LV14677B - Agent for restoration of membranes of hepatocytes in case of toxic liver damage - Google Patents
Agent for restoration of membranes of hepatocytes in case of toxic liver damage Download PDFInfo
- Publication number
- LV14677B LV14677B LVP-12-195A LV120195A LV14677B LV 14677 B LV14677 B LV 14677B LV 120195 A LV120195 A LV 120195A LV 14677 B LV14677 B LV 14677B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- liver
- hepatocyte
- patients
- agent
- membranes
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
IZGUDROJUMA APRAKSTSDESCRIPTION OF THE INVENTION
Izgudrojums attiecas uz farmācijas rūpniecību un medicīnas nozari un skar jautājumus par hepatocītu membrānu atjaunošanos aknu toksiska bojājuma gadījumā, konkrēti - tas attiecas ar sastāvu izstrādi, kas atjauno hepatocītu membrānas aknu toksiska bojājuma gadījumā.The invention relates to the pharmaceutical industry and the medical industry, and relates to the issue of regeneration of hepatocyte membranes in the event of liver toxicity, in particular to the development of compositions for repairing hepatocyte membranes in the event of liver toxicity.
TEHNIKAS LĪMENISTECHNICAL LEVEL
Aknām ir vadošā nozīme daudzu ķīmisko vielu biotransformācijā un izvadīšanā no organisma, tās ir jutīgas pret ārstniecisko līdzekļu un citu vielu toksisku iedarbību. Aknu toksisks bojājums izraisa gan subklīniskas, gan smagas hepatīta formas. Aknu toksiska bojājuma apzīmēšanai lieto dažādus terminus: toksisks hepatīts, hepatoze, toksiska hepatopātija. Aknu toksisks bojājums izpaužas kā aknu šūnu bojājums un/vai sabrukšana - citolīzes sindroms. Ar terminu „citolīze” saprot visu hepatocītu membrānu caurlaidības izmaiņu spektru - no nenozīmīgiem traucējumiem līdz plazmatisko un šūnu iekšēju membrānu sabrukšanai, tātad paša hepatocīta sabrukšana [1].The liver plays a leading role in the biotransformation and excretion of many chemicals, and is sensitive to the toxic effects of drugs and other substances. Hepatic toxicity causes both subclinical and severe forms of hepatitis. Various terms are used to denote hepatic toxicity: toxic hepatitis, hepatosis, toxic hepatopathy. Hepatic toxicity is manifested as damage and / or collapse of liver cells - cytolysis syndrome. The term "cytolysis" refers to the entire spectrum of changes in membrane permeability of hepatocytes, from minor disruptions to collapse of plasma and intracellular membranes, thus the destruction of the hepatocyte itself [1].
Aknu toksiska bojājuma problēma ir aktuāla medicīnas problēma, jo mirstība smagu formu gadījumā sasniedz 70-90%, un pastāv augsts hepatocītu patoloģisko procesu hronizācijas risks. Ātrs medicīnisko preparātu skaita pieaugums, pacientu imunoloģiskā statusa izmaiņas, vecāka gadagājuma pacientu skaita pieaugums, veicina ārstniecisko preparātu blakusefektu skaita pieaugumu, sevišķi tas attiecas uz aknu toksiskiem bojājumiem. Vairumā gadījumu, cēloniska faktora darbībai turpinoties (piemēram, alkohola intoksikācija), ir iespējama slimības progresēšana un aknu cirozes attīstība.The problem of liver toxic damage is a current medical problem, as mortality in severe forms reaches 70-90% and there is a high risk of hepatocyte pathological processes being synchronized. The rapid increase in the number of medicinal products, the changes in the immunological status of the patients, the increase in the number of elderly patients, contribute to the increase in the number of side-effects of the medicinal products, especially concerning toxic liver damage. In most cases, progression of the causal factor (such as alcohol intoxication) is likely to progress the disease and develop cirrhosis of the liver.
Pašlaik saistībā ar alkohola un tā surogātu patēriņa pieaugumu, aknu toksiskā bojājuma problēma kļūst arvien aktuālāka [1-6].Currently, the problem of hepatic toxic damage is becoming more and more acute due to the increase in alcohol and its surrogate consumption [1-6].
Starp etioloģiskiem aknu toksiska bojājuma attīstības riskiem, īpaša nozīme ir farmaceitiskiem preparātiem. Ir zināmi vairāk nekā 900 ārstnieciskie līdzekļi un apmēram 6 miljoni ķīmisko vielu ar pierādītu hepatotoksicitāti. Pie īstiem hepatotoksīniem pieder tiešas darbības preparāti (paracetamols) un pastarpinātas darbības preparāti - antimetabolīti un līdzīgi savienojumi, kas izraisa hepatocītu bojājumu. Pie ārstnieciskiem preparātiem, kuru lietošana visbiežāk izraisa hepatocītu toksisku bojājumu, ir attiecināms paracetamols, aspirīns, diklofenaks u.c. [7-9].Among the etiological risks of developing hepatic toxic injury, pharmaceuticals are of particular importance. More than 900 cures and about 6 million chemicals with proven hepatotoxicity are known. True hepatotoxins include direct-acting preparations (paracetamol) and intermediate-acting antimetabolites and similar compounds that cause hepatocyte damage. Paracetamol, aspirin, diclofenac, and the like are the drugs most commonly used to cause hepatocyte toxicity. [7-9].
Paracetamols ir daudzu preparātu sastāvdaļa. Pacienti, kuri spiesti ilgstoši (gadiem ilgi) lietot paracetamolu, galvenokārt, ir cilvēki ar hroniskām iekaisīgām un deģeneratīvām saistaudu slimībām: reimatoloģiskie pacienti, vecāka gadagājuma cilvēki ar osteoartrozi, artrītu u.c. saslimšanām [10-13]. Pētot brīvprātīgos, ir pierādīts, ka paracetamola terapeitiskās devas lietošana, ilgāk nekā 14 dienas, veicina aknu bojājuma rādītāju paaugstināšanos [14-15].Paracetamol is a component of many preparations. Patients who have been forced to take paracetamol for a long time (for years) are predominantly people with chronic inflammatory and degenerative connective tissue disorders: rheumatologic patients, elderly patients with osteoarthritis, arthritis, and the like. diseases [10-13]. Studies in volunteers have shown that administration of a therapeutic dose of paracetamol for more than 14 days contributes to an increase in liver injury rates [14-15].
Līdz 20.gs. 80.gadu sākumam tika pulicēti darbi, kas aprakstīja aknu bojājumu pacientiem, kuri ārstējās ar aspirīnu (acetilsalicilskābe) [15]. Ar aspirīna lietošanu saista ari tā saucamo Rēja sindromu, kura gadījumā novēro akūtu aknu bojājumu bērniem un pusaudžiem. Vēlāki pētījumi apstiprināja, ka pacientiem, kuri ilgstoši saņem nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, novēro smagus hepatocītu funkcijas traucējumus, ar vairāk nekā 8 reizes augstāku transamināžu līmeni. Šiem pacientiem rekomendē kontrolēt aknu transamināžu līmeni ik pēc 4-8 nedēļām. Franču pētnieki 20.gs.80.gadu beigās publicēja ziņojumu par 83 akūta hepatīta gadījumiem (6 gadījumiem letāls iznākums), kas saistīti ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu. Autori rekomendēja veikt aknu proves ilgstošas nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanas gadījumā, it īpaši pirmo 6 mēnešu laikā [16],Until the 20th century In the early 1980s, works describing liver damage in patients treated with aspirin (acetylsalicylic acid) [15] were rife. Use of aspirin is also associated with the so-called Ray's syndrome, in which acute liver damage is observed in children and adolescents. Subsequent studies confirmed that patients on long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs have severe hepatocyte dysfunction with more than 8-fold higher transaminases. Monitoring of liver transaminases every 4-8 weeks is recommended in these patients. French researchers in the late 1980s published a report on 83 cases of acute hepatitis (6 fatalities) associated with the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The authors recommended that liver tests be performed in the case of long-term use of NSAIDs, especially during the first 6 months [16],
Ārstniecības līdzekļa toksicitāte ir aknu bojājuma un ar to saistītās dzeltes attīstības cēlonis 2-5% hospitalizēto slimnieku, hepatīta cēlonis 50% pacientu, kuri vecāki par 40 gadiem, un smagas aknu nepietiekamības cēlonis 25% pacientu.Drug toxicity is the cause of liver injury and associated jaundice in 2-5% of hospitalized patients, hepatitis in 50% of patients> 40 years and severe liver failure in 25% of patients.
Saskaņā ar Amerikas un Kanādas gastroenteroloģijas biedrības rekomendācijām toksisko hepatocītu membrānu bojājums būtu jānosaka pēc šādu kritēriju kopējā daudzuma [16-17]:According to the recommendations of the American and Canadian Gastroenterological Society, the damage to toxic hepatocyte membranes should be determined by the total of the following criteria [16-17]:
1. Trīskārtēja un vairākkārtēja transamināžu (alanīnaminotransferāzes, ALAT (EC 2.6.1.2) un aspartātaminotransferāzes, ASAT (EC 2.6.1.1)) līmeņa paaugstināšanās. Tā apstiprina toksisku hepatocītu membrānu bojājumu. Fizioloģiski alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes akivitāte serumā ir mazāka par 35 U/l. Divkārtēja alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, atkārtotas preparāta ievades gadījumā, ir toksiska hepatocītu membrānu bojājuma pazīme, kas rodas lietotā preparāta hepatotoksicitātes rezultātā. Alanīnaminotransferāzi un aspartātaminotransferāzi serumā nosaka ar spektrofotometrijas metodi, lietojot Varburga optisko testu. Testa princips balstās uz nikotīnamīdadenīndinukleotīda reducēto formu (NADH) un tā oksidētās formas (NAD) absorbēšanas starpību viļņa garumā 340 nm [18-20].1. Triple and multiple elevations of transaminases (alanine aminotransferase, ALT (EC 2.6.1.2) and aspartate aminotransferase, ASAT (EC 2.6.1.1)). It confirms toxic damage to hepatocyte membranes. Physiologically, serum alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase are less than 35 U / l. A double increase in alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase upon repeated administration is a toxic sign of hepatocyte membrane damage due to the hepatotoxicity of the product used. Alanine aminotransferase and serum aspartate aminotransferase are determined by spectrophotometry using the Warburg optical test. The principle of the assay is based on the difference in absorbance of the reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) and its oxidized form (NAD) at 340 nm [18-20].
2. Divkārtēja un vairākkārtēja gammaglutamiltranspeptidāzes, GGT (EC 2.3.22) līmeņa paaugstināšanās. Gammaglutamiltranspeptidāzes aktivitātes noteikšanu veic ārstēšanas procesā hepatocītu toksiskā bojājuma gadījumā. Fizioloģiski gammaglutamiltranspeptidāzes aktivitāte asins serumā sasniedz 11-49 U/l [18-20]. Gammaglutamiltransferāzes līmeņa noteikšanas metodes princips pamatojas uz glutamila atlikuma pārnesi no gamma-L-(+)glutamil-4-nitroanilīna uz dipeptīdu akceptoru - glicilglicīnu, kas vienlaicīgi ir arī buferis. GGT koncentrāciju nosaka fotometriski pēc nokrāsas intensitātes [20-21].2. Double and multiple increases in gamma glutamyltranspeptidase, GGT (EC 2.3.22). Gammagglutamyltranspeptidase activity is determined during the treatment process for hepatocyte toxic injury. Physiologically, serum gamma glutamyltranspeptidase activity ranges from 11 to 49 U / l [18-20]. The principle of the method for determining the level of gamma-glutamyltransferase is based on the transfer of the residual glutamyl from gamma-L - (+) glutamyl-4-nitroaniline to the dipeptide acceptor, glycylglycine, which is also a buffer. GGT concentration is determined photometrically by tint intensity [20-21].
Hepatocītu membrānu toksiska bojājuma ārstēšanai ir zināmi fosfolipīdi un augu flavonoīdi:Phospholipids and plant flavonoids are known for the treatment of toxic damage to hepatocyte membranes:
• esenciālos fosfolipīdus saturošie preparāti: Esenciale un citi [21, 22, 23, 24], • mārdadža augu flavonoīdus saturošie preparāti: silimarins, karsils [25,26], • citu augu flavonoīdus saturošie preparāti: hofitols (artišoka ekstrakts), • dzīvnieku orgānu preparāti: cinepars (aknu ekstrakts).• Preparations containing essential phospholipids: Esenciale and others [21, 22, 23, 24] • Preparations containing flavonoids of thistle plants: silymarin, cariesil [25,26] • Preparations containing other plant flavonoids: Hofitol (artichoke extract) • Animal organ preparations: cinepars (liver extract).
No augu izcelsmes preparātiem lieto silimarinu, kas ir mārdadža ekstrakts (Silybum marianum). Silimarinu lieto akūtu un hronisku aknu slimību gadījumā.Of herbal preparations, silymarin is used, which is a thistle extract (Silybum marianum). Silymarin is used in acute and chronic liver disease.
Esenciale Forte ir kombinētais preparāts, kura galvenās aktīvās vielas ir esenciālie fosfolipīdi, kā ari sabalansēts vitamīnu komplekss. Klīniskajā praksē esenciālo fosfolipīdu preparātus lieto aknu toksiska (īpaši alkohola) bojājuma gadījumā, kā ari hepatotoksisko zāļu nozīmēšanas gadījumā. Kopš 1989. gada tika veikti pieci klīniskie pētījumi, kuru mērķis - pierādīt fosfolipīdu efektivitāti alkohola aknu slimības un cita cēloņa izraisītas aknu steatozes gadījumā, kā ari hepatotoksisko preparātu lietošanas gadījumā. Tomēr šo preparātu pozitīvā ietekme uz aknu funkciju netiek konstatēta.Esenciale Forte is a combination product containing essential phospholipids as its main active ingredients as well as a balanced vitamin complex. In clinical practice, preparations of essential phospholipids are used in cases of hepatic toxicity (especially alcohol), and in the case of hepatotoxic medicinal products. Since 1989, five clinical trials have been conducted to demonstrate the efficacy of phospholipids in alcoholic liver disease and other causes of hepatic steatosis and in the use of hepatotoxic agents. However, no positive effect of these products on liver function has been observed.
Aknu toksiska bojājuma ārstēšana ir sarežģīta, jo vairumā gadījumu ir grūtības atcelt vai samazināt hepatotoksiska preparāta devu (piemēram, ārstējot tuberkulozi ar izoniazīdu). Daudzos gadījumos paracetamola atcelšanu pavada hronisks sāpju sindroms. Hepatocītu funkcijas atjaunojošu līdzekļu meklēšanas problēmas, saistītas ar aknu toksisku bojājumu, labi zināmas speciālistiem, kuri nodarbojas ar hepatocītu funkciju atjaunošanu aknu toksiska bojājuma gadījumā.The treatment of hepatic toxic injury is complicated by the fact that in most cases it is difficult to reverse or reduce the dose of the hepatotoxic medicinal product (eg in the treatment of tuberculosis with isoniazid). In many cases, paracetamol withdrawal is accompanied by chronic pain syndrome. Problems of finding hepatocyte function restorative agents associated with hepatic toxicity are well known to those skilled in the art of restoring hepatocyte function in the event of hepatic toxicity.
Ir zināms metoprolols (Metoproloī), kas ir beto-adrenoblokators bez iekšējās simpatomimētiskās aktivitātes. Metoprolols sniedz hipotenzīvu, antianginālu un antiaritmisku efektu. Metoprololu lieto arteriālas hipertensijas, stenokardijas, aritmijas gadījumā [27,28],Metoprolol (Metoproloy), a beta blocker without intrinsic sympathomimetic activity, is known. Metoprolol has hypotensive, antianginal and antiarrhythmic effects. Metoprolol is used in arterial hypertension, angina, arrhythmia [27,28],
IZGUDROJUMA IZKLĀSTSSUMMARY OF THE INVENTION
Hepatocītu membrānu toksiska bojājuma novēršana ir sarežģīta problēma. Pirmās hepatocītu bojājuma pazīmes izpaužas ar hepatocītu kodolu distrofiju un nekrozi. Viens no pirmajiem un objektīvajiem hepatocītu bojājuma radītājiem, ir divkārtēja un lielāka fermentu-indikatoru (ALAT, ASAT, GGT) līmeņa paaugstināšanās asinīs: ALAT un ASAT - no 70 U/l un augstāks, GGT - augstāks par 100 U/l. Līdz šim zināmie preparāti aknu bojājuma ārstēšanai neļauj samazināt patoloģiski augstu ALAT, ASAT un GGT līmeni. Zināmajiem preparātiem nepiemīt īpatnība atjaunot hepatocītu membrānas aknu toksiska bojājuma gadījumā.Preventing toxic damage to hepatocyte membranes is a complex problem. The first signs of hepatocyte damage are manifested by hepatocyte nuclear dystrophy and necrosis. One of the first and objective causes of hepatocyte injury is a double and greater elevation of enzyme-indicator levels (ALT, ASAT, GGT) in the blood: ALT and ASAT from 70 U / l and higher, GGT - above 100 U / l. Hitherto known preparations for the treatment of liver injury do not allow to reduce abnormally high levels of ALT, ASAT and GGT. Known preparations do not have the specificity of restoring hepatocyte membranes in the event of hepatic toxicity.
Izgudrojuma mērķis un tehniskais rezultāts ir sastāva izstrādāšana hepatocītu membrānu atjaunošanai aknu toksiska bojājuma gadījumā.The object and technical result of the invention is the development of a composition for the regeneration of hepatocyte membranes in the event of liver toxicity.
Izvirzīto mērķi sasniedz, izstrādājot jaunu līdzekli, kas satur metoprololu, esenciālos fosfolipīdus un emulgatoru sekojošā daudzumā (mg):The objective is achieved by the development of a novel agent containing metoprolol, essential phospholipids and emulsifier in the following amounts (mg):
metoprolols 100,0 - 110,0 esenciālie fosfolipīdi 100,0-200,0 emulgators 2,0-10,0.metoprolol 100.0 - 110.0 essential phospholipids 100.0-200.0 emulsifier 2.0-10.0.
Metoprolols (Metoproloī) ir Z?eta-adrenoblokators bez iekšējas simpatomimētiskas aktivitātes. Metoprolols ir balts, kristālisks pulveris, kas labi šķīst ūdenī.Metoprolol (Metoproloy) is a Zeta-blocker without intrinsic sympathomimetic activity. Metoprolol is a white, crystalline powder, freely soluble in water.
Esenciālie fosfolipīdi - (EPL). Preparāts, ko iegūst no linsēklu eļļas (Oleum Lini), ir etilēteris, kas satur diglicerida atlikumus, fosforskābes un holīna atlikumus kombinācijā ar nepiesātināto taukskābju etilēteru maisījumu: oleīnskābe (apmēram 15%), linolskābe (apmēram 15%) un linolēnskābe (apmēram 57%). Piesātināto taukskābju saturs sasniedz 9-11%. Dzeltenīgs, kustīgs, eļļains šķidrums ar vāji ierūgtenu garšu. Nesamaisās ar ūdeni, samaisās ar spirtu un ēteri jebkurās proporcijās.Essential Phospholipids - (EPL). The product obtained from linseed oil (Oleum Lini) is an ethyl ether containing diglyceride residues, phosphoric acid and choline residues in combination with a mixture of unsaturated fatty acid ethyl ethers: oleic acid (approximately 15%), linoleic acid (approximately 15%) and linoleic acid (approximately 57%). ). The content of saturated fatty acids reaches 9-11%. Yellowish, mobile, oily liquid with a slightly bitter taste. Do not mix with water, mix with alcohol and ether in any proportion.
Informācija par grūtībām, saistītām ar sastāva izstrādi hepatocītu membrānu atjaunošanai aknu toksiska bojājuma gadījumā, labi zināmi speciālistiem, farmaceitiem, terapeitiem un hepatologiem, kuri nodarbojas ar hepatocītu un to membrānu atjaunošanu aknu toksiska bojājuma gadījumā.Information on the difficulty of formulating a hepatocyte membrane reconstitution composition for hepatic toxicity is well known to those of skill in the art, pharmacists, therapists, and hepatologists involved in the repair of hepatocytes and their membranes in the event of hepatic toxicity.
Izgudrojuma izpildes ieteicamie piemēriSuggested Examples for Executing the Invention
Šā izgudrojuma sarežģītība saistīta ar to, ka nebija zināmi jaunā līdzekļa komponenti, ka ari šo komponentu efektīva savstarpējā attiecība, kas nodrošinātu jaunā līdzekļa spēju atjaunot hepatocītu mebrānas aknu toksiska bojājuma gadījumā. Nebija zināma arī līdzekļa vēlamā farmakoloģiskā forma. Izgudrojuma sarežģītību pastiprināja arī tas, ka jaunā līdzekļa komponenti ir gan hidrofīli (metoprolols), gan hidrofobi (esenciāli fosfolipīdi).The complexity of this invention is due to the lack of knowledge of the components of the novel agent and the effective interrelationship between these components to ensure the ability of the novel agent to restore hepatocytes in the event of hepatic toxicity of the membrane. The desired pharmacological form of the product was also unknown. The complexity of the invention was also exacerbated by the fact that the components of the novel agent are both hydrophilic (metoprolol) and hydrophobic (essential phospholipids).
Lai izstrādātu un iegūtu jaunā līdzekļa sastāvdaļu optimālās attiecības, tika pētīts sastāvs ar dažādām metoprolola, esenciālo fosfolipīdu un emulgatora savstarpējām attiecībām.In order to develop and obtain the optimal ratios of the components of the new agent, the composition with different ratios of metoprolol, essential phospholipids and emulsifier was studied.
Eksperimentāli tika pētītas jaunā līdzekļa farmakoloģiskās formas. Konkrēti tika lietota kapsulas forma.The pharmacological forms of the new agent were investigated experimentally. Specifically, the capsule form was used.
Metoprolola daudzuma samazināšana, par mazāk nekā 100 mg, izraisīja līdzekļa efektivitātes samazināšanos attiecībā uz hepatocītu mebrānu atjaunošanu aknu toksiska bojājuma gadījumā: fermentu-indikatoru aktivitāte bija augsta: ASAT un ALAT virs 150 U/L, GGT - virs 200 U/L. Metoprolola daudzuma palielināšana, par vairāk nekā 100 mg, dažiem pacientiem izraisīja asinsspiediena samazināšanos;Decreasing the amount of metoprolol by less than 100 mg resulted in a decrease in the efficacy of the agent in restoring hepatocyte membranes in hepatic toxic injury: high enzyme-indicator activity: ASAT and ALT above 150 U / L, GGT above 200 U / L. Increasing the amount of metoprolol by more than 100 mg caused a decrease in blood pressure in some patients;
Esenciālo fosfolipīdu daudzuma samazināšana, par mazāk nekā 100 mg, izraisīja līdzekļa efektivitātes samazināšanos attiecība uz hepatocītu mebrānu atjaunošanu aknu toksiska bojājuma gadījumā: fermentu-idikatoru aktivitāte asinīs nedaudz samazinājās, taču joprojām saglabājās augsta: ASAT un ALAT - virs 150 U/L, GGT - virs 200 U/L. Esenciālo fosfolipīdu daudzuma palielināšana, par vairāk nekā 200 mg, radīja grūtības jaunā līdzekļa kapsulu formas ražošanā - kapsulas forma kļuva nestabila.Reduction of the amount of essential phospholipids by less than 100 mg resulted in a decrease in the efficacy of the agent in the restoration of hepatocyte membranes in hepatic toxicity: the activity of enzyme-inducers in the blood decreased slightly but remained high: ASAT and ALT above 150 U / L, GGT - above 200 U / L. Increasing the amount of essential phospholipids by more than 200 mg caused difficulties in the production of the capsule formulation of the new agent, which became unstable.
Katram piedāvātā līdzekļa komponentam piemīt tikai tam raksturīgās specifiskās īpašības. Kopējā komponentu iedarbība dod iespēju iegūt efektu, kura rezultātā iespējams izveidot jaunu līdzekli, kas atjauno hepatocītu mebrānas aknu toksiska bojājuma gadījumā.Each component of a proposed product has only its specific properties. The combined effect of the components makes it possible to obtain an effect that can lead to the development of a new agent that restores hepatocytes in the event of toxic liver damage.
Emulgators samazina virsmas spraigumu uz dispersijas sistēmas fāžu robežas. Emulgatora vietā var būt lietojamas sarežģītas glicerīna ēteriskās eļļas un augstmolekulārās taukskābes, glicerīna monooleāts, sorbitāna ēteri un polioksietilensorbitāns un augstākās taukskābes, destilēti monogliceridi, dabiskie fosfolipīdi, kā arī to kombinācijas. Emulgatora daudzuma samazināšana, par mazāk nekā 2 gr, vai tā daudzumu palielināšana, par vairāk nekā 10 gr, izraisa sarežģījumus tehnoloģiskajos procesos - rodas grūtības homogēnas masas iegūšanā.The emulsifier reduces the surface tension at the phase boundary of the dispersion system. Complex glycerol essential oils and high molecular fatty acids, glycerol monooleate, sorbitan ethers and polyoxyethylene sorbitan and higher fatty acids, distilled monoglycerides, natural phospholipids and combinations thereof may be used in place of the emulsifier. Reducing the amount of emulsifier by less than 2 gr or increasing the amount of emulsifier by more than 10 gr causes difficulties in technological processes - it is difficult to obtain a homogeneous mass.
Eksperimentāli iegūtā jaunā līdzekļa sastāva savstarpējā attiecība deva iespēju iegūt stabilu sastāvu, kas piemērots ražošanai kapsulu formā, saglabājot tehnoloģiskās īpašības un stabilitāti 24 mēnešu laikā.The mutual composition of the experimentally obtained novel agent gave a stable formulation suitable for production in capsule form, maintaining the technological properties and stability for 24 months.
I-II PIEMĒRIEXAMPLES I-II
I piemērsExample I
Jaunā līdzekļa sastāvā ietilpst:The new product includes:
metoprolols 100,0 mg esenciālie fosfolipīdi 100,0 mg emulgators 2,0 mg.metoprolol 100.0 mg essential phospholipids 100.0 mg emulsifier 2.0 mg.
Sastāva izgatavošanas paņēmiens:Method of preparation of the composition:
Lai izgatavotu līdzekli, nosver 100 mg metoprolola sukcināta, tos ievieto laboratorijas glāzē un silda ūdens peldē līdz 45-50°C. Atsevišķi nosver un pievieno 2 mg emulgatora (piemēram, glicerīna monooletāta), pievieno 100 mg essenciālo fosfolipīdu, maisījumu silda ūdens peldē līdz 45-50°C, pastāvīgi maisot, līdz izveidojas vienveidīga masa. Lai izgatavotu kapsulas, nepieciešams speciāls aprīkojums kapsulu presēšanai ar rotācijas-matricu metodi.To prepare the product, weigh 100 mg of metoprolol succinate, place it in a laboratory glass and heat in a water bath to 45-50 ° C. Weigh separately and add 2 mg of the emulsifier (eg glycerol monoolacetate), add 100 mg of essential phospholipid, heat the mixture in a water bath to 45-50 ° C, stirring constantly until a homogeneous mass is obtained. The production of capsules requires special equipment for pressing the capsules by rotary-matrix method.
II piemērsExample II
Jaunā līdzekļa sastāvā ietilpst:The new product includes:
metoprolols 110,0 mg esenciālie fosfolipīdi 200,0 mg emulgators 10,0 mg.metoprolol 110.0 mg essential phospholipids 200.0 mg emulsifier 10.0 mg.
Sastāva izgatavošanas paņēmiens - analogs I piemēram.Formulation method - analogous to Example I.
Līdzeklis, kas satur metoprololu, essenciālos fosfolipīdus un emulgatoru, kas iegūts saskaņā ar aprakstīto tehnoloģiju, tika veiksmīgi izmantots dozētas formas izgatavošanai mīksto žēlatīna kapsulu veidā, saturošu 202,0-320,0 mg jaunā līdzekļa.The agent containing metoprolol, essential phospholipids and emulsifier obtained according to the described technology was successfully used to prepare a dosage form in the form of soft gelatine capsules containing 202.0-320.0 mg of the new agent.
Lai apstiprinātu pētījumu par hepatocītu membrānu funkciju atjaunošanu aknu toksiska bojājuma gadījumā, izmantojot jauno līdzekli, tika veikts eksperimentāls pētījums ar pelēm (svars 25-30 g), kuras tika turētas standarta vivārija apstākļos ar brīvu pieeju barībai un ūdenim.To confirm the study on the restoration of hepatocyte membrane function in the event of hepatic toxic injury, an experimental study was conducted with mice (25-30 g) kept under standard vivarium conditions with free access to food and water.
Hepatocītu membrānas atjaunošanas efekts tika pētīts histoloģiski: pēc saglabāto hepatocītu skaita aknu histoloģijā. Eksperimentu sērijā tika pētīti 24 dzīvnieki, kurus sadalīja 3 grupās:The effect of hepatocyte membrane repair was investigated histologically: by the number of stored hepatocytes in liver histology. A series of experiments were performed on 24 animals divided into 3 groups:
- kontroles grupa (A) - 8 peles ar inducētu toksisku aknu bojājumu (peles saindētas ar acetaminofenu).- control group (A) - 8 mice with induced toxic liver injury (mice poisoned with acetaminophen).
- eksperimentālā grupa (B) - 8 peles ar inducētu toksisku aknu bojājumu (peles saindētas ar acetaminofenu), pelēm tika iedots jauns līdzeklis.- experimental group (B) - 8 mice with induced toxic liver damage (mice poisoned with acetaminophen), a new agent was given to the mice.
- eksperimentālā grupa (C) - 8 peles ar inducētu toksisku aknu bojājumu (peles saindētas ar acetaminofenu), pelēm tika iedots Essenciale.- experimental group (C) - 8 mice with induced toxic liver damage (mice poisoned with acetaminophen), the mice were given Essenciale.
Jaunā līdzekļa lietošana eksperimentālajā grupā (B), ar medikamentu inducētu aknu bojājumu, uzlaboja aknu parenhīmas histoloģijas ainu: 1) izzuda hepatocītu bojājums (sabrukums), 2) par 30% uzlabojās hepatocītu reģenerācija, un 3) par 25% samazinājās saistaudu veidošanās aknu parenhīmā.Use of the new agent in experimental group (B), with drug-induced liver injury, improved the histology of liver parenchyma: 1) disappearance of hepatocyte lesion (collapse), 2) 30% improvement in hepatocyte regeneration, and 3) reduction of connective tissue formation in liver parenchyma .
Jaunā līdzekļa izmantošana eksperimentālajā grupā (C), ar medikamentu inducētu aknu bojājumu, uzlaboja aknu parenhīmas histoloģijas ainu par 10%, bet bojāto hepatocītu skaits bija lielāks par 30% nekā grupā (B).Use of the new agent in the experimental group (C), with drug-induced liver injury, improved the histology of hepatic parenchymal histology by 10%, while the number of damaged hepatocytes was more than 30% than in group (B).
Lai pētītu jaunā līdzekļa iedarbību attiecībā uz hepatocītu membrānu funkciju atjaunošanu aknu toksiska bojājuma gadījumā, 2009.g-2011.g tika veikts prospektīvais klīniskais pētījums, kurā tika iekļauti 80 pacienti ar aknu toksisku bojājumu ilgstošas hepatotoksisko preparātu lietošanas dēļ un/vai ilgstošas alkohola lietošanas dēļ. Pacientu asins serumā bija paaugstināti fermenti ALAT, ASAT, GGT (ASAT un ALAT - virs 70 U/L, GGT - virs 100 U/L). Pētījumu veica, izmantojot Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas bāzi.A prospective clinical study was conducted between 2009 and 2011 to investigate the effects of the new agent on restoring hepatocyte membrane function in hepatic toxicity due to long-term hepatotoxicity and / or long-term alcohol use. . Patients' blood serum had elevated enzymes ALAT, ASAT, GGT (ASAT and ALAT above 70 U / L, GGT above 100 U / L). The study was conducted using the Pauls Stradins Clinical University Hospital base.
Pirmajā sērijā tika novēroti 40 pacienti. Pirmās sērijas pacienti hronisku sāpju dēļ ilgstoši (2-3 mēnešus) lietoja paracetamolu - 1 g dienā.In the first series, 40 patients were observed. Patients in the first series used paracetamol 1 g daily for chronic pain (2-3 months).
Otrajā sērijā tika novēroti 40 pacienti ar hronisku alkoholismu.In the second series, 40 patients with chronic alcoholism were observed.
Pirmās sērijas pacienti, kuri ilgtermiņā lietojuši paracetamolu (kopā 40 cilvēki), tika sadalīti divās apakšgrupās, kurām papildus paracetamolam, tika nozīmēts 1) jaunais līdzeklis - 1 reizi dienā (20 pacientiem) un 2) Essenciale 400 mg - 2 reizes dienā (20 pacientiem). Novērošanas laikā (2 mēneši.) asins serumā tika pārbaudīts fermentu (ALAT, ASAT, GGT) līmenis.Patients in the first series who received long-term treatment with paracetamol (40 people in total) were divided into two subgroups who received 1) a new agent once a day (20 patients) and 2) Essenciale 400 mg 2 times a day (20 patients) ). During follow-up (2 months.), Serum levels of enzymes (ALT, ASAT, GGT) were tested.
Otrās sērijas pacienti (ar hronisku alkoholismu, 40 cilvēki) ari tika sadalīti divās apakšgrupās, apakšgrupām tika nozīmēts 1) jaunais līdzeklis - 1 reizi dienā (20 pacientiem) un Essenciale 400 mg - 2 reizes dienā (20 pacientiem). Novērošanas laikā (2 mēneši) asins serumā tika pārbaudīts fermentu (ALAT, ASAT, GGT) līmenis.Second-line patients (chronic alcoholism, 40 people) were also divided into two subgroups, with 1) a new agent once a day (20 patients) and Essenciale 400 mg twice a day (20 patients). During the follow-up (2 months), serum levels of enzymes (ALT, ASAT, GGT) were tested.
Tika konstatēts, ka fermentu aktivitāte ir normāla: AST - 18 U/L, ALAT - 25 U/L (norma līdz 35 U/L), GGT - 38 U/L (norma 11-49 U/L) apakšgrupās, kur pacienti papildu lietoja jauno līdzekli - gan ar paracetamolu izraisītu aknu toksisko bojājumu apakšgrupā, gan alkohola aknu bojājuma apakšgrupā. Pētījuma rezultāti liecināja, ka jaunā līdzekļa iedarbība atjauno hepatocītu membrānu funkcijas tiem 40 (20 +20) pacientiem, kuriem sākotnēji tika konstatēts toksisks aknu bojājums pēc ilgstošas paracetamola lietošanas (20 pacienti) vai hroniska alkoholisma (20 pacienti) dēļ.Enzyme activity was found to be normal in the AST - 18 U / L, ALT - 25 U / L (normal to 35 U / L), GGT - 38 U / L (normal 11-49 U / L) subgroups, additionally, the new agent was used, both in the subacute hepatic toxicity group with paracetamol and in the alcoholic liver subgroup. The results of the study showed that the new agent restores hepatocyte membrane function in the 40 (20 + 20) patients who initially had hepatic toxicity due to prolonged use of paracetamol (20 patients) or chronic alcoholism (20 patients).
Pacientu apakšgrupā, kuri lietoja Essentiale, fermentu - indikatoru aktivitāte nedaudz samazinājās, tomēr tā joprojām bija augsta: ASAT un ALAT - vairāk nekā 150 U/L (norma līdz 35 U/L), GGT - augstāka nekā 200 U/l (norma 11-49 U/L). Pētījuma rezultāti apstiprināja pieņēmumu, ka, lietojot Essentiale, hepatocītu membrānas neatjaunojas.In the subgroup of patients receiving Essentiale, enzyme-indicator activity declined slightly but was still high: AST and ALT greater than 150 U / L (normal to 35 U / L), GGT greater than 200 U / L (normal 11 -49 U / L). The results of the study confirmed the assumption that hepatocyte membranes do not regenerate with Essentiale.
Pētījuma rezultātu statistiskā apstrāde tika veikta, izmantojot SPSS 16.0 datorprogrammu. Tika izmantotas variāciju statistikas metodes, izmantojot pāra un neatkarīgo Stjūdenta t-kritēriju korelācijas analīzē. Par ticamības kritēriju tika uzskatīts līmenis p<0,05. Tika izmantoti ari neparametriskie kritēriji - Vilkoksona vienoto zīmju rangu tests (Wilcoxon Signed Ranks Tēst). Salīdzinot variāciju rindas, tika ņemtas vērā ticamas atšķirības (p<0,01 un p<0,05).Statistical analysis of the study results was performed using SPSS 16.0 software. Variance statistical methods were used, using paired and independent Student's t-criteria for correlation analysis. A p <0.05 level was considered as a confidence criterion. Nonparametric criteria were also used - Wilcoxon Signed Ranks Test. Reliable differences (p <0.01 and p <0.05) were considered when comparing the series of variations.
Pētījumi veikti ar Rīgas Stradiņa universitātes Ētikas komisijas atļauju. Izmeklējumu protokols, piekrišanas protokols un dalības anketa atbilst Eiropas Direktīvai „Teicama klīniskā prakse” un Helsinku Deklarācijai. Interešu konflikts nepastāv.Research was done with permission of Riga Stradins University Ethics Commission. The study protocol, consent protocol, and membership form are in accordance with the European Directive on Good Clinical Practice and the Helsinki Declaration. There is no conflict of interest.
RŪNIECISKĀ IZMANTOŠANAEXTREME USE
Par līdzekli hepatocītu membrānu atjaunošanai aknu toksiska bojājuma gadījumā, tika lietots jaunais sastāvs, kas satur metoprololu, esenciālos fosfolipīdus un emulgatoru. Jaunā līdzekļa uzņemšanas laiks nav atkarīgs no ēdiena uzņemšanas laika. Jaunā līdzekļa, kas atjauno hepatocītu mebrānas aknu toksiska bojājuma gadījumā, uzņemšanas kurss ilgst 4-6 mēnešus. Tas, nepieciešamības gadījumā, var tikt pagarināts līdz 9 mēnešiem un ilgāk, atkarībā no kaitīgām ietekmēm.A new formulation containing metoprolol, essential phospholipids and an emulsifier was used as a remedy for hepatocyte membrane repair in the event of liver toxicity. The timing of the new product does not depend on the timing of the food. The new agent, which restores hepatocytes in the case of hepatic toxicity of the membrane, takes 4-6 months. It can be extended to 9 months and longer if needed, depending on the adverse effects.
Rūpnieciskās formas līdzeklim, kas atjauno hepatocītu mebrānas aknu toksiska bojājuma gadījumā:Industrial form of agent that restores hepatocytes in the event of hepatic toxicity of the membrane:
• jaunais līdzeklis var tikt izmantots kapsulu formā ar vienveidīgas eļļainas suspensijas pildījumu.• The new agent can be used in the form of capsules with a uniform oily suspension filling.
• vienlaicīgi iespējams uzņemt tabletes, kas satur 100-110 mg metoprolola un kapsulas ar Esenciale (100-200 mg).• tablets containing 100-110 mg metoprolol and capsules containing Esenciale (100-200 mg) can be taken at the same time.
Informācijas avotiSources of information
1. Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. (2003). Current diagnosis & treatment in gastroenterology. New York: Lang Medical Books/McGraw-Hill. pp. 664-679.1. Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. (2003). Current diagnosis & treatment in gastroenterology. New York: Lang Medical Books / McGraw-Hill. pp. 664-679.
2. McNally, Peter F. (2006). GELiver Secrets: with STUDENT CONSULT Access. Saint Louis: C.V. Mosby], [Lee W.M., Senior J.R. // Toxicol. Pathol. - 2005. V.33 (1).-P.155-164.2, 8,21.2. McNally, Peter F. (2006). GELiver Secrets: with STUDENT CONSULT Access. Saint Louis: C.V. Mosby], [Lee W.M., Senior J.R. // Toxicol. Pathol. - 2005. V.33 (1) .— P.155-164.2, 8.21.
3. Pat. RU 2430682, Cl, 2011, A61B 8/06.3. Pat. RU 2430682, Cl, 2011, A61B 8/06.
4. Pat. RU 2442981, Cl, 2012, G01N 33/48.4. Pat. RU 2442981, Cl, 2012, G01N 33/48.
5. Pat. EP 2135557, Al, 2009, A61B 8/06.5. Pat. EP 2135557, Al, 2009, A61B 8/06.
6. Pat. RU 2267998, Cl, 2006, A61B 10/00.6. Pat. RU 2267998, Cl, 2006, A61B 10/00.
7. Gunnell D, Murray V, Hawton K (2000). «Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide pattems of use and misuse». Suicide & life-threatening behavior 30 (4): 313-26.7. Gunnell D, Murray V, Hawton K (2000). «Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide pattems of use and misuse». Suicide & life-threatening behavior 30 (4): 313-26.
8. Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ (2002). Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicol. Sci. 65 (2): 166-76.8. Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ (2002). Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicol. Sci. 65 (2): 166-76.
9. L.F. Perscott Salicylate hepatitis. In Dāvis M., Tredger J.M., Williams R., eds. Drug Reactions and the Liver. London: Pluman Medical, 1981,267-269.9. L.F. Perscott Salicylate hepatitis. In Davis M., Tredger J.M., Williams R., eds. Drug Reactions and the Liver. London: Pluman Medical, 1981,267-269.
10. Pat. WO 03/032973, A2, 2003, A61K 31/167.10. Pat. WO 03/032973, A2, 2003, A61K 31/167.
11. Pat. WO 2006/016126, Al, A61K 9/16.11. Pat. WO 2006/016126, Al, A61K 9/16.
12. Pat. WO 2007/128413, Al, A61K 31/167.12. Pat. WO 2007/128413, Al, A61K 31/167.
13. Pat. RU 2442576, Cl, 2012, A61K 31/137.13. Pat. RU 2442576, Cl, 2012, A61K 31/137.
14. Lee W.M„ Senior J.R. // Toxicol. Pathol. - 2005. -V.33 (1). - P. 155-164.2, 8, 21.14. Lee W.M. Senior J.R. // Toxicol. Pathol. - 2005. -V.33 (1). - P. 155-164.2, 8, 21.
15. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347 Benichou C (1990). Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an intemational consensus meeting.15. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiology of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347 Benichou C (1990). Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an intemational consensus meeting.
J. Hepatol. 11 (2): 272-6.J. Hepatol. 11 (2): 272-6.
16. Andrade RJ, Lucena Ml, Kaplowitz N, et al. (2006). Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology44 (6); 1581-8.16. Andrade RJ, Lucena Ml, Kaplowitz N, et al. (2006). Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology44 (6); 1581-8.
17. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1431-3.17. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th Edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, p. 1431-3.
18. Navarro V. J., Senior J. R. // New Engl. J. Med. - 2006. - V. 354. - P.731-73918. Navarro V. J., Senior J. R. // New Engl. J. Med. - 2006. - V. 354. - P.731-739
19. Andrade RJ, Robles M, Femāndez-Castaner A, Lopez-Ortega S, Lopez-Vega MC, Lucena Ml (2007). Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J. Gastroenterol. 13 (3): 329-40.19. Andrade RJ, Robles M, Femandez-Castaner A, Lopez-Ortega S, Lopez-Vega MC, Lucena Ml (2007). Evaluation of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J. Gastroenterol. 13 (3): 329-40.
20. http:// www.eurolab.ua/hepatit/2134/,08.10.2012.20. http: // www.eurolab.ua/hepatit/2134/.08.10.2012.
21. Keeffe, Emmet B; Friedman, Lawrence M. (2004). Handbook of liver diseases. Edinburgh: Churchill Livingstone. pp. 104—123.21. Keeffe, Emmet B; Friedman, Lawrence M. (2004). Handbook of liver diseases. Edinburgh: Churchill Livingstone. pp. 104-123.
22. Ejnorep Α.Φ., Mafiope Α.Ή, HccjieņoBaHne ochobhhx naToreHeTHHecKnx'jiHHHH nopaaceHHfl κηετοκ nenemi b ycjioBnax KJIHHHHeCKOH Η ΟΚΟΠερΗΜβΗΤβΠΒΗΟΗ naTOJIOrHH Η ΠΟΑΧΟΛΗ κ peryJWUHH Η KynnpoBaHHio οτηχ npopeccoB // Υεπεχη renaTOJio-ran. 1982. - Βηπ. 10. - C. 12-34.22 Ejnorep Α.Φ., Mafiope Α.Ή, HccjieņoBaHne ochobhhx naToreHeTHHecKnx'jiHHHH nopaaceHHfl κηετοκ without taking b ycjioBnax KJIHHHHeCKOH Η ΟΚΟΠερΗΜβΗΤβΠΒΗΟΗ naTOJIOrHH Η ΠΟΑΧΟΛΗ κ peryJWUHH Η KynnpoBaHHio οτηχ npopeccoB // Υεπεχη renaTOJio-ran. 1982. - Βηπ. 10. - C. 12-34.
23. Pat. RU 2282457, Cl, 2006, A61K 36/74.23. Pat. RU 2282457, Cl, 2006, A61K 36/74.
24. http://ru.wikipedia.org/wiki./ 07.10.2012.24. http://ru.wikipedia.org/wiki./ 10/7/2012.
25. Bergymeyer H.U., et al. // Clin. chem. 1987. V. 24. P. 58-73.25. Bergymeyer H.U., et al. // Clin. chem. 1987. V. 24. P. 58-73.
26. Bedi S., Goel A., Chand N., Rai J. A prospective study for evaluating the effect of Silymarin on hepatic functions in tubercular patients receiving DOTS Chest 2009 136:4.26. Bedi S., Goel A., Chand N., Rai J. A prospective study of evaluating the effect of Silymarin on hepatic function in tubercular patients receiving DOTS Chest 2009 136: 4.
27. Corrigan 0. The biopharmaceutic drug classification and drugs administered in extended release (ER) formulation. Adv Exp Med Biol 1997:423:111-28.27. Corrigan 0. The biopharmaceutical drug classification and drugs administered in extended release (ER) formulation. Adv Exp Med Biol 1997: 423: 111-28.
28. Pat. WO 02/072074, Al, 2002, A61K 9/16.28. Pat. WO 02/072074, Al, 2002, A61K 9/16.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LVP-12-195A LV14677B (en) | 2012-12-17 | 2012-12-17 | Agent for restoration of membranes of hepatocytes in case of toxic liver damage |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LVP-12-195A LV14677B (en) | 2012-12-17 | 2012-12-17 | Agent for restoration of membranes of hepatocytes in case of toxic liver damage |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LV14677A LV14677A (en) | 2013-05-20 |
LV14677B true LV14677B (en) | 2013-07-20 |
Family
ID=50153929
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LVP-12-195A LV14677B (en) | 2012-12-17 | 2012-12-17 | Agent for restoration of membranes of hepatocytes in case of toxic liver damage |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
LV (1) | LV14677B (en) |
-
2012
- 2012-12-17 LV LVP-12-195A patent/LV14677B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LV14677A (en) | 2013-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Increased circulating trimethylamine N-oxide contributes to endothelial dysfunction in a rat model of chronic kidney disease | |
Lefevre et al. | Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel daily rivastigmine transdermal patch compared with twice‐daily capsules in Alzheimer's disease patients | |
Rodick et al. | Potential role of coenzyme Q10 in health and disease conditions | |
Woo et al. | Reduced food-effect and enhanced bioavailability of a self-microemulsifying formulation of itraconazole in healthy volunteers | |
Vertzoni et al. | Simulation of fasting gastric conditions and its importance for the in vivo dissolution of lipophilic compounds | |
Rodrigo et al. | A randomized controlled trial to prevent post-operative atrial fibrillation by antioxidant reinforcement | |
Kones | Parkinson's disease: mitochondrial molecular pathology, inflammation, statins, and therapeutic neuroprotective nutrition | |
Do et al. | The conflict between in vitro release studies in human biorelevant media and the in vivo exposure in rats of the lipophilic compound fenofibrate | |
Schug et al. | Formulation-dependent food effects demonstrated for nifedipine modified-release preparations marketed in the European Union | |
US8093292B2 (en) | Methods for the treatment of HIV-1 related fat maldistribution, fasting hyperlipidemia and modification of adipocyte physiology | |
Michel et al. | The pharmacokinetic profile of tamsulosin oral controlled absorption system (OCAS®) | |
Raman et al. | Prediction of positive food effect: Bioavailability enhancement of BCS class II drugs | |
JP2010529197A5 (en) | ||
Textor | De novo hypertension after liver transplantation. | |
JP2020510678A (en) | Methods for improving mitophagy in subjects | |
Williams et al. | An examination of resveratrol's mechanisms of action in human tissue: Impact of a single dose in vivo and dose responses in skeletal muscle ex vivo | |
TWI282738B (en) | Non-interacting drug combination and pharmacy pack comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and inhibitor, inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4 | |
Han et al. | Reduced food-effect on intestinal absorption of dronedarone by self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) | |
van Oostrom et al. | Addition of glucose to an oral fat load reduces postprandial free fatty acids and prevents the postprandial increase in complement component 3 | |
Lomba et al. | Ibuprofen solubility and cytotoxic study of deep eutectic solvents formed by xylitol, choline chloride and water | |
Kumar et al. | Design, fabrication and evaluation of rosuvastatin pharmacosome-a novel sustained release drug delivery system | |
Lekstrom et al. | Aspirin in the prevention of thrombosis | |
US11707438B2 (en) | Curcuminoid composition for therapeutic management of metabolic syndrome | |
Dingemanse et al. | Clinical pharmacology of moclobemide during chronic administration of high doses to healthy subjects | |
Izzo et al. | The role of nitric oxide in aloe-induced diarrhoea in the rat |