LU84929A1 - Composition pharmaceutique a propriete vasodilatatrice renale - Google Patents
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Description
- 1 - L'invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique à base de 8-(3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy) -thiachromanne.
L'invention consiste plus particulièrement en une 5 composition pharmaceutique à propriété vasodilatatrice rénale renfermant comme principe actif le 8-(3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un » de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ,ou en mélange avec un excipient ou un 10 véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Le composé utilisé selon l'invention a été décrit dans l'exemple 2 du brevet français n° 71.11445, publiée sous le ne 2092 00-4, dans lequel on lui décrit des pro-_ 15 priétés béta-bloquantes.
Or, la ! propriété vasodilatatrice rénale est1 complètement distincte des propriétés béta-bloquantes décrites antérieurement dans le brevet précité et dans la publication Laubie et coli, C.R. Acad. Sei. 273 (D) 1234 20 (1971), et n'apparaît pas chez les béta-bloqueurs connus, comme par exemple l'alprénolol, le propranolol, le practolol, etc...
La composition pharmaceutique possédant des propriétés selon l'invention renferme de 2 à 10 mg de 25 8-(3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy)-thiaohromanne ou un de ses sels d’addition avec un acide minéral ou organique en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Le 8-(3-tertbutylamino 2-hydroxypropoxy) thiachroman- 30 ne désigné ci-après "THPT" contient un atome de carbone asymétrique dans la chaîne latérale. Il peut être dédoublé en donnant naissance à l'isomère droit et à a - 2 - ! l’isomère gauche. Les compositions pharmaceutiques selon l’invention peuvent renfermer à titre de principe actif l’un ou l’autre des isomères optiques.
En tant que sel d’addition avec un acide minéral on 5 pourra citer le chlorhydrate, le bromhydrate, le phosphate, l'iodhydrate, ou le perchlorate -, en tant que sel d’addition avec un acide organique on pourra citer le formiate, , l’acétate, le butyrate, le lactate, le tartrate, le pyru- vate, le maléate ou le fumarate, le benzoate, le nicotina-10 te, etc...
N, L’invention repose sur le fait qu’on a constaté que la composition selon l’invention augmente le débit de filtration glomérulaire et le flux plasmatique rénal, contrairement aux béta-b'loqueurs connus, en particulier.,_________ 15 le propranolol, le pindolol ou l’oxprénolol, qui diminuent fortement ces activités (de l’ordre de 30 %) et rendent leur utilisation dangereuse, sinon impossible chez les insuffisants rénaux.
! Les tests pharmacologiques et les essais cliniquesef-20 fèctués avec la composition mettent en évidence le fait que le THPT augmente significativement ces deux paramètres chez les malades hypertendus et ne les altère pas significativement chez les autres.
Par conséquent, la composition pharmaceutique selon 25 l’invention trouve un emploi dans la prévention et le traitement · de l’insuffisance rénale en particulier d'origine hypertensive, car il est bien connu que l’insuffisance rénale accompagne très souvent l’hypertension et en est une conséquence directe à plus 30 ou moins long, terme. Elle est également utilisable dans le traitement de l’artériosclérose, des séquelles d’accidents vasculaires, cardiaques ou cérébraux, des troubles de la circulation et du rythme cardiaque avec ,//\ insuffisance rénale.
- 3 -
La composition pharmaceutique selon l'invention est de préférence destinée à l'administration par voie orale, ou éventuellement parentérale. Elle peut être présentée notamment sous forme de comprimés nus ou 5 enrobés, dragées, gélules, suspensions buvables, ou encore de solutés injectables conditionnés en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre contenir un ou plusieurs excipients, des agents 10 diluants, des agents liants, des agents d’adhésion ou des agents de délitement, des agents lubrifiants ou des agents épaississants. Parmi ceux-ci on citera les amidons, la fécule de pomme de terre, les celluloses naturelles ou chimiquement modifiées, la méthylcellulose, l'éthylcel- 15 lulose, le carbonate de calcium, le phosphate de magnée________ sium. Pour les solutions ou suspensions on utilise de préférence l'eau ou les solutions salines comme véhicule ou comme solvant.
La posologie journalière de l'adulte s’échelonne 20 entre -2 et 10 mg par jour, de préférence en une seule administration.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE : comprimés 25 (d,l)-THPT HCl....................... 5 mg acide stérarique......... 49 mg cellulose microcristalline .......... 33,3 mg carboxyméthyl amidon sodique ........ 3 mg silice colloïdale ................... 0,27 mg 30 lactose ............................. 37 mg glycerole............................ 0,044 mg stéarate de magnésium ............... 0,49 mg ,. \ ί - if - hydrôxyprô'pÿlmethÿlcèllulose......... 0,75 mg laurylsulfate de sodium ............. 0,035 mg oxyde de titane..................... 0,1*1 mg phospate dicalcique................. 10 mg 5 polyoxyéthylèneglycol 6000 ......... 0,018 mg cire blanche......................... q.s.p.
1 comprimé terminé à un poids moyen de 91 mg.
ETUDE CLINIQUE
L’étude a porté sur 20 sujets répartis en M groupes 10 de 5 patients ï
Groupe I : malades hypertendus avec une insuffisance rénale chronique organique ;
Groupe II î 15 malades hypertendus avec un débit de filtration glomérulaire normal ;
Groupe III : témoins normaux ;
Groupe IV î 20 malades avec une insuffisance rénale chronique organique dont les chiffres de pression artérielle sont restés normaux aussi bien en position couchée que debout :
Chaque patient reçoit le THPT sous forme de comprimés pendant 15 jours, de à J^. Un comprimé 25 contenant 5 mg de chlorydrate de THPT est administré tous . les matins à l’heure du petit déjeuner. Le débit de filtration glomérulaire et le flux plasmatique rénal sont appréciés par les techniques classiques de clairance de l’inuline et de l’acide para-amino-hippurique (PAH).
30 L’activité rénine plasmatique et l’aldostérone plasmatique sont mesurées par méthode radioimmunologique. Ces dosages sont effectués au jourg et //Λ ί» - 5 - Γ au jour quinze (Jq et J^) du traitement, et font l’objet d’une analyse statistique.
L’analyse des résultats montre ï - Chez les malades hypertendus en insuffisance rénale 5 chronique : . une augmentation moyenne significative du débit de filtration glomérulaire de 11,70 % (p < 0,05) . une augmentation moyenne significative du flux plasmatique rénal de 10,80 % (p < 0,01) 10 - Chez les malades hypertendus sans insuffisance rénale : . une augmentation moyenne significative du débit de filtration glomérulaire de 29,71 % (p < 0,01) . une augmentation moyenne significative du flux 15 plasmatique rénal de 3¾ »78 % (p < 0,01) - Chez les sujets normaux : une augmentation moyenne de débit de filtration glomérulaire de 2,95 % (N. S.) (Non
Significative).
. une augmentation moyenne du flux plasmatique rénal de 1,9¾ % (N. S.) - Chez les malades insuffisants rénaux chroniques 20 sans hypertension : . une augmentation moyenne du débit de filtration glomérulaire de 9,15 % (N. S.)'
U
r - 6 - . une diminution moyenne du flux plasmatique rénale de 7,¾ % (N. S.)
En ce qui concerne l'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie, nous observons après traitement un 5 abaissement des valeurs de base quelque soit le groupe étudié. Cette diminution moyenne est de 40 % en position . couchée (p < 0,001) et de 58 % en position debout (p < 0,001) pour l’activité rénine plasmatique ; elle est de 37 % en position couchée (N. S.) et 42 % en position 10 debout (p < 0,05) pour l'aldostérone.
La pression artérielle systolique et diastolique diminue significativement chez les patients hypertendus. La fréquence cardiaque moyenne s’abaisse sous traitement significativement dans tous les groupes. Le THPT est très . 15 bien toléré, qu'il existe ou non une insuffisance rénale chronique, et n’entraîne pas d'effet secondaire ce qui lui i confère une sécurité d’emploi.
/ " i
Claims (3)
1. Composition pharmaceutique à propriété vasodilatatrice rénale caractérisée en ce qu’elle renferme du 8-(3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy) 5 thiachromanne ou un de ses sels d'addition à la dose de 2 à 10 mg en mélange ou en association avec un excipient * inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est le chlorhydrate de 10 8-{3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy) thiachromanne.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux adaptés-à l’usage par voie orale. ï Ht
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