de Onda de Láser) |
Los láseres con longitudes de onda de 200 a 1100 nm se pueden utilizar como el láser para el uso en la presente ' invención, preferiblemente con longitudes de onda de 1060 a i
1064 nm, de 527 a 532 nm, de 351 a 355 nm, de 263 a 266 nm o de 210 a 216 nm y más preferiblemente con longitudes de onda ¡ de 527 a 532 nm, de 351 a 355 nm, o de 263 a 266 nm. (Salida de Láser) La energía promedio para la exploración con láser en la presente invención puede estar dentro de un intervalo que escasamente graba la superficie de la composición objetivo para el uso en administración oral. La energía promedio es, por ejemplo, de 0.1 W a 50 , preferiblemente de 1 a 35 W y más preferiblemente de 5 W a 25 W. Si el tiempo por unidad de energía de irradiación láser es muy fuerte, la superficie de la tableta será grabada debido a la ablación y la parte decolorada se despostillará . Por otra parte, si la salida es débil, el cambio en el color no será suficiente. (Método de Exploración con Láser) No existen limitaciones particulares sobre el método de exploración con láser para irradiar la superficie de la composición para el uso en administración oral con un láser. Ejemplos del método de exploración con láser incluyen: un método de espejo galvanómetro que utiliza un deflector capaz de cambiar el ángulo de rotación de un espejo de acuerdo a una señal eléctrica; un método de exploración resonante que utiliza un deflector resonante que se acciona por ondas senoidales de frecuencias de resonancia; un método de espejo de polígono que utiliza una pluralidad de espejos o los similares. Sin embargo, el método de espejo galvanómetro preferiblemente se debe utilizar. No existen limitaciones particulares sobre la velocidad de exploración, que es de 20 mm/seg a 2000 mm/seg, preferiblemente de 60 mm/seg a 8000 mm/seg y más preferiblemente de 80 mm/seg a 8000 mm/seg. Si la salida de láser es de 0.3 W, el limite inferior de la velocidad de exploración es de 20 mm/seg o más. Si la velocidad de exploración es de 8 mm/seg, puede ocurrir la grabación; y si la velocidad de exploración es de 2 mm/seg, la parte de irradiación láser puede algunas veces ser quemada. Si la salida de láser es de 5 , el limite inferior de la velocidad de exploración es de 80 mm/seg o más, preferiblemente 100 mm/seg o más. Si la velocidad de exploración es de 60 mm/seg o menos, puede ocurrir la grabación o la parte de irradiación láser algunas veces puede ser quemada . Las velocidades de exploración más altas pueden incrementar la productividad sin afectar la identificabilidad de la marca. Por lo tanto, si la salida de láser es de 5 W, la velocidad de exploración es de 80 mm/seg a 1000 mm/seg, preferiblemente de 90 mm/seg a 10000 mm/seg y más preferiblemente de 100 mm/seg a 10000 mm/seg. Si la salida de láser es de 8 , la velocidad de exploración es de 250 mm/seg a 20000 mm/seg, preferiblemente de 500 mm/seg a 15000 mm/seg y más preferiblemente de 1000 mm/seg a 10000 mm/seg. (Energía por Área Unitaria) La energía de láser por área unitaria para irradiar y explorar la superficie de la composición para el uso en administración oral con un láser acuerdo a la presente invención es de 390 a 21000 mJ/cm2, preferiblemente de 400 a 20000 mJ/cm2, y más preferiblemente de 450 a 18000 mJ/cm2, desde el punto de vista de si o no la marcación se puede hacer y si o no la grabación seria causada. Si la energía por área unitaria es más baja que 390 mJ/cm2, la marcación no se puede hacer. Si la energía por área unitaria es más alta que 21000 mJ/cm2, la grabación será causada, lo que es un problema. Las composiciones para el uso en administración oral reales como tabletas que se desintegran rápidamente o las composiciones para el uso en administración oral, que tiene una capa de recubrimiento entérica, deben ser irradiadas preferiblemente con un láser en un nivel de energía con el intervalo descrito en lo anterior. (Método de Manufactura) La Fig. 2 ilustra un diagrama de flujo que muestra un método para manufacturar la composición para el uso en administración oral utilizada en la presente invención. Notar que la Fig. 2 ilustra un ejemplo del método de manufactura de acuerdo a la presente invención, al utilizar una composición farmacéutica para el uso en administración oral. Sin embargo, el método de manufactura de acuerdo a la presente invención no se limita al uso de la composición farmacéutica para el uso en administración oral. Por ejemplo, en el caso de las tabletas no recubiertas, todos los componentes se mezclan, la ->~>
mezcla se granula como sea necesario, la mezcla obtenida se comprime y se moldea en productos moldeados, y luego los productos moldeados se irradian con un láser. Subsecuentemente, la composición para el uso en administración oral se somete a exámenes mediante, por ejemplo, una máquina de prueba de letra y una máquina de prueba de metal, y luego se pueden descargar ya sea a un tambor de transportador o rellenar en paquetes. Por consiguiente, no existe limitación particular sobre el tiempo de irradiación láser mientras que la irradiación láser se lleve a cabo después de que por lo menos un tipo del cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo se adicionan a la composición para el uso en administración oral. Por lo tanto, el proceso de irradiación láser se puede incorporar libremente en las etapas de manufactura de alimentos y fármacos. Por ejemplo, las tabletas se transportan sobre una linea transportadora antes de rellenar los paquetes que se pueden irradiar con un láser y, por lo tanto, el proceso de irradiación láser se puede incorporar en la llamada producción continua. También, las tabletas se pueden esparcir automáticamente sobre una charola plana, sobre la cual una cierta cantidad de tabletas se pueden colocar, en la mitad de la linea transportadora, y luego se pueden hacer para permanecer y ser irradiadas con un láser. Alternativamente, un dispositivo de marcación automático que tiene un oscilador de láser se puede utilizar para realizar el procesamiento en lotes. Específicamente, las tabletas o las similares llenadas en la tolva de tabletas del dispositivo de marcación se suministran sustancialmente desde la tolva a un departamento de inspección. Subsecuentemente, una máquina de inspección de apariencia se utiliza en el departamento de inspección para verificar si o no hay cualquiera de manchas, partes rotas o grietas sobre ambos lados de las tabletas. Luego, una o más tabletas se remueven en un tiempo a una posición de irradiación láser y se pueden marcar con un láser. (Marca) La marca de acuerdo a la presente invención debe ser preferiblemente una marca identificable. La marca se indica sobre los fármacos a fin de asegurar la identificabilidad y diferenciarlas de los otros fármacos de acuerdo al diseño de la marca. Sin embargo, no existe limitación particular sobre la marca de acuerdo a la presente invención, y un usuario puede seleccionar libremente cualquier marca de acuerdo a los requerimientos del diseño. Una marca hecha mediante el método de marcación de acuerdo a la presente invención se caracteriza por su grado más alto de libertad de diseño como es comparado a los métodos convencionales. No existe limitación particular sobre los diseños de marca, y letras, números, gráficas y símbolos se pueden utilizar individualmente o en combinación. Es posible utilizar, por ejemplo, nombre de producto, nombre de producto abreviados, marcas o logotipos de compañía de ventas, o' diversos códigos utilizados para fármacos, tales como su Número de Clasificación de Comodidad Estándar Japonesa, Número de Categoría Terapéutica, Código de Fármaco de Seguro de Salud Nacional, y código de Producto Universal o los similares . (Cambio en el Óxido que Induce Color) El cambio en los . óxidos que inducen color utilizados en la presente invención son óxidos de metal utilizados para la marcación. Por lo menos un tipo del cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico de hierro amarillo, y óxido férrico rojo se pueden utilizar. El tipo de dióxido de titanio utilizado en la presente invención y no se limita particularmente, e incluye tipo de rutilo, tipo de anatasa o una combinación de estos tipos, o dióxido de titanio procesado que contiene silice o el similar, u óxido de titanio modificado por silice o los similares. Por ejemplo, se pueden utilizar los productos listados en la Farmacopea Japonesa tal como "dióxido de titanio" (Nombre del Producto por kawazu Sangyo Co . , Ltd.) . El óxido férrico amarillo utilizado en la presente invención es un pigmento natural que se lista en los Excipientes Farmacéuticos Japoneses 2003 ("JPE") y se utiliza como un agente de coloración. Ya que el óxido férrico amarillo, por ejemplo, se pueden utilizar "óxido férrico amarillo Colorcon" (Nombre del Producto por Colorcon (Japón) Limited) y "óxido férrico amarillo" (Nombre del Producto ór JUNSEI CHEMICAL CO . , LTD). El óxido férrico amarillo es un polvo amarillo a amarillo parduzco y prácticamente es insoluble en agua. El óxido férrico rojo utilizado en la presente invención es un pigmento natural que se lista en los JPE y se utiliza como un agente de coloración. Por ejemplo, se puede utilizar "óxido férrico rojo" (Nombre del Producto por JUNSEI CHEMICAL CO., LTD) . El óxido férrico rojo es un polvo magenta rojo a rojizo café o magenta oscuro y prácticamente es insoluble en agua. Es preferible que el cambio en los óxidos que inducen color utilizados en la presente invención se dispersen en una superficie de la composición para el uso en administración oral, sin considerar las formas de dosificación de la composición para el uso en administración oral . La cantidad de dióxido de titanio utilizada en la presente invención no se limita particularmente, y es, por ejemplo, de 0.01 a 20 partes en peso, preferiblemente de 0.05 a 15 partes en peso, más preferiblemente de 0.5 a 10 partes en peso, y mucho más preferiblemente de 2 a 4 partes en peso, basado sobre 100 partes en peso del producto moldeado de la capa de recubrimiento. La cantidad de óxido férrico amarillo utilizada en la presente invención no se limita' particularmente, y es, por ejemplo, de 0.001 a 5 partes en ; peso, preferiblemente de 0.01 a 2 partes en peso, más ; > \ preferiblemente de 0.05 a 1 parte en peso, y mucho más ¡I d preferiblemente de 0.1 a 0.5 parte en peso, basado en 100 '¡i ¡ parte en peso del producto moldeado o la capa de ¡ recubrimiento. La cantidad de óxido férrico rojo utilizada en .! la presente invención no se limita particularmente, y es, por [ ejemplo, de 0.001 a 5 partes en peso, preferiblemente de 0.01 >¡ 1 ' a 2 partes en peso, más preferiblemente de 0.05 a 1 parte en peso, y mucho más preferiblemente de 0.1 a 0.5 partes en peso, basado en 100 partes en peso del producto moldeado o la capa de recubrimiento. Estos componentes se dispersan uniformemente y sales por lo menos en el área a ser marcada en la capa de recubrimiento o el producto moldeado antes de la irradiación láser. No existe limitación particular sobre el objetivo a ser marcado con un láser en el método de marcación con láser de acuerdo a la presente invención, mientras que sea una composición para el uso en administración oral. Sin embargo, la dureza de la composición para la administración oral es preferiblemente de 10 a 500 N más preferiblemente de 20 a 400 N y mucho más preferiblemente de 20 a 300 N. La dureza del objetivo se puede medir, utilizando un probador de dureza de tipo Kiya (por FUJIWARA SCIENTIFIC CO., LTD; 043019-E). (Producto Moldeado) El producto moldeado como un aspecto de la composición para el uso en administración oral utilizado en la presente invención se forma al utilizar una mezcla que contiene por lo menos un tipo del cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo, conjuntamente con los fármacos y agentes edulcorantes u otros aditivos descritos en lo anterior. No existe limitación particular sobre el producto moldeado mientras que este no sea polvo y tenga una cierta forma. El producto moldeado se puede formar mediante, por ejemplo, los siguientes procesos: obtener una mezcla en una forma de polvo o granular que contiene los fármacos al utilizar una máquina de mezclado de tipo V (por TOKUJU CORPORATION, Fuji Paudal Co . , Ltd., o DALTON CORPORATION) una máquina de mezclado volteadora (por DALTON CORPORATION o DAIKO SEIKI COL., LTD.) o un mezclador de agitación de alta velocidad (por OKADA SEIKO CO., LTD., NARA MACHINERY CO . , LTD., O Powrex Corp.); luego ya sea comprimir y moldear la mezcla obtenida al utilizar una máquina de fabricación de tabletas tal como una máquina de formación de tableta de punzón solo, una máquina de formación de tableta rotatoria, o una máquina de fabricación de tabletas recubiertas en seco, o al utilizar una máquina de moldeo y cargar un molde con suspensión o pasta en la cual la mezcla se dispersa y el agua o algún otro solvente, y secar el solvente. Específicamente, ejemplos del producto moldeado como un aspecto de la composición para el uso en administración oral utilizados en la presente invención incluyen tabletas no recubiertas, tabletas que se desintegran oralmente de manera rápida, trociscos, tabletas masticables pildoras o los similares, que pueden ser reconocidas fácilmente por aquellos expertos en la técnica, pero el producto moldeado no se limita a estos ejemplos. Otros ejemplos del producto moldeado como otra forma de la composición para el uso en administración oral utilizado en la presente invención incluyen alimentos tales como limón kali, goma, dulces y alimentos refrescadores de la boca que pueden ser reconocidos fácilmente por aquellos expertos en la técnica, pero el producto moldeado no se limita a estos ejemplos. Una capa de recubrimiento transparente que no dañarla a la identificabilidad de una marca se puede proporcionar sobre los productos moldeados descritos en lo anterior después de hacer la marca identificable sobre los productos moldeados. (Capa de Recubrimiento) En la capa de recubrimiento como un aspecto de la composición para el uso en administración oral utilizada en la presente invención, por lo menos un tipo del cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo, y óxido férrico rojo se dispersa uniformemente por lo menos en el área de marcación. Por otra parte, la posición de la capa de' recubrimiento como un aspecto de la composición para el uso en administración oral, utilizada en la presente invención no se limita particularmente, mientras que la capa de recubrimiento se localice en el área que pueda ser alcanzada por una energía del haz de láser durante la irradiación láser. Sin embargo, la capa de recubrimiento se debe colocar preferiblemente como la capa más exterior de la composición para el uso en administración oral para la irradiación láser. Ejemplos de la capa de recubrimiento incluyen una capa de recubrimiento de cápsula una capa recubierta con película, una capa recubierta con azúcar o los similares. También es posible recubrir la composición marcada para el uso en administración oral, con una capa transparente suficiente para no dañar la identificabilidad de la marca. Como un método para manufacturar la capa de recubrimiento o la composición con la capa de recubrimiento como un aspecto de la composición del uso en administración oral utilizada en la presente invención, métodos conocidos se pueden aplicar individualmente o en combinación de los mismos. En el caso de una capa de recubrimiento de cápsula, la capa de recubrimiento de cápsula se puede manufacturar mediante un método de manufactura de cápsula tal como un método de molde rotatorio o un método de caida de gota, y cápsulas duras se pueden manufacturar anticipadas separadamente de la manufactura de la composición para el uso en administración oral. En el caso de una capa recubierta con película, y una capa recubierta con azúcar, ejemplos del método de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, un método de granulación de recubrimiento, un método de recubrimiento con película, un método de recubrimiento con azúcar, un método de recubrimiento con compresión o los similares. (Composición para el Uso en Administración Oral con la Capa de Recubrimiento) La composición para el uso en administración oral utilizada en la presente invención, que tiene una capa recubrimiento, debe ser preferiblemente una composición que se haga al recubrir unos fármacos que contienen núcleo y componen'tes de agente edulcorantes, con la capa recubrimiento en la que por lo menos un tipo de óxido de metal seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo se dispersan, y tienen la capa de recubrimiento marcada sobre su superficie. Ejemplos de la forma de dosificación incluyen tabletas recubiertas con azúcar, y pildoras; las tabletas recubiertas con película que se utilizan preferiblemente. Es innecesario decir, que los alimentos con la capa recubrimiento, tales como chocolates y refrescantes de boca pueden constituir la composición para el uso en administración oral. No existe limitación particular sobre la forma del núcleo. Por ejemplo, los fármacos y componentes de agente edulcorante se pueden mezclar uniformemente con otros agentes tales como diluyentes y aglutinantes como sea necesario, y luego la mezcla obtenida se puede granular en forma granular mediante la granulación húmeda o granulación seca; o unas grageas de colores tales como núcleos de azúcar, o núcleos de celulosa se pueden recubrir con una capa que contiene los fármacos, de esta manera obteniendo granulos. Estos granulos se pueden comprimir adicionalmente y moldear en núcleos en forma de tabletas. Alternativamente, los granulos se pueden comprimir y moldear en núcleos en forma de pildoras, que será cubierta con una pluralidad de capas para llegar a ser pildoras. (Cápsulas) Las cápsulas también pueden ser un ejemplo de la composición para el uso en administración oral con la capa recubrimiento utilizada en la presente invención. Tales cápsulas se hacen al rellenar una capa recubrimiento de cápsula, que contiene por lo menos un tipo de óxido de metal seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo, con contenidos que incluyen fármacos, aceite alimenticio, sabores o los similares, y luego hacer una marca identificable sobre la capa recubrimiento de cápsula. Tales cápsulas no se limitan a ya sea cápsulas duras o cápsulas suaves. Los contenidos que incluyen los fármacos se pueden utilizar solos; o los contenidos se pueden mezclar con otros aditivos como sea necesario, y la mezcla se puede utilizar en una forma de polvo o granular, o como productos moldeados formados a partir de la mezcla de polvo o granular, o en un estado liquido o sólido. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina, cápsulas de agar, cápsulas de HPMC, cápsulas de pullulan, cápsulas de almidón y las similares se pueden utilizar como la capa recubrimiento de cápsula mientras que contengan por lo menos un tipo del óxido de metal seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo. Sin embargo, la capa recubrimiento de cápsulas no se limita a los ejemplos listados en lo anterior. A fin de llenar las cápsulas, las máquinas rellenadoras generalmente utilizadas tales como una máquina de rellenado de cápsula de molde rotatoria, una máquina de rellenado de cápsula sin unión, una máquina de rellenado de cápsula dura (por Qualicaps Co., Ltd.) o las similares se pueden utilizar. ( Fármacos ) Los fármacos utilizados en la presente invención incluyen ingredientes activos tales como fármacos terapéuticos, reactivos de diagnóstico, y fármacos cuasi, alimentos para la salud especificados, alimentos de suplemento y los similares. Los fármacos terapéuticos pueden ser fármacos que contienen compuestos sintéticos, y fármacos derivados de origen biológico tales como proteínas,, péptidos y los similares. Los reactivos de diagnóstico son medios de contraste de rayos X y otros fármacos utilizados para el diagnóstico. No existe limitación particular sobre los tipos de los fármacos utilizado en la presente invención, y ejemplos de los fármacos, pero no se limitan a, incluyen fármacos antitumores, antibióticos, fármacos antiinflamatorios, analgésicos, fármacos de osteoporosis, fármacos antihiperlipémicos, fármacos antibacterianos, tranquilizadores, fármacos antiepilépticos, antidepresivos, fármacos terapéuticos para la enfermedad alimenticios, fármacos terapéuticos para la enfermedad alérgica, fármacos terapéuticos para la presión sanguínea alta, fármacos terapéuticos para la arterosclerosis, y fármacos terapéuticos para diabetes, fármacos hormonales, fármacos de vitamina solubles en grasa, medicinas herbarias o las similares. Los ingredientes activos de los fármacos cuasi y los similares tienen efectos leves, y ejemplos de los ingredientes activos incluyen aminoácidos, vitaminas, polifenoles y los similares. Los fármacos y los ingredientes activos descritos en lo anterior se pueden contener, ya sea solamente una clase o dos o más clases, en la composición para el uso en administración oral de acuerdo a la presente invención. (Otros Aditivos) Otros aditivos utilizados en la presente invención son sustancias farmacológicamente aceptables. Ejemplos especificos de los aditivos incluyen diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegradores, agentes de recubrimiento, plastificantes, agentes de suspensión y emulsificantes, sabores, agentes edulcorantes, agente de recubrimiento de azúcar, agentes de fluidización, colorantes, solventes o los similares. Ejemplos especificos de los diluyentes incluyen, pero no se limitan a, D-manitol, lactosa, sacarosa, almidón de maiz, celulosa cristalina, hidrogenfosfato de calcio anhidro, carbonato de calcio precipitado o los similares. Ejemplos especificos de los aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, povidona, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinilico, carboximetilcelulosa de sodio, a-almidón, o los similares. Ejemplos especificos de los lubricantes incluyen, pero no se limitan a, aceite hidrogenado, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio o los similares. Ejemplos especificos de los desintegradores incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, carmelosa, almidón carboximetilo de sodio, crospovidona y los similares. Ejemplos especificos de los agentes de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio y los similares; polímeros acrilicos tales como dispersiones de copolimeros de etilacrilato y metilmetacrilato, copolimero-L de metacrilato o los similares; sustancias de polímeros sintética tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, polioxietilen polioxipropilenglicol o los similares; y sustancias de polimero naturales tales como gelatina y goma de acacia o las similares. Ejemplos especificos de los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, adipato de dioctilo, citrato de trietilo, triacetina, glicerina, glicerina concentrada, propilenglicol y los similares. Ejemplos especificos de los agentes de suspensión o emulsificantes incluyen, pero no se limitan a, lecitina, éster de grado de sacarosa, éster graso de poliglicerol, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polisorbato, copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno o los similares. Ejemplos especificos de los sabores incluyen, pero no se limitan a, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de naranja o los similares. Ejemplos especificos de los agentes edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, materiales extraídos de, o componentes de sabor que tienen sabores de, plantas comestibles, frutas, semillas y hojas de té. Ejemplos especificos de los agentes de recubrimiento de azúcar incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, jarabe de almidón, carbonato de calcio precipitado, goma de acacia, cera de carnauba o los similares. Ejemplos especificos de los agentes fluidizantes incluyen pero no se limitan a, dióxido de silicio hidroso, ácidos silícico anhidro ligero, estearato de calcio, talco, almidón de maiz o los similares. Ejemplos especificos de los colorantes incluyen, pero no se limitan a, tintes de alquitrán tales como Amarillo Alimenticio No. 4 Amarillo Alimenticio No 5, Rojo Alimenticio No. 2 Rojo Alimenticio No.' 102, Azul Alimenticio No. 1, Azul Alimenticio No. 2 (carmín Índigo) Amarillo Alimenticio No. 4, laca de aluminio o los similares; óxido férrico rojo (colcotar) ; talco; rivoflavina; o los similares. Ejemplos especificos del solvente incluyen, pero no se limitan a, agua, etilenglicol, alcohol isopropilico, acetato de etilo, propilenglicol, aceite de cacahuate, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, glicerina, polietilenglicol o los similares. Ejemplos La presente invención será descrita en detalle adicional enseguida al referirse a ejemplos y ejemplos comparativos, pero la invención no se limita solamente a estos ejemplos y ejemplos comparativos. Se utilizaron como aditivos en la composición farmacéutica para el uso en administración oral, aquellos que cumplan con el compendio oficial tal como la Farmacopea Japonesa, Excipientes Farmacéuticos Japoneses 2003 (después den la presente referido como "JPE"), Código Farmacéutico Japonés 1997 (después den la presente referido como "JPC"), y Estándares Japoneses para Aditivos Alimenticios (después den la presente referido como "JSFA") o reactivos comercialmente disponibles. Aquellos expertos en la técnica pueden poner la invención en práctica al hacer variaciones de los siguientes ejemplos, y cualquiera de tales variaciones estará dentro del alcance de las reivindicaciones de esta presente invención. (Ejemplo 1) Tabletas Las tabletas se prepararon al mezclar 80 g de lactosa, 20 g de almidón de maiz, 0.5 g de estearato de magnesio, y 1 g de dióxido de titanio, o 0.2 g de óxido férrico amarillo, y compresión y moldeo de la mezcla, utilizando una máquina de fabricación de tabletas o un probador de material de autógrafo. Se utilizó un láser (manufacturado pro Photonics Industries International, Inc.) mostrado en la Tabla 1 para irradiar 100 tabletas esparcidas sobre una charola de 10 cm x 10 cm con un láser bajo condiciones descritas en la Tabla 1. Como resultado, las tabletas con marcas altamente visibles se obtuvieron. Cuando contuvieron dióxido de titanio u óxido férrico amarillo. Se confirmó que sus superficies no se grabaron . (Ejemplo 2) Tabletas Se prepararon tabletas al mezclar 80 g de lactosa, 20 g de almidón de maiz, 0.5 de de estearato de magnesio, y 0.01 g de dióxido de titanio o 0.006 g de óxido férrico amarillo, y comprimir y moldear la mezcla, utilizando una máquina de fabricación de tabletas o un probador de material de autógrafo. Estas tabletas se marcaron, utilizando el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla. Como resultado, se observó el cambio en el color y se obtuvieron marcas visibles ligeramente inferiores a aquellas en el Ejemplo 1. [Tabla 1] TABLA 1
Fabricante: Photonics Industries International, Inc. (Ejemplos Comparativos 1 al 10) Se prepararon tabletas no recubiertas de la misma manera como en el ejemplo 1, excepto que los aditivos (0.2 g en cada ejemplos comparativo) se mezclaron en lugar del dióxido de titanio y . el óxido férrico amarillo. Luego, las tabletas no recubiertas se exploraron con un haz láser bajo las mismas condiciones como en el Ejemplo 1. Las tabletas no recubiertas que contienen los componentes descritos en lo anterior no cambiaron en color, confirmando que los aditivos utilizados en los Ejemplos Comparativos 1 al 10 no se efectivos como cambio en los agentes que inducen color para las composiciones para el uso en administración oral. [Tabla 2]
o ?Q i 1— ' fD P3 H O ?_J. O C f fD s 3 l-i M Tí H 1— ' D 3 O SU H- fD J Tabla 2 O 3 o — ^ O rt QJ-p O í o o C? QJ-fl) CL c T3 rs fD I—1 C? rt QJ C ¡-i C? a fD 1— ' 0) QJ rt H- c c 0) 3 o < (D f í C? C/l su ¡-i r+ fD F o
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parte en peso de dióxido de titanio basado en 100 partes en peso de gelatina, se prepararon utilizando un método de molde de rotación. Estas cápsulas suaves (color blanco) se marcaron con letras "E268" a lo largo de su dirección de diámetro longitudinal, utilizando el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Como resultado, se obtuvieron cápsulas suaves con marcas grises altamente visibles. Por otra parte, un intento se hizo para marcar las cápsulas suaves con las mismas letras, utilizando un láser de dióxido de carbono (manufacturado por KEYENCE CORPORATION; Serie ML-G9300; 1060 mm) . Como resultado, se formaron letras blancas mediante un fenómeno de espumación sobre la superficie de las cápsulas suaves, pero la visibilidad de las letras blancas fue ligeramente deficiente sobre el color base blanco de las cápsulas. (Ejemplo 4) Tabletas recubiertas con Azúcar Se prepararon tabletas recubiertas con azúcar en forma de husillo (7.15 mm en diámetro y 3.95 mm de grueso) al utilizar un recubridor de azúcar para recubrir cada tableta no recubierta con aproximadamente 55 g de capa de recubrimiento de azúcar (2 mg de carbonato de calcio precipitado, 8 mg de calcio, 4.8 mg de dióxido de titanio, 1 g de dióxido de silicio hidroso, 0.4 mg de povidona, 1.6 mg de acacia en polvo, 1.4 mg de almidón de maiz, 0.2 mg de macrogol 6000, y 36 mg de sacarosa) . Durante el recubrimiento con azúcar el muestreo se llevó a cabo en intervalos de tiempo regulares hasta el final del proceso de recubrimiento con azúcar. Como resultado, se obtuvieron tabletas recubiertas con azúcar blancas con capas de recubrimiento de espesores diferentes (ocho clases de muestras que incluyen aquellas con la capa de recubrimiento de azúcar completa) . Esas muestras se marcaron con una linea central que pasa al punto central de cada tableta recubierta con azúcar y que se extienden desde un lado de la tableta al otro, utilizando el láser y las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Como resultado, una linea central gris oscura se marcó exitosamente sobre las tabletas, y respectivas del espesor de las capas de recubrimiento. No se observó diferencia de tono de color entre el área del centro de cada tableta y su área de borde. (Ejemplo 5) Tableta de Desintegración Oralmente Rápida Las tabletas cilindricas de desintegración oralmente rápidas, que contienen 0.18 partes en peso de óxido férrico amarillo basado en 100 partes en peso de la tableta
(componente principal: D-manitol [Farmacopea Japonesa]) se marcaron con una linea de centro que pasa el punto central de cada tableta y que se extiende desde un lado de la tableta al otro, utilizando el láser y las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Las tabletas también se irradiaron con un láser de la misma manera como se describe en lo anterior, utilizando el láser y las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 3. Como resultado, una linea central gris oscuras se marcó exitosamente sobre las tabletas en ambos casos. La linea central de las tabletas irradiadas con el láser como se describe en la Tabla 3 resultaron que son un gris más oscuro que la linea central de las tabletas irradiadas con el láser descrito en la Tabla 1. En cualquier irradiación, no ocurrió la grabación sobre las superficies de la tableta. [Tabla 3] Tabla 3
Fabricante :
Coherent, Inc.; High Power Pulse Deep-UV Láser (Ejemplos 6 al 8) De acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 5, las tabletas cilindricas de desintegración oralmente rápidas que contienen 0.04 partes en peso (Ejemplo 6), 0.08 partes en peso (Ejemplo 7), o 0.18 partes en peso (Ejemplo 8) de óxido férrico amarillo basado en 100 partes en peso de la tableta, se marcaron con una linea central que pasa el punto central de cada tableta y que se extiende de un lado de la tableta al otro, utilizando el láser y las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 4. Como resultado, las tabletas amarillas con una marca gris se obtuvieron con ninguna grabación sobre la superficie de la tableta. [Tabla 4] Tabla 4
Fabricante: Coherent, Inc.: Prisma (Ejemplo 9) Se prepararon tabletas al mezclar 80 g de lactosa, 20 g de almidón de maiz, 0,5 g de estearato de magnesio, y 0.006 g de dióxido de titanio, y comprimir y moldear la mezcla, utilizando una máquina de fabricación de tabletas o un probador de material de autógrafo. Las tabletas se irradiaron con el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Como resultado, se obtuvieron tabletas con marcas altamente visibles. Se confirmó que sus superficies no se grabaron. (Ejemplos 10 y 11) De acuerdo a los procedimientos del Ejemplo 5, las tabletas cilindricas de desintegración oralmente rápidas, que contienen 0.025 parte en peso (Ejemplo 10) o 0.18 partes en peso (Ejemplo 11) de óxido férrico rojo basado en 100 partes en peso de la tableta, se marcaron con una linea central que pasa el punto central de cada tableta y que se extiende de un lado de la tableta a otro, utilizando el láser y las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Como resultado, ninguna grabación se observó sobre las superficies de las tabletas, y se obtuvieron tabletas rojas con una marca azul clara. (Ejemplo Comparativo 11) Las tabletas de desintegración oralmente rápidas que contienen los mismos componentes como aquellos en las tabletas de desintegración oralmente rápidas en el Ejemplo 5, excepto sin óxido férrico amarillo, dióxido de titanio u óxido férrico rojo, se irradiaron con un láser de la misma manera como en el Ejemplo 5. Las tabletas ni se marcaron tampoco se grabaron. (Ejemplo 12) Tabletas Recubiertas con Película Tabletas recubiertas con película, cada una que tiene superficies curvas y una parte cilindrica, se prepararon al recubrir cada tableta no recubierta con una capa de recubrimiento (componente principal: tereftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (Farmacopea Japonesa]) que contuvo 3.4 partes en peso de dióxido de titanio y 0.4 partes en peso de óxido férrico amarillo basado en 100 partes en peso de la capa de recubrimiento, al utilizar una máquina de recubrimiento de película automática. Cada tableta se marcó con once letras en un patrón circular alrededor de su área curva utilizando el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Se confirmó que todas las letras fueron altamente identificables y aun el área de borde periférico podria ser marcada suficientemente. (Ejemplo 13) Tabletas Recubiertas con Película Tabletas recubiertas con película, cada una que tiene superficies curvas y una parte cilindrica, se prepararon al recubrir cada tableta no recubierta con una capa de recubrimiento (componente principal: tereftalato de hidroxipropilmetilcelulosa [Farmacopea Japonesa]) que contuvo 4 partes en peso de dióxido de titanio basado en 100 partes en peso de la capa de recubrimiento, al utilizar una máquina de recubrimiento de película automática. Cada tableta se marcó con letras en tres lineas sobre su superficie curva, utilizando el láser y sobre las condiciones de irradiación como se describe en la Tabla 1. También, las tabletas se marcaron de la misma manera, utilizando un láser YV04
(manufacturado por KEYENCE CORPORATION; MD-V9600) en una longitud de onda base de 1064 nm. El primer láser fue exitoso en marcar las tabletas con las letras en gris oscuro. El último láser dio por resultado la marcación de las tabletas con las letras en un gris ligeramente claro, y se confirmó que la identificabilidad de las letras en el último caso fue ligeramente inferior a aquella de las letras en el primer caso . (Ejemplo 14) De acuerdo a los procedimientos de los ejemplos 12 y 13, las tabletas recubiertas con película, cada una que tiene superficies curvas y una parte cilindrica, se prepararon a recubrir cada tableta no recubierta con una capa de recubrimiento que contuvo 0.6 partes en peso de óxido férrico rojo y 12.9 partes en peso de dióxido de titanio basado en 100 partes en peso de la capa de recubrimiento. Cada tableta se marcó con letras en tres lineas sobre su superficie curva, utilizando el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. Como resultado, las tabletas se marcaron exitosamente con las letras en gris oscuro . (Ejemplo 15) Tabletas recubiertas con Azúcar Se prepararon tabletas recubiertas con azúcar en forma de husillo (6.2 mm en diámetro y 3.4 mm de grueso) al utilizar un recubridor de azúcar para cubrir cada tableta no recubierta con aproximadamente 40 g de capa de recubrimiento de azúcar (0.3 mg de pululan, 1.4 mg de carbonato de calcio precipitado, 5.7 mg de talco, 3.9 mg de dióxido de titanio, 0.7 mg de polivinilpirrolidona, 1.0 mg de almidón de maiz, 0.2 mg de macrogol 6000, 0.7 mg de dióxido de silicio hidroso, y 26 mg de sacarosa) . Estas muestras se marcaron con una linea central que pasa e] punto central de cada tableta recubierta con azúcar y que se extiende desde un lado de la tableta al otro, utilizando el láser y las combinaciones de irradiación descritas en la Tabla 4. Como resultado, las tabletas cambiaron en color y se marcaron con una linea central con visibilidad ligeramente inferior. (Ejemplo 16) Tabletas Recubiertas con Película Se prepararon tabletas recubiertas con película, cada una que tiene superficies curvar y una parte cilindrica, al recubrir cada tableta no recubierta con una capa de recubrimiento (componentes principal: tereftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (Farmacopea Japonesa]) que contuvo 3.4 partes en peso de dióxido de titanio y 0.4 partes en peso de óxido férrico amarillo basado en 100 partes en peso de la capa de recubrimiento, al utilizar una máquina de recubrimiento de película automática. Cada tableta se marcó con once letras en un patrón circular alrededor de su área curva utilizando el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 4. Se confirmó que todas las letras fueron altamente identificables y aun el área de borde periférico podria ser suficientemente marcada. Luego, el área descolorida irradiada con unas de láser se analizó de la misma manera descrita enseguida. Como una muestra para analizar el área descolorida, las tabletas recubiertas con película manufacturadas bajo las mismas condiciones como aquellas en el Ejemplo 13 se utilizaron y se irradiaron con láser, utilizando el láser y bajo las condiciones de irradiación descritas en la Tabla 1. La velocidad de exploración del láser para este análisis fue de 1000 mm/seg. La Fig. 3 muestra una fotografía de microscopio electrónico de transmisión (TEM) que muestra un área amarilla de la tableta recubierta con película antes de la irradiación láser, utilizando un microscopio electrónico de transmisión (después en la presente simplemente referido como "TEM", JEM-2000FX por JEOL Ltd; voltaje de aceleración: 200 kV) . Como se muestra en la Fig. 3, se observó que las partículas de dióxido de titanio mostrada en negro fueron pequeñas. Incidentalmente, se confirmó que las partes negras fueron dióxido de titanio, de los resultados de la espectroscopia de fotoelectrones de rayos X (dispositivo: ESCA5400MC [manufacturado por PerkinElmer Inc.]; fuente de rayos X: rayo AlKa monocromatización [15 kV - 500 W] ; Energia de Paso: 89.45 eV [exploración amplia], 35.75 eV [resolución alta]; resolución [tamaño de tapa]: 1.0 eV [exploración amplia], 0.1 eV [resolución alta]; ranura de detección: 1.1 mmf) y difracción de rayos X (XRD) (dispositivo: RAD-C [por RIGAKU Corporation], rayos X: rayos CuKa [utilizando el monocromador de grafito], 50 kV, 200 mA; medición: exploración T-2T, 10<2?=70°C; exploración continua, velocidad de exploración = 4.8°/min) .
Por otra parte, la Fig. 4 muestra una fotografía de TEM que muestra un área gris después de la irradiación láser. Como es evidente de la Fig. 4, se confirmó que las particular de dióxido de titanio se aglomeraron, el tamaño de particula cambió completamente de aquel antes de la irradiación láser, y se formaron partículas grandes (mostradas en negro) . Específicamente, se mostró que el dióxido de titanio se aglomeró en las partículas esféricas de aproximadamente 500 nm después de la irradiación láser. Se asume que el color gris se observó debido a que el tamaño de particula después de la aglomeración fue igual a la longitud de onda de la luz visible y las partículas aglomeradas de esta manera dispersan la luz visible. Consecuentemente, se asume a partir de los resultados descritos en lo anterior que las partículas de dióxido de titanio utilizadas en la presente invención se aglomeraron y llegaron a ser más grande debido a la irradiación láser y a la longitud de onda de la luz reflejada sobre las partículas aglomeradas cambió, de esta manera causando a la parte irradiada con láser cambiar en color. Con respecto al óxido férrico amarillo y al óxido férrico rojo también utilizadas en la presente invención, se asume que las partículas de óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo se aglomeran y llegan a ser más grandes debido a la irradiación láser, y que la longitud de onda de la luz reflejada sobre las partículas aglomeradas cambia, de esta manera causando al la parte irradiada con láser cambiar en color. Campo de Aplicación Industrial De acuerdo a la presente invención, la marcación clara se puede hacer en cualquier posición sobre una composición para el uso en administración oral que se afecte tanto de la forma y rugosidad de la superficie de la composición, al dispersar por lo menos un tipo de cambio en el óxido que induce color seleccionado del grupo que consiste de dióxido de titanio, óxido férrico de hierro amarrillo, y óxido férrico rojo y al irradiar el cambio en el óxido que induce el color con una luz láser especifica. Por lo tanto, la marcación de acuerdo a la presente invención se hace preferiblemente sobre las composiciones para el uso en administración oral con superficies esféricas, tales como tabletas y cápsulas, asi como sobre confitería con superficies no niveladas.