MX2007012655A - Metodo para el tratamiento y prevencion de la deterioracion osea u osteoporosis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación transdérmica de gel de testosterona hidroalcohólico y un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de desarrollar la deterioraciónósea. La presente invención también se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis.

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA DETERIORACIÓN OSEA U OSTEOPOROS1S Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Patente Norteamericana Serie Número 60/670,580501, presentada el 12 de abril de 2005, cuya descripción completa es incorporada por referencia adjunto Campo de la Invención La presente invención se refiere generalmente a un método de tratar, prevenir, o reducir el riesgo de desarrollar la deterioración ósea u osteoporosis, y, más particularmente, se refiere a un método para administrar una composición transdérmica en gel hidroalcohólico para tratar o prevenir la deterioración ósea u osteoporosis Antecedentes de la Invención La osteoporosis es un problema de salud pública significativo tanto en hombres como en mujeres Los índices de fractura vertebral alrededor de los 50 años son muy altos en hombres como en mujeres Jackson SA, y colaboradores , Osteoporosis Int , 11 680-7 (2000), O'Neill TW, y colaboradores, J Bone Miner Res , 11 1010-8 (1996) Aunque el índice de fractura de cadera en hombres es únicamente la mitad que en mujeres, Musso ne ME, y colaboradores, J Bone Miner Res 13 918-24 (1998), Kelhe SE, y colaboradores, Am J Public Health, 80326-8 (1990), la mortalidad después de la fractura de cadera en hombres es el doble que en mujeres Kanis JA, y colaboradores, Bone, 32468-73 (2003) La osteoporosis está caracterizada por la pérdida de huesos y la deterioración de la arquitectura trabecular Las placas de interdigitación normalmente llegan a ser fenestradas y se convierten eventualmente en barras, y entonces las barras se desconectan, conduciendo a disminuir la fuerza e incrementa la tendencia a la fractura Parfitt, AM, Bone 13 S41-7 (1992), Parfitt AM, y colaboradores, J Clin Invest, 72 1396-409 (1983) El hipogonadismo severo es una causa bien documentada de osteoporosis en hombres como en mujeres Los hombres que son severamente hipogonadales debido a la enfermedad de la pituitaria o testicular tienen una densidad mineral ósea más baja (BMD) que los hombres eugonadales, así como una arquitectura trabecular deteriorada Katznelson L, y colaboradores, J Clin Endocpnol Metab , 4358-4365 (1996), Devogelaer JP, y colaboradores, Matuptas 17-23, Benito M, y colaboradores, J Clin Endocpnol Metab , 852670-7 (2000) La testosterona, el andrógeno de mayor circulación en hombres, es sintetizado del colesterol Aproximadamente 500 millones de células Leydig en los testículos, secretan más de 95 % del 6-7 mg de testosterona producida por día Dos hormonas producidas por la glándula pituitaria, la hormona lutemizante ("LH") y la hormona estimulante del folículo ("FSH"), son requeridas para el desarrollo y el mantenimiento de la función testicular y regular negativamente la producción de testosterona La testosterona que circula es metabo zada en varios esteroides 17-ceto a través de dos caminos diferentes La testosterona puede ser metabolizada en dihidrotestosterona ("DHT") por la enzima 5a-reductasa o en estradiol , ("E2") por un complejo de enzima aromatasa El 98 % de la testosterona q ue circula en la sangre está dirigido a la proteína En hombres, aproximadamente el 40 % del enlace es para la globulina ligadora de hormona sexual de alta afinidad ("SH BG") El 60 % restante se vuelve débilmente a lbúm ina Así, un número de mediciones para la testosterona están disponibles de laboratorios cl ínicos El térm ino testosterona "libre" como es util izado en la presente se refiere a la fracción de testosterona en la sangre q ue no está dirigida a la proteína El térmi no "testosterona total" o "testosterona" como es utilizado en la presente sig nifica la testosterona libre más la testosterona dirigida a la proteína El térm ino "testosterona biodispon ible" como es utilizado en la presente, se refiere a la testosterona no d irig ida a SH BG e i ncluye la testosterona dirigida débilmente a la albúm ina La siguiente tabla del UCLA-Harbor Medical Center resume las concentraciones de hormona en un intervalo normal de hombres adultos Tabla 1 : N iveles de Hormonas en u n Hom bre Normal Hay una variación considerable a media vida de la testosterona reportada en la literatura, teniendo un intervalo de 10 a 100 minutos Los investigadores están de acuerdo, sin embargo, que la testosterona que circula tiene una variación diurna en hombres jóvenes normales Los niveles máximos ocurren en aproximadamente 600 a 800 a m con los niveles declinando a lo largo del día Los perfiles característicos tienen un nivel de testosterona máximo de 720 ng/dL y un nivel mínimo de 430 ng/dL La importancia fisiológica de este ciclo diurno, si lo hay, sin embargo, no está clara El hipogonadismo masculino resulta de una variedad de condiciones pato-fisiológicas en las cuales la concentración de testosterona es disminuida debajo del nivel normal La condición hipogonádica está ligada algunas veces a un número de cambios fisiológicos, tales como disminución de interés sexual, impotencia, reducción de la masa corporal delgada, densidad ósea disminuida, humor bajo, y niveles de energía disminuidos Los investigadores clasifican generalmente hipogonadismo en uno de tres tipos El hipogonadismo primario incluye el fallo testicular, debido a anorquia congénita o adquirida, Síndrome XYY, varones XX, Síndrome de Noonan, disgénesis gonadal, tumores de la célula Leydig, testículos mal descendidos, vapcocele, Síndrome Sertoli-Cell-Only, cpptorquidismo, torsión bilateral, síndrome de desaparición testicular, orquiectom ía, Síndrome de K nefelter, quimioterapia, daño tóxico de alcohol o metales pesados, y enfermedad general (falla renal, cirrosis de hígado, diabetes, mioton ía distrófica) Los pacientes con h ipogonadismo primario muestran un mecan ismo de regeneración intacta en el cual las concentraciones bajas de testosterona en suero están asociadas con concentraciones altas de FS H y LH Sin embargo, debido a las fallas testiculares u otras, las concentraciones altas de LH no son efectivas en la estimulación de producción de testosterona El h ipogonad ismo secundario implica una deficiencia de la hormona l iberadora de LH o gonadotropi na idiopática Este tipo de hipogonadismo incluye el Síndrome de Kallman, Síndrome de Prader-Labhart-Willis, S í ndrome de Laurence-Moon-Bied l , insuficiencia/adenom as de la pituitaria , Síndrome de Pasqualini , hemocromatosis, hiperprolacti nem ia, o lesión pituitapa-hipotalámica por tumores , trauma , radiación , u obesidad Debido a que los pacientes con hipogonadismo secundario no muestran un cam ino de regeneración intacta, las concentraciones más bajas de testosterona no están asociadas a los niveles i ncrementados de LH o FSH Así , estos hom bres tienen niveles bajos de testosterona en suero pero tienen gonadotropinas en el intervalo normal a bajo Tercero, el hipogonadismo puede ser relativo a la edad Los hombres experimentan una decl inación lenta pero conti nua en el promedio de testosterona en suero después de la edad de aproximadamente 20 a 30 años Los investigadores estiman que la declinación es aproximadamente de 1 -2 % por año Los estudios transversales en hombres han encontrado que el valor principal de la testosterona a la edad de 80 años es de aproximadamente 75 % que el de a los 30 años de edad Debido a que la concentración de suero de SHBG aumenta mientras los hombres envejecen, la caída en testosterona biodisponible y libre es aún mayor que la caída en testosterona total Los investigadores han estimado que aproximadamente 50 % de los hombres sanos entre las edades de 50 y 70 tienen niveles de testosterona biodisponible que están debajo del límite normal más bajo Por otra parte, mientras los hombres envejecen, el ritmo circadiano de la concentración de testosterona es con frecuencia apagado, desalentado, o totalmente perdido El problema principal con el envejecimiento parece estar dentro de la unidad hipotalámica-pituitapa Por ejemplo, los investigadores han encontrado que con el envejecimiento, los niveles de LH no aumentan a pesar de los niveles bajos de testosterona Sin importar la causa, estas deficiencias de testosterona no tratada en hombres mayores pueden conducir a una variedad de cambios fisiológicos, incluyendo la disfunción sexual, libido disminuida, pérdida de masa muscular, densidad ósea disminuida, humor depresivo, y función cognoscitiva disminuida El resultado neto es hipogonadismo gepátpco, o lo que es comúnmente referido como "menopausia masculina " Hoy, el hipogonadismo es la deficiencia de hormona más común en hombres, afectando 5 de cada 1,000 hombres En el presente, se estima que únicamente el cinco por ciento de los cuatro a cinco millones estimados de hombres americanos de todas las edades con hipogonadismo reciben actualmente terapia de reemplazo de testosterona Además, la mayoría de los agentes usados para tratar osteoporosis, tal como estrógenos y bisfosfonatos, no son muy eficaces Estos agentes retardan la resorción del hueso pero no mejoran la conectividad, con la posible excepción de la hormona paratiroides humana recombmante 1-34 (rhPTH, tepparatida) Vedi S, y colaboradores , Bone, 1969-72 (1996), Borah B, y colaboradores, Bone, 34736-46 (2004) El tratamiento de 32 mujeres postmenopáusicas con rhPTH por un promedio de 19 meses aumentó significativamente su conectividad trabecular comparada con la de 19 mujeres tratadas con placebo Jiang Y, y colaboradores, J Bone Miner Res , 181932-41 (2003) A diferencia del reemplazo fisiológico de testosterona en hombres o mujeres hipogonadales, el tratamiento de rhPTH fue farmacológico, e involucró la administración de una hormona a mujeres no deficientes en esa hormona De esta forma, hay una necesidad en la técnica de un tratamiento seguro y efectivo para tratar, prevenir, o reducir el nesgo de desarrollar trastornos, condiciones, o enfermedades óseas, tales como por ejemplo, deterioración ósea u osteoporosis Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una formulación de testosterona en gel hidroalcoholico transdérmica y un método para tratar, prevenir, o reducir el riesgo de desarrollar la deterioración ósea La presente invención también se refiere a un método para tratar, prevenir, o reducir el nesgo de desarrollar osteoporosis Breve Descripción de los Di bujos La fig ura 1 es un injerto que muestra las concentraciones de estradiol y testosterona en suero cuando diez hombres hipogonadales fueron tratados transdérmicamente con testosterona por 24 meses La fig ura 2a es una g ráfica q ue muestra cambios en uno de los principales parámetros de m icroimagen de resonancia mag nética compuesta , la relación su perficie a curva de la tibia distal , cuando diez hom bres hipogonadales fueron tratados transdérmicamente con testosterona por 24 meses La fig ura 2b es una g ráfica que muestra cambios en uno de los principales parámetros de la m icroi magen de resonancia mag nética compuesta , el índ ice de erosión tópica de la ti bia distal , cuando diez hom bres hipogonadales fueron tratados transdérmicamente con testosterona por 24 meses La fig ura 3a es una imagen transversal de la tibia de un sujeto hipogonadal antes del tratamiento de testosterona La figura 3b es una imagen transversal de la tibia de un sujeto hipogonadal después de 24 meses de tratamiento de testosterona La figura 3c es una i magen de proyección de superficie de alta resolución de la tibia de un sujeto hipogonadal antes del tratam iento de testosterona La imagen de proyección de superficie fue tomada del área circulada en la fig ura 3a La figura 3d es una imagen de proyección de superficie de alta resolución de la tibia de un sujeto h ipogonadal después de 24 meses de tratamiento de testosterona La imagen de proyección de superficie fue tomada del área circulada en la figura 3b La figura 4 es un gráfico que demuestra el predominio del hipogonadismo en pacientes agrupados por edad Descripción Detallada de la Invención Mientras que la presente invención puede caracterizarse en muchas formas diferentes, vanas modalidades específicas son discutidas en la presente con el entendimiento que la presente descripción es para considerarse únicamente como una ejemplificación de los principios de la invención, y no está pensada para limitar la invención a las modalidades ilustradas Donde la invención está ilustrada en la presente con particular referencia a la testosterona, será entendido que cualquier otro esteroide en el camino sintético de la testosterona puede, si se desea, ser sustituido por completo o en parte por testosterona en los métodos, kits, combinaciones, y composiciones descritas en la presente La presente invención se refiere a un método para prevenir, mejorar o tratar los trastornos, condiciones o enfermedades óseas, tales como, por ejemplo, deterioración ósea, incluyendo, por ejemplo, deterioración de la arquitectura trabecular, u osteoporosis En una modalidad, la presente invención está dirigida a un método para la administración percutanea de testosterona en un gel hidroalcohóhco El gel comprende uno o más alcoholes más bajos, tales como etanol o isopropanol, un agente de mejoramiento de penetración, un espesante (aka un agente gelificante), y agua Adicionalmente, la presente invención puede incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragancias, y propulsores La presente invención también incluye kits, métodos, combinaciones, y composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir, revertir, detener o retardar la progresión de los trastornos, condiciones, o enfermedades óseas, tales como deterioración ósea u osteoporosis en un sujeto una vez que llegue a ser clínicamente evidente, o tratar los síntomas asociados con, o relacionados a la deterioración ósea, tales como, por ejemplo, deterioración de la arquitectura trabecular, u osteoporosis El sujeto puede tener ya un diagnóstico de un trastorno, condición o enfermedad ósea, tal como, por ejemplo, una deterioración ósea u osteoporosis, al momento de la administración, o estar en nesgo de desarrollar deterioración ósea o osteoporosis El término "derivado" se refiere a un compuesto que es producido de otro compuesto de estructura similar por el reemplazo en sustitución de un átomo, molécula o grupo por otro Por ejemplo, un átomo de hidrógeno de un compuesto puede sustituirse por alquilo, acilo, amino, etc , para producir un derivado de ese compuesto Como es utilizado en la presente, el término "alcohol inferior," solo o en combinación, significa una fracción de alcohol de cadena ramificada o cadena lineal que contiene uno a aproximadamente seis átomos de carbono En una modalidad, el alcohol inferior contiene uno a aproximadamente 4 átomos de carbono, y en otra modalidad el alcohol inferior contiene dos a aproximadamente 3 átomos de carbono Los ejemplos de tales fracciones de alcohol incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, y terc-butanol Como es utilizado en la presente, el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena ramificada o cadena lineal que contiene uno a aproximadamente seis átomos de carbono En una modalidad, el alquilo inferior contiene uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y tere-butilo La frase "agente de mejoramiento de penetración" se refiere a un agente que acelera el suministro del fármaco a través de la piel Estos agentes también son referenciados como aceleradores, adyuvantes, y promotores de absorción, y son referidos colectivamente en la presente como "mejoradores " Esta clase de agentes incluye diversos mecanismos de acción incluyendo los que tienen la función de mejorar la solubilidad y difusibilidad del fármaco, y los que mejoran la absorción percutánea cambiando la capacidad de la capa cornea para retener humedad, suavizando la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como ayudantes de penetración o abridores de folículo piloso o cambiando el estado de la piel tal como la capa límite El agente de mejoramiento de penetración de la presente invención es un derivado funcional de un ácido graso, el cual incluye modificaciones isostépcas de ácidos grasos o de derivados no ácidos del grupo funcional carboxílico de un ácido graso o de modificaciones isostépcas del mismo En una modalidad, el derivado funcional de un ácido graso es un ácido alcanoico no saturado en el cual el grupo -COOH es sustituido con un derivado funcional del mismo, tal como alcoholes, polioles, amidas y derivados sustituidos del mismo El término "ácido graso" significa un ácido graso que tiene cuatro (4) a veinticuatro (24) átomos de carbono La composición es utilizada en "una cantidad efectiva farmacológicamente " Esto significa que la concentración del fármaco administrado es tal que en la composición este resulta en un nivel terapéutico de fármaco suministrado sobre el término en el que el fármaco debe utilizarse Tal suministro es dependiente en un número de variables incluyendo el período de tiempo para el cual la unidad de dosis individual deberá utilizarse, el índice de flujo del fármaco de la composición, por ejemplo, testosterona, del gel, área de superficie del sitio de aplicación, etc Para la testosterona, por ejemplo, la cantidad de testosterona necesaria puede determinarse expepmentalmente basada en el índice de flujo de la testosterona a través del gel, y a través de la piel cuando es utilizada con y sin los mejoradores El término "profármaco" se refiere a un fármaco o compuesto en el cual la acción farmacológica (agente curativo activo) resulta de la conversión por procesos metabólicos dentro del cuerpo Los profármacos generalmente son considerados los precursores del fármaco que, siguiendo la administración a un sujeto y absorción posterior, son convertidos a una especie activa o más activa vía algún proceso, tal como un proceso metabó co Otros productos del proceso de conversión son fácilmente dispuestos por el cuerpo Los profármacos tienen generalmente un grupo químico presente en el profármaco el cual hace que sea menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco Una vez que el grupo químico ha sido dividido del profármaco el fármaco más activo es generado Los profármacos pueden diseñarse como derivados reversibles del fármaco y utilizados como modificadores para mejorar el transporte del fármaco al sitio específico de los tejidos El diseño de los profármacos a la fecha ha sido aumentar la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para apuntar a regiones donde el agua es el principal solvente Por ejemplo, Fedorak, y colaboradores, Am J Physiol, 269 G210- 218 (1995), describe el dexametasona- beta - D-glucuronida McLoed, y colaboradores, Gastroenterol, 106405-413 (1994), describe los dexametasona-succmato-dextranos Hochhaus, y colaboradores, Biomed Chrom , 6283-286 (1992), describe el sodio de dexametasona-21-sulfobenzoato y dexametasona-21-?son?cot?nato Adicionalmente, J Larsen y H Bundgaard [Int J Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] describe la evaluación de N-acilsulfonamidas como derivados potenciales del profármaco J Larsen y colaboradores, [Int J Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] describe la evaluación de N-metilsulfonamidas como derivados potenciales del profármaco Los profármacos también son descritos en, por ejemplo, Sinkula y colaboradores, J Pharm Sci, 64181-210 (1975) Otros ejemplos no limitantes de los "profármacos" que pueden utilizarse en ¡as combinaciones y métodos de la presente invención incluyen parecoxib (propanamida, N-[[4-(5-met?l-3-fen?l-4-?soxazol?l)fen?l]sulfon?l]-), y MAG-camptotecina En una modalidad, la presente invención está dirigida a un método para la administración percutánea de testosterona en un gel hidroalcohólico El gel comprende uno o más alcoholes mfepors, tales como etanol o isopropanol, un agente de mejoramiento de penetración, un espesante (aka un agente ge ficante), y agua En una modalidad, el gel además comprende un agente de liberación de hidróxido, tal como por ejemplo, hidróxido de sodio Adicionalmente, la presente invención puede incluir opcionalmente sales, emolientes, estabilizadores, antimicrobianos, fragancias, y propulsores Una clase de esferoides en la ruta sintética de la testosterona útil en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen esferoides en la ruta anabólica o catabólica de la testosterona En un aspecto amplio de la invención, los ingredientes activos usados en la presente invención pueden incluir esferoides anabólicos tales como androisoxazol, androstenediona, bolasterona, clostebol, etilestrenol, formildienolona, 4-h?drox?-19-nortestosterona, metenolona, metiltpenolona, nandrolona, oximesterona, qumbolona, estenbolona, trenbolona, esferoides androgénicos tales como boldenona, dehidroepiandrosterona, fluoximesterona, mestanolona, mesterolona, metandrostenolona, 17 alfa metiltestosterona, 17 alfa-metil-testosterona 3-c?clopent?l enol éter, noretandrolona, normetandrona, oxandrolona, oximetolona, prasterona, estanlolona, estanozolol, dihidrotestosterona, testosterona, y progestógenos tales como anagestona, acetato de clormadmona, acetato de delmadmona, demegestona, dimetisterona, dihidrogesterona, etmilestrenol, etisterona, etinodiol, diacetato de etmodiol, acetato de flurogestona, gestodeno caproato de gestonorona, haloprogesterona, 17-h?drox?-16-met?leno-progesterona, 17 alfa-hidroxiprogesterona, 17 alfa-hidroxiprogesterona caproato, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melengestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgesterona, norgestimato, norgestrel, norgestpenona, 19-norprogesterona, norvmisterona, pentagestrona, prenenolona, progesterona, promegestona, qumgestrona, y trengestona, y todas las sales, esteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautomeros, profármacos y derivados de estos compuestos (Basado en parte en la lista proporcionada en el The Merck Index, Merck & Co Rahway, N J (1998)) Las combinaciones de los esteroides mencionados anteriormente pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones, y composiciones descritas en la presente Incluidas en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, están las formas tautómeras e isoméricas de los compuestos descritos y de las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos Las sales aceptables farmacéuticamente ilustrativas están preparadas de ácidos fórmicos, acéticos, propiónicos, succínicos, glicolicos, gluconicos, lácticos, mélicos, tartáricos, cítricos, ascórbicos, glucurónicos, maleicos, fumapcos, piruvicos, aspárticos, glutámicos, benzoicos, antranílicos, mesílicos, esteáricos, salicílicos, p-hidroxibenzoicos, fenilacéticos, mandélicos, embórneos (pamoicos), metanosulfónicos, etanosulfónicos, benzenosulfónicos, pantoténicos, toluenesulfónicos, 2-h?drox?etanesulfón?co, sulfanilicos, ciclohexilaminosulfónico, algénicos, b-hidroxibutípco, galactápcos y galacturónicos Los ejemplos no limitantes de los agentes de mejoramiento de penetración incluyen ácidos grasos C8-C22 tales como ácido isosteápco, ácido octanoico, y ácido oleico, alcoholes grasos C8-C22 tales como alcohol de oleilo y alcohol láureo, esteres de alquilo infepors de ácidos grasos C8-C22 tales como oleato de etilo, mipstato de isopropilo, estearato butílico, y laurato de metilo, esteres de alquilo d?(?nfepor) de diácidos C6-C22 tales como adipato dnsopropilo, monoglicépdos de ácidos grasos C8-C22 tales como monolaurato de gliceplo, alcohol de tetrahidrofurfuplo polietilenglicol éter, pol ißtilengl icol , propilenglicol, 2-(2-etox?etox?)etanol, dietilengl icol monometil éter, éteres alquilaplos de óxido de polietileno, éteres monometilo de óxido de polietileno, dimetil éteres de óxido de po etileno, dimetil sulfóxido, glicerol, acetato de etilo, éster acetoacético, N alquilpirrolidona, y terpenos Los agentes espesantes, o agentes gelificantes, usados en la presente pueden incluir polímeros amónicos tales como ácido poliacrílico (CARBOPOL® por B F Goodrich Specialty Polymers y Chemicals División of Cleveland, Ohio), carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa y similares, incluyendo derivados de polímeros de Carbopol®, tales como Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 y Carbopol® EZ-3, y otros polímeros tales como emulsionadores polimépcos Pemulen®, y po carbofilos Noveon® Los agentes espesantes adicionales, mejoradores y adyuvantes pueden ser encontrados generalmente en Remmgton's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co , United States Pharmacopeía/National Formulary En una modalidad, la formulación de la presente invención suministra aproximadamente de 05 mg a aproximadamente 250 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosis En otra modalidad de la presente invención, la formulación suministra de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosis En aún otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosis En otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosis En aún otra modalidad de la presente invención, las formulaciones de la presente invención suministran aproximadamente de 100 mg de testosterona, o el equivalente de la misma, a un sujeto por unidad de dosis Así, por ejemplo, un gel, ungüento, crema o parche de testosterona, formulados para una administración al día, pueden contener aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg de testosterona En una modalidad, la formulación es un gel, ungüento, crema o parche y que consiste de testosterona, un agente de mejoramiento de penetración, tal como mipstato de isopropilo, un agente espesante, tal como Carbopol, un alcohol inferior, tal como etanol o isopropanol, y agua En otra modalidad la formulación es un gel, ungüento, crema o parche y consiste de las siguientes sustancias en porcentajes aproximados Tabla 2 Composición de la Formulación de Testosíerona En una modalidad, en una composición de 100 g, el gel, ungüento, crema, o parche pueden contener aproximadamente 001 aproximadamente 15 g de testosterona, aproximadamente de 001 g a aproximadamente de 50 g, del agente de mejoramiento de penetración de aproximadamente 01 g a aproximadamente 50 g de agente gelificante, y aproximadamente de 30 g a aproximadamente 98 g de alcohol inferior En otra modalidad, en una composición de 100 g, el gel, ungüento, crema, o parche pueden contener aproximadamente 01 g a 10 g de testosterona, aproximadamente de 01 g a aproximadamente 5 g de agente de mejoramiento de penetración, aproximadamente 01 g a aproximadamente 5 g de agente gelificante, aproximadamente 45 g a aproximadamente 90 g de alcohol inferior, y agua balanceada En una modalidad, la composición es un gel, ungüento, crema, o parche que además comprende hidróxido de sodio o tpetanolamina o hidróxido de potasio, o una combinación de los mismos, en una cantidad suficiente, como es conocida en la técnica, para ayudar al agente gelificante en la formación de un gel En una modalidad, una solución de hidróxido de sodio es utilizada, tal como, por ejemplo, solución de hidróxido de sodio de 01 N, solución de hidróxido de sodio de 02 N, solución de hidróxido de sodio de 05 N, solución de hidróxido de sodio de 1 0 N, solución de hidróxido de sodio de 1 5 N, solución de hidróxido de sodio de 20 N, o cualquier otra solución conveniente para proporcionar una cantidad suficiente de hidróxido de sodio a la composición En una modalidad, la composición comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % de hidróxido del sodio de 0 1 N En otra modalidad, la composición farmacéutica incluye aproximadamente 05 % a aproximadamente 10 % de testosterona, aproximadamente 30 % a aproximadamente 98 % de alcohol, por ejemplo, etanol o isopropanol, aproximadamente 0 1 % a aproximadamente 5 % de mipstato de isopropilo, aproximadamente 0 1 % a aproximadamente 5 % de un agente gelificante, y agua balanceada Los porcentajes de componentes son en peso de la composición En una modalidad, la composición comprende aproximadamente 1 % a 10 % de hidróxido de sodio de 01 N En aún otra modalidad, la composición farmacéutica incluye testosterona en un gel hidroalcohólico La testosterona puede estar presente en una concentración de aproximadamente 01 %, a aproximadamente 02 %, aproximadamente 03 %, aproximadamente 04 %, aproximadamente 05 %, aproximadamente 0 6%, aproximadamente 07 %, aproximadamente 08 %, aproximadamente 09 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1 1 %, aproximadamente 1 2 %, aproximadamente 1 3 %, aproximadamente 1 4 %, aproximadamente 1 5 %, aproximadamente 1 6 %, aproximadamente 1 7 %, aproximadamente 1 8 %, aproximadamente 1 9 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23%, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 31 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 33 %, aproximadamente 34 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 36 %, aproximadamente 37 %, aproximadamente 56 %, aproximadamente 57 %, aproximadamente 58 %, aproximadamente 59 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 61 %, aproximadamente 62 %, aproximadamente 63 %, aproximadamente 64 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 66 %, aproximadamente 67 %, aproximadamente 68 %, aproximadamente 69 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7 1 %, aproximadamente 7 2 %, aproximadamente 73 %, aproximadamente 74 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 76 %, aproximadamente 77 %, aproximadamente 78 %, aproximadamente 79 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 81 %, aproximadamente 82 %, aproximadamente 83 %, aproximadamente 84 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 86 %, aproximadamente 87 %, aproximadamente 88 %, aproximadamente 89 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9 1 %, aproximadamente 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente 94 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 %, aproximadamente 99 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 101 %, aproximadamente 102 %, aproximadamente 103 %, aproximadamente 104 %, aproximadamente 105 %, aproximadamente 106 %, aproximadamente 107 %, aproximadamente 108 %, aproximadamente 109 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 11 1 %, aproximadamente 11 2 %, aproximadamente 11 3 %, aproximadamente 11 4 %, aproximadamente 11 5 %, aproximadamente 11 6%, aproximadamente 11 7 %, aproximadamente de 11 8 %, aproximadamente 11 9 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 121 %, aproximadamente 122 %, aproximadamente 123 %, aproximadamente 124 %, aproximadamente 125 %, aproximadamente 126 %, aproximadamente 127 %, aproximadamente 128 %, aproximadamente 129 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 131 %, aproximadamente 132 %, aproximadamente 133 %, aproximadamente 134 %, aproximadamente 135 %, aproximadamente 136 %, aproximadamente 137 %, aproximadamente 138 %, aproximadamente 139 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 141 %, aproximadamente 142 %, aproximadamente 143 %, aproximadamente 144 %, ?? aproximadamente 145 %, aproximadamente 146 %, aproximadamente 147 %, aproximadamente 148 %, aproximadamente 149 %, o aproximadamente de 15 % en peso de la composición El reforzador en esta modalidad incluye mipstato de isopropilo, que puede estar presente en una concentración de aproximadamente 05 %, aproximadamente 065 %, aproximadamente 075 %, aproximadamente 085 %, aproximadamente 095 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4%, o aproximadamente 5 % en peso de la composición La composición farmacéutica también incluye un alcohol C1-C4 presente en una concentración de aproximadamente 70 %, aproximadamente 71 %, aproximadamente 71 4 %, aproximadamente 71 8 %, aproximadamente 72 %, aproximadamente 723 %, aproximadamente 725 %, aproximadamente 727 %, aproximadamente 73 %, aproximadamente 735 %, aproximadamente 74 %, aproximadamente 745 %, aproximadamente 75 % o aproximadamente 75% en peso de la composición Además, la composición farmacéutica incluye ácido poliacrílico y/o carboximetilcelulosa como el agente gelificante En una modalidad, el agente ge ficante es ácido po acríhco presente en una concentración de aproximadamente 1 % en peso de la composición Únicamente un gel de testosterona ha sido hecho recientemente disponible en los Estados Unidos bajo la marca registrada AndroGel® por Unimed Pharmaceuticals, Inc , Mapetta, Georgia, el cesionario de esta solicitud En una modalidad, el gel consta de las siguientes sustancias en cantidades aproximadas Tabla 3: Composición de AndroGel® * Correspondiente a 67 g de etanol El experto en la técnica apreciará que los componentes de esta formulación pueden variar en cantidades continuando aún dentro del espíritu y alcance de la presente invención Por ejemplo, la composición puede contener aproximadamente 01 a aproximadamente 100 g de testosterona, aproximadamente 01 a aproximadamente 50 g de CARBOPOL, aproximadamente 01 a aproximadamente 50 g de mipstato de isopropilo, y aproximadamente 300 a aproximadamente 980 g de etanol En aún otra modalidad, la composición comprende testosterona en una cantidad mayor de 001 %, un agente de mejoramiento de penetración en una cantidad mayor que aproximadamente 01 %, un agente espesante en una cantidad mayor que aproximadamente 01 %, y un alcohol inferior en una cantidad mayor que aproximadamente 30 % m/m de la composición El gel es untado o colocado sobre un área de la piel del sujeto y dejada para secarse Ilustrativamente, el gel es untado en un área de la piel, por ejemplo, en el muslo externo superior y/o cadera una vez al día Siguiendo a la aplicación el sujeto se lava sus manos La aplicación del gel resulta en un incremento del nivel de testosterona que tiene un perfil farmacocinético deseable y es efectivo para tratar o prevenir la deterioración ósea u osteoporosis, o los síntomas asociados con, o relacionados a la deterioración ósea u osteoporosis en el sujeto La composición es así útil para tratar un número de trastornos, condiciones o enfermedades óseas en hombres y mujeres En una modalidad, la presente invención usa un paquete que tiene un forro de polietileno compatible con los componentes de un gel de testosterona, como es descrito abajo El paquete puede sostener una dosis de unidad o dosis múltiple En otra modalidad, los métodos y composiciones usados en una composición que es dispensada de un envase multi-dosis rígido (por ejemplo, con una bomba de mano) tiene un paquete de lámina más grande, por ejemplo, de la composición dentro del envase Tales paquetes más grandes pueden también comprender un forro de polietileno como arriba En una modalidad, el envase multi-dosis comprende una bomba sin aire que comprende una bolsa de polietileno dentro de un frasco con una bomba de mano insertada En una modalidad, la bolsa de pohetileno comprende 44 g u 88 g del producto En una modalidad, la bomba es preparada antes de usarse, tal como por ejemplo, presionando completamente la bomba tres veces y desechando el gel En una modalidad, la bomba contiene suficiente producto para permitir el llenado y establecer un número de dosis exactas En una modalidad, cada depresión completa de la bomba suministra 1 25 g de gel de testosterona En esta modalidad, una dosis de 375 g de gel requeriría 3 depresiones de la bomba Una dosis de 5 g de gel requeriría 4 depresiones de la bomba Una dosis de 75 g de gel requeriría 6 depresiones de la bomba Una dosis de 10 g de gel requeriría 8 depresiones, etcétera Por supuesto, cada depresión de la bomba puede entregar cualquier cantidad de gel de testosterona conveniente para el suministro de la dosis deseada Ha sido mostrado, y esta discutido en la Patente Norteamericana No 6503894, Solicitudes de Patentes Norteamericanas Publicadas 2002/Q183296, 2003/0022877, 2003/0050292, 2003/0139384, 2003/0232072, 2004/0002482, 2004/0092494, y Solicitudes de Patente Norteamericanas Senes Nos 09/703753, 10/787071, 10/825540, 10/828678, 10/829618, 10/867435, 10/924421, y 10/925421, incorporadas en la presente por referencia en su totalidad, la aplicación transdérmica de testosterona usando AndroGel® para hombres hipogonadales resultando en niveles mejorados de testosterona, humor, libido y desempeño sexual Como está descrito en la presente, ahora se ha descubierto que AndroGel® puede también utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos, condiciones o enfermedades óseas tales como, por ejemplo, deterioración ósea u osteoporosis Los métodos y composiciones de la presente invención proporcionan opciones de tratamiento mejoradas para tratar, prevenir, revertir, detener o retardar la progresión de la deterioración ósea, tal como, por ejemplo, deterioración de la arquitectura trabecular, u osteoporosis en un sujeto, por ejemplo, un hombre, comparado con aquellos disponibles actualmente En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención es administrada una, dos, o tres veces al día, o tantas veces como sean necesarias para alcanzar el efecto terapéutico deseado En otra modalidad la composición de la presente invención es administrada una, dos, o tres veces al día en días alternos En otra modalidad la composición de la presente invención es administrada una, dos, o tres veces al día en una base semanal, quincenal, o mensual Además de ser útil para el tratamiento humano, la presente invención es también útil para el tratamiento veterinario de ios mamíferos, reptiles, pájaros, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares En una modalidad, el mamífero incluye un primate, por ejemplo, un humano, un mono, o un lémur (mono de Madagascar), un caballo, un perro, un cerdo, o un gato En otra modalidad, el roedor incluye una rata, un ratón, una ardilla o un cobayo En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar, prevenir, o reducir el nesgo de desarrollar un trastorno, condición o enfermedad ósea, tal como, por ejemplo, deterioración ósea u osteoporosis en un sujeto en necesidad del mismo, es decir, un sujeto indicado para tener, o en riesgo de desarrollar el trastorno, condición o enfermedad ósea, tal como, por ejemplo, deterioración ósea u osteoporosis El método comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de una composición a un área de la piel del sujeto para el suministro de testosterona al suero sanguíneo del sujeto La composición comprende aproximadamente 001 % a aproximadamente 15 % (m/m) de testosterona, aproximadamente 001 % a aproximadamente 50 % (m/m) de agente de mejoramiento de penetración, aproximadamente 001 % a aproximadamente 50 % (m/m) de agente gelificante, aproximadamente 30 % a aproximadamente 98 % (m/m) de alcohol inferior, y el agua balanceada La composición es capaz de liberar el esteroide después de aplicar la composición a la piel en una índice y duración que suministra en una modalidad de la presente invención por lo menos aproximadamente 10 µg por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto En otra modalidad de la presente invención, la composición es capaz de liberar la testosterona después de aplicar la composición a la piel de un sujeto en una índice y duración que alcanza una concentración de testosterona en suero circulante mayor que aproximadamente 400 ng por di suero durante un período de tiempo que comienza aproximadamente 2 horas después de la administración y que termina aproximadamente 24 horas después de la administración En otra modalidad de la presente invención, la composición es capaz de liberar la testosterona después de aplicar la composición a la piel de un sujeto en un índice y duración que alcanza una concentración de testosterona en suero circulante entre aproximadamente 400 ng de testosterona por di suero a aproximadamente 1050 ng de testosterona por di suero En otra modalidad de la presente invención, por cada aplicación de aproximadamente 01 gramos por día de la composición de la presente invención a la piel de un sujeto, resulta en un incremento por lo menos de aproximadamente 5 ng/dl en la concentración de testosterona en suero en el sujeto En otra modalidad de la presente invención, la composición de la presente invención es proporcionada a un sujeto para administración diaria en aproximadamente 0 1 g a aproximadamente 10 g de dosis La composición de la presente invención puede proporcionarse en cualquier dosis conveniente, tal como, por ejemplo, aproximadamente 0 1 g a aproximadamente 10 g, por ejemplo, aproximadamente 01 g, a aproximadamente 044 g, aproximadamente 088 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1 32 g, aproximadamente 1 5 g, aproximadamente 1 75 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 225 g, aproximadamente 25 g, aproximadamente 275 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 35 g, aproximadamente 375 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 425 g, aproximadamente 45 g, aproximadamente 475 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 525 g, aproximadamente 55 g, aproximadamente 575 g, aproximadamente 6 aproximadamente 625 g, aproximadamente 65 g, aproximadamente 675 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 725 g, aproximadamente 7 5 g, aproximadamente 7 75 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 825 g, aproximadamente 85 g, aproximadamente 875 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 925 g, aproximadamente 95 g, aproximadamente 975 g, aproximadamente 10 g, o cualquier otra dosis conveniente En una modalidad de la invención, una dosis de 375 g de la composición de la presente invención contiene 375 mg de testosterona, una dosis de 5 g de la composición de la presente invención contiene 50 mg de testosterona, una dosis de 75 g de la composición de la presente invención contiene 75 mg, y una dosis de 10 g de la composición de la presente invención contiene 100 mg de testosterona En aún otra modalidad de la presente invención, el sujeto en la necesidad de tratamiento tiene un nivel total de testosterona en suero antes de la primera aplicación (tratamiento previo) de la composición de la presente invención de menos de aproximadamente 300 ng/dl En otra modalidad de la presente invención, donde después de por lo menos aproximadamente 30 días de administración diana de la composición de la presente invención la concentración de testosterona en suero en un sujeto es por lo menos aproximadamente de 300 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 400 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, de aproximadamente 600 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl, o de aproximadamente 700 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl En aún otra modalidad de la presente invención, donde después de la administración diana de la composición de la presente invención la concentración total de testosterona en un sujeto es mayor de aproximadamente 300 ng/dl En una modalidad, la concentración total de suero de andrógeno en el sujeto es mayor de aproximadamente 400 ng/dl, aproximadamente 500 ng/dl, aproximadamente 600 ng/dl o aproximadamente 700 ng/dl En una modalidad, la concentración total de testosterona es medida después de 24 horas de administración En una modalidad, la concentración total de testosterona es medida después de 2 días de administración diana, tal como, por ejemplo, después de 10 días, 20 días, o 30 días En otra modalidad de los métodos, kits, combinaciones, y composiciones de la presente invención, la composición de la presente invención es administrada una, dos, o tres veces al día a un sujeto por lo menos aproximadamente 7 días En una modalidad, la composición es administrada una vez al día La presente invención también proporciona un método para tratar, prevenir o reducir el nesgo de desarrollar la deterioración ósea u osteoporosis en un sujeto en necesidad del mismo, es decir, a sujeto indicado para tener, o en nesgo de desarrollar deterioración ósea u osteoporosis, administrando al sujeto una cantidad de una composición que comprende aproximadamente 05 % a aproximadamente 10 % (m/m) de testosterona, aproximadamente 01 %, a aproximadamente 5 % (m/m) de agente de mejoramiento de penetración, aproximadamente 01 % a aproximadamente 5 % (m/m) de agente espesante, aproximadamente 30 % a aproximadamente 98 % (m/m) de alcohol inferior, y agua balanceada La presente invención tam bién proporciona un método para tratar, prevenir, o reducir el nesgo de desarrollar la deterioración ósea u osteoporosis en un sujeto que com prende adm in istrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que com prende aproximadamente 0 1 % a aproximadamente 1 0 % (m/m) de testosterona, aproximadamente 0 1 % a aproximadamente 5 % de mipstato de isopropilo 5 % (m/m) , aproximadamente 0 1 % a aproximadamente 5 % (m/m) de agente espesante, aproximadamente 30 % a a proximadamente 98 % (m/m) de alcohol inferior, y ag ua balanceada En u na modalidad , el agente espesante es ácido poliacrí co , ta l como, Carbopol® y la composición además comprende un agente de liberación de hidróxido, tal como, por ejem plo, h idróxido de sod io En una modalidad , los porcentajes no ag regan hasta el 1 00 % y la com posición además comprende agua q s hasta el 1 00 % Los índices alcanzados de suministro objetivos, demostrados por el gel de testosterona , pueden estimarse de los farmacocinéticos en gel de testosterona en hombres Los valores de concentración de suero promedio (Cavg) en hom bres después de la aplicación de vanas cantidades de gel en el cuerpo superior se dan en la tabla de abajo Tabla 4: Concentraciones de Testosterona en suero Promedio e índice de Suministro Diario después de la Administración) de gel de testosterona al 1 % en Hom bres a índice de Tolerancia Metabólica de Testosterona D?apa=600 L/día Basado en los resultados obtenidos en hombres, una dosis de gel de testosterona de 05 gramos suministra aproximadamente 300 µg de testosterona por día La presente invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no deberán interpretarse como limitantes en ninguna forma El contenido de todas las referencias citadas a través de esta solicitud está expresamente incorporado en la presente por referencia La práctica de la presente invención usará, a menos que se indique lo contrario, las técnicas convencionales de farmacología y farmacéutica, que están dentro de la habilidad de la técnica EJEMPLOS Ejemplo 1: Administración de gel de testosterona al 1 % para tratar la deterioración ósea en hombres hipogonadales Este ejemplo muestra que la administración de gel hidroalcohólico de testosterona al 1 % disminuye la deterioración ósea en hombres hipogonadales Diseño del Estudio Diez hombres con hi pogonadismo severo y sin tratar debido a enfermedad conocida fueron introducidos al estud io Los sujetos ten ían concentraciones de testosterona en suero subnormales severamente por la mañana en por lo menos dos ocasiones (medio, 88 ng/dL [3 1 nmol/L]) como una consecuencia de la enfermedad pituitaria o hipota lám ica documentada y q ue no ha recibido tratam iento de testosterona por lo menos cuatro años antes de enrolarse Todos los diez sujetos ten ían hipogonad ismo secundario Ocho sujetos ten ían adenomas pituitarios , uno ten ía pinealoma , y uno ten i a síndrome de Kal lmann El hipogonad ismo se desarrollo en la edad adulta en nueve El décimo sujeto, un paciente de 46 años de edad con Ka llmann , fue tratado con enantato de testosterona desde la edad de 1 5 a 25 antes de descontinuarlo La duración estimada del hipogonadismo fue de 2-30 años (punto medio, 5 años) Ocho de los sujetos nunca habían sido tratados con testosterona De los dos que habían sido tratados, uno no había sido tratado por cuatro años y el otro por 20 años antes de entrar al estudio La edad media de entrada fue de 51 años (intervalo 31 -78) Diez hombres eugonadales ig uales también fueron reclutados Fueron requeridos para tener una concentración de testosterona en suero >300 ng/dL ( 1 0 4 nmol/L) tem prano en la mañana en dos ocasiones y una densidad m ineral ósea normal (BMD) de la espina dorsal por edad (Z-puntaje +2 a -2) Cada sujeto eugonadal fue igualado exactamente por raza y dentro de los diez años por edad a un sujeto hipogonadal La edad media para los sujetos eugonadales a la entrada fue de 54 años (intervalo, 28 a 74) Los hombres con una ingestión de calcio dietética mayor de 750 mg/día, como es determinado por un cuestionario de frecuencia de alimento, o quién tuviera cualquier enfermedad o tomará cualquier medicamento que podrían afectar al hueso o que consumiera más de dos bebidas alcohólicas al día fueron excluidos Tratamiento La preparación de testosterona proporcionada como tratamiento a hombres hipogonadales fue AndroGel® (Unimed Pharmaceuticals, Inc Mapetta Georgia), un gel hidroalcohólico que contiene 1 % de testosterona La dosis inicial fue de 5 g de Androgel (50 mg de testosterona), que los sujetos se auto-administraron una vez al día La concentración de testosterona en suero fue medida a los 1, 3, 6, 12, 18 y 24 meses La dosis de Androgel® fue aumentada tan alta como 10 g al día para mantener una concentración de testosterona en suero dentro del intervalo normal para hombres eugonadales (400 - 900 ng/dL) a través de los 24 meses del estudio Los sujetos eugonadales no recibieron testosterona u otro tratamiento pero tuvieron una segunda determinación de concentración de testosterona en suero a los 24 meses Protocolo del Estudio Todos los sujetos fueron evaluados por la absortiometría de rayos X de energía dual (DXA) y microimagen de resonancia magnética (µMRI) a los 0, 6, 12 y 24 meses Los sujetos hipogonadales también fueron evaluados por los marcadores del metabolismo óseo a los 0, 3, y 6 meses Densidad Mineral Ósea La densidad mineral ósea (BMD) de la columna lumbar anteroposterior (L1-L4) y la cadera derecha fue determinada por DXA usando los densitómetros Hologic (Hologic, Inc , Bedford, MA), un QDR-4500A por el primer año del estudio y un Dephi A para el segundo El Delphi A dio valores de columna de 1 % inferior, de modo que los valores fueron multiplicados por 1 01 Las exploraciones del mismo sujeto fueron evaluadas por la característica "comparar" del instrumento de DXA Los coeficientes de variación para la estabilidad del instrumento a largo plazo, evaluados por las mediciones dianas de un fantasma, fueron < 09 % Marcadores del Metabolismo Óseo Después de una rápida noche, la sangre y una muestra de orina de dos horas cronometradas fueron recogidas Las muestras del suero y orina fueron congeladas a -70°C Los marcadores y métodos de análisis fueron como sigue fosfatasa alcalina específica ósea (BAP), ensayo inmunoradiométpco (Tandem-R Ostase, Beckman-Coulter, Inc , Fullerton, CA), osteoprotegepna, ensayo inmunosorbente ligado a la enzima (American Laboratory Products Company, Windham, NH), propéptido con N-terminal intacto del tipo I procolageno (PINP), radiommunoensayo, (Orion Diagnostica UniQ, IDS, Inc , Fountain Hills, AZ), N-telopéptidos reticulados del tipo I colágeno (NTx), ensayo inmunosorbente ligado a la enzima (Osteomark, Ostex International, Inc Seattle, WA) Para cada ensayo, todas las muestras fueron medidas en una sola ejecución del ensayo Los coeficientes de variación del intraensayo para estos ensayos fueron todos < 10 % Testosterona y Estradiol El testosterona en suero fue medido por un inmunoensayo de la enzima quimioluminescente (Immulite 2000, Diagnostic Products Corporation, Los Ángeles, CA) EL estradiol fue medido por el ensayo inmunoradiométpco ultrasensitivo (DSL, Webster, TX) Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron < 10 % Microimagen de Resonancia Magnética (µMRI) La microimagen de resonancia magnética (JJ_MRI) de la tibia distal derecha fue realizada usando un explorador Signa 1 5 Tesla MR (GE Medical Systems, Milwakee, Wl) y una bobina de elementos enfasados únicamente de recepción de radiofrecuencia a la medida La bobina fue colocada en la tibia derecha anterior, el borde 1 cm próximo al punto medio del maléolo interno, y el pie derecho fue inmovilizado Veintiocho imágenes fueron obtenidas para trazar la arquitectura trabecular Song HK, y colaboradores, Magn Reson Med , 41 947-53 (1999) El tamaño del vóxel de adquisición fue 137 x 137 x 410 µm3 Los datos fueron procesados usando un programa a la medida escrito en IDL (Interactive Data Language, Boulder, COMPAÑÍA) Wehrh FW, y colaboradores J Bone Miner Res , 16 1520-31 (2001) Los datos fueron corregidos en movimiento, filtrados y Fouper transformado Para asegurarse de que el mismo volumen fuera analizado a cada punto de tiempo para cada sujeto, las imágenes correspondientes a las examinaciones mensuales 0, 6, 12, y 24 de cada sujeto fueron igualadas para volumen de interés identificando características trabeculares similares Después de que el volumen de interés fue seleccionado manualmente en cada una de las láminas igualadas trazando una línea aproximadamente de 1 mm del límite endocortical en la mitad anterior del metáfisis distal, los trazos de la fracción del volumen óseo fueron computados El procesamiento Subvóxel rindió un tamaño de voxel de 69 x 69 x 103 µm3 Hwang SN, y colaboradores, Magn Reson Med , 47 (2002) Un centro cilindrico que mide 685 mm de diámetro fue obtenido del centro del volumen de interés (figura 3) El análisis topológico Digital de la red trabecular fue realizado en el volumen de interés completo Gomberg BR, y colaboradores, IEEE Trans Med Imagmg, 19166-74 (2000) La clase topológica de cada voxel de la imagen fue determinada, obteniendo la densidad de los vóxeles superficiales, vóxeles curvos, y vóxeles de la parte de las uniones mutuas El análisis topológico comenzó con la binapzación de las imágenes tridimensionales, seguido por la esqueletonización, la cual convirtió los elementos laminares de la red trabecular a superficies y los elementos redondeados a curvas Cada vóxel fue entonces clasificado como que pertenece a una superficie, a una curva, o a una unión entre estos tipos de vóxeles En adición a los parámetros topológicos simples, dos parámetros compuestos que han sido encontrados para ser sensibles a la pérdida ósea fueron calculados Un parámetro compuesto fue la relación superficie a curva, la relación de todos los vóxeles de superficie a todos los vóxeles de curva Mientras más alta la relación más intacta en la red trabecular, y viceversa El segundo parámetro del compuesto fue el índice de erosión topológica, una relación de parámetros que se espera incrementen a la deterioración trabecular (Borde de la curva y vóxeles interiores de la curva, bordes de perfil y superficie y vóxeles interiores de superficie y vóxeles de unión curva-curva) a los esperados para disminuir (vóxeles y uniones superficie-superficie) Mientras inferior el índice de erosión topológica, más pequeño es el grado al cual la red trabecular se ha deteriorado El espesor trabecular fue determinado por un programa independiente basado en el concepto de transformación de distancia difusa Saha PK, y colaboradores, IEEE Trans Med Imaging, 2353-62 (2004) La reproducibihdad de los parámetros MR fue determinada calculando los coeficientes de variación en ocho sujetos eugonadales evaluados a los 0 y 6 meses Los valores medios fueron 23 % para BVF, 04 % para el espesor trabecular, 67 % para la relación surperficie/curva, y 43 % para el índice de erosión Métodos Estadísticos Para todos los parámetros, los cambios de 0 a 24 meses fueron probados por el análisis multivapante de variación, un factor de medidas de diseño repetido Si el cambio de 0 a 24 meses fue significativo, las comparaciones en pares de cada tiempo de tratamiento (6, 12, y 24 meses) contra el tratamiento previo fueron determinadas con la prueba Dunnett Los valores faltantes fueron imputados por el método de la observación pasada llevada a cabo Un índice de error tipo I de 005 fue utilizado para determinar la significancia estadística El software estadístico SAS, versión 9 1 (SAS Institute, Inc , Cary, NC) fue utilizado para todos los análisis Resultados Todos los diez sujetos hipogonadales completaron los 24 meses de estudio Dos faltaron a la visita de seis meses Un sujeto eugonadal no terminó la visita del mes 24 Concentraciones de Estradiol y Testosterona en Suero, Ingestión de Calcio, e índice de Masa Corporal (BMI) La concentración de testosterona en suero marcadamente subnormal en hombres hipogonadales antes del tratamiento (88 ± 51 ng/dL [31 ± 1 8 nmol/L]), se elevo notablemente para volver a la media normal por el mes 3 de tratamiento de testosterona (656 ± 332 ng/dL [228 ± 11 5 nmol/L]), y permaneció normal a través de los 24 meses de tratamiento (figura 1) La concentración de suero de estradiol fue 17 ± 5 pg/mL (624 ± 184 pmol/L) en la línea base, aumentó a 25 ± 13 pg/mL (91 8 ± 477 pmol/L) por el mes 3 de tratamiento de testosterona, y permaneció en ese nivel (figura 1) La ingestión de calcio permaneció normal en sujetos hipogonadales durante los 24 meses de tratamiento de testosterona, 1175 ± 248 mg/día (medio ± SD) en el mes 0 y 1066 ± 375 mg/día en 24 meses (P = 07) BMI también no cambió, y fue ± 303 ± 32 (medio ± SD) en el mes 0 y 308 ± 2 1 en el mes 24 (P = 08) La concentración de testosterona en suero media fue normal en los sujetos eugonadales al principio del estudio (522 ± 126 ng/dL [181 ± 44 nmol/L]) y permaneció normal al final del estudio (423 ±± 101 ng/dL [14 7 ± 3 5 nmol/L]) Densidad Mineral Ósea En los diez sujetos hipogonadales, la densidad mineral ósea (BMD) incrementó significativamente en la columna antero-postepor (7.4 %; P < 0.001), cadera total, región trocanteriana, e intertrocanteriana durante 24 meses de tratamiento de testosterona (tabla 5).

Tabla 5 Densidad Mineral Ósea (BMD) por DXA (g/cm2) Antes y Después de 24 Meses de Tratamiento de Testosterona 1 Los valores P fueron determinados por análisis multivariante de variación, un factor repetido mide el diseño usando datos de todas las cuatro veces de observación, 0, 6, 12, y 24 meses.

En hombres eugonadales, el BMD no cambio significativamente en ningún sitio durante 24 meses de observación (tabla 6).

Tabla 6 Densidad Mineral Ósea (BMD) por DXA (g/cm2) en diez sujetos eugonadales seguidos por 24 meses 1 Los valores P fueron determinados por análisis multívariante de variación, un factor repetido mide el diseño usando datos de todas las cuatro veces de observación, 0, 6, 12, y 24 meses.

Marcadores del Metabolismo Óseo El propéptido N-terminal medio intacto en suero del procolágeno tipo I (PINP) se incrementó de la línea base (41 4 ± 18.1 µg/L) en 3 meses (71.3 ± 32.1 µg/L; p=002) y luego disminuyó de 3 a 6 meses (36.0 ± 21 1 µg/L) de tratamiento (p=0.01) pero la fosfatasa alcalina ósea específica (BAP) no cambió. Osteoprotegerina en suero disminuyó levemente de la línea base (4.72 ± 1 28 pmol/L) en 6 meses (4.29 ± 0.82 pmol/L), que fue un límite significativo (p=0.05). La orina NTx no cambió de la línea base en 6 meses de tratamiento Microimagen de Resonancia Magnética (µMRI) Ambos parámetros de la microimagen de resonancia magnética (µMRI) de la integridad de la red trabecular mejoró significativamente cuando los sujetos hipogonadales fueron tratados con testosterona por 24 meses. La relación superficie-a-curva, una relación de todos los vóxeles de superficie (que representan placas) con todos los vóxeles de curva (que representan barras), incrementó el 9 % (P=0.02; análisis multivapante de variación, una forma de medidas repetidas, seguidas por la prueba Dunnett) después de 12 meses de tratamiento de testosterona y por 11.2 % (P = 0.004) después de 24 meses (figura 2, tabla 7).

Tabla 7 Parámetros Arquitectónicos por Microimagen de Resonancia Magnética Antes y Después de 24 Meses de Tratamiento de Testosterona índice de Erosión 1 32±028 1 2±025 -011±010 -7 5±6 7 0002 topologica 1 Los valores P fueron determinados por análisis multivapante de variación, un factor repetido mide el diseño usando datos de todas las cuatro veces de observación, 0, 6, 12, y 24 meses El índice de erosión topológica, una relación de parámetros esperados para aumentar a la deterioración trabecular a los esperados para disminuir, disminuidos por 56 % (P=002) después de 12 meses y por 75 % (P=0004) después de 24 meses de tratamiento de testosterona (Figura 2, Tabla 7) La fracción de volumen media del hueso (BVF), la ocupación fraccionaria de vóxeles por el hueso, incrementó significativamente, 5 % de 0 a 24 meses, y el espesor trabecular aumentó significativamente, en 6 meses de inicio de tratamiento, casi 2 %, durante el tratamiento, (tabla 7) Las figuras 3a, 3b, 3c y 3d ilustran que esta técnica µMRI puede identificar la misma área de la tibia en 24 meses como antes del tratamiento Los paneles superiores muestran las mismas áreas reticulares de la tibia en 0 y 24 meses en un solo sujeto Los paneles inferiores (figuras 3c y 3d) muestran imágenes de proyección de superficie, tomadas desde las áreas identificadas por los círculos en ios paneles superiores (Figuras 3a, y 3b) en este sujeto e ilustran características arquitectónicas similares en ambos La figura 3d también muestra una arquitectura más tipo placa después de 24 meses de tratamiento de testosterona que antes del tratamiento en este sujeto (figuras 3c), que tuvieron el mejoramiento cualitativo más grande en parámetros topológicos de los 10 sujetos (relación superficie-a-curva incrementó 33 % y el índice de erosión topológica disminuyó 22 %) En los sujetos eugonadales, ninguno de los parámetros µMRI cambiaron significativamente de 0 a 24 meses (tabla 8). Tabla 8 Parámetros Arquitectónicos por Microimagen de Resonancia Magnética en diez sujetos Eugonadales Seguidos por 24 Meses Los valores P fueron determinados por análisis multivaríante de variación, un factor repetido mide el diseño usando datos de todas las cuatro veces de observación , 0, 6, 1 2, y 24 meses Este ejem plo demuestra que el tratamiento de testosterona de hom bres hi pogonadales trata la deterioración ósea, incluyendo la deterioración de la arq uitectura trabecular Asombrosamente , la microimagen de resonancia magnética mostró un aumento dramático en los parámetros µ M RI que reflejan la arquitectura trabecular, la relación de superficie-a-curva y el índice de erosión topológica Estos parámetros mejoraron dramáticamente y en un grado más extenso que en otros parámetros µ MRI , incl uyendo el espesor trabecular y fracción de vol umen óseo, y en mayor g rado q ue la densidad mineral ósea de la colum na y cadera Este ejemplo además demuestra q ue el reemplazo de testosterona de hombres hipogonada les no solamente retarda la resorción ósea, sino puede también revertir la deterioración ósea , incluyendo la deterioración de la arquitectura trabecular El aumento en la relación superficie-a-curva , que es la representación topológica de la relación de placas trabecu lares a barras , sugiere que el reemplazo de testosterona parcialmente restaura la conectividad trabecu lar Si la testosterona hubiera retardado si mplemente la resorción ósea y permitido el relleno de las cavidades de resorción ósea , se habría esperado que un incremento en los parámetros µ M RI del espesor trabecular y fracción de vol umen óseo y el incremento en la densidad mineral ósea serían observados, pero no en la relación de superficie-a-curva o en el í ndice de erosión topológica De hecho, la relación superficie-a-curva e índice de erosión topológ ica mejoró en mayor grado q ue los otros parámetros El significado de un mejoramiento en la arquitectura trabecular es que la arquitectura contribuye a la fuerza ósea y resistencia a la fractura, independiente del volumen o densidad ósea, como es demostrado por varios estudios m vitro Hwang SN, y colaboradores Med Phys, 241255-61 (1997), Majumdar S, y colaboradores, J Bone Miner Res, 12111-8 (1997), Gordon CL, y colaboradores , Cañad Assoc Radiol J, 49390-7 (1998), Oden ZM, y colaboradores, Calcif Tissue Int, 6367-73 (1998), Ulpch D, y colaboradores, Bone, 2555-60 (1999) Una limitación del estudio en este ejemplo es que la evaluación de la arquitectura trabecular por µMRI tuvo que ser realizada en un sitio sustituto, la tibia distal, para lograr la resolución suficiente para discernir trabeculares individuales Este sitio, sin embargo, es rico en hueso trabecular, como sitios comunes de fracturas osteoporoticas, tales como espina dorsal y cadera, y es también soporte de peso Otra limitación fue la carencia de un grupo de control de placebo, porque estos hombres severamente hipogonadales no podrían estar sin tratamiento por 24 meses El mejoramiento marcado en los parámetros arquitectónicos vistos en los hombres hipogonadales, sin embargo, probablemente no puede atribuirse a un cambio en la técnica de medición, ya que los diez hombres iguales eugonadales que siguieron simultáneamente por 24 meses no mostraron ningún cambio El mejoramiento en parámetros arquitectónicos no puede también atribuirse a cambios en la ingestión de calcio y BMI en los sujetos, los cuales fueron bastante similares en el inicio y final del estudio Por lo tanto, este ejemplo demuestra que el reemplazo fisiológico de testosterona no únicamente trata la deterioración ósea aumentando la cantidad de hueso, sino también mejora los parámetros de la arquitectura trabecular asociados a la fuerza ósea Ejemplo 2: índice de Prevalencia del Hipogonadismo entre Hombres en una Situación de Práctica de Atención Primaria Este ejemplo demuestra el índice de prevalencia del hipogonadismo en hombres adultos por lo menos de 45 años quienes se presentan a las oficinas de atención primaria, indiferentes a la razón de la visita Este ejemplo también estima la prevalencia del hipogonadismo asociado con la edad y sus signos y síntomas, así como si la ocurrencia del hipogonadismo y signos descritos y síntomas del hipogonadismo variados entre hombres más jóvenes (45-64 años) y más v?ejos(> 65 años) MÉTODOS Diseño del Estudio El estudio fue una encuesta reticular para determinar la prevalencia de hipogonadismo en pacientes adultos por lo menos de 45 años que fueron vistos antes del mediodía en las oficinas de atención primaria durante un período de dos semanas Clínicos de una muestra aleatoria de 2650 prácticas de atención primaria a través de los Estados Unidos fueron contactados 130 prácticas calificaron para participar Los hombres quienes fueron vistos en una oficina de un médico participante entre 8 AM y mediodía durante un período de 2 semanas, indiferentes a la razón para su visita, fueron invitados a participar en el estudio Los criterios de inclusión incluyeron edad de 45 años o mayores, capacidad de proporcionar una muestra de sangre, buena disposición en participar, y capacidad para leer, hablar, y entender inglés Los criterios de exclusión incluyeron la inhabilidad o indisposición de firmar la forma de consentimiento previo Evaluaciones Todos los pacientes elegibles tenían una sola muestra de sangre por la mañana (entre 8 y mediodía) para probar las concentraciones de testosterona total (TT), testosterona libre (FT), testosterona biodisponible (BAT), y la globulina ligadora de la hormona sexual (SHBG) Todas las pruebas de sangre fueron analizadas por Esotepx Labs, Austin, TX Las características demográficas, historial médico, historia social, y medicaciones concomitantes fueron recogidos para capturar la siguiente información síntomas asociados con condiciones de hipogonadismo y condiciones comórbidas Análisis Estadístico Los análisis primarios se centraron en las estadísticas descriptivas y estimación de prevalencia para el hipogonadismo, definidos como TT <300 ng/dL Las estimaciones de prevalencia (con un intervalo de confianza [Cl]) de 95 % del hipogonadismo también fueron obtenidas por hombres adultos <65 años contra hombres adultos >65 años Un segundo análisis exploratorio fue conducido para evaluar el impacto de variables demográficas y para identificar los factores potenciales de nesgo (tales como edad) que fueron asociados al hipogonadismo Las posibles relaciones y el correspondiente 95 % Cls fueron determinadas por el predominio asociado a la edad y por un aumento de diez años en edad RESU LTADOS La tabla 9 establece características estratificadas del paciente por edad Tabla 9 Características Estratificadas del Paciente porEedad.

BMI = índ?ce de masa corporal, PS= presión sanguínea, SD = desviación estándar "Datos no disponibles del paciente de 1 hombre de <65 de edad y dos hombres de >65 de edad "Para pacientes de <65, la información BMI no fue reportada por 33 pacientes hipogonodales y 56 pacientes eugonodales Para pacientes de >65 años, la información BMI no fue reportada por 28 pacientes hipogonodales y 24 pacientes eugonodales fEn pacientes de <65 años, la información PS no fue reportada por 1 paciente eugonodal Como se muestra en la tabla 10, de 2162 pacientes enlistados en el estudio con niveles de testosterona evaluable, 836 fueron hipogonodales, indicando un predominio crudo de 387 % Tabla 10. Predominio del hipogonadismo por Edad El predominio de hipogonadismo fue mayor en hombres de <64 años (42 1 %) contra hombres de 45-64 años (369 %) Los hombres de >65 años fueron 1 24 veces más probables (95 % Cl, 1 03-1 49) de tener hipogonadismo que hombres de 45 a 65 años La desigualdad de tener hipogonadismo fue 1 7, más probable (95 %, Cl 1 08-1.27) por cada de 10 años más. Además, fue estratificado por la testosterona total, testosterona libre y testosterona biodisponible, cuando fue reducido significativamente en hombres hipogonadales contra eugonadales La tabla 11 presenta el predominio de señales y síntomas en pacientes con hipogonadismo estratificados por edad.

Tabla 11 Signos y Síntomas de Hipogonadismo P<0015 obtenido de la prueba chi-cuadrada que prueba a pacientes hipogonadales contra pacientes eugonadales Las "Signos y datos del síntoma no disponibles para 1 hombre de <65 años y 2 hombres de >65 años Como se muestra en la tabla 11, más pacientes hipogonadales >64 años de edad reportaron disminución de capacidad/frecuencia para realizar actividad sexual (P<0001), disminución de deseo sexual/libido (P<0001), y disminución de vitalidad física agotamiento/falta que los hombres eugonadales del mismo intervalo de edad (P=0015) Más hombres hipogonadales de >65 años experimentaron una declinación en el sentido general del bienestar que los hombres eugonadales de > 65 años (P=0005) (tabla 11) La tabla 12 muestra la frecuencia de síntomas hipogonodales en pacientes separados por edad Tabla 12. Frecuencia de Síntomas Hipogonadales y por Eda< I0 a Datos de Signos/Síntomas disponibles para 1 hombre de < 65 años y 2 hombres de > 65 La frecuencia de signos y síntomas comunes fue similar entre hombres hipogonadales y eugonadales a través de todos los grupos por edad Un mayor porcentaje de hombres más jóvenes (< 65 y) contra más hombres más grandes no reportaron ninguna muestra o síntomas de hipogonadismo (tabla 12) CONCLUSIÓN 25 Este ejemplo demuestra que en pacientes que se presentan en oficinas de primeros cuidados , 42 1 % de hombres de > 65 años ten ían concentraciones bajas de testosterona total comparadas con 38 7 % para todos los hom bres en el estudio de por lo menos 45 años Este ejemplo tam bién demostró q ue un mayor porcentaje de hombres más jóvenes (< 65 y) contra más grandes (> 65 y) no reportaron signos o síntomas de h ipogonadismo Todas las referencias citadas de la l iteratura y patentes están incorporadas en la presente por referencia Aunque la invención ha sido descrita con respecto a modalidades y ejem plos específicos, deberá apreciarse que otras moda lidades que utilizan el concepto de la presente i nvención son posibles sin sal irse del alcance de la invención La presente i nvención es defin ida por los elementos reivindicados, y todas las mod ificaciones, variaciones, o equivalentes que faltan al espíritu y alcance de los principios fundamentales

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Método para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar deterioración ósea u osteoporosis en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad de una composición farmacéutica de gel hidroalcohólico a un área de la piel del sujeto, a la cual se le suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un esteroide en la ruta sintética de la testosterona al suero sanguíneo del sujeto, en donde la composición comprende a aproximadamente de 01 % a aproximadamente 10 % (m/m) de testosterona o sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, o derivados de los mismos, b aproximadamente de 01 % a aproximadamente 5 % (m/m) de agente de mejoramiento de penetración, c aproximadamente de 01% a aproximadamente 5 % (m/m), de agente espesante d aproximadamente 45 % a aproximadamente 98 % (m/m) de alcohol inferior, y f agua purificada en donde la composición es capaz de liberar el esteroide después de aplicar la composición a la piel en un índice y duración que suministra por lo menos sobre 10 µg por día del esteroide al suero sanguíneo del sujeto, y los porcentajes están en una base peso a peso de la composición 2 Método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el esteroide en la ruta sintética de la testosterona comprende aproximadamente 01% de testosterona, o sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, o un derivado de los mismos 3 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el agente de mejoramiento de penetración comprende aproximadamente de 01 % a aproximadamente 5 % de un ácido graso C8-C22, un éster alquilo inferior de ácido grado C8-C22, éster de alquilo d?(?nfepor) de un diácido C6-C22, una monoglicepda de ácido graso C8-C22, un alcohol tetrahidrofurfuplo polieti lenghcol éter, un polietileng licol , un propilenglicol, un etanol 2-(2-etox?etox?), un dietilenglicol monometil éter, un éter alquilaplo de óxido de polietileno, un óxido de polietileno monometil éter, un óxido de po etileno dimetil éter, un dimetil sulfóxido, un glicerol, un acetato de etilo, un éster acetoacético, un N-alquilpirro dona, un terpeno o combinaciones de los mismos 4 Método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el agente de mejoramiento de penetración es un mipstato de isopropilo 5 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el agente espesante comprende aproximadamente de 0 1 % a aproximadamente 5 % de ácido pohacríhco 6 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el alcohol inferior comprende aproximadamente de 45 % a aproximadamente 90 % de etanol o isopropanol 7 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el gel hidroalcohólico de la composición farmacéutica comprende a aproximadamente 1 % (m/m) de testosterona, b aproximadamente 09 % (m/m) de CARBOPOL® c aproximadamente 05 % (m/m) de mipstato de isopropilo d aproximadamente 67 % (m/m) de etanol, y e agua purificada 8 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición es capaz de liberar la testosterona después de la aplicación de la composición en la piel en un índice y duración que logra la concentración de suero circulante de la testosterona mayor que aproximadamente 400ng de testosterona por di suero durante un período de tiempo de aproximadamente 2 horas después de la administración y terminando aproximadamente en 24 horas después de la administración 9 Método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la concentración de testosterona en suero es mantenida entre aproximadamente 400 ng de testosterona por di suero a aproximadamente 1050 de testosterona por di suero 10 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde por cada gramo de aplicación de aproximadamente 01 gramos por día en la piel, un incremento de por lo menos aproximadamente 5 ng/dl en la concentración de testosterona en suero resulta en el sujeto 11 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición es proporcionada al sujeto por la administración diana en aproximadamente 01 g a aproximadamente 10 g de dosis 12 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de la composición es una dosis de 5 mg suministrando aproximadamente 50 mg de testosterona en la piel 13 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de la composición es una dosis de 75 g suministrando aproximadamente 75 mg de testosterona en la piel 14 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la cantidad de la composición es una dosis de 10 g suministrando aproximadamente 100 mg de testosterona en la piel 15 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición es proporcionada al sujeto en uno o más paquetes 16 Método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el paquete comprende un polietileno lineal entre la composición y la superficie interna del paquete 17 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el sujeto tiene una concentración de testosterona en suero menor de aproximadamente 300 ng/dl 18 Método de conformidad con la reivindicación 17, en donde después de por lo menos aproximadamente 30 días de administración diana, la concentración de testosterona en suero en el sujeto es por lo menos aproximadamente 300 ng/dl a aproximadamente 1050 ng/dl 19 Método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición es administrada una vez, dos veces, o tres veces al día por lo menos aproximadamente 7 días