LU86044A1

LU86044A1 - NEW PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Info

Publication number: LU86044A1
Application number: LU86044A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1984-08-16
Filing date: 1985-08-16
Publication date: 1986-02-18
Also published as: GB8520189D0; GB2163957A; AU4617185A; NL8502178A; IT8548441A0; DK370085D0; GR851988B; HUT40568A; SE8503771D0; BE903065A; PT80961A; PT80961B; IT1200102B; WO1986001108A1; DE3528481A1; DK370085A; IL76089A0; SE8503771L; FR2569109A1

Description

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La présente invention concerne de nouvelles préparations pharmaceutiques,en particulier de nouvelles préparations pharmaceutiques comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique, en combinaison 5 déterminée.The present invention relates to new pharmaceutical preparations, in particular new pharmaceutical preparations comprising a) ketotifen and b) a xanthine with anti-asthmatic activity, in determined combination.

Le composé kétotifène (D.C.I.), qui répond à laThe ketotifen compound (D.C.I.), which responds to the

formule Iformula I

OCfe 15 f CMç est un agent à activité thérapeutique connu, ayant d'intéressantes propriétés anti-anaphylactiques ; en particulier 20 il présente un effet inhibiteur prononcé sur les systèmes médiateurs responsables d'une réaction anaphylactique et a trouvé des applications répandues en prévention ou prophylaxie à long terme de toutes les formes d'asthme bronchique, de bronchites allergiques et des symptômes asthmatiques 25 associés au rhume des foins. Il a aussi trouvé des applications en prévention et traitement des allergies multiples, des rhinites allergiques et des dermatoses aller giques. Ainsi qu'on l'a noté, son action s'exerce au niveau des systèmes médiateurs. Il est pratiquement dénué d'activité 30 bronchodilatatrice directe significative et, dans son application, par exemple pour le traitement de l'asthme, son uti-« lité pratique est essentiellement préventive ou prophylactique.OCfe 15 f CMç is an agent with known therapeutic activity, having interesting anti-anaphylactic properties; in particular it has a pronounced inhibitory effect on the mediating systems responsible for an anaphylactic reaction and has found widespread applications in long-term prevention or prophylaxis of all forms of bronchial asthma, allergic bronchitis and associated asthmatic symptoms. hay fever. It has also found applications in the prevention and treatment of multiple allergies, allergic rhinitis and allergic dermatoses. As noted, its action is exercised at the level of mediating systems. It is practically devoid of significant direct bronchodilator activity and, in its application, for example for the treatment of asthma, its practical utility is essentially preventive or prophylactic.

Les xanthines à activité anti-asthmatique comprennent à 4 » 2 une classe importante et reconnue de composés dont le représentant le plus couramment employé est la théophylline, médicament anti-asthmatique classique, de formule liaThe xanthines with anti-asthmatic activity comprise at 4 ”2 a large and recognized class of compounds whose representative most commonly used is theophylline, a conventional anti-asthmatic drug, of formula IIa.

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Ces xanthines forment une classe caractéri-15 sée , sur le plan pharmacologique, par leur activité relaxante des muscles lisses et, contrairement au ké-totifène, leur utilisation dans le traitement de l'asthme E est une conséquence de leur activité bronchodilatatrice, à savoir liée à leur aptitude à prévenir ou à interrompre * 20 une bronchoconstriction pendant une crise d'asthme.These xanthines form a characteristic class, pharmacologically, by their relaxing activity of smooth muscles and, unlike ke-totifene, their use in the treatment of asthma E is a consequence of their bronchodilator activity, namely related to their ability to prevent or stop bronchoconstriction * 20 during an asthma attack.

Du fait de son étiologie complexe, le traitement de l'asthme est généralement effectué en employant un régime thérapeutique mixte et on trouve, dans la technique, des descriptions de co-traitement employant le kéto-25 tifène et la théophylline dans le traitement de l'asthme.Due to its complex etiology, the treatment of asthma is generally carried out using a mixed therapeutic regimen, and there are descriptions in the art of co-treatment employing keto-tifene and theophylline in the treatment of asthma. 'asthma.

La première motivation qui incite à effectuer un co-traite-ment kétotifène/théophylline est, bien entendu, l’avantage de complémentarité de l'efficacité inhibitrice (prophylactique) du kétotifène et de l'activité bronchodilatatrice 30 directe de la théophylline. En outre, de nombreux comptes rendus ont attiré l'attention sur l'effet compensatoire avantageux présenté par l'interaction de l'activité dépressive sur le SNC inhérente au kétotifène et de l'activité stimulante sur le SNC inhérente à la théophylline.The first motivation which incites to carry out a co-treatment with ketotifen / theophylline is, of course, the advantage of complementarity of the inhibitory (prophylactic) efficacy of ketotifen and of the direct bronchodilator activity of theophylline. In addition, many reports have drawn attention to the beneficial compensatory effect presented by the interaction of depressive CNS activity inherent in ketotifen and CNS stimulating activity inherent in theophylline.

35 Plus récemment, est apparu un nombre plus limité de à * 3 t rapports suggérant l'efficacité possible d'un co-traitement kétotifène/théophylline à faible dose, à savoir dans lequel des posologies normales de kétotifène sont employées en combinaison avec des posologies de théophylline inférieures 5 aux posologies normales, par exemple des posologies aussi ^ faibles que la moitié des posologies normales de théo phylline: voir, par exemple : i) A. Franck, Wiener Med. Wochenschrift, 129, (suppl. 54), 6 (1979) ; 10 ii) A.G. Palma-Carlos, Allerg. Immunol. (Paris) 14_, (4) 46-64 (1982) ; iii) Celga et al., Allergolog. Immunopathol., £, 387 (1980) ; et iv) Stableforth et al., communication orale au Xllème 15 Congrès de l'Académie Européenne d'Allergologie et d'immunologie Clinique, Rome, septembre 1983.35 More recently, a more limited number of to 3 t reports have appeared suggesting the possible efficacy of a low dose ketotifen / theophylline co-treatment, namely in which normal dosages of ketotifen are used in combination with dosages of theophylline lower than normal dosages, for example dosages as low as half of normal theophylline dosages: see, for example: i) A. Franck, Wiener Med. Wochenschrift, 129, (suppl. 54), 6 (1979); Ii) A.G. Palma-Carlos, Allerg. Immunol. (Paris) 14, (4) 46-64 (1982); iii) Celga et al., Allergolog. Immunopathol., £, 387 (1980); and iv) Stableforth et al., oral communication at the XIIIth Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Rome, September 1983.

Chaque fois que l'on a proposé un co-traitement ké-- totifène/théopylline à faible dose, la raison en a été soit les activités compensatoires dépressive sur le SNC/stimu-20 lante sur le SNC des deux composés [Cf références i) et ii) ci-dessus], soit la "potentialisation" avancée de l'activité bronchodilatatrice directe de la théophylline par le kétotifène [Cf référence i) ci-dessus (interaction "synergique" de la théophylline avec d'autres agents anti-asthmatiques 25 attribuée à l'inhibition de la phosphodiestérase par la théophylline) ; référence ii) ci-dessus ("potentialisation" de la relaxation des fibres musculaires bronchiques; référence iii) ci-dessus (réduction de la bronchite chronique) ; et référence iv) ci-dessus (le kétotifène module l'effet bron-^ 30 chodilatateur de la théophylline)].Whenever a low dose ke-- totifene / theopylline co-treatment has been proposed, the reason has been either the depressive compensatory activities on the CNS / stimulant on the CNS of the two compounds [see references i ) and ii) above], ie the advanced "potentiation" of the direct bronchodilator activity of theophylline by ketotifene [Cf reference i) above ("synergistic" interaction of theophylline with other anti- asthmatics attributed to inhibition of phosphodiesterase by theophylline); reference ii) above ("potentiation" of relaxation of bronchial muscle fibers; reference iii) above (reduction of chronic bronchitis); and reference iv) above (ketotifen modulates the bronchodilator effect of theophylline)].

Un jugement critique indique cependant que ces ré-' férences peuvent s'avérer trompeuses, les termes "synergie" et "potentialisation" étant appliqués là où l'on entend seulement un effet additif (broncholytique pour la théo-35 phylline plus protecteur pour le kétotifène). En outre, les <· 4 modèles expérimentaux appliqués ne permettent généralement pas, en fait, de démontrer qu'il s'agit de synerqie plutôt que d'une efficacité additive.Critical judgment indicates, however, that these references may prove to be misleading, the terms "synergy" and "potentiation" being applied where one hears only an additive effect (broncholytic for theo-phylline more protective for the ketotifen). Furthermore, the <· 4 experimental models applied do not generally allow, in fact, to demonstrate that it is a question of synerqie rather than of an additive efficiency.

Bien que l'utilité des xanthines anti-asthmatiques, 5 par exemple de la théophylline, en prophylaxie de l'asthme ait été couramment attribuée à leur activité bronchodilatatrice directe, les preuves actuellement disponibles indiquent qu'elles présentent en fait également un effet préventif (prophylatique) [Hambleton et al., Lancet 1_, 381-385 10 (1977)]. En outre, cet effet peut n'avoir aucun lien avec l'activité bronchodilatatrice puisque, par exemple dans le cas de la théophylline : a) dans des conditions cliniques, 1'hyperréactivité des voies respiratoires peut être réduite en utilisant des 15 doses non bronchodilatatrices [Lopez-Vidriero et al., Am. Rev. Respir. Disease, 129, 30 (1984)]; et b) On peut observer une efficacité thérapeutique chez ; des patients présentant des concentrations sériques de mé dicament sub-bronchodilatatrices, par exemple, dans le cas 20 de la théophylline, inférieures à 10 yig/ml, et il est courant que l'utilisation de la théophylline par exemple soit associée à des concentrations sériques de médicament de l'ordre sub-bronchodilatateur [Woodcock et al., Lancet ii, 610-613 (1983)].Although the usefulness of anti-asthmatic xanthines, for example theophylline, in asthma prophylaxis has been commonly attributed to their direct bronchodilator activity, the evidence currently available indicates that they in fact also have a preventive effect ( prophylactic) [Hambleton et al., Lancet 1_, 381-385 10 (1977)]. In addition, this effect may be unrelated to bronchodilator activity since, for example in the case of theophylline: a) under clinical conditions, hyperresponsiveness of the respiratory tract can be reduced using non-bronchodilator doses [Lopez-Vidriero et al., Am. Rev. Breathe. Disease, 129, 30 (1984)]; and b) therapeutic efficacy can be observed in; patients with serum concentrations of sub-bronchodilator drug, for example, in the case of theophylline, less than 10 µg / ml, and it is common that the use of theophylline for example is associated with serum concentrations of sub-bronchodilator drugs [Woodcock et al., Lancet ii, 610-613 (1983)].

25 Malgré ces preuves, cependant, l'efficacité préven tive des xanthines anti-asthmatiques, qui comprennent la théophylline, dans le traitement de l'asthme, n'a jusqu'à présent été que relativement peu reconnue et la raison de l'application thérapeutique dans le traitement de cette ma- 30 ladie est restée leur activité bronchodilatatrice directe, telle qufelle a été mise en évidence dans de nombreux articles de publications sur le traitement de l'asthme, voir, par exemple Robertson et al., "Chest" QJ_ (1), 645-685 (1985).25 Despite this evidence, however, the preventive efficacy of anti-asthmatic xanthines, which include theophylline, in the treatment of asthma has so far been relatively unrecognized and the reason for its application therapeutic in the treatment of this disease has remained their direct bronchodilator activity, as has been demonstrated in numerous articles in publications on the treatment of asthma, see, for example Robertson et al., "Chest" QJ_ (1), 645-685 (1985).

35 Le mécanisme précis par lequel le kétotifène et les $ 5 xanthines anti-asthmatiques, par exemple la théophylline, exercent une activité préventive sur l'asthme, demeurent le sujet d'importantes spéculations. Cependant, on sait - maintenant que le facteur d'activation plaquettaire (PAF) 5 présente de nombreuses propriétés qui constituent une condition indispensable à un médiateur à la fois de l'inflammation et de l’asthme [Page et al., Trends Pharm. Sei. 5_, 239-241 (1984)]. L'efficacité du PAF à reproduire la plupart des aspects d'une réaction inflammatoire a été étendue 10 aux tissus humains par l'emploi de l'injection intradermique et de l'instillation trachéale [Archer et al., Br. J. Dermatol. 110, 45-50 (1984) et Gatear et al., Am. Rev.35 The precise mechanism by which ketotifen and the anti-asthmatic $ 5 xanthines, for example theophylline, exert a preventive activity on asthma, remains the subject of important speculations. However, it is known - now that the platelet activating factor (PAF) 5 has many properties which are an essential condition for a mediator of both inflammation and asthma [Page et al., Trends Pharm. Sei. 5_, 239-241 (1984)]. The effectiveness of PAF in reproducing most aspects of an inflammatory reaction has been extended to human tissue by the use of intradermal injection and tracheal instillation [Archer et al., Br. J. Dermatol. 110, 45-50 (1984) and Gatear et al., Am. Rev.

Resp. Dis. 129, A3 (1984]. Chez le lapin, la formation du PAF semble être l'opération centrale par laquelle s'expri-15 ment les réactions anaphylactiques [Halonen et al., Am.Resp. Say. 129, A3 (1984). In rabbits, the formation of PAF seems to be the central operation by which anaphylactic reactions are expressed [Halonen et al., Am.

Rev. Respir. Dis. 122, 915-924 (1980) ; Henson et al., J. Immunol. 1977 ; et Shen et al., "Proceedings of the Ist World Conference on Inflammation : Antirheumatics, Analgésies and Immunomcdulations" Eds Bertelli et al., Bio-v 20 science Ëdiprint Genève, sous presse]. On sait aussi que le bronchospasme déclenché par les allergènes et l'exacerbation spontanée de l'asthme s'accompagnent de l'affaiblissement de la réactivité des plaquettes au PAF d'une manière analogue à celle que l'on observe chez le lapin [Thompson 25 et al., Am. Rev. Resp. Dis., 129, A3 (1984)]. Cette preuve tangible justifie l'attribution au PAF du rôle de médiateur vital à la fois de l'asthme et de l'inflammation et, en fait, la preuve en faveur de l'implication du PAF dans l'asthme ainsi que dans d'autres maladies inflammatoires 30 est considérablement plus importante que celle qui a été avancée à l'appui de la pathologie qui s'apparente à la mastocytose.Rev. Breathe. Say. 122, 915-924 (1980); Henson et al., J. Immunol. 1977; and Shen et al., "Proceedings of the Ist World Conference on Inflammation: Antirheumatics, Analgesia and Immunomodulation" Eds Bertelli et al., Bio-v 20 science Edelprint Geneva, in press]. We also know that allergen-triggered bronchospasm and spontaneous exacerbation of asthma are accompanied by a decrease in platelet reactivity to PAF in a manner similar to that observed in rabbits [Thompson 25 et al., Am. Rev. Resp. Dis., 129, A3 (1984)]. This hard evidence justifies attributing to PAF the role of vital mediator of both asthma and inflammation and, in fact, evidence in favor of PAF's involvement in asthma as well as in others. other inflammatory diseases 30 is considerably more important than that which has been advanced in support of the pathology akin to mastocytosis.

On a déjà montré que tant le kétotifène que, par exemple, la théophylline inhibent le bronchospasme déclenché 35 par le PAF [Saunders et al. , Thrombos. Haemostas. 50[, 1493 6 (1983) et Medieros et al., J. Pharmacology 1^, 98 (1983)1. Or, pour en revenir à la présente invention, on a découvert de façon surprenante et imprévisible que, en combinaison, le kétotifène et les xanthines à activité anti-asthmatique, λ 5 par exemple la théophylline, ont un effet inhibiteur sur le bronchospasme déclenché par le PAF supérieur à la somme de leurs activités individuelles (synergie superadditive).It has already been shown that both ketotifen and, for example, theophylline inhibit PAF-triggered bronchospasm [Saunders et al. , Thrombos. Haemostas. 50 [, 1493 6 (1983) and Medieros et al., J. Pharmacology 1 ^, 98 (1983) 1. Now, to return to the present invention, it has been surprisingly and unpredictably discovered that, in combination, ketotifen and xanthines with anti-asthmatic activity, λ 5 for example theophylline, have an inhibitory effect on the bronchospasm triggered by PAF greater than the sum of their individual activities (superadditive synergy).

C'est ainsi que, si l'on considère la théophylline comme étant représentative des xanthines anti-asthmatiques, on a 10 découvert que l'activité du kétotifène et de la théophylline au niveau des médiateurs, à savoir leur activité liée à l'utilité préventive ou prophylactique, est potentialisée mutuellement et synergiquement. Plus important, on a découvert que le kétotifène augmente synergiquement l'uti-15 lité préventive ou prophylactique de la théophylline, par exemple, pour des posologies de théophylline qui sont de façon classique sub-thérapeutiques, à savoir des posologies - qui sont insuffisantes pour produire la bronchodilatation.Thus, if theophylline is considered to be representative of anti-asthmatic xanthines, it has been discovered that the activity of ketotifen and theophylline at the mediator level, namely their utility-related activity preventive or prophylactic, is potentiated mutually and synergistically. More importantly, it has been found that ketotifen synergistically increases the preventive or prophylactic usefulness of theophylline, for example, for theophylline dosages which are conventionally sub-therapeutic, i.e. dosages - which are insufficient for produce bronchodilation.

L'interaction synergique équivalente au niveau des 20 médiateurs peut également être mise en évidence en employant le kétotifène et d'autres xanthines à activité anti-asthmatique, par exemple celles qui sont précisées dans la suite.The equivalent synergistic interaction at the level of mediators can also be demonstrated by using ketotifen and other xanthines with anti-asthmatic activity, for example those which are specified below.

En se fondant sur cette découverte surprenante et imprévisible de la synerqie liée à l'utilité préventive (ou 25 prophylactique), la présente invention a pour objet : une préparation pharmaceutique comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique,en combinaison déterminée.Based on this surprising and unpredictable discovery of synerqia related to preventive (or prophylactic) utility, the subject of the present invention is: a pharmaceutical preparation comprising a) ketotifen and b) a xanthine with anti-asthmatic activity, in determined combination.

En procurant une combinaison déterminée, la présen-30 te invention permet de réaliser complètement et dans la pratique, à savoir sur le plan clinique, des avantages thérapeutiques que procure 1'interaction synergique au niveau des médiateurs, des constituants a) et b) définis, tels qu'ils ont été discutés ci-dessus.By providing a determined combination, the present invention makes it possible to achieve completely and in practice, namely on the clinical level, therapeutic advantages which the synergistic interaction provides at the level of the mediators, of the components a) and b) defined. , as discussed above.

35 L'avantage particulier de la présente invention 7 ressortira en tenant compte du fait que, dans la pratique, comme on l'a déjà discuté ci-dessus, les concentrations sériques des médicaments, par exemple de la xanthine à activité anti-asthmatique, la théophylline, qui sont insuffi-1 5 santés pour produire la bronchodilatation, sont une carac téristique inéluctable du traitement régulier à la théophylline. Ceci est une conséquence inévitable de la clearance de la théophylline dans le corps que l'on sait excessivement rapide et un corollaire à la posologie "une prise par jour" de la 10 théophylline, représentant actuellement un objectif majeur du traitement à 1 ibérati on prolongée à la théophylline.The particular advantage of the present invention 7 will become apparent taking into account that, in practice, as already discussed above, the serum concentrations of drugs, for example xanthine with anti-asthmatic activity, theophylline, which are insufficient to produce bronchodilation, are an essential feature of regular theophylline treatment. This is an inevitable consequence of the known excessively rapid clearance of theophylline in the body and a corollary to the "once a day" dosage of theophylline, currently representing a major goal of prolonged Iberative therapy. theophylline.

En outre, dans des conditions cliniques, l'interaction synergique su niveau des médiateurs telle que discutée ci-dessus, que l'on obtient en employant les pré-15 parations de l'invention, peut présenter des avantages chez les sujets traités, non seulement en termes d'utilité préventive ou prophylactique, mais aussi dans son exoression pour les systèmes apparentés au niveau des médiateurs, par exemple dans la réduction synerqique de 1'hyperréacti-20 vite des voies respiratoires, et le développement du mucus et de l'inflammation, etc., comme le prouve la réponse améliorée du patient, par exemple en termes de degré d'obstruction des voies respiratoires, en particulier au cours d'une crise d'asthme. C'est ainsi que l'obstruction des voies res-25 piratoires qu'il est possible de déterminer dans des essais cliniques normalisés, par exemple tels que décrits ci-après, peut se révéler être réduite synergiquement par administration de préparations selon l'invention et comprenant les deux constituants a) et b), si l'on compare aux résultats 50 obtenus chez les sujets recevant a) ou b) seul. Cette interaction obtenue en utilisant les préparations de l'invention peut être particulièrement mise en évidence pendant la phase initiale du traitement de l'asthme, par exemple au cours des 4 à 6 premières semaines suivant le début du 8 traitement.Furthermore, under clinical conditions, the synergistic interaction on the level of mediators as discussed above, which is obtained by using the preparations of the invention, may have advantages in the subjects treated, not only in terms of preventive or prophylactic usefulness, but also in its exoression for related systems at the level of mediators, for example in the synerqic reduction of the hyperresponsiveness of the respiratory tract, and the development of mucus and inflammation, etc., as evidenced by the improved patient response, for example in terms of the degree of airway obstruction, especially during an asthma attack. Thus, the obstruction of the respiratory tract which can be determined in standardized clinical trials, for example as described below, can prove to be reduced synergistically by administration of preparations according to the invention. and comprising the two constituents a) and b), when compared to the results obtained in subjects receiving a) or b) alone. This interaction obtained by using the preparations of the invention can be particularly highlighted during the initial phase of the treatment of asthma, for example during the first 4 to 6 weeks following the start of the treatment.

On ne pouvait pas prévoir qu'un simple co-traitement puisse procurer de façon reproductible l’interaction synergique décrite, au niveau des médiateurs, que l'on obtient 5 en employant les préparations de l'invention en clinique.It could not be foreseen that a simple co-treatment could reproducibly provide the described synergistic interaction, at the mediator level, which is obtained by using the preparations of the invention in the clinic.

En outre, jusqu'à présent, et en dépit des références de la technique sur l'interaction entre médicaments, par exemple . entre la théophylline et le kétotifène, comme on l'a discuté ci-dessus, il n'a été fait précédemment aucune proposi-10 tion concernant l'administration en combinaison déterminée.In addition, so far, and despite references to the technique on the interaction between drugs, for example. between theophylline and ketotifen, as discussed above, no proposals have been made previously regarding administration in specified combinations.

Le constituant a), le kétotifène, peut être présent dans les préparations de l'invention soit sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceuti-quement acceptable, par exemple sous forme de son hydrogé-15 nofumarate. Ces formes salines sont bien tolérées. Les références au kétotifène de la présente invention doivent donc être comprises comme englobant à la fois le composé libre et ses sels d'addition avec un acide pharmaceutique-ment acceptable , sauf indication contraire. Le constituant , 20 a) est de préférence présent dans les préparations de l'in- vention sous forme de son hydrogénofumarate.Component a), ketotifen, can be present in the preparations of the invention either in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, for example in the form of its hydrogé-15 nofumarate. These salt forms are well tolerated. References to ketotifen of the present invention should therefore be understood to include both the free compound and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, unless otherwise indicated. The constituent, a) is preferably present in the preparations of the invention in the form of its hydrogen fumarate.

Les xanthines à activité anti-asthmatique utilisables en tant que constituant b) dans les préparations de la présente invention comprennent celles de formule II 25 0 fi I (II) - h dans laquelle 35 i) et R^ sont chacun l'hydrogène et R£ est le 9 n-propyle ; ou ii) et R2 sont chacun le méthyle, R 3 est le groupe -(CH2)2N(C2H5)CH2CH20H et R4 est le benzyle ; iii) Rj_ et R2 sont chacun le méthyle, R4 est l'hydrogène 5 et R3 est |4 —0 -CH Z-i >=*—CHj 10The xanthines with anti-asthmatic activity which can be used as component b) in the preparations of the present invention include those of formula II 25 0 fi I (II) - h in which 35 i) and R ^ are each hydrogen and R £ is 9 n-propyl; or ii) and R2 are each methyl, R 3 is the group - (CH2) 2N (C2H5) CH2CH20H and R4 is benzyl; iii) Rj_ and R2 are each methyl, R4 is hydrogen 5 and R3 is | 4 —0 -CH Z-i> = * - CHj 10

Les composés i) à iii) ci-dessus sont connus et sont décrits, ainsi que leurs procédés de production, par exemple dans i) le brevet européen n° 0 011 609, ii) le 15 brevet belge n° 602 888 et iii) le brevet européen n° 0 089 028. Parmi ceux-ci, le composé que l'on préfère utiliser dans les préparations de l'invention est i), connu également et appelé dans la suite enprophylline. La xanthi-ne à activité anti-asthmatique dont l'emploi est particu-20 lièrement préféré dans les préparations de l'invention est toutefois le composé théophylline de formule lia indiqué ci-dessus.The compounds i) to iii) above are known and are described, as well as their methods of production, for example in i) European patent no. 0 011 609, ii) Belgian patent no. 602 888 and iii) European Patent No. 0 089 028. Among these, the compound which is preferred to use in the preparations of the invention is i), also known and called in the following enprophylline. The xanthi-ne with anti-asthmatic activity whose use is particularly preferred in the preparations of the invention is however the theophylline compound of formula IIa indicated above.

Les constituants b) peuvent être présents dans les préparations de l’invention sous forme libre, sous forme de 25 l'un quelconque de leurs produits d'addition et de mélange connus avec un additif pharmaceutiquement acceptable, en particulier les amines pharmaceutiquement acceptables, comme la choline, 1'éthanolamine, la diéthanolamine, etc., ou sous forme d'un de leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement 30 acceptable, y compris les sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable . de ces produits d'addition. Les mélanges et produits d'addition et leurs sels tels qu'indiqués ci-dessus sont bien connus dans la technique et présentent généralement l'avantage d'une solubilité accrue 35 par rapport au composé libre ou à ses sels. Dans le cas de 10 la xanthine à activité anti-asthmatique qu'est la théophyl-line, ceux-ci comprennent, par exemple, les produits théo-phylline-salicylate de calcium, théophylline -diéthanolamine, théophylline-isopropanolamine et, en particulier, amino-î 5 phylline [produit d'addition 2:1 ( parties en poids) de j, théophylline et d ' éthylène-diamine] . Ces produits d'addition et ces sels sont également bien tolérés et les références, dans la présente invention, aux xanthines à activité antiasthmatique, ainsi qu'à des xanthines spécifiques de cette 10 classe comme la théophylline, doivent donc être comprises comme englobant tant les formes libres que les produits d'addition et de mélange et les sels, comme il est dit Ci-dessus,sauf indication contraire. De préférence, les xanthines antiasthmatiques, comprenant la xanthine préférée qu'est la 15 théophylline, présentes en tant que constituant b) dans les préparations de l'invention sont présentes sous forme de composé libre, par exemple sous forme de théophylline libre.The constituents b) can be present in the preparations of the invention in free form, in the form of any of their known adducts and mixture with a pharmaceutically acceptable additive, in particular the pharmaceutically acceptable amines, such as choline, ethanolamine, diethanolamine, etc., or as one of their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, including addition salts with a pharmaceutically acceptable acid. of these adducts. The mixtures and adducts and their salts as indicated above are well known in the art and generally have the advantage of increased solubility over the free compound or its salts. In the case of xanthine with anti-asthmatic activity which is theophylline, these include, for example, the theo-phylline-salicylate products, theophylline-diethanolamine, theophylline-isopropanolamine and, in particular, amino-phylline [2: 1 adduct (parts by weight) of j, theophylline and ethylene diamine]. These adducts and salts are also well tolerated and references in the present invention to xanthines with anti-asthmatic activity, as well as to xanthines specific to this class such as theophylline, should therefore be understood as including both free forms as adducts and mixtures and salts, as noted above, unless otherwise indicated. Preferably, the anti-asthmatic xanthines, including the preferred xanthine that is theophylline, present as component b) in the preparations of the invention are present as the free compound, for example as the free theophylline.

Les préparations pharmaceutiques selon l'invention 20 comprennent toute forme convenable appropriée pour l'administration entérale ou parentérale et comprenant les constituants a) et b) en combinaison déterminée, c'est-à-dire ensemble et chacun en quantité prédéterminée, par exemple en proportions relatives prédéterminées. Les préparations préfé- 25 rées selon l'invention sont des formes convenant à l'administration orale, ce qui comprend les capsules, les comprimés, les sirops ou analogues. De préférence, les préparations de l'invention constituent une dose unitaire, par exemple pour l'administration orale, chaque 30 dose unitaire comprenant, une quantité prédéterminée de chacun des constituants a) et b).The pharmaceutical preparations according to the invention comprise any suitable form suitable for enteral or parenteral administration and comprising the constituents a) and b) in a determined combination, that is to say together and each in a predetermined amount, for example in predetermined relative proportions. The preferred preparations according to the invention are forms suitable for oral administration, which includes capsules, tablets, syrups or the like. Preferably, the preparations of the invention constitute a unit dose, for example for oral administration, each unit dose comprising, a predetermined amount of each of the components a) and b).

Les préparations selon la présente invention con-^ tiennent à la fois les systèmes où les constituants a) et b) sont nettement séparés, par exemple présents ou contenus 35 séparément dans la préparation, ainsi que les systèmes oùThe preparations according to the present invention contain both systems where components a) and b) are clearly separated, for example present or contained separately in the preparation, as well as systems where

AAT

11 ces constituants sont présents en mélange intime ou bien où ils sont tous les deux sensiblement uniformément dispersés dans une matrice commune. Les préparations du premier type comprennent les capsules, par exemple, pour 1'administra-*·· 5 tion orale, contenant a) et b) se présentant chacun sous ^ une forme indépendante de granulé, de poudre, de comprimé ou analogue (qu'ils soient mélangés ou pas l'un à l'autre) ou étant tout à fait séparés, par exemple dans les compartiments individuels d'une capsule en deux parties ou dans 10 des couches séparées au sein d'un comprimé à manteau. Les préparations du dernier type comprennent, par exemple, les comprimés ou analogues dans lesquels a) et b) sont chacun sensiblement uniformément distribués dans la masse ou matrice du comprimé. Dans ces cas, la masse ou matrice du 15 comprimé comprendra généralement une matrice sensiblement uniforme, par exemple contenant des véhicules, des diluants et/ou des liants solides, etc., comme on en emploie couramment dans la technique. Ces préparations peuvent être fabriquées selon des techniques connues en général dans la technique, 20 par exemple comme celles décrites dans les exemples annexés qui suivent.11 these constituents are present in an intimate mixture or else where they are both substantially uniformly dispersed in a common matrix. Preparations of the first type include capsules, for example, for oral administration, containing a) and b) each in an independent form of granule, powder, tablet or the like (qu (whether or not they are mixed with each other) or being completely separate, for example in the individual compartments of a two-part capsule or in separate layers within a coat tablet. Preparations of the latter type include, for example, tablets or the like in which a) and b) are each substantially uniformly distributed throughout the mass or matrix of the tablet. In these cases, the mass or matrix of the tablet will generally comprise a substantially uniform matrix, for example containing vehicles, diluents and / or solid binders, etc., as is commonly used in the art. These preparations can be made according to techniques generally known in the art, for example such as those described in the accompanying examples which follow.

On préfère en outre que le constituant b) soit présent dans les préparations de l'invention sous une forme à libération prolongée, c'est-à-dire sous une forme permet-25 tant une libération continue du constituant b) dans le corps ou dans les tissus du corps, sur des périodes de temps prolongées, ou permettant le maintien de concentrations sériques dans le sang du constituant b) relativement constantes sur des périodes de temps prolongées après l’ad-30 ministration.It is further preferred that component b) is present in the preparations of the invention in a sustained release form, i.e. in a form which allows continuous release of component b) into the body or in body tissue, over extended periods of time, or allowing maintenance of relatively constant serum blood concentrations of component b) over extended periods of time after administration.

Des formes à libération prolongée qui conviennent ^ pour le constituant b) sont connues dans la technique et ° peuvent être obtenues par l'une quelconque des techniques connues et couramment employées en galénique, en particu-35 lier en ce qui concerne les formulations à libération prolongée 12 des xanthines, voir, par exemple, la publication du brevet européen n° 0 122 077, les brevets U.S. n° 4 415 547 et 3 400 185 et la demande PCT WO 83 00284. Elles contiennent des mierogranules à libération prolongée, par s. 5 exemple dans lesquelles les particules individuelles d'un ^ granulé, d'une poudre ou analogue contenant b) sont enrobées d'un revêtement (approprié) permettant la libération prolongée. On peut les obtenir, par exemple, en enrobant une préparation finement divisée, par exemple un 10 granul-é ou une poudre de la substance médicamenteuse, avec un enrobage approprié résistant, par exemple résistant au milieu entérique. On va décrire dans la suite des exemples spécifiques de ces microgranules à libération prolongée. Les caractéristiques spécifiques de libération du 15 constituant b) obtenues de cette manière peuvent être modifiées selon les besoins, par exemple en choisissant le matériau d'enrobage, en faisant varier l'épaisseur de l'en-robage appliqué et/ou en faisant varier la dimension des particules de matériau enrobé. Dans la mesure où la clea-20 rance des dérivés xanthiques à activité anti-asthmatique, par exemple la théophylline, est fortement spécifique du sujet, les concentrations sériques dans le sang obtenues avec l'emploi d'une préparation à libération-prolongée»quelle qu'elle soit»varieront considérablement 25 d'un individu à l'autre. En général toutefois, dans le cas de la théophylline par exemple, les formes à libération prolongée utilisables dans la préparation de l'invention seront telles qu'elles procurent des concentrations sériques dans le sang de l'ordre d'environ 8 à environ 20 ng/ml 30 sur des périodes d'environ 4 à environ 8 heures ou plus, par exemple sur des périodes pouvant atteindre environ 6 ^ heures, après l'administration.Sustained release forms which are suitable for component b) are known in the art and can be obtained by any of the known techniques commonly used in dosage form, in particular with respect to the release formulations extended 12 of xanthines, see, for example, European Patent Publication No. 0 122,077, US Patent Nos. 4,415,547 and 3,400,185 and PCT Application WO 83 00284. They contain sustained release mierogranules, by s. Example 5 in which the individual particles of a granule, powder or the like containing b) are coated with a coating (suitable) allowing prolonged release. They can be obtained, for example, by coating a finely divided preparation, for example a granule or a powder of the drug substance, with a suitable resistant coating, for example resistant to the enteric medium. We will describe in the following specific examples of these microgranules sustained release. The specific release characteristics of component b) obtained in this way can be modified as required, for example by choosing the coating material, by varying the thickness of the coating applied and / or by varying the size of the particles of coated material. Insofar as the clarity of xanthic derivatives with anti-asthmatic activity, for example theophylline, is highly specific for the subject, the serum concentrations in the blood obtained with the use of a sustained-release preparation. that it is "will vary considerably from one individual to another. In general, however, in the case of theophylline for example, the sustained-release forms which can be used in the preparation of the invention will be such that they provide serum concentrations in the blood of the order of about 8 to about 20 ng / ml over periods of about 4 to about 8 hours or more, for example over periods of up to about 6 hours, after administration.

- Dans le cas de la théophylline, les formes à libé ration prolongée préférées pour le constituant b) seront 35 telles qu'elles fournissent les caractéristiques de libéra- 13 tion de la théophylline approximatives suivantes dans les conditions du laboratoire : 1. Par dissolution d'une quantité d'environ 200 mg dans 1000 ml de HCl 0flN : î- 5 a) % de théophylline libérée après 3 h = 40 - 60¾, environ, de préférence - 45 - 55 %, par exemple - 50 % ; b) % de théophylline libérée après 8 h - 70 - 90%, de préférence Ί 75 - 85%, par exemple Or 80% .- In the case of theophylline, the preferred sustained release forms for component b) will be such that they provide the following approximate theophylline release characteristics under laboratory conditions: 1. By dissolution of an amount of approximately 200 mg in 1000 ml of 0flN HCl: 5 a)% of theophylline released after 3 h = 40-60%, approximately, preferably - 45-55%, for example 50%; b)% of theophylline released after 8 h - 70 - 90%, preferably Ί 75 - 85%, for example Gold 80%.

2. Par dissolution d'une auantité d'environ 100 mg 10 dans 1000 ml de HCl 0,1N : a) % de théophylline libérée après 3 h - 45 - 60%, de préférence 0- 50 - 57%, par exemple 53% ; b) % de théophylline libérée après 8 h - 80 - 100% de préférence cr 85 - 95%, par exemple £- 90% .2. By dissolving an amount of approximately 100 mg in 1000 ml of 0.1N HCl: a)% of theophylline released after 3 h - 45 - 60%, preferably 0- 50 - 57%, for example 53 %; b)% of theophylline released after 8 h - 80 - 100% preferably cr 85 - 95%, for example £ - 90%.

15 La libération moyenne de théophylline dans les conditions du 1) ci-dessus après 1 heure ne dépasse pas, de préférence, environ 30%, mieux encore environ 25%. La libération horaire de théophylline dans les conditions du 1) ci-dessus sur une période de 8 heures varie de préférence 20 d'environ 4 à 20%, de préférence d'environ 5 à 15%/heure.The average release of theophylline under the conditions of 1) above after 1 hour preferably does not exceed about 30%, more preferably about 25%. The hourly release of theophylline under the conditions of 1) above over an 8 hour period preferably ranges from about 4 to 20%, preferably from about 5 to 15% / hour.

Ces formes procurent ainsi de préférence une libération maximale de la théophylline de i) environ 60%, de préférence environ 55% et ii) 100%, de préférence environ 90 - 95% après i) 3 heures et ii) 8 heures dans les conditions 25 normalisées définies respectivement dans 1. et 2. ci-- dessus. (Toutes les mesures sont effectuées à la température ambiante avec une agitation mécanique à environ 90 tours par minute. Le pH est avantageusement aiusté au bout d'environ 120 minutes.) 30 Lorsque le constituant b) est de la théophylline sous forme libre, une forme a libération prolongée préférée utilisable dans les préparations de la présente invention e consiste en des microgranules retard de théophylline disponi bles dans le commerce sous forme du produit "BRONCHORETARD 35 de la société KLINGE AG. La préparation d'une autre forme 14 préférée à libération prolongée est décrite dans l'exemple la qui suit.These forms thus preferably provide a maximum release of theophylline from i) approximately 60%, preferably approximately 55% and ii) 100%, preferably approximately 90-95% after i) 3 hours and ii) 8 hours under the conditions 25 standards defined respectively in 1. and 2. above. (All the measurements are carried out at ambient temperature with mechanical stirring at approximately 90 revolutions per minute. The pH is advantageously adjusted after approximately 120 minutes.) When component b) is theophylline in free form, a preferred sustained release form for use in the preparations of the present invention consists of theophylline retardation microgranules commercially available in the form of the product "BRONCHORETARD 35 from KLINGE AG. The preparation of another preferred release form 14 extended is described in the example la which follows.

En général, les constituants a) et b) seront présents dans les préparations de l'invention en proportion ^ 5 d'environ 1 : 50 à 500 parties en poids, de préférence - d'environ 1 : 100 à 500 parties en poids (a : b). Dans des modes de réalisation particuliers et préférés, les préparations de l'invention comprennent les constituants a) et b) en proportion d’environ 1 : 50 à 350 parties en poids, en 10 particulier d'environ 1 : 100 à 300 parties en poids ou d'environ 1 : 50 à 300 parties en poids, notamment d'environ 1 : 100, 200 ou 300 parties en poids, par exemple d'environ 1 : 200 ou 300 parties en poids.In general, components a) and b) will be present in the preparations of the invention in a proportion of from about 1: 50 to 500 parts by weight, preferably from about 1: 100 to 500 parts by weight ( a: b). In particular and preferred embodiments, the preparations of the invention comprise components a) and b) in a proportion of from about 1: 50 to 350 parts by weight, in particular from about 1: 100 to 300 parts by weight. by weight or from about 1: 50 to 300 parts by weight, especially from about 1: 100, 200 or 300 parts by weight, for example from about 1: 200 or 300 parts by weight.

Lorsaue les préparations de l'invention sont SOUS 15 forme d'une dose unitaire, les doses unitaires individuelles contiendront avantageusement d'environ 1 à environ 2 mg, de préférence environ 1 mg de constituant a). De préférence, ces doses unitaires contiendront au maximum environ 500, de préférence au maximum environ 350, mieux encore ~ 20 environ 300 mg de constituant b). Ainsi, les doses unitai res préférées contiendront environ 1 mg ou environ 2 mg (mais spécialement - environ 1 mg ) de constituant a) et d'environ 50 à environ 500 mg de préférence d'environ 100 à environ 350 mg par exemple environ 100, 150, 175, 200 ou 25 300, en particulier environ 175, 200 ou 300 mg de constituant b), destinées à 1 à 4. de préférence 1 ou 2 prises quotidiennes.When the preparations of the invention are in the form of a unit dose, the individual unit doses will advantageously contain from about 1 to about 2 mg, preferably about 1 mg of component a). Preferably, these unit doses will contain a maximum of approximately 500, preferably a maximum of approximately 350, more preferably ~ 20 approximately 300 mg of component b). Thus, the preferred unit doses will contain approximately 1 mg or approximately 2 mg (but especially - approximately 1 mg) of component a) and from approximately 50 to approximately 500 mg, preferably from approximately 100 to approximately 350 mg, for example approximately 100 , 150, 175, 200 or 25,300, in particular approximately 175, 200 or 300 mg of component b), intended for 1 to 4, preferably 1 or 2 daily doses.

Ces compositions seront utilisables dans le traitement de tous les états pour lesquels on applique actuelle-30 ment un traitement au kétotifène, ainsi que pour les états qui nécessitent une activité bronchodilatatrice, par exemple dans le traitement de l'asthme actif et dans le traitement initial de l'asthme. Lorsau'on envisage une posoloqie consistant en une prise par jour, ou que la bronchodilata-35 tion est fondamentale pour le traitement, les quantités du 15 constituant b) présent seront qénéralement plus élevées, par exemple, dans le cas de doses unitaires, de l'ordre d'environ 200 mg, ou de préférence supérieures ou égales à 300 mg. Lorsque les doses sont à administrer 2 fois par 5 jour ou davantage, ou lorsque la bronchodilatation n'est ^ pas cruciale pour le traitement, par exemple dans le cas de la prophylaxie ou d'un traitement d'entretien de l'asthme, ou dans le cas du traitement de la bronchite, les quantités de constituant b) présent dans les préparations de 10 l'invention peuvent être plus faibles, profitant ainsi de l'avantage spécial de l'interaction synergique des deux constituants au niveau des médiateurs, telle que décrite et discutée dans la présente invention. Pour ces objectifs, les compositions de l'invention peuvent en contenir 15 aussi peu qu'environ 50 à environ 300 mg.These compositions will be usable in the treatment of all conditions for which ketotifen treatment is currently applied, as well as for conditions which require bronchodilator activity, for example in the treatment of active asthma and in the initial treatment. asthma. When considering a dosage consisting of one dose per day, or when bronchodilation is fundamental for treatment, the amounts of component b) present will generally be higher, for example in the case of unit doses, on the order of about 200 mg, or preferably greater than or equal to 300 mg. When the doses are to be administered twice a day or more or when bronchodilation is not crucial for treatment, for example in the case of prophylaxis or maintenance treatment of asthma, or in the case of the treatment of bronchitis, the amounts of component b) present in the preparations of the invention may be lower, thus taking advantage of the special advantage of the synergistic interaction of the two components at the mediator level, such as as described and discussed in the present invention. For these purposes, the compositions of the invention may contain as little as about 50 to about 300 mg.

[Les proportions pondérales ci-dessus et les valeurs en mg indiquées doivent être comprises comme s'appliquant aux constituants a) et b) sous forme libre, c'est-à-dire aux quantités et proportions relatives du kétotifène i 20 libre et, par exemple, de la théophylline libre. Lorsqu'on emploie des sels/composés d'addition des constituants a) ou b) , les quantités employées seront celles correspondant aux quantités de a) libre ou de b) libre indiquées].[The above weight proportions and the indicated mg values are to be understood as applying to constituents a) and b) in free form, that is to say to the relative amounts and proportions of free ketotifen i and, for example, free theophylline. When salts / compounds of addition of constituents a) or b) are used, the quantities used will be those corresponding to the quantities of a) free or b) free indicated].

L'utilité avantageuse des compositions selon la 25 présente invention et, en particulier, l'interaction synergique du kétotifène et des xanthines à activité anti-asthmatique, par exemple de la théophylline, par exemple en ce qui concerne l'activité protectrice telle qu'on l'a discuté ci-dessus, peut être démontrée aussi bien en clinique que 30 sur les modèles classiques d'animaux. Ainsi,11 interaction synergique mutuelle du kétotifène et de la théophylline au niveau des médiateurs,par exemple en ce qui concerne le bronchospasme déclenché par le PAF, peut être mise en évidence par exemple de la manière suivante : 35 * 16 MéthodologieThe advantageous utility of the compositions according to the present invention and, in particular, the synergistic interaction of ketotifen and xanthines with anti-asthmatic activity, for example theophylline, for example with regard to the protective activity such as as discussed above, can be demonstrated both clinically and on conventional animal models. Thus, the mutual synergistic interaction of ketotifen and theophylline at the mediator level, for example with regard to the PAF-triggered bronchospasm, can be demonstrated, for example, as follows: 35 * 16 Methodology

Les cobayes anesthésiés respirant spontanément réagissent à une injection intraveineuse de PAF par une augmentation de la résistance des voies respiratoires et une 5 diminution de la compliance dynamique. L'emploi du PAF pour * tester l'efficacité d'un médicament est rendu difficile par les différences de sensibilité d'un animal à l'autre, par une relation dose - effet à fortes variations et par une interaction potentielle entre les doses. Cependant, il est 10 possible d'établir un protocole dans lequel jusau'à guatre injections intraveineuses successives à dose constante de PAF, à intervalles de 10 minutes, entraîneront des réponses très semblables. Cela permet d'utiliser ces préparations pour évaluer régulièrement 1 es effets du médicament.Spontaneously breathing anesthetized guinea pigs respond to an intravenous injection of PAF with an increase in airway resistance and a decrease in dynamic compliance. The use of PAF to * test the efficacy of a drug is made difficult by the differences in sensitivity from one animal to another, by a dose-effect relationship with large variations and by a potential interaction between doses. However, it is possible to establish a protocol in which up to three successive intravenous injections at constant dose of PAF, at 10 minute intervals, will result in very similar responses. This allows these preparations to be used to regularly assess the effects of the drug.

15 Chez ces animaux, les médicaments sont administrés par voie intraveineuse 5 minutes (pour le kétotifène ou le sérum phvsiologigue) ou 1 minute (pour 1'aminophylline, composé d'addition de la théophvlline spécifiquement décrit ci-dessus, ou le sérum physiologique) avant une injection de PAF. - 20 L'inhibition est estimée en comparant la réponse post-trai tement avec la réponse juste avant le traitement par le médicament. La différence conjuguée entre les deux réponses est commodément exprimée sous forme de pourcentage par rapport à la réponse juste avant le traitement par le médica-25 ment.In these animals, the drugs are administered intravenously 5 minutes (for ketotifen or physiological serum) or 1 minute (for aminophylline, theophylline addition compound specifically described above, or physiological serum) before a PAF injection. Inhibition is estimated by comparing the post-treatment response with the response just before treatment with the drug. The combined difference between the two responses is conveniently expressed as a percentage relative to the response just before treatment with the drug.

Afin de tester la synergie entre le kétotifène et 1'aminophvlline, on adopte comme essai rigoureux la technique de l'isobole [Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. , 2J3, 1-18 (1977)]. On emploie des doses de kétotifène comprises entre 30 0,56 yig/kg et 18 pg/kg soit seules soit en combinaison avec des doses d'aminophvlline comprises entre 0,01 mg/kg et 0,32 mg/kg. Les réponses sont déterminées pour au moins cinq animaux par dose ou par combinaison de doses, sauf pour les animaux traités avec le sérum physiologique (neuf) 35 et pour les animaux recevant 0,32 mg/kg d'aminophylline 17 (dix) ou recevant 1,8 μα/kg de kétotifène (sept^lorsqu'on utilise des animaux supplémentaires. Dans l'étude, on utilise un total de quatre vinat six animaux.In order to test the synergy between ketotifen and aminophylline, the isobole technique is adopted as a rigorous test [Berenbaum, Clin. Exp. Immunol. , 2J3, 1-18 (1977)]. Doses of ketotifen in the range of 0.56 µg / kg to 18 µg / kg are used either alone or in combination with doses of aminophylline in the range of 0.01 mg / kg to 0.32 mg / kg. Responses are determined for at least five animals per dose or combination of doses, except for animals treated with saline (nine) 35 and for animals receiving 0.32 mg / kg aminophylline 17 (ten) or receiving 1.8 μα / kg of ketotifen (seven ^ when using additional animals. In the study, a total of four vinat six animals were used.

* Résultats 5 Le traitement des animaux avec deux doses de sérum - physiologique provoque une réduction insignifiante (4%) de la réponse au PAF. Le traitement au kétotifène orovoque une réduction liée à la dose, l'inhibition apparaissant à la dose la plus faible. Le traitement à 1'aminophylline pro-10 voque aussi une inhibition liée à la dose, mais dont la courbe a une Dente plus faible que celle observée avec le kétotifène. Ce résultat, ainsi que le résultat obtenu pour les combinaisons de médicaments, est représenté graphiquement sur la fiaure 1 annexée. Sur la fiqure 1, les effets 15 inhibiteurs de chaque dose sont indiaués près de chaque axe. Les effets inhibiteurs des combinaisons des médicaments sont indiqués à l'intersection appropriée. D'après ~ ces résultats, il est possible de construire deux isoboles indiquant les réponses inhibitrices à 1'aminophylline. Ces 20 deux isoboles présentent une concavité, ce qui est caractéristique d'une interaction synergique.* Results 5 The treatment of animals with two doses of physiological saline causes an insignificant reduction (4%) of the response to PAF. Treatment with ketotifen orovokes a dose-related reduction, with inhibition appearing at the lowest dose. Treatment with aminophylline also causes dose-related inhibition, but the curve of which has a lower dentition than that observed with ketotifen. This result, as well as the result obtained for the combinations of drugs, is represented graphically on the attached Fig. 1. In Figure 1, the inhibitory effects of each dose are shown near each axis. The inhibitory effects of drug combinations are indicated at the appropriate intersection. From these results, it is possible to construct two isoboles indicating the inhibitory responses to aminophylline. These two isoboles have a concavity, which is characteristic of a synergistic interaction.

ConclusionConclusion

La synergie apparaît à l'évidence entre le kétotifène -à une dose proche de la dose thérapeutique et l'amino-25 phylline à une dose qui serait considérée comme sub-thé-rapeutique pour obtenir une activité bronchodilatatrice, mais qui produit des concentrations en médicament que l'on rencontre fréquemment à la fois dans l'asthme et dans la bronchite, au cours du traitement à 1'aminophylline.The synergy clearly appears between ketotifen - at a dose close to the therapeutic dose and amino-phylline at a dose which would be considered as sub-therapeutic to obtain bronchodilator activity, but which produces concentrations of a drug that is commonly encountered in both asthma and bronchitis during treatment with aminophylline.

30 L'utilité avantageuse des compositions selon la présente invention peut aussi être mise en évidence, dans ' des essais cliniques, par exemple menés de la manière sui- * vante :The advantageous utility of the compositions according to the present invention can also be demonstrated, in clinical trials, for example carried out in the following manner:

Conditions de 1'essai 35 L'essai est mené en employant deux groupes de 12 18 patients, hommes et femmes, entre 16 et 65 ans. Les patients choisis souffrent d'asthme bronchique chronique saisonnier ou persistant (avec bronchospasme ré-* versible allergique ou de forme mixte), diagnostiqué à 5 l'aide de l'anamnèse par test cutané ou dosage des IgE spécifiques à l'al-^ 1er gène et, éventuellement, confirmé par une provocation par inhalation. Les formes légères à moyennement qraves sont caractérisées par une obstruction bronchique légère à moyenne lors de la détermination répétée de la symptomato-10 logie de crise/de durée.Test conditions The test is carried out using two groups of 12-18 patients, men and women, between 16 and 65 years of age. The patients selected suffer from chronic seasonal or persistent bronchial asthma (with reversible allergic bronchospasm or of mixed form), diagnosed with the aid of the anamnesis by skin test or assay of IgE specific for al- ^ 1st gene and, possibly, confirmed by a challenge by inhalation. Mild to moderately severe forms are characterized by mild to moderate bronchial obstruction during repeated determination of crisis / duration symptomatology.

On applique les paramètres d'exclusion suivants : grossesse ; maladie qrave du foie ou des reins ; état consécutif à un infarctus du myocarde (ne datant pas de moins de 6 mois) ; diabète sucré difficilement régularisable ; 15 maladie gastro-intestinale susceptible d'influencer la résorption, le métabolisme ou l'excrétion de la substance étudiée, par exemple diarrhée chronique, syndrome de malabsorption, etc. ; troubles de la fréquence cardiaque; ulcère * de l'estomac ou de l'intestin ; sujets connus comme non 20 fiables ou présentant une instabilité psychologique.The following exclusion parameters are applied: pregnancy; severe liver or kidney disease; condition following a myocardial infarction (not less than 6 months old); diabetes mellitus difficult to regulate; 15 gastrointestinal disease capable of influencing the absorption, metabolism or excretion of the test substance, for example chronic diarrhea, malabsorption syndrome, etc. ; heart rate disorders; stomach or intestinal ulcer *; subjects known to be unreliable or exhibiting psychological instability.

Autant que possible, les sujets ne reçoivent une médication Jb-symoathomimétique ou anti-cholinergique supplémentaire que lorsque celle-ci s'avère essentielle pour interrompre une crise d'asthme. Dans les cas où c'est abso-25 lument essentiel, on permet une autre médication, oar exemple un traitement aux corticostéroïdes ou aux antibiotiques, en enregistrant la nature de ce traitement, sa durée et la dose appliquée. Dans le cas où les patients reçoivent déjà un traitement continu de substances bronchodilatatri-30 ces, de stéroïdes ou de théoDhylline, on le réduit par étapes seulement pendant les 2 ou 3 premières semaines de l'essai.Whenever possible, subjects receive additional Jb-symoathomimetics or anti-cholinergic medication only when it is essential to interrupt an asthma attack. In cases where it is absolutely essential, another medication is allowed, for example treatment with corticosteroids or antibiotics, by recording the nature of this treatment, its duration and the dose applied. If patients are already receiving continuous treatment with bronchodilating drugs, steroids or theoDhylline, this should be reduced in stages only during the first 2 or 3 weeks of the trial.

" On emploie les préparations suivantes pour l'essai."The following preparations are used for the test.

a) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène + 200 mg de 35 théophylline à libération prolongée en combinaison détermi- 19 née et préparés selon l'exemple 1 ci-dessous.a) Tablets containing 1 mg of ketotifen + 200 mg of sustained-release theophylline in determined combination and prepared according to Example 1 below.

b) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène + 300 mg de théophvlüne à libération prolongée en combinaison déterminée et préparés selon l'exemple 2 ci-dessous.b) Tablets containing 1 mg of ketotifen + 300 mg of prolonged-release theophvlüne in determined combination and prepared according to Example 2 below.

5 c) Comprimés contenant 1 mg de kétotifène seulement et ^ préparés selon l'exemple lb ci-dessous, mais en omettant le constituant a).C) Tablets containing 1 mg of ketotifen only and prepared according to example lb below, but omitting component a).

d) Comprimés contenant' 200 mg de théophylline à libération prolonqée, préparés selon l'exemple lb ci-dessous, 10 mais en omettant le constituant b).d) Tablets containing 200 mg of sustained release theophylline, prepared according to Example 1b below, but omitting component b).

e) Comprimés contenant 300 mg de théophvlüne à libération orolonaée, préparés selon l'exemple 2 ci-dessous, mais en omettant le constituant b).e) Tablets containing 300 mg of orophonic release theophvlüne, prepared according to Example 2 below, but omitting component b).

Chaque patient reçoit 420 comprimés. Les préparais tions de l'essai sont distribuées aux patients au hasard selon la méthode du double aveugle dans laquelle on donne aux sujets de poids ^ 50 kg et recevant de la théophylline (seule ou en combinaison avec le kétotifène) une prépara-- tion de 200 mg de théophylline [à savoir selon a) ou d) ci- 20 dessus] et aux sujets pesant plus de 50 ko et recevant de la théophylline (seule ou en combinaison avec le kétotifène) une préparation de 300 mg de théophylline [à savoir selon b) ou e) ci-dessusl. Tous les comprimés sont d'aspect essentiellement identique, les comprimés c) étant fournis 25 en deux dimensions, la plus petite (destinée à être administrée aux sujets de poids inférieur ou égal à 50 kg) correspondant à une variante de comprimés comprenant 200 mg de théophylline, la plus grande (destinée à être administrée à des sujets pesant plus de 50 kg) correspondant à une va-3° riante de comprimé comprenant 300 mg de théophylline.Each patient receives 420 tablets. The test preparations are randomly distributed to patients using the double blind method in which subjects weighing ^ 50 kg and receiving theophylline (alone or in combination with ketotifen) are given a preparation of 200 mg of theophylline [ie according to a) or d) above] and to subjects weighing more than 50 kb and receiving theophylline (alone or in combination with ketotifen) a preparation of 300 mg of theophylline [namely according to b) or e) abovel. All the tablets are essentially identical in appearance, the tablets c) being supplied in two dimensions, the smallest (intended to be administered to subjects weighing 50 kg or less) corresponding to a variant of tablets comprising 200 mg of theophylline, the largest (intended to be administered to subjects weighing more than 50 kg) corresponding to a variant of tablet comprising 300 mg of theophylline.

Au cours de l'étude, chaaue patient prend 2 compri- il- més par jour (le matin et le soir) par voie orale. La durée de l'étude pour chaque patient est de 6 mois.During the study, each patient takes 2 tablets per day (morning and evening) orally. The duration of the study for each patient is 6 months.

Le contrôle clinique s'effectue, pour chaque sujet, 35 2, 4, 6 et 8 semaines après le début de l'essai et ensuite 20 à 4 semaines d'intervalle. Au cours de chaque contrôle, on mesure les paramètres suivants : 0 capacité vitale 0 volume de réserve expiratoire ^5 o capacité fonctionnelle résiduelle ^ 0 résistance totale 0 volume de fermeture 0 débit volumique.Clinical control is carried out, for each subject, 2, 4, 6 and 8 weeks after the start of the trial and then 20 to 4 weeks apart. During each control, the following parameters are measured: 0 vital capacity 0 expiratory reserve volume ^ 5 o residual functional capacity ^ 0 total resistance 0 closing volume 0 volume flow.

On enregistre les détails quant au nombre et à la 10 gravité des symptômes apparus - apparition d'une difficulté à respirer, toux, expectoration - rapportés par les patients faisant l'objet de l'essai.Details are recorded of the number and severity of symptoms experienced - onset of difficulty in breathing, cough, sputum - reported by the patients being tested.

On prélève 5 ml de sang chez chaque patient avant de commencer l'essai et 1 mois plus tard pour doser la 15 théophylline. Le second prélèvement est fait 4-8 heures après l'administration de la préparation étudiée.5 ml of blood are taken from each patient before starting the test and 1 month later to assay for theophylline. The second sample is taken 4-8 hours after the administration of the preparation studied.

RésultatsResults

Les patients recevant le kétotifène + la théophvl-* line en combinaison déterminée s'avèrent présenter une ré- 20 ponse améliorée de manière significative, par exemple pour la liste des paramètres suivants, par rapport aux sujets recevant le kétotifène ou la théophylline seuls : capacité à 1 seconde en % de la capacité vitale ; débit volumique 25 ? résistance totale et volume de fermeture. Une amélioration 25 significative est également enregistrée pour les sujets recevant le kétotifène + la théophylline en combinaison déterminée pour la liste des paramètres suivants : capacité vitale ; volume de réserve expiratoire ; débit volunique 25, 50 et 75 ; et capacité fonctionnelle résiduelle. En particu-30 lier, les résultats obtenus pendant les quatre à six premières semaines suivant le début de l'essai pour les paramètres individuels mesurés, en particulier la résistance totale, indiouent que l'efficacité enregistrée pour les sujets recevant le kétotifène + théophylline en combinaison 35 déterminée est supérieure à celle que l'on peut envisager à 21 partir des résultats obtenus pour les suiets recevant le kétotifène ou la théophvlline seuls, c'est-à-dire qu'ils indiquent une efficacité superadditive.Patients receiving ketotifen + theophvl- * line in a determined combination appear to have a significantly improved response, for example for the following list of parameters, compared to subjects receiving ketotifen or theophylline alone: at 1 second as a% of vital capacity; volume flow 25? total resistance and closing volume. Significant improvement is also recorded for subjects receiving ketotifen + theophylline in combination determined for the following list of parameters: vital capacity; expiratory reserve volume; volume flow 25, 50 and 75; and residual functional capacity. In particular, the results obtained during the first four to six weeks following the start of the test for the individual parameters measured, in particular the total resistance, indicate that the efficacy recorded for subjects receiving ketotifen + theophylline in determined combination is greater than that which can be envisaged from the results obtained for the suiets receiving ketotifen or theophylline alone, that is to say that they indicate a superadditive efficacy.

Selon ce qui précède, la présente invention a aussi ä 5 pour objet une préparation pharmaceutique destinée au trai- î. tement de l'asthme et présentant ou procurant une efficaci té superadditive ou synergique, en particulier au niveau des médiateurs ? ou présentant ou procurant une effi cacité anti-asthmatique préventive ou prophylactique super-10 additive ou synergique, en particulier au niveau des médiateurs,par exemple tel qu'on le met en évidence par la réduction de l'obstruction des voies respiratoires, par exemple consécutive à une hyperréactivité des voies respiratoires, au développement de mucus, a une inflammation, 15 etc., cette préparation comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine à activité anti-asthmatique ,en combinaison déterminée (par exemple telle que décrite dans la présente ; invention).According to the above, the subject of the present invention is also a pharmaceutical preparation intended for treatment. asthma and presenting or providing a superadditive or synergistic efficacy, in particular at the level of mediators? or having or providing a preventive or prophylactic super-additive or synergistic anti-asthmatic efficacy, in particular at the mediator level, for example as demonstrated by the reduction of obstruction of the respiratory tract, for example consecutive to hyperreactivity of the respiratory tract, to the development of mucus, to inflammation, etc., this preparation comprising a) ketotifen and b) a xanthine with anti-asthmatic activity, in determined combination (for example as described in present; invention).

r Dans une variante de réalisation, l'invention a 20 pour objet l'utilisation d'une préparation pharmaceutique (par exemple telle que décrite dans la présente demande) comprenant a) du kétotifène et b) une xanthine S activité 25 30 35 ------- » 22 anti-asthmatique en combinaison déterminée,pour un traitement tel que défini ci-dessus; ou L'utilisation a) de kétotifène et b) d'une xanthine i à activité anti-asthmatioue pour fabriquer une préparation .¾ 5 pharmaceutique (par exemple telle aue décrite dans la oré- ^ sente invention) comprenant a) et b) en combinaison déterminée, utilisable pour un traitement tel que dé fini ci-dessus.In an alternative embodiment, the invention relates to the use of a pharmaceutical preparation (for example as described in the present application) comprising a) ketotifen and b) a xanthine S activity 25 30 35 - ----- »22 anti-asthmatic in determined combination, for a treatment as defined above; or The use a) of ketotifen and b) of an xanthine i with anti-asthmatic activity to manufacture a pharmaceutical preparation (for example as described in the present invention) comprising a) and b) in determined combination, usable for a treatment as defined above.

Les exemples suivants illustrent les préparations 10 de la présente invention et leur fabrication.The following examples illustrate the preparations 10 of the present invention and their manufacture.

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

Préparation de comprimés comprenant 200 mq de théoohylline libre sous forme à libération prolongée et l'équivalent de 1 mg de kétotifène 1ibre 15 la) Préparation des micragranules de théophylline à libération prolongéePreparation of tablets comprising 200 mq of free theoohylline in prolonged-release form and the equivalent of 1 mg of ketotifen 1 free (1a) Preparation of theophylline micragranules with prolonged release

On dissout 4,135 kg d'éthylcellulose , 0.37 kg d'hv- l. droxvpropylméthylcellulose et 0,53 kg de phtalate de di-n- « butyle dans un mélange comprenant 30 kg d'isopropanol, 3 ko 20 d'éthanol et 10 kg de HgO, pour obtenir une solution d'enrobage ayant une viscosité de 170-230 cP.4.135 kg of ethylcellulose, 0.37 kg of hydrogen are dissolved. droxvpropylmethylcellulose and 0.53 kg of di-n-butyl phthalate in a mixture comprising 30 kg of isopropanol, 3 kb of ethanol and 10 kg of HgO, to obtain a coating solution having a viscosity of 170- 230 cP.

On remplit le réservoir d'un appareil d'enrobage par pulvérisation Glatt W56-50, équipé de tuyères Schlick de 2,5 mm de diamètre, de 49,5 ko de granulé de théophyl-25 line réculier (par exemple fourni directement par la société Boehringer - environ 9-10% de qranulés de diamètre ^ 0,71 mm, environ 60 - 70% de qranulés de diamètre ^ 0,50 mm). Le granulé est enrobé par pulvérisation de la solution sus-mentionnée, l'enrobage s'effectuant dans les con-30 ditions suivantes : écartement des tuvères 50 cm intervalle de vibration 60 s ' durée de vibration 10 s température de la solution pulvérisée 22-27°C 35 pression de pulvérisation 3,8 bars 23 capacité d'alimentation pompe environ 20 1/ gThe tank is filled with a Glatt W56-50 spray coating apparatus, equipped with 2.5 mm diameter Schlick nozzles, 49.5 kb of theophyl-25 line granulate (for example supplied directly by the Boehringer company - approximately 9-10% of qranules of diameter ^ 0.71 mm, approximately 60 - 70% of qranules of diameter ^ 0.50 mm). The granule is coated by spraying with the above-mentioned solution, the coating being carried out under the following conditions: spacing of the turvins 50 cm vibration interval 60 s vibration duration 10 s temperature of the sprayed solution 22- 27 ° C 35 spray pressure 3.8 bar 23 pump supply capacity approx. 20 1 / g

température entrée d'air 27-31°Cair inlet temperature 27-31 ° C

température dans la masse du granulé 25-27°c i volume d'air employé 2600-4600 m3/h ^ 5 A la fin de l'opération de pulvérisation, le produit enrobé par pulvérisation est séché pendant 10 minutes à 45-55°C.temperature in the bulk of the granule 25-27 ° ci volume of air used 2600-4600 m3 / h ^ 5 At the end of the spraying operation, the product coated by spraying is dried for 10 minutes at 45-55 ° C .

La totalité de l'opération d'enrobaqe par pulvérisation est conduite de manière à donner une durée de trai-10 tement totale d'environ 200 minutes, ce qui fournit un produit dans lequel le rapport enrobaqe : théophylline est d'environ 1 : 100 (parties en poids).The entire spray coating operation is carried out so as to give a total treatment time of approximately 200 minutes, which provides a product in which the coating: theophylline ratio is approximately 1: 100. (parts by weight).

lb) Préparation des comprimés du produitlb) Preparation of product tablets

Ingrédients Proportions relatives en mg 15 a) Granules de théophylline à libération Drolonqée obtenues selon la) ci-dessus 220,30 * b) Hydroqénofumarate de kétotifène 1,38 ** c) Acide lactique 90,00 20 d) Granulé de cellulose 60,00 e) Poudre de cellulose 58,32 f) Acide stéarique 100,00 * = 200 mq de théophylline libre non enrobée ** = 1 mg de kétotifène libre.Ingredients Relative proportions in mg 15 a) Granules of theophylline with drolonqée release obtained according to the) above 220.30 * b) Hydroqénofumarate of ketotifene 1.38 ** c) Lactic acid 90.00 20 d) Granule of cellulose 60, 00 e) Cellulose powder 58.32 f) Stearic acid 100.00 * = 200 mq of free uncoated theophylline ** = 1 mg of free ketotifen.

25 Les ingrédients sont soigneusement mélangés de fa çon classique et pressés en comprimés individuels avant un poids total de 530,00 mg et comprenant chacun 200 mo de théophylline libre et l’équivalent de 1 mq de kétotifène libre.25 The ingredients are carefully mixed in a conventional manner and pressed into individual tablets before a total weight of 530.00 mg and each comprising 200 mo of free theophylline and the equivalent of 1 mq of free ketotifen.

30 On détermine dans des conditions de laboratoire nor- * malisées les caractéristiques de vitesse de libération de ^ la théophylline pour les comprimés produits [6 comprimés - dans 500 ml de suc gastrique simulé (HCl 0,1N à pH 7.5 avec ajustement du pH à 1,2 heures et 3 heures), sur 8 heures, 35 avec agitation mécanique à 50 tours par minute]t lesquelles 24 sont les suivantes :Theophylline release rate characteristics are determined under standard laboratory conditions for the tablets produced [6 tablets - in 500 ml of simulated gastric juice (0.1N HCl at pH 7.5 with pH adjustment to 1.2 hours and 3 hours), over 8 hours, 35 with mechanical agitation at 50 revolutions per minute] t which 24 are as follows:

TEMPS ECOULE ¾ THEOPHYLLINE LIBEREEELAPSED TIME - FREE THEOPHYLLIN

1 h environ 12¾ ^ 2 h environ 22¾ Ä 5 3 h environ 34¾ 5 h environ 64¾ 8 h environ 87¾ EXEMPLE 21 hour approximately 12¾ ^ 2 hours approximately 22¾ Ä 5 3 hours approximately 34¾ 5 hours approximately 64¾ 8 hours approximately 87¾ EXAMPLE 2

Préparation de comprimés comprenant 300 mg de théophylline 10 libre sous forme à libération prolongée et l'équivalent de 1 mg de kétotifène librePreparation of tablets comprising 300 mg of free theophylline 10 in sustained release form and the equivalent of 1 mg of free ketotifen

On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en employant les proportions relatives suivantes (en mg) des ingrédients a) à f) dans l’étape lb) : a) 330,50 [= 300 15 ma de théophylline libre non enrobéel. b) 1,38 (= 1 mg de kétotifène libre), c) 80. d) 60,00. e) 57,12. f) 100,00.The procedure of Example 1 is repeated, but using the following relative proportions (in mg) of the ingredients a) to f) in step lb): a) 330.50 [= 300 15 ma of free theophylline not coated. b) 1.38 (= 1 mg of free ketotifen), c) 80. d) 60.00. e) 57.12. f) 100.00.

Les comprimés produits pèsent chacun 630,00 mg et comprennent 300 mg de théophylline libre et l'équivalent de - 1 mg de kétotifène libre.The tablets produced each weigh 630.00 mg and include 300 mg of free theophylline and the equivalent of - 1 mg of free ketotifen.

20 On détermine dans des conditions de laboratoire nor20 Normal laboratory conditions are determined

malisées, comme il est décrit dans l'exemple 1, les caractéristiques de vitesse de libération de la théophylline pour les comprimés produits, lesquelles sont les suivantes TEMPS ECOULE ¾ THEOPHYLLINE LIBEREEmales, as described in Example 1, the release rate characteristics of theophylline for the tablets produced, which are as follows ELAPSED TIME ¾ THEOPHYLLINE RELEASED

25 1 h environ 11¾ 2 h environ 21¾ 3 h environ 31¾ 5 h environ 65¾ 8 h environ 89¾ 30 EXEMPLE 325 1 hour approximately 11¾ 2 hours approximately 21¾ 3 hours approximately 31¾ 5 hours approximately 65¾ 8 hours approximately 89¾ 30 EXAMPLE 3

Préparation de capsules comprenant 150 mg de théophylline libre et l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre ; 3a) Préparation de la masse du comprimé de kétotifène 35 25Preparation of capsules comprising 150 mg of free theophylline and the equivalent of 1 mg of free ketotifen; 3a) Preparation of the mass of the ketotifen tablet 35 25

Ingrédients Proportion relative en mq a) Hydrogénofumarate de kétotifène 1,38 * b) Talc 0,16 c) Hydrogénophosphate de calcium 5 anhydre 35,26 - d) Amidon de maïs 5,26 e) Amidon de maïs séché 2,6 f) Stéarate de magnésium 0,5 * = 1 mg de kétotifène libre 10 Les ingrédients sont soigneusement mélangés de fa çon classique et pressés en comprimés individuels pesant chacun environ 45,00 mg et contenant l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre.Ingredients Relative proportion in mq a) Ketotifen hydrogen fumarate 1.38 * b) Talc 0.16 c) Calcium hydrogen phosphate 5 anhydrous 35.26 - d) Corn starch 5.26 e) Dried corn starch 2.6 f) Magnesium stearate 0.5 * = 1 mg of free ketotifen 10 The ingredients are carefully mixed in a conventional manner and pressed into individual tablets each weighing approximately 45.00 mg and containing the equivalent of 1 mg of free ketotifene.

3b) Préparation des capsules de produit 15 On remplit une capsule de gélatine dure de 162,9 mg de microgranules de théophylline retard provenant de la société Klinge AG telle que décrite ci-dessus [= 150 mg de théophvlline libre non enrobée] et de 1 comprimé obtenu selon l'étape 3a) ci-5 dessus et on ferme les capsules.3b) Preparation of the Product Capsules A hard gelatin capsule is filled with 162.9 mg of retarded theophylline microgranules from the company Klinge AG as described above [= 150 mg of free uncoated theophylline] and 1 tablet obtained according to step 3a) above and the capsules are closed.

20 EXEMPLE 420 EXAMPLE 4

Préparation de capsules comprenant l'équivalent de 1 mg de kétotifène libre et de la théophylline libre en quantités variablesPreparation of capsules comprising the equivalent of 1 mg of free ketotifen and free theophylline in variable quantities

On prépare des capsules de gélatine dure de manière 25 analogue à celle de l'exemple 3, contenant 1 comprimé obtenu selon l'exemple 3a) et des microgranules de théophylline retard provenant de la société Klinge AG de la façon indiqués dans l'exemple 3b), avec les quantités précisées ci-dessous : 30 4a) 54,3 mg = 50,00 mg de théophylline libre non enrobée 4b) 108,6 ma = 100,00 mg de théophylline libre non enrobée 4c) 190,05 mg « 175,00 mg de théophylline libre non enrobée ' 4d) 217,2 mg = 200,00 mg de théophylline libre non enrobée 4e) 325,8 mg = 300,00 mq de théophylline libre non enrobée 35 4f) 380,1 mg = 350.00 mg de théophylline libre non enrobée 26Hard gelatin capsules are prepared in a similar manner to that of Example 3, containing 1 tablet obtained according to Example 3a) and microphranules of retarded theophylline from the company Klinge AG as indicated in Example 3b ), with the quantities specified below: 30 4a) 54.3 mg = 50.00 mg of uncoated free theophylline 4b) 108.6 ma = 100.00 mg of uncoated free theophylline 4c) 190.05 mg " 175.00 mg of uncoated free theophylline '4d) 217.2 mg = 200.00 mg of uncoated free theophylline 4e) 325.8 mg = 300.00 mq of uncoated free theophylline 35 4f) 380.1 mg = 350.00 mg of uncoated theophylline 26

Les microgranules de thëophylline à libération prolongée du type général décrit ci-dessus dans l'exemple la. à savoir comprenant un granulé de théophylline comme - noyau et un enrobage tel qu'indiqué ci-dessus, sont «a. 5 aussi nouvelles.The extended-release thophylline microgranules of the general type described above in Example 1a. namely comprising a theophylline granule as a core and a coating as indicated above, are "a. 5 also new.

La présente invention a encore pour objet : I. La théophylline sous forme de microgranules à libération prolongée comprenant un granulé constitué essentiellement de théophylline libre en tant que matière centrale ou noyau, 10 recouvert d'un enrobage pour microgranules comprenant de 1 'é--thylcellulose et de 1'hydroxyoropylméthylcellulose.A subject of the present invention is also: I. Theophylline in the form of sustained-release microgranules comprising a granule consisting essentially of free theophylline as a central material or core, covered with a coating for microgranules comprising 1-- thylcellulose and hydroxyoropylmethylcellulose.

De préférence, on réalise l'enrobage par exemple comme il est décrit dans l'exemple 1, de manière que pratiquement tous les granulés comprenant le noyau 15 soient individuellement enrobés. Il convient que les granulés comprenant ‘ le noyau aient des caractéristiques dimensionnelles conformes à celles décrites pour le granulé de théophylline jouant le rôle de matériau de dé-7, part dans l'exemple la. Il convient que l’enrobage soit 20 appliqué de telle manière que le noyau et l'enrobage soient présents dans les microgranules obtenues en proportion d'environ 1 : 0,5 à 0,2 partie en poids, de préférence d'environ 1 : 0,1 partie en poids. Les microgranules obtenues ont de préférence un diamètre maximum d'environ 25 2,0 mm et un diamètre minimum d'environ 0,3 mm. De préfé rence, environ 55 à environ 85%, mieux encore environ 50 à environ 80% des microgranules obtenues ont un diamètre ^0,71 mm. De préférence, pas plus d'environ 1,0%, de préférence ' pas plus d'environ 0,5% des microgranules obtenues ont un 30 diamètre^>1,4 mm, et pas plus d'environ 15%, de préférence * pas plus d'environ 10-12% n'ont un diamètre } 1,0 mm.Preferably, the coating is carried out for example as described in Example 1, so that practically all the granules comprising the core 15 are individually coated. The granules comprising ‘the core should have dimensional characteristics in accordance with those described for the theophylline granule playing the role of de-7 material, part in example la. The coating should be applied in such a way that the core and the coating are present in the microgranules obtained in a proportion of about 1: 0.5 to 0.2 parts by weight, preferably about 1: 0.1 part by weight. The microgranules obtained preferably have a maximum diameter of approximately 2.0 mm and a minimum diameter of approximately 0.3 mm. Preferably, about 55 to about 85%, more preferably about 50 to about 80% of the microgranules obtained have a diameter ^ 0.71 mm. Preferably not more than about 1.0%, preferably not more than about 0.5% of the microgranules obtained have a diameter> 1.4 mm, and not more than about 15%, preferably * no more than about 10-12% have a diameter} 1.0 mm.

Le rapport hydroxypropylméthylcellulose/éthylcellu-^ lose dans l'enrobage appliqué est avantageusement d'environ 1 : 6 à 14 parties en poids, de préférence d'environ 1 : 8 35 à 12 parties en poids et, mieux encore, d’environ 1 : 9 à 27 11 parties en poids. De préférence, l'enrobage comprend aussi un agent adoucissant comme le phtalate de di-n-buty-le. Lorsqu'il est présent, l'agent adoucissant est de pré-~ férence présent en quantité d'environ 8 à environ 15%, 5 mieux encore d'environ 12%, en poids par rapport au poids '= total de matière enrobante.The hydroxypropylmethylcellulose / ethylcellulose ratio in the coating applied is preferably about 1: 6 to 14 parts by weight, preferably about 1: 8 to 12 parts by weight and more preferably about 1 : 9 to 27 11 parts by weight. Preferably, the coating also comprises a softening agent such as di-n-buty-phthalate. When present, the softening agent is preferably present in an amount of about 8 to about 15%, more preferably about 12%, by weight relative to the weight '= total of coating material.

L'invention a en outre pour objet II. Un procédé de production de théophylline sous forme de micrograniilesà libération prolongée telles que définies 10 dans I. ci-dessus, ce procédé consistant à enrober par pulvérisation un granulé de théophylline avec un mélange enrobant comprenant une solution méthanolique d'éthylcellu-lose et d'hydroxypropylméthylcellulose. De préférence, ce procédé est mis en oeuvre en employant des paramètres et/ou 15 des conditions individuels comme décrit ci-dessus dans l'exemple la.Another subject of the invention is II. A process for the production of theophylline in the form of sustained-release microgranules as defined in I. above, this process consisting in spray coating a granule of theophylline with a coating mixture comprising a methanolic solution of ethylcellulose and of hydroxypropyl methylcellulose. Preferably, this method is carried out using individual parameters and / or conditions as described above in example la.

En outre, la présente invention a aussi pour objet III. Une préparation pharmaceutique comprenant a) du - kétotifène, de préférence sous forme de son hydrogéno- 20 fumarate, et b) de la théophylline en tnicrogranules comme défini dans I. ci-dessus, en combinaison déterminée, en particulier une préparation pharmaceutique telle qu'indiquée ci-dessus comprenant un comprimé ou analogue dans lequel a) et b) sont chacun sensiblement uniformément distri-25 bues dans toute la masse ou matrice du comprimé.In addition, the present invention also relates to III. A pharmaceutical preparation comprising a) - ketotifen, preferably in the form of its hydrogen fumarate, and b) theophylline in microgranules as defined in I. above, in determined combination, in particular a pharmaceutical preparation such as indicated above comprising a tablet or the like in which a) and b) are each substantially uniformly distributed throughout the mass or matrix of the tablet.

L'invention a aussi pour objet IVa. Un procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, présentant une efficacité améliorée dans le traitement, en particulier dans 30 le traitement préventif ou prophylactique, de l'asthme ; ou une efficacité améliorée dans la réduction de l'obstruction des voies respiratoires,en particulier au cours du traitement préventif ou prophylactique de l'asthme ; ce procédé consistant à mettre a) le kétotifène, de préférence sous forme 35 de son hydrogénofumarate, en association avec une xanthine 28 a activité anti-asthmatique en combinaison déterminée ; ainsi que IVb. Un procédé de fabrication d'une préparation pharma-ceutique telle que définie en III ci-dessus, ce procédé a. 5 consistant à mettre les constituants a) et b) en combinai- " son déterminée, en particulier à mélanger ensemble intime ment les constituants a) et b) avec un diluant ou véhicule solide, pharmaceutiquement acceptable, pour produire une masse capable d'être formée en comprimés 10 ou analogues et à transformer cette masse en comprimés ou analogues .Another subject of the invention is IVa. A method of manufacturing a pharmaceutical preparation as defined above, having improved efficacy in the treatment, in particular in the preventive or prophylactic treatment, of asthma; or improved efficacy in reducing airway obstruction, particularly during preventive or prophylactic treatment of asthma; this method consisting in bringing a) ketotifen, preferably in the form of its hydrogen fumarate, in combination with a xanthine 28 with anti-asthmatic activity in determined combination; as well as IVb. A process for manufacturing a pharmaceutical preparation as defined in III above, this process a. 5 consisting in putting the components a) and b) in a determined combination, in particular in intimately mixing together the components a) and b) with a solid, pharmaceutically acceptable diluent or vehicle, to produce a mass capable of being formed into tablets or the like and transforming this mass into tablets or the like.

Des caractéristiques de vitesse de libération de la théophylline convenables pour les préparations telles que définies dans III ci-dessus en comprimés ou 15 analogues, par exemple du type décrit précédemment dans les exemples 1 et 2, dans des conditions de laboratoire normalisées telles que celles décrites dans l'exemple 1, sont par exemple comme suit :Theophylline release rate characteristics suitable for preparations as defined in III above in tablets or the like, for example of the type previously described in Examples 1 and 2, under standard laboratory conditions such as those described in example 1, are for example as follows:

s TEMPS ECOULE % THEOPHYLLINE LIBEREEs TIME ELAPSED% THEOPHYLLINE FREE

20 1.1 heure < 20 %, de préf. environ 15 % ou moins 2. 2 heures < 30 %, de préf. environ 25 % ou moins 3. 3 heures < 40 %, de préf. environ 35 % ou moins 4. 5 heures < 70 %, de préf. environ 65 % ou moins 5. 8 heures < 95 %, de préf. environ 90 % ou moins20 1.1 hour <20%, pref. about 15% or less 2. 2 hours <30%, pref. about 25% or less 3. 3 hours <40%, preferably about 35% or less 4. 5 hours <70%, pref. about 65% or less 5. 8 hours <95%, pref. about 90% or less

Claims

29 REENDIC A T I 0 N S

1, - Pharmaceutical preparation comprising a) keto-tifene and b) a xanthine with anti-asthmatic activity in determined combination.

52, - Pharmaceutical preparation according to claim 1, characterized in that it comprises ketotifen hydrogen fumarate as constituent a).

3. Pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises enprophylline as component b).

4. Pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises theophylline as component b).

5. Pharmaceutical preparation according to claim 15 4, characterized in that it comprises free theophylline as component b).

6. Pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5, characterized in that b) is in a sustained release form. 7. Pharmaceutical preparation according to claim 6, characterized in that b) is in the form of microgranules with prolonged release.

8. Pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is in the form of a unit dose.

9. Pharmaceutical preparation according to claim 8, characterized in that it is in the form of a unit dose suitable for oral administration.

10. Pharmaceutical preparation according to claim * 30 9, characterized in that it comprises an analogous capsule in which a) and b) are contained independently.

11. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that it consists of a tablet or the like in which a) and b) are each distributed almost uniformly throughout the mass or matrix of the tablet.

12. Pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 11, characterized in that a) and b) Æ 5 are present in proportions of about 1: 50 to 500 parts by weight [a) free: b) free ].

13. Pharmaceutical preparation according to claim 12, characterized in that a) and b) are present in pro portions of approximately 1: 50 to 350 parts by weight. 14. Pharmaceutical preparation according to claim 13, characterized in that a) and b) are present in proportions of about 1: 100 to 300 parts by weight.

15. Pharmaceutical preparation according to claim 12, characterized in that a) and b) are present in pro-15 portions of approximately 1: 50 to 300 parts by weight.

15, - Pharmaceutical preparation according to any one of claims 8 to 11, characterized in that it comprises approximately 1 to approximately 2 mg of a) [on the basis of the compound. dried free] and from about 50 to about 500 mg of b) [based on the free compound].

17. Pharmaceutical preparation according to claim 16, characterized in that it comprises approximately 1 mg of a).

18. Pharmaceutical preparation according to one of claims 16 or 17, characterized in that it comprises approximately 100 to approximately 350 mg of b).

19. Pharmaceutical preparation according to claim 18, characterized in that it comprises approximately 175, 200 or 300 mg of b).

20. Theophylline in the form of sustained release microgranules comprising a granule consisting essentially of free theophylline as a core material or core coated with a coating for microgranules comprising ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

21. Theophylline in the form of microgranules according to re-vendication 20, characterized in that practically all 31 the granules of the whole of the granule have an individual coating.

22. Theophylline in the form of a microgranulSj according to claim 21, characterized in that the microgranules have a minimum i-diameter of approximately 0.3 mm and a maximum diameter i of approximately 2.0 mm and a mean diameter d '' about 0.7 mm.

23. Theophylline in the form of microgranules according to any one of claims 20 to 22, characterized in that the core and the coating are present in a proportion of approximately 1: 0.02 to 0.3 parts by weight. 24.- Theophylline in the form of microgranules according to claim 23, characterized in that the core and the coating are present in a proportion of approximately 1: 0.05 to 0.2 parts by weight.

25.- Theophylline in the form of microgranules according to re-vendication 24, characterized in that the core and the coating are present in a proportion of approximately 1: 0.1 part by weight.

26. Theophylline in the form of microgranules according to any one of claims 20 to 25, characterized in that the hydroxypropyl methylcellulose / ethylcellulose ratio in the coating is approximately 1: 6 to 14 parts by weight. 27 - Theophylline in the form of microgranules according to claim 26, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose / ethylcellulose ratio in the coating is approximately 1: 8 to 12 parts by weight.

28. Theophylline in the form of microgranules according to claim 27, characterized in that the hydroxypropylmethylcellulose / ethylcellulose ratio in the coating is approximately 1: 9 to 11 parts by weight. 29. Theophylline in the form of microgranules according to any one of claims 20 to 28, characterized in that the coating further comprises di-n-butyl phthalate.

30.- Theophylline in the form of microgranules according to re-vendication 29, characterized in that the di-n-butyl phthalate is present in an amount of about 8 to about 15% by weight relative to the total weight of the coating material.

31. Theophylline in the form of microgranules according to re-vendication 30, characterized in that the di-n-butyl phthalate is present in an amount of about 10 to about 12% by weight relative to the total weight of the material d 'coating.

32. Pharmaceutical preparation according to any one of claims 7 to 19, characterized in that b) comprises free theophylline in microgranules according to any one of claims 20 to 31.

33. Use of a pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 19 or 32 for the treatment, in particular the preventive or prophylactic treatment of asthma, or for the reduction of obstruction of the respiratory tract , especially during preventive or prophylactic treatment of asthma.

34. Use a) of ketotifen and b) of a xanthine with anti-asthmatic activity for the manufacture of a pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 19 or 32 intended for the use according to claim 33.

35. Process for the manufacture of a pharmaceutical preparation having improved efficacy in the treatment, in particular in the preventive or prophylactic treatment of asthma, or improved efficacy in the reduction of obstruction of the respiratory tract, in particular during the preventive or prophylactic treatment of asthma, this process being characterized in that it "consists of putting a) ketotifen, preferably in the form of its hydrogen fumarate, in combination with a xanthine with anti-asthmatic activity in a determined combination.

36.- A method for producing theophylline in the form of 10 microgranules with sustained release according to any one of claims 20 to 31, characterized in that it consists in spray coating a granule, of theophylline with a coating mixture comprising a methanolic solution of ethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. r ✓