LU84364A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NON-STEROID SYSTEMIC ANTI-INFLAMMATORY DRUG AND 1-METHYL-5 - ((3- (3- (3- (1-PIPERIDINYLMETHYL) PHENOXY) PROPYL) AMINO) -1H-1,2,4-TRIAZOLE-3- METHANOL OR A SALT OF THIS ACCEPTABLE COMPOUND FOR PHARMACEUTICAL USE - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NON-STEROID SYSTEMIC ANTI-INFLAMMATORY DRUG AND 1-METHYL-5 - ((3- (3- (3- (1-PIPERIDINYLMETHYL) PHENOXY) PROPYL) AMINO) -1H-1,2,4-TRIAZOLE-3- METHANOL OR A SALT OF THIS ACCEPTABLE COMPOUND FOR PHARMACEUTICAL USE Download PDF

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LU84364A1
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pharmaceutical
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Roy Thomas Brittain
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Description

44

La présente Invention concerne une composition pharmaceutique qui contient à la fois un médicament anti-inflammatoire systémique non stéroi'dique et du l-méthyl-5-/ / 3-1 3-(l-pipéridinylméthyl) phénox^/propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou un sel de ce 5 composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.The present invention relates to a pharmaceutical composition which contains both a non-steroidal systemic anti-inflammatory drug and l-methyl-5- / / 3-1 3- (l-piperidinylmethyl) phenox ^ / propyl7amino7-1H-1 , 2,4-triazole-3-methanol or a salt thereof acceptable for pharmaceutical use.

L'invention vise d'une manière générale . des perfectionnements dans la composition des médicaments anti-inflammatoires.The invention is aimed generally. improvements in the composition of anti-inflammatory drugs.

Les médicaments anti-inflammatoires systémiques non stérotdi-ques comme l'aspirine, l'indomethacin et l'ibuprofen sont connus 10 pour leurs effets secondaires indésirables. En particulier, on sait qu'ils sont ulcérogènes et peuvent donc provoquer par exemple des ulcérations gastriques lorsqu'on les administre par voie orale. Cet effet secondaire peut encore être accentué sous l'action d'autres facteurs tels que la tension. Du fait que dans certains traitements 15 ces composés peuvent être utilisés pendant des durées prolongées, ces effets secondaires peuvent constituer un inconvénient sérieux.Non-steroidal systemic anti-inflammatory drugs such as aspirin, indomethacin and ibuprofen are known for their unwanted side effects. In particular, it is known that they are ulcerogenic and can therefore cause, for example, gastric ulcers when administered orally. This side effect can be further accentuated by the action of other factors such as tension. Because in some treatments these compounds can be used for extended periods of time, these side effects can be a serious disadvantage.

Dans le brevet britannique n° 2.047.238, on décrit et on revendique le l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7propyl7 ·· amino/-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol et ses sels acceptables pour 20 l'usage pharmaceutique. Ce composé est un antagoniste H de l'histamine, puissant et à longue action, qui peut être utilisé dans le !λ 2 traitement-d'états dans lesquels il y a avantage à diminuer l'acidité gastrique, en particulier dans les cas d'ulcérations gastriques et peptiques, et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires pour lesquels l'histamine est un médiateur connu. On a 5 maintenant découvert qu'on pouvait amoindrir dans une mesure importante les lésions de la muqueuse de la voie gastro-intestinale provoquées par les médicaments anti-inflammatoires non stéroîdiques en administrant simultanément le l-méthyl-5-/”/~3-/*"3-(l-pipéridinyl-méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol.In British Patent No. 2,047,238, 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7 ·· amino / -lH-1,2,4-triazole is described and claimed. 3-methanol and its salts acceptable for pharmaceutical use. This compound is a long-acting and potent histamine H antagonist which can be used in the treatment of conditions where it is beneficial to decrease gastric acidity, particularly in cases of gastric and peptic ulcers, and in the treatment of allergic and inflammatory conditions for which histamine is a known mediator. It has now been discovered that the damage to the lining of the gastrointestinal tract caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs can be greatly reduced by the simultaneous administration of l-methyl-5 - / ”/ ~ 3- / * "3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol.

10 L'invention concerne donc en conséquence une composition phar maceutique qui contient un médicament anti-inflammatoire systémique non stéroîdique et du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinylméthyl)-phénoxy7propyl7amino7TlH-l,2,4-triazole-3-méthanôl ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.The invention therefore therefore relates to a pharmaceutical composition which contains a non-steroidal systemic anti-inflammatory drug and 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy7propyl7amino7TlH-1,2,4 -triazole-3-methanôl or a salt of this compound acceptable for pharmaceutical use.

15 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention qui sont sous une forme appropriée à l'administration orale, rectale ou transdermique sont particulièrement utiles.The pharmaceutical compositions according to the invention which are in a form suitable for oral, rectal or transdermal administration are particularly useful.

Les médicaments anti-inflammatoires systémiques non stérotdiques qu'on peut utiliser dans l'invention ont également, en général, 20 Une activité analgésique; on citera par exemple l'aspirine, l'indo-methacin, l'ibuprofen, le fenoprofen, le ketoprofen, le naproxen, l'acide mefenamic, le diflunisal, le benorylate, l'azapropazone, le diclofenac, le fenbufen, la feprazone, le fenclofenac, l'acide flu-fenamic, le flurbiprofen, 1'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le 25 piroxicam, le sulindac et le tolmetin. On peut les utiliser dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention aux doses habituelles, et par exemple de 50 mg à 1 g d'aspirine, de 10 à 100 mg d'in-The non-steroidal systemic anti-inflammatory drugs which can be used in the invention also, in general, have analgesic activity; examples include aspirin, indo-methacin, ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, naproxen, mefenamic acid, diflunisal, benorylate, azapropazone, diclofenac, fenbufen, feprazone , fenclofenac, flu-fenamic acid, flurbiprofen, oxyphenbutazone, phenylbutazone, piroxicam, sulindac and tolmetin. They can be used in the pharmaceutical compositions according to the invention at the usual doses, and for example from 50 mg to 1 g of aspirin, from 10 to 100 mg of

LL

3 domethacin, de 5 à 50 mg de piroxicam et de 100 à 500 mg d'Ibuprofen par unité de dosage absorbée une ou plusieurs fois par jour selon la posologie normale pour le médicament en question.3 domethacin, 5 to 50 mg of piroxicam and 100 to 500 mg of Ibuprofen per dosage unit absorbed one or more times a day according to the normal dosage for the drug in question.

De préférence, le l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinylméthyl) 5 phénoxy7pr°pyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol sera utilisé dans la composition sous la forme d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique. Ces sels peuvent être des sels d'acides minéraux ou organiques, comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'acétate, le maléate, le succinate et le fumarate. On apprécie tout 10 particulièrement 1'hémi-succinate. La quantité de l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol, de préférence à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, qu'on utilise dans la composition pharmaceutique selon l'invention est la quantité suffisante pour amoindrir les ef-15 fets nocifs du médicament anti-inflammatoire sur la voie gastrointestinale et se situe de préférence dans l'intervalle de 1 à 100 mg ou mieux encore de 3 à 40 mg par unité de dosage.Preferably, 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7pr ° pyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol will be used in the composition in the form of a salt acceptable for pharmaceutical use. These salts can be salts of mineral or organic acids, such as the hydrochloride, hydrobromide, sulphate, acetate, maleate, succinate and fumarate. Particularly preferred is hemi succinate. The amount of 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol, preferably in the form of a salt acceptable for use pharmaceutical, which is used in the pharmaceutical composition according to the invention is the amount sufficient to lessen the harmful ef-15 effects of the anti-inflammatory drug on the gastrointestinal tract and is preferably in the range of 1 to 100 mg or better still from 3 to 40 mg per dosage unit.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées de la manière habituelle en faisant appel à au moins un 20 véhicule ou excipient pharmaceutique. La composition peut prendre par exemple la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granulés, de solutions, de sirops, de suspensions ou de suppositoires préparés par des techniques classiques à l'aide d'excipients acceptables. Ainsi, les compositions peuvent contenir par exemple en tant qu'ex-25 cipients des liants, des produits auxiliaires de compression, des matières de charge, des lubrifiants, des agents désagrégeants et des agents mouillants. Si on le désire, on peut également introduire hi 4 dans ces-compositions d'autres composants actifs. Sur les cormrimés, on peut appliquer des revêtements de la manière habituelle, par exemple à l'aide d'une matière filmogène appropriée telle que la méthylcellulose, l'éthylcellulose, et/ou 1'hydroxypropylméthylcel-5 lulose ou à l'aide de sucre. Les compositions liquides peuvent également contenir par exemple des huiles comestibles telles que l'huile d'arachide. Les suppositoires peuvent contenir par exemple des bases solubles dans les matières grasses ou miscibles à l'eau.The pharmaceutical compositions according to the invention can be presented in the usual manner using at least one pharmaceutical vehicle or excipient. The composition may for example take the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, syrups, suspensions or suppositories prepared by conventional techniques using acceptable excipients. Thus, the compositions can contain, for example, as ex-containers, binders, auxiliary compression products, fillers, lubricants, disintegrating agents and wetting agents. If desired, hi 4 can also be introduced into these compositions of other active components. Coatings can be applied to the cormrimates in the usual manner, for example using a suitable film-forming material such as methylcellulose, ethylcellulose, and / or hydroxypropylmethylcel-lulose or using sugar. The liquid compositions can also contain, for example, edible oils such as peanut oil. Suppositories can contain, for example, fat-soluble or water-miscible bases.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être 10 préparées par des techniques classiques et bien connues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi par exemple, on peut mélanger le médicament anti-inflammatoire et le l-méthyl-5-/ / 3-/~3-(l-pipéridi-nylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou son sel, si on le désire, avec des excipients appropriés. On peut 15 préparer par exemple des comprimés par compression directe d'un tel mélange. On peut préparer des capsules en introduisant le mélange avec des excipients appropriés dans des capsules de gélatine sur une machine à remplir appropriée.The pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by conventional techniques and well known in the pharmaceutical industry. So for example, we can mix the anti-inflammatory drug and l-methyl-5- / / 3- / ~ 3- (l-piperidi-nylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol or its salt, if desired, with appropriate excipients. Tablets can be prepared, for example, by direct compression of such a mixture. Capsules can be prepared by introducing the mixture with suitable excipients into gelatin capsules on an appropriate filling machine.

Dans une variante, les compositions pharmaceutiques selon l'in-20 vention peuvent être présentées sous une forme à libération contrôlée dans laquelle le l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinylméthyl) phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou son sel est rendu rapidement disponible pour l'absorption alors que le médicament anti-inflammatoire non stéroi'dique est libéré plus lentement.Alternatively, the pharmaceutical compositions according to the invention may be presented in a controlled release form in which 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1, 2,4-triazole-3-methanol or its salt is made readily available for absorption while the non-steroidal anti-inflammatory drug is released more slowly.

25 Les compositions pharmaceutiques peuvent ainsi être présentées pour l'administration orale ou rectale de manière appropriée en associa-/ tion avec—des formes à libération contrôlée.The pharmaceutical compositions can thus be presented for oral or rectal administration suitably in combination with controlled release forms.

a 5 L'es compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement d'états inflammatoires, en particulier des états inflammatoires aigUs et chroniques des muscles et du squelette comme l'arthrite rhumatoïde et l'ostéo-arthrite, la spon-5 dylite ankylosante, et également en tant qu'analgésiques dans des états tels que la dysménorrhée, spécialement lorsque l'utilisation du médicament anti-inflammatoire est limitée par ses effets secondaires gastro-intestinaux.The pharmaceutical compositions according to the invention can be used for the treatment of inflammatory conditions, in particular acute and chronic inflammatory conditions of the muscles and of the skeleton such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, spon- Ankylosing dylitis, and also as analgesics in conditions such as dysmenorrhea, especially when the use of the anti-inflammatory drug is limited by its gastrointestinal side effects.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois 10 en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 - Comprimés (a) mg pour un comprimé l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl-15 méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 4 ibuprofen 400,00 lactose 333,7 20 hydroxypropylméthylcellulose 5,00 amidon-glycolate de sodium 30,00 stéarate de magnésium 8*00 poids de compression 800,00 4 Correspondant à 20 mg de la base libre.The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope; in these examples, the indications of parts and percentages are by weight unless otherwise stated. Example 1 - Tablets (a) mg for a 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinyl-15 methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1,2,4-triazole-3-methanol, hemi- succinate 23.3 4 ibuprofen 400.00 lactose 333.7 20 hydroxypropyl methylcellulose 5.00 sodium starch glycolate 30.00 magnesium stearate 8 * 00 compression weight 800.00 4 Corresponding to 20 mg of the free base.

25 On fait passer l'hémi—succinate du 1—méthyl-5—/ / 3—/ 3-1- pipéridinylméthyl )phënoxy7p*‘opyl7amino7-lH-l, 2,4-triazole-3-métha-nol et l'ibuprofen sur un tamis de 250 microns et on mélange avec leThe 1-methyl-5— / / 3— / 3-1 / piperidinylmethyl) phenoxy7p * 'opyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-metha-nol and the ibuprofen on a 250 micron sieve and mixed with

:--X: - X

6 lactose. On met ce mélange à l'état de granulés à l'aide d'une solution de l'hydroxypropylméthylcellulose. On sèche les granulés, on les tamise et on mélange avec l'amidon-glycolate de sodium et le stéarate de magnésium. On comprime les granulés lubrifiés en com-5 primés à l'aide de poinçons de 12,5 mm.6 lactose. This mixture is put in the form of granules using a solution of hydroxypropylmethylcellulose. The granules are dried, sieved and mixed with sodium starch glycolate and magnesium stearate. The lubricated granules are compressed into award-winning com-5 using 12.5 mm punches.

(b) mg pour un comprimé l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl-méthyl)phénoxy/propyl7amino7-lH- 1.2.4- triazole-3-méthanol, hémi- 10 succinate 23,3 indomethacin 50,00 cellulose microcristalline 124,7 stéarate de magnésium _ 2,00 poids de compression 200,00 15 . -On mélange l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-1-pipéri-dinylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol et 11indomethacin avec la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium et on met en comprimés à l'aide de poinçons de 9,5 mm. e (c) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les com- 20 posants suivants ; mg pour un comprimé l-méthyl-5-/-/~3-/~3_(l_pipéridinyl-méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- 1.2.4- triazole-3-méthanol, hémi- 25 succinate 11,65 i ibuprofen 400,00 lactose 345,35(b) mg for 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy / propyl7amino7-1H- 1.2.4-triazole-3-methanol, hemi-succinate 23.3 tablet indomethacin 50.00 microcrystalline cellulose 124.7 magnesium stearate _ 2.00 compression weight 200.00 15. -We mix l-methyl-5- / / 3- / 3-1-piperi-dinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol and 11indomethacin with microcrystalline cellulose and mix magnesium stearate and compressed into tablets using 9.5 mm punches. e (c) The operation described above under (a) is repeated with the following components; mg for one tablet l-methyl-5 - / - / ~ 3- / ~ 3_ (l_piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1.2.4- triazole-3-methanol, hemi-succinate 11.65 i ibuprofen 400.00 lactose 345.35

LL

— . mg pour un comprimé 7 hydroxypropylméthylcellulose 5,00 amidon-glycolate de sodium 30,00 stéarate de magnésium 8,00 5 poids de compression l;800,00 st Correspondant à 10 mg de la base libre.-. mg for one tablet 7 hydroxypropyl methylcellulose 5.00 sodium starch glycolate 30.00 magnesium stearate 8.00 5 compression weight l; 800.00 st Corresponding to 10 mg of the free base.

(d) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (b) en utilisant les composants suivants : mg pour un comprimé 10 l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipëridinyl- méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- 1.2.4- triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 indomethacin 50,00 15 cellulose microcristalline 136,35 stéarate de magnésium 2,00 poids de compression 200,00 (e) mg pour un comprimé l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl- 20 méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- 1.2.4- triazole-3-méthanol, hémi- succlnate 11,65 piroxicam 20,00 cellulose microcristalline 116,85 25 stéarate de magnésium 1,50 poids de compression 150,00(d) The operation described above under (b) is repeated using the following components: mg for a tablet 10 l-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H - 1.2.4- triazole-3-methanol, hemi-succinate 11.65 indomethacin 50.00 15 microcrystalline cellulose 136.35 magnesium stearate 2.00 compression weight 200.00 (e) mg for one l-methyl- tablet 5- / / 3- / 3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1.2.4- triazole-3-methanol, hemi-succinate 11.65 piroxicam 20.00 microcrystalline cellulose 116.85 25 magnesium stearate 1.50 compression weight 150.00

On mélange l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéri- i 8 — nylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triszole-3-méthanol et le piroxicam avec la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium et on met en comprimés à l'aide de poinçons de 8,0 mm. Exemple 2 - Capsules 5 (a) ma pour une capsule ” l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl- méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 10 Ibuprofen 400,001-methyl-5- / / 3- / 3- hemi-succinate (1-piperi-8-nylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triszole-3-methanol and piroxicam are mixed with microcrystalline cellulose and magnesium stearate and compressed into tablets using 8.0 mm punches. Example 2 - Capsules 5 (a) ma for a capsule ”l-methyl-5- / / 3- / 3- (l-piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1,2,4-triazole-3-methanol, hemi - succinate 23.3 10 Ibuprofen 400.00

Amidon 1500 273,7 stéarate de magnésium 3,00 poids de remplissage 700,00Starch 1500 273.7 magnesium stearate 3.00 filling weight 700.00

Une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme 15 Colorcon Ltd., Orpington, Kent , Grande-Bretagne.A form of directly compressible starch from the company Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Great Britain.

On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ / 3-1 3-(l-pi-pér idinylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol et 1'ibuprofen au travers d'un tamis de 250 microns et on mélange avec l'Amidon 1500 et le stéarate de magnésium. On introduit le mé-20 lange dans des capsules de gélatine dure de dimension 0 sur une machine à remplir appropriée.1-methyl-5- / / 3-1 3- (1-pi-per-idinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol and ibuprofen are passed through the hemi-succinate through a 250 micron sieve and mixed with Starch 1500 and magnesium stearate. The mixture is introduced into size 0 hard gelatin capsules on a suitable filling machine.

(b) mg pour une capsule l-méthyl-5-/ / 3-1 3-(l-pipéridinyl-méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-^ l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 ind orne tha c in 50,00 ü- mg pour une capsule 9(b) mg for one capsule 1-methyl-5- / / 3-1 3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- ^ l, 2,4-triazole-3-methanol, hemi succinate 23.3 ind orne tha c in 50.00 ü- mg for one capsule 9

Amidon 1500 125,7 stéarate de magnésium 1,0 poids de remplissage 200,00 5 On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pi- péridinylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol et 1'indomethacin sur un tamis de 250 microns et on mélange avec l'Amidon 1500 et le stéarate de magnésium. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure de dimension 2 à l'aide d'une ma-10 chine à remplir appropriée.Starch 1500 125.7 magnesium stearate 1.0 filling weight 200.00 5 Pass 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H hemi-succinate -1,4,4-triazole-3-methanol and indomethacin on a 250 micron sieve and mixed with Starch 1500 and magnesium stearate. The mixture is introduced into 2-size hard gelatin capsules using an appropriate filling machine.

(c) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les composants suivants : me pour une capsule l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl-15 * méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 ibuprofen 400,00(c) The operation described above under (a) is repeated with the following components: me for a 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-piperidinyl-15 * methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H capsule - 1,2,4-triazole-3-methanol, hemi-succinate 11.65 ibuprofen 400.00

Amidon 1500 285,35 20 stéarate de magnésium 3,00 poids de remplissage 700,00 (d) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (b) avec les com- ^ posants suivants : # mg pour une capsule 1 25 l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl- ilStarch 1500 285.35 20 magnesium stearate 3.00 filling weight 700.00 (d) The operation described above under (b) is repeated with the following components: # mg for a capsule 1 25 l -methyl-5- / / 3- / 3- (l-piperidinyl- il

j méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- 'Mj methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 'M

1,2", 4-triazole-3-méthanol, hémi- " mg pour une capsule 10 succinate 11,65 indomethacin 50,001.2 ", 4-triazole-3-methanol, hemi-" mg for one capsule 10 succinate 11.65 indomethacin 50.00

Amidon 1500 137,35 5 stéarate de magnésium 1,0 „ poids de remplissage 200,00 (e) mg pour une capsule l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl-méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- 1.2.4- triazole-3-raéthanol, hémi- succinate 11,65 piroxicam 20,00 lactose 117,60 stéarate de magnésium 0,75 poids de remplissage 150,00Starch 1500 137.35 5 magnesium stearate 1.0 „filling weight 200.00 (e) mg for one capsule l-methyl-5- / / 3- / 3- (l-piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1.2.4- triazole-3-raethanol, hemi succinate 11.65 piroxicam 20.00 lactose 117.60 magnesium stearate 0.75 filling weight 150.00

On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/_/**3-/**3-(l-pi-pér idinylméthyl )phénoxy7propyl7amino7-lH-l, 2,4-triazole-3-méthanol et le piroxicam sur un tamis de 250 microns et on mélange avec le lactose et le stéarate de magnésium. On introduit le mélange dans 20 des capsules de gélatine dure de dimension-3 à l'aide d'une machine à remplir appropriée.Pass 1-methyl-5 hemi-succinate - / _ / ** 3 - / ** 3- (l-pi-per idinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol and piroxicam on a 250 micron sieve and mixed with lactose and magnesium stearate. The mixture is introduced into 3-dimensional hard gelatin capsules using an appropriate filling machine.

Exemple 3 - Suppositoires (a) mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/**/**3-/~3-(l-pipéridinyl-25 méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- 1.2.4- triazole-3-méthanol, hëmi- — succinate 23,3 i mg pour un suppositoire 11EXAMPLE 3 Suppositories (a) mg for a suppository l-methyl-5 - / ** / ** 3- / ~ 3- (l-piperidinyl-25 methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1.2.4- triazole-3-methanol , hëmi- - succinate 23.3 i mg for a suppository 11

Ibuprofen 400,00 « Adeps Solidus 556,7 silice colloïdale 20,00 5 poids de remplissage 1000,0 ' On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pi- péridinylméthy 1)phénoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-méthanol et l'ibuprofen sur un tamis de 100 microns et on mélange avec l'Adeps Solidus fondu contenant la silice colloïdale. On introduit IG le mélange dans des moules pour suppositoires à l'aide d'une machine à remplir appropriée.Ibuprofen 400.00 "Adeps Solidus 556.7 colloidal silica 20.00 5 filling weights 1000.0" We pass the hemi-succinate from l-methyl-5- / / 3- / 3- (l-pi- peridinylmethy 1) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol and ibuprofen on a 100 micron sieve and mixed with the molten Adeps Solidus containing colloidal silica. IG is introduced into the suppository molds using a suitable filling machine.

(b) mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl-méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-15 l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 23,3 indomethacin 100,00 polyéthylène-glycol 400 50,00 polyéthylène-glycol 4000 326,7 20 poids de remplissage 500,0 a(b) mg for a suppository l-methyl-5- / / 3- / 3- (l-piperidinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-15 l, 2,4-triazole-3-methanol, hemi succinate 23.3 indomethacin 100.00 polyethylene glycol 400 50.00 polyethylene glycol 4000 326.7 20 filling weight 500.0 a

On fait passer l'hémi-succinate du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pi-péridinylméthyl )phénoxy7propyl7amino7-lH-l, 2,4-tr iazole-3-méthanol ; et l'indomethacin sur un tamis de 100 microns et on mélange avec les polyéthylène-glycol s fondus. On introduit le mélange dans des I 25 moules pour suppositoires à l'aide d'une machine à remplir appro- | priée.Passing 1-methyl-5- / / 3- / 3- (1-pi-peridinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-tr iazole-3-methanol hemi-succinate; and indomethacin on a 100 micron sieve and mixed with the molten polyethylene glycols. The mixture is introduced into suppository molds using an appropriate filling machine. prayed.

i j /L.i d / L.

12 (c) On répète l'opération décrite ci-deesus sous (a) avec les composants suivants : ' mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl-5 méthyl)phénoxy7propyl7amino7-1H- * l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- , succinate 11,65 ibuprofen 400,0012 (c) The operation described above is repeated under (a) with the following components: 'mg for a suppository l-methyl-5- / / 3- / 3- (l-piperidinyl-5 methyl) phenoxy7propyl7amino7- 1H- * l, 2,4-triazole-3-methanol, hemi-, succinate 11.65 ibuprofen 400.00

Adeps Solidus 568,35 10 silice colloïdale 20,0 poids de remplissage 1000,0 (d) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (b) avec les composants suivants : mg pour un suppositoire 15 l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinyl- méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- succinate 11,65 indomethacin 100,0 20 polyéthylène-glycol 400 50,0 polyéthylène-glycol 4000 338,35 poids de remplissage 500,00 (e) On répète l'opération décrite ci-dessus sous (a) avec les composants suivants : 25 mg pour un suppositoire l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pip.éridinyl-méthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH- /_ mg pour un suppositoire 13 l,2,4-triazole-3-méthanol, hémi- . succinate 11,65 piroxicam 20,00 5 Adeps Solidus 453,35 silice colloïdale 15,00 poids de remplissage 500,00 ./lAdeps Solidus 568.35 10 colloidal silica 20.0 filling weight 1000.0 (d) The operation described above under (b) is repeated with the following components: mg for a 15 l-methyl-5- suppository / / 3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- 1,2,4-triazole-3-methanol, hemisuccinate 11.65 indomethacin 100.0 20 polyethylene glycol 400 50.0 polyethylene glycol 4000 338.35 filling weight 500.00 (e) The operation described above under (a) is repeated with the following components: 25 mg for a suppository l-methyl-5- / / 3- / 3- ( 1-pip.éridinyl-methyl) phenoxy7propyl7amino7-1H- / _ mg for a suppository 13 l, 2,4-triazole-3-methanol, hemi-. succinate 11.65 piroxicam 20.00 5 Adeps Solidus 453.35 colloidal silica 15.00 filling weight 500.00 ./l

Claims (16)

1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- « tient un médicament anti-inflammatoire systémique non stéroidique — — — 4 et du l-méthyl-5-/ / 3-/ 3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7propyl7 5 amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.1. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a non-steroidal systemic anti-inflammatory drug - - - 4 and l-methyl-5- / / 3- / 3- (l-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7 5 amino7- 1H-1,2,4-triazole-3-methanol or a salt thereof acceptable for pharmaceutical use. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le médicament anti-inflammatoire est l'aspirine, l'indomethacin, l'ibuprofen, le fenoprofen, le ketoprofen, le na- 10 proxen, l'acide mefenamic, le diflunisal, le benorylate, l'azapro-pazone, le diclofenac, le fenbufen, le feprazone, le fenclofenac, l'acide flufenamic, le flurbiprofen, 1'oxyphenbutazone, la phényl-butazone, le piroxicam, le sulindac ou le tolmetin.2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the anti-inflammatory drug is aspirin, indomethacin, ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, naproxen, mefenamic acid, diflunisal , benorylate, azapro-pazone, diclofenac, fenbufen, feprazone, fenclofenac, flufenamic acid, flurbiprofen, oxyphenbutazone, phenyl-butazone, piroxicam, sulindac or tolmetin. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, 15 caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique, ♦ t3. Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it also contains at least one pharmaceutical vehicle or excipient, ♦ t 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme convenant pour l'administration orale ou rectale.4. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it is in a form suitable for oral or rectal administration. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, carac térisée en ce que le médicament anti-inflammatoire est l'indomethacin, l'ibuprofen ou le piroxicam.5. Pharmaceutical composition according to claim 4, charac terized in that the anti-inflammatory drug is indomethacin, ibuprofen or piroxicam. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 100 mg d'indomethacin, de 25 100 à 500 mg d'ibuprofen ou de 5 à 50 mg de piroxicam par unité de dosage et de 1 à 100 mg de l-méthyl-5-/~/~3-/~3-(l-pipéridinylmé-thyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou d'un sel « 15 i de c6~Composé acceptable pour l'usage pharmaceutique par unité de dosage.6. Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that it contains from 10 to 100 mg of indomethacin, from 25 100 to 500 mg of ibuprofen or from 5 to 50 mg of piroxicam per dosage unit and from 1 to 100 mg of l-methyl-5- / ~ / ~ 3- / ~ 3- (l-piperidinylme-thyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol or of a 15 i salt of c6 ~ Compound acceptable for pharmaceutical use per dosage unit. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, carac térisée en ce qu'elle contient de 3 à 40 mg de l-méthyl-5-/ / 3-5 / 3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazole- 3-méthanolou d'un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharma-, ceutique par unité de dosage.7. Pharmaceutical composition according to claim 6, charac terized in that it contains from 3 to 40 mg of l-methyl-5- / / 3-5 / 3- (l-piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2, 4-triazole- 3-methanol or a salt of this compound acceptable for pharmaceutical, ceutique use per dosage unit. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le l-méthyl-5-/ / 3-/ 3 — (Ι-ΙΟ pipéridinylméthyl )phénoxy7propyl7amino7-lH-l, 2,4-triazole-3-métha- nol est utilisé à l'état d'hémi-succinate.8. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that l-methyl-5- / / 3- / 3 - (Ι-ΙΟ piperidinylmethyl) phenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazole -3-methanol is used in the hemi-succinate state. 9* Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on traite un médicament anti-inflammatoire systémique non stéroidique et du l-méthyl^5-/2.3-/2-(l-pipériâinylméthyl)phénox>7propyi7aminô7-"15 lH-l,2,4-triaz'ole-3-méthanol ou un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique pour former une composition pharmaceutique.9 * Process for manufacturing a pharmaceutical composition, characterized in that a non-steroidal systemic anti-inflammatory drug and l-methyl ^ 5- / 2.3- / 2- (l-piperaiinylmethyl) phenox> 7propyi7aminô7- are treated "15 1H-1,2,4-triazole-3-methanol or a salt thereof acceptable for pharmaceutical use to form a pharmaceutical composition. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le médicament anti-inflammatoire est l’aspirine, l'indomethacin, l'ibuprofen, le fenoprofen, le ketoprofen, le naproxen, l'acide mefenamic, le diflunisal, le benorylate, 20 l'azapropazone, le diclofenac, le fenbufen, le feprazone, le fenclofenac, l'acide flufenamic, le flurbiprofen, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le piroxicam, le sulindac ou le tolmetin.10. Method according to claim 9, characterized in that the anti-inflammatory medicament is aspirin, indomethacin, ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, naproxen, mefenamic acid, diflunisal, benorylate, Azapropazone, diclofenac, fenbufen, feprazone, fenclofenac, flufenamic acid, flurbiprofen, oxyphenbutazone, phenylbutazone, piroxicam, sulindac or tolmetin. 11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que les substances actives sont traitées ensemble avec au moins un véhicule ou excipient 25 pharmaceutique. A < i 1611. Method according to claim 9 or 10, characterized in that the active substances are treated together with at least one pharmaceutical vehicle or excipient. A <i 16 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ' ce que les substances actives sont traitées pour former une composition phar- maceutiquersous une forme convenant pour l'administration orale ou rectale.12. Method according to any one of claims 9 to 11, characterized in that the active substances are treated to form a pharmaceutical composition in a form suitable for oral or rectal administration. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le médicament „ 5 anti-inflammatoire est l'indomethacin, l'ibuprofen ou le piroxicam.13. The method of claim 12, characterized in that the anti-inflammatory drug is indomethacin, ibuprofen or piroxicam. „ 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le médicament anti-inflammatoire et le l-méthyl-5-/Z3-Z?-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7propyî7 amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou le sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique sont utilisés en quantités telles que la composition pro-10 duite contienne de 10 à 100 mg d'indomethacin, de 100 à 500 mg d'ibuprofen ou de 5 à 50 mg de piroxicam par unité de dosage et de 1 à 100 mg de l-méthyl-5-£ £5-/3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7propyj7amino7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol ou d'un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique par unité de dosage.„14. Method according to claim 13, characterized in that the anti-inflammatory drug and l-methyl-5- / Z3-Z? - (l-piperidinylmethyl) phenoxy7propyî7 amino7-1H-1,2,4-triazole- 3-methanol or the salt of this compound acceptable for pharmaceutical use are used in amounts such that the pro-10 composition contains 10 to 100 mg of indomethacin, 100 to 500 mg of ibuprofen or 5 to 50 mg of piroxicam per dosage unit and 1 to 100 mg of l-methyl-5- £ £ 5- / 3- (l-piperidinylmethyl) phenoxy7propyj7amino7-1H-1,2,4-triazole-3-methanol or a salt of this compound acceptable for pharmaceutical use per dosage unit. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la composition contient de 3 à 40 mg de l-méthyI-5-/7?-0-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy7 propyf7aming7-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol oud'un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique par unité de dosage.15. Method according to claim 14, characterized in that the composition contains from 3 to 40 mg of l-methyl-5- / 7? -0- (l-piperidinylmethyl) phenoxy7 propyf7aming7-1H-1,2,4-triazole -3-methanol or a salt of this compound acceptable for pharmaceutical use per dosage unit. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 15, caractérisé 20 en ce que le l-méthyl-5-/73-/3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy/propyj7amino7“lH-r l,2,4-triazole-3-méthanol est utilisé à l'état d'hémi-succinate. Vkkllb16. Method according to any one of claims 9 to 15, characterized in that l-methyl-5- / 73- / 3- (l-piperidinylmethyl) phenoxy / propyj7amino7 “1H-r l, 2,4- triazole-3-methanol is used in the hemi-succinate state. Vkkllb
LU84364A 1981-09-04 1982-09-03 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NON-STEROID SYSTEMIC ANTI-INFLAMMATORY DRUG AND 1-METHYL-5 - ((3- (3- (3- (1-PIPERIDINYLMETHYL) PHENOXY) PROPYL) AMINO) -1H-1,2,4-TRIAZOLE-3- METHANOL OR A SALT OF THIS ACCEPTABLE COMPOUND FOR PHARMACEUTICAL USE LU84364A1 (en)

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