MX2007000941A - Derivados de furanopiridina y metodos de uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula general I:(ver fórmula I) y esteroisómeros, tautómeros, solvatos, sales y derivados farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, métodos para modular enzimas Lck y ACK-1 y para tratar varias enfermedades y condiciones relacionadas, incluyendo inflamación, artritis, transplante deórganos, lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio, apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjögren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedades autoinmunes, glomerulonefritis , enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, eczema, cáncer, carcinoma de colon, timoma, por citar algo sólo unas cuantas, en un mamífero, que comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, como el descrito arriba, y métodos para fabricar medicamentos que comprenden el compuesto de la fórmula I.

Description

DERIVADOS DE FURANOPIRIDINA Y METODOS DE USO' Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a compuestos de furanopiridina, a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a métodos de tratamiento usando los compuestos y a métodos para preparar medicamentos que comprenden los compuestos.

Antecedentes de la invención Las células T juegan un papel primordial en la regulación de respuestas inmunes y son importantes para estabilizar la inmunidad a patógenos. Además, las células T comúnmente son activadas durante enfermedades autoinmunes inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjógren, miastenia grave, psoriasis y lupus. La activación de células T también es un componente importante del rechazo de transplantes, reacciones alérgicas y asma. Las células T son activadas por antigenos especificos a través del receptor de células T (TCR) que es expresado sobre la superficie de la célula. Esta activación desencadena una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas por enzimas expresadas dentro de la KEF. : 179299 célula (Kane, LP et al. Current Opinión in Immunol . 2000, 12, 242) . Estas cascadas llevan a eventos de regulación génica que dan como resultado la producción de citocinas, tales como la interleucina-2 ( IL-2 ) . IL-2 es una citocina critica en la activación de células T, llevando a proliferación y amplificación de respuestas inmunes especificas. Una clase de enzimas que han mostrado ser importantes en la transducción de señales son los miembros de enzimas cinasa de la familia Src de tirosinas cinasas que incluyen, por ejemplo: Lck, Fyn (B) , Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para una revisión véase: Bolen, JB y Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371). Estudios de ruptura génica sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia src de cinasas podria llevar potencialmente á un beneficio terapéutico. Los ratones src (-/-) tienen anormalidades en la remodelación ósea u osteoporosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), sugiriendo que la inhibición de esta cinasa podria ser útil en enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis. Los ratones lck(-/-) tienen defectos en la maduración y activación de células T (Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), sugiriendo que la inhibición de esta cinasa podria ser útil en enfermedades de inflamación mediadas por células T. Además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que tienen actividad Lck cinasa (Goldman, FD et al. J. Clin.

Invest. 1998, 102, 421). Estos pacientes sufren de un severo trastorno de inmunodeficiencia combinado (SCID) . Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto de un solo proceso biológico, se cree que los compuestos modulan la activación de células T por medio de la inhibición de una o más de las diferentes proteínas tirosina cinasa implicadas en etapas de transduccion de señal tempranas que llevan a la activación de células T, por ejemplo por medio de la inhibición de Lck cinasa. Las cinasas de la familia Src también son importantes para señalizar hacia el extremo 3' de otros receptores de células inmunes. Fyn, al igual que Lck, está implicada en la señalización de TCR en células T (Appleby, MW et al. Cell 1992, 70, 751). Hck y Fgr están implicadas en la señalización de receptor Fcy que lleva a la activación de neutrófilos (Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446) . Lyn y Src también participan en la señalización del receptor Fcy que lleva a la liberación de histamina y otros mediadores alérgicos (Turner, H. y Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores de cinasa de la familia Src podrían ser útiles para tratar enfermedades alérgicas y asma. También se han encontrado que las Src cinasas son activadas en tumores incluyendo sarcoma, melanoma, cánceres de mama y colon sugiriendo que los inhibidores de Src cinasa podrían ser útiles agentes contra el cáncer (Abram, CL y Courtneidge, SA Exp. Cell Res. 2000, 254, 1). Los inhibidores de Src cinasa también se ha reportado que son efectivos en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul et al. Nature Medicine 2001, 7, 222), sugiriendo que los inhibidores de Src cinasa podrían ser efectivos para limitar el daño cerebral después de una apoplejía. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (Boring, et al., CA Cáncer J. Clin., 43:7, 1993), y se caracteriza por un crecimiento celular descontrolado, lo cual da como resultado ya sea la invasión local de tejido normal o dispersión sistémica (metástasis) del crecimiento anormal. El cáncer es causado por mutaciones heredadas o adquiridas en genes de cáncer, los cuales tienen funciones celulares normales y los cuales inducen o de otra manera contribuyen al cáncer una vez mutados o expresados a un nivel anormal. Ciertos tumores bien estudiados portan varios genes mutados independientemente diferentes, incluyendo oncogenes activados y genes opresores de tumor inactivados. Cada una de estas mutaciones parece ser responsable de impartir algunos de los rasgos que, en conjunto, representan el fenotipo neoplásico completo (Land et al., Science, 222:771, 1983; Ruley, Nature, 4:602, 1983; Hunter, Cell, 64:249, 1991).

Uno de estos rasgos es la amplificación génica. La amplificación génica incluye una región cromosómica que porta genes específicos que sufren un incremento relativo en el número de copias de ADN, incrementando así las copias de cualquier gen que esté presente. . En general, la amplificación génica da como resultado a niveles incrementados de transcripción y traducción, produciendo cantidades más altas del ARNm y proteína del gen correspondiente. La amplificación de genes causa efectos dañinos, los cuales contribuyen a la formación y proliferación de cáncer (Lengauer et al. Nature, 396:643-649, 1999) . La amplificación génica ha sido establecida como una importante alteración genética en tumores sólidos (Knuutila et al., Am. J. Pathol., 152 (5) : 1107-23, 1998; Knuutila et al., Cáncer Genet. Cytogenet., 100 ( 1) : 25-30, 1998). Otro rasgo de células tumorales es la sobre-expresión o expresión diferencial de colecciones completas de genes. En células y tejidos precancerosos o cancerosos, en donde tanto la amplificación de un gen como la sobre-expresión del producto génico ocurren, entonces ese gen y su producto presente presentan ambos un objetivo de diagnóstico así como una oportunidad terapéutica para la intervención. En muchos casos, los genes de cáncer amplificados codifican para una enzima, tal como una cinasa, y el descubrimiento y caracterización de inhibidores de la actividad enzimática de este producto génico serán una llegada promisoria que lleve a terapéuticos nuevos para el tratamiento del cáncer. AC 1 es un gen que es frecuentemente amplificado y sobre-expresado en tumores humanos primarios (patente de E.U.A. No. de publicación 20030175763) . La actividad de ACKl cinasa es regulada en el contexto de fijación y desprendimiento celular, y ciertas células cancerosas dependen de la actividad cinasa de ACKl para la adherencia, anclaje independiente de crecimiento y supervivencia. La sub-regulación de la actividad ACKl cinasa o los niveles de expresión de ACKl puede dar como resultado crecimiento tumoral producido en modelos animales. En consecuencia, se cree que Ack es un objetivo útil en la regulación de cáncer. El gen ACKl codifica para una tirosina cinasa intracelular y no receptora que se une a cdc42Hs en su forma unida a GTP e inhibe la actividad GTPasa de p21cdc42 tanto intrínseca como estimulada por proteína de activación de GTPasa (GAP) , una proteína tipo Ras implicada en crecimiento celular (Manser et al., Nature 363 (6427) : 364-367, 1993). Esta unión es mediada por un polipéptido único de 47 aminoácidos C-terminal a un dominio SH3. El gen ACKl contiene un dominio de tirosina cinasa y se reporta que posee actividad tirosina cinasa. La proteína puede estar implicada en un mecanismo regulador que sostenga la forma activa unida a GTP de cdc42Hs y la cual esté ligada directamente a una vía de transducción de señal de fosforilación de tirosina. Aunque se 'han publicado varios grupos de inhibidores de la familia Src cinasa o ACK-1, describir varios compuestos químicos, incluyendo 2-fenilamino-imidazo (4, 5-h] isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et 1. J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo [3 , 4-d] pirimidinas (Burchat, AF et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Hanke, JH et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 695), pirrólo [2, 3-d] irimidinas (Altmann, E et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001, 11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477), e imidazoquinoxalinas (Chen, P. et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153) , ninguno de estos grupos describe los compuestos de la presente invención. Además, ninguna de estas referencias describe, en particular, los compuestos de la invención como moduladores de enzimas cinasa tales como Lck y ACK-1, y útiles para la regulación de respuesta inmune mediada por células T, enfermedad autoinmune, transplante de órganos, alergias, asma y cáncer. Además, existe la necesidad de desarrollar moduladores nuevos de enzimas cinasa útiles para tratar inflamación, cáncer y condiciones y enfermedades proliferativas relacionadas.

Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula gener y esteroisómeros, tautómeros, solvatos, sales y derivados farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen en la descripción detallada abajo. Los compuestos de la fórmula I son capaces de modular proteínas tirosina cinasa, tales como Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk, asi como otras proteínas cinasa tales como Ack. En consecuencia, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos asociados con proteína tirosina cinasa tales como trastornos inmunológicos y cancerosos. Los "trastornos asociados con proteína tirosina cinasa" son trastornos que resultan a partir de una actividad tirosina cinasa aberrante, y/o los cuales son aliviados por la regulación, e inhibición en particular, de una o más de estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores de Lck tienen valor en el tratamiento de un número de trastornos tales (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes) , toda vez que la inhibición de Lck bloquea la activación de células T. En una modalidad de la invención, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por células T, incluyendo inhibición de la activación y proliferación de células T. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que bloquean selectivamente la activación y proliferación de células T. Además, los compuestos pueden bloquear la activación de proteina tirosina cinasa de células endoteliales mediante estrés oxidante limitando asi la expresión superficial de moléculas de adhesión que inducen la unión a neutrófilos, y también pueden inhibir la proteina tirosina cinasa necesaria para la activación de neutrófilos. Los compuestos podrían ser útiles, por lo tanto, en el tratamiento de isquemia y lesión por reperfusión. En otra modalidad de la invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos asociados con proteína tirosina cinasa, que comprenden administrar a un sujeto por lo menos un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para tratar el trastorno. Para este fin, otra modalidad de la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición puede administrarse al sujeto, tal como un mamífero, con el propósito de tratar el trastorno. Otros agentes terapéuticos tales como aquellos descritos abajo pueden emplearse en combinación con los compuestos de la invención, tal como una composición, en los presentes métodos. Estos otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar varios trastornos asociados con proteina tirosina cinasa y condiciones relacionadas incluyendo, sin limitación, artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis ) ; transplante (tal como transplante de órganos, transplante agudo o heteroinj erto u homoinj erto) , tal como se emplea en el tratamiento de quemaduras) ) rechazo; protección de lesión isquémica o por reperfusión tal como lesión isquémica o por reperfusión incurrida durante el transplante de órganos, infarto de miocardio, apoplejía u otras causas; inducción de tolerancia a transplantes; esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa incluyen colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico) ; enfermedades de injerto contra huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado y enteropatía sensible a gluten (enfermedad celiaca) ; diabetes tipo 1; psoriasis; dermatitis por contacto (incluyendo aquella debida a hiedra venenosa) ; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjógren; hipertiroidismo autoinmune, tal como enfermedad de Grave; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas ' adrenales) ; enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) ; alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres en los que Lck u otras cinasas de la familia Src tales como Src sean activadas o sobre-expresadas, tales como carcinoma de colon y timoma, o cánceres en los que la actividad de una cinasa de la familia Src facilite el crecimiento o supervivencia de tumores; glomerulonefritis ; enfermedad de suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias de la piel; escleracielma; micosis fungoides; respuestas inflamatorias agudas (tales · como síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y lesión de isquemia/reperfusión) ; dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; Pustulosis palmoplanteris; Pyoderma gangrenum; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica y morfea. La presente invención proporciona también métodos para tratar los trastornos mencionados arriba tales como dermatitis atópica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, el cual es un inhibidor de proteina tirosina cinasa, a un paciente que sufra de dermatitis y potencialmente en necesidad de este tratamiento. Los compuestos de la invención también son activos contra otras cinasas, tales como ACK-1. Modular ACK-1 puede ser útil para tratar varias enfermedades proliferativas mediadas por ACK-1, tales como cáncer y condiciones relacionadas con cáncer. En consecuencia, esta es una ruta mediante la cual los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar cáncer. Las cinasas de la familia Src que no son Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en el estallido respiratorio de neutrófilos inducido por el receptor de Fcy asi como las respuestas al receptor Fcy de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la respuesta de estallido respiratoria inducida por Fcy en neutrófilos, y también pueden inhibir la producción dependiente de Fcy de FNTcc. La capacidad de inhibir neutrófilos y respuestas de neutrófilos, monocitos y macrófogos dependientes del receptor Fcy podría dar como resultado actividad anti-inflamatoria adicional para los presentes compuestos además de sus efectos en células T. Esta actividad podría ser de especial valor, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino. Los presentes compuestos también pueden ser de valor para el tratamiento de glomerulonefritis autoinmune y otros casos de glomerulonefritis inducida por deposición de complejos inmunes en el riñon que desencadenen respuestas al receptor Fcy y las cuales pueden llevar a daño al riñon. Además, ciertas cinasas de la familia Src, tales como Lyn y Fyn(B), podrían ser importantes en la desgranulación inducida por receptor Fes de células cebadas y basófilos que juega un papel importante en asma, rinitis alérgica y otras enfermedades alérgicas. Los receptores de Fes son estimulados por complejos IgE-antígeno . Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la respuesta de desgranulación inducida por Fes. La capacidad de inhibir las respuestas de células cebadas y basófilos dependientes del receptor Fes puede dar como resultado actividad anti-inflamatoria adicional para los presentes compuestos más allá de su efecto en células T. La actividad combinada de los presentes compuestos hacia monocitos, macrófagos, células T, etc., podría probar ser una herramienta valiosa en el tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados arriba. En otra modalidad, los compuestos son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares mencionados arriba no obstante su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoide, rechazo de trasplantes, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, cáncer, dermatitis por contacto, enfermedad alérgica tal como rinitis alérgica, asma, lesión isquémica o por reperfusión o dermatitis atópica ya sea o no asociadas con PTK. Lo anterior simplemente resume ciertos aspectos de la invención y no se intenta, ni se debe considerar, como una limitante de la invención de ninguna manera.

Descripción detallada de la invención En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal o derivado farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en donde R1 es NR6R7, OR6 o SR6; R2 es -R21, R21-R22, -R1-R24, -R2-R24, -R21-R23~R24, -R22-R23-R24, _R21-R23_R22_R24 -R21-R22-R23-R24, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R3 es -R62, -R61-R62, -R61-R64, -R62-R64, -R61-R62- R64^ _R61_R63_R62^ _R61_R63_R64 ^ _R62_R63_R64 ^ _R61_R63_R62_R64 Q _R61_ R62-R63~R64, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R4 es Ra o Rc; R5 es Ra o Rc, alternativamente R5 tomado junto con R1 forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado de átomos de carbono e incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, el anillo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o R°; R6 es —R61, -R62, -R61-R62, -R61-R64, ~R62-R64, -R61-R62, -R61-R63-R62, -R61-R63-R64, -R62-R63-R64, -R61-R63-R62-R64 o -R61-R62-R63-R64, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R7 es Ra o Rc, como alternativa R7 tomado junto con R6 forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado e incluyen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o Rc; R21 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros, o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de átomos de O y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R22 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci_8 o alcoxilo de Ci_8; R23 es, independientemente en cada caso, ~C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -O-, -OC(=0)~, -OC(=)NRa-, -0C (=0)N (Ra) S (=0)2-, -OC2-6alquilNRa, -OC2-6alquilO-, -S-, S(=0)~, -S(=0)2~, -S(=0)2NRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, S (=0)2N(Ra)C(=0)0-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRa-, -N (Ra) - , N(Ra)C(=0)-, -N(Ra)C(=0)0-, -N(Ra)C(=0)N(Ra)-, N (Ra) C (=NRa) N (Ra) -, -N(Ra)S(=0)2-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) -, -NRaC2~ 6alquilN (Ra) - o -NRaC2-6alquilO- ; R24 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 6 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de O y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 6 2 grupos oxo; R31 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de átomos de O y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R32 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci_8 o alcoxilo de Ci_8; R33 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=0) NRa-, -C(=NRa)NRa-, -0-, -0C(=0)-, -0C(=0)NRa-, -0C(=0)N(Ra) S(=0)2-, -OC2-6alquilNRa-, -OC2-6alquilO-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, S(=0)2N(RaC(=0)0-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRa-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(=0)-, -N(Ra)C(=0)0-, -N(Ra)C(=)N(Ra)-, -N (Ra) -, -N (Ra) C (=0) - , -N(Ra)C (=0)0-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) -, -NRaC2-6alquilN (Ra) - o -NRaC2_ 6alquilO-; R34 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6- o 7-miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R61 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-8 o alcoxilo de Ci_8; R63 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NRa-, -C(=NR )NRa-, -O-, -OC(=0)-, -OC(=0)NRa-, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2-, -OC2-6alquilNRa-, -OC2~6alquilO-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, S(=0)2N(RaC(=0)0-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRa-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0)-, -N(Ra)C(=0)0-, -N(Ra)C(=)N(Ra)-, -N (Ra) -N (Ra) C (=0) - , -N(Ra)C(=0)0-, -N(Ra)S(=0)2N(Ra)-, -NRaC2_5alquilN (Ra) - o -NRaC2_ 6alquilO-; R64 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 6 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; Ra es, independientemente en cada caso, H o Rb; Rb es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-8, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo, piranilo, terahidrofurilo, tetra idropiranilo, ditiolidinilo, trialcoxisililo, trialquilsililo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o bencilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con alquilo de Ci_s, haloalquilo de Ci-4, F, Cl, Br, I, CN y N02; y Rc es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-8 , haloalquilo de Ci_ , F, Cl, Br, I, CN, N02, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC2_6alquilRa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R , -0-alquilo de C2-6-NRaRa, -0-alquilo de C2-6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6-NRaR o -NRa-alquilo de C2-6-ORa. En una modalidad de la invención, R1 es NR6R7. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R21 es fenilo sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R21 es piridina sustituida por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquera de las modalidades anteriores o abajo, R31 es fenilo sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R31 es piridina sustituida con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R31 es fenilo sustituido por 0, 1 6 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R32 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci_8 o alcoxilo de Ci_8; R33 es, independientemente en cada caso, -C(0)=-, -C(=0)NRa-, -C (=NRa)NRa-, -0-, -0-alquilo de C2-6-NRa-, -0-alquilo de C2-6-0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) C (=0) O-, N(Ra)C(=0)N(Ra)-, -N(Ra) S (=0)2-, -NRa-alquilo de C2_6-N(Ra)- o -NRa-alquilo de C2_6-0-; y R34 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R31 es piridina sustituida con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R32 es, independientemente en cada caso, alquilo de is o alcoxilo de Ci-a; R33 es, independientemente en cada caso, - C(=0)-, -C(=0)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -O-, -O-alquilo de C2-6-NRa-, -O-alquilo de C2-6-0-, -S-, ~S(=0)-, -S(=0)2~, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) C (=0) 0-, N(Ra)C(=0)N(Ra)-, -N (Ra) S (=0) 2-, -NRa-alquilo de C2-6-N(Ra)- o -NRa-alquilo de C2-6-0-; y R34 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R6 es -R62. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R6 es -R61-R62. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R6 es -R62-R64. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R6 es -R61-R62-R6 . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R2 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R1 es NR6R7; R6 es ~R62; R7 es H; R61 es fenilo o piperidinilo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-e; R63 es, independientemente en cada caso, -C(=)-, -C(=0)NRa-, -0(Ra)-, -O-alquilo de C2-6-NRa-, -0- alquilo de C2~6-0-, -S-, -S(=0)2NRa-, -N (Ra) -, -N (Ra) C (=0) -N(Ra) S (=0)2-, -N(Ra) S (=0)2N(Ra)-, -NRa-alquilo de C2-6-N(Ra)- o -NRa-alquilo de C2-6_0-; y R64 es, independientemente, en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, mofolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirolidinonilo o tetrahidrofurilo . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R1 es NR6R7; R6 es -R61-R62; R7 es H; R61 es fenilo o piperidinilo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-s; R63 es, independientemente en cada caso, -C(=0)~, -C(=0)NRa-, -0(Ra)~, -0-alquilo de C2_6-NRa-, -0-alquilo de C2_6-0-, -S-, -S (=0) 2NRa-, -N (Ra) - , -N(Ra)C(=0)-, -N(Ra) S (=0)2-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) -, -NRa-alquilo de C2_6-N(Ra)- o ~NRa-alquilo de C2-6-0-; y R64 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R1 es NR6R7; R5 es -R62-R64; R7 es H; R61 es fenilo ' o piperidinilo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-s; R63 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)NRa-, -0(Ra)-, -0-alquilo de C2-6-NR-, -0-alquilo de C2~6-0-, -S-, -S (=0) 2NRa-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0)-, -N(Ra)S(=0)2-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) -, -NRa-alquilo de C2_6-N (Ra) - o -NRa-alquilo de C2_6-0-; y R64 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o abajo, R1 es NR6R7; R6 es -R61-R62-R64; R7 es H; R61 es fenilo o piperidinilo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-a; R63 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)NRa-, -0(Ra)-, -O-alquilo de C2-6-NRa-, -O-alquilo de C2-6-0-, -S-, -S(=0)2NRa-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) S (=0) 2-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) -, -NRa-alquilo de C2-6-N(R )- o -NRa-alquilo de C2-6-0-; y R64 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R2 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R3 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R4 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R5 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R5 es CN. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R5 es alquilo de Ci_8NH2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R1 es NR6R7 y R5 tomado junto con R1 forman un anillo pirazol sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o Rc. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R1 es NR6R7 y R6 tomado junto con R7 forman un anillo de piperidina sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R o R°. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R1 es NR6R7 yR6 tomados junto con R7 forman un anillo de piperazina sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o Rc.

. . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades arriba o abajo, R1 se selecciona de tetrahidro-2-furanilmetilamino, 2- (1-piperazinil) etilamino, 2- (4-morfolinil) etilamino, 4- ter-butilfenilamino, (3-metilfenil) metilamino, (3-metoxifenil) etilamino, (4-metoxifenil) etilamino, (4-clorofenil) etilamino, (2-metoxiciclobutil ) metilamino, isopropilamino, pirrolidiniletilamino, piperidiniletilamino, (1-fenilmetil) - 4-piperidinilamino , dihidro-inden-l-ilamino, piridiletilamino, N, N-dietilamino-l-metilbutil-amino, 2-(N,N- dietilamino) etil-l-piperazinilo, dimetilaminobutilamino, 2- (lH-imidazol-1-il) etil-l-piperazinilo, 3-hidroxipropilamino, 3- (IH-imidazol-l-il) propilamino, 4-etilcarboxilato- piperidinilo, ácido butanoico-4-amino, ácido 2-hidroxi- butanoico-4-amino, N-boc-piperaziniletilamino, N-etil- piperaziniletilamino, N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil) -4- piperidinamino, l-metil-2-pirrolidinilmetilamino, l-etil-2- pirrolidinilmetilamino, ciclopropilmetilamino, fenetilamino, N- (1, 3ditoilan-2-il) amino, 2-acetamidoetilamino, (metiloxi) metiloxi y 2- (metiloxi) etilamino . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de 'las modalidades arriba o abajo, R3 se selecciona de 4-((2-(4- morfolinil) etil) oxi) fenilo, 4- (4- (morfolinil) metil) fenilo, 4- ( ( 2 - (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (1- piperidinil) etil) oxi) fenilo, 3-fluoro-4- ( (2- (1- piperidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (IH-pirrol-l- il) etil) oxi) fenilo, 4-((2-(N,N- diisopropiletilamino) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (IH-imidazol-l- il) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (l-metil-3- piperidinil) metil) oxi) fenilo, 4- ( (1- (metiloxi) etil) oxi) fenilo, piridina, 4-((2- (pirrolidinona) etil) oxi) fenilo, 4- ( (4- morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( (4-morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( ( 4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenilo, 4- ( (2- ¦ (dimetilamino) etil) oxi) fenilo, 3-benciloxifenilo, 4- (4- isopropil-l-piperazinil) fenilo, 4- ( (4-metil-l- piperazinil) sulfonil) fenilo y trietilsililo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto definido por la Fórmula I i o un estereoisomero, un tautómero, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco del mismo, en donde R1 se selecciona de tetrahidro-2-furanilmetilamino, 2- (1-piperazinil) etilamino, 2- ( 4-morfolinil) etilamino, 4-ter- butilfenilamino, (3-metilfenil)metilamino, (3- metoxifenil) etilamino, (4-metoxifenil) etilamino, (4- clorofenil) etilamino, (2-metoxiciclobutil) metilamino, isopropilamino, pirrolidiniletilamino, piperidiniletilamino, (1-fenilmetil) -4-piperidinilamino, dihidro-inden-1-ilamino, piridiletilamino, N, N-dietilamino-l-metilbutil-amino, 2-(N,N~ dietilamino) etil-l-piperiazinilo, dimetilaminobutilamino, 2- (lH-midazol-l-il) etil-l-piperazinilo, 3-hidroxipropilamino, 3- (lH-imidazol-l-il) propilamino, 4-etilcarboxilato- piperidinilo, ácido butanoico-4-amino, ácido 2-hidroxi-butanoico-4-amino, N-£>oc-piperaziniletilamino, N-etil-piperaziniletilanaino, N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil) -4-piperidinamino, l-metil-2-pirrolidinilmetilamino, l-etil-2-pirrolidinilmetilamino, ciclopropilmetilamino, fenetilamino, N- (1, 3-ditoilan-2-il ) amino, 2-acetamidoetilamino, (metiloxi) metiloxi y 2- (metiloxi ) etilamino . R2 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc; R3 se selecciona de 4- ((2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenilo, 4- (4- (morfolinil) metil) fenilo, 4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenilo, 3-fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (lH-pirrol-1-il) etil) oxi) fenilo, 4-((2-(N,N-diisopropiletilamino) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (lH-imidazol-1-il) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (l-metil-3-piperidinil) metil) oxi) fenilo, 4- ( (1- (metiloxi) etil) oxi) fenilo, piridina, 4- ( (2- (pirrolidinona) etil) oxi) fenlo, 4-((4-morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( (4-morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenilo, 4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenilo, 3-benciloxifenilo, 4- (4-isopropil-l-piperazinil) fenilo, 4- ( (4-metil-l-piperazinil) sulfonil) fenilo y trietilsililo; R4 es H y R5 es H, CN o alquilo de Ci_8-NH2. En otra modalidad, se proporciona un compuesto que tiene la estructura o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal o derivado farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en donde R3 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y R°; R5 es H, CN o alquilo de ??-.8-??2 y R6 es ~R62, -R61-R62, -R62-R63, -R62-R64 o -R61-R62-R64, en donde R61 es fenilo o piperidinilo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-8; R63 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)NRa-, -0(Ra)-, -0-alquilo de C2-6-NRa-, -0-alquilo de C2_6-0-, -S-, -S(=0)2NRa-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0) -, -N (Ra) S (=0) 2-, -N (Ra) S (=0)2N (Ra) -, -NRa-alquilo de C2-6-N(Ra)- o -NRa-alquilo de C2-6-0- y R64 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo. En otra modalidad más, se proporcionan los siguientes compuestos : 2, 3-difenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2, 3-difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2,3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (2- (4-morfolinil) etil) -2- (4- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; 2, 3-difenil-4- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] iridin-4-amina; 2, 3-difenil-4- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4-cloro-2, 3-difenil-N- ( (2S ) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-b] piridin-5-amina; - (aminometil) -2, 3~difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 4-cloro-2, 3-difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2 , 3-b] piridin-5-amina; ?,?' -bis (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin- , 5-diamina; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (4- ( (2- (1H-pirrol-l-il) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (bis (1-metiletil) amino) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 3- (4- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -2-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] iridin-4-amina; 2, 3-difenil-4- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) furo [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 2 , 3-difenil-4- ( (2- (3-piridinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( ( (3-metilfenil) metil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (1-metiletil) amino) -2, 3-difenilfuro [ 2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) furo [ 2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4-8 ( (1- (fenilmetil) -4- piperidinil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (1S) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (2- ( (2S) -l-meti-2-pirrolidinil) etil) amino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4- ( (2- (4-piridinil) etil) amino) furo [2, 3 b] piridin-5-carbonitrilo; - 7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b]pirazol [3, 4-d] piridin-3-amina; 4- ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 4- (4- (2- (dietilamino) etil) -1-piperazinil) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (4- (dimetilamino) butil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- (4- (2- (IH-imidazol-l-il) etil) -1-piperazinil) -2, 3 difenilfuro [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 3-fenil-2- (4- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N-(2- (4-piridinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (IH-imidazol-l-il) etil) oxi) fenil) -3-fenil N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina; 4- ( (3-hidroxipropil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (2- (IH-imidazol-l-il) etil) amino) -2, 3-difenilfuro [2 , 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 4-amino-2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo ; N- (3- (lH-imidazol-l-il)propil) -3-fenil-2- ( 4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b] pirazol [3, 4-d]piridin- 3-il) acetamida; 1- (5-ciano-2 , 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboxilato de etilo; 3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N- (2- (3-piridinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N~l~,N~l~-dimetil-N-3~- (3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-il ) -1, 3-propandiamina; 2- (4- ( (l-metil-3-piperidinil)metil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b]piridin-4-amina; ácido 4- ( (5-ciano-2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-4-il) amino) butanoico; ácido (2S) -4- ( (5-cia.no-2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-4-il) amino) -2-hidroxibutanoico; 4- (2- ( (5-ciano-3-fenil-2- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-il) amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 3-fenil-4- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) -2- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; N- (7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b]pirazol [3, 4-d]piridin-3-il) benzamida; 7-metil-l, 2-difenilfuro[3' ' ,2" :5' , 6' ] pirido [4 ' ,3' : 3, 4] pirazol [1, 5-a] pirimidin-9 (11H) -ona; 4- ( (2- (4-etil-l-piperazinil) etil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2- (4- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1· piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (7, 8-difenil-lH-furo [2 , 3-b] pirazol [3, 4-d]piridin- 3-il) -W -etilurea; N- (1, 1-dimetiletil) -N' - ( 7 , 8-difenil-lH-furo [2,3-b] irazol [3, 4-d] piridin-3-il) urea; N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil-4-piperidinil) -3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil) -3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina N- (2, 6-diclorofenil) -N' - ( 7 , 8-difenil-lH-furo [2,3-b] pirazol [3, 4-d] piridin-3-il) urea; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (3-pirdnil) furo [2, 3-b] iridin-4-amina; 1- (2- ( (4- (3-fenil-4- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) amino) furo [2, 3-b] piridin-2-il) fenil) oxi) etil) -2 pirrolidinona; - 2- (4- ( 4-morfolinilcarbonil ) fenil) -3-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [ 2 , 3-b] piridin-4-amina; N- (ciclopropilmetil) -2- (4- ( (2-(dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenilfuro [2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- ( 4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2-feniletil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (1, 3-ditiolan-2-ilmetil) -3-fenilfuuro [2, 3-b]piridin-4-amina; N- (2- ( (3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-il) amino) etil) acetamida; 2- (3-fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] iridin-4-amina; 2- (4- (4-morfolinilmetil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenil) -3-fenilfuuro [2, 3-b] iridina; 2- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridiri-4-amina; 2- (3- (4-morfolinilcarbonil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [ 2 , 3-b] piridin-4-amina; 3-fenil-2- (3- ( (fenilmetl¾-)' pxi) fenil.) -N- (2- (1- piperazinil) etil) furo [2, 3-b] iridin-4-amina; 2- (3- ( 4-morfolinilcarbonil) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridina; 2- (4- (4- (1-metiletil) -1-piperazinil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (4-metil-l-piperazinil) sulfonil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -4-hidroxi-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carboxilato de etilo; 3-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) -2- (trietilsilil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina; 4- ( ( (metiloxi) metil) oxi) -3-fenil-2- (trietilsilil) furo [2, 3-b] iridina; 4- ( ( (metiloxi) metil) oxi) -3-fenil-2- (trietilsiil) furo [2 , 3-b] piridin-5-carboxilato de etilo; 2- ( 4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperidinil) etil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- ( (1-etil-2-pirrolidinil) metil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (2- (4-clorofenil) etil) -2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenilfuro [2 , 3-b] iridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (2- (4- (metiloxi) fenil) etil) -3-fenilfuro [2 , 3-b] iridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (2- (2- (metiloxi) feníl) etil).-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; ' 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fluoro-N-( (2- (metiloxi) ciclobutil)metil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; · 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fluoro-3-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fluoro-3-fenil-N- (2- (2-piridinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) -N- [ (3-metiltien- 2-il)metil] -3-fenilfuro [2, 3-b] iridin-4-amina; (2R) -2-{ [2-{ 4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil}-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-il) amino]metil } ciclopentanona; 2- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil } -3-fenil-N- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 3-fenil-2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) feni] -N- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] furo [2, 3-b] piridin-4-amina y N- (2- (metiloxi) etil) -3-fenil-2- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina . Los compuestos de la Fórmula I, y estereoisómeros, solvatos, tautómeros, sales y derivados farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos compuestos son útiles para tratar mamíferos con varias condiciones y/o estados de enfermedad, como los descritos previamente. Para este fin, y en otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I, las cuales incluyen compuestos de acuerdo con cualquiera de las numerosas modalidades anteriores, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la Fórmula I, o composición farmacéutica que comprende los compuestos, se pueden administrar en una .cantidad efectiva al sujeto para modular uno o más objetivos en el sujeto tratando de esta manera la enfermedad o condición mediada objetivo. En consecuencia, otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar inflamación en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para inhibir las células T en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un mamífero, el método comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores.

Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar transplante, de órganos, transplante agudo o rechazo de heteroinjerto u homoinjerto, inducción de tolerancia a transplantes en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio o apoplejía en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad tipo retrasado y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjógren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, alopecia autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad de suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, scleracielma, micosis fungoides, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosis palmoplanteris, Hypoderma gangrenum, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, el método comprende administrar al' mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere al método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el método comprende además administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo con el compuesto que se administró al mamífero . En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer . En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer ovárico, cáncer de próstata, psoriasis, hiperplasia prostética o un tumor benigno. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar un trastorno mediado por tirosina cinasa en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. En otra modalidad, la tirosina cinasa es Lck o ACK- 1. Varias otras modalidades de la invención se refieren a la fabricación de un medicamento para los propósitos de administrar los compuestos de la Fórmula I, o una composición farmacéutica que comprende al mismo, al mamífero para el tratamiento del mismo, como se describe en la presente. Por ejemplo, en otra modalidad, la invención se refiere a la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores . Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por tirosina cinasa, el método comprende combinar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento . Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de inflamación, el método comprende combinar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para la inhibición de activación y proliferación de células T, el método comprende combinar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de transplante de órganos, transplante agudo o rechazo de heteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia a transplantes en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de lesión isquémica o de reperfusión, infarto de miocardio o apoplejía en un mamífero, el método comprende combinar el compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis' ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjógren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, alopeciaautoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituatirismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis , enfermedad de suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis fungoides, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosis palmoplanteris, Hypoderma' gangrenum, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfeo dermatitis atópica en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar un medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un compuesto como el descrito en la presente, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura para formar acetiluro de piridona de la estructura hacer reaccionar el acetiluro de piridona con Ph-I para formar una furanopiridona de la estructura y hacer reaccionar la furanopiridona con una estructura de cloruro seguida por una amina primaria que tenga la estructura R6NH2 en presencia de una base para formar un compuesto de la estructura: ? menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos encontrados en la descripción y reivindicaciones tienen los siguientes significados y/o definiciones: ACK1: cinasa asociada p21cdc42Hs activada aq: acuoso ATP: Trifosfato de adenosina BSA: Albúmina de Suero Bovino DBü: 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCE: Dicloroetano DCM: Diclorometano DIEA: Diisopropiletilamina DMA: Nr N-dimetilacetamida DMEM: Medio Eagle modificado por Dulbeco DMF: N, N-dimetilformamida DMSO: Sulfóxido de dimetilo dppf: 1,1' (difenilfosfino) ferroceno DTT: Ditiotreitol EDTA: Ácido etilendiaminotetraacético EtOAc: Acetato de etilo EtOH: Etanol FCS: Suero de Becerro Fetal g: Gramos h: Horas HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio Hepes: Ácido N- [2-hidroxietil] piperazin-N' - [2- etansulfónico] Valor IC50: La concentración de un inhibidor que causa una reducción del 50% en una actividad medida LiH DS : Bis (trimetilsilil) amida de litio Mel : Yoduro de metilo MeCN: Acetonitrilo MeOH: Metanol min : Minutos mmol : Milimoles Ni-NTA: Ácido niquel-nitriloacético NIS: N-yodosuccinimida NMP: N-metilpirrolidona rt : Temperatura ambiente TFA: Acido trifluoroacético THF : Tetrahidrofurano Generalmente, la referencia a cierto elemento tal como hidrógeno o H intenta incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define incluyendo hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio. Los compuestos que comprenden radioisótopos tales como tritio, C14, p32 y S35 están entonces dentro del alcance de la invención. Los procedimientos para insertar estos marcadores en los compuestos de la invención serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica con base en la descripción de la presente. E general "sustituido" según se usa en la presente se refiere a un grupo como el definido abajo en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en los mismos son reemplazados por un enlace a átomos que no son de hidrógeno o no son de carbono tales, pero no limitados a, un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxigeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquil y arilsulfuro, grupos sulfóxido, grupos sulfona y grupos sulfonilo tales como haluros de sulfonilo y sulfunomidas ; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo; grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios otros grupos . Los grupos alquilo sustituidos y también grupos cicloalquilo sustituidos y otros incluyen también grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno es reemplazado por un enlace a un heteroátomo tal como oxigeno en carbonilo y en grupos carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los sustituyentes, incluyendo grupos alquilo y de anillo, pueden ser ya sea monovalentes o polivalentes dependiendo del contexto de su uso. Por ejemplo, si la descripción contenia el grupo R21-R2-R24 y R22 se definió con alquilo de Ci-6, entonces el alquilo de R22 se puede considerar polivalente toda vez que debe ser unido por lo menos R21 y R24. Como alternativa, si R22 se definió como alquilo de Ci_6, entonces el alquilo de R21 debe ser monovalente (exceptuando cualquier lenguaje de sustitución adicional). En general, "alquilo" según se usa en la presente ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y"alquilamino", se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo , n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. En general, "alquilo de 0a-ß" según se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo que comprende de a a ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener dobles o triples enlaces. Ejemplos de alquilo de Ci_8 incluyen, pero no están limitados a los siguientes: En general, "halógeno" y "halo" según se usa en la presente, se refiere a átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br e I. En general, "haloalquilo" según se usa en la presente ' se refiere a radicales en los que cualquiera uno o más de los átomos de carbono del alquilo es sustituido con halo como se definió arriba. Específicamente abarcados son los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo . Un radical monohaloalquilo, por un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, cloro, bromo o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo . En general, "haloalquilo de Ca_p" según se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo, como el descrito arriba, en donde cualquier número — or lo menos uno— de los átomos de hidrógeno unido a la cadena alquilo son reemplazados por F, Cl, Br o I. Ejemplos de haloalquilo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares . En general, "hidroxialquilo" según se usa en la presente se refiere a radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente 10 átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . En general, "alcoxi" según se usa en la presente se refiere a radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Los radicales alcoxi pueden ser sustituidos además con uno o más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" . Ejemplos de radicales haloalcoxi inferiores que tienen uno a tres átomos de carbono incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . En general, "sulfonilo", según se usa en la presente ya sea solo o ligado a otros términos tales como cualquier sulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -S02- .

En general, "arilo", según se usa en la presente solo o en . combinación, se refiere a un sistema aromático carbociclico que contiene uno o dos anillos en donde los anillos pueden estar unidos juntos de una manera fusionada. El término "arilo" incluye, sin limitación, radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetraindonaftilo e indanilo. El grupo"arilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, ¦ haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino. "Arilo" incluye también la porción en la que el carbociclo está fusionado con un puente cicloalquilo de C3-6, en donde el puente incluye opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Por ejemplo, fenilo sustituido con -O-CH2-O- forma el sustituyente arilbenzodioxolilo . En general, "heterociclilo" según se usa en la presente, se refiere a radicales de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, en donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxigeno. No incluye anillos que contienen porciones -0-0-, -0-S- o -S-S-. Este grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, oxo, alcoxi, amino y alquilamino . Ejemplos de radicales heterociclicos saturados incluyen grupos heteromonociclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] / un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen heterociclilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo . Ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también llamados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pirridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 411-1,2,4-triazolilo, 1H-1 , 2 , 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5- a 6- miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5- a 6-miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazblilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2, 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tidadiazolilo] . El término abarca también radicales en los que los radicales heterociclicos son fusionados/condensados con radicales arilo: grupo heterociclico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, porejemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoguinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1,5-b] piridazinilo] ; grupo heterociclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [porejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupoheterociclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] y grupo heterociclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los radicales heterociclico que se prefieren incluyen los radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. · Ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Estos radicales heteroarilo que se prefieren son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxigeno, seleccionado de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo- y pirazinilo . Ejemplos adicionales de heterociclos adecuados, algunos de los cuales han sido descritos arriba, incluyen, sin limitación, los siguientes: "Saturado o insaturado" significa un sustituyente que está completamente saturado, completamente insaturado o tiene cualquier grado de instauración entre. Ejemplos de un carbociclo de anillo de 6 miembros saturado o insaturado podrían incluir fenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y ciclohexadienilo . En general, "sal" se refiere a una forma de sal de un compuesto de base libre de la presente invención, como se aprecia por personas de capacidad ordinaria en la técnica. Las sales pueden prepararse mediante medios convencionales, conocidos por aquellos expertos en la técnica. En general, "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa en referencia a una sal, se refiere a formas de sal de un compuesto dado, las cuales están dentro de los lincamientos de seguridad aleatorios gubernamentales para la ingestión y/o administración a un sujeto. El . término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales usadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es critica, siempre y cuando se farmacéuticamente aceptable . Las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de la Fórmula I pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de estos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados pueden seleccionarse de las clases alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, etandisulfónico, metansulfónico, etansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, áulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, camfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanpropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hdroxi-etansulfónico, nicotinico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectinico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, picrico, piválico, propiónico, succinico, tartárico, tiociánico, mesilico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicilico, galactárico y galacturónico . Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula I incluyen sales metálicas, tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina . Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención al hacer reaccionar, porejemplo, el ácido o base adecuado con un compuesto de la Fórmula I . Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se obtienen de esta manera. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, pamoíco, ácido cítrico y similares. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas. Las sales que se prefieren incluyen clorhidrato, fosfato y edisilato. Ejemplos adicionales de estas sales pueden encontrarse en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977) En general, "derivado" según se usa en la presente, se refiere a modificaciones simples, fácilmente aparentes para aquellos de capacidad ordinaria en la técnica, en la estructura nuclear progenitora de la Fórmula I, las cuales no afectan significativamente (reducen generalmente) la actividad del compuesto ín vitro asi como in vivo, en un sujeto. El término "derivado" según se usa en la presente, está contemplado para incluir derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de la Fórmula I. En general, "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa con referencia a un derivado, concuerda en significado con referencia a una sal, y se refiere a un derivado que es farmacológicamente seguro para su consumo, generalmente como se determina por un cuerpo regulatorio gubernamental o autorizado. En general, "grupo saliente" según se usa en la presente, se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tales como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Estos grupos salientes se conocen bien en la técnica. Ejemplos de estos grupos salientes incluyen, pero no están limitadosa, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes que se prefieren se indican en la presente cuando sea adecuado. . En general, "grupo protector" según se usa en la presente, se refiere a grupos bien conocidos en la técnica los cuales se usan para evitar grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, de sufrir reacciones indeseadas, tales como ataque nucleofilico, electrofilico, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores que se prefieren se indican en la presente cuando es adecuado. Ejemplos de grupos protectores también incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilo sustituido, alquilo, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- ( 9-fenilfluorenilo) -fenantrenilo, dúrenlo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituidos, tienen de preferencia 6 a 10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede ser protegido tanto por un grupo alquilo como un grupo aralcoxicarbonilo. . Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterociclico con el nitrógeno al cual estén unidos, por ejemplo, 1,2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y cuando estos grupos heterociclicos puedan incluir además anillos arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo . Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones no deseadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, ' tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino, incluyendo grupos aralquilo por ejemplo, también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto . Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como ter-butilo. Los grupos protectores sililo son grupos que contienen átomos de silicio, los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, 1,2-bis (dime.tilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de grupos amino proporciona grupos mono- o di-sililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede llevar a un derivado N, N-O-tri-sililo . La remoción de la función sililo de una función éter sililico se logra fácilmente mediante tratamiento por ejemplo con un hidróxido de metal o reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción individual o in situ mediante una reacción con el grupo de alcohol. Los agentes sililantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de grupos protectores sililo se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de aminoácidos correspondientes, aminas de aminoácido o ásteres de aminoácido también se conocen bien por aquellos expertos en la técnica de química orgánica incluyendo química de aminoácidos/éster de aminoácidoo aminoalcohol. Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. ün método que se prefiere incluye la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxi carbonilo medíante hidrogenólisis usando paladio sobre carbón en un sistema de solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede removerse utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante puede neutralizarse fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede removerse bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Se debe notar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acícircos, grupos heteroarilo sustituidos con heteroátomos (Y'=0, S, NR) , y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma se nombra, describe, presenta y/o reclama en la presente, todas las formas tautoméricas están destinadas a ser incluidas inherentemente en este nombre, descripción, presentación y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención. Un "profármaco" es un compuesto, el cual cuando es administrado al cuerpo de un sujeto (tal como un mamífero), se degrada en la via metabólica del sujeto para proporcionar un compuesto activo de la Fórmula I. Más específicamente, un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención luego de la administración del profármaco a un sujeto o paciente. La adecuabilidad y técnicas implicadas para fabricar y usar profármacos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para una descripción general de profármacos que incluyen ésteres véase Svensson y Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ásteres, tales como alquilo (por ejemplo,metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo los cuales son cortados por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Asimismo, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imido, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Desgn of Prodrugs, Elseviere (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados como ásteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso. En general, "estereoisomero" según se usa en la presente se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros asimétricos. Los centros quirales en un compuesto causan generalmente que el compuesto exista en muchas conformaciones o estereoisómeros diferentes. El término "estereoisómeros incluye enantiómeros , diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Los estereoisómeros poseen generalmente propiedades químicas y/o actividad biológica diferentes, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos benéficos en comparación con otros estereoisómeros o cuando se separe de los otros estereoisómeros . Sin embargo, está dentro de la capacidad del técnico ordinario separar y/o preparar selectivamente los estereoisómeros. En consecuencia, los "estereoisómeros" de la presente invención incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, estereoisómeros individuales y formas ópticamente activas . En general, "solvato" cuando se usa con referencia a un compuesto se refiere a un compuesto que está asociado con una o más moléculas de un solvente, tal como un solvente orgánico, solvente inorgánico, solvente acuoso o mezclas de los mismos. Los compuestos de la Fórmula I también pueden ser solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación puede ocurrir sobre el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos orgánicos también, incluyendo D F, éter y solvatos de alcohol entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato particular está dentro de la capacidad del técnico ordinario de química orgánica o medicinal sintética. En general, "citocina" según se usa en la presente, se refiere a una proteina secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente lo que se refiere a la modulación de interacciones entre células del sistema inmunológico o células implicadas en la respuesta inflamatoria. Ejemplos de citocinas incluyen pero no están limitados a interleucina 1 (IL-1), de preferencia IL-?ß, interleucina' 6 (IL-6) , interleucina 8 (IL-8) y TNF, de preferencia FNT-cc (factor de necrosis tumoral-oc) . En general, "tratamiento" según se usa en la presente, incluye tratamiento terapéutico asi como tratamiento profiláctico (ya sea evitando el inicio de los trastornos completos o retrasando el inicio de una etapa pre-clinicamente evidente de trastornos en individuos) . En general, "terapéuticamente efectivo" según se usa en la presente, intenta calificar la cantidad de cada agente, la cual logrará la meta de tratamiento, por ejemplo, mejora en severidad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente en si mismo, evitando al mismo tiempo adversos efectos secundarios asociados típicamente con terapias alternativas. En general, "enfermedad o estado de enfermedad mediado por Lck- o ACK-1" se refiere a todos los estados de enfermedad en los que Lck y/o ACK-1 juega un papel, ya sea directamente como Lck y/o ACK-1 en si mismo, o por Lck y/o ACK-1 induciendo .otra citosina o agente causante de enfermedad a ser liberado. La descripción y reivindicaciones contienen un listado de especies que usa el lenguaje "seleccionado de... y ... " y "es ... o ..." (algunas veces referidos como grupos de arkush) . Cuando se usa este lenguaje en esta solicitud, a menos que se ' indique lo contrario, se intenta incluir el grupo como un todo, o cualquier medio individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es simplemente por propósitos de abreviatura y no se intenta de ninguna manera limitar la remoción de elementos o subgrupos individuales del género.

Síntesis Los compuestos de la Fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con uno o más de los siguientes procedimientos esquemáticos y métodos específicos en los . que los sustituyentes son como se definió para la Fórmula I, arriba, excepto cuando se indique otra cosa. Los procedimientos y métodos como los mostrados se refieren a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica no especificada. Sin embargo, estos procedimientos y métodos son generalmente aplicables a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, cuando la estereoquímica alrededor de un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R) ) comúnmente pueden utilizarse para producir aquellos que tengan estereoquímica opuesta (es decir, (S) ) usando métodos bien conocidos) .

Esquema de reacción 1 Método general para la s ntesis de furano-piridinonas El Esquema de Reacción 1 describe un método general para preparar furano-piridonas R2 y R3 sustituidas las cuales pueden convertirse en las furano-piridinas correspondientes. Una piridona benciloxi-sustituida 1 puede' protegerse con un grupo bencilo fácilmente removible bajo condciones básicas para dar 2. El compuesto 2 puede ser después yodado usando una fuente de yodo adecuada, tal como N-yodo-succinimida bajo condiciones leves. El aducto yodado 3 puede ser después acetilado por medio de un intermediario de acetiluro de cobre en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como dicloro-difenilfosfina paladio, en una etapa en solvente y base adecuado para instalar grupos R3 deseables en el anillo furano. La reacción se puede enfriar después rápidamente con un yodo-R2 deseable para dar el compuesto 4. De esta manera los grupos R2 y R3 deseados pueden construirse en el andamiaje simultáneamente. Los siguientes métodos específicos ejemplifica la síntesis de un compuesto 4 posible (designado como 4a) el cual puede hacerse mediante esta ruta.

Métodos específicos para el esquema de reacción 1 l-Bencil-4-benciloxi-2-piridona (2) reflujo 2h A continuación un método similar a aquél descrito en Katigiri, N; Sato, M. ; Yoneda, . ; Saikawa, S.; Sakamoto, T . ; Muto, M. ; Kaneko, C. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1289-1296, 1986, una solución de 4-benciloxi-2-piridona 1 (1.00 g, 5.00 mmoles) , bromuro de bencilo (4.28 g, 2.97 mL, 25.0 mmoles), hidróxido de sodio finamente en polvo (1.00 g, 25.0 mmoles) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.679 g, 2.00 mmoles) en benceno (180 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido pardo. Este sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar l-bencil- 4-benciloxi-2-piridona 2 como un sólido pardo. MS (MH+) 292.2; calculado 291 para C19Hi7N02. l-Bencil-4~benciloxi-3-yodo-2-piridona (3 ) De acuerdo con un método similar al descrito en Bosshart, E.; Desbordes, P; Monteiro, N.; Balme, G. Org. Lett., 5, 2441-2444, 2003, N-Yodosuccinimida (1.390 g, 6.18 mmoles) se añadió una solución de l-bencil-4-benciloxi-2-piridona 2 (1.00 g, 3.43 mmoles) en acetonitrilo (69 mL) . La mezcla se cubrió con papel aluminio y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite anaranjado crudo. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente con 0-50% de acetato de etilo/hexano) para dar un sólido anaranjado. La trituración con 50% de acetato de etio/hexano dio l-bencil-4-benciloxi-3-yodo-2-piridona 3 como un sólido blanquecino. MS (MH+) 418.0; Calculado 417 para Ci9Hi6IN02. 7-Bencil-2- (4-benciloxi- enil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b]piridin-4-ona (4a) BO °C 22 h De acuerdo con un método similar al descrito en Bossharth, E. ; Desbordes, P; Monteiro, N.; Balme, G. Org. Lett., 5, 2441-2444, 2003, un tubo resellable de 150 mL se cargó con l-bencil-4-benciloxi-3-yodo-2-piridona 3 (4,500 g, 10.78 mmoles) , acetonitrilo (75 mL) y trietilamina (9 mL) . Se añadieron diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.378 g, 0.539 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.103 g, 0.539 mmoles) y 4-benciloxi-fenilacetileno 102 (2.899 g, 13.92 mmoles). El sistema se purgó con argón, el tubo se selló y la mezcla se agitó a 60 °C durante 22 horas. Se removió una alícuota para confirmar la presencia de la 3-alquinilpiridona 3a mediante LC/MS. MS (MH+) 498.2; Calculado 497 para C34H27N03. Se añadió yodobenceno (3.299 g, 1.81 mL, 16.17 mmoles) y el sistema se purgó nuevamente con argón y se selló. La mezcla se agitó a 60° durante 22 horas para dar una suspensión amarilla. La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo y se filtró para dar 7- bencil-2- (4-benciloxi-fenil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona 4a como un sólido blanquecino MS (MH+) 484.1; calculado 483 para C33H25NO3.

Método específico para la síntesis de 4-benciloxi fenilacetileno (102a) l-Benciloxi-4-etinil-benceno (102a) Un tubo resellable se cargó con l-benciloxi-4-yodobenceno 100 (5.00 g, 16.1 mmoles), acetonitrilo (80 mL) y trietilamina (10 mL) . Se añadieron diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.733 g, 1.05 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.200 g, 1.05 mmoles) y (trimetilsilil) acetileno (2.06 g, 2.96 mL, 20.9 mmoles). El sistema se purgó con argón, el tubo se selló y la mezcla se agitó a 60° durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró dos veces a través de una almohadilla de celite junto con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar (4-benciloxi-feniletinil) trimetilsilano (101) como un sólido anaranjado café que se usó sin purificación.

Se añadió carbonato de potasio (11.1 g, 80.5 mmoles) a una solución del (4-benciloxi-feniletinil) trimetilsilano 101 (13, de arriba) en metanol (70 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y fue dividida entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido café oscuro. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con 0-5% de acetato de etilo-hexano) para dar l-benciloxi-4-etinil-benceno 102a como un sólido blanquecino.

Esquema de reacción 3 Método general para la síntesis de furano [2 , 3-b] iridinas 4- amino- (2- [2-fenil) -3-fenil-sustituidas Las furano [2, 3-b] piridinas 4-amino-{2- [2-fenil) -3- fenil-sustituidas 10 pueden prepararse desprotegiendo el hidroxilo del compuesto 4a (preparado en el esquema de reacción 1) , convirtiendo el carbonilo en el anillo de piridina del aducto 5 en el grupo saliente correspondiente (también referido en la presente como "LG") , tal como cloruro 6 con una fuente de cloruro adecuada tal como cloruro de oxalilo en DMF. El LG puede ser después desplazado (usando química de paladio como un cloruro) con un nucleófilo adecuado, tal como un NH2R6 (como se muestra en 7), un NHR6R7, un OR6 o SR6 (no mostrado) para proporcionar las sustituciones R6 y R7 deseadas en su lugar, como se muestra en el compuesto 8. El fenilhidroxilo puede ser después funcionalizado con la sustitución deseada mediante reacción con un compuesto R8-LG como se muestra en 9 en presencia de una base, tal como cloruro de cesio para dar el compuesto 10. Los métodos específicos abajo ejemplifican la síntesis de compuestos posibles 10 (designados como 10a y 10b) los cuales pueden hacerse mediante esta ruta.

Métodos específicos para el esquema de reacción 3 2- (4-Hidroxi-fenil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin- 4-ona (5) Un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con un septo de hule y balón de hidrógeno (g) se cargó con 7-bencil-2- ( 4-benciloxi-fenil) -3-fenil-7H-furo [2 , 3-b] piridin-4-ona (4a) (1.20 g, 2.50 mmoles) , diclorometano (100 mL) , ácido acético (100 mL) y acetato de etilo (20 mL) . Se añadió paladio sobre carbón (10% en peso, 0.200 g) , y el sistema se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar 2- (4-hidroxi-fenil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona 5 como sólido blanquecino. MS (MH+) 304.1; calculado 303 para C19H33N03. 4- (4-Cloro-3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-2-il) -fenol (6) ün matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un condensador de reflujo equipado con un adaptador de entrada de nitrógeno se cargó con 2- (4-hidroxi-fenil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b]piridin-4-ona (5) (0.280 g, 0.923 mmoles) y cloroformo (9.0 mL) . Se añadió cloruro de oxalilo (0.469 g, 0.32 mL, 3.69 mmoles y DMF (0.05 mL) y la temperatura se agitó a temperatura ambiente hasta que cesara la evolución de gas (aproximadamente 1 minuto) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido anaranjado café que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-25% de acetato de etilo-hexano) para dar (4- (4-cloro-3-fenil-furo [2 , 3-b] piridin-2-il) -fenol 6 como un sólido anaranjado. MS (MH+) 322.0; calculado 321 para Ci9Hi2ClN02.

Ester ter-butílico de ácido 4- { 2- [2- ( 4-hidroxi-fenil) -3- enil-furo [2, 3-b] piridin-4-ilamino] -etil}piperazin-1-carboxilico (7a) Un frasco se cargó con acetato de paladio (II) (0.012 g, 0.054 inmoles) y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.034 g, 0.054 mmoles) . Se añadió tolueno (1.0 mL) y el sistema se enjuagó con argón. El frasco se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Un tubo resellable se cargó con 4- ( 4-cloro-3-fenil-furo [2, 3-b]piridin-2-il) -fenol (6) (0.174 g, 0.541 mmoles), 4-N- ( ter-butoxicarbonil) -1-aminoetilpiperazina (0.248 g, 1.08 mmoles) y carbonato de potasio (1.495 g, 10.82 mmoles). La solución de Pd/BINAP se añadió junto con 1.0 mL de tolueno, y el sistema se enjuagó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 130 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido café. Este material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-50% de (90:10:1, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) -diclorometano) para dar éster ter-butílico de ácido 4-{2- [2- (4-hidroxi-fenil) -3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-ilamino] -etil}-piperazin-1-carboxílico 7a como un sólido pardo. MS (MH+) 515.2; calculado 514 para C30H34N4O4. Éster ter-butílico de ácido 4- (2-{2- [4- (2-diisopropilamino-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-ilamino }-etil) -piperazin-l-carboxílico (10a) Un tubo resellable se cargó con éster ter-butílico de ácido 4-{2- [2- (4-hidroxi-fenil) -3-fenil-furo [2, 3-b]piridin-4-ilamino] -etil} -piperazin-l-carboxílico 8a (0.070 g, 0.136 mmoles), clorhidrato de 2-diísopropilaminoetilcloruro 9a (0.029 g, 0.143 mmoles) , carbonato de cesio (0.222 g, 0.680 mmoles) y DMF (.2.0 mL) . El sistema se purgó con argón y el tubo se selló. La mezcla se agitó a 85°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dividió después entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite verde. Este aceite se purificó mediante cromatografía y capa delgada preparativa (eluyendo con 95:5:0.5, de diclorometano/metanol, hidróxido de amonio) para dar éster ter-butílico de ácido 4- (2-{2- [4- (2-diisopropilamino-etoxi) - fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-ilamino}-etil) -piperazin- 1-carboxílico 10a como un aceite amarillo. MS (MH+) 642.4; calculado 641 para C38H5iN504. { 2- [4- (2-Diisopropilamino-etoxi) -fenil] -3-fenil- furo [2, 3-b] piridin-4-il } - (2-piperazin-l-il-etil) -amina (10b) Una solución de éster ter-butílico de ácido 4- (2- {2- [4- (2-diisopropilamino-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3- b]piridin-4-ilamino}-etil) -piperazin-l-carboxílico 10a (0.75 g, 0.117 mmoles) en diclorometano (2.0 mL) se enfrió a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (1.0 mL) y la solución se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar {2- [4- (2- diisopropilamino-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4- il }- (2-piperazin-l-il-etil) -amina 10b como un sólido blanquecino. MS (MH+) 542.3; calculado 541 para C33H43N502.

Esquema de reacción 4 Segundo método especifico para la síntesis de furano [2 , 3- bj iridinas 4-amino- (2- (2-fenil-sustituidas) -3-fenil- sus ituidas) Las 4-amino- {2- [2-fenil-sustituidas) -3-fenil-sustituidas furano [2 , 3-b] piridinas 10c se pueden preparar al acetilar el aducto yodado 3 mediante un intermediario de acetiluro de cobre (no mostrado) en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como dicloro-difenilfosfina paladio, seguida por enfriamiento rápido del intermediario 3b con un grupo R2 sustituido con yoduro-fenilo deseable, en una etapa de reacción con un solvente y base adecuados para instalar grupos R3 deseables en el anillo de furano. De esta manera los grupos R2 y R3 deseados pueden ser construidos adecuadamente en el andamiaje simultáneamente, como se ilustra por el compuesto 4b. El compuesto 4b puede convertirse en la cloro-furano-piridina 6b correspondiente con una fuente de cloruro adecuada tal como oxicloruro de fósforo en un solvente adecuado. Como alternativa, otras furano-piridinas LG-sustituidas pueden hacerse. Como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. El LG puede ser después desplazado (usando química de paladio en el caso de un cloruro) con un nucleófilo adecuado, tal como un H2R6 (como se muestra en 7), un NHR5R7, un OR6 o SR6 (no mostrado) para proporcionar las sustituciones R6 y R7 deseadas en su lugar, como se muestra en el compuesto 10c. Los métodos específicos abajo ejemplifican la síntesis de un compuesto 10c posible (designado lOd) el cual puede hacerse mediante esta ruta.

Métodos específicos para el esquema de reacción 4 7-Bencil-2~ [4- (2-morofolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] iridin-4-ona (4c) De acuerdo con un método similar al descrito en Bossharth, E.; Desbordes, P; Monteiro, N . ; Balme; G. Org. Lett., 5, 2441-2444, 2003, un tubo resellable de 15 mL se cargó con l-bencil-4-benciloxi-3-yodo-2-piridona (3) (0.300 g, 0.719 mmoles) , acetonitrilo (5 mL) y trietilamina (0.60 mL) . Se añadieron diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II ) (0.025 g, 0.036 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.007 g, 0.036 mmoles) y luego fenilacetileno 102b (0.199 g, 0.935 mmoles).

El sistema se purgó con argón, el tubo se selló y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. Se removió un alícuota para confirmar la presencia de la 3-alquinilpiridona (3c) mediante LC/MS. MS (MH+) 521.2; calculado 520 para C33H32 2O4. Se añadió yodobenceno (0.220 g, 0.12 mL, 1.08 mmoles) y el sistema se purgó de nuevo con argón y se selló.

La mezcla se agitó a 60 °C durante 24 horas para dar una suspensión amarilla-café. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se trituró con acetinitrilo y se filtró para dar 7-bencil-2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona 4c como un sólido blanquecino. MS (MH+) 507.2; calculado 506 para C32H30N2O4. 4-Cloro~2- [4- (2-morfolin-4-il-eoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b]piridina (6c) ün tubo resellable se cargó con 7-bencil-2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona (4c) (0.100 g, 0.197 mmoles) y oxicloruro de fósforo (2.0 mL) . El sistema se enjuagó con argón y el tubo se selló. La mezcla se agitó a 100 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se diluyó entre diclorometano y agua helada. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado café. Este aceite se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (eluyendo con 90:10:1, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) para dar 4-cloro- 2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b]piridina 6c como un sólido blanquecino. MS (MH+) 435.0; calculado 434 para C25H23CIN2O3.

Ester ter-butilico de ácido 4- (2-{2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-ilamino}etil) -piperazin-l-carboxilico (IQd) Un frasco se cargó con acetato de paladio (II) (0.003 g, 0.011 inmoles) y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1 , 1' -binaftilo (0.007 g, 0.011 mmoles). Se añadió tolueno (0.5 mL) y el sistema se enjuagó con argón. El frasco se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Un tubo resellable se cargó con 4-cloro-2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b]piridina 6c (0.048 g, 0.110 mmoles), 4-N- ( ter-butoxicarbonil) -2-aminoetilpiperazina 9a (0.051 g, 0.221 mmoles) y carbonato de potasio (0.304 g, 2.20 mmoles). La solución Pd/BINAP se añadió junto con 1.5 mL de tolueno y el sistema se enjuagó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado-café. Este aceite se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (eluyendo dos veces con 95:5:0.5, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) para dar 4-(2-{2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b]piridin- 4-ilamino}-etil) -piperazin-l-carboxilico lOd como un sólido blanquecino. MS (MH+) 628.1; calculado 627 para C36ÍL15 5O5 . 2- (4- ( (2- (4-Morfolinil) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina (lOe) Una solución de éster ter-butiico de ácido 4-(2-{2- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -3-fenil-furo [2, 3-b] piridin- 4-ilamino}-etil) -piperazin-l-carboxilico lOd (0.062 g, 0.099 mmoles) en diclorometano (1.0 mL) se enfrió a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL) y la solución se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2.5 horas . La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se secó y se concentró para dar 2- (4- ((2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina lOe como un sólido blanquecino. MS (MH+) 528.3; calculado 527 para C3iH37 503.

Esquema de reacción 5 Método especifico para la síntesis de 4- [2- (4-etinil-fenoxi) - etil] -morfolina (102b) 4- [2- (4-Yodo-fenoxi) -etil] -morfolina (100b) Un tubo resellable se cargó con 4-yodofenol 99b (2.50 g, 11.4 mmoles), clorhidrato de 4- (2- clorotetil)morfolina (2.14 g, 11.5 mmoles), carbonato de potasio (7.88 g, 57.0 mmoles) y acetonitrilo (50 mL) . El sistema se enjuagó con argón, el tubo se selló y la mezcla se agitó a 85°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado pálido. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con 0-100% de acetato de etilo-hexano) para dar 4- [2- ( 4-yodo-fenoxi) -etil] -morfolina 100b como un aceite amarillo claro. MS (MH+) 334.0; calculado 333 para Ci2Hi6lN02. 4- [2- (4-Etinil-fenoxi) -etil] -morfolina (102b) Un tubo resellable se cargó con 4- [2- (4-yodo-fenoxi) -etil] -morfolina 100b (2.00 g, 6.00 mmoles), acetonitrilo (40 mL) y trietilamina (5 mL) . Se añadieron diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.211 g, 0.30 mmoles) , yoduro de cobre (I) (0.057 g, 0.30 mmoles) y (trimetilsilil) acetileno (0.766 g, 1.10 mL, 7.80 mmoles). El sistema se purgó con argón, el tubo se selló y la mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar 4- [2- (4-trimetilsilaniletinil-fenoxi) -etil] -morfolina 101b como un sólido café oscuro el cual se usó sin purificación. MS (MH+) 304.2; calculado 303 para C17H25N02Si . Carbonato de potasio (4.15 g, 30.0 mmoles) se añadió a una solución de la 4- [2- (4-trimetilsilaniletinil-fenoxi) -etil] -morfolina 101b en metanol (25 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite junto con diclorometano . El filtrado se concentró y se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado. Este aceite se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con 50-100% de acetato de etilo-hexano) para dar 4- [2- (4-etinil-fenoxi) -etil] -morfolina 102b como un sólido anaranjado. MS (MH+) 232.2; calculado 231 para CiH17N02.

Esquema de reacción 6 Método general alternativo para la síntesis de furano [2, 3- b]piridinas 4-amino- (2- (2-fenil-sustituidas) -3-fenil- sus i uidas) Las furano [2 , 3-b] piridinas 4-amino- { 2- [2-fenil- sustituidas) -3-fenil-sustituidas lOf pueden prepararse alternativamente al formar primero una furan-piridona silil- sustituida mediante reacción del aducto yodado 3 con un acetiluro de trialquil-sililo fenil-sustituido en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como dicloro- difenilfosfina paladio. Este método instala grupos R2 fenil- sustituidos deseables en el anillo de furano, permitiendo al mismo tiempo la modificación de la sustitución con R3, o la posición 2 en el anillo de furano. La posición 2 del anillo de furano puede derivarse al convertir el grupo trialquilsililo en el yodo correspondiente con una fuente de yodo, tal como NIS, en un solvente adecuado para dar el compuesto 4f. el compuesto 4f puede convertirse después en la cloro-furano-piridina 6d correspondiente de una manera como la descrita previamente en la presente, es decir, con una fuente de cloruro adecuada tal como cloruro de oxalilo, u otro LG en un solvente adecuado. El compuesto yodo 6d puede tratarse con un ácido borónico deseable en condiciones de reacción tipo Suzuki para construir la sustitución R3 en el anillo de furano. El cloruro, o LG, puede ser después desplazado (usando química de paladio en el caso de un cloruro) con un nucleófilo adecuado, tal como un NH2R6 (como el mostrado en 7), un NHR6R7, un OR6 o SR6 (no mostrado) para proporcionar las sustituciones R6 y R7 deseadas en su lugar, como se muestran en el compuesto lOf. Los métodos específicos abajo ejemplifican la síntesis de un compuesto lOf posible (designado lOg) el cual puede hacerse mediante esta ruta.

Métodos especificos para el esquema de reacción 6 -Bencil-2-yodo-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona (4f) tubo resellable se cargó con 1-bencil benciloxi-3-yodo-2-piridona 3 (5.000 g, 11.98 mmoles), acetonitrilo (100 mL) y trietilamina (6.06 g, 8.35 mL, 59.9 mmoles) . Se añadieron diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (0.841 g, 1.20 mmoles) y l-fenil-2- (trimetilsilil) acetileno y se burbujearon a través de la solución. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar 7-bencil-3-fenil-2- (trimetilsilil) furo [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona 4d como un aceite café. MS (MH+) 374.2; calculado 373 para C23H23N2SÍ. La 7-bencil-3-fenil-2- (trimetilsilil) furo [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona 4d se recogió en N, N-dimetilformamida (50 mL) y N-yodosuccinimida (15.704 g, 69.95 mmoles) fue añadido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se concentró. El residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa de tiosulfato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado café. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) dio 7-bencil-2-yodo-3-fenilfur [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona 4f como un sólido café. MS (MH+) 428.0; calculado 427 para C20H14INO2. 4-Cloro-2-yodo-3-fenilfuro [2, 3-b]piridina (6d) ün matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un condensador de reflujo equipado con un adaptador de entrada de nitrógeno se cargó con 7-bencil-2-yodo-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona 4f (3.08 g, 3.46 mmoles) y cloroformo (35 mL) . Se añadieron cloruro de oxalilo (1.76 g, 1.21 mL, 13.84 mmoles) y N, N-dimetilformamida (0.20 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite negro. La purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice (elusión de gradiente con 0-25% de acetato de etilo-hexano) dio 4-cloro-2-yodo-3-fenilufor [2 , 3-b] piridina 6d como un aceite café. MS (MH+) 356.0; calculado 355 para C13H7C1IN0. 4-Cloro-2- (3-fluoro-4- (2- (piperidin-1-il) etoxi) fenil) -3-fenilfuro [2f 3-b] piridina (6e) Un tubo resellable se cargó con 4-cloro-2-yodo-3-fenilfuro [2, 3-b] piridina 6d (0.100 g, 0.281 mmoles), 1- (2- (2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxocorolan-2-il) fenoxi) etil) piperidina 201 (0.200 g, 0.576 mmoles), carbonato de sodio (0.074 g, 0.703 mmoles), acetonitrilo (4 mL) y agua (1 mL) . Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.032 g, 0.028 mmoles) y el sistema se purgó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 180°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía de capa delgada preparativa (eluyendo con 95:5:0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) dio 4-cloro~2- (3-fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b]piridina 6f como un aceite amarillo anaranjado. MS (MH+) 451.1; calculado 450 para C26H24CIF 2O2. 4- (2- (2- (3-Fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-ilamino) etil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (intermediario de la etapa 1-no mostrado) Un frasco se cargó con acetato de paladio (II) (0.005 g, 0.021 moles) y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1,1'-binaftilo (0.013 g, 0.021 mmoles) . Se añadió tolueno (0.5 mL) y el sistema se enjuagó con argón. El frasco se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se cargó un tubo resellable con 4-cloro-2- (3-fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenilfuro [2,3-bjpiridina 6e (0.096 g, 0.213 mmoles), 4-N- (ter-butoxicarbonil) -1-aminoetilpiperazina (0.098 g, 0.426 mmoles), carbonato de potasio (0.589 g, 4.26 mmoles) y tolueno (3 itiL) . La solución de Pd/BINAP se añadió junto con 1.5 mL de tolueno, y el sistema se enjuagó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 130 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite anaranjado-café. Este aceite se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (eluyendo con 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) para dar 4- (2- (2- (3-fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-ilamino) etil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (no mostrado) como un aceite amarillo. MS (MH+) 644.4; calculado 643 para C3-7H46F 5O4. 2- (3-Fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (piperazin-l-il) etil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina (etapa 2-10g) Una solución de 4- (2- (2- (3-fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenilfuro [2 , 3-b] piridin-4-ilamino) etil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.058 g, 0.090 mmoles) en diclorometano (2.0 mL) se enfrió a 0°C. Se añadió ácido trifluoroacético (1.0 mL) y la solución se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. Este aceite se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa (eluyendo con 90:10:1, diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) para dar 2- (3-fluoro-4- (2- (piperidin-l-il) etoxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (piperazin-l-il) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina lOg como un sólido blanco. MS (MH+) 544.3; calculado 543 para C32H38F 502.

Esquema de reacción 7 Síntesis de 1- (2- (2-fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2- dioxoborolan-2-il) f noxi) til) iperidina 201 1- (2- (4-Bromo-2-fluorofenoxi) etil) piperidina 200 Carbonato de potasio (1.7 g, 12 mmoles) se añadió a una solución de 4-bromo~2-fluorofenil (1.00 g, 5.24 mmoles) y clorhidrato de 1- (2-cloroetil ) piperidina (0.965 g, 5.24 inmoles) en acetonitrilo (25 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 dias y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente con 20-100% de acetato de etilo-hexano) dio 1- (2- (4-bromo-2-fluorofenoxi) etil) iperidina 200 como un aceite café. MS (MH+) 302; calculado 301 para Ci3Hi7BrFNO. 1- (2- (2-Fluoro-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxoborolan-2-il) fenoxi) etil) piperidina 201 Un tubo resellable se cargó con 1- (2- (4-bromo-2-fluorofenoxi) etil) piperidina 200 (0.489 g, 1.62 mmoles) , bis (pinacolato) diboron (0.493 g, 1.94 mmoles), acetato de potasio (0.477 g, 4.86 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (3 mL) . El sistema se purgó con nitrógeno y el tubo se selló. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elusión de gradiente con 3-10% de metanol-diclorometano) dio 1- (2- (2-fluoro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il) fenoxi) etil) piperidina 201 como un sólido café. MS (MH+) 350; calculado 349 para Ci9H29BFN03.

Esquema de reacción 8 Esquema de reacción alternativo para la síntesis de furano [2 , 3-b]piridinas 4-amino- (2- (2-fenil-sustituidas) -3- fenil-susti uidas) El esquema de reacción 8 es útil para preparar varios grupos R deseados en un compuesto de la Fórmula I en donde R3 es un anillo arilo sustituido, tal como un anillo fenilo. Los grupos R deseados pueden unirse directamente al anillo arilo mediante desplazamiento con Sn2 del bromuro, como se muestra, u otros LGs adecuados, mediante nucleófilos adecuados, como se describió anteriormente.

Otbuí o Métodos generales 7-Bencil-2- (4-bromofenil) -3-fenil-7H-ft.ro [2 , 3-b3 iridin-4-ona (4g) Un tubo de 150 mL resellable se cargó con 1-bencil- 4-benciloxi-3-yodo-2-piridona 3 (4.170 g, 10.00 mmoles) , acetonitrilo (75 mL) y trietiamina (9 mL) . Se añadieron diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.350 g, 0.500 mmoles), yoduro de cobre (I) (0.095 g, 0.500 mmoles) y 4-bromofenilacetileno (1.900 g, 10.5 mmoles). El sistema se purgó con argón, el tubo se selló, y la mezcla se agitó a 60°C durante 22 horas. Se removió un alícuota para confirmar la presencia de la 3-alquinilpiridona 3c mediante LC/MS. MS (MH+) 470.2 y 472; calculado 470.4 para C27H2oBrN02. Se añadió yodobenceno (3.060 g, 15.0 mmoles) y el sistema se purgó de nuevo con argón y se selló. La mezcla se agitó a 60 °C durante 22 horas para dar una suspensión amarilla. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo y se filtró para dar 7-bencil-2- ( 4-bromofenil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b]piridin-4-ona 4g como un sólido blanquecino. MS (MH+) 456.4 y 458.3; calculado 456.3 para CaeHisBrNOa . 7-Bencil-2- (4- (4-isopropilpiperazinil-l-il) fenil) -3- fenilfuro[2,3-b]piridin--4 (7H) -ona (4h) Un tubo resellable de 16 por 100 mm se cargó con 7-bencil-2- (4-bromofenil) -3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona 4g (0.500 g, 1.096 mmoles), N-isopropilpiperazina (0.169 g, 1.315 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.010 g, 0.011 mmoles) , ter-butóxido de sodio (0.015 g, 1.560 mmoles), 2-dicilohexilfosfino-2' - (dimetilamino) bifenilo (0.013 g, 0.033 mmoles) y tolueno (4 mL) . El sistema se purgó con argón, el tubo se selló y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite rojo-café que se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-10% de metanol-diclorometano) para dar 7-bencil-2- (4- (4-isipropilpiperazinl-1-il) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona 4h como un sólido rojo. (MH+) 504.0; calculado 503.63 para C33H33N3O2. 4-Cloro-2- (4- (4-isopropilpiperazinl-l-il) fenil) -3- fenilfuro[2,3-b]piridina (6f) -Cloro-2- (4- (4-isopropilpiperazinl-l-il) fenil) fenilfuro [2, 3-b] piridina se sintetizó usando el procedimiento en el Método A para la preparación de 4- (4-cloro-3~fenil-furo[2,3-b]piridin-2-il)-fenol. MS (MH+) 432; calculado 431.18 para C26H26CIN3O. 4- (2- (4- (4-Isopropilpiperazinl-l-il) fenil) -3-fenilfuro [2,3- b3piridin-4-ilamino) etil)piperizin-l-carboxilato de ter- butilo (no mostrado) Ter-butil-4-2- (4- ( 4-isopropilpiperazinl-l-il) fenil) -3-fenil-N- (2- (piperazin-l-il) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina (no mostrada) se sintetizó usando el procedimiento delineado arriba para la preparación de 7-bencil-2- (4- (4-isopropilpiperazinl-l-il) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona. MS (MH+) 625; calculado 624.38 para C37H48N603. 2- (4- (4- (1-Metiletil) -1-piperazinil) fenil) -3-fenil-N- (2- (lpiperazinil) etil) furo [2 , 3-b]piridin-4~amina (lOh) 2- (4- (4- (1-Metietil) -1-piperazinil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina lOh se sintetizó usando el procedimiento descrito en los métodos específicos para el Esquema de Reacción 6, en donde el compuesto piperazina Boc-protegido (arriba) se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano y se desprotegió para producir el compuesto lOh. MS (MH+) 525; calculado 524.3 para C32H40 6O.

Esquema de reacción 9 Esquema de reacción general alternativo para la síntesis de 3-fen l) furano [2 , 3-b]piridinaas 4-amino- (2- (2-fenil- susti uidas) El Esquema de Reacción 9 es útil para preparar varios grupos R6 deseados y grupos alcoxi-R en compuestos de la Fórmula I en donde R1 es NHR6 y R3 es anillos fenilo alcoxi-sustituidos, respectivamente. Los grupos R6 deseados pueden insertarse generalmente en el anillo de piridina por medio del intermediario cloro-piridilo 6g, como se describió anteriormente, mientras que el sustituyente alcoxi puede añadirse mediante química LG típica. Los métodos específicos abajo ejemplifican la síntesis de un compuesto 10 posible (designado lOi) el cual se puede hacer mediante esta ruta.

Métodos específicos para el esquema de reacción 9 {2- [4-2-Piperidin-etoxi) -fenil] -3-fenil-4-cloro-furo [2 , 3-b] iridina (6h) Un tubo resellable se cargó con 4- ( 4-cloro-3-fenil-furo[2,3-b]piridin-2-il)-fenol 6 (0.10 g, 0.3 inmoles), l-(2-cloroetil) piperidina (0.063 g, 0.3 mmoles) , carbonato de cesio (0.51 g, 1.6 mmoles) y DMF (2.0 mL) . El sistema se purgó con argón y el tubo se selló. La mezcla se agitó a 85°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió después entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar {2- [4-2-piperidin-etoxi) -fenil] -3-fenil-4-cloro-furo [2, 3-b] piridina 6h como un aceite sólido amarillo. MS (MH+) 433.1; calculado {2- [4-2-Piperidin-etoxi) -fenil] -3-fenil-N- (2- (4-piridil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina (10) frasco se cargó con acetato de paladio (0.0032 g, 0.004 mmoles) y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.009 g, 0.044 mmoles). Se añadió tolueno (1.0 mL) y el sistema se enjuagó con argón. El frasco se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. ün tubo resellable se cargó con {2- [4-2-piperidin-etoxi) -fenil] -3-fenil-4-cloro-furo [2, 3-b]piridina 6h (0.062 g, 0.1 mmoles), 4- (2-aminoetil) piridina (0.035 g, 0.3 mmoles), y carbonato de potasio (0.4 g, 2.9 mmoles). La solución de Pd/BINAP se añadió junto con 2.0 mL de tolueno, y el sistema se enjuagó con argón. El tubo se selló y la mezcla se agitó a 130 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un sólido café. Este material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-50% (90:10:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) -diclorometano) para dar {2- [4-2-piperidin-eoxi) -fenil] -3-fenil-N- (2- (4-piridil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina lOi como un sólido naranja. MS (MH+) 519.3; calculado 518 para C33H34N O2.

Esquema de reacción 10 Método general para la síntesis de furano-piridinas 5- sustituidas Las furano [2, 3-b] piridinas 5-R5-4-amino- { 2- [2-fenil-sustituidas) -3-fenil-sustituidas 10j pueden prepararse al convertir el compuesto 4b en la 5-bromo-furano-piridona 4j correspondiente con una fuente de bromuro adecuada, tal como bromuro en solución, con una base en un solvente adecuado. Como alternativa, otras furano-piridonas 5-LG-sustituidas pueden hacerse, como se aprecia por los expertos en la técnica. El LG (bromo como se muestra en el Esquema de Reacción 10) puede ser después desplazado con un grupo R5 nucleofilico adecuado, tal como CN, amina, alcóxidos, sulfóxidos y similares, para proporcionar las sustituciones R5 deseadas en su lugar, como se muestra en el compuesto lOj . Los métodos específicos abajo ejemplifican la síntesis de un compuesto lOj posible (designado 10k) que pueden hacerse mediante esta ruta.

Métodos específicos para el esquema de reacción 10 7-Bencil-5-bromo-2 , 3-difenilfuro [2 , 3-b] piridin- 4(7H)-ona (2) 4b 4i A una mezcla de la piridona 4b (1.00 g, 2.65 romoles, 1.0 equiv. ) y acetato de sodio (0.517 g, 7.96 mmoles, 3.0 equiv.) en CH2C12 (100 mL) a -78 °C se le añadió bromo (176 pL, 3.44 mmoles, 1.3 equiv.) en una porción. La mezcla se calentó lentamente a la temperatura ambiente (aproximadamente 20 min.) y se agitó durante 30 minutos más. El solvente se removió al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (aproximadamente 200 mL) . La dispersión se lavó con agua y salmuera. Después del secado azeotrópico con benceno, se obtuvo el bromuro 4i y se hizo avanzar sin purificación adicional. MS (MH+) 456.1; calculado 455.1 para C26Hi8BrN02. 7-Bencil-4-oxo-2, 3-difenil-4, 7-dihidrofuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (4j) Al bromuro 4i (1.13 g, 2.48 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (20 mL) se le añadió cianuro de potasio (484 mg, 7.43 mmoles, 3.0 equiv.). La mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el solvente se removió al vacio y el residuo se trató con EtOAc (200 mL) y agua (100 mL) . Después de una mezcla cuidadosa en un embudo separador, la dispersión se filtró y el precipitado aislado se apartó. La capa orgánica se separó y se lavó con H20 y salmuera. Se añadió benceno y la solución se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se combinó con el precipitado previamente aislado para dar el nitrilo 4j , el cual se hizo avanzar sin purificación adicional. MS (MH+) 403; calculado 402.1 para C27Hi8N202. 4-Cloro-2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (4j) A una mezcla de nitrilo 4j (0.847 g, 2.11 mmoles, 1.0 equiv. ) en CHCI3 (30 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0.55 mL, 6.32 mmoles, 3.0 equiv.) seguido por DMF (aproximadamente 30 L) . La mezcla se calentó a 65°C. Después de 3 horas el solvente se removió al vacio. El residuo resultante se recogió en CH2C12 (25 mL) y se agitó vigorosamente con NaOH 1N (aproximadamente 5 mL) durante 5 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgS04. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el cloruro 6i . Una muestra analítica pudo obtenerse mediante cromatografía en gel de sílice con 9:1 de hexano : EtOAc . MS ( H+) 331; calculado 330.1 para C20HiiClN2O. 2,3-Difenil-4- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) amino) furo [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo (10k) ? una mezcla de 6i (100 mg, 0.303 mmoles, 1.0 equiv.), Pd2dba3 (27 mg, 0.0303 mmoles, 0.10 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4', 6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (17 mg, 0.036 mmoles, 0.12 equiv.), y NaOtBu (58 mg, 0.606 mmoles, 2.0 equiv.) se le añadió tolueno (5 mL) . Después de 1 minuto de agitación vigorosa, se añadió S-(+)-tetrahidrofurf rilo amina (63 µ??, 0.606 mmoles, 2.0 equiv.) y la mezcla se calentó a 90°C. Después de que el material de partida se consumió como lo indicara por TLC, el solvente se removió al vacio. El residuo se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre MgSÜ4 la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (3:1 de exanos : EtOAc) para dar la amina 10k. MS (MH+) 396; calculado 395.2 para C25H21N3O2.

Esquema de reacción 11 Método general para síntesis de furano-piridinas 5- sustituidas El Esquema de Reacción 11 ilustra cómo la posición 5 del anillo de piridina puede funcionalizarse más, utilizando el intermediario ¦ 5-ciano similar a aquél mostrado en el compuesto lOj . Particularmente, el grupo ciano puede reducirse con un agente reductor o donador de hidrógeno adecuado, tal como un hidruro (como se describe abajo) para dar la amina primaria correspondiente. La amina se puede funcionar después en una variedad de métodos convencionales en los grupos amino, amida, ureas deseados y similares, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica.

Métodos específicos para el esquema de reacción 11 5- (Aminoetil) -2, 3-difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina (10m) A una mezcla de nitrilo 101 (38 mg, 0.089 mmoles, 1.0 equiv.) y THF (5 mL) a 25°C, se le añadió LiAlH4 (17 mg, 0.450 mmoles, 5.0 equiv.). Después de 24 horas, H20 (50 µ?.) , seguido por NaOH 1N (100 µ?a) . La concentración al vacio proporcionó un residuo que se recogió en CH2CI2 (20 mL) y se extrajo con HC1 1N. Las fracciones acuosas se combinaron, se hicieron básicas con NaOH 1N y se extrajeron con CH2C12. Después se secaron en MgS04 y concentración al vacio, el residuo resultante se purificó mediante MPLC de fase inversa (MeCN:H20) para dar la amina 7. MS (MH+) 428.2; calculado 427.2 para C26H29N5O.

Esquema de reacción 12 Método alternativo para la síntesis de grupos NHR1 6 Métodos específicos para el esquema de reacción 12 4- (5- (Dietilamino) pentan-2-ilamino) -2, 3 difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (10?) 10n A una mezcla de 6i (100 mg, 0.303 mmoles, 1.0 equiv.) en n-BuOH (5 mL) se le añadió (±) -2-amino-5-dietilaminopentano (0.587 mL, 3.03 mmoles, 10.0 equiv.). Después de calentar a 100°C durante 24 horas el solvente se removió al vacio. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOh:CH2Cl2) para dar la amina 10?. MS (MH+) 453.5; calculado 452.3 para C29H32N4O. 4- ( (2- (lH-Imidazol-l-il) etil) amino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (10°) y 4-amino-2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (20) A una mezcla de 6i (40 mg, 0.121 mmoles, 1.0 equiv.) en n-BuOH (5 mL) se le añadió dibromuro de 2-(lH-imidazol-l-il) etanamina (198 mg, 0.727 mmoles, 6.0 equiv.) y Et3N (203 L, 1.45 mmoles, 12.0 equiv.). Después de calentar a 100 °C durante 24 horas, el solvente se removió al vacío y el residuo resultante se recogió en CH2C12 (20 mL) . La mezcla se lavó con H20, salmuera y se secó con MgS04. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOh:CH2Cl2) dio la amina 10o [MS (MH+) 406.1; calculado 405.2 para C25Hi9N50] y amina 20 [MS (MH+) 312.1; calculado 311.1 para C20H13N3O.

Esquema de reacción 13 Métodos generales alternativos para la síntesis de varios sustituyentes R5 de los compuestos de la Fórmula I Métodos específicos para el esquema de reacción 13 5-Bromo-4-cloro-2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridina (6j ) A una mezcla de bromuro 4i (0.960 g, 2.11 inmoles, 1.0 equiv.) en CHC13 (30 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (0.55 mL, 6.32 mmoles, 3.0 equiv.) seguido por DMF (aproximadamente 30 µ?) . La mezcla se calentó a 65°C. Después de 3 horas el solvente se removió al vacío. El residuo resultante se recogió en CH2CI2 (25 mL) y se agitó vigorosamente con 1 N de NaOH (aproximadamente 5 mL) durante 5 minutos. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con MgS04. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el cloruro 6j . Pudo obtenerse una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice (9:1, hexanos : EtOAc) . MS (MH+) 384; calculado 383.0 para Ci9H BrClNO. 4-Cloro-2, 3-difenil-N- ( (2) -tetrahidro-2 furanilmetil) furo [2, 3-b] piridin-5-amina (61) A una mezcla de 6j (116 mg, 0.303 mmoles, 1.0 equiv.), Pd2dba3 (27 mg, 0.0303 mmoles, 0.10 equiv. ) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 4', 6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (17 mg, 0.036 mmoles, 0.12 equiv.), y NaOtBu (58 mg, 0.606 mmoles, 2.0 equiv.) se le añadió tolueno (5 mL) el cual se purgó primero con argón. Después de 1 minuto de agitación vigorosa, se añadió S- (+) -tetrahidrofurfurilo amina (63 pL, 0.606 mmoles, 2.0 equiv.) y la mezcla se calentó a 100°C. Después de que el material de partida se consumió como se indicar por TLC, el solvente se removió al vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con MgS04 y remover el solvente al vacío, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (3:1, hexanos : EtOAc) para dar la amina 61. MS (MH+) 405.0; calculado 404.1 para C2 H2iClN202.

?,? -Bis (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] iridin-4 , 5-diamina (10 g) A una mezcla de 6j (116 mg, 0.303 inmoles, 1.0 equiv.), Pd2dba3 (27 mg, 0.0303 mmoles, 0.10 eguiv.), 2-diciclohexilfosfino-2' , 4', 6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (17 mg, 0.036 mmoles, 0.12 eguiv.), y NaOtBu (58 mg, 0.606 mmoles, 2.0 eguiv.) se le añadió tolueno (5 mL) el cual se purgó primero con argón. Después de 1 minuto de agitación vigorosa se añadió 4-t-butilanilina (90 mg, 0.606 mmoles, 2.0 eguiv.) y la mezcla se calentó a 100°C. Después de gue se consumiera el material de partida como el indicado por TLC, el solvente, se removió al vacio. El residuo resultante se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con MgS04 y de remover el solvente al vacio, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (3:1, hexanos : EtOAc) para dar la amina lOq; MS (MH+) 566.2; calculado 565.3 para C39H39N3O.

Esquema de reacción 14 Método general para la síntesis de heterociclos fusionados a R5 y R6 que contienen N Las 4-cloro-5-ciano-furanopiridinas 6i pueden tratarse con hidracina en un solvente adecuado, tal como un alcohol, para generar los sistemas de anillos fusionados de piridilo que contienen nitrógeno 11, como los mostrados en el Esquema de Reacción 14. Como se muestra, la amina primaria del compuesto 11 puede funcionalizarse como se desee utilizando métodos convencionales y conocidos para generar amidas, aminas 12, ureas 13, y similares, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica.

Métodos específicos para el esquema de reacción 14 7, 8-Difenil-lH-furo [2, 3-b] pirazolo [3, 4-d] piridin-3-amina (11) A una mezcla de 6i (30 mg, 0.091 mmoles, 1.0 equiv.) en n_BuOH (3 mL) se le añadió hidrazna hidratada (aproximadamente 0.2 mL) . Después de calentar a 100°C durante 12 horas el solvente se removió al vacio. El sólido resultante se recristalizó a partir de n-BuOH para dar pirazol 11. MS (MH+) 327.1; calculado 326.1 para C20H1 4O.

N- (7, 8-Difenil-lH-furo [2, 3-b] pirazolo [3, 4-d] piridin-3-il) -N' -etilurea (12a) A una solución de 11 (22 mg, 0.068 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (2 mL) se le añadió 4- (dimetilamino) piridina (1 mg, 0.008 mmoles, 0.1 equiv.) e isocianato de etilo (53 L, 0.675 mmoles, 10.0 equiv.). Después de calentar a 50°C durante 2 horas, el solvente se removió al vacio. El residuo amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH:CH2Cl2) para dar la urea 12a. MS (MH+) 398.4; calculado 397.2 para C23Hi9N502.

N- (7, 8-Difenil-lH-furo [2, 3-b] pirazolo [3, 4-d] piridin-3-il) acetamida (13) y 7-metil-l, 2-difenilfuro [3" , 2" : 5' , 6' ] pirido [4' , 3' : 3, 4] pirazolo [1,5-a] pirimidin-9 (11H) -ona (14) A una solución de 11 (57 mg, 0.175 ramoles, 1.0 equiv. ) y trietilamina (244 ]iL, 1.75 mmoles, 10.0 equiv. ) en CH2C12 a 0°C, se le añadió cloruro de acetilo (37 pL, 0.525 mmoles, 3.0 equiv.). La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después de 48 horas el solvente se removió al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH:CH2Cl2) para dar la amina 13 (MS (MH+) 369.1; calculado 368.1 para C22Hi6N402) y amina 5 (MS (MH+) 393.1; calculado 392.1 para C24H16N402) . Los sistemas de anillos fusionados tales como el compuesto 14 arriba también están dentro del alcance de la presente invención .

Esquema de reacción 15 Método general para la síntesis de grupos amino-R1 con varios grupos R3 y R5 fenil-sustituidos en compuestos de la Fórmula I Las furanopiridinas 5-ciano-4-R6amino-3-fenil-2-fenilsustituidas lOr pueden hacerse mediante la ruta general ilustrada en el Esquema de Reacción 15 siguiente. Utilizando métodos descritos en la presente, la 4-clorofuranopiridina puede hacerse reaccionar con R6-amina adecuada y desplazarse para generar el sustituyente 4-amno. El grupo bencilo puede removerse para dar el compuesto 8b y el alcohol resultante puede hacerse reaccionar con electrófilos deseables, química de mitsunobu y funcionalizarse de otra manera según se desee utilizando química conocida y convencional. Los siguientes métodos específicos ejemplifican una posibilidad de preparar un compuesto lOr (designado lOt) como el mostrado arriba.

Métodos específicos para el esquema de reacción 15 4- (2- (2- (4- (Benciloxi) fenl) -5-ciano-3-fenilfuro [2, 3-b] iridin-4-ilamino) etil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (8c) A una mezcla de 6j (0.812 g, 1.86 mmoles, 1.0 equiv.) en n-BuOH (30 mL) se le añadió 4- (2-aminoetil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.80 g, 13.0 mmoles, 7.0 equiv.). Después de calentar a 100°C durante 24 horas el solvente se removió al vacio. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH:CH2Cl2) para dar el carbamato 8c. MS (MH+) 630.1; calculada 629.3 para C38H39N5O4. 4- (2- (5-Ciano-2- (4-hidroxifenil) -3-fenilfuro [2,3-b] piridin-4-ilamino) etil) piperazin-l-carboxilato de ter- Una mezcla de 8c (200 mg, 0.303 mmoles, 1.0 equiv. ) y 10% de Pd en carbón (30 mg) en EtOAc a 25°C se expuso en atmósfera de hidrógeno (balón) . Después del consumo del material de partida como se indica mediante TCL, la mezcla se filtró y el solvente se removió al vacio. El fenol 8b resultante se hizo avanzar sin purificación adicional. MS (MH+) 540; calculado 539.3 para C31H33N5O4. 4-(2-( (5-Ciano-3-fenil-2-(4-( (2-(l-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-il) amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo (8b) A una mezcla de fenol 8b (114 mg, 2.12 mmoles, 1.0 equiv. ) y clorhidrato de 1- (2-cloroetil) pirrolidina (40 mg, 2.33 mmoles, 1.1 equiv.) en DMF (7 inL) se le añadió carbonato de cesio (345 mg, 1.06 mmoles, 5.0 equiv.). La mezcla se calentó a 60°c. Después de 24 horas el solvente se removió al vacio. El residuo resultante se recogió en CH2C12 (25 mL) , se lavó con salmuera y se secó con MgS04. Después de la concentración bajo presión reducida el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH:CH2Cl2) para dar la amina 10s. S (MH+) 637.3; calculado 636.3 para C38H39N5O4. 3-Fenil-4- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) -2- (4- ( (2-( 1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo (5) A una solución de 10s (66 mg, 0.104 mmoles, 1.0 equiv.) en CH2C12 (3.0 mL) a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL) . Después de 5 minutos la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La solución se diluyó con CH2C12 (20 mL) , se lavó con NaHCÜ3 (aproximadamente 20 mL) acuoso saturado y se secó con MgS04. Después de la concentración al vacio se obtuvo la amina lOt. MS (MH+) 537.0; calculado 536.3 para C32H36 6O2.

Esquema de reacción 16 Método general para la síntesis de grupos amino-R1 con varios grupos R3 fenil-sustituidos en compuestos de la Fórmula I Los sustituyentes R3 en las furanopiridinas de la Fórmula I pueden hacerse mediante la ruta descrita generalmente en el Esquema de Reacción 16 como sigue. Utilizando la 3-yodofuranopiridina 4f, previamente descrita, se pueden usar condiciones de reacción tipo Suzuki con ácidos borónicos deseables para llevar a cabo sustituciones de grupo R3 deseables. Esto funciona particularmente bien con ácidos arilborónicos , como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Después, el aducto 4j puede transformarse en el aducto 5-cloro 6k seguido por desplazamiento con nucleófilos adecuados, tales como aminas como las mostradas y descritas previamente, para dar los compuestos lOu. Los siguientes métodos específicos ejemplifican una posibilidad de preparar un compuesto lOr (designado como lOv) como el mostrado arriba .

Métodos específicos para el esquema de reacción 16 Ácido 3- (7-bencil-4-oxo-3-fenil-4, 7- dihidrofuro [2, 3-b] iridin-2-il) benzoico (4k) A una mezcla de yoduro 4f (2.94 g, 6.89 mmoles, 1.0 equiv.), ácido 3-carboxifenilborónico (1.26 g, 7.57 mmoles, 1.1 equiv.), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.796 g, 0.689 mmoles, 0.1 equv. ) y carbonato de sodio (2.92 g, 27.6 mmoles, 4.0 equiv.), se le añadió MeCN (30 mL) y H20 (30 mL) . La suspensión se calentó a 85°C durante 8 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (aproximadamente 100 mL) y H20 (aproximadamente 50 mL) . La capa acuosa se separó, se filtró y se acidificó con HC1 1N. El precipitado blanco resultante se filtró para proporcionar el ácido 4k. S (MH+) 422; calculado 421.1 para C27H19N0 . (3- (4-Cloro-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-2-il) fenil) (4-metilpiperazin-l-il) metanona ( 61) A una mezcla de ácido 4k (2. 2 g, 5.75 mmoes, 1.0 equiv.) en CHC13 (30 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (2.5 mL, 28.7 mmoles, 5.0 equiv.) seguido por DMF (aproximadamente 40 pL) . La mezcla se calentó a 65°C. Después de 3 horas el solvente se removió al vacio y el residuo -resultante se recogió en CH2C12 (20 mL) . Se añadió 1-metilpiperazina (1.3 mL, 11.5 mmoles, 2.0 equiv.) seguida por-Et3N (0.80 mL, 5.75 mmoles, 1.0 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se diluyócon CH2C12 (20 mL) y se lavó con H20 y salmuera. Después de secar con MgS04 y de concentrar al vacio, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH:CH2Cl2) para proporcionar el cloruro 61. MS (MH+) 432; calculado 431.1 para C25H22C1N302. 4- (2- (2- (3- (l-Metilpiperazin-4-carbonil) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-ilamino) etil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (10v) y 2- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridina (15) A una mezcla de 61 (131 mg, 0.303 mmoles, 1.0 equiv.), Pd2dba3 (27 mg, 0.0303 mmoles, 0.10 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -tri-i-propil-1 , 1' -bifenilo (17 mg, 0.036 mmoles, 0.12 equiv.) y NaOtBu (58 mg, 0.606 mmoles, 2.0 equiv.) se le añadió tolueno (5 mL) el cual se purgó primero con argón. Después de 1 minuto de agitación vigorosa se añadió 4- (2-aminoetil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (63 µ?., 0.606 mmoles, 2.0 equiv.) y la mezcla se calentó a 90°C. Después de que el material se consumiera como lo indicara TLC, el solvente se removió al vacío. El residuo resultante se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar con MgS04 y de la concentración al vacío, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10% MeOH: CH2CI2) para dar la amina lOv [MS (MH+) 625; calculado 624.3 para C36H44N604] y amina 15 [MS (MH+) 398; calculado 397.2 para C25H23 3O2] . ( 4-Metilpiperazin-l-il ) (3- (3-fenil-4- (2- (piperazin-l-il) etilamino) furo [2, 3-b] piridin-2-il) fenil)metanona (6) A una solución de lOv (60 mg, 0.096 mmoles, 1.0 equiv.) en CH2C12 (5.0 mL) a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (0.8 mL) . Después de 5 minutos, la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La solución se diluyó con CH2CI2 (20 mL) , se lavó con NaHC03 (aproximadamente 20 mL) acuoso saturado y se secó con MgS04. Después de la concentración al vacío y de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10:1:0.2 CH2C12 : MeOH : NH4OH) , se obtuvo la amina lOw. MS (MH+) 525.2; calculado 524.3 para CsiHseNsOz.

Esquema de reacción 17 Método alternativo para la síntesis de 4-amino- furanopiridinas 2 , 3-difenil-sustituidas min rt, 2 días 110 °C, 12 hr 7-Bencil-3-fenil-2- (trietilsilil) furo [2, 3-b]piridin-4 (7H) -ona (1) Un matraz de fondo redondo de 250-ml se cargó con l-bencil-4-benciloxi-3-yodo-2-piridona (6.00 g, 14.40 mmoles) , dicloro [1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) aducto en diclorometano (1. 8 g, 1.44 mmoles), DMF (60 mL), base de Huning (3 mL, 17.30 mmoles), trietilsililfenilacetileno (9.34 g, 43.10 mmoles). El sistema se evacuó y se purgó con N2 tres veces, y la reacción se agitó a 110 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con 50/50/1, EtOAc/Hexano/MeOH, para dar 7-bencil-3-fenil-2- (trietilsili) furo [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona como un sólido. MS (MH+) 416.0; calculado 415 para C26H29 O2SÍ.

El procedimiento para la transformación de 1 en 2 es similar a aquél descrito en el Esquema de Reacción 6, descrito anteriormente en la presente. 7-Bencil-2- [4- (2-dimetilamino) etoxi] enil-3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona (3) Un matraz de fondo redondo de 250-ml se cargó con 7-bencil-2-yodo-3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4 (7H) -ona (2.47 g, 5.74 mmoles), LiCl (1.17 g, 28.00 mmoles) , dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) aducto de diclorometano (1.17 g, 1.44 mmoles), éster pinacólico de ácido 4-dimetilaminoetoxifenilborónico (2.17 g, 7.46 mmoles), Na2C03 (8.56, 2M en agua), tolueno (60 mi) y etanol (60 mL) . La mezcla de reacción se purgó con N2 y se agitó a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo e disolvió en diclorometano . Esta solución se lavó con agua y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con 90:10:1, DCM/MeOH/amonia en agua 28-30%, para dar el compuesto del título como un sólido. MS (MH+) 465.1; calculado 464 para C30H28N2O3. - 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3- enil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona (4) Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un condensador y balón de hidrógeno se cargó con 7-bencil-2-[4- (2-dimetilamino) etoxil] fenil-3-fenil-7H-furo [2, 3-b]piridin-4-ona (0.15 g, 0.31 mmoles) , EtOAc (15 mL) , EtOH (15 mL) e hidróxido de paladio activado (0.15 g, 20% en peso sobre carbón) . El sistema se evacuó y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 hors, y luego se filtró. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyendo con 90:10:0.5, DCM/MeOH/amonia en agua 28-30%) para dar 2- [4- (2-dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-7H- furo [ 2 , 3-b]piridin-4-ona como un sólido pálido. MS (MH+) 375.2; calculado 374 para C23H22N2O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] enil-3-fenil-4- trifluorometansulfonato-7-azabenzo [b] furano ( 5 ) A una solución de 2- [4- (2-dimetilamino) etoxi] fenil- 3-fenil-7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona " (0.29 g, 0.78 'mmoles) en • " piridina (15 mL) se le añadió anhídrido trifluorometansulfónico (196 µ??, 1.16 mmoles) por goteo a 0°C por medio de una jeringa. La reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre NA2SO4 y se concentró para dar el producto, como un sólido café. MS (MH+) 507.1; calculado 506 para C24H21F3N2O5S . 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2-feniletil) amino-7-azabenzo [b] furano (6) Un tubo para microondas de 10 mi se cargó con DPPF (3.6 mg, 0.007 mmoles), Pd2 (dba)3 (1.8 mg, 0.002 mmoles), NaOtBu (12.0 mg, 0.12 mmoles), tolueno (2.5 mL) , 2-feniletilamina (0.060 mL, 0.48 mmoles) y 2-[4-(2-dimetilamino) etoxil] fenil-3-fenil-4-trifluorometansulfonato-7-azabenzo [b] furano (4.3 mg, 0.066 mmoles). El sistema se selló, se evacuó y se purgó con N2 tres veces. La reacción se calentó en el horno de microondas a' 120°C durante 30 minutos. El solvente se removió y el residuo se volvió a disolver en DMSO. La purificación mediante HPLC preparativa da 2- [4- (2-dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2-feniletil) amino-7-azabenzo [b] furano como un polvo blanco. MS (MH+) 478.3; calculado 477 para C31H31N302. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (s) - (+) -tetrahidrofurilamino-7-azabenzo [b] furano (7 ) Un tubo para microondas de 10 mi se cargó con 2- [4-( 2-dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- trifluorometansulfonato-7-azabenzo [b] furano (0.11 g, 0.21 mmoles) , (s) - (+) -tetrahidrofurilamina (0.18 mL, 1.72 mmoles) y DMSO (2 mL) . El tubo se selló y la reacción se calentó en el horno de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó usando HPLC preparativa para dar 2- [4- (2-dimetilamino) etoxil] fenil-3-fenil-4- (s) - (+) -tetrahidrofurilamino-7-azabenzo [b] furano como un sólido pálido. MS (MH+) 458.2; calculado 457 para C28H31N3O3. Los siguientes compuestos se hicieron mediante un método similar al descrito en el Esquema de Reacción 17. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (s) - (+) -tetrahidrofurilamino-7-azabenzo [b] furano (8 ) MS (MH+) 454.2; calculado para C28H: 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (3-pirroidil)metilamino-7-azabenzo [b] furano (9) (MH+) 457.3; calculado 456.6 para C28H32N4O2 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (2 piridil) etil] amino-7-azabenzo [b] furano (10) MS (MH+) 479.2; calculado 478.6 para C3oH3o* 02.- 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (2-metoxifenil) etil] amino-7-azabenzo [b] furano (11) MS (MH+) 508.3; calculado 507.6 para C32H33N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2 , 3-dihidroxi) propilamino-7-azabenzo [b] furano (12 ) MS (MH+) 448.2; calculado 447.5 para C26H29N3O4. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (1-metilamino) ciclopentilmetilamino-7-azabenzo [b] furano (13) MS (MH+) 485.4; calculado 484.6 para C30H36 4O2. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2-hidroxi-2-feniletil) amino-7-azabenzo [b] furano (14) MS (MH+) 494.2; calculado 493.6 para C31H31N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (R) hidroxipropil] amino-7-azabenzo [b] furano (15) (MH+) 432.2; calculado 431.5 para C26H29N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (S) hidroxipropil] amino-7-azabenzo [b] furano (16) MS (MH+) 432.2; calculado 431.5 para C26H29N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2-metoxiciclobutilmetil ) amino-7-azabenzo [b] furano (17) MS (MH+) 472.3; calculado 471.6 para C29H33N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (4-metoxifenil) etil] amino-7-azabenzo [b] furano (18) MS (MH+) 508.3; calculado' 507.6 para C32H33N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2-piperidinoetil) amino-7-azaben20 [b] furano (19) MS (MH+) 485.2; calculado 484.6 para C30H36N4O2. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (4-clorofenil) etil] amino-7-azabenzo [b] furano (20) MS (MH+) 485.4; calculado 484.6 para C3oH36 402. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- [2- (N- etil) pirrolidil)metilamino-7-azabenzo [b] furano (21) MS (MH+) 485.4; calculado 484.6 para C30H36 4O2. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxl] fenil-3-fenil-4- [2- (3-metoxifenil) etil] amino-7-azabenzo [b] furano (22) MS (MH+) 508.3; calculado 507.6 para C32H33N3O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (2-morfolino) etilamino-7-azabenzo [b] furano (23) MS (MH+) 487.3; calculado 486.6 para C29H34N4O3. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (3-tiazolidil)metilamino-7-azabenzo [b] bfurano (24 ) MS (MH+) 475.1; calculado 474.6 para C27H3o 402S. 2- [4- (2-Dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4-ciclopropilmetilamino-7-azabenzo [b] furano (25 ) MS' (MH+) 428.2; calculado 427.5 para C27H29N302 Esquema de reacción 18 Método para la síntesis de 2- [4- (2-dintetilamino) etoxi] fenil- 3-fenil-4- (1 , 3-ditiolan-2-il)metilamino~7-azabenzo [b] furano (26) Un · tubo para- micrdondas de 10 mi se cargó con DPPF (3.6 mg, 0.007 mmoles), ¦ Pd2 (dba)3 .(1.8 mg, 0.002 mmoles) , NaOtBu (12.0 mg, 0.120 mmoles), tolueno (2.5 mL) , dimetilacetal de aminoacetaldehído (0.036 mL, 0.330 mmoles) y 2- [4- (2-dimetilamino) etoxil] fenil-3-fenil~4-trifluorometansulfonato-7-azabenzo [b] furano (43.0 mg, 0.066 mmoles) . El sistema se selló, se evacuó y se purgó con N2 tres veces. La reacción se calentó en el horno de microondas a 120°C durante 30 minutos. El solvente se removió y el residuo se disolvió en DCM (2 mL) y luego se trató con TsOH. (10.0 mg, 0.057 mmoles) durante 12 horas, a temperatura ambiente. La mezcla .de reacción se purificó usando HPLC preparativa para dar 2- [4- (2-dimetilamino) etoxi] fenil-3-fenil-4- (1, 3-ditiolan-2-il) metilamino-7-azabenzo [b] furano como un polvo pálido. MS (MH+) 492.1; calculado 491.6 para C27H29N302S2.

Esquema de reacción 19 Método para la síntesis de ácido 4- dimetilaminoetoxifenilborónico, éster pinacólico (27) rt, 2 días A una suspensión de trifenilfosfina soportada en sólido (30.0 g, 30.0 mmoles) en DCM (150 mL) se le añadió DEAD (3.93 mL, 25.0 mmoles) por goteo con una jeringa a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se introdujo una solución de 4- (4, ,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxoborolan-2-il) fenol (4.40 g, 20.0 mmoles) y 2- (dimetilamino) etanol (2.01 mL, 20.0 mmoles) en DCM (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo s.e purificó mediante cromatografía en columna con gel ' de sílice (eluyendo con 95:5,' DCM/MeOH) par ' dar ácido 4-dimetilarainoetoxifenilborónico, éster pinacólico (2.25 g) como un aceite amarillo. MS (MH+) 292.4; calculado 29 para Ci6H26BN03.

Esquema de reacción 20 Método para la síntesis de furanopiridinas 2,3-difenil- sustituidas, -amino- sustituidas y 5 -sustituidas 7-Bencil-3-fenil-2- (trietilsilanil ) -7H-furo [2, 3-b] piridin-4-ona (1) A una solución de l-bencil-4-benciloxi-3-yodo-lH-piridin-2-ona (1.00 g, 2.40 mmoles), diisopropiletilamina, (0.51 mL, 2.88 mmoles) y Pd (dppf) 2CI2/CH2CI2 (0.20 g, 0.24 mmoles) en DMF (10.0 mL) se le añadió lentamente l-fenil-2- (trietilsilil) acetileno (1.50 g, 7.20 mmoles) a temperatura ambiente bajo 2. ' La mezcla de reacción resultante se desgasificó y se agitó a 108 °C bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y el solvente se removió. El residuo se disolvió e DCM (250 mL) . La solución se lavó con NaHC03 (30 x 2 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgSC y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol, 100/1, para dar el compuesto del título. MS (m/z), M+H+ 416.2. 3-Fenil-2- (trietilsilanil) -7H-furo [2, 3-b] iridin-4-ona (2) Una mezcla de 7-bencil-3-fenil-2- (trietilsilanil ) -7H-furo[2,3-b]piridin-4-ona .(1) y Pd(OH)2 (0.11 g, 20% sobre C, 0.11 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) y metanol (10 mL) se desgasificó y se agitó bajo" hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. . El catalizador se filtró y el solvente se removió para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) , M+H+ 326.0. 4-Metoximetoxi-3-fenil-2- (trietilsilanil) -2-furo- [2, 3-b] piridina (3) A una suspensión de NaH (0.15 g, 60% en aceite mineral, 3.69 mmoles) en THF (12.0 mL) se le añadió lentamente 3-fenil-2- (trietilsilanil) -7H-furo [2 , 3-b] piridin- 4-ona (2) (1.00 g, 3.10 mmoles) en THF (2.0 L) a -78°C, ' y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .hora. Lentamente se añadió MOMC1 durante 45 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas más. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con (0.30 g, 3.69 mmoles) en THF (2.0 mL) y salmuera NaHC03 (25.0 mL) y salmuera (20 x 2 mL) y luego se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con o del -Fluoro-4-metoximetoxi-3-fenil-2- (trietilsilanil) - furo [2, 3-b] piridina (4) A una solución de 4-metoximetoxi-3-fenil-2- (trietilsilanil) -2-furo- [2, 3-b]piridina (3) (0.40 g, 1.08 mmoles) en THF (3.0 mL) se le añadió lentamente n-BuLi (0.52 mL, 2.5 M en hexano) a -78°C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 35 minutos, luego N- fluorosulfonimida, NFSI (0.51 g, 1.30 mmoles) en THF (3.0 mL) se añadió a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante otros 20 minutos y..'después la temperatura de la reacción se dejó elevar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó 2 horas más. Se añadió acetato de etilo (100.0 mL) y la solución resultante se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC>3 (25.0 mL) y salmuera (20.0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano, 3/7, par dar el compuesto del título. MS (m/z), M+H+ 388.1.

-Fluoro-2-yodo-3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-ol (5) La mezcla de 5-fluoro-4-metoximetoxi-3-fenil-2- (trietilsilanil) -furo [2, 3-b]piridina (4) (0.10 g, 0.26 mmoles) y NIS (0.07 g, 0.31 mmoles) en DMF (1.5 mL) se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 5. MS (m/z) , M+H+ 355.9. 2- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fluoro-3-fenil- furo [2, 3-b] piridin-4-ol (6) La mezcla de 5-fluoro-2-yodo-3~fenil-furo [2 , 3- b]piridin-4-ol (5) (90.0 mg, 0.24, moles), dimetil- (2- [4- (4,4,5, 5-tetrametil- (1,3,2) dioxoborolan-2-.il) -fenoxi] -etil) - amina (114.? mg, 0.39 mmoles), LiCl ' (33.1 mg, ' 0.78 mmoles), Pd:(dppf) 2C12 DCM (24.5 mg, 0.03 mmoles) y Na2C03 (0.33 mL, 2.0 M en agua, 0.65 mmoles) se desgasificó y se calentó a 80°C a una agitación bajo -nitrógeno durante 5 horas. Se removió el solvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) , M+H+ 393.2. (2- [4- (4-Cloro-5-fluoro-3-fenil-furo [2, 3-b]piridin- 2-il) -fenoxi] etil) dimetilamina (7) La mezcla de 2- [4- (2-dimetilaminoetoxi) -fenil] -5- fluoro-3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-ol (6) (121.0 mg, 0.31 inmoles) y cloruro de oxalilo (196.0 mg, 1.54 mmoles) en cloroformo (3.0 mL) se agitó a 60°C durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo. MS (m/z) , M+H+ 411.1.

(S) -{2- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fluoro-3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-il }- [tetrahidrofuran-2-ilmetil] -' amina ( 8 ) La mezcla de (2- [4- (4-cloro-5-fluoro-3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-2-il) -fenoxi] -etil) -dimetilamina (7) (10.0 mg, 0.024 mmoles), (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metilamina (5.0 mg, 0.048 mmoles), Pd(OAc)2 (1.0 mg, 0.003 mmoles), BINAP (2.0 mg, 0.003 mmoles), K2CO3 (3.3 mg, 0.024 mmoles) y Vercada Base, 2,8, 9-triisopropil-2 , 5, 8, 9-tetraaza-l-fosfabiciclo [3, 3, 3] undecano (cat) en tolueno (0.8 mL) se desgasificó tres veces y se calentó a 100°C con agitación bajo 2 durante 3.5 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo. MS (m/z), M+H+ 476.2. Los siguientes dos compuestos se hicieron usando un método similar al descrito arriba. {2- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fluoro-3-fenil-furo [2 , 3-b] iridin-4-il } - (2-metoxiciclobutilmetil) ¦ amina (9) MS (m/z) , M+H+ 490.3 {2- [4- (2-Dimeilaminoetoxi) -fenil] -5-fluoro-3-fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-il } - (2-piridin-2-il-etil) -amina (10) . MS (m/z) , M+H+ 497.2.

Esquema de reacción 21 Método para la síntesis de grupos R6 amino ditiano como R1 7 9 {2- [4- (2-Dimetilaminoetoxi) -fenil] -5-fluoro-3- fenil-furo [2, 3-b] piridin-4-il } - [1, 3] -ditiolan-2-ilmetilamina (9) La mezcla de (2- [4- (4-cloro-5-fluoro-3-fenil-furo [2, 3-b] iridin-2-il) -fenoxi] -etil) -dimetilamina (7) (30.0 mg, 0.07 mmoles) , 1, 3-ditiolan-2-metilamina (65.8 mg, 0.49 mmoles) y diisopropiletilamina (63.0 mg, 0.49 mmoles) en NMP (0.6 mL) se calentó a 150 °C con agitación bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH, 9/1, para dar el compuesto del título. S (m/z) , M+H+ 5.10.0.' Todas las etapas de procedimiento descritas aquí se · pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquellas específicamente mencionadas, en ausencia de o normalmente en presencia de solventes o diluyentes, de preferencia tales como aquellas que son inertes para los reactivos usados y capaces de disolver éstos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizadores, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en la escala de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia alrededor de -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo a alrededor de -80°C a aproximadamente 60°C,' a temperatura ambiente,, a alrededor de- -20°C a aproximadamente 40°C o al punto de ebullición del solvente usado, bajo presión atmosférica o en un ' recipiente cerrado, cuando sea adecuado bajo presión reducida, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno. Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos y transitorios de partida, si estos contienen grupos formadores de sal. También pueden estar presentes sales mediante la reacción de estos compuestos, siempre y cuando la reacción no sea alterada de esta manera. En ciertos casos* típicamente, en procedimientos 'de hidrogenación, es · posible lograr reacciones estereo.selectivas, permitiendo por ejemplo una recuperación más fácil de isómeros individuales. Los solventes de los cuales se pueden seleccionar que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, Et20 o éteres cílieos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH, IpOH o 1-propanol, nitrilos, típicamente AcCN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2CI2, amidas ácidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílieos , típicamente ácidos carboxílicos inferiores, por ejemplo, HOAC, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción del procedimiento. La invención se refiere también a aquellas formas de los procedimientos en las cuales se inicia a partir de un compuesto que puede obtenerse en cualquier etapa como un producto transitorio y se llevan' a cabo- las etapas faltantes, o se interrumpe el procedimiento en cualquiér etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se usa el material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o se produce un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y se procesa el compuesto in situ. En la modalidad preferida, se inicia a partir de aquellos materiales de partida que lleven a los compuestos descritos arriba según se prefiera. Los compuestos de la Fórmula I, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente usado para cristalización (presente como solvatos) . Los materiales y/o intermediarios de partida nuevos, asi. como los procedimientos " para la preparación de los mismos, son asimismo el objetivo de esta- invención. En la modalidad preferida, estos materiales de partida se usan y las condiciones de reacción se seleccionan de tal forma que se haga posible la obtención de los compuestos preferidos. Los materiales de partida de " la invención se conocen, están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse en analogía o de acuerdo con métodos que se conocen en la técnica. En la preparación . de materiales de partida, los grupos funcionales existentes que no participen en la reacción deben, si es necesario, ser protegidos. Los grupos protectores protegidos, su introducción y su. remoción se describen arriba o en los ejemplos. Todos los materiales de partida restantes se conocen, son capaces de ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos o pueden obtenerse comercialmente; en particular, se pueden preparar usando procedimientos como los descritos en los ejemplos. Los siguientes ejemplos en la tabla abajo sirven para ilustrar varias modalidades de la invención. La tabla también contiene el método mediante el cual estos ejemplos se prepararon, con respecto a los diferentes esquemas de reacción presentados arriba. Las ilustraciones esquemáticas, descripciones de método detalladas para la preparación de los compuestos de las fórmulas I, asi como los ejemplos abajo y compuestos descritos arriba están dentro del alcance, y sirven para ejemplificar el alcance de compuestos contemplados en la invención, Estas descripciones de método detalladas se presentan por propósitos ilustrativos únicamente y no se intenta que sean una restricción del alcance de la invención.

Métodos analíticos: A menos que se indique lo contrario todos los análisis de HPLC se corrieron en un sistema HP-1000 o HP-1050 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-Ci8 (5µ) (4.6 x 150 mm) corrida a 30 °C con una velocidad de flujo de 1.00 mL/min. La fase móvil usó el solvente A (H2O/0.1% de TFA) y solvente B (CH3CN/ 0.1% de TFA) con una gradiente de 20 minutos de 10% a 90% de CH3CN. La gradiente fue seguida por un retorno de 10 minutos a 10% de CH3CN y un enjuague de 3 minutos .

Métodos de LC-MS: A menos que se indique lo contrario, el análisis LC-MS de compuestos ejemplares, intermediarios y materiales de partida descritos *en la presente se llevó a cabo usando uno b ambos de los dos siguientes métodos: Método ?: Las muestras fueron corridas en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-C8 (5µ) (4.6 x 50 irai) corrida a 30 °C con una velocidad de flujo de 0.75 mL/min. La fase móvil usó solvente A (H2O/0.1% de AcOH) y solvente B (CH3CN/ 0.1% de AcOH) con una gradiente de 10 minutos de 10% a 90% de CH3CN-.- La gradiente fue seguida por un retorno de 1 minuto a 10% de CH3CN y un enjuague de 2 minutos .

Método B: Las muestras fueron corridas en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zorbax SB-Cs (5µ) (4.6 x 50 mm) corrida a 30 °C a una velocidad de flujo de 1.5 mL/min. La fase móvil usó solvente A (H2O/0.1% de AcOH) y solvente B (CH3CN/ 0.1% de AcOH) con una gradiente de 5 minutos de 10% a 90% de CH3CN. La gradiente fue seguida por un retorno de 0.5 minutos a 10% de CH3CN y un enjuague de 1.5 minutos.

Espectros de RMN de protones: A menos que se indique lo contrario todos los espectros de RMN 1H fueron corridos en un instrumento Varian series ercury 300 ó 400 MHz . Todos los protones observados se reportan como partes por millón (ppm) campo abajo para tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el solvente adecuado indicado.

Ensayos biológicos Pueden emplearse los siguientes ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de proteínas cinasa. Los compuestos descritos en la presente han sido probados en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad. Compuestos representativos de la invención fueron probados y se encontró que exhibían valores IC50 de por lo menos <10 µ? en cualquiera de los ensayos descritos, demostrando y confirmando así la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de proteína cinasa y en la profilaxis y tratamiento de enfermedades inmunes, trastornos hiperproliferativos, etc.

Ensayo de cinasa fluorescente resuelto en tiempo homogéneo a LCK (HTRF) El ensayo LCK HTRF empieza con LCK en presencia de ATP que fosforila la gastrina péptida biotinilada. La reacción incuba durante 90 minutos. Para enfriar rápidamente el ensayo reactivos de detección se añaden que tanto detienen la reacción al diluir la enzima como quelan los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que los reactivos de detección se añaden el ensayo se incuba durante 30 minutos para permitir el equilibrio de los reactivos de detección. El ensayo LCK HTRF comprende 10 µ?. de compuesto en 100% de DMSO, 15 ? de ATP y gastrina biotinilada, y 15 pL de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 pL. La concentración final de gastrina es 1.2 µ?. La concentración final de ATP es 0.5 µ? (Km app= 0.6 µ?+/- 0.1) y la concentración final de LCK es 250 pM. Las condiciones de regulación de pH son las siguientes: 50 mM de HEPES pH 7.5, 50 mM de NaCl, 10 mM de MgCl, 5 mM de nCl, 2 mM de DTT, 0.05% de BSA. El ensayo se enfria rápidamente y se detiene con 160 µL de reactivo de detección. Los reactivos de detección son como sigue: regulador de pH hecho de 50 mM de Tris, pH 7.5, lOOmM de NaCl, 3 mM de EDTA, 0.05% de BSA, 0.1% de Tween20. Añadido a este regulador de pH antes de la lectura es estreptavidina aloficocianina (SA-APC) a una concentración final en el ensayo de 0.0004 mg/mL y anti-fosfotirosina europilada ?? (Eu-anti-PY) a una concentración final 0.025nM. La placa de ensayo se lee ya sea en un Discovery o un RubyStar. La eu-anti-PY es excitada a 320 nm y emite a 615 nm para excitar el SA-APC el cual a su vez emite a 655 nm. La relación 'de SA-APC a 655 nm (excitado gracias a la cercana proximidad a la Eu-anti-PY debido a la fosforilación del péptido) a Eu-anti-PY libre a 615 nra dará fosforilación del substrato. Los ensayos para otras cinasas se llevan a cabo de una manera similar a la descrita arriba, variando las concentraciones de enzima, substrato péptido y ATP añadidos a la reacción, dependiendo de la actividad especifica de la cinasa y Kms medidas para los substratos. Una amplia mayoría de los compuestos ejemplares descritos en la presente exhibió un valor IC50 promedio de 25 um o menos en un ensayo HTFR humano, para la inhibición de la enzima Lck cinasa. Muchos de los compuestos ejemplares exhibieron actividad en el ensayo de HTFR humano para la inhibición de la enzima- Lck cinasa. Más específicamente, los ejemplos 1-10, 13-17, 24, 26-27, 29-37, 39-45, 48-51, 53, 56-76, 78-83 y los compuestos número 8 y 24 del esquema de reacción 17, exhibieron todos un valor IC50 promedio de 5 µ? o menos en el ensayo HTRF humano.

Reacción de linfocitos mixtos humanos (huMLR) : El propósito de este ensayo es probar la potencia de inhibidores de activación de células T en un modelo in vitro de estimulación de células T alogeneicas . Linfocitos de sangre periférica humana (hPBL; 2xl05/pocillo) se incuban con células linfoblastoides B tratadas con mitomicina C (línea de células JY lxloVpocillo) como estimuladores alogeneicos en presencia o ausencia de diluciones de compuesto inhibidor potencial en placas de cultivo de tejidos de fondo redondo de 96 pocilios. Estos cultivos se incuban a 31°C a 5% de C02 durante 6 días en total. La respuesta proliferativa del hPBL se mide mediante incorporación a 3H-timidina durante la noche entre los dias 5 y 6 después del inicio del cultivo. Las células se cosechan sobre filtros de fibra de vidrio y la incorporación de 3H-timidina en ADN se analiza mediante contador de centelleo liquido.

Ensayo de proliferación/supervivencia de Jurkat: El propósito de este ensayo es probar el efecto antiproliferativo/citotóxico general de los compuestos en la linea de células T humanas de Jurkat. Células Jurkat (lxl05/pocillo) se colocan en placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocilios con o sin diluciones de compuesto y se cultivan durante 72 horas a 37 °C en 5% de C02. El número de células viables se determina durante las últimas 4 horas de cultivo al añadir 10 L/pocillo de colorante WST-l. La conversión de colorante WST-l se basa en el transporte electrónico mitocondrial activo para la reducción del colorante tetrazolio. La conversión de colorante se le mediante OD a 450-600 nm.

Ensayo de secreción y proliferación IL-2 de células T inducido por anti-CD3/CD28 : El propósito de este ensayo es probar la potencia del receptor de células T (TCR; CD3) e inhibidores de via de señalización CD28 en células T humanas. Células T se purifican de linfocitos de sangre periférica humana (hPBL) y se preincuban con o sin compuesto antes de la estimulación con una combinación de un anticuerpo anti-CD3 y anti-CD28 en placas de cultivo de tejido de 96 pocilios (IxlO5 células T/pocilio) . La células se cultivan durante aproximadamente 20 horas a 37 °C a 5% de CO2, después la IL-2 secretada en los sobrenadantes se cuantifica mediante ELISA de citosina (Pierse/Endogen) . Las células que permanecen en los pocilios se pulsan después con 3H-timidina durante la noche para evaluar la respuesta proliferativa de células T. Las células se cosechan sobre filtros de fibra de vidrio y la incorporación de 3H-timidina en ADN se analiza mediante contador de centelleo liquido. Por motivos de comparación, ácido miristico forbol (PMA) e ionóforo de calcio se pueden usar en combinación para inducir la secreción de IL-2 a partir de células T purificadas. Compuestos inhibidores potenciales pueden probarse para la inhibición de esta respuesta como se describió arriba para los anticuerpos anti-CD3 y CD28.

Ensayo enzimático de ACK1 Los valores IC50 de los compuestos de la fórmula I pueden evaluarse como sigue. El ensayo de ACK1 cinasa utiliza una proteina expresada en células Hi-5 infectadas con baculovirus (una fusión de un marcador (His)6 N-terminal con aminoácidos 117 a 489 de ACK1) purificado mediante cromatografía de afinidad en una columna Ni-NTA. El substrato para la reacción es el propio ACK1 (autofosforilación) y poli-ácido glutámico-tirosina (PGT (4:1), catálogo Sigma #P0275) . El PGT se recubre sobre placas de 96 pocilios Nunc a 80 µg/mL durante la noche a 4°C. La mañana después del recubrimiento, las placas se lavan dos veces y 80 µL de regulador de pH de reacción (10 mM de HEPES, pH 7.6; 20 mM de MgCl2; 75 mM de NaCl, 0.125% de TWEEN20 (monolaurato de polioxietilen sorbitan) ; 1 mM de DDT) con 5 µ? de ATP se añaden a cada pocilio. Se añaden los compuestos de prueba en 10 µL de DMSO, y la reacción se inicia mediante la adición de 10 L de cinasa en regulador de pH de ensayo. La reacción procede 2 horas a temperatura ambiente. Después las placas se lavan cuatro veces y el nivel de fosforilación de tirosina en un pocilio dado se cuantifica mediante ensayo ELISA estándar utilizando un anticuerpo de fosfotirosina (PY20, Pierce) . Los compuestos anteriores que han sido evaluados exhibieron un valor IC5o de menos de aproximadamente 30 µ? con respecto a ACK1. Más específicamente, los ejemplos 1-8, 10, 13-15, 17, 18, 20, 21, 24, 26, 27, 29, 31-37, 39-46, 48-51 y 53 exhibieron todos un valor IC5o promedio de 5 µ? o menos en el ensayo enzimático de ACK1 cinasa.

Ensayo a base de células ACK1 El ensayo a base de células ACK1 está diseñado para encontrar inhibidores de la actividad de ACKl cinasa los cuales pudieran ser candidatos principales para el desarrollo de fármacos anti-cáncer. El ensayo se basa en la dependencia de ciertas lineas de células transformadas (por ejemplo, células C8, linea de fibroblastos transformados Ras y ElA) en ACKl para supervivencia bajo condiciones bajas de suero, mientras que otras lineas de células (por ejemplo, HeLa) no. Esta dependencia se confirmó utilizando moléculas de ARNsi especificas para ACKl. Para este ensayo, lineas de células de prueba (C8) y control (HeLa) se siembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pocilios (BD Falcon) a una densidad de 2 a 4 x 104 en DMEM/F12 (C8) o DMEM (HeLa) con 0.125% de FCS en presencia de inhibidores de ACKl (la concentración de DMSO final es 0.5%, todos los medios de cultivo de tejidos provienen de Cellgro) . Después de 20 a 24 horas de incubación a 37 °C y 5% de C02, la viabilidad de las células se determina usando el equipo Cytotox One (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Métodos de uso Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se den al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden darse como una sola composición. Para el tratamiento de enfermedades mediadas por Lck y otras enfermedades listadas arriba, los compuestos de la · presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante aspersión por inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones únicas de dosis que contengan vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral según se usa en la presente incluye subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intraesternal, técnicas de infusión o intraperitonealmente . El tratamiento de enfermedades y trastornos de la presente está diseñado para incluir también la administración terapéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, de preferencia un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se crea esté en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares. El tratamiento también abarca la administración profiláctica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera de ellos a un sujeto (es decir, un animal, de preferencia un mamífero, muy preferiblemente un humano) . En general, el sujeto es diagnosticado inicialmente por un médico licenciado y/o practicante médico autorizado, y un régimen para tratamiento profiláctico y/o terapéutico mediante la administración de los compuestos o composiciones de la invención se sugiere, recomienda o prescribe. Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado normalmente estará presente como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Así, en otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual incluye diluyentes, excipientes y similares como se describió en la presente. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención incluye una cantidad de menos que, igual a o mayor que una cantidad efectiva del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la cual dos o más dosis únicas tales como en tabletas, cápsulas y similares, se requieran para administrar una cantidad efectiva del compuesto, o alternativamente una composición farmacéutica de varias dosis, tal como polvos, liquidos y similares, en la cual una cantidad efectiva del compuesto se administre al administrar una porción de la composición. "Tratar" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio, completo o en parte, de síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención de la progresión o empeoramiento adicional de esos síntomas, o la- prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. De manera similar, según se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, completamente o en parte, síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detiene la progresión o empeoramiento adicionales de sus síntomas o previene o proporciona profilaxis para la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de tratar pacientes que requieren un inhibidor de ACK1, el tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la adherencia y fijación del tumor; un alivio de síntomas relacionados con un crecimiento canceroso o tumor, o la proliferación de tejido enfermo; una detención en la progresión de una enfermedad tal como un cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Como alternativa, los compuestos de la invención también pueden administrarse en conjunto con otros agentes anti-proliferativos incluyendo aquellos usados en terapia antisentido y génica. Una categoría de agentes anti-proliferativos adecuados útiles en la presente invención son los agentes alquilantes, un grupo de quimioterapéuticos altamente reactivos que forman enlaces covalentes con centros nucleofílicos (por ejemplo, hidroxilo y carboxilo) . Químicamente, los agentes alquilantes pueden dividirse en cinco grupos: mostazas nitrogenadas, etileniminas, alquilsulfonatos, triasianos y nitrosoureas . Las mostazas nitrogenadas son frecuentemente útiles en, por ejemplo, el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodking, linfoma maligno, cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer de mama y testicular. Las mostazas nitrogenadas ejemplares incluyen clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan y mostaza de uracilo. ' Las etileniminas, la más común de las cuales es tiotepa, pueden ser útiles en tumores de vejiga y en adenocarcinomas de mama y ováricos . Los sulfonatos de alquilo son útiles en el tratamiento de leucemia mielogina crónica y otros trastornos mieloproliferativos . Los alquil sulfonatos ejemplares incluyen busulfan y piposulfan. Las triazinas , las cuales incluye, por ejemplo, dacarbazina, son útiles en el tratamiento de melanomas y sarcomas malignos. Temozolomida, un análogo de dacarbazina, también se puede usar en los métodos y composiciones de la presente invención. Finalmente, las nitrosoureas son especialmente útiles contra tumores cerebrales, pero también son efectivas para, por ejemplo, mieloma múltiple, melanoma maligno y linfoma. Las nitrosoureas ejemplares incluyen carmustina y lomustina. Otra categoría de agentes anti-proliferativos adecuados para usarse en la presente invención son los antimetabolitos, análogos estructurales de metabolitos que ocurren normalmente que interfieren con biosíntesis de ácido nucleico normal. Esta categoría de agentes puede subdividirse en los análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina a base de la función del metabolito con el cual interfiere el agente. El análogo de ácido fólico más común es metrotrexato, útil en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemias, neoplasmas y psoriasis. Los análogos de purina, tales como mercaptopurina, tiogunina y azateoprina, pueden ser útiles en leucemias. Los análogos de pirimidina son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, leucemia y carcinomas del tracto gastrointestinal, glándulas mamarias y vejiga. Análogos de pirimidina ejemplares incluyen fluorouracilo (5-FU) , UFT (uracilo y ftorafur) , capecitabina, gemcitabina y citarabina. Los vinca alcaloides, agentes a base de productos naturales que ejercen su citotoxicidad al unirse a tubulina, representan otra categoría de agentes antiproliferativos adecuados para usarse en la presente invención. Los vinca alcaloides son útiles en, por ejemplo, el tratamiento de linfornas, leucemias y cánceres de pulmón, mama, testicular, de vejiga y cabeza y cuello. Los agentes ejemplares incluyen vinblastina, vincristina, vinorelbina y vindesina. Los taxanos, agentes que promueven el ensamble de microtúbulos, y las podofilotoxinas, agentes que inhiben topoisomerasas, representan categorías relacionadas de agentes antiproliferativos que podrían ser útiles en los métodos y composiciones de la presente invención. Los taxanos ejemplares incluyen paclitaxol y docetaxol, los cuales son útiles en cánceres de mama y pulmón, entre otros. Las podofilotoxinas ejemplares incluyen etoposida (útil por ejemplo, en linfoma y enfermedad de Hodking) , teniposida, ironotecano (útil por ejemplo en cáncer de colón, rectal y pulmón) y topotecano, los últimos dos de los cuales actúan mediante la inhibición de topoisomerasa I. Los antibióticos antineoplásticos representan otra categoría de agentes anti-proliferativos útiles en los métodos y composiciones de la presente invención. Estos agentes ejercen sus efectos al unirse a o acomplejarse con ADN. Los agentes ejemplares incluyen daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, mitomicina, dactinomicina, plicamicina y bleomicina. Los antibióticos son útiles en una diversa gama de trastornos, incluyendo enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma y cáncer pulmonar. Los métodos y composiciones .de la presente invención pueden comprender otros agentes anti-proliferativos, incluyendo los -complejos de platino 8 (por ejemplo, cisplatino y carboplatino, los cuales son especialmente útiles en el tratamiento de cánceres de pulmón, cabeza y cuello, ovárico y mama); enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) ; hormona de terapia relacionada con hormonas (por ejemplo, tamoxifen, leprolida, flutamida, acetato de megesterol, dietilestilbestrol, prednisona y cipionato de estradiol) ; hidroxiurea; derivados de metilhidrazina tales como procarbazina; supresores adrenocorticales, por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida; inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol) y modificadores de respuestas biológicas (por ejemplo, interferón-A) . Además, los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender agentes anti-proliferativos que resulten de la combinación de dos o más agentes incuyendo, por ejemplo, prednimustina (un conjugado de prednisona y clorambucilo) y estramustina (un conjugado de mostaza no nitrogenada y estradiol) . Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación con otro inhibidor de cinasa. Aunque la presente invención no está limitada a cualquier cinasa particular, los inhibidores de cinasa contemplados para usarse incluyen tirfostin AG490 (2-ciano-3- (3, 4-dihidroxifenil) -N- (bencil) -2-propenamida) , Iressa (ZD1839; AstraZeneca) ; Gleevec (STI-571 o imatinib mesilato; Norvartis) ; SU5416 (Pharmacia Corp./Sugen) y Tarceva (OSI-774; Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals) . En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto como el descrito en la presente y un vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o estereoisómeros, solvatos, sales farmacéuticamente aceptable o tautómeros de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptable o similares, para tratar o reducir una variedad de trastornos relacionados con la actividad de ACK-1, particularmente cáncer.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante métodos bien conocidos en la técnica tales como procesos convencionales de granulación mezclado, disolución, encapsulado, liofilización,- emulsificación o levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden formularse para varias rutas de administración, por ejemplo, mediante administración oral, mediante administración transmucosal, mediante administración rectal o administración subcutánea asi como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, infraocular o intraventricular . El compuesto o compuestos de la presente invención también se pueden administrar en una forma local más que sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación prolongada. A parte de aquellas formas de dosis representativas descritas en la presente, excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por los expertos en la técnica y están entonces incluidos en la presente invención. Estos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmeceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (2000) y "Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 2a edición (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002) . A las siguientes formas de dosis se dan a manera de ejemplo y no deben considerarse una limitante de la invención. Para administración oral, bucal y sublingual, polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gel y caplets son aceptables como formas de dosis sólida. Éstas pueden prepararse, por ejemplo, al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o estereoisómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como un almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sucrosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol , almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semi-sintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona . Opcionalmente, las formas de dosis orales pueden contener otros ingredientes para ayudar a la administración, tales como un diluyente en activo o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, reguladores de pH, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumantes.

Además, se pueden añadir para identificación colorantes o pigmentos . Las tabletas y pildoras pueden tratarse además con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica . Las formas de dosis liquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones y soluciones farmacéuticamente aceptables, . los cuales pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como suspensiones o soluciones liquidas usando un liquido estéril tal como, pero no limitado a, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de estos. Los agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes farmacéuticamente adecuados y similares pueden añadirse para administración oral o parenteral. Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser una aspersión o aerosol que contenga un solvente adecuado y opcionalmente otros compuestos tales como, pero no limitados a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de estos. Un propelente para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un solvente de baja ebullición a base de hidrocarburos . El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de nebulización en aerosol desde un nebulizador o similar. Las formas de dosis inyectables incluyen generalmente suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas que pueden prepararse usando un dispersante o agente humectante adecuado y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o ser un polvo adecuado para su reconstitución como una solución. Ambas se preparan con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, aceites estériles pueden emplearse como solventes o agentes de suspensión. Típicamente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos . Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, agentes tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección tal como inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosis única para inyección puede ser en ampolletas o en recipientes de varias dosis. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberación de compuesto en los intestinos, flexión sigmoide y/o recto. Los supositorios rectales se preparan al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, el cual es fase sólida a temperatura ambiente pero fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Varios otros agentes y aditivos pueden usarse en la preparación de supositorios como se conoce- bien por los expertos en la técnica . Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de acción corta, de liberación rápida, acción larga y liberación prolongada como se describe abajo. Así, las formulaciones farmacéuticas también pueden formularse para liberación controlada o para liberación lenta . Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantarse intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como stents. Esos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como silicones y polímeros biodegradables. Las dosis específicas pueden ajustarse dependiendo de las condiciones de enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones de salud generales, sexo y dieta del sujeto, intervalos de dosis, rutas de administración, velocidad de excreción y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosis anteriores que contengan cantidades efectivas están dentro de los límites de experimentación de rutina y por ?? tanto, están dentro del alcance de la presente invención . Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y forma de dosis. Típicamente, el compuesto o compuestos de la presente invención se seleccionan para proporcionar una formulación que exhiba un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos que pueden expresarse como la relación entre LD50 y ED50. La LD50 es la dosis letal para el 50% de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población. La ED y ED50 se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células animales o en animales experimentales. El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por Lck y otras enfermedades listadas arriba con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración y el compuesto particular empleado. Asi, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos estándares. Los niveles de dosis del orden de alrededor de 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, de preferencia alrededor de 0.1 mg a 10 mg/kg, muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace de preferencia en forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de alrededor de 1 a 2000 mg, de preferencia 1 a 500 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando métodos de rutina. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, de preferencia alrededor de 0.1 a alrededor de 10 mg/kg y muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg . Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la manera conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solventes parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites estériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión.

Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran utilidad en la preparación inyectable. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo del compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrada una a cuatro, de preferencia una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero de preferencia no más de 5% p/p, y muy preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para su administración al ojo, oído o nariz. Para su administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes adecuados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y tabletearse o encapsularse para administración convencional. Como alternativa, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma tragacanto y/o varios reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con un cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden constituirse en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas puede someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, reguladores de pH, etc. Las formas de dosis sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricos. Las formas de dosis liquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. La anterior descripción es simplemente ilustrativa de la invención no está destinada a limitar la invención a los compuestos, composiciones y métodos descritos. Variaciones y cambios, los cuales sean obvios para un experto en la técnica, están destinados a estar dentro del alcance y naturaleza de la invención, como el definido en las reivindicaciones anexas . ? partir de la anterior descripción, alguien capacitado en la técnica puede fácilmente discernir las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Todas las patentes y otras publicaciones descritas en la presente se incorporan aquí a manera de referencia en sus totalidades. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto caracterizado porque tiene fórmula I o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal o derivado farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en donde R1 es NR6R7, OR6 o SR6; R2 es -R21, R1-R22, -R21-R24, -R22-R24, ~R21-R22-R24 , - R21_R23_R24^ _R22_R23_R24^ _R21_R23_R22_R24 Q _R21_R22_R23_R24 ^ cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R3 es -R61, -R62, -R61-R62, -R61-R64, -R62-R64, -R61-R62- 64 _R61_R63_R62^ _R61_R63_R64 ^ _R62_R63_R64 ^ _R61_R63_R62_R64 Q _R61_

R6 -R63-R64, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de

Rc; R4 es Ra o Rc; R5' es Ra o Rc, alternativamente R5 tomado junto con R1 forman un anillo de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado de átomos de carbono e incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, el anillo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o R°; R6 es -R61, -R62, -R61-R62, -R61-R64, -R62-R64, -R61-R62, -R61-R63-R62, -R61-R63-R64, -R62-R63-R64, -R61-R63-R62-R64 o -R61-R62-R63-R64, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rc; R7 es Ra o Rc, como alternativa R7 tomado junto con R6 forman un anillo de átomos de carbono de 5 ó 6 miembros parcial o completamente insaturado e incluyen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, el anillo es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o Rc; R21 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros, o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de átomos de O y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 6 2 grupos oxo;

R es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-s o alcoxilo de Ci-8; R23 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NRa-, -C (=NRa) NRa-, -0-, -0C(=0)-, -0C(=)NRa-, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2-, -OC2-6alquilNRa, -OC2-6alquilO-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-,

S(=0)2N(Ra)C(=0)0-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRa-, -N (Ra) -,

N(R)C(=0)-, -N(R)C (=0)0-, -N(Ra)C(=0)N(Ra)-, N (Ra) C (=NRa) N (Ra) -, -N(Ra) S (=0)2-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) - , -NRaC2_ 6alquilN (Ra) - o -NRaC2_6alquilO- ; R24 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R31 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R32 es, independientemente en cada caso, alquilo de

Ci_8 o alcoxilo de Ci_g; R33 es, independientemente en cada caso, -C (=0) -, -C(=0)0-, ~C(=0)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -0-, -0C(=0)-, -0C(=0)NRa-, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2-, -OC2-6alquilNRa-, -OC2-6alquilO-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-,

S (=0) 2N (RaC (=0) 0-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRa-, -N (Ra) -, -N(Ra)C(=0)-, -N(Ra)C(=0)0-, -N(Ra)C(=)N(Ra)-, -N (Ra) - , -N (Ra) C (=0) -, -N (R) C (=0) 0-, -N (R) S (=0) 2N (Ra) -, -NRaC2_6alquilN (Ra) - o -NRaC2_ 6alquilO-; R34 es, independientemente en cada caso, un anillo monocíclico de 5, 6- o 7-miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 6 2 grupos oxo; R61 es, independientemente en cada caso, un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 6 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci-8 o alcoxilo de Ci_8; ¦·

R es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0)NRa-, -C (=NRa) NRa-, -0-, -0C(=0)-, -0C(=0)NRa-, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2-, -OC2-6alquilNRa-, -OC2_6alquilO-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2~, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, S(=0)2N(RaC(=0)0-, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRa-, -N (Ra) -, -N (Ra) C (=0) -, -N(Ra)C(=0)0-, -N(Ra)C(=)N(Ra)-, -N (Ra) -, -N (Ra) C (=0) -, -N(R )C(=0)0-, -N(Ra)S(=0)2N(Ra)-, -NRaC2-6alquilN (Ra) - o -NRaC2_ ealquilO-; R64 es, independientemente en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 ó 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de M, 0 y S, siempre y cuando la combinación de átomos de 0 y S no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo; Ra es, independientemente en cada caso, H o Rb; Rb es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci_8 , fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo, piranilo, terahidrofurilo, tetrahidropiranilo, ditiolidinilo, trialcoxisililo, trialquilsililo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o bencilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente con alquiló de Ci_8, haloalquilo de Ci_4, F, Cl, Br, I, CN y NO2; y

R° es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci_8, haloalquilo de C1-4, F, Cl, Br, I, CN, N¾, -C(=0)^, -C(=O)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OR , -< 2_6alquilRa, -OC{=0)I?, -OC(=0)NRaRa, -OC{=0)N{R&)S{=0)2^, -O-alquilo de C2-6-NRaRa, -O-alquilo de C2.6-ORa, -SR , -3(=0)^, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2 (Ra) C (=0) NRaRa, - RaRa, - ÍR^CÍ^)^, --N{Ra)C(=0)O^, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (= R) WRaRa, ÍR^SÍ^)^, -N(Ra)S(=0)2NRaR f -NRaalquilo de C2-e-NRaRa o -NRa-alquilo de C2.6-ORa. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NR6R7. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R21 es fenilo o piridina, cualquiera de los cuales se sustituyen por 0, 1, 2, 3 6 4 sustituyentes seleccionados independientemente de E? y Rc, 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R31 es fenilo o piridina, cualquiera de los cuales se sustituyen por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R31 es fenilo o piridina, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R ; R32 es, independientemente en cada caso, alquilo de

Ci_8 o alcoxilo de Ci_8; R33 es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, -C(=0)NRa-, -C(=NRa)NRa-, -0-, -0-alquilo de C2_6-NRa-, -0-alquilo de C2-6-0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NRa-, -S(=0)2N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) -N(Ra)C(=0)-, -N (Ra) C (=0) 0-,

N(Ra)C(=0)N(Ra)-, -N(Ra) S (=0)2-, -NRa-alquilo de C2_6-N(Ra)- o -NRa-alquilo de C2-6-0-; y R34 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es -R , -R -R , -R62-R64 o -R61-R62-R64. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NR6R7; R6 es -R62, -R61-R62, -R62-R63, -R62-R64 o -R61-R62-R64; R7 es H; R61 es fenilo o piperidinilo; R52 es, independientemente en cada caso, alquilo de

Ci-8; R es, independientemente en cada caso, -C(=0)-, - C(=0)NRa-, -0(Ra)-, -0-alquilo de C2_6-NRa-, -0-alquilo de 0-, -S-, -S(=0)2NR-, -N (Ra) -, -N (Ra) C (=0) -, -N(Ra)S(=0)2

N(Ra)S(=0)2N(Ra)-, -NRa-alquilo de C2_6~N(Ra)- o -NRa-alquilo de

C2-6-0-; y R64 es, independientemente, en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, mofolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirolidinonilo o tetrahidrofurilo . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es H, CN o alquilo de Ci-8NH2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es NR6R7 y R5 tomado junto con R1 forman un anillo pirazol sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o Rc. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 es NR6R7 y R6 tomado junto con R7 forman un anillo de piperidina sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb o Rc. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R1 se selecciona de tetra idro-2-furanilmetilamino, 2- (1-piperazinil) etilamino, 2- (4-morfolinil) etilamino, 4-ter-butilfenilamino, (3-metilfenil)metilamino, (3-metoxifenil) etilamino, (4-metoxifenil) etilamino, (4-clorofenil) etilamino, (2-metoxiciclobutil) metilamino, isopropilamino, pirrolidiniletilamino, piperidiniletilamino, (1-fenilmetil) -4-piperidinilamino, dihidro-inden-l-ilamino, piridiletilamino, N, -dietilamino-l-metilbutil-amino, 2-(N,N-dietilamino) etil-l-piperazinilo, dimetilaminobutilamino, 2- (IH-imidazol-l-il) etil-l-piperazinilo, 3-hidroxipropilamino, 3- (IH-imidazol-l-il) propilamino, 4-etilcarboxilato-piperidinilo, ácido butanoico-4-amino, ácido 2-hidroxi-butanoico-4-amino, N-boc-piperaziniletilamino, N-etil-piperaziniletilamino, N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil) -4-piperidinamino, l-metil-2-pirrolidinilmetilamino, l-etil-2-pirrolidinilmetilamino, ciclopropilmetilamino, fenetilamino, N- (1, 3ditoilan-2-il) amino, 2-acetamidoetilamino, (metiloxi) metiloxi y 2- (metiloxi) etilamino . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque

R3 se selecciona de 4-((2-(4-morfolinil) etil) oxi) fenilo, 4- (4- (morfolinil)metil) fenilo, 4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenilo, 3~fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- ( lH-pirrol-1-il) etil) oxi) fenilo, 4-((2-(N,N-diisopropiletilamino) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (lH-imidazol-1-il) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (l-metil-3-piperidinil)metil) oxi) fenilo, 4- ( (1- (metiloxi) etil) oxi) fenilo, piridina, 4-((2- (pirrolidinona) etil) oxi) fenilo, 4- ( (4-morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( (4-morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenilo, 4- ( (2- (dimetilamino) etil ) oxi) fenilo, 3-benciloxifenilo, 4-(4-isopropil-l-piperazinil) fenilo, 4- ( (4-metil-l-piperazinil) sulfonil) fenilo y trietilsililo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se define por la Fórmula I o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, un derivado o un profármaco del mismo, en donde R1 se selecciona de tetrahidro~2-furanilmetilarrd.no, 2- (1-piperazinil) etilamino, 2- (4-morfolinil) etilamino, 4-ter-butilfenilamino, (3-metilfenil)metilamino, (3-metoxifenil) etilamino, (4-metoxifenil) etilamino, (4- clorofenil) etilamino, (2-metoxiciclobutil) metilamino, isopropilamino, pirrolidiniletilarrd.no, piperidiniletilamino, (1-fenilmetil) -4-piperidinilamino, dihidro-inden-l-ilamino, piridiletilarrd.no, N, N-dietilamino-l-metilbutil-amino, 2-(N,N-dietilamino) etil-l-piperiazinilo, dimetilaminobutilamino, 2- (lH-midazol-l-il) etil-l-piperazinilo, 3-hidroxipropilamino, 3- (lH-imidazol-l-il) propilamino, 4-etilcarboxilato-piperidinilo, ácido butanoico-4-amino, ácido 2-hidroxi-butanoico-4-amino, N-£>oc-piperaziniletilamino, N-etil-' piperaziniletilamino, N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil) -4-piperidinamino, l-metil-2-pirrolidinilmetilamino, l-etil-2-¦pirrolidinilmetilamino, ciclopropilmetilamino, fenetilamino, N- (1, 3-ditoilan-2-il) amino, 2-acetamidoetilamino, (metiloxi)metiloxi y 2- (metiloxi) etilamino; R2 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc; R3 se selecciona de 4-((2-(4-morfolinil) etil) oxi) fenilo, 4- (4- (morfolinil ) metil ) fenilo, 4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenilo, 4- í (2- í 1- piperidinil) etil) oxi) fenilo, 3-fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (lH-pirrol-1-il) etil) oxi) fenilo, 4-( (2-(N,N-diisopropiletilamino) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (lH-imidazol-1-il) etil) oxi) fenilo, 4- ( (2- (l-metil-3-piperidinil )metil) oxi) fenilo, 4-( (1- (metiloxi) etil) oxi) fenilo, piridina, 4- ( (2 (pirrolidinona) etil) oxi) fenlo, 4- ( (4 morfolinil) carbonil) fenilo, 3- ( (4-morfolinil) carbonil) fenilo 3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenilo, 4- ( (2 (dimetilamino) etil) oxi) fenilo, 3-benciloxifenilo, 4- (4 isopropil-l-piperazinil) fenilo, 4- ( (4-metil-l piperazinil) sulfonil) fenilo y trietilsililo; R4 es H y R5 es H, CN o alquilo de Ci_8-NH2. 17. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal o derivado farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en donde R3 es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rc; R5 es H, CN o alquilo de Ci_8-NH2 y R6 es -R62, -R61-R62, -R62-R63, ~R62-R64 o -R61-R62-R64, en donde R61 es fenilo o piperidinilo; R62 es, independientemente en cada caso, alquilo de Ci_8; R63 es, independientemente en cada caso, C(=0)-, -C(=0)NRa-, -0(Ra)-, -0-alquilo de C2-6-NRa-, -0-alquilo de C2-6-0-, -S-, -S(=0)2NRa-, -N (Ra) -N (Ra) C (=0) -N (Ra) S (=0) 2-, -N (Ra) S (=0) 2N (Ra) -, -NRa-alquilo de C2-6-N(Ra)- o -NRa-alquilo de C2-6-0- y R64 es, independientemente en cada caso, fenilo, piperizinilo, piridilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinonilo o tetrahidrofurilo . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 2,3-difenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina; 2, 3-difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin- -amina; 2- (4- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (2- (4-morfolinil) etil) -2- (4- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; 2, 3-difenil-4- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2, 3-difenil-4- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4-cloro-2, 3-difenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil ) furo [2, 3-b] piridin-5-amina; 5- (aminometil) -2, 3-difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b]piridin-4-amina; 4-cloro-2, 3-difenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2 , 3-b] piridin-5-amina; ?,?' -bis (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-4 , 5-diamina; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (4- ( (2- (1H-pirrol-l-il) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (bis (1-metiletil) amino) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 3- (4- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) -2-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b]piridin-4-amina; 2, 3-difenil-4- ( (2- (2-piridinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4- ( (2- (3-piridinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( ( (3-metilfenil) metil) amino) -2, 3-difenilfuro [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (1-metiletil) amino) -2, 3-difenilfuro [2 , 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 2 , 3-difenil-4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2 , 3-difenil-4-8 ( (1- (fenilmetil) -4-piperidinil) amino) furo [2 , 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 4- ( (1S) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-ilamino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (2- ( (2S) -l-meti-2-pirrolidinil) etil) amino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] iridin-5-carbonitrilo; 2, 3-difenil-4- ( (2- (4-piridinil) etil) amino) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b]pirazol [3, 4-d] piridin-3-amina; 4- ( (IR) -4- (dietilamino) -1-metilbutil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- (4- (2- (dietilamino) etil) -1-piperázinil) -2, 3- difenilfuro [2, 3-b] piridin-5~carbonitrilo; 4- ( (4- (dimetilamino) butil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- (4- (2- (lH-imidazol-l-il) etil) -1-piperazinil) -2, 3 difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N- (2- (4-piridinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (lH-imidazol-l-il) etil) oxi) fenil ) -3-fenil N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 4- ( ( 3-hidroxipropil ) amino) -2 , 3-difenilfuro [2,3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4- ( (2- (lH-imidazol-l-il) etil) amino) -2,3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 4-amino-2 , 3-difenilfuro [2 , 3-b] piridin-5-carbonitrilo; N- (3- (lH-imidazol-l-il)propil) -3-fenil-2- (4- ( (2- (1 piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b]pirazol [3, 4-d]piridin 3-il) acetamida; 1- (5-ciano-2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-4-il) -4-piperidincarboxilato de etilo; 3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N-(2- (3-piridinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N~l~,N~l~-dimetil-N-3~- (3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-il ) -1, 3- propandiamina; 2- (4- ( (l-metil-3-piperidinil)metil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; ácido 4- ( (5-ciano~2 , 3-difenilfuro [2 , 3-b] piridin-4 il ) amino) butanoico; ácido (2S) -4- ( (5-ciano-2, 3-difenilfuro [2,3 b] piridin-4-il) amino) -2-hidroxibutanoico; 4- (2- ( (5-ciano-3-fenil-2- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-il) amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 3-fenil-4- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) -2- (4- ( (2-(1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; N- (7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b]pirazol [3, 4-d]piridin-3-il) benzamida; 7-metil-l,2-difenilfuro [3' ' ,2" :5' , 6' Jpirido [4' ,3' : 3, 4]pirazol [1,5-a] pirimidin-9 (11H) -ona; 4- ( (2- (4-etil-l-piperazinil) etil) amino) -2, 3-difenilfuro [2, 3-b] piridin-5-carbonitrilo; 2- (4- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina; N- (7, 8-difenil-lH-furo [2, 3-b]pirazol [3, 4-d]piridin-3-il) - ' -etilurea; N- (1, 1-dimetiletil) -N' - (7, 8-difenil-lH-furo [2,3- b] pirazol [3, 4-d] piridin-3-il) urea; N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil-4-piperidinil) -3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] iridin-4-amina; N- (2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil) -3-fenil-2- (4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina

N- (2, ß-diclorofenil) -N' - (7, 8-difenil-lH-furo [2,3-b] pirazol [3, 4-d]piridin-3-il) urea; 3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -2- (3-pirdnil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 1- (2- ( (4- (3-fenil-4- ( ( (2S ) -tetrahidro-2-furanilmetil) amino) furo [2, 3-b] piridin-2-il ) fenil) oxi) etil) -2 pirrolidinona; 2- (4- (4-morfolinilcarbonil) fenil) -3-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; N- (ciclopropilmetil) -2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenilfuro [ 2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (2- (4-morfolinil) etil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N- (2-feniletil) furo [ 2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (1,3-ditiolan-2-ilmetil) -3-fenilfuuro [2, 3-b] piridin-4-amina; N-(2-((3-fenil-2-(4-((2-(l- piperidinil) etil) oxi) fenil) furo [2 , 3-b] piridin-4-il) amino) etil) acetamida; 2- (3-fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -3 fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- (4-morfolinilmetil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenil) -3-fenilfuuro [ 2 , 3-b] piridina; 2- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (3- (4-morfolinilcarbonil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2 , 3-b] iridin- -amina; 3-fenil-2- (3- ( (fenilmetil) oxi) fenil) -N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (3- (4-morfolinilcarbonil) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridina; 2- (4- (4- (1-metiletil) -1-piperazinil) fenil) -3-fenil N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4_ ( (4-metil-l-piperazinil) sulfonil) fenil) -3-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -4-hidroxi-3 fenilfuro [ 2 , 3-b] piridin-5-carboxilato de etilo; 3-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) -2-(trietilsilil) furo [2 , 3-b] iridin-4-amina; 4- ( ( (metiloxi)metil) oxi) -3-fenil-2- (trietilsilil) furo [2, 3-b] piridina; 4- ( ( (metiloxi) metil) oxi) -3-fenil-2-(trietilsiil) furo [2 , 3-b] iridin-5-carboxilato de etilo; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenil-N-(2- (1-piperidinil) etil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- ( (1-etil-2-pirrolidinil) metil) -3-fenilfuro [ 2 , 3-b] piridin-4-amina; N- (2- (4-clorofenil) etil) -2- (4- ( (2-(dimetilamino) etil) oxi) fenil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (2- (4-(metiloxi) fenil) etil) -3-fenilfuro [ 2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (2- (2-(metiloxi) fenil) etil) -3-fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fluoro-N- ( (2- (metiloxi) ciclobutil)metil) -3-fenilfuro [2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fluoro-3-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-b] piridin-4 amina; 2- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fluoro-3-fenil-N- (2- (2-piridinil ) etil) furo [2 , 3-b] piridin-4-amina; 2- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) -N- [ (3-metiltien 2-il) metil] -3-fenilfuro [2 , 3-b] piridin-4-amina; (2R)-2-{ [2-{4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil }-3- fenilfuro [2, 3-b] piridin-4-il) amino]metil}ciclopentanona; 2- {4- [2- (dimetilamino) etoxi] fenil} -3-fenil-N- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] furo [2, 3-b] piridin-4-amina; 3-fenil-2- [4- (2-pirrolidin-l-iletoxi) feni] -N- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] furo [2, 3-b] piridin-4-amina y N- (2- (metiloxi) etil) -3-fenil-2- ( 4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-b] piridin-4-amina .

19. üna composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. Un método para tratar inflamación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

21. ün método para inhibir una activación de células T en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

22. ün método para tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica u osteoartritis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

23. Un método para tratar transplante de órganos, transplante agudo o rechazo de heteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia a transplantes en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

24. ün método para tratar lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio o apoplejía en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

25. Un método para tratar esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad tipo retrasado y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis de contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjógren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, alopecia autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad de suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, scleracielma, micosis fungoides, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosis palmoplanteris, Hypoderma gangren m, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

26. Un método para tratar carcinoma de colon o timoma en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

27. Un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende además administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente antiproliferativo con el compuesto.

29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer .

30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer ovárico, cáncer de próstata, psoriasis, hiperplasia prostética o un tumor benigno.

31. Un método para tratar un trastorno mediado por tirosina cinasa en un mamíféro, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18. ·

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la tirosina cinasa es Lck o ACK-1.

33. Un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por tirosina cinasa, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.

34. Un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.

35. Un método de fabricación de un medicamento para la inhibición de la activación y proliferación de células T en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.

36. Un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de transplante de órganos, transplante agudo o rechazo de eteroinjerto u homoinjerto, o inducción de tolerancia a transplantes en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.

37. Un método de fabricación de -un medicamento para el tratamiento de lesión isquémica o de reperfusión, infarto de miocardio o apoplejía en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.

38. Un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retrasado y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, alopeciaautoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituatirismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad de suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis fungoides, dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actinica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, Pustulosís palmoplanteris, Hypoderma gangrenum, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfeo dermatitis atópica en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar un medicamento.

39. Un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.

40. Un método para fabricar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura para formar acetiluro de piridona de la estructura y hacer reaccionar la furanopiridona con una estructura de cloruro seguida por una amina primaria que tenga la estructura R6NH2 en presencia de una base para formar un compuesto de la estructura: RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compu representados por la fórmula general I: y esteroisómeros , tautómeros, solvatos, sales y derivados farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. La invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, métodos para modular enzimas Lck y ACK-1- y para tratar varias enfermedades y condiciones relacionadas, incluyendo inflamación, artritis, transplante de órganos, lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio, apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjógren, hipertiroidismo autoinmune, enfermedad de Addison, enfermedades autoinmunes, glomerulonefritis, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, eczema, cáncer, carcinoma de colon, timoma, por citar sólo unas cuantas, en un mamífero, que comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como el descrito arriba, y métodos para fabricar medicamento que comprenden el compuesto de la fórmula I .