LV15503B - 2h-selenofēn[3,2-h]hromēni izmantošanai vēža profilaksē un ārstēšanā - Google Patents

Abstract

Izgudrojums attiecas uz 2H-selenofēn[3,2-h]hromēna atvasinājumiem un tos saturošām farmakoloģiskām kompozīcijām izmantošanai vēža profilaksē un ārstēšanā.

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

[001] Izgudrojums attiecas uz vēža apkarošanas līdzekļu jomu un to izmantošanas paņēmieniem. Šajā izgudrojumā atklāts ka 2H-selenofēn[3,2-h]hromēna atvasinājumi novērš audzēju veidošanos.

Zināmais tehnikas līmenis

[002] Vēzis ir otrs izplatītākais nāves cēlonis pasaulē, un 2018. gadā ir bijis par iemeslu aptuveni 9,6 miljoniem nāves gadījumu (Pasaules Veselības organizācijas dati). Pasaulē kopumā katra sestā nāves gadījuma iemesls ir vēzis. Audzēja rašanās un augšanas intensitāte ir atkarīga gan no audzēja šūnu īpašībām, gan organisma imunoloģiskās atbildes. Metastātiskos audzējus iespējams apkarot ar sistēmisku terapiju (ķīmijterapiju, bioloģisko terapiju, mērķterapiju, hormonālo terapiju) un lokālo terapiju (ķirurģiju, staru terapiju), kā arī ar šo terapiju kombinācijām [1]. Visefektīvākais ķīmijterapijas veids pacientiem ar nezināmas izcelsmes primārajiem audzējiem ietver terapiju ar platīnu saturošiem savienojumiem (cisplatīns vai karboplatīns) kombinācijā ar taksānu (vēlams, paklitakselu). Tomēr arī šīs kombinācijas efektivitāte ir tikai aptuveni 12-26 % un vidējā dzīvildze: 5-7 mēneši. Pat trīskārša medikamentu terapija nesniedz būtisku uzlabojumu [2].

[003] Šobrīd novērojama pieaugoša interese par farmakoloģiskiem un ne-farmakoloģiskiem līdzekļiem, kas pastiprinātu organisma dabisko aizsardzību pret ļaundabīgajiem audzējiem un veicinātu primārā un sekundārā vēža profilaksi [3]. Acīmredzot, ļaundabīgo audzēju prevencijai paredzētajiem savienojumiem nebūtu jāpieder klasiskās ķīmijterapijas medikamentiem, turklāt šīm zālēm jābūt netoksiskām.

[004] Dabiskais flavonols kvercetīns uzrāda inhibējošu efektu uz audzēju augšanu caur dažādiem darbības mehānismiem: šūnas cikla apturēšanu, apoptozi, antioksidantu replikāciju, estrogēna receptoru modulāciju un signālceļu regulāciju. Metastāžu un angioģenēzes inhibīcija ir daži no mehānismiem, kas ir pamatā kvercetīna iedarbības profilaktiskajam efektam uz kolorektālā vēža attīstību [4]. Lietojot labi zināmo resveratrolu kopā ar ikdienas pārtiku, samazinās vēža risks [5]. Tādi antioksidanti kā antocianīns, resveratrols un epigallokatehīna gallāts, ieslēgti zem-polisaharīdu nanodaļiņās, var novērst hroniskas deģeneratīvas slimības, kas izraisa vēža veidošanos [6]. Citiem dabiskajiem savienojumiem - karotinoīdiem - ir nozīmīga ietekme uz cilvēka organisma funkcijām. Ir pierādīts, ka tie būtiski ietekmē acu veselību, kognitīvās un kardiovaskulārās funkcijas, kā arī samazina atsevišķu ļaundabīgo audzēju risku [7]. Zinātniskajās publikācijās tiek ziņots, ka linsēklu uzņemšanai ir būtiska ietekme uz zarnu fizioloģiju, kas saistīta ar kolorektālā vēža rašanās riska samazināšanos. Arī galvenajiem linsēklu bioaktīvajiem komponentiem, piemēram, šķiedrvielām, a/fa-linolēnskābei un lignāniem, piemīt īpašības, kas samazina zarnu neoplazmu risku [8]. Pastāv uzskats, ka īso ķēžu taukskābju uzņemšana var novērst hepatocelulāro karcinomu veidošanos un augšanu [9].

[005] Metastāzes izraisa aptuveni 90 % no visiem ar vēzi saistītajiem nāves gadījumiem un, neatkarīgi no izvēlētā vēža terapijas veida, vairums pacientu vēlīnās slimības stadijās cieš no metastātiskā vēža. Diemžēl vairums no metastātiskajiem vēža paveidiem mūsdienās nav ārstējami. Patiesībā šobrīd vēža prevencijai paredzētie medikamenti un tehnoloģijas lielā mērā ir paliatīvi un efektīvu vēža prevencijas metožu izstrādne attiecināma uz neatrisinātu nepieciešamības kategoriju. Mūsu nesenie pētījumi parāda, ka 2H-selenofēn[3,2-h]hromēnus ir iespējams izmantot kā antimetastātisku aģentu karcinomas un melanomas ārstēšanai. Šie atvasinājumi uzrāda zemu akūto toksiskumu un gandrīz pilnībā (98 %) novērš krūts dziedzera karcinomas 4T1 metastāžu veidošanos in vivo pētījumos (BALB/c peļu mātītēm), kā arī samazina melanomas B16-F10 metastāžu veidošanos plaušās par 82 %, neradot redzamus blakusefektus. [10]

Izgudrojuma mērķis un būtība

[006] Mēs esam atklājuši, ka atsevišķi 2H-selenofēn[3,2-h]hromēna atvasinājumi, kuriem uz vēža šūnu līnijām novērojams zems vai vidējs citotoksiskums, pārsteidzošā kārtā uzrāda ārkārtīgi augstas prevencijas spējas plaušu karcinomas, krūts vēža un melanomas novēršanā. Šīs vielas ir īpaši piemērotas audzēju veidošanās prevencijai, jo tām piemīt zems citotoksiskums uz peļu embrionālajiem fibroblastiem. Šos savienojumus iespējams izmantot dažādu farmaceitisku kompozīciju veidošanai kopā ar farmaceitiski pieņemamiem šķīdinātājiem, nesējiem vai palīgvielām. Tāpat savienojumi paredzēti izmantošanai par medikamentu, kurā savienojums tiek ievadīts kopā ar vienu vai vairākiem ķīmijterapijas līdzekļiem vai kombinācijā ar ķirurģiju, staru terapiju vai imūnterapiju.

[007] Šī izgudrojuma objekts ir selēnu saturoši savienojumi ar vēža prevencijas īpašībām, kuri noderīgi terapijā pirms primāro audzēju ķirurģijas.

[008] Mēs atklājām savienojumus, kas izvēlēti no savienojumu grupas ar formulu (I):

kur:

Ri ir OH, OCi-4alkilgrupa,

R2 ir halogēna atoms (piem., Br),

R3 ir Ci-4alkil-N-heterociklilgrupa.

[009] Kā šeit lietots, termins alkilgrupa attiecas uz taisnu vai sazarotu ogļūdeņražu ķēdi, kurā ir norādītais oglekļa atomu skaits. Piemēram, Ci-4alkilgrupa norāda, ka alkilgrupā var būt no 1 līdz 4 (ieskaitot) oglekļa atomu. Termins alkilēngrupa attiecas uz diaizvietotu alkilgrupu, piemēram, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- vai -СН2СН(СНз)СН2-. Alkilgrupa vai alkilēngrupa neobligāti var būt aizvietota.

[010] Termins heterociklilgrupa, kā lietots šeit, attiecas uz nearomātisku, piesātinātu vai daļēji nepiesātinātu 3-10-locekļu monociklisku, 8-12-locekļu biciklisku vai 11-14-locekļu triciklisku gredzenu sistēmu, kas satur 1-3 heteroatomus, ja tā ir monocikliska, 1-6 heteroatomus, ja tā ir bicikliska vai 1-9 heteroatomus, ja tā ir tricikliska. Minētie heteroatomi, izvēlēti no O, N, S, Si un P (piemēram, oglekļa atoms un 1-3, 1-6 vai 1-9 heteroatomi O, N, S, Si un P, ja attiecīgi, tie ir monocikliski, bicikliski vai tricikliski). Jebkurš gredzena atoms var būt aizvietots (piemēram, ar vienu vai vairākiem aizvietotājiem). Heterociklilgrupas var saturēt kondensētos gredzenus, tie ir gredzeni, kuriem ir viens vai vairāki atomi.

[011] Heterociklilgrupu piemēri ir tetrahidrofurāns, tetrahidrotiofēns, tetrahidropirāns, piperidīns, piperazīns, homopiperazīns, morfolīns, pirolīns, pirimidīns, pirolidīns, indolīns, tetrahidropiridīns, dihidropirāns, tiantrēns, pirāns, benzopirāns, ksantēns, fenoksatīns, fenotiazīns, furazāns, laktoni, laktāti, piemēram, azetidinoni un pirolidīnoni, sulfāti, sultoni un tamlīdzīgi.

[012] Termins halogēns, kā tiek lietots šeit, attiecas uz fluoru, hloru, bromu un jodu.

[013] Šīs informācijas izklāsts ietver jebkuru racēmisku, optiski aktīvu, polimorfu, tautomēru vai stereoizomēru formu vai to maisījumu no savienojuma, kuram piemīt šeit aprakstītās derīgās īpašības.

[014] Gadījumos, kad savienojumi ir pietiekami bāziski vai skābi, lai veidotu stabilus netoksisku skābju vai bāžu sāļus, savienojumu izmantošana par farmaceitiski pieņemamiem sāļiem var būt piemērota. Izgudrojuma realizācijas piemēru ietvaros farmaceitiski pieņemamu sāļu piemēri ir organiskās skābes pievienošanās sāļi, kas veidoti ar skābēm, kuras veido fizioloģiski pieņemamu anjonu un neorganiskus sāļus.

[015] Specifiskie savienojumi ar formulu (I) šajā izgudrojumā ietver, bet neaprobežojas ar: Metil 7-brom-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-okso-2H-selenofēn[3,2-h]hromēn-3-karboksilāta hidrohlorīdu;

7-brom-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-2-okso-2H-selenofēn[3,2-h]hromēn-3-karbonskābes hidrohlorīdu.

Izgudrojuma īstenošanas piemēri

[016] Meklējot netoksiskus savienojumus, kas spētu novērst vēža veidošanos, mēs atklājām, ka 2H-selenofēn[3,2-h]hromēna atvasinājumiem (formula I) piemīt izteikta aktivitāte pret dažādiem audzēja veidiem eksperimentālajiem dzīvniekiem. Mūsu atklājums bija negaidīts, jo ir vispārzināms fakts, ka selēnu saturošiem savienojumiem raksturīgs augsts toksiskums un zema selektivitāte gan pret audzēju šūnām, gan pret normālām šūnām.

[017] Vēsturiski selēns piesaista interesi kā nozīmīgs mikroelements. Ir slimības, kuru gaitu iespējams kontrolēt, iekļaujot diētā selēnu. Selēnam ir nozīmīga loma šūnu metabolismā kā glutationa peroksidāzes un citu fermentu sistēmu komponentam. Arī iepriekš bijuši mēģinājumi izmantot selēnu saturošus savienojumus dažādu ļaundabīgo audzēju novēršanai. Diemžēl selēnu saturošu savienojumu pretvēža aktivitāte joprojām ir grūti prognozējama, jo tā balstās uz dažādiem mehānismiem, kas atkarīgi no selēna un to saturošo savienojumu struktūras īpatnībām. Pat ja šie savienojumi ir aktīvi uz šūnu līnijām, trūkst likumsakarību, kas ļautu prognozēt jauno selēnu saturošo savienojumu bazālo toksiskumu un selektivitāti, kā arī pretvēža aktivitāti in vivo.

[018] Mēs atklājām, ka savienojumiem ar 2H-selenofēn[3,2-h]hromēna pamatstruktūru ir raksturīga vēža prevencijas aktivitāte, it īpaši, ja aizvietotāji atrodas 7. un 8. pozīcijā. Mēs noskaidrojām, ka formulā (I) vispiemērotākie aizvietotāji Ri pozīcijā ir hidroksi- vai alkoksigrupas, R2 pozīcijā - halogēni, bet R3 par vispiemērotāko aizvietotāju var kalpot C1-4alkil-Nheterociklilgrupa.

[019] Šī izgudrojuma izklāsts ietver jebkuru racēmisku, optiski aktīvu, polimorfu, tautomēru vai stereoizomēru formu vai to maisījumu no savienojuma, kuram piemīt šeit aprakstītās derīgās īpašības.

[020] Savienojumu ar formulu (I) iespējams ievadīt perorāli, parenterāli, lokāli un/vai inhalāciju veidā, tādās devās, lai sasniegtu un uzturētu ārstējamā dzīvnieka organismā aktīvā komponenta līmeni, kas ir terapeitiski efektīvs. Ievadāmā farmaceitiskā kompozīcija ir mono-fāzes kompozīcija. Terapeitiski efektīvs aktīvā komponenta daudzums var variēt robežās no 0,1 līdz 100 mg/kg, bet ieteicamais daudzums ir no 3,0 līdz 50 mg/kg ķermeņa masas/dienā. Devu variācijas atkarīgas no konkrēta pacienta vajadzībām, audzēja tipa, stadijas, lokācijas, attīstības smaguma, bet galvenokārt no savienojuma, kas tiek izmantots ārstēšanai. Sākotnējā ievadīšanas deva ir iespējama lielāka nekā optimālā deva, lai ātri sasniegtu nepieciešamo aktīvā savienojuma līmeni asinīs, vai arī zemāka par optimālo devu, un ārstēšanas gaitā var tikt pakāpeniski palielināta, ņemot vērā konkrētos apstākļus. Ja nepieciešams, dienas devu iespējams sadalīt vairākās ievadīšanas reizēs, piemēram, divreiz dienā.

Vēža prevencijas spējas novērtēšana in vivo

[021] Šūnu līnijas: In vivo pētījumi tika veikti izmantojot B16-F10 peļu melanomu (ATCC® CRL-6475™), 4T1 peļu krūts dziedzera karcinomu (ATCC® CRL-2539™), LLC1 Lewis peļu plaušu karcinomu (ATCC® CRL-1642™). Šūnas tika audzētas Dulbecco modificētā Eagle barotnē DMEM (Dulbecco’s modified Eagle’s medium) vidē (Sigma-Aldrich) ar 10 % fetālo teļa serumu (Sigma-Aldrich).

[022] Dzīvnieki: 6 nedēļas vecas C57BL/6JOlaHsd un BALB/cOlaHsd līniju peļu mātītes tika saņemtas no Envigo vivārija (Lab Animal, Nīderlande). Peles tika turētas pa piecām vienā būrī standarta apstākļos (21-23 °C, 12 h gaismas/tumsas cikls), barība ad libitum (R3 diēta, Lactamin AB, Kimstade, Zviedrija) un ik dienas tika novērotas. Eksperimenti tiek veikti saskaņā ar Eiropas Parlamenta un padomes direktīvu 2010/63/ES par zinātniskiem mērķiem izmantojamo dzīvnieku aizsardzību un MK noteikumiem Nr.52, atbilstoši Pārtikas un veterinārā dienesta un Dzīvnieku aizsardzības ētikas padomes izsniegtajai atļaujai.

[023] Eksperiments: Savienojumi vispirms tika izšķīdināti dimetilsulfoksīdā (DMSO) un pēc tam atšķaidīti ar fizioloģisko šķīdumu (DMSO gala koncentrācija <1 %).

[024] Eksperiments A: Savienojumu ievadīšana veikta pēc sekojošas shēmas: savienojumus devā 20 mg/kg dzīvniekiem ievada injicējot subkutāni (s.c.) 1., 4., 7., 9., 11. un 14. dienā pēc audzēja šūnu ievadīšanas.

[025] Eksperiments B: Savienojumu ievadīšana tika veikta pēc sekojošas shēmas (1. attēls): savienojumus devā 20 mg/kg dzīvniekiem ievada injicējot subkutāni (s.c.) laikā no 21. līdz 0.

dienai pirms audzēja šūnu ievadīšanas. Pelēm kontroles grupā tika ievadīts 0,1 ml fizioloģiskā šķīduma ar DMSO (DMSO gala koncentrācija <1 %).

[026] Lai pētītu formulas (I) atvasinājuma spēju ietekmēt audzēju veidošanos in vivo, tika izvēlēta īpaši agresīvā В16-F10 peļu melanoma, 4T1 krūts dziedzeru karcinoma (IV stadijas krūts vēža modelis), kā arī LLC1 Levisa plaušu karcinoma.

[027] 2. attēls ilustrē audzēja 4T1 augšanas inhibīciju savienojuma (II) ietekmē. Eksperimentā A (vielu ievadīšana sākta uzreiz pēc vēža šūnu ievadīšanas vēnā) savienojuma (II) ietekmē metastāžu skaits plaušās samazināts par 79 %, turklāt diviem no pieciem dzīvniekiem nav redzamas audzēju veidošanās pazīmes, bet divām pelēm ir nelieli audzēji, kas nepārsniedz 3 % no kopējās plaušu virsmas (1. tabula). Dzīvniekiem, kuriem vielas ievadīja no 21. līdz 3. dienai pirms audzēja ievadīšanas, karcinomas 4T1 attīstība pārsteidzošā kārtā tika gandrīz pilnībā apturēta (99,9 %, ttest = 0,007).

[028] Audzēja attīstības inhibīcija, ko izraisījusi savienojuma (12) iedarbība, parādīta 3. attēlā. Eksperimentā A trijām no sešām pelēm nebija novērojamas audzēja attīstības pazīmes, bet diviem dzīvniekiem audzēju daudzums uz plaušu virsmas nepārsniedza 7 %.

[029] Eksperimenta В dati parāda, ka četrām pelēm netika novērotas audzēja augšanas pazīmes (100 % inhibīcija), tomēr divām pelēm ievadītās vielas neietekmēja audzēju attīstību.

1. Tabula. Audzēja 4T1 daudzums un plaušu virsmas (%). N=5-9 peļu skaits grupā.

	N1	N2	N3	N4	N5	N6 N7 N8	N9 Vidējais±SD	Inhibīcija0/»	TTEST
11
Kontrole	8	79	43	29	64		45±28
Eksperiments А	0	0	43	3	0,5		9±19	79	0,048
Eksperiments В	0,1	0	0	0	0,1		0,04±0,05	99,9	0,007
12
Kontrole	22	19	69	65	71	83 84 76	85 64±26
Eksperiments А	26	0	0	7	6	0	7±10	90	0,001
Eksperiments В	81	0	0	80	0	0	27±42	58	0,122

[030] Melanomas B16-F10 audzēju veidojumu izplatību plaušās ilustrē 4. attēls. Sākot vielu ievadīšanu uzreiz pēc vēža šūnu ievadīšanas, tika iegūta 75 % audzēja inhibīcija. Vērts atzīmēt, ka trijām no sešām pelēm pēc eksperimenta beigām 21. dienā, netika novēroti audzēju veidojumi plaušās (2. attēls). Vēl interesantāki rezultāti tika iegūti Eksperimentā В (vielas ievadītas no 19.

līdz 3. dienai pirms šūnu ievadīšanas): četrām pelēm no septiņu dzīvnieku grupas plaušās nebija atrodamas audzēju veidošanās pazīmes, bet vienam no dzīvniekiem tikai viens neliels veidojums. [031] Noslēgumā, 5. attēlā atspoguļotie dati parāda LLC1 Levisa plaušu karcinomas inhibīciju savienojuma 12 ietekmē (deva 20 mg/kg). Eksperimenta A apstākļos (2. tabula) plaušu karcinomas attīstība tika pilnībā inhibēta (100 %, ttest=0,050). Arī eksperimenta В apstākļos (vielas ievadīšana no 14. līdz 0. dienai) tikai vienai no piecām pelēm plaušās tika atrasts 1 audzēja veidojums (97 %, ttest=0,056).

2. Tabula. Audzēju veidojumu skaits plaušās, kas konstatēts pēc eksperimenta beigām pēc savienojuma 12 ievadīšanas. N=5-7 peļu skaits grupā.

	N1	N2	N3	N4	N5	N6	N7	Videjais±SD	Inhibicija %	TTEST
B16-F10
Kontrole	57	7	62	30	87	76	6	46±33
Eksperiments A	0	0	5	10	55	0		12±22	75	0,048
Eksperiments В	1	0	0	0	71	62	0	19±32	59	0,142
LLC1
Kontrole	17	2	4	12	1			7,2±7.0
Eksperiments А	0	0	0	0	0			0	100	0,050
Eksperiments В	0	1	0	0	0			0,20±0,45	97	0,056
[032] Iegūtie	rezultāti ir	aizraujoši,	JO	šie	selenofen[/?]hromena	atvasinājumi	neizraisa

nevēlamas blakusparādības: dzīvnieki pēc vielu ievadīšanas ir veselīgi, aktīvi un netika novērotas būtiskas svara izmaiņas (3. tabula). Šie negaidītie rezultāti parāda jaunos savienojumus kā ļoti perspektīvus aģentus vēža attīstības novēršanai.

[033] Krūts vēža modelis: BALB/cOlaHsd līnijas pelēm astes vēnā tika ievadītas 500000 4T1 krūts dziedzera vēža šūnas. Pēc 16. eksperimenta dienas visas peles tika eitanazētas, izmantojot ketamīna/ksilazīna narkozi, tām tika izņemtas plaušas un uz to virsmas saskaitīta audzēju veidojumu platība. Visa eksperimenta garumā pelēm divas reizes nedēļā tika noteikts svars.

[034] Ar 4T1 audzēju aizņemtas platības noteikšana plaušās izmantojot Indijas tintes ievadīšanu {India ink assay). {Lewis et al, Cancer Res, 2005, 65) Lai noteiktu metastāžu skaitu plaušās, caur traheju tika ievadīts Indijas tintes šķīdums (15 % Indijas tinte, 85 % ūdens, 3 pilieni NHtOH/IOO ml). Ar Indijas tinti nokrāsotās plaušas tika noskalotas Feketes šķīdumā (300 ml 70 % EtOH, 30 ml 37 % formaldehīds, 5 ml ledus etiķskābe) un pēc tam uz nakti ievietotas svaigā Feketes šķīdumā. Tā kā audzēju jaunveidojumi plaušās neabsorbē krāsvielu, rezultātā plaušu veselie audi iekrāsojas melni, bet audzēju veidojumi paliek neiekrāsoti. Tika izmērīts balto audzēju veidojumu daudzums uz melnā plaušu audu fona un procentuāli noteikta ar audzēju aizņemta platība uz plaušu virsmas.

[035] Melanomas modelis: C57BL/6JOlaHsd līnijas pelēm astes vēnā tika ievadītas 100000 B16-F10 melanomas šūnas. Pēc 21. eksperimenta dienas visas peles tika eitanazētas, izmantojot ketamīna/ksilazīna narkozi, tām tika izņemtas plaušas un uz to virsmas saskaitīti melnie audzēju veidojumi. Visa eksperimenta garumā pelēm divas reizes nedēļā tika noteikts svars.

[036] Plaušu karcinomas modelis: C57BL/6JOlaHsd līnijas pelēm astes vēnā tika ievadītas 50000 Lewis plaušu karcinomas (LLC1) šūnas. Pēc 22. eksperimenta dienas visas peles tika eitanazētas, izmantojot ketamīna/ksilazīna narkozi, tām tika izņemtas plaušas un uz to virsmas saskaitīti audzēju veidojumi. Visa eksperimenta garumā pelēm divas reizes nedēļā tika noteikts svars.

[037] LLC1 audzēju skaita noteikšana plaušās, izmantojot Indijas tintes ievadīšanu (India ink assay). (Lewis et al, Cancer Res, 2005, 65) Lai noteiktu metastāžu skaitu plaušās, caur traheju tika ievadīts Indijas tintes šķīdums (15 % Indijas tinte, 85 % ūdens, 3 pilieni NH4OH/100 ml). Ar Indijas tinti nokrāsotās plaušas tika noskalotas Feketes šķīdumā (300 ml 70 % EtOH, 30 ml 37 % formaldehīds, 5 ml ledus etiķskābe) un pēc tam uz nakti ievietotas svaigā Feketes šķīdumā. Tā kā audzēju jaunveidojumi plaušās neabsorbē krāsvielu, rezultātā plaušu veselie audi iekrāsojas melni, bet audzēju veidojumi paliek neiekrāsoti. Tika izmērīts balto audzēju veidojumu daudzums uz melnā plaušu audu fona un procentuāli noteikts audzēju daudzums uz plaušu virsmas.

3. Tabula. Peļu ķermeņa masas izmaiņas (g) eksperimentālajās grupas.

dienas

. Δ, g

Δ, %

-21

-19

-17

-14

-12

-10

-7

-5

-3

0

4T1

Kontrole

19,7±1,7

19,3±1,8

19,4±1,8

19,3±1,4

19,4±1,5

19,5±1,5

19,6±1,5

19,7±1,5

19,9±1,5

20,0±1,5

+0,3

+1,5

I1

19,0±1,2

19,3±1,1

19,5±1,2

19,5±1,7

19,6±1,7

20,1±2,0

20,3±1,8

20,3±1,9

20,5±1,9

20,8±2,0

+1,8

+9,5

I2

18,7±1,0

19,6±1,1

19,6±1,0

19,3±1,9

19,6±2,0

19,9±2,1

20,0±1,9

20,2±2,3

20,4±2,3

20,3±2,1

+1,6

+8,6

B16-F10

Kontrole

19,1±1.3

19,3±1,4

19,3±0.7

19,2±0,6

19,2±0,6

19,2±0,6

19,4±0,5

19,2±0,9

19,5±0,5

+0,4

+2,1

I2

19,2±2.0

19,1±1,2

19,6±1.1

19,3±1,1

19,5±1,3

19,4±1,4

19,7±1,2

19,3±0,9

19,5±1,3

+0,3

+1,6

LLC1

Kontrole

18,6±1,0

19,3±0,7

19,4±0,8

19,5±0,7

19,5±0,9

19,8±0,9

19,9±0,8

+1,3

+7,0

I2

19,7±0,9

20,5±1,2

20,7±0,7

20,5±1,1

20,7±1,0

20,6±1,2

20,8±1,0

+1,1

+5,6

Izmantoto avotu saraksts

[1] Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, Daugaard G, Oien K, Pentheroudakis G, et al. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 5 (2015), 133-138.

[2] Vajdic CM, Goldstein D. Cancer of unknown primary site. Aust Fam Physician. 44 (2015) 640-643.

[3] a) Balkwill F, Mantovani A, Lancet, 357 (2001) 539-545; b) Grivennikov SI, Greten FR, Karin M, Cell, 140 (2010) 883-899.

[4] Darband SG, et al, J Cell. Physiol., 233 (2018) 6544-6560.

[5] Elshaer M, Chen Y, Wang JX, Tang X, Life Sci., 207 (2018) 340-349.

[6] Tapia-Hernandez JA, et al, Food Res. Int., 111 (2018) 451-471

[7] Eggersdorfer M, Wyss A, Arch. Biochem. Biophys., 652 (2018) 18-26.

[8] DeLuca, J.A.A., Garcia-Villatoro, E.L. & Allred, C.D. Curr. Oncol. Rep., 20 (2018) 59

[9] US2018185307 (A1)

[10] WO2018015788 (A1)

Claims (7)

1. PRETENZIJAS

   1.

   Savienojums ar vispārējo strukturformulu (I):

   kur:

   Ri ir OH, OC1-4alkilgrupa

   R2 ir halogēna atoms (piem. Br);

   R3 ir C1-4-alkil-N-heterociklilgrupa, tā optiskie izomēri, polimorfi un farmaceitiski pieņemamie skābes pievienošanās sāļi, hidrāti un solvāti izmantošanai par medikamentu audzēju prevencijai.
2. 2. Savienojums saskaņā ar 1.pretenziju, kur audzēja prevencija izvēlēta no plaušu karcinomas, krūts vēža un melanomas.
3. 3. Savienojums saskaņā ar jebkuru no 1. un 2. pretenzijām, kurā savienojumam ir sekojoša struktūra:
4. 4. Savienojums saskaņā ar jebkuru no 1. un 2. pretenzijām, kurā savienojumam ir sekojoša struktūra:
5. 5. Savienojums saskaņā ar jebkuru no 1. līdz 4. pretenzijai, izmantošanai par medikamentu, kurā savienojums tiek ievadīts kopā ar vienu vai vairākiem ķīmij terapijas līdzekļiem vai kombinācijā ar ķirurģiju, ķīmijterapiju, staru terapiju vai imūnterapiju.
6. 6. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur terapeitiski efektīvu daudzumu savienojuma saskaņā ar jebkuru no 1. līdz 4. pretenzijai un farmaceitiski pieņemamu nesēju.
7. 7. Farmaceitiska kompozīcija, saskaņā ar 6. pretenziju, kur kompozīcija ir mono- fāzes kompozīcija, kas piemērota parenterālai vai perorālai ievadīšanai.