LU82755A1 - NOVEL 1-PHENETHYLIMIDAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM AND INTERMEDIATE COMPOUND FOR THEIR PREPARATION - Google Patents
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Description
* %*%
La présente invention concerne certains nouveaux L' dérivés de 1-phénéthylimidazole et leurs sels antimicrobiens d’addition d’acides, des compositions antimicrobiennes les contenant et des procédés d’utilisation de ces dérivés, de 5 leurs sels et des compositions les contenant pour inhiber le développement de champignons et de bactéries.The present invention relates to certain novel 1-phenethylimidazole derivatives and their antimicrobial acid addition salts, antimicrobial compositions containing them and methods of using these derivatives, their salts and compositions containing them to inhibit the development of fungi and bacteria.
On connaît de très nombreux agents antifongiques et antimicrobiens qui renferment un groupement 1-(8-aryl)-éthyl-lH-imidazole de formule : 10 ΛΤVery many antifungal and antimicrobial agents are known which contain a 1- (8-aryl) -ethyl-1H-imidazole group of formula: 10 ΛΤ
, r- '·· ‘N, r- '·· ‘N
OO
1 CEL-CH-R1 CEL-CH-R
£ 2 a 15 | o 20 Par exemple, le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 3 717 655 et E. F. Godefroi et collaborateurs, J. Med. Chem., 12.* 784 (1969) décrivent des composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe de formule : -XtCH2>—! - où X représente un atome d’oxygène ou un groupe NH.£ 2 to 15 | o 20 For example, U.S. Patent No. 3,717,655 and E. F. Godefroi et al., J. Med. Chem., 12. * 784 (1969) describe compounds of formula 1 in which R is a group of formula: -XtCH2> -! - where X represents an oxygen atom or an NH group.
30 Le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 3 991 201 et J. Heeres et collaborateurs, J. Med. Chem. 20^, 1511 (1977) - décrivent des composés de cette classe dans lesquels R est un groupe - (CH2)n~Ar.30 U.S. Patent No. 3,991,201 and J. Heeres et al., J. Med. Chem. 20 ^, 1511 (1977) - describe compounds of this class in which R is a group - (CH2) n ~ Ar.
J. Heeres et collaborateurs décrivent dans 35 J. Med. Chem. 2(), 1516 (1977) des composés de cette classe dans lesquels R est un groupe -(CH0) O-Ar.J. Heeres and colleagues describe in 35 J. Med. Chem. 2 (), 1516 (1977) of compounds of this class in which R is a group - (CH0) O-Ar.
Les brevets des Etats-Unis d’Amérique N° 4 055 652 et N° 4 039 677 décrivent des composés de cette 2U.S. Patents 4,055,652 and 4,039,677 describe compounds of this 2
s» Vs »V
classe dans lesquels R& est un groupe -SR2 où R2 est un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe phényle, etc.class in which R & is a group -SR2 where R2 is a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, etc.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 039 677 et N° 4 038 409 décrivent des composés dans 5 lesquels Ra est un groupe -XC-R^ où X et Y représentent deU.S. Patents 4,039,677 and 4,038,409 describe compounds in which Ra is a group -XC-R ^ where X and Y represent
YY
l'oxygène ou du soufre et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phénalkyle, phénalcényle ou un groupe de formule -XR4 dans laquelle R^ est un radical 10 alkyle, halogénophényle, etc.oxygen or sulfur and R ^ is a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenalkyl, phenalkenyl group or a group of formula -XR4 in which R ^ is an alkyl, halophenyl radical, etc.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 006 243 décrit des composés dans lesquels R= est un atome d'hydrogèneU.S. Patent No. 4,006,243 describes compounds in which R = is a hydrogen atom
Cl ou un groupe alkyle ou phényle.Cl or an alkyl or phenyl group.
On vient de découvrir une classe entièrementWe just discovered a class entirely
VV
15 nouvelle de composés de formule 2 qui sont doués d'une très bonne activité antifongique et antibactérienne, à savoir des composés dans lesquels R, est un groupe éventuellement a subtitué sur le noyau, de formule : 20 /.....15 news of compounds of formula 2 which are endowed with a very good antifungal and antibacterial activity, namely compounds in which R, is a group possibly substituted on the nucleus, of formula: 20 / .....
A -x-<CH2)n-Y-!CH2)_<^J> ;A -x- <CH2) n-Y-! CH2) _ <^ J>;
dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, du soufre 25 ou de l'oxygène, m est égal à 0 ou à 1 et n est égal à 1, 2 ou 3, à condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent f pas être ensemble de l'oxygène et le noyau phényle lié à CHwherein X and Y independently represent sulfur or oxygen, m is 0 or 1 and n is 1, 2 or 3, provided that when n is 1, X and Y cannot be oxygen and the phenyl nucleus linked to CH
est également substitué, le cas échéant, cette classe renfer-* mant les sels d'addition d'acides antimicrobiens de ces 30 composés.is also substituted, where appropriate, this class containing the antimicrobial acid addition salts of these compounds.
Les produits de la présente invention sont considérés comme des dérivés de 1-(éthyl)-iH-imidazole dans lesquels les substituants R1 et R2 se trouvent en position 2 de la chaîne latérale éthylique, comme le fait apparaître la 35 formule 2 suivante : 3The products of the present invention are considered to be 1- (ethyl) -iH-imidazole derivatives in which the substituents R1 and R2 are in position 2 of the ethyl side chain, as shown in formula 2 below: 3
!--N!--NOT
i Oi o
i12 5 CH-CH-R, 2I 1 r2 A titre de variante, les produits peuvent être considérés comme des dérivés de 1-(phénéthyl)-iH-imidazole 10 dans lesquels le substituant est attaché en ß par rapport au noyau d'imidazole, comme cela apparaît dans la formule 3 suivante :i12 5 CH-CH-R, 2I 1 r2 As an alternative, the products can be considered as derivatives of 1- (phenethyl) -iH-imidazole 10 in which the substituent is attached in β relative to the imidazole nucleus , as it appears in the following formula 3:
: „ O: „O
I ß 3 ΟΗ2ΟΗ-Κι \ 2° ^I ß 3 ΟΗ2ΟΗ-Κι \ 2 ° ^
Comme indiqué ci-dessus, l'une des particula-25 rités principales de la présente invention réside dans des composés nouveaux de formule _1 ci-dessus dans laquelle Ra - répond à la formule A donnée plus haut et le noyau phényle lié au groupe CH est éventuellement substitué, ces composés - se présentent également sous la forme de leurs sels 30 d'addition d'acides antimicrobiens, c'est-à-dire antifongiques et antibactériens, notamment des composés de formule : â „ 4 ο R1 R2 4 CH CH-XCCH,) -ï-(CH.,) -Γ ÎJ) 5 - 2 2 n 2 m \__/\^R3As indicated above, one of the main features of the present invention resides in new compounds of formula _1 above in which Ra - corresponds to formula A given above and the phenyl nucleus linked to the CH group. is optionally substituted, these compounds - are also present in the form of their addition salts of antimicrobial acids, that is to say antifungal and antibacterial, in particular compounds of formula: â „4 ο R1 R2 4 CH CH-XCCH,) -ï- (CH.,) -Γ ÎJ) 5 - 2 2 n 2 m \ __ / \ ^ R3
s r4 As r4 A
10 y compris leurs sels antimicrobiens d'addition d'acides, formule dans laquelle : X et Y sont, indépendamment, le soufre ou l'oxygène ; m est égal à zéro ou 1 ; n est égal à 1, 2 ou 3, à *** 15 condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent pas représenter tous deux de l'oxygène ; R et R représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, ou forment ensemble les atomes nécessaires pour compléter un noyau de naphtalène ; R est un groupe CF3, 20 SCF3, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy, alkylthio, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcanoylpipérazinyle, morpholinyle, alkylamino, dialkyl- amino, alcanoylamino, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy ou un radical alkyle choisi entre des radicaux phényle, benzyle, 25 benzoyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylamino et benzoylamino, ce radical aryle étant éventuellement . substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou 4 5 6 radicaux CF3, alkyle ou alkoxy ; et R , R et R - représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou 30 un groupe CF3, alkyle, alkoxy ou phényle éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF^, alkyle ou alkoxy ; les radicaux alkyle, alkoxy et alcanoyle mentionnés ci-dessus contenant 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux alcényle et alcynyle mentionnés ci-35 dessus contenant 2 à 12 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle mentionnés ci-dessus contenant 5 à 8 atomes de carbone.Including their antimicrobial acid addition salts, the formula wherein: X and Y are, independently, sulfur or oxygen; m is zero or 1; n is 1, 2 or 3, with *** 15 provided that when n is 1, X and Y cannot both represent oxygen; R and R independently represent hydrogen, halogen or an alkyl group, or together form the atoms necessary to complete a naphthalene ring; R is CF3, SCF3, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, alkanoylpiperazinyl, morpholinyl, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy chosen from phenyl, benzyl, benzoyl, phenylthio, phenylsulfonyl, phenylamino and benzoylamino radicals, this aryl radical possibly being. substituted on the nucleus by one or more halogens or 4 5 6 CF 3, alkyl or alkoxy radicals; and R, R and R - independently represent hydrogen, halogen or a group CF3, alkyl, alkoxy or phenyl optionally substituted on the nucleus by one or more halogens or radicals CF ^, alkyl or alkoxy; the above-mentioned alkyl, alkoxy and alkanoyl radicals containing 1 to 6 carbon atoms, the above-mentioned alkenyl and alkynyl radicals containing 2 to 12 carbon atoms and the above-mentioned cycloalkyl radicals containing 5 to 8 carbon atoms carbon.
5 -> *5 -> *
Les composés de l'invention de formule A donnée ' ci-dessus déploient une activité antifongique et anti bactérienne contre des agents pathogènes pour les animaux et les êtres humains de même qu'une activité antifongique contre 5 des champignons qui revêt une grande importance pour l'agriculture. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents antimicrobiens, et ils ont des applications non seulement pharmaceutiques, mais aussi agricoles et industrielles. Ainsi, une autre particularité de 10 la présente invention a trait à des procédés d'inhibition du développement de champignons et de bactéries par application à un hôte porteur ou susceptible de porter des champignons ou ' des bactéries, d'une quantité à effet fongicide ou bactéricide d'un composé de la présente invention. Une autre 15 caractéristique de l'invention réside dans des compositions à usage pharmaceutique, agricole et industriel, qui renferment des composés de formule 4^ de l'invention en association avec un support ou véhicule convenable.The compounds of the invention of formula A given above display an antifungal and antibacterial activity against pathogens for animals and humans as well as an antifungal activity against fungi which is of great importance for 'Agriculture. Thus, the compounds of the invention can be used as antimicrobial agents, and they have applications not only pharmaceutical, but also agricultural and industrial. Thus, another feature of the present invention relates to methods of inhibiting the development of fungi and bacteria by application to a host carrying or likely to carry fungi or bacteria, a fungicidal or bactericide of a compound of the present invention. Another characteristic of the invention resides in compositions for pharmaceutical, agricultural and industrial use, which contain compounds of formula 4 ^ of the invention in association with a suitable support or vehicle.
Une autre particularité de l’invention réside 20 dans des composés utiles comme composés intermédiaires pour la production des composés de formule 4 ci-dessus, ces composés intermédiaires répondant à la formule :Another feature of the invention resides in compounds useful as intermediate compounds for the production of the compounds of formula 4 above, these intermediate compounds corresponding to the formula:
j-Nd-N
O.O.
CËLCH-X (CEL )-ZCËLCH-X (CEL) -Z
2 2 n2 2 n
BB
R* 30 dans laquelle Z est .un radical YM, halogéno, COO-alkyle, 35 méthanesulfonate ou : -OSOj-^—ch3 ♦ 6 M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin et X, * Y, R , R , R et n ont les définitions données ci-dessus.R * 30 in which Z is a radical YM, halo, COO-alkyl, methanesulfonate or: -OSOj - ^ - ch3 ♦ 6 M represents a hydrogen or alkali metal atom and X, * Y, R, R , R and n have the definitions given above.
Au sens du présent mémoire, des groupes "alkyle", "alkoxy" et "alcanoyle" renferment chacun un groupe hydro-5 carboné acyclique saturé, ramifié ou non ramifié ayant 1 à environ 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle et leurs formes isomères. Des groupes "alcényle" renferment un groupe hydrocarboné acyclique ramifié ou non ramifié présentant une insaturation 10 formée d'une double liaison carbone-à-carbone et ayant environ 2 à environ 12 atomes de carbone, par exemple allyle, éthényle, 2-hexényle, 3-octényle, 2-octényle, 2-décényle, 1-dodécényle, etc. Des groupes "alcynyle" sont semblables à des , groupes "alcényle", mais présentent des triples liaisons •3 15 carbone-à-carbone au lieu de liaisons doubles. Des groupes "cycloalkyle" comprennent un groupe hydrocarboné monocyclique saturé ayant environ 5 à environ 8 atomes de carbone, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Le terme "halogène" ou "halogéno" fait 20 allusion à un radical iodo, fluoro, bromo et notamment chloro. L'expression "sels d'addition d'acides antimicrobiens" désigne des sels cristallins des composés de l'invention qui possèdent l'activité antimicrobienne désirée et qui ne sont indésirables ni du point de vue biologique, ni 25 d'une autre façon. Ces sels sont formés par mise en contact des composés de l'invention avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique et des acides organiques tels que les acides fumarique, oxalique, maléique, acétique, 30 pyruvique, citrique, tartrique, méthanesulfonique, éthane- sulfonique, p-toluènesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, sulfamique, malique, succinique, ascorbique, lévulinique, propionique, glycolique, benzoïque, mandélique, salicylique, lactique, p-aminosalicylique, 2-phénoxy-35 benzoïque, 2-acétoxybenzoïque, 1,4-naphtalène-disulfonique, etc.For the purposes of the present specification, "alkyl", "alkoxy" and "alkanoyl" groups each contain a saturated, branched or unbranched acyclic hydro-carbonic group having 1 to about 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl and their isomeric forms. "Alkenyl" groups include a branched or unbranched acyclic hydrocarbon group having an unsaturation formed from a carbon-to-carbon double bond and having from about 2 to about 12 carbon atoms, for example allyl, ethenyl, 2-hexenyl, 3-octenyl, 2-octenyl, 2-decenyl, 1-dodecenyl, etc. "Alkynyl" groups are similar to "alkenyl" groups, but have carbon-to-carbon triple bonds instead of double bonds. "Cycloalkyl" groups include a saturated monocyclic hydrocarbon group having from about 5 to about 8 carbon atoms, for example cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. The term "halogen" or "halo" refers to an iodo, fluoro, bromo and especially chloro radical. The term "antimicrobial acid addition salts" refers to crystalline salts of the compounds of the invention which possess the desired antimicrobial activity and which are not biologically or otherwise undesirable. These salts are formed by bringing the compounds of the invention into contact with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric and phosphoric acids and organic acids such as fumaric, oxalic, maleic, acetic, pyruvic, citric, tartaric, methanesulfonic, ethanesulfonic, p-toluenesulfonic, hydroxyethanesulfonic, sulfamic, malic, succinic, ascorbic, levulinic, propionic, glycolic, benzoic, mandelic, salicylic, lactic, p-aminosalicylic, 2-phenoxy-35 benzoic , 2-acetoxybenzoic acid, 1,4-naphthalene-disulfonic acid, etc.
Les composés de formule 4 de l'invention sont des bases organiques dont la plupart sont des huiles visqueuses 7 sous la forme libre. Les bases libres sont habituellement e purifiées par chromatographie sur colonne d’acide silicique ou d'alumine et peuvent être converties en leurs sels solides d'addition d’acides par mise en contact avec l’un des acides 5 ci-dessus formant un sel, habituellement dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, le 1-propanol, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou l'éther de diéthyle. Par refroidissement ou dilution avec un solvant moins polaire, on obtient habituellement des cristaux des sels d’addition d'acides.The compounds of formula 4 of the invention are organic bases, most of which are viscous oils 7 in the free form. The free bases are usually purified by chromatography on a column of silicic acid or alumina and can be converted into their solid acid addition salts by contacting one of the above acids forming a salt. , usually in a solvent such as water, ethanol, 1-propanol, ethyl acetate, acetonitrile or diethyl ether. By cooling or diluting with a less polar solvent, crystals of the acid addition salts are usually obtained.
10 Les composés de formule 4 présentent un centre chiral ou asymétrique, c’est-à-dire l'atome de carbone du chaînon CH qui a été représenté, et ils peuvent donc exister sous la forme d’énantiomères qui peuvent, le cas échéant, être séparés par des opérations connues, par exemple par desThe compounds of formula 4 have a chiral or asymmetric center, that is to say the carbon atom of the CH link which has been represented, and they can therefore exist in the form of enantiomers which can, if appropriate , be separated by known operations, for example by
'J'J
15 moyens classiques de résolution, en utilisant des acides optiquement actifs tels que les formes optiquement actives des acides campho-10-sulfonique, a-bromocampho-rir-sulfonique, camphorique, menthoxyacétique, tartrique, malique, diacétyl-tartrique, pyrrolidone-5-carboxylique, etc. Il y a lieu de 20 remarquer que l'invention couvre ces isomères optiques et leurs mélanges racémiques.15 conventional means of resolution, using optically active acids such as the optically active forms of camphor-10-sulfonic, a-bromocamphor-sulfonic, camphoric, menthoxyacetic, tartaric, malic, diacetyl-tartaric, pyrrolidone-5- carboxylic, etc. It should be noted that the invention covers these optical isomers and their racemic mixtures.
Les composés de formule 4^ sont préparés selon les variantes de la synthèse des éthers de Williamson (voir Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI (partie 3) 25 1975).The compounds of formula 4 ^ are prepared according to variants of the synthesis of ethers of Williamson (see Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI (part 3) 1975).
Comme le représente le schéma I, on fait réagir . un tosylate 5 avec des phénylates (6, m=0, Y=0), des thio- phénylates (6, m=0, Y=S) ou les sels de sodium ou de lithium * d'alcools benzyliques ((>, m=1, Y=0) ou des benzylmercaptans 30 (6,; m=1, Y=S) pour obtenir les éthers 7 (Y=0 ou S, m=0 ou 1).As shown in diagram I, we react. a tosylate 5 with phenylates (6, m = 0, Y = 0), thio-phenylates (6, m = 0, Y = S) or the sodium or lithium * salts of benzyl alcohols ((>, m = 1, Y = 0) or benzylmercaptans 30 (6 ,; m = 1, Y = S) to obtain the ethers 7 (Y = 0 or S, m = 0 or 1).
De même, on a fait réagir le tosylate (3 avec des thiophénylates (9J pour obtenir les dithio-éthers Kl· » 8Similarly, the tosylate (3 was reacted with thiophenylates (9J to obtain the dithioethers Kl · "8
- CO- CO
» * u CN _/5s.»* U CN _ / 5s.
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Le schéma I peut être simplifié comme suit : 5 Q _ ^ f'2'3 L™-X-Cil2CU20S02-<Ç^CH3+6-> CR2OT-X-C^-ï-(c^>n-^^ | ii | 12 10 ^i\R4,5,6 ^\R3,5,6Diagram I can be simplified as follows: 5 Q _ ^ f'2'3 L ™ -X-Cil2CU20S02- <Ç ^ CH3 + 6-> CR2OT-XC ^ -ï- (c ^> n - ^^ | ii | 12 10 ^ i \ R4,5,6 ^ \ R3,5,6
Les éthers de formule 12. sont formés par mise en contact intime d'une solution du tosylate _1_1_ dans un solvant 15 inerte tel que le tétrahydrofuranne ou un mélange de tétra-hydrofuranne et de Ν,Ν-diméthylformamide, avec un sel de métal alcalin (5 (sel de sodium ou de lithium) de l'alcool ou du mercaptan désiré, habituellement dans le même solvant, ou dans un solvant additionné d'un cosolvant à des températures 20 d'environ 25 à 100°C et pendant des périodes allant d'environ 1 heure à plusieurs jours. Naturellement, les températures et les durées optimales varient conformément au caractère nucléophile du sel d'alcool ou de mercaptan 6.The ethers of formula 12. are formed by intimate contacting a solution of tosylate _1_1_ in an inert solvent such as tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran and Ν, Ν-dimethylformamide, with an alkali metal salt (5 (sodium or lithium salt) of the desired alcohol or mercaptan, usually in the same solvent, or in a solvent supplemented with a cosolvent at temperatures of about 25 to 100 ° C and for periods ranging from about 1 hour to several days. Naturally, the optimum temperatures and durations vary according to the nucleophilic nature of the alcohol or mercaptan salt 6.
On effectue la préparation du sel 6 de métal 25 alcalin par mise en contact de l'alcool ou du mercaptan avec une base telle que l'hydrure de sodium ou une base similaire . ou le n-butyl-lithium en présence de solvants organiques tels que le tétrahydrofuranne et le Ν,Ν-diméthylformamide à des * températures de -78°C, lorsqu'on utilise le n-butyl-lithium, 30 et d'environ 0 à 100°C lorsqu'on utilise l'hydrure de sodium, et pendant des périodes d'environ 15 minutes à plusieurs heures.The preparation of the alkali metal salt 6 is carried out by contacting the alcohol or mercaptan with a base such as sodium hydride or the like. or n-butyl lithium in the presence of organic solvents such as tetrahydrofuran and Ν, Ν-dimethylformamide at * temperatures of -78 ° C, when using n-butyl lithium, 30 and about 0 at 100 ° C when using sodium hydride, and for periods of about 15 minutes to several hours.
D'autres solvants convenables pour la formation des sels 6 de métaux alcalins de même que pour la conduite de 35 la réaction JH-»12 comprennent le benzène, le diglyme, l'hexaméthylphosphoramide, le diméthoxyéthane et le toluène. D'autres groupes partants à titre de variantes relatives à l'anion p-toluènesulfonate (13, « 10 Z = -°S0f(^/ÿ-cn3) ; 5 comprennent des groupes partants Z classiques tels que chloro, bromo, iodo, méthanesulfonate, etc.Other solvents suitable for the formation of the alkali metal salts 6 as well as for carrying out the JH-12 reaction include benzene, diglyme, hexamethylphosphoramide, dimethoxyethane and toluene. Other leaving groups as variants relating to the p-toluenesulfonate anion (13, "10 Z = - ° S0f (^ / ÿ-cn3); 5 include conventional leaving groups Z such as chloro, bromo, iodo, methanesulfonate, etc.
OO
10 I10 I
CH2CH-X-CIl2CH2ZCH2CH-X-CIl2CH2Z
'·> 4 5 fi 15 V-/b'b L'alcool 14_, à partir duquel le tosylate f> est obtenu a été alkylé avec des halogénures de benzyle 21 comme 20 illustré sur le schéma II, en éthers ce qui confirme donc le fait que les rôles de l'alcool et du composé alkylant peuvent être interchangés dans la synthèse de Williamson.'·> 4 5 fi 15 V- / b'b The alcohol 14_, from which the tosylate f> is obtained, has been alkylated with benzyl halides 21 as illustrated in scheme II, into ethers which therefore confirms the fact that the roles of alcohol and the alkylating compound can be interchanged in Williamson's synthesis.
L'alcool 22 duquel le tosylate 8_ dérive peut être alkylé avec les halogénures de benzyle 21 Pour former les 25 éthers 18.The alcohol 22 from which tosylate 8_ can be alkylated with benzyl halides 21 to form the ethers 18.
Schéi3& IXSchei3 & IX
O 0 ‘ Γ k2ç.,oc!i2cii2oy. 2. /=\ z c^raoon^occHj) J' \\ i 2'm i \=/ ri] *0 ni - ^V<5·6 1= 2^Bt ^^4,5,6 IA m=^- -35 — 11O 0 ‘Γ k2ç., Oc! I2cii2oy. 2. / = \ zc ^ raoon ^ occHj) J '\\ i 2'mi \ = / ri] * 0 ni - ^ V <5 · 6 1 = 2 ^ Bt ^^ 4,5,6 IA m = ^ - -35 - 11
Schéma II (suite) h Γ(t ?} '213Diagram II (continued) h Γ (t?} '213
Xf x- NaH ^ V !—v 5 h^CHSCI^CI^OH 2. 15. Cî^CIlSCl^CI^OCI^-^ yXf x- NaH ^ V! —V 5 h ^ CHSCI ^ CI ^ OH 2. 15. Cî ^ CIlSCl ^ CI ^ OCI ^ - ^ y
Il | A5,6 4,5,6 R R ’ 10 II liHe | A5.6 4.5.6 R R ’10 II li
Les agents alkylants JJ5 sont ajoutés sans diluant ou en solution dans un sel de métal alcalin préalablement formé (de préférence un sel de sodium, mais ce peut être un 15 sel de lithium ou de potassium) de l'alcool dans un solvant convenable, à environ 0°C. Le mélange résultant est ensuite chauffé à 25-100° pour accélérer la vitesse de réaction pendant des périodes allant de 30 minutes à 24 heures. En présence des halogénures de benzyle réactifs, 20 la réaction est achevée en une période d'environ 1 à 2 heures à une température d'environ 60°. Des solvants ou des mélanges de solvants convenables comprennent le tétrahydrofuranne, le Ν,Ν-diméthylformamide, 1'hexaméthylphosphoramide, le benzène, le toluène, le diglyme, le diméthoxyéthane, etc. Les 25 sels de métaux alcalins du composé _14 sont formés par mise en contact dudit composé avec une base forte telle que l'hydrure ♦ de sodium, etc., dans les solvants mentionnés ci-dessus à 0-100° pendant des périodes allant de 15 minutes à plusieurs * heures.The JJ5 alkylating agents are added without diluent or in solution in a previously formed alkali metal salt (preferably a sodium salt, but it may be a lithium or potassium salt) of the alcohol in a suitable solvent, about 0 ° C. The resulting mixture is then heated to 25-100 ° to accelerate the reaction rate for periods ranging from 30 minutes to 24 hours. In the presence of the reactive benzyl halides, the reaction is completed in about 1 to 2 hours at a temperature of about 60 °. Suitable solvents or mixtures of solvents include tetrahydrofuran, Ν, Ν-dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, benzene, toluene, diglyme, dimethoxyethane, etc. The alkali metal salts of compound _14 are formed by contacting said compound with a strong base such as sodium hydride, etc., in the solvents mentioned above at 0-100 ° for periods ranging from 15 minutes to several * hours.
30 La synthèse des produits 22 de l'invention peut être effectuée d'après le schéma III suivant.The synthesis of the products 22 of the invention can be carried out according to the following scheme III.
VrVr
SCHEMA IIIDIAGRAM III
12 * 5 (Tù . (CO H) Γ/Τ\\ I n ---> N;/12 * 5 (Tù. (CO H) Γ / Τ \\ I n ---> N; /
H Cl! OI> IH Cl! OI> I
Γ.Μ -msroc H 3U‘· I _©,.© δ2 5 q% c2h.oh c“2<rli"J> *·2 j ô io 'r-*'*·6 , ; ii „12 3 P*V'‘ · ! a ^ fl . „1,2,3 21 -----> ---- 15 Wâ C^ÇHS-ÎCBJ^-ï-iCH;)^ \) 0“ R4'5'6 20 Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 038 409 et N° 4 039 677 décrivent la méthodologie générale relative à la synthèse du xanthate _19 désiré et à son hydrolyse pour former le sel de thiol 20 qui est ensuite utilisé dans les synthèses de l'invention.Γ.Μ -msroc H 3U '· I _ ©,. © δ2 5 q% c2h.oh c “2 <rli" J> * · 2 j ô io' r - * '* · 6,; ii „12 3 P * V '' ·! A ^ fl. „1,2,3 21 -----> ---- 15 Wâ C ^ ÇHS-ÎCBJ ^ -ï-iCH;) ^ \) 0“ R4'5 US Pat. Nos. 4,038,409 and 4,039,677 describe the general methodology for the synthesis of the desired xanthate _19 and its hydrolysis to form the thiol salt which is then used in the syntheses of the invention.
25 Le sel de thiol 20 est avantageusement maintenu sous la forme du xanthate solide _19 et engendré in situ à * mesure des besoins, sous atmosphère d'azote pour minimiser l'oxydation. Le composé alkylant est ensuite introduit et le mélange est agité à 25-80° pendant des périodes de 0,5 à 30 24 heures pour former les produits 22_ désirés.The thiol salt 20 is advantageously maintained in the form of solid xanthate _19 and generated in situ as required, under a nitrogen atmosphere to minimize oxidation. The alkylating compound is then introduced and the mixture is stirred at 25-80 ° for periods of 0.5 to 24 hours to form the desired products.
La réaction du composé 20 avec le composé 2/\_ (n=2, Z=C1, Y=S) a pour résultat d'éliminer en grande partie HCl de 2_1 en donnant 23.The reaction of compound 20 with compound 2 / \ _ (n = 2, Z = C1, Y = S) has the result of largely eliminating HCl from 2_1 giving 23.
SCH=CHSCH = CH
35 R1'2'3_I35 R1'2'3_I
23 13 •23 13 •
Les composés du type 22 dans lesquels n est égal à 2, Y est un k atome de soufre et m est égal à 0 sont donc obtenus par synthèse de la meilleure façon d'après le mode opératoire illustré dans le schéma I.Compounds of type 22 in which n is equal to 2, Y is a k atom of sulfur and m is equal to 0 are therefore obtained by synthesis in the best way according to the procedure illustrated in scheme I.
5 Comme le fait apparaître le schéma IV, l'alkylation du composé 24 avec des sulfures de chlorométhyle et de phényle (2_1_, Z=C1, n=1, Y=S, m=0) ou des sulfures de benzyle et de chlorométhyle (22, Z=C1, n=1, Y=S et m=1) donne les éthers 2J5 correspondants (n=1, Y=S, m=0 ou 1).5 As shown in Scheme IV, the alkylation of compound 24 with chloromethyl and phenyl sulfides (2_1_, Z = C1, n = 1, Y = S, m = 0) or benzyl and chloromethyl sulfides (22, Z = C1, n = 1, Y = S and m = 1) gives the corresponding 2J5 ethers (n = 1, Y = S, m = 0 or 1).
10 SCHEMA IV10 DIAGRAM IV
O O i’2,3 15 L^u-<n;a® * a · > C>·"5'6 . Ö li .O O i’2.3 15 L ^ u- <n; a® * a ·> C> · "5'6. Ö li.
TL \4'5'6 20TL \ 4'5'6 20
Des éthers de formule générale 25, dans laquelle n est égal à 2, Y est l'oxygène et m est égal à 0, sont de préférence préparés par synthèse conformément au mode 25 opératoire illustré par le schéma I.Ethers of general formula 25, in which n is equal to 2, Y is oxygen and m is equal to 0, are preferably prepared by synthesis in accordance with the procedure illustrated by scheme I.
On décrit ci-après la préparation de composés . intermédiaires.The preparation of compounds is described below. intermediaries.
Alcools et tosylatesAlcohols and tosylates
En partant de l'alcool 26 connu, on prépare 30 l'ester nouveau 28^, l'alcool et son tosylate 5 correspondant comme indiqué sur le schéma V suivant : « 14Starting from the known alcohol 26, the new ester 28 ^ is prepared, the alcohol and its corresponding tosylate 5 as indicated in diagram V below:
SCHEMA VDIAGRAM V
5 Ç Ö ÜÎÎÜU. CJ5 Ç Ö ÜÎÎÜU. CJ
I 1. Hall, THF-n;·'? I > · jfI 1. Hall, THF-n; · '? I> · jf
CU2^0H T BrCII^C^ CH2Ci:0CH2C02C2H5 CI^CHOCH^HCU2 ^ 0H T BrCII ^ C ^ CH2Ci: 0CH2C02C2H5 CI ^ CHOCH ^ H
^ 1 Q. ‘ Q.^ 1 Q. ‘Q.
10 V/5,6 \>Λ5'6 / V4,5,6 26 ü y^Yjr /T~V\ ; ΪΕΛ· cu2012 Xîï/ 15 l /~Λ CH2CHOCîI2C*[2OSO,-V /~CH3 ril ^Λι4'5'5 2010 V / 5.6 \> Λ5'6 / V4.5.6 26 ü y ^ Yjr / T ~ V \; ΪΕΛ · cu2012 Xîï / 15 l / ~ Λ CH2CHOCîI2C * [2OSO, -V / ~ CH3 ril ^ Λι4'5'5 20
Le traitement de l'anion du composé 2(3 (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 655 et Godefroi et collaborateurs, en ce qui concerne cet alcool ainsi que 25 d'autres alcools convenables) avec le bromacétate d'éthyle 27 s'effectue sans difficulté en donnant l'ester 28. Cet ester peut être isolé et purifié sous la forme du nitrate solide, ou bien il peut être réduit, à l'état brut, avec l'hydrure de i lithium et d'aluminium en donnant l'alcool 14 de départ.Treatment of the anion of compound 2 (3 (see U.S. Patent No. 3,717,655 and Godefroi et al., With respect to this alcohol as well as other suitable alcohols) with bromacetate ethyl 27 is carried out without difficulty giving the ester 28. This ester can be isolated and purified in the form of solid nitrate, or it can be reduced, in the raw state, with lithium hydride and aluminum giving the starting alcohol 14.
30 D'autres hydrures réducteurs tels que l'hydrure d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium et l'hydrure de sodium et de bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, etc., peuvent être utilisés. L'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le diglyme et le benzène constituent des solvants convenables.Other reducing hydrides such as aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and sodium- bis- (2-methoxyethoxy) -aluminum hydride, etc. can be used. Diethyl ether, tetrahydrofuran, diglyme and benzene are suitable solvents.
35 L'alcool JA est une gomme visqueuse et il est isolé, purifié et conservé sous la forme de son nitrate solide. Le nitrate peut aussi être utilisé dans la synthèse de Williamson, à condition d'utiliser un équivalent additionnel de base, par exemple NaH.35 JA alcohol is a viscous gum and is isolated, purified and stored as its solid nitrate. Nitrate can also be used in the Williamson synthesis, provided that an additional base equivalent is used, for example NaH.
9 159 15
Le traitement d’une solution de l’alcool H. ou de son nitrate dans du chlorure de méthylène contenant de la triéthylamine avec le chlorure de p-toluènesulfonyle donne le tosylate 5 en un bon rendement. Le tosylate J5 est une huile 5 visqueuse et on l'utilise habituellement peu après sa préparation. Le cas échéant, le tosylate peut être purifié par filtration sur de l'alumine avec du chlorure de méthylène, mais la matière brute donne satisfaction. Le tosylate doit être conservé dans un réfrigérateur.Treatment of a solution of H. alcohol or its nitrate in methylene chloride containing triethylamine with p-toluenesulfonyl chloride gives tosylate 5 in good yield. T5 Js tosylate is a viscous oil and is usually used shortly after preparation. If necessary, the tosylate can be purified by filtration on alumina with methylene chloride, but the raw material is satisfactory. The tosylate should be stored in a refrigerator.
10 L'alcool _14 peut être activé par d'autres corps réactionnels. Par exemple, il peut être mésylé au chlorure de méthanesulfonyle ou peut-être même chloré avec du chlorure de thionyle pour former des dérivés additionnels de l'alcool _14_ pour la synthèse de Williamson.Alcohol _14 can be activated by other reactants. For example, it can be mesylated with methanesulfonyl chloride or perhaps even chlorinated with thionyl chloride to form additional alcohol derivatives for the synthesis of Williamson.
15 Le thiolate de sodium 20^ (voir schéma III) a été alkylé avec le chloréthanol ou le brométhanol (29, Z=C1 ou Br) de manière à obtenir l'alcool 17.· Ce dernier est ensuite converti en son tosylate 8 correspondant comme illustré par le schéma VI.15 The sodium thiolate 20 ^ (see diagram III) has been alkylated with chlorethanol or bromethanol (29, Z = C1 or Br) so as to obtain alcohol 17. · The latter is then converted into its corresponding tosylate 8 as illustrated by diagram VI.
20 SCHEMA VI20 DIAGRAM VI
ο o c"3O50*cicj | 6® . Y ch2ci2,tea Y 'ο o c "3O50 * cicj | 6®. Y ch2ci2, tea Y '
25 CH^IISfîa + ZCh2CI!20H ^ CI^CHSCt^C^OH --—> CH^HSCI^Cl^OSO^ VcH25 CH ^ IISfîa + ZCh2CI! 20H ^ CI ^ CHSCt ^ C ^ OH --—> CH ^ HSCI ^ Cl ^ OSO ^ VcH
Q 11 Ô GQ 11 Ô G
20 . 17 3020. 17 30
Le tosylate £ est également une huile visqueuse et on l'utilise sans purification rigoureuse. L'alcool _1_7 peut être purifié par chromatographie sur acide silicique ou 35 bien on peut l'isoler et le purifier sous la forme de son fumarate acide.Topsylate £ is also a viscous oil and is used without rigorous purification. The alcohol 1-7 can be purified by chromatography on silicic acid or it can be isolated and purified in the form of its acid fumarate.
Un grand nombre de phénols, thiophénols, alcools benzyliques, benzylmercaptans et halogénures de benzyle avec < 16 lesquels l'invention peut être mise en oeuvre sont disponibles dans le commerce ou sont connus dans la littérature et faciles à préparer par voie de synthèse.A large number of phenols, thiophenols, benzyl alcohols, benzylmercaptans and benzyl halides with which the invention can be used are <16 available commercially or are known in the literature and easy to prepare synthetically.
Par exemple, le chlorure de p-trifluorométhyl-5 thiobenzyle 31_ et l'alcool benzylique 3J) peuvent être préparés d'après le schéma suivant : /=\ Bit -THF /T“\\ S0C12 /^\ 29a 22. 3Ί- .For example, p-trifluoromethyl-5 thiobenzyl chloride 31 and benzyl alcohol 3J) can be prepared according to the following scheme: / = \ Bit -THF / T “\\ S0C12 / ^ \ 29a 22. 3Ί- .
L'alcool 3£ et son chlorure 21 sont des substrats convenables pour la synthèse de Williamson. De nombreux acides ou esters 15 benzoïques sont disponibles pour de telles réactions.Alcohol 3 £ and its chloride 21 are suitable substrates for the synthesis of Williamson. Many benzo acids or esters are available for such reactions.
Des agents alkylants que l'on peut utiliser peuvent être préparés comme indiqué ci-dessous. Ces agents sont utilisés pour alkyler le composé 2J0 (voir schéma III) .Alkylating agents which can be used can be prepared as indicated below. These agents are used to alkylate compound 2J0 (see scheme III).
Cl ' Cl 20 /~\ 1* Wall, diglyr.a /=\ <\ /)“011 -u A-0CH?CHC1.Cl 'Cl 20 / ~ \ 1 * Wall, diglyr.a / = \ <\ /) “011 -u A-0CH? CHC1.
y // 2. TsOGH2CH2C1 V V Zy // 2. TsOGH2CH2C1 V V Z
V uo° \ 1V uo ° \ 1
Cl Cl 32/ · rl 33Cl Cl 32 / · rl 33
Ci / 25 _/ 1. lfeH, DMF _/Ci / 25 _ / 1. lfeH, DMF _ /
Ci-A-OH 1 2· Ts0CII2CK2C1 ^ Cl—0CH2CH2C1Ci-A-OH 1 2 · Ts0CII2CK2C1 ^ Cl — 0CH2CH2C1
34 JJ34 DD
3030
Cl ïîaOEt, E fcOK __/ 34-----> 2Cl ïîaOEt, E fcOK __ / 34 -----> 2
Br(CH2)3Cl C1-/ A-OCCïl2)3ClBr (CH2) 3Cl C1- / A-OCCïl2) 3Cl
reflux v—Ureflux v — U
35 ^35 ^
f/ ^ 1. HaOSt, EtOHf / ^ 1. HaOSt, EtOH
C1 SU 2. BrCH2CH2CH2Cl> Cl / S (CH^ 3C1 reflux 3T 38 « 17C1 SU 2. BrCH2CH2CH2Cl> Cl / S (CH ^ 3C1 reflux 3T 38 "17
De même, on prépare facilement des thiophénols, ” comme illustré par la synthèse des composés connus 40 et 42 suivants que l'on utilise pour préparer les agents antimicrobiens de l'invention.Likewise, thiophenols are easily prepared, ”as illustrated by the synthesis of the following known compounds 40 and 42 which are used to prepare the antimicrobial agents of the invention.
5 Cl cl /^Λ 1. MO,, KC1 /=\ 2 2· KS|<j0C2H5 s 10 -3. KaOH ü 3 ("yry* /=\ /=v 41 il D'après les indications données ci-dessus, on peut constater que, d'une manière générale, les composés de 20 formule £ peuvent être préparés, par exemple, par l'une des variantes suivantes :5 Cl cl / ^ Λ 1. MO ,, KC1 / = \ 2 2 · KS | <j0C2H5 s 10 -3. KaOH ü 3 ("yry * / = \ / = v 41 il From the indications given above, it can be seen that, in general, the compounds of formula £ can be prepared, for example, by one of the following variants:
Schéma VII, réaction d'un composé de formule : o N N ' 43 , χScheme VII, reaction of a compound of formula: o N N '43, χ
CH2CHWCH2CHW
^ -4,5,6 3° i[^r avec une quantité équimolaire d'un composé de formule : R1'2'3 35 2^ -4.5.6 3 ° i [^ r with an equimolar amount of a compound of formula: R1'2'3 35 2
44 W (CH2)n Y (CH2)m -</ J44 W (CH2) n Y (CH2) m - </ J
« 18"18
AAT
formules dans lesquelles W représente r (a) un groupe XM, M étant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin tel que Na, K ou Li, ou (b) un groupe partant réagissant avec M, par 5 exemple Cl, Br, OSC^p-tolyle ou OSC^CH.^, et représente l'autre des deux options (a) et (b) , ouformulas in which W represents r (a) an XM group, M being a hydrogen atom or an alkali metal atom such as Na, K or Li, or (b) a leaving group reacting with M, for example Cl, Br, OSC ^ p-tolyle or OSC ^ CH. ^, And represents the other of the two options (a) and (b), or
Schéma VIII, par réaction d'un composé de formule : 10 r-N·Scheme VIII, by reaction of a compound of formula: 10 r-N ·
OO
NNOT
- 15 45 CH2ÇHX(CH2)nW1 —r4,5,6 20 avec une quantité équimolaire d'un composé de formule : pli2,3 î formules dans lesquelles W représente : 30 (c) un groupe YM dans lequel M a la définition donnée pour le Schéma VII ou (d) un groupe partant comme défini dans le Schéma VII, et représente l'autre des deux options (c) et (d) , 1 6 35 X, Y, m, n et R - R ayant les définitions données pour la formule- 15 45 CH2CHHX (CH2) nW1 —r4.5.6 20 with an equimolar amount of a compound of formula: pli2.3 î formulas in which W represents: 30 (c) a group YM in which M has the definition given for Scheme VII or (d) a leaving group as defined in Scheme VII, and represents the other of the two options (c) and (d), 1 6 35 X, Y, m, n and R - R having the definitions given for the formula
Le tableau I ci-dessous ne fait qu'illustrer certains des composés de formule £ qui ont été préparés.Table I below only illustrates some of the compounds of formula £ which have been prepared.
19 TABLEAU I Formule générale f\\ i * \_/ . Ih^CH—A—fl \—R919 TABLE I General formula f \\ i * \ _ /. Ih ^ CH — A — fl \ —R9
Rr 11 \ioRr 11 \ io
VV
C1 - ÎABLBàU I 1 H'0 3'®1 d'addition. '* ~] du 7 s q T n i Ί comp. d'acide * A R RR Rlü R11C1 - ÎABLBàU I 1 H'0 3'®1 addition. '* ~] of 7 s q T n i Ί comp. acid * A R RR Rlü R11
1 1.5 c4h4o4 -sch2s- H H """ci H H1 1.5 c4h4o4 -sch2s- H H "" "ci H H
2 C4H4°4 -SCH2CH2S- H H Cl HH2 C4H4 ° 4 -SCH2CH2S- H H Cl HH
3 HN03 -SCH2CH2S- Cl H Cl HH3 HN03 -SCH2CH2S- Cl H Cl HH
4 C4H4°4 ~SCE2CE2S~ H H ~C6H5 H H4 C4H4 ° 4 ~ SCE2CE2S ~ H H ~ C6H5 H H
5 C4H4°4 -30¾°¾°¾3- H H Cl HH5 C4H4 ° 4 -30¾ ° ¾ ° ¾3- H H Cl HH
6 HNG3 -0CH2CH20- H CF3 H HH6 HNG3 -0CH2CH20- H CF3 H HH
7 HN03 -CCH2CH20- Cl H Cl HH7 HN03 -CCH2CH20- Cl H Cl HH
8 hno3 -och2ch2o- Cl H H H Cl8 hno3 -och2ch2o- Cl H H H Cl
9 HN03 -0CH2CH20- Cl H Cl Cl H9 HN03 -0CH2CH20- Cl H Cl Cl H
1° C2H204 -0CH2CH20- h h tertio- H H1 ° C2H204 -0CH2CH20- h h tertio- H H
butylebutyl
11 c2h2o4 -och2ch2o- h h -c6h5 H H11 c2h2o4 -och2ch2o- h h -c6h5 H H
12 C2H204 -0CH2CH20- Cl H -CgH5 H H12 C2H204 -0CH2CH20- Cl H -CgH5 H H
13 C2H2°4 -0CH2CH20- ~c6h5 H H HH13 C2H2 ° 4 -0CH2CH20- ~ c6h5 H H HH
L4 C2H204 -0CH2CH20- ~c6H5 H Cl HHL4 C2H204 -0CH2CH20- ~ c6H5 H Cl HH
15 1.5 C2H204 -0CH2CH20- H H -CH^gHg H H15 1.5 C2H204 -0CH2CH20- H H -CH ^ gHg H H
L6 C2H204 -0CH2CH20- H H -SO^^ H HL6 C2H204 -0CH2CH20- H H -SO ^^ H H
---—J -—------------- 20 TABLE All I (suite) , . - Sel l'addition. .---— J -—------------- 20 TABLE All I (continued),. - Add salt. .
A R7 R8 R9 -plO 11 ! comp. à* acide·* R K R R R :A R7 R8 R9 -plO 11! comp. at * acid · * R K R R R:
OO
17 C2H2°4 “0CH2CH2°" H H “COgH5 H H17 C2H2 ° 4 “0CH2CH2 °" H H “COgH5 H H
18 C4H4°4 -SCH2CH20- H H H HH18 C4H4 ° 4 -SCH2CH20- H H H HH
19 C4H4°4 -SCH2CH20- Cl H H H Cl19 C4H4 ° 4 -SCH2CH20- Cl H H H Cl
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23 HN03 -OCH2CH2S- Cl H Cl HH23 HN03 -OCH2CH2S- Cl H Cl HH
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29 C2H204 -OCH2CH2OCH2- H H Cl HH29 C2H204 -OCH2CH2OCH2- H H Cl HH
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* C4H40 = acide fumarique, C2H204 = acide oxalique 10 11 ** R et R forment ensemble et avec le groupe benzénique un noyau de naphtalène 9 21 L'activité antifongique de composés de formule générale 4^ a été déterminée selon une technique utilisant la dilution d'un bouillon, vis-à-vis des diverses souches suivantes de champignons pathogènes pour l'homme et les 5 animaux î Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes et Microsporum canis.* C4H40 = fumaric acid, C2H204 = oxalic acid 10 11 ** R and R together form and with the benzene group a naphthalene nucleus 9 21 The antifungal activity of compounds of general formula 4 ^ was determined according to a technique using dilution of a broth, with regard to the various following strains of fungi pathogenic for humans and animals: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes and Microsporum canis.
On a effectué des dilutions doubles en série avec le milieu liquide de Sabouraud en partant de solutions-mères 10 des composés d'essai, habituellement dans le diméthyl-sulfoxyde, le Ν,Ν-diméthylformamide ou l'eau. Les concentrations inhibitrices minimales, qui sont considérées comme étant les concentrations minimales des composés d'essai en . microgrammes par millilitre qui empêchent un développement 15 appréciable des organismes d'essai, sont déterminées ensuite après l'inoculation des bouillons additionnés de substance active avec les organismes d'essai, et incubation à la température convenable et pendant l'intervalle de temps qui convient.Double dilutions were made in series with the Sabouraud liquid medium starting from stock solutions of the test compounds, usually in dimethyl sulfoxide, Ν, Ν-dimethylformamide or water. The minimum inhibitory concentrations, which are considered to be the minimum concentrations of the test compounds in. micrograms per milliliter which prevent appreciable development of the test organisms, are then determined after inoculation of the broths supplemented with active substance with the test organisms, and incubation at the appropriate temperature and for the appropriate time interval .
20 On a fait incuber les espèces appartenant au genre Candida pendant 24 heures à 37°C, tandis que l'incubation a été conduite pendant 5 jours à 28° pour les dermatophytes, à savoir Tr ichophyton rubrum, Tr ichophyton mentagrophytes et Microsporum canis.The species belonging to the genus Candida were incubated for 24 hours at 37 ° C., while the incubation was carried out for 5 days at 28 ° for the dermatophytes, namely Tr ichophyton rubrum, Tr ichophyton mentagrophytes and Microsporum canis.
25 Les concentrations inhibitrices minimales antifongiques déterminées des composés 1 à 32 du tableau I * sont indiquées sur le tableau II suivant.The determined minimum antifungal inhibitory concentrations of the compounds 1 to 32 of table I * are indicated in the following table II.
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O c'jc\icj<\ic\i<\ic\jmmm o ü 3 24 L'activité antibactérienne de composés de - formule générale 4 a aussi été établie. Le tableau III fait apparaître l'activité antibactérienne exprimée par la concentration' inhibitrice minimale de certains des composés 5 illustrés sur le tableau I vis-à-vis d'organismes Gram-positifs.O c'jc \ icj <\ ic \ i <\ ic \ jmmm o ü 3 24 The antibacterial activity of compounds of - general formula 4 has also been established. Table III shows the antibacterial activity expressed by the minimum inhibitory concentration of some of the compounds shown in Table I with respect to Gram-positive organisms.
TABLEAU IIITABLE III
10 ^°du Concentration inhibitrice sinisaie ^g/ ml)a contp. Steop tococcus - Staphylococcus : aureus pneumoniae pyogenes faecalis A9585*__A9604 * A206SS* . Λ9537* Λ9606* 41509^ : 7 63 63 2 2 2 2 15 8 | 63 63 4 2 2 ; . 2 9 ; 63 63 2 1 1 1 11 125 125 8 .8 8 8 18 125 125 32 16 16 16 2q 20 125 125 2 1 1 ' 2 l 21 63-63 2 2 2 2 22 125 125 2 2 2 1 24 125 125 4 1 2 2 j 26 >125 >125 2 · 2 2 2 25 29 >125 ">125 4 2 2 2 30 63 63 1 1 1 .1 31 >125 >125 8 4 4 4 ——--l· ’ ---------- 1 — - — — -* 1 30 i H° de souche a. pneumoniae et S_;_ pyogenes ont été soumis à l'essai dans un mélange contenant 50 % de bouillon de Mueller-Hinton, 45 % de bouillon d'épreuve antibiotique et 5 35 % de sérum humain, tandis que S_^ faecalis et S^_ aureus ont été soumis à l'essai de dilution à la gélose dans le milieu de Mueller-Hinton.10 ^ ° of the Inhibitory Concentration sinisaie ^ g / ml) contp. Steop tococcus - Staphylococcus: aureus pneumoniae pyogenes faecalis A9585 * __ A9604 * A206SS *. Λ9537 * Λ9606 * 41509 ^: 7 63 63 2 2 2 2 15 8 | 63 63 4 2 2; . 2 9; 63 63 2 1 1 1 11 125 125 8 .8 8 8 18 125 125 32 16 16 16 2q 20 125 125 2 1 1 '2 l 21 63-63 2 2 2 2 22 125 125 2 2 2 1 24 125 125 4 1 2 2 d 26> 125> 125 2 · 2 2 2 25 29> 125 "> 125 4 2 2 2 30 63 63 1 1 1 .1 31> 125> 125 8 4 4 4 ——-- l · '- --------- 1 - - - - - * 1 30 i H ° of strain A. pneumoniae and S _; _ pyogenes were tested in a mixture containing 50% of Mueller-Hinton broth , 45% antibiotic broth and 35% human serum, while S ^ faecalis and S ^ _ aureus were subjected to the agar dilution test in Mueller-Hinton medium.
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Les exemples suivants ne font qu'illustrer * certaines formes appréciées de réalisation des composés intermédiaires et des composés antimicrobiens de l'invention, dont les structures révélées dans le présent mémoire 5 s'appuient sur des données spectrales satisfaisantes (spectre infrarouge et spectre de résonance magnétique des protons). Toutes les quantités et toutes les proportions indiquées dans le présent mémoire sont exprimées en poids, sauf spécification contraire, les températures sont exprimées en degrés 10 Celsius et les points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigés.The following examples only illustrate * certain preferred embodiments of the intermediate compounds and antimicrobial compounds of the invention, the structures of which are disclosed in the present specification 5 are based on satisfactory spectral data (infrared spectrum and resonance spectrum magnetic of the protons). All the quantities and all the proportions indicated in this specification are expressed by weight, unless otherwise specified, the temperatures are expressed in degrees 10 Celsius and the melting and boiling points are not corrected.
Exemple 1 2-[1- (2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1-imidazolyl)éthoxyjacétate d'éthyle (Schéma V, 28^, R^'5 = 2,4-dichloro) 15 -Example 1 2- [1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1-imidazolyl) ethyl ethoxyjacetate (Scheme V, 28 ^, R ^ '5 = 2,4-dichloro)
On ajoute une solution de 3,0 g (0,0118 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-1-imidazolyl)éthanol* dans 7 ml de Ν,Ν-diméthylformamide (DMF) à une suspension sous agitation dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée, de 20 0,55 g (0,013 mole) d'hydrure de sodium à 57 % dans 15 ml de tétrahydrofuranne (THF). On fait refluer le mélange pendant 1,25 heure jusqu'à formation complète du sel. On retire le bain de refroidissement et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,5 ml (0,014 mole) de bromacétate 25 d'éthyle dans 5 ml de THF. On fait refluer le mélange pendant 18 heures, on le refroidit et on le dilue à l'éther de diéthyle. La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau « (3 fois), puis de la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on dissout le résidu 30 dans de l'acétonitrile et on chasse l'huile minérale en effectuant deux lavages au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 2,55 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile claire qui se prête à la réduction. L'addition de 0,5 ml d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) à une solution de 35 2,55 g de l'ester dans 50 ml d'éther de diéthyle contenant 10 ml d'éthanol donne 2,1 g de cristaux incolores du nitrate fondant à 82-87°. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient l'échantillon analytique fondant à 102-104°C.A solution of 3.0 g (0.0118 mole) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1-imidazolyl) ethanol * in 7 ml of Ν, Ν-dimethylformamide (DMF) is added to a suspension with stirring in mineral oil, cooled with ice water, of 0.55 g (0.013 mole) of 57% sodium hydride in 15 ml of tetrahydrofuran (THF). The mixture is refluxed for 1.25 hours until complete formation of the salt. The cooling bath is removed and a solution of 1.5 ml (0.014 mole) of ethyl bromacetate in 5 ml of THF is added dropwise over 10 minutes. The mixture is refluxed for 18 hours, cooled and diluted with diethyl ether. The ether solution is washed with water "(3 times), then brine and dried over sodium sulfate. After removal of the ether, the residue is dissolved in acetonitrile and the mineral oil is removed by two washes with n-pentane. Removal of acetonitrile leaves 2.55 g of the desired ester in the form of a clear oil which is suitable for reduction. Addition of 0.5 ml of 70% nitric acid (d = 1.42) to a solution of 2.55 g of the ester in 50 ml of diethyl ether containing 10 ml of ethanol gives 2.1 g of colorless nitrate crystals melting at 82-87 °. By recrystallization from ethyl acetate, the analytical sample is obtained, melting at 102-104 ° C.
2626
Analyse :Analysis:
- C % HS Cl S NS- C% HS Cl S NS
Calculé pour C15H16C12N203.HN03 : 44,35 4,22 17,45 10,34 5 Trouvé : 44,38 4,15 17,12 10,72 * brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 655 et Godefrei et collaborateurs, voir ci-dessus.Calculated for C15H16C12N203.HN03: 44.35 4.22 17.45 10.34 5 Found: 44.38 4.15 17.12 10.72 * U.S. Patent No. 3,717,655 and Godefrei and collaborators, see above.
Exemple 2Example 2
Nitrate de 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)-10 éthyl]-1H-imidazole (Schéma V, composé 14' R4'5 = 2,4- dichloro)1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) -10 ethyl] -1H-imidazole nitrate (Scheme V, compound 14 'R4'5 = 2,4- dichloro)
On ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 6,4 g (0,019 mole) de 2-(1- (2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1-i, 15 imidazolyl) éthoxy Jacétate d'éthyle dans 100 ml d'éther de diéthyle à un mélange sous agitation, refroidie à l'eau glacée, de 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther de diéthyle. On fait refluer le mélange pendant 16 heures, on le refroidit à l'eau glacée 20 et on décompose l'excès d'hydrure d'aluminium complexe par des additions successives, goutte à goutte, de 5 ml d'eau dans 50 ml de THF, 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15 % et 5 ml d'eau. On agite le mélange pendant encore 30 minutes et on l'introduit en le filtrant dans une ampoule à brome. La 25 phase aqueuse est extraite à l'éther de diéthyle (3 fois) et les phases d’éther rassemblées sont lavées à l'eau, puis à la saumure (2 fois). Après déshydratation sur du sulfate de • sodium et élimination de l’éther, il reste 5,12 g de l'alcool désiré, sous la forme d'une huile visqueuse.A solution of 6.4 g (0.019 mole) of 2- (1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1-i, 15 imidazolyl) ethoxy ethyl Jacetate in 100 is rapidly added dropwise ml of diethyl ether to a stirred mixture, cooled with ice water, of 0.76 g (0.02 mole) of lithium aluminum hydride in 150 ml of diethyl ether. reflux the mixture for 16 hours, it is cooled with ice water and the excess of complex aluminum hydride is decomposed by successive additions, drop by drop, of 5 ml of water in 50 ml of THF, 10 ml of 15% aqueous sodium hydroxide and 5 ml of water The mixture is stirred for a further 30 minutes and introduced by filtering through a dropping funnel. The aqueous phase is extracted with ether of diethyl (3 times) and the combined ether phases are washed with water, then with brine (2 times). After dehydration over sodium sulfate and elimination of the ether, 5.12 g remain. desired alcohol, in the form of a viscous oil se.
30 Le traitement d'une solution de la base libre dans l'éther avec de l'acide nitrique à 70 % donne le nitrate qui fond à 97,5-98,5° après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther.Treatment of a solution of the free base in ether with 70% nitric acid gives the nitrate which melts at 97.5-98.5 ° after recrystallization from a mixture of acetonitrile and ether .
Analyse : 35 C% H% Cl% N%Analysis: 35 C% H% Cl% N%
Calculé pour C13H14C12N202.HN03 : 42,87 4,15 19,47 11,54Calculated for C13H14C12N202.HN03: 42.87 4.15 19.47 11.54
Trouvé : 43,02 4,13 19,29 11,57 27Found: 43.02 4.13 19.29 11.57 27
Exemple 3 r Tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- éthylJ-IH-imidazole (Schémas I et V, 5, R^'5 = 2,4-dichloro) 5 Le sel d'acide nitrique de 1-(2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-iH-imidazole (6,0 g) est réparti entre du chlorure de méthylène (CH2ci2) et 40 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N. La phase chlorométhylénique est lavée (saumure) et déshydratée (Na2S0^). L'élimination de 10 CH2Cl2 laisse la base libre (5,02 g) de l'alcool. On ajoute 3,50 g (0,0184 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle à une solution refroidie (eau glacée), sous agitation, de 5,02 g • (0,0167 mole) de l'alcool dans 60 ml de chlorure de méthylène contenant 2,56 ml (0,0167 mole) de triéthylamine. On ' 15 continue d'agiter à la température du bain de glace (1 heure), puis à 25° (1 heure). On lave le mélange successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide de Na2C03 (2 fois) , de l'eau et de la saumure. La solution chlorométhylénique est déshydratée sur du sulfate de sodium 20 et concentrée à sec en donnant 7,15 g du tosylate sous la forme d'une huile visqueuse. Le cas échéant, une solution du tosylate dans CH2C12 peut être filtrée sur de l'alumine pour éliminer des traces d'alcool de départ. Cette dernière opération n'est toutefois pas nécessaire en vue des réactions 25 subséquentes.Example 3 r 1- (2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) - ethyl J-1H-imidazole Tosylate (Schemes I and V, 5, R ^ '5 = 2,4-dichloro) 5 The nitric acid salt of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethylJ-iH-imidazole (6.0 g) is partitioned between methylene chloride (CH2ci2 ) and 40 ml of 0.5N sodium hydroxide The chloromethylenic phase is washed (brine) and dehydrated (Na2SO4). The removal of 10 CH2Cl2 leaves the base free (5.02 g) of the alcohol. 3.50 g (0.0184 mole) of p-toluenesulfonyl chloride is added to a cooled solution (ice water), with stirring, of 5.02 g • (0.0167 mole) of the alcohol in 60 ml of methylene chloride containing 2.56 ml (0.0167 mol) of triethylamine, stirring is continued at ice bath temperature (1 hour), then at 25 ° (1 hour), the mixture is washed successively with cold water, a cold aqueous solution of Na2CO3 (2 times), water and brine. The chloromethylenic solution is dried over sulphate of sodium 20 and concentrated to dryness giving 7.15 g of the tosylate in the form of a viscous oil. If necessary, a solution of the tosylate in CH2C12 can be filtered through alumina to remove traces of starting alcohol. This latter operation is not, however, necessary for the subsequent reactions.
Le sel d'acide nitrique du 1-(2-(2,4-dichloro-phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-lH-imidazole peut être 4 utilisé directement dans la formation du tosylate, à condition d'ajouter un équivalent additionnel de triéthyl-30 amine.The nitric acid salt of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethyl) -H-imidazole can be used directly in the formation of tosylate, provided that add an additional equivalent of triethyl-30 amine.
Exemple 4Example 4
Oxalate acide de 1-(2-(4-biphénylyloxyéthoxy)-2- (2,4-di-chlorophényl)éthyl]-1H-imidazole (tableau I, composé N° 11) 35 Une solution de 2,42 g (0,0142 mole) de 4- hydroxybiphényle dans 15 ml de DMF est ajoutée goutte à goutte à une suspension dans l'huile minérale de NaH à 57 % (0,658 g, 0,0156 mole) dans 25 ml de DMF, refroidie à l'eau glacée et sous agitation. On continue d'agiter, à 70° 28 (20 minutes), puis à 100° (10 minutes) pour achever la formation du sel. On dispose à nouveau le bain de refroidissement et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole 5 (6,47 g, 0,0142 mole) dans 15 ml de THF. On agite le mélange pendant 18 heures à une température du bain d'huile de 75° sous atmosphère d'azote et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther avec de l'eau (2 fois) , puis avec de la 10 saumure et on la déshydrate (Na2S04). Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par deux lavages au pentane normal. L'élimination de l'acétonitrile laisse 5,2 g de base libre brute sous la forme d'une huile visqueuse, ce qui donne 4,2 g 15 de base pure après chromatographie sur 150 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.1- (2- (4-biphenylyloxyethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -1H-imidazole acid oxalate (Table I, compound No. 11) 35 A solution of 2.42 g (0 0.0142 mole) of 4-hydroxybiphenyl in 15 ml of DMF is added dropwise to a suspension in 57% NaH mineral oil (0.658 g, 0.0156 mole) in 25 ml of DMF, cooled to ice water and with stirring. Stirring is continued, at 70 ° 28 (20 minutes), then at 100 ° (10 minutes) to complete the formation of the salt. The cooling bath is again placed and a solution of the 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole tosylate 5 (6.47 g, 0.0142 mole) in 15 ml THF. Stir the mixture for 18 hours at an oil bath temperature of 75 ° under a nitrogen atmosphere and concentrated to dryness. The residue is partitioned between diethyl ether and water. The ether phase is washed with water (2 times), then with brine and dried (Na2SO4). After removal of the ether, di ssout the residue in acetonitrile and the mineral oil is removed by two washes with normal pentane. The elimination of acetonitrile leaves 5.2 g of crude free base in the form of a viscous oil, which gives 4.2 g of pure base after chromatography on 150 g of silicic acid with a mixture of chloride. 10: 1 methylene and acetone.
On traite une solution de 4,0 g (0,00882 mole) de la base libre dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec une 20 solution de 0,794 g (0,00882 mole) d'acide oxalique dans 50 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir, par refroidissement, 4,28 g de l'oxalate acide fondant à 122-124° (décomposition). Analyse : C % H % Cl% N % 25 Calculé pour C25H22C12°2N2,C2H2°4 : 59,67 4,45 13,04 5,16A solution of 4.0 g (0.00882 mole) of the free base in 100 ml of ethyl acetate is treated with a solution of 0.794 g (0.00882 mole) of oxalic acid in 50 ml of ethyl acetate to obtain, on cooling, 4.28 g of the acid oxalate, melting at 122-124 ° (decomposition). Analysis: C% H% Cl% N% 25 Calculated for C25H22C12 ° 2N2, C2H2 ° 4: 59.67 4.45 13.04 5.16
Trouvé : 59,39 4,51 13,24 5,16Found: 59.39 4.51 13.24 5.16
En remplaçant le 4-hydroxybiphényle dans le mode opératoire ci-dessus par le 4-chloro-2-phénylphénol, le 2-30 chloro-4-phénylphénol, le 2-phénylphénol, le 4-benzylphénol, le 2,6-dichlorophénol, le 4-fluorothiophénol, le 4-mercapto-biphényle, le 4-chlorobenzylmercaptan et le 4-méthylbenzyl-mercaptan et en utilisant l'acide convenable de formation du sel, on obtient, respectivement, les sels d'addition d'acides 35 cristallins suivants : oxalate acide de 1-(2-(4-chloro-2-phénylphénoxy-éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-lH-imidazole fondant à 88-91° (tableau I, composé N° 14).By replacing 4-hydroxybiphenyl in the above procedure with 4-chloro-2-phenylphenol, 2-30 chloro-4-phenylphenol, 2-phenylphenol, 4-benzylphenol, 2,6-dichlorophenol, 4-fluorothiophenol, 4-mercapto-biphenyl, 4-chlorobenzylmercaptan and 4-methylbenzyl-mercaptan and using the appropriate salt-forming acid, the addition salts of crystalline acids are obtained, respectively following: 1- (2- (4-chloro-2-phenylphenoxy-ethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -1H-imidazole oxalate acid melting at 88-91 ° (Table I, compound No. 14).
2929
Analyse : C % H % N %Analysis: C% H% N%
Calculé pour C25H21C13N2°2'C2H2°4 : 56'12 4'01 4'85 5 Trouvé : 56,24 4,19 5,01Calculated for C25H21C13N2 ° 2'C2H2 ° 4: 56'12 4'01 4'85 5 Found: 56.24 4.19 5.01
Oxalate acide de 1-(2-(2-chloro-4-phénylphénoxy-éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole, fondant à 93-95° (tableau I, composé N° 12).1- (2- (2-chloro-4-phenylphenoxy-ethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -1H-imidazole acid oxalate, melting at 93-95 ° (Table I, compound No. 12 ).
Analyse : 10 C % H % N %Analysis: 10 C% H% N%
Calculé pour C25H21C13N2°2-C2H2°4 : 56'12 4'°1 4'85Calculated for C25H21C13N2 ° 2-C2H2 ° 4: 56'12 4 '° 1 4'85
Trouvé : 56,00 4,15 5,16Found: 56.00 4.15 5.16
VV
Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-, 15 phénylphénoxéthoxy)éthylJ-1H-imidazole, fondant à 140-141° (tableau I, composé N° 13).1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-, phenylphenoxethoxy) ethyl J-1H-imidazole acid oxalate, melting at 140-141 ° (Table I, Compound No. 13).
Analyse : C% H % Cl % N %Analysis: C% H% Cl% N%
Calculé pour 20 C25H22C12N2°2-C2H2°4 ! 59'68 4'45 13’05 5'16Calculated for 20 C25H22C12N2 ° 2-C2H2 ° 4! 59'68 4'45 13'05 5'16
Trouvé : 59,28 4,55 12,86 5,27Found: 59.28 4.55 12.86 5.27
Oxalate acide de 1-(2-(4-benzylphénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-lH-imidazole, fondant à 117-118° (tableau I, composé N° 15).1- (2- (4-Benzylphenoxyethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl) -1H-imidazole acid oxalate, melting at 117-118 ° (Table I, compound No. 15).
25 Analyse : C% H % Cl% N %25 Analysis: C% H% Cl% N%
Calculé pour C26H24C12N2°2·1,5{C2E20^ : 57'82 4'52 11^77 4,65Calculated for C26H24C12N2 ° 2 · 1.5 {C2E20 ^: 57'82 4'52 11 ^ 77 4.65
Trouvé : 57,58 4,62 11,43 4,56 30 Nitrate de 1-(2-(2,6-dichlorophénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 106-108° (tableau I, composé N° 8).Found: 57.58 4.62 11.43 4.56 30 1- (2- (2,6-dichlorophenoxyethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -1H-imidazole nitrate, melting at 106- 108 ° (Table I, compound No. 8).
Analyse : C% H % Cl% N % 35 Calculé pour C19H16C14N202.HN03 : 44,82 3,37 27,85 8,25Analysis: C% H% Cl% N% 35 Calculated for C19H16C14N202.HN03: 44.82 3.37 27.85 8.25
Trouvé : 44,84 3,38 27,47 8,28Found: 44.84 3.38 27.47 8.28
Oxalate acide de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-fluorothiophénoxyéthoxy)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 107— 108° (tableau I, composé N° 21).1- [2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (4-fluorothiophenoxyethoxy) ethyl] -1H-imidazole acid oxalate, melting at 107-108 ° (Table I, Compound No. 21).
3030
Analyse : C% H% Cl% N% S%Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C19H17C12FN20S.C2H204 : 50,31 3,82 14,14 5,59 6,40 5 Trouvé : 50,38 3,93 14,01 5,78 6,88Calculated for C19H17C12FN20S.C2H204: 50.31 3.82 14.14 5.59 6.40 5 Found: 50.38 3.93 14.01 5.78 6.88
Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophénylJ-2-( (4-biphénylthio)éthoxy Jéthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N° 25).Acid oxalate of 1- (2- (2,4-dichlorophenylJ-2- ((4-biphenylthio) ethoxy Jethyl) -1H-imidazole (Table I, compound No. 25).
Analyse : 10 C% H% N% S%Analysis: 10 C% H% N% S%
Calculé pour C25H20C12N2OS,C2H2°4 : 57,96 4,32 5,01 5,73Calculated for C25H20C12N2OS, C2H2 ° 4: 57.96 4.32 5.01 5.73
Trouvé : 57,68 4,35 5,15 5,25Found: 57.68 4.35 5.15 5.25
Oxalate acide de 1- (2-( (4-chlorobenzylthio)-15 éthoxyJ-2-(2,4-dichlorophényljéthyl)-iH-imidazole, fondant à 98-100° (tableau I, composé N° 26).Acid oxalate of 1- (2- ((4-chlorobenzylthio) -15 ethoxyJ-2- (2,4-dichlorophenyljethyl) -iH-imidazole, melting at 98-100 ° (Table I, compound No. 26).
Analyse : C% H % Cl% N % S%Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour 20 C20H19C13N2OS,C2H2°4 1 49,68 3,98 20,00 5,27 6,03Calculated for 20 C20H19C13N2OS, C2H2 ° 4 1 49.68 3.98 20.00 5.27 6.03
Trouvé : 49,94 3,95 19,81 5,38 6,37Found: 49.94 3.95 19.81 5.38 6.37
Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophénylJ-2-((4- méthylbenzylthio)éthoxyJéthyl)-iH-imidazole, fondant à 107- 108° (tableau I, composé N° 28).1- (2- (2,4-DichlorophenylJ-2 - ((4-methylbenzylthio) ethoxyJethyl) -iH-imidazole nitrate, melting at 107-108 ° (Table I, Compound No. 28).
25 Analyse : C% H % Cl% N % S%25 Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C21H22C12N20S*HN03 : 52,07 4,79 14,64 8,67 6,62Calculated for C21H22C12N20S * HN03: 52.07 4.79 14.64 8.67 6.62
Trouvé : 51,85 4,68 14,71 8,64 6,49 30 Exemple 5Found: 51.85 4.68 14.71 8.64 6.49 30 Example 5
Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4,5-trichloro-phénoxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole (tableau X), composé N° 91- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2,4,5-trichloro-phenoxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole nitrate (Table X), compound No. 9
On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une 35 solution de 3,41 g (0,0173 mole) de 2,4,5-trichlorophénol dans 10 ml de DMF à un mélange refroidi (eau glacée) , sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (0,727 g, 0,0173 mole) dans 25 ml de DMF. On continue d'agiter à 50-120° pendant une demi-heure pour achever la formation du sel. On remet en place le bain de glace et on s 31 ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 7,15 g (0,0157 mole) de tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole dans 25 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 18 heures et on 5 le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther (eau, saumure) et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après avoir chassé l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on lave la solution deux fois au n-pentane pour éliminer 10 l'huile minérale. L'élimination de l'acétonitrile laisse 6,23 g d'une gomme que l'on dissout dans un mélange de 100 ml d'éther de diéthyle et de 25 ml d'acétate d'éthyle. L'addition d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) entraîne la séparation du nitrate indiqué dans le titre, fondant à 100-15 110°. Deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle, la seconde avec addition de charbon décolorant, donnent des cristaux beiges de l'échantillon analytique fondant à 143-144,5°.A solution of 3.41 g (0.0173 mole) of 2,4,5-trichlorophenol in 10 ml of DMF is added dropwise over 5 minutes to a cooled mixture (ice water), with stirring, of hydride. sodium 57% in mineral oil (0.727 g, 0.0173 mole) in 25 ml of DMF. Stirring is continued at 50-120 ° for half an hour to complete the salt formation. The ice bath is replaced and a solution of 7.15 g (0.0157 mole) of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- tosylate) is added dropwise over 5 minutes. (2-hydroxyethoxy) ethyl) -1H-imidazole in 25 ml of THF. The mixture was heated at moderate reflux for 18 hours and concentrated to dryness. The residue is partitioned between diethyl ether and water. The ether phase is washed (water, brine) and dried over sodium sulfate. After removing the ether, the residue is dissolved in acetonitrile and the solution washed twice with n-pentane to remove the mineral oil. The elimination of acetonitrile leaves 6.23 g of a gum which is dissolved in a mixture of 100 ml of diethyl ether and 25 ml of ethyl acetate. The addition of 70% nitric acid (d = 1.42) causes the nitrate indicated in the title to separate, melting at 100-15 110 °. Two recrystallizations from ethyl acetate, the second with the addition of bleaching charcoal, give beige crystals of the analytical sample melting at 143-144.5 °.
Analyse : 20 C % H % N %Analysis: 20 C% H% N%
Calculé pour C19H15C15N202.HN03 : 41,98 2,97 7,73Calculated for C19H15C15N202.HN03: 41.98 2.97 7.73
Trouvé : 42,27 3,06 7,64Found: 42.27 3.06 7.64
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus et 25 en remplaçant le 2,4,5-trichlorophénol par le 4-tertio- butylphénol, le 4-phénylsulfonylphénol (Szmant et Suld, J. Amer. Chem. Soc., 7!8, 3400 (1956)), la 4-hydroxybenzophénone, le 2,4,5-trichlorothiophénol et l'alcool 4-méthoxy-benzylique, on prépare les composés suivants que l'on 30 caractérise respectivement sous la forme des oxalates acides.Following the procedure described above and replacing 2,4,5-trichlorophenol with 4-tert-butylphenol, 4-phenylsulfonylphenol (Szmant and Suld, J. Amer. Chem. Soc., 7! 8 , 3400 (1956)), 4-hydroxybenzophenone, 2,4,5-trichlorothiophenol and 4-methoxy-benzyl alcohol, the following compounds are prepared, which are respectively characterized in the form of acid oxalates.
1-[2- (4-tertio-butylphénoxyéthoxy)-2-(2,4-di-chlorophényl)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 141-143° (décomposition) (tableau I, composé N° 10).1- [2- (4-tert-butylphenoxyethoxy) -2- (2,4-di-chlorophenyl) ethyl J-1H-imidazole, melting at 141-143 ° (decomposition) (Table I, compound No. 10).
Analyse : 35 C% H% Cl% N%Analysis: 35 C% H% Cl% N%
Calculé pour C23H26C12N2°2*C2H2°4 : 57,37 5,39 13,55 5,35Calculated for C23H26C12N2 ° 2 * C2H2 ° 4: 57.37 5.39 13.55 5.35
Trouvé : 56,71 5,06 13,47 5,06 32 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(4-phénylsulfonyl-, phénoxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 169-171° (décomposition) (tableau I, composé N° 16).Found: 56.71 5.06 13.47 5.06 32 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4-phenylsulfonyl-, phenoxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole, melting at 169-171 ° (breakdown) (Table I, compound No. 16).
Analyse : 5 C% H% Cl% N % S%Analysis: 5 C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C25H22C12N2°4S'C2H2°4 : 53'39 3'98 11/67 4,61 5,28Calculated for C25H22C12N2 ° 4S'C2H2 ° 4: 53'39 3'98 11/67 4.61 5.28
Trouvé : 53,39 3,98 11,70 4,83 5,42 1-(2- (4-benzoylphénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-10 phényl)-éthyl]-1H-imidazole fondant à 118-124° (tableau I, composé N° 17) .Found: 53.39 3.98 11.70 4.83 5.42 1- (2- (4-benzoylphenoxyethoxy) -2- (2,4-dichloro-10 phenyl) -ethyl] -1H-imidazole melting at 118 -124 ° (Table I, compound N ° 17).
Analyse : C % H % Cl % N %Analysis: C% H% Cl% N%
Calculé pour 15 C26H22C12N2°3*C2H2°4 : 57'72 4'37 12,19 4'89Calculated for 15 C26H22C12N2 ° 3 * C2H2 ° 4: 57'72 4'37 12.19 4'89
Trouvé î 58,09 4,46 12,41 4,85 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(2,4,5-trichlorothio- phénoxyéthoxy)éthylJ-1H-imidazole, fondant à 108,5-109,5° (tableau I, composé N° 24) 20 Analyse : C % H % Cl % N % S %Found 58.09 4.46 12.41 4.85 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2,4,5-trichlorothio-phenoxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole, melting at 108, 5-109.5 ° (Table I, compound No. 24) 20 Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C19H15C15N20S.C2H204 : 42,99 2,92 30,31 4,77 5,47Calculated for C19H15C15N20S.C2H204: 42.99 2.92 30.31 4.77 5.47
Trouvé : 42,90 2,78 30,08 5,10 5,30 25 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxybenzyloxy- éthoxy)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 155,5-157,5° (tableau I, composé N° 32).Found: 42.90 2.78 30.08 5.10 5.30 25 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4-methoxybenzyloxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole, melting at 155, 5-157.5 ° (Table I, compound No. 32).
Analyse :Analysis:
C % HS Cl % NSC% HS Cl% NS
. 30 Calculé pour C91H„Cl,N,0o.C9H,04 : 54,02 4,73 13,87 5,48. 30 Calculated for C91H „Cl, N, 0o.C9H, 04: 54.02 4.73 13.87 5.48
Trouvé : 53,90 4,78 13,82 5,77Found: 53.90 4.78 13.82 5.77
Exemple 6Example 6
Nitrate de 1-(2- (4-chlorothiophénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichloro-35 phényl)éthyl]-lH-imidazole (tableau I, composé N° 22)1- (2- (4-chlorothiophenoxyethoxy) -2- (2,4-dichloro-phenyl) ethyl] -1H-imidazole nitrate (Table I, compound No. 22)
On ajoute une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (0,21 g, 4,4 mmoles) à une solution sous agitation de 0,64 g (4,4 mmoles) de 4-chloro-thiophénol dans 25 ml de DMF à 20°. On continue d'agiter à la 33 * température ambiante pendant 1 heure et demie, puis à 50-60° pendant une demi-heure. On refroidit la solution à 20° et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichloro-phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-lH-imidazole (2,0 g, 5 4,4 mmoles) dans 10 ml de DMF. On chauffe le mélange à une température du bain d'huile de 75° pendant 3 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques 10 rassemblées sont évaporées à sec et le résidu est dissous dans de l'acétonitrile. L'huile minérale est éliminée par deux lavages au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 2 g d'une huile visqueuse qui donne 0,87 g de la base pure après chromatographie sur 50 g d'alumine neutre avec du 15 chlorure de méthylène. Une solution de 0,87 g de la base libre dans 100 ml d'éther de diéthyle est convertie en le nitrate par addition d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) jusqu'à ce que la précipitation soit totale. Par recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther, on obtient un 20 échantillon analytique du composé indiqué dans le titre, fondant à 98-99°.A 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil (0.21 g, 4.4 mmol) is added to a stirred solution of 0.64 g (4.4 mmol) of 4-chloro-thiophenol in 25 ml of DMF at 20 °. Stirring is continued at 33 ° room temperature for 1 hour and a half, then at 50-60 ° for half an hour. The solution is cooled to 20 ° and a solution of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1H-imidazole tosylate (2.0 g, 5 4.4 mmol) in 10 ml of DMF The mixture is heated to an oil bath temperature of 75 ° for 3 hours and concentrated to dryness. The residue is partitioned between methylene chloride and water and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined chloromethylenic phases are evaporated to dryness and the residue is dissolved in acetonitrile. The mineral oil is removed by two washes with n-pentane. acetonitrile leaves 2 g of a viscous oil which gives 0.87 g of the pure base after chromatography on 50 g of neutral alumina with methylene chloride. A solution of 0.87 g of the free base in 100 ml of diethyl ether is converted into nitrate by adding 70% nitric acid (d = 1.42) until precipitation is complete. By recrystallization from a mixture of ketonitrile and ether, an analytical sample of the title compound is obtained, melting at 98-99 °.
Analyse : C % H % Cl % N % S%Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour 25 C19H17C13N20S.HN03 : 46,49 3,70 21,67 8,56 6,53Calculated for 25 C19H17C13N20S.HN03: 46.49 3.70 21.67 8.56 6.53
Trouvé : 46,76 3,65 21,58 8,42 6,56Found: 46.76 3.65 21.58 8.42 6.56
En suivant un mode opératoire similaire et en remplaçant le 4-chlorothiophénol par le 2,4-dichlorothio-phénol, le 2,4-dichlorophénol et le 3-trifluorométhylphénol, 30 on prépare les composés suivants que l'on caractérise sous la forme des nitrates : 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(2,4-dichlorothio-phénoxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 172-173° (tableau I, composé N° 23).By following a similar procedure and by replacing 4-chlorothiophenol with 2,4-dichlorothio-phenol, 2,4-dichlorophenol and 3-trifluoromethylphenol, the following compounds are prepared, which are characterized in the form of nitrates: 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2,4-dichlorothio-phenoxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole, melting at 172-173 ° (Table I, compound No. 23).
35 Analyse : C % H % N % S%35 Analysis: C% H% N% S%
Calculé pour C1gH16Cl4N20S.HN03 : 43,44 3,26 8,00 6,10Calculated for C1gH16Cl4N20S.HN03: 43.44 3.26 8.00 6.10
Trouvé : 43,75 3,24 8,14 6,00 34 î 1-(2-(2,4-dichlorophénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-, phényl)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 173,5-174,5° (tableau If composé N° 7).Found: 43.75 3.24 8.14 6.00 34 î 1- (2- (2,4-dichlorophenoxyethoxy) -2- (2,4-dichloro-, phenyl) ethyl] -1H-imidazole, melting at 173.5-174.5 ° (Compound If table N ° 7).
Analyse : 5 C % H % N %Analysis: 5 C% H% N%
Calculé pour C19H16C14N202.HN03 : 44,81 3,17 8,25Calculated for C19H16C14N202.HN03: 44.81 3.17 8.25
Trouvé : 44,86 3,36 8,47 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-trifluorométhyl-10 phénoxyéthoxy)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 105,5-107,5° (tableau I, composé N° 6).Found: 44.86 3.36 8.47 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (3-trifluoromethyl-10 phenoxyethoxy) ethyl] -1H-imidazole, melting at 105.5-107.5 ° (Table I, compound N ° 6).
Analyse : > C % H % N %Analysis:> C% H% N%
Calculé pour 15 C20H17Cl2F3N2°2*HNO3 : 47,26 3,57 8,27Calculated for 15 C20H17Cl2F3N2 ° 2 * HNO3: 47.26 3.57 8.27
Trouvé : 46,98 3,48 8,53Found: 46.98 3.48 8.53
Exemple 7Example 7
Oxalate acide de 1-(2-[(2,4-dichlorobenzylthio)éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl]éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé 20 N° 27)1- (2 - [(2,4-dichlorobenzylthio) ethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl] ethyl) -1H-imidazole acid oxalate (Table I, compound 20 No. 27)
On ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane (6,3 ml, 0,01 mole) à une solution sous agitation de 1,93 g (0,01 mole) de 2,4-di-25 chlorobenzylmercaptan dans 65 ml de THF à -78°. On continue d'agiter à -78° pendant une demi-heure et on ajoute goutte à goutte une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl) -2- (2-hydroxyéthoxy)éthylJ-iH-imidazole (4,55 g, 0,01 mole) dans 35 ml de THF. On agite le mélange pendant i 30 encore une demi-heure à -78°, puis pendant 1 heure et demie à la température ambiante. On chasse les solvants sous vide et on extrait au chlorure de méthylène (3 fois) un mélange du résidu avec de l'eau. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés trois fois avec de la saumure, puis 35 avec de l'eau et ils sont déshydratés sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant, après traitement avec du charbon décolorant, donne 4,8 g d'une huile qui produit 2,99 g de base libre pure après chromatographie sur 100 g d'acide silicique, avec un mélange de chlorure de méthylène 35 » et d'acétone à 20:1. L'addition d'acide oxalique à une » solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle donne 2,77 g du sel indiqué dans le titre, fondant à 85-88°. Analyse : 5 C % H % N %A 1.6 M solution of n-butyl lithium in hexane (6.3 ml, 0.01 mole) is added dropwise to a stirred solution of 1.93 g (0.01 mole) of 2 , 4-di-25 chlorobenzylmercaptan in 65 ml of THF at -78 °. Stirring is continued at -78 ° for half an hour and a solution of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethyl J-iH-imidazole tosylate is added dropwise (4.55 g, 0.01 mole) in 35 ml of THF The mixture is stirred for a further half an hour at -78 °, then for 1.5 hours at room temperature. vacuum and a mixture of the residue is extracted with methylene chloride (3 times) with water The combined chloromethylenic extracts are washed three times with brine, then with water and they are dried over sulphate The removal of the solvent, after treatment with bleaching charcoal, gives 4.8 g of an oil which produces 2.99 g of pure free base after chromatography on 100 g of silicic acid, with a mixture of sodium chloride. 35 "methylene and 20: 1 acetone. Adding oxalic acid to a solution of the free base in ethyl acetate gives 2.77 g of the title salt, melting at 8 5-88 °. Analysis: 5 C% H% N%
Calculé pour C20H18C14N2OS*C2H2°4 : 46,66 3,56 4,95Calculated for C20H18C14N2OS * C2H2 ° 4: 46.66 3.56 4.95
Trouvé : 46,49 3,55 5,17Found: 46.49 3.55 5.17
Exemple 8 10 Oxalate acide de 1-(2-(4-chlorobenzyloxyéthoxy)-2-(2,4-di-chlorophényl)éthylJ-1H-imidazole (tableau I, composé N° 29) 4 Une solution de 2,5 g (6,87 mmoles) de nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl ]-1H-. 15 imidazole dans 15 ml de DMF est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une suspension dans l'huile minérale, agitée et refroidie à l'eau glacée, d'hydrure de sodium à 57 % (0,61 g, 14,4 mmoles) dans un mélange de 10 ml de DMP et de 10 ml de THF sous atmosphère d'azote. On continue d'agiter pendant une 20 demi-heure à 25° et pendant 0,25 heure à 50°. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute rapidement le chlorure de 4-chlorobenzyle (1,22 g, 7,56 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante pendant 35 minutes, puis à une température du bain d'huile de 65° pendant une heure et 25 demie. On concentre le mélange à sec et on partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate sur * du sulfate de sodium et on la concentre à sec. On dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale 30 par lavage avec du n-pentane (trois fois). On chromatographie le résidu (2,35 g) sur 130 g d'alumine avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol à 25:1 pour obtenir 1,26 g de la base libre pure, sous la forme d'une huile jaune. Par traitement d'une solution de 1,2 g de la base libre dans 35 l'acétate d'éthyle avec 0,254 g d'acide oxalique, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 103-105°.Example 8 10 Acid oxalate of 1- (2- (4-chlorobenzyloxyethoxy) -2- (2,4-di-chlorophenyl) ethyl J-1H-imidazole (Table I, compound No. 29) 4 A solution of 2.5 g (6.87 mmol) of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1H- nitrate. 15 imidazole in 15 ml of DMF is added dropwise over 15 minutes to a suspension in mineral oil, stirred and cooled with ice water, 57% sodium hydride (0.61 g, 14.4 mmol) in a mixture of 10 ml of DMP and 10 ml of THF under nitrogen atmosphere. Stirring is continued for half an hour at 25 ° and for 0.25 hours at 50 °. The cooling bath is replaced and the 4-chlorobenzyl chloride is quickly added ( 1.22 g, 7.56 mmol) The mixture is stirred at room temperature for 35 minutes, then at an oil bath temperature of 65 ° for 1.5 hours. The mixture is concentrated to dryness and partition the residue between diethyl ether and water. The ether phase is washed with water and brine, it is dried over * sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is dissolved in acetonitrile and the mineral oil is removed by washing with n-pentane (three times). The residue (2.35 g) is chromatographed on 130 g of alumina with a mixture of methylene chloride and ethanol at 25: 1 to obtain 1.26 g of the pure free base, in the form of an oil yellow. By treating a solution of 1.2 g of the free base in ethyl acetate with 0.254 g of oxalic acid, the title compound is obtained, melting at 103-105 °.
36 a36 a
Analyse : 7 C% H% Cl% N %Analysis: 7 C% H% Cl% N%
Calculé pour C20H19Cl3N2O2.C2H4O4 : 51,23 4,10 20,62 5,43 5 Trouvé : 51,35 4,02 20,60 5,68Calculated for C20H19Cl3N2O2.C2H4O4: 51.23 4.10 20.62 5.43 5 Found: 51.35 4.02 20.60 5.68
En procédant de façon similaire et en remplaçant le chloruré de 4-chlorobenzyle par le chlorure de 2,4-dichloro-benzyle et le chlorure de 4-trifluorométhylthiobenzyle, on obtient, respectivement : 10 L'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorobenzyloxy- éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole, fondant à 100-103° (tableau I, composé N° 30).By proceeding in a similar manner and replacing the chlorinated 4-chlorobenzyl with 2,4-dichlorobenzyl chloride and 4-trifluoromethylthiobenzyl chloride, the following are obtained, respectively: 10 The acid oxalate of 1- (2- ( 2,4-dichlorobenzyloxyethoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -1H-imidazole, melting at 100-103 ° (Table I, compound No. 30).
5 Analyse : C% H % Cl% N % • 15 Calculé pour C20H18C14N2°2,C2H2°4 : 48,02 3,66 25,77 5,095 Analysis: C% H% Cl% N% • 15 Calculated for C20H18C14N2 ° 2, C2H2 ° 4: 48.02 3.66 25.77 5.09
Trouvé : 48,10 3,65 25,66 5,34Found: 48.10 3.65 25.66 5.34
Le 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-trifluoro-méthylthiobenzyloxyéthoxy)éthylJ-1H-imidazole, fondant à 51-20 52° (tableau I, composé N° 31).1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4-trifluoro-methylthiobenzyloxyethoxy) ethyl J-1H-imidazole, melting at 51-20 52 ° (Table I, compound No. 31).
Analyse : C% H % Cl% N %Analysis: C% H% Cl% N%
Calculé pour C21H19C12F3N202S î 51,33 3,90 14,43 5,70 25 Trouvé : 51,60 3,75 14,38 5,80Calculated for C21H19C12F3N202S î 51.33 3.90 14.43 5.70 25 Found: 51.60 3.75 14.38 5.80
Exemple 9Example 9
Alcool 4-trifluorométhylthiobenzylique (30)4-trifluoromethylthiobenzyl alcohol (30)
On ajoute goutte à goutte une solution 1,02 M de 30 borane dans le tétrahydrofuranne (56,9 ml, 0,058 mole) en 0,25 heure à une solution sous agitation de 10,0 g (0,045 mole) de sulfure de 4-carboxyphényltrifluorométhyle dans 25 ml de THF à -5°. On retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 3 heures à 25°. On remet le 35 bain de refroidissement en place et on ajoute avec précaution 30 ml de mélange d'eau et de THF à 1:1. La phase aqueuse est saturée de carbonate de potassium et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec quatre fois 25 ml d'éther de diéthyle. Les phases d'extraction à l'éther 40 sont rassemblées avec la phase de THF et le mélange est lavé 37 * à l'eau et déshydraté sur du sulfate de sodium. L'élimination * des solvants donne une huile qui cristallise par trituration avec de l'acide chlorhydrique 6N. Par recristallisation dans le "Skellysolve-B", on obtient 6,5 g de l'alcool fondant à 5 52-53°.A 1.02 M solution of borane in tetrahydrofuran (56.9 ml, 0.058 mole) is added dropwise over 0.25 hours to a stirred solution of 10.0 g (0.045 mole) of 4- sulfide. carboxyphenyltrifluoromethyl in 25 ml of THF at -5 °. The cooling bath is removed and the stirring is continued for 3 hours at 25 °. The cooling bath is replaced and 30 ml of 1: 1 mixture of water and THF are carefully added. The aqueous phase is saturated with potassium carbonate and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with four times 25 ml of diethyl ether. The ether extraction phases 40 are combined with the THF phase and the mixture is washed 37 * with water and dried over sodium sulfate. Elimination * of the solvents gives an oil which crystallizes by trituration with 6N hydrochloric acid. By recrystallization from "Skellysolve-B", 6.5 g of the alcohol melting at 52-53 ° are obtained.
Analyse : C % H %Analysis: C% H%
Calculé pour C8H?F3OS : 46,15 3,39 10 Trouvé : 46,44 3,51Calculated for C8H? F3OS: 46.15 3.39 10 Found: 46.44 3.51
Exemple 10Example 10
Chlorure de 4-trifluorométhylthiobenzyle (31) a ---- ------ - - — . _ _. —11 .....-, -4-trifluoromethylthiobenzyl chloride (31) a ---- ------ - - -. _ _. —11 .....-, -
On ajoute goutte à goutte 2,48 g (0,0208 mole) de . 15 chlorure de thionyle à une solution sous agitation de 4,0 g (0,0192 mole) d'alcool 4-trifluorométhylthiobenzylique dans 40 ml de chlorure de méthylène à 5°. On ajoute ensuite une goutte de DMF et on agite la solution pendant 18 heures à 25°. On la concentre et on triture le résidu avec de l'eau 20 glacée, puis on l'extrait au chlorure de méthylène. La solution chlorométhylénique est lavée à l'eau et déshydratée sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant laisse 4,0 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile mobile.2.48 g (0.0208 mole) of is added dropwise. 15 thionyl chloride to a stirred solution of 4.0 g (0.0192 mole) of 4-trifluoromethylthiobenzyl alcohol in 40 ml of 5 ° methylene chloride. A drop of DMF is then added and the solution is stirred for 18 hours at 25 °. It is concentrated and the residue is triturated with ice water, then extracted with methylene chloride. The chloromethylenic solution is washed with water and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent leaves 4.0 g of the title product in the form of a mobile oil.
25 Analyse : C % H % Cl %25 Analysis: C% H% Cl%
Calculé pour * CgHgClFgS : 42,39 2,67 15,65Calculated for * CgHgClFgS: 42.39 2.67 15.65
Trouvé : 42,31 2,76 15,26 38Found: 42.31 2.76 15.26 38
Exemple 11 = Fumarate acide de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxy- éthylthio)éthylJ-éthylj-lH-imidazole (Schémas II et VI, 17., R4/5 = 2,3-dichloro) 5 -Example 11 = Acid fumarate of 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxy-ethylthio) ethylJ-ethylj-1H-imidazole (Schemes II and VI, 17., R4 / 5 = 2, 3-dichloro) 5 -
On ajoute 13,1 g (0,029 mole) d'oxalate acide de 1- (2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylj-lH-imidazole (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 038 409 et N° 4 039 677) à une solution sous agitation 10 de 5,8 g (0,145 mole) d'hydroxyde de sodium dans 650 ml d'éthanol à 25° sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant encore 0,75 heure à 25°, on ajoute une solution de 3,87 g (0,031 mole) de 2-brométhanol dans 10 ml d'éthanol. On continue d'agiter pendant 1 heure et on chasse l'éthanol. On 15 répartit le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau.13.1 g (0.029 mole) of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxythiocarbonylthio) ethylj-1H-imidazole oxalate are added (see United States Patent No. 4,038,409 and No. 4,039,677) to a stirred solution of 5.8 g (0.145 mole) of sodium hydroxide in 650 ml of ethanol at 25 ° under a nitrogen atmosphere. 0.75 hours at 25 °, a solution of 3.87 g (0.031 mole) of 2-bromethanol in 10 ml of ethanol is added, stirring is continued for 1 hour and the ethanol is removed. the residue between diethyl ether and water.
La phase aqueuse est extraite avec plusieurs portions d'éther et les phases d'éther rassemblées sont lavées à l'eau, puis à la saumure. L'élimination de l'éther, après déshydratation sur du sulfate de sodium, laisse 9,3 g de la base libre sous la 20 forme d'une huile visqueuse. L'addition de 3,40 g d'acide fumarique à une solution de 9,3 g de la base libre dans 30 ml de 1-propanol donne, après élimination du 1-propanol et après deux recristallisations dans l'acétonitrile, 8,8 g de cristaux incolores du sel indiqué dans le titre, fondant à 25 124-125° (formation d'une mousse).The aqueous phase is extracted with several portions of ether and the combined ether phases are washed with water, then with brine. Removal of the ether, after dehydration over sodium sulfate, leaves 9.3 g of the free base in the form of a viscous oil. The addition of 3.40 g of fumaric acid to a solution of 9.3 g of the free base in 30 ml of 1-propanol gives, after removal of the 1-propanol and after two recrystallizations from acetonitrile, 8, 8 g of colorless crystals of the salt indicated in the title, melting at 124-125 ° (foaming).
Analyse î C% H % Cl% N % S %Analysis î C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C13H14Cl2N2OS*C4H4°4 : 47,12 4,19 16,37 6,47 7,40 30 Trouvé : 47,07 4,00 16,31 6,80 7,40Calculated for C13H14Cl2N2OS * C4H4 ° 4: 47.12 4.19 16.37 6.47 7.40 30 Found: 47.07 4.00 16.31 6.80 7.40
Une opération similaire conduite en utilisant le 2- chloréthanol à la place du 2-brométhanol donne la base libre sous la forme d'une huile visqueuse après chromatographie sur de l'acide silicique, avec un mélange de 35 chloroforme et d'acétone à 1:1.A similar operation carried out using 2-chlorethanol in place of 2-bromethanol gives the free base in the form of a viscous oil after chromatography on silicic acid, with a mixture of chloroform and acetone at 1. : 1.
3939
Exemple 12 . Fumarate acide de 1-(2-(4-chlorothiophénoxyéthylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-lH-imidazole (tableau I, composé N° 2) 5 On ajoute 930 mg (4,9 mmoles) de chlorure de p- toluènesulfonyle à une solution refroidie à l'eau glacée, sous agitation, de 1,4 g (4,41 mmoles) de 1-(2-(2,4-di-chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthylthio)éthylJ-lH-imidazole dans 20 ml de chlorure de méthylène contenant 0,61 ml 10 (4,41 mmoles) de triéthylamine. On continue d'agiter à la température du bain de glace (0,75 heure) , puis à 25° (0,75 heure). Le mélange est ensuite lavé successivement avec les solutions aqueuses froides suivantes ; eau (2 fois), mélange d'eau et de K2C03 à 2 % (2 fois), eau (2 fois) et 15 saumure. L'élimination du solvant après déshydratation au sulfate de sodium laisse 2,03 g du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthylthio)éthylJ-lH-imidazole sous la forme d'une huile visqueuse.Example 12. Acid fumarate of 1- (2- (4-chlorothiophenoxyethylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl) -1H-imidazole (Table I, compound No. 2) 530 930 mg (4.9 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride to a solution cooled with ice water, with stirring, of 1.4 g (4.41 mmol) of 1- (2- (2,4-di-chlorophenyl) -2- (2- hydroxyethylthio) ethyl J-1H-imidazole in 20 ml of methylene chloride containing 0.61 ml (4.41 mmol) of triethylamine. Stirring is continued at ice bath temperature (0.75 hours), then at 25 ° (0.75 hours) The mixture is then washed successively with the following cold aqueous solutions: water (2 times), mixture of water and 2% K2CO3 (2 times), water (2 times) and 15 Removal of the solvent after dehydration with sodium sulfate leaves 2.03 g of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethylthio) ethyl J-1H-imidazole tosylate in the form of 'a viscous oil.
On ajoute en 5 minutes une solution de 0,67 g 20 (4,66 mmoles) de 4-chlorothiophénol dans 3 ml de DMF à une suspension refroidie à l'eau glacée, sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (196 mg, 4,66 mmoles) dans 8 ml de DMF. On chauffe ensuite le mélange à une température du bain d'huile de 110° pendant une demi-25 heure. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute en 5 minutes une solution du tosylate mentionné ci-, dessus (2,03 g, 4,31 mmoles) dans 8 ml de THF. On fait refluer modérément le mélange pendant 6 heures et on le , concentre à sec sous vide. On dilue l'huile résultante avec 30 de l'eau et on extrait le mélange avec plusieurs portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau et à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir une huile que l'on dissout dans de 35 1'acétonitrile (CH^CN). La solution dans l'acétonitrile est lavée deux fois au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse la base libre (1,29 g) du composé indiqué dans le titre. Une solution de la base libre (1,29 ) dans CH3CN est 40 traitée avec 0,31 g d’acide fumarique en donnant 0,85 g du » composé indiqué dans le titre, fondant à 95-98° (formation d’une mousse). Par recristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique 5 fondant à 96-98°.A solution of 0.67 g (4.66 mmol) of 4-chlorothiophenol in 3 ml of DMF is added over 5 minutes to a suspension cooled with ice water, with stirring, of 57% sodium hydride in mineral oil (196 mg, 4.66 mmol) in 8 ml of DMF. The mixture is then heated to an oil bath temperature of 110 ° for half an hour. The cooling bath is replaced and a solution of the above-mentioned tosylate (2.03 g, 4.31 mmol) in 8 ml of THF is added over 5 minutes. The mixture is refluxed moderately for 6 hours and concentrated to dryness under vacuum. The resulting oil is diluted with water and the mixture is extracted with several portions of diethyl ether. After having combined the extraction phases with ether, they are washed with water and brine, they are dried over sodium sulphate and concentrated to obtain an oil which is dissolved in 35 l 'acetonitrile (CH ^ CN). The acetonitrile solution is washed twice with n-pentane. Removal of acetonitrile leaves the free base (1.29 g) of the title compound. A solution of the free base (1.29) in CH3CN is treated with 0.31 g of fumaric acid to give 0.85 g of the "compound indicated in the title, melting at 95-98 ° (formation of a foam). By recrystallization from acetonitrile, colorless crystals are obtained from the analytical sample, melting at 96-98 °.
Analyse : C% H % Cl% N % S%Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C19H17C13N2S2.C4H404 : 49,33 3,78 19,00 5,40 11,45 10 Trouvé : 49,47 3,86 18,72 5,08 11,48 D'une manière similaire, le remplacement du 4-chlorothiophénol par le 2,4-dichlorothiophénol et le 4- * mercaptobiphényle et l'utilisation de l'acide convenable formant un sel donnent, respectivement : * 15 Le nitrate de 1-[2- (2,4-dichlorothiophénoxy- éthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-lH-imidazole fondant à 104-105° (tableau I, composé N° 3).Calculated for C19H17C13N2S2.C4H404: 49.33 3.78 19.00 5.40 11.45 10 Found: 49.47 3.86 18.72 5.08 11.48 Similarly, replacing the 4- chlorothiophenol by 2,4-dichlorothiophenol and 4- * mercaptobiphenyl and the use of the suitable salt-forming acid give, respectively: * 15 1- [2- (2,4-dichlorothiophenoxyethylthio) nitrate - 2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl J-1H-imidazole melting at 104-105 ° (Table I, compound No. 3).
Analyse : C% H % Cl% N % 20 Calculé pour C19H16C14N2S2.HN03 : 42,15 3,17 26,20 7,76Analysis: C% H% Cl% N% 20 Calculated for C19H16C14N2S2.HN03: 42.15 3.17 26.20 7.76
Trouvé : 42,34 2,78 25,97 8,12Found: 42.34 2.78 25.97 8.12
Le fumarate acide de 1-(2-(4-biphénylylthio-éthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-iH-imidazole, 25 fondant à 116-119° (tableau I, composé N° 4).1- (2- (4-biphenylylthio-ethylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl) -H-imidazole fumarate acid, melting at 116-119 ° (Table I, Compound No. 4).
Analyse :Analysis:
Cl % N % S %Cl% N% S%
Calculé pour C25H22C12N2S2*C4H4°4 : 11,79 4,66 10,66 , 30 Trouvé : 12,20 5,00 10,38 41Calculated for C25H22C12N2S2 * C4H4 ° 4: 11.79 4.66 10.66, 30 Found: 12.20 5.00 10.38 41
Exemple 13 ' Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-chloro- phénylthiopropylthio)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 5) 5 -Example 13 Acid fumarate of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (4-chlorophenylthiopropylthio) ethyl J-1H-imidazole (Table I, compound No. 5) 5 -
On ajoute 3,5 g (7,7 mmoles) d’oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylJ-lH-imidazole (comme dans l'exemple 11) à une solution sous agitation de 1,55 g (0,0388 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 176 ml d'éthanol à 25° sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 45 minutes, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 1,8 g (8,1 mmoles) de sulfure de 4-chlorophényle * et de 3-chloropropyle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec 15 de l'eau et on extrait le mélange avec plusieurs portions d'éther de diéthyle. Les phases d'éther rassemblées sont lavées avec de l'eau et déshydratées sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 3,8 g d'une huile visqueuse. On ajoute 0,96 g d'acide fumarique à une solution 20 chaude de l'huile dans 10 ml de CH3CN. Lors du refroidissement, des cristaux incolores (3,3 g) du composé indiqué dans le titre se séparent ; ces cristaux fondent à 116-117°.3.5 g (7.7 mmol) of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxythiocarbonylthio) ethyl J-1H-imidazole oxalate (as in Example 11) are added to a stirred solution of 1.55 g (0.0388 mol) of sodium hydroxide in 176 ml of ethanol at 25 ° under a nitrogen atmosphere After stirring at 25 ° for 45 minutes, is added dropwise in 5 minutes 1.8 g (8.1 mmol) of 4-chlorophenyl * and 3-chloropropyl sulphide, the mixture is refluxed for 18 hours and concentrated to dryness. The residue is diluted with water and the mixture is extracted with several portions of diethyl ether. The combined ether phases are washed with water and dried over sodium sulfate. The elimination of the ether leaves 3.8 g of a viscous oil. 0.96 g of fumaric acid is added to a hot solution of the oil in 10 ml of CH3CN. On cooling, colorless crystals (3.3 g) of the title compound separate ; these crystals melt at 116-117 ° .
Analyse : C% H % Cl% N % 25 Calculé pour C20H19C13N2S2,C4H4°4 : 50,22 4,04 18,53 4,88Analysis: C% H% Cl% N% 25 Calculated for C20H19C13N2S2, C4H4 ° 4: 50.22 4.04 18.53 4.88
Trouvé : 50,19 4,06 18,66 5,05 D'une manière similaire, le remplacement du sulfure de 4-chlorophényle et de 3-chloropropyle par le 30 sulfure de chlorométhyle et de 4-chlorophényle et l'éther de 2,4-dichlorophényle et de 3-chloropropyle, on obtient, respectivement :Found: 50.19 4.06 18.66 5.05 Similarly, replacing 4-chlorophenyl and 3-chloropropyl sulfide with chloromethyl and 4-chlorophenyl sulfide and the ether of 2 , 4-dichlorophenyl and 3-chloropropyl, respectively:
Le sesquifumarate de 1-(2-(4-chlorothiophénoxy-méthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-lH-imidazole 35 fondant à 125-126° (formation d'une mousse) (tableau I, composé N° 1).1- (2- (4-chlorothiophenoxy-methylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl J-1H-imidazole sesquifumarate melting at 125-126 ° (foaming) (Table I, compound N ° 1).
42 't.42 't.
Analyse : * C % H % Cl % N % S %Analysis: * C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C18H15C13N2S2.1,5C4H404 : 47,73 3,51 17,61 4,64 10,62 5 Trouvé : 47,64 3,59 17,41 4,92 10,29Calculated for C18H15C13N2S2.1,5C4H404: 47.73 3.51 17.61 4.64 10.62 5 Found: 47.64 3.59 17.41 4.92 10.29
Le fumarate acide de 1-[2- (2,4-dichlorophénoxy-propylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-lH-imidazole, fondant à 138-139,5° (tableau I, composé N° 20).1- [2- (2,4-dichlorophenoxy-propylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl) -1H-imidazole fumarate acid, melting at 138-139.5 ° (Table I, compound No. 20).
Analyse : 10 C % H % Cl % N % S %Analysis: 10 C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C20H18Cl4N2OS.C4H4O4 : 48,66 3,74 23,95 4,73 5,41Calculated for C20H18Cl4N2OS.C4H4O4: 48.66 3.74 23.95 4.73 5.41
Trouvé : 49,04 3,75 23,41 4,90 5,60Found: 49.04 3.75 23.41 4.90 5.60
Exemple 14 . 15 Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(phénoxyéthyl- thio)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 18)Example 14. 1- (2- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (phenoxyethylthio) ethyl J-1H-imidazole acid fumarate (Table I, Compound No. 18)
On ajoute 1,1 g (2,45 mmoles) d'oxalate acide de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylJ-1H-20 imidazole à une solution sous agitation, refroidie à l’eau glacée, de 0,49 g (0,0123 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml de méthanol sous atmosphère d'azote. On retire le bain de glace après agitation pendant 0,25 heure. On continue d'agiter à 25° pendant une demi-heure et on ajoute une 25 solution de 0,49 g (2,42 mmoles) de β-bromophénétole dans 10 ml de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le fait refluer pendant 2 heures. On chasse le méthanol et on extrait avec deux portions d'éther de diéthyle un mélange du résidu dans l'eau.1.1 g (2.45 mmol) of 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxythiocarbonylthio) ethyl J-1H-20 imidazole oxalate are added to a stirred solution, cooled to ice water, 0.49 g (0.0123 mol) of sodium hydroxide in 60 ml of methanol under a nitrogen atmosphere. The ice bath is removed after stirring for 0.25 hours. Stirring is continued at 25 ° for half an hour and a solution of 0.49 g (2.42 mmol) of β-bromophenetole in 10 ml of methanol is added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then refluxed for 2 hours. The methanol is removed and a mixture of the residue in water is extracted with two portions of diethyl ether.
30 Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave trois fois avec une solution aqueuse à 5 % de K2C03' puis avec de l'eau. On extrait ensuite la phase d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué et on lave la phase aqueuse avec plusieurs portions d'éther. La phase aqueuse est rendue 35 basique par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et la base libre est extraite à l'éther. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant 700 mg d'une huile visqueuse dont une portion de 520 mg, chromatographiée sur 20 g d'acide 43 * silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et = d'acétone à 100:15, donne 260 mg de base libre purifiée. Par traitement d'une solution de la base libre dans l'acéto-nitrile avec l'acide fumarique, on obtient des cristaux 5 incolores du composé indiqué dans le titre, fondant à 116- 117°.After having combined the extraction phases with ether, they are washed three times with a 5% aqueous solution of K2CO3 'and then with water. The ether phase is then extracted with dilute hydrochloric acid and the aqueous phase is washed with several portions of ether. The aqueous phase is made basic by addition of an aqueous solution of sodium hydroxide and the free base is extracted with ether. The ether phase is dried over sodium sulphate and concentrated to give 700 mg of a viscous oil, a 520 mg portion of which is chromatographed on 20 g of 43 * silicic acid with a mixture of methylene chloride and = d acetone at 100: 15, gives 260 mg of purified free base. By treating a solution of the free base in acetonitrile with fumaric acid, colorless crystals of the title compound are obtained, melting at 116-117 °.
Analyse : C % H % N %Analysis: C% H% N%
Calculé pour 10 C19H18Cl2N2OS,C4H4°4 s 54,23 4,35 5,50Calculated for 10 C19H18Cl2N2OS, C4H4 ° 4 s 54.23 4.35 5.50
Trouvé : 53,48 4,36 5,51 D'une manière similaire, en remplaçant le 8- * bromophénétole par l'éther de 2-chloréthyle et de 2,6-di- chlorophényle, on obtient le fumarate acide de 1-(2- (2,6-di- 15 chlorophénoxyéthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-1H- imidazole fondant à 107-108° (tableau I, composé N° 19).Found: 53.48 4.36 5.51 Similarly, by replacing 8- * bromophenetole with 2-chloroethyl and 2,6-dichlorophenyl ether, the acid fumarate of 1- (2- (2,6-dichlorophenoxyethylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl J-1H-imidazole melting at 107-108 ° (Table I, Compound No. 19).
Analyse : C % H % N %Analysis: C% H% N%
Calculé pour 20 C19H16C14N20S*C4H4°4 : 47,76 3,49 4,84Calculated for 20 C19H16C14N20S * C4H4 ° 4: 47.76 3.49 4.84
Trouvé : 47,87 3,50 4,81Found: 47.87 3.50 4.81
Exemple 15Example 15
Ether de 3-chloropropyle et de 2,4-dichlorophényle (36) (brevet des Pays-Bas N° 94 934 (1960)) 25 -3-chloropropyl and 2,4-dichlorophenyl ether (36) (Netherlands Patent No. 94,934 (1960)) 25 -
On ajoute 60 g (0,38 mole) de 1-bromo-3-chloro-propane à une solution de 40,8 g (0,25 mole) de 2,4-dichloro-phénol dans 500 ml d'éthylate de sodium en solution éthanolique 0,5 M. On fait refluer le mélange pendant 30 2 heures, on le refroidit et on le dilue avec 500 ml d'eau.60 g (0.38 mole) of 1-bromo-3-chloro-propane are added to a solution of 40.8 g (0.25 mole) of 2,4-dichlorophenol in 500 ml of sodium ethylate in 0.5 M ethanolic solution. The mixture is refluxed for 2 hours, cooled and diluted with 500 ml of water.
On l'extrait ensuite au chlorure de méthylène. La phase chlorométhylénique est lavée (solution aqueuse de NaHCO^), concentrée, et l'huile résultante est distillée en donnant 40,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 114-115° 35 (0,2 mm) .It is then extracted with methylene chloride. The chloromethylenic phase is washed (aqueous NaHCO 4 solution), concentrated, and the resulting oil is distilled, giving 40.5 g of the title compound, boiling at 114-115 ° 35 (0.2 mm).
D'une manière similaire, le traitement du 1-bromo-3-chloropropane avec le 4-chlorothiophénol donne le sulfure de 3-chloropropyle et de 4-chlorophényle (voir Bird and Stirling, J. Chem. Soc. (B), 111 (1968)) (Schéma VI, 41) , 40 bouillant à 107-108° (0,2 mm).Similarly, treatment of 1-bromo-3-chloropropane with 4-chlorothiophenol gives 3-chloropropyl and 4-chlorophenyl sulfide (see Bird and Stirling, J. Chem. Soc. (B), 111 (1968)) (Diagram VI, 41), 40 boiling at 107-108 ° (0.2 mm).
44 h44 h
Exemple 16 - Ether de 2-chloréthyle et de 2,6-dichlorophényle (33)Example 16 - 2-Chlorethyl and 2,6-dichlorophenyl ether (33)
On ajoute une solution de 32,6 g (0,20 mole) de 5 2,6-dichlorophénol dans 65 ml de diglyme à une suspension dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée et sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (9,3 g, 0,22 mole) dans 90 ml de diglyme contenant 5 ml de DMP. On agite le mélange pendant 5 minutes à 40° et on remet en place le bain de 10 refroidissement. On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 47 g (0,020 mole) de p-toluènesulfonate de 2-chloréthyle dans 20 ml de diglyme. On chauffe le mélange à une température du bain d'huile de 110° pendant 19 heures et on le concentre partiellement. On dilue le mélange à l'eau froide 15 et on l'extrait avec deux fois 125 ml d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de 1'hydroxyde de sodium 1 N refroidi à la glace, de l'eau et de la saumure. La solution dans l'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium, 20 concentrée et le résidu est distillé en donnant 35,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 79-81° (13,3 Pa).A solution of 32.6 g (0.20 mole) of 2,6-dichlorophenol in 65 ml of diglyme is added to a suspension in mineral oil, cooled with ice water and with stirring, of hydride. 57% sodium (9.3 g, 0.22 mole) in 90 ml of diglyme containing 5 ml of DMP. The mixture is stirred for 5 minutes at 40 ° and the cooling bath is replaced. Then a solution of 47 g (0.020 mole) of 2-chloroethyl p-toluenesulfonate in 20 ml of diglyme is added over 20 minutes. The mixture is heated to an oil bath temperature of 110 ° for 19 hours and partially concentrated. The mixture is diluted with cold water and extracted with twice 125 ml of diethyl ether. After the ether extraction phases have been combined, they are washed successively with ice-cold 1 N sodium hydroxide, water and brine. The ether solution is dried over sodium sulfate, concentrated and the residue is distilled to give 35.5 g of the title compound, boiling at 79-81 ° (13.3 Pa).
L'éther de 2-chloréthyle et de 2,4-dichloro-phényle (3J5) (voir Foldeak et collaborateurs, Acta Phys. Chem. 9, 134 (1963)) bouillant à 107-111° (100 Pa) est 25 préparé de la même façon.2-Chloro-2,4-dichloro-phenyl ether (3J5) (see Foldeak et al., Acta Phys. Chem. 9, 134 (1963)) boiling at 107-111 ° (100 Pa) is prepared in the same way.
Exemple 17Example 17
Nitrate de 1-(2-(4-chloronaphtoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-phényl)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 38) 30 Une solution de 1,68 g (9,4 mmoles) de 4-chloro- 1-naphtol dans 5 ml de DMF est ajoutée rapidement à une suspension dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée et sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (435 mg, 10,3 moles) dans 15 ml de DMF. On retire le bain de refroi-35 dissement et on continue d'agiter pendant 5 minutes à 5-35° pour achever la formation du sel. On remet le bain de refroidissement en place et on ajoute une solution du tosylate de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl]-1H-imidazole (4,28 g, 9,4 mmoles) dans 15 ml de THF.1- (2- (4-chloronaphthoxyethoxy) -2- (2,4-dichloro-phenyl) ethyl J-1H-imidazole nitrate (Table I, compound No. 38) 30 A solution of 1.68 g (9.4 mmol) of 4-chloro-1-naphthol in 5 ml of DMF is rapidly added to a suspension in mineral oil, cooled with ice water and with stirring, of sodium hydride at 57% (435 mg, 10 , 3 moles) in 15 ml of DMF. The cooling bath is removed and the stirring is continued for 5 minutes at 5-35 ° to complete the formation of the salt. The cooling bath is replaced and add a solution of 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) -ethyl] -1H-imidazole tosylate (4.28 g, 9.4 mmol) in 15 ml of THF.
t 45t 45
On agite le mélange sous reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave successivement la phase d'éther avec de l'hydroxyde de sodium 1 N, de l'eau, de la 5 saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de 1'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par deux lavages au n-pentane. L'élimination de 1'acétonitrile laisse 3,30 g de la base libre brute sous la forme d'une huile brune 10 visqueuse, ce qui donne 2,18 g de base pure après chromatographie sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.The mixture is stirred under moderate reflux for 18 hours and concentrated to dryness. The residue is partitioned between diethyl ether and water. The ether phase is washed successively with 1N sodium hydroxide, water, brine and dried over sodium sulfate. After removal of the ether, the residue is dissolved in acetonitrile and the mineral oil is removed by two washes with n-pentane. Removal of acetonitrile leaves 3.30 g of the crude free base in the form of a viscous brown oil, which gives 2.18 g of pure base after chromatography on 120 g of silicic acid with a mixture 10: 1 methylene chloride and acetone.
L'addition de 0,3 ml d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) à une solution de 2,18 g de la base libre purifiée 15 dans l'acétate d'éthyle donne le nitrate fondant à 88-95°. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux de couleur pêche de l'échantillon analytique, fondant à 154-156°.Addition of 0.3 ml of 70% nitric acid (d = 1.42) to a solution of 2.18 g of the purified free base in ethyl acetate gives the nitrate melting at 88- 95 °. By recrystallization from ethyl acetate, peach-colored crystals are obtained from the analytical sample, melting at 154-156 °.
Analyse : 20 C % H % Cl % N %Analysis: 20 C% H% Cl% N%
Calculé pour C23H19C13N2°2*HN03 ! 52,64 3,84 20,27 8,01Calculated for C23H19C13N2 ° 2 * HN03! 52.64 3.84 20.27 8.01
Trouvé ; 52,45 3,92 20,30 7,79 D'une manière similaire, le remplacement du 4-25 chloro-1-naphtol dans l'essai ci-dessus par la p-hydroxydi-phénylamine, le 4-(4-acétyl-1-pipérazinyl)phénol (demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N° 2 804 096) et le p-méthoxybenzylmercaptan et l'utilisation de l'acide convenable formant un sel donnent 9 30 les produits respectifs suivants :Find ; 52.45 3.92 20.30 7.79 Similarly, the replacement of 4-25 chloro-1-naphthol in the above test with p-hydroxydi-phenylamine, 4- (4- acetyl-1-piperazinyl) phenol (patent application of the Federal Republic of Germany DOS No. 2 804 096) and p-methoxybenzylmercaptan and the use of the suitable salt-forming acid give the following respective products:
Oxalate acide de 1-(2-(4-anilinophénoxyéthoxy)- 2- (2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole, fondant à 131 — 135° (tableau I, composé N° 34).1- (2- (4-anilinophenoxyethoxy) - 2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] -1H-imidazole oxalate acid, melting at 131-135 ° (Table I, compound No. 34).
Analyse : 35 C% H % Cl % N %Analysis: 35 C% H% Cl% N%
Calculé pour C25H23C12N302.C2H204 : 58,07 4,51 12,70 7,52Calculated for C25H23C12N302.C2H204: 58.07 4.51 12.70 7.52
Trouvé : 51,71 4,53 12,45 7,57 46 1- (2-(4- (4-acétyl-1-pipérazinyl)phénoxyéthoxyJ-» 2-(2,4-dichlorophénylJéthyl)-1H-imidazole, fondant à 128-130° (tableau I, composé N° 35).Found: 51.71 4.53 12.45 7.57 46 1- (2- (4- (4-acetyl-1-piperazinyl) phenoxyethoxyJ- »2- (2,4-dichlorophenylJethyl) -1H-imidazole, flux at 128-130 ° (Table I, compound No. 35).
Analyse : 5 C% H % Cl % N %Analysis: 5 C% H% Cl% N%
Calculé pour C25H28C12N4°3 : 59'65 5,61 14,08 11,13Calculated for C25H28C12N4 ° 3: 59'65 5.61 14.08 11.13
Trouvé : 59,90 5,64 13,88 10,92Found: 59.90 5.64 13.88 10.92
Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophénylJ-2-( (4-10 méthoxybenzylthio)éthoxyjéthyl)-iH-imidazole, fondant à 86-88° (tableau I, composé N° 36).1- (2- (2,4-DichlorophenylJ-2- ((4-10 methoxybenzylthio) ethoxyjethyl) -iH-imidazole nitrate, melting at 86-88 ° (Table I, compound No. 36).
Analyse : ; C % H % Cl% N % S%Analysis:; C% H% Cl% N% S%
Calculé pour α91Η99αΐ,Ν,0,3.ΗΝ0- : 50,40 4,63 14,17 8,40 6,41Calculated for α91Η99αΐ, Ν, 0.33.ΗΝ0-: 50.40 4.63 14.17 8.40 6.41
Trouvé : 50,23 4,63 14,27 8,34 6,46Found: 50.23 4.63 14.27 8.34 6.46
Exemple 18Example 18
Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4-dichloro-thiophénoxyméthylthio)éthylJ-1H-imidazole (tableau I, 20 composé N° 33)1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2,4-dichloro-thiophenoxymethylthio) ethyl J-1H-imidazole acid fumarate (Table I, Compound No. 33)
On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl}-lH-imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g 25 (0,050 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 25° sous atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 0,75 heure, on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 2,4-dichlorophényle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue , 30 le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec deux portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de 1'hydroxyde de sodium dilué, de l'eau, de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination 35 de l'éther laisse 4,2 g d'une huile trouble gui donne 3,8 g de base libre pure après chromatographie sur 100 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.4.51 g (0.01 mole) of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxythiocarbonylthio) ethyl} -1H-imidazole oxalate acid is added to a stirred solution of 2.02 g 25 (0.050 mole) of sodium hydroxide in 180 ml of ethanol at 25 ° under a nitrogen atmosphere After stirring at 25 ° for 0.75 hours, 2.5 g (0.011 mole) of sodium sulfide are added chloromethyl and 2,4-dichlorophenyl, the mixture is refluxed for 18 hours and concentrated to dryness, the residue is diluted with water and the mixture is extracted with two portions of diethyl ether. having combined the extraction phases with ether, they are washed successively with dilute sodium hydroxide, water, brine and dried over sodium sulphate. ether leaves 4.2 g of a cloudy oil which gives 3.8 g of pure free base after chromatography on 100 g of silicic acid with a mixture of methylene chloride and acetone at 10: 1.
4747
La base libre huileuse (3,8 g) est traitée avec » 950 mg d'acide fumarique en donnant, après dilution à l'acéto- nitrile, le fumarate qui fond à 117-120° après deux recristallisations dans l'acétonitrile.The oily free base (3.8 g) is treated with »950 mg of fumaric acid, giving, after dilution with acetonitrile, the fumarate which melts at 117-120 ° after two recrystallizations from acetonitrile.
5 Analyse : C % H % Cl % N % S %5 Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C18H14C14N2S2.C4H404 : 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05Calculated for C18H14C14N2S2.C4H404: 45.53 3.13 24.44 4.83 11.05
Trouvé : 45,35 3,09 24,10 4,68 11,04 10 Exemple 19Found: 45.35 3.09 24.10 4.68 11.04 10 Example 19
Nitrate de 1-(2-(4-biphénylylméthoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-phényl)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 37)1- (2- (4-biphenylylmethoxyethoxy) -2- (2,4-dichloro-phenyl) ethyl J-1H-imidazole nitrate (Table I, compound No. 37)
On ajoute goutte à goutte en 10 minutes une 15 solution de 3,64 g (0,01 mole) de nitrate de 1—[2— (2,4—di— chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole dans 22 ml de diméthylformamide à une suspension dans l'huile minérale sous agitation, refroidie à l'eau glacée, d'hydrure de sodium à 57 % (926 mg, 0,022 mole) dans 15 ml de DMF sous 20 atmosphère d'azote. On continue d'agiter à 40-45° pendant 20 minutes pour achever la formation du sel. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute une solution de 2,03 g (0,01 mole) de 4-chlorométhylbiphényle dans 10 ml de THF. On chauffe ensuite le mélange à une température du bain 25 d'huile de 65° pendant 3 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. La phase d'éther est lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et l'éther est chassé. Le résidu est dissous dans de l?acétonitrile et l'huile minérale est 30 éliminée par lavage au n-pentane (deux fois). L'acétonitrile est chassé et le résidu est Chromatographié sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1, et on obtient ainsi 1,56 g de la base libre sous la forme d'une huile jaune. Une solution de 1,56 g de la 35 base libre dans l'acétate d'éthyle est traitée avec 300 mg d'acide oxalique en donnant l'oxalate acide qui fond à 113— 121° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, puis recristallisation dans le nitrométhane. L'oxalate acide est réparti entre de l'éther de diéthyle et une solution aqueuse 48 diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est lavée à ~ l'eau et à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée. Par traitement d'une solution de la base libre résultante dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide nitrique à 5 70 % (d=1,42), on obtient le nitrate indiqué dans le titre, fondant à 114-116,5°. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique, fondant à 115-118,5°.A solution of 3.64 g (0.01 mole) of 1— [2— (2,4-di- chlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethyl J-1H solution is added dropwise over 10 minutes. -imidazole in 22 ml of dimethylformamide in a suspension in mineral oil with stirring, cooled with ice water, of sodium hydride at 57% (926 mg, 0.022 mole) in 15 ml of DMF under 20 atmosphere nitrogen. Stirring is continued at 40-45 ° for 20 minutes to complete the formation of the salt. The cooling bath is replaced and a solution of 2.03 g (0.01 mole) of 4-chloromethylbiphenyl in 10 ml of THF is added. The mixture is then heated to an oil bath temperature of 65 ° for 3 hours and concentrated to dryness. The residue is partitioned between diethyl ether and water. The ether phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and the ether is removed. The residue is dissolved in acetonitrile and the mineral oil is washed off with n-pentane (twice). The acetonitrile is removed and the residue is chromatographed on 120 g of silicic acid with a mixture of methylene chloride and acetone at 10: 1, and 1.56 g of the free base are thus obtained in the form of a yellow oil. A solution of 1.56 g of the free base in ethyl acetate is treated with 300 mg of oxalic acid to give the acid oxalate which melts at 113-121 ° after recrystallization from ethyl acetate , then recrystallization from nitromethane. The acid oxalate is distributed between diethyl ether and a dilute aqueous solution 48 of sodium hydroxide. The ether phase is washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. By treating a solution of the resulting free base in ethyl acetate with 70% nitric acid (d = 1.42), the nitrate indicated in the title is obtained, melting at 114-116 , 5 °. By recrystallization from ethyl acetate, colorless crystals are obtained from the analytical sample, melting at 115-118.5 °.
Analyse : 10 C % H% Cl% N%Analysis: 10 C% H% Cl% N%
Calculé pour C9fiH94C19N9°9*HN0·} : 58,88 4,75 13,37 7,92Calculated for C9fiH94C19N9 ° 9 * HN0 ·}: 58.88 4.75 13.37 7.92
Trouvé : 58,67 4,98 12,89 7,73Found: 58.67 4.98 12.89 7.73
Exemple 20 15 Sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichlorophényle (Schéma III, 21_, Z=C1, n=1, Y=S, m=0, R1,2=2,6-dichloro)Example 20 Chloromethyl and 2,6-dichlorophenyl sulfide (Scheme III, 21_, Z = C1, n = 1, Y = S, m = 0, R1,2 = 2,6-dichloro)
En suivant le mode opératoire général de Goralski et Burk (J. Or g. Chem., 42, 3094 (1977)), on ajoute 0,6 g 20 (2,2 mmoles) de bromure de benzyltriéthylammonium à un mélange sous agitation de 12,0 g (0,067 mole) de 2,6-di-chlorothiophénol et de 4,42 g (0,067 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre à 85 % dans 300 ml de bromochlorométhane à 22°. Il s'ensuit une réaction exothermique immédiate, la 25 température montant à 38°. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre le mélange et on chasse le bromochlorométhane en excès dans un ' évaporateur rotatif pour obtenir une huile de couleur ambrée.Following the general procedure of Goralski and Burk (J. Or g. Chem., 42, 3094 (1977)), 0.6 g (2.2 mmol) of benzyltriethylammonium bromide is added to a mixture with stirring. 12.0 g (0.067 mole) of 2,6-dichlorothiophenol and 4.42 g (0.067 mole) of 85% powdered potassium hydroxide in 300 ml of 22 ° bromochloromethane. An immediate exothermic reaction ensues, the temperature rising to 38 °. Stirring is continued at room temperature for 2 hours. The mixture is filtered and the excess bromochloromethane is removed in a rotary evaporator to obtain an amber colored oil.
Une solution de l'huile dans l'éther diéthylique est 30 déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide cristalline. Par recristallisation dans du "Skellysolve-B", on obtient 11,9 g de gros cristaux du composé indiqué dans le titre, fondant à 52,5-55,5°.A solution of the oil in diethyl ether is dried over sodium sulfate and concentrated to give the crude product as a crystalline solid. By recrystallization from "Skellysolve-B", 11.9 g of large crystals of the title compound are obtained, melting at 52.5-55.5 °.
49 *49 *
Exemple 21 * Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,6-dichloro- phénylthiométhylthio)éthyl]-1H-imidazole (tableau I, composé N° 39) 5 -Example 21 * Acid fumarate of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2,6-dichlorophenylthiomethylthio) ethyl] -1H-imidazole (Table I, compound No. 39) 5 -
On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1 — [2— (2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl )-lH- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,050 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 10 25° sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 0,75 heure, on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichlorophényle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec 15 deux portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de 1'hydroxyde de sodium dilué, de l'eau, de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 4,4 g d'une huile trouble qui donne 2,56 g 20 de la base libre pure après chromatographie sur 150 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.4.51 g (0.01 mole) of 1 - [2 - (2,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxythiocarbonylthio) ethyl) -1H-imidazole acid oxalate is added to a stirred solution of 2.02 g (0.050 mole) of sodium hydroxide in 180 ml of ethanol at 25 ° under a nitrogen atmosphere. After stirring at 25 ° for 0.75 hour, 2.5 g (0.011 mol) of chloromethyl and 2,6-dichlorophenyl sulfide are added. The mixture is refluxed for 18 hours and concentrated to dryness. The residue is diluted with water and the mixture is extracted with two portions of diethyl ether. After having combined the extraction phases with ether, they are washed successively with dilute sodium hydroxide, water, brine and dried over sodium sulfate. Removal of the ether leaves 4.4 g of a cloudy oil which gives 2.56 g of the pure free base after chromatography on 150 g of silicic acid with a mixture of methylene chloride and acetone at 10: 1.
On traite une solution de 2,56 g de la base libre dans l'acétonitrile avec 632 mg d'acide fumarique pour 25 obtenir 2,22 g de cristaux incolores du fumarate acide fondant à 134-136°. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient l'échantillon analytique fondant à 133— 136°.A 2.56 g solution of the free base in acetonitrile is treated with 632 mg of fumaric acid to give 2.22 g of colorless crystals of acid fumarate melting at 134-136 °. By recrystallization from acetonitrile, the analytical sample melting at 133-136 ° is obtained.
Analyse : 30 C % H % Cl % N % S %Analysis: 30 C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C18H14C14N2S2.C4H404 : 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05Calculated for C18H14C14N2S2.C4H404: 45.53 3.13 24.44 4.83 11.05
Trouvé : 45,36 3,02 24,29 5,00 11,03 50Found: 45.36 3.02 24.29 5.00 11.03 50
Exemple 22 » Sesquifumarate acide de 1-(2-(4-chlorophénoxyméthylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthylj-lH-imidazole (tableau I, composé N° 41) 5 ---Example 22 1- (2- (4-chlorophenoxymethylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethylj-1H-imidazole sesquifumarate acid (Table I, compound No. 41) 5 ---
En suivant le mode opératoire de l'exemple 21r et en remplaçant le sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichloro-phényle par l'éther de chlorométhyle et de 4-chlorophényle, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 158-10 160°.Following the procedure of Example 21r and replacing the chloromethyl and 2,6-dichlorophenyl sulfide with chloromethyl and 4-chlorophenyl ether, the compound indicated in the title is obtained, melting at 158 -10 160 °.
Analyse : C% H % Cl% N % S %Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C18H15C13N20S.1,5(C4H404) : 49,04 3,60 18,09 4,77 5,45 15 Trouvé : 49,28 3,74 17,74 4,85 5,51Calculated for C18H15C13N20S.1.5 (C4H404): 49.04 3.60 18.09 4.77 5.45 15 Found: 49.28 3.74 17.74 4.85 5.51
Exemple 23Example 23
Fumarate acide de 1- { -2-[(4-chlorophénylthio)méthoxy ]-2-(2,4-dichlorophénylJéthyl]-lH-imidazole (tableau I, composé N° 40) 20 -1- {-2 - [(4-chlorophenylthio) methoxy] -2- (2,4-dichlorophenylJethyl] -1H-imidazole acid fumarate (Table I, compound No. 40) 20 -
On ajoute 2,57 g (0,01 mole) de 1-(2,4-dichloro- phényl)-2-(lH-1-imidazolyl)éthanol (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 655 et Godefroi et collaborateurs, voir ci-dessus) à un mélange sous agitation d'une suspension dans 25 l'huile minérale d'hydrure de sodium à 57 % (463 mg, 0,011 mole) dans 15 ml de DMF et 10 ml de THF, sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange au reflux modéré „ pendant 0,75 heure pour achever la formation du sel. On refroidit le mélange dans un bain d'eau et de glace et on y 30 ajoute une solution de 1,93 g (0,01 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 4-chlorophényle dans 3 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre. Une solution du résidu dans l'éther de diéthyle est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse 35 de carbonate de sodium, de la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est dissous dans de 1'acétonitrile et l'huile minérale est éliminée par lavage au n-pentane (2 fois). L'élimination de 1'acétonitrile laisse une huile de couleur foncée qu'on 51 t chromatographie sur 120 g d'acide silicique avec un mélange ’ de chlorure de méthylène et d'acétone à 20:1 pour obtenir 1,79 g d'une huile brune qui cristallise. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient 1,5 g de la base libre 5 fondant à 95-97°.2.57 g (0.01 mole) of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1-imidazolyl) ethanol are added (United States Patent No. 3,717,655 and Godefroi et al., See above) to a stirred mixture of a suspension in 57% sodium hydride mineral oil (463 mg, 0.011 mole) in 15 ml of DMF and 10 ml of THF, under a nitrogen atmosphere. The mixture is heated at moderate reflux for 0.75 hours to complete the formation of the salt. The mixture is cooled in an ice-water bath and a solution of 1.93 g (0.01 mole) of chloromethyl and 4-chlorophenyl sulfide in 3 ml of THF is added thereto. The mixture is heated at moderate reflux for 18 hours and concentrated. A solution of the residue in diethyl ether is washed successively with water, an aqueous solution of sodium carbonate, brine, then it is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in acetonitrile and the mineral oil is removed by washing with n-pentane (2 times). Removal of acetonitrile leaves a dark colored oil which is chromatographed on 120 g of silicic acid with a mixture of methylene chloride and acetone at 20: 1 to obtain 1.79 g of a brown oil that crystallizes. By recrystallization from cyclohexane, 1.5 g of the free base 5, melting at 95-97 °, are obtained.
Le traitement d'une solution de la base libre dans l'acétonitrile avec l'acide fumarique donne le fumarate acide fondant à 128-130°. Deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve-B" donnent 10 l'échantillon analytique fondant à 129-133°.Treatment of a solution of the free base in acetonitrile with fumaric acid gives the acid fumarate melting at 128-130 °. Two recrystallizations from a mixture of ethyl acetate and "Skellysolve-B" give the analytical sample melting at 129-133 °.
Analyse : C % H % Cl% N % S %Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C18H15C13N20S.C4H404 : 49,87 3,61 20,07 5,29 6,05 15 Trouvé : 49,80 3,60 19,99 5,17 6,20Calculated for C18H15C13N20S.C4H404: 49.87 3.61 20.07 5.29 6.05 15 Found: 49.80 3.60 19.99 5.17 6.20
Exemple 24Example 24
Fumarate acide de 1-(2-(4-chlorobenzylthiométhylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 42) 20 -1- (2- (4-chlorobenzylthiomethylthio) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl J-1H-imidazole acid fumarate (Table I, compound No. 42) 20 -
On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-[2- (2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylJ-lH- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 25° sous 25 atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 0,75 heure, on ajoute une solution de 2,07 g (0,01 mole) de sulfure de 4- chlorobenzyle et de chlorométhyle dans 2 ml d'éthanol. On fait refluer le mélange pendant 20 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et 30 de l'eau. La phase d'éther est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 3,3 g de la base libre sous la forme d'une huile brune visqueuse. Par 35 traitement d'une solution de 3,3 g de la base libre dans l'acétonitrile avec 0,78 g d'acide fumarique, on obtient 2,5 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 120-125°.4.51 g (0.01 mole) of 1- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxythiocarbonylthio) ethyl J-1H-imidazole oxalate is added to a stirred solution of 2.02 g (0.05 mole) of sodium hydroxide in 180 ml of ethanol at 25 ° under a nitrogen atmosphere. After stirring at 25 ° for 0.75 hour, a solution of 2.07 g (0.01 mole) of 4-chlorobenzyl sulfide and chloromethyl in 2 ml of ethanol is added. The mixture is refluxed for 20 hours and concentrated to dryness. The residue is partitioned between diethyl ether and water. The ether phase is washed successively with water, an aqueous solution of sodium carbonate, water and brine, then it is dried over sodium sulfate. Removal of the ether leaves 3.3 g of the free base in the form of a viscous brown oil. By treating a solution of 3.3 g of the free base in acetonitrile with 0.78 g of fumaric acid, 2.5 g of the title compound are obtained, melting at 120-125 °.
Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique, fondant à 40 121-123°.By recrystallization from ethyl acetate, colorless crystals are obtained from the analytical sample, melting at 40 121-123 °.
5252
Analyse : C% H % Cl% N % S%Analysis: C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C19H17C13N2S2.C4H404 î 49,34 3,78 19,00 5,00 11,45 5 Trouvé : 49,70 3,90 18,94 5,24 11,39Calculated for C19H17C13N2S2.C4H404 î 49.34 3.78 19.00 5.00 11.45 5 Found: 49.70 3.90 18.94 5.24 11.39
Exemple 25Example 25
Oxalate acide de 1-(2-( (4-chlorobenzylthio)méthoxy)-2-(2,4-dichlorophénylJéthyl)-iH-imidazole (tableau I, composé N° 43) io -:-1- (2- ((4-chlorobenzylthio) methoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl Jethyl) -iH-imidazole oxalate acid (Table I, compound No. 43) io -: -
On ajoute 2,57 g (0,01 mole) de 1-(2-(2,4-di-chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole à une suspension dans l'huile minérale, sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (463 mg, 0,011 mole) dans un mélange de 15 15 ml de DMF et de 10 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant une demi-heure pour achever la formation du sel. On ajoute une solution de 2,07 g (0,01 mole) de sulfure de 4-chlorobenzyle et de chlorométhyle et on chauffe le mélange au reflux modéré pendant 20 heures.2.57 g (0.01 mole) of 1- (2- (2,4-dichlorophenyl) -2- (2-hydroxyethoxy) ethylJ-1H-imidazole is added to a suspension in mineral oil, under stirring, 57% sodium hydride (463 mg, 0.011 mole) in a mixture of 15 ml of DMF and 10 ml of THF The mixture is heated at moderate reflux for half an hour to complete the formation of Add a solution of 2.07 g (0.01 mole) of 4-chlorobenzyl sulfide and chloromethyl and heat the mixture at moderate reflux for 20 hours.
20 On le répartit entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On filtre la phase d'éther pour enlever l'alcool de départ (1,3 g). Le filtrat d'éther est concentré. Une solution du résidu dans l'acétonitrile est lavée deux fois au n-pentane pour éliminer l'huile minérale. L'acétonitrile est éliminé et 25 le résidu est chromatographié sur 30 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 25:3 pour donner 190 mg de base libre sous la forme d'une huile brune ’ visqueuse. Par traitement d'une solution de 190 mg de la base libre dans l'acétate d'éthyle avec 40 mg d'acide oxalique, on 30 obtient des cristaux incolores du composé indiqué dans le titre, fondant à 148-150°. Le produit fond à 153,5-154° après recristallisation dans l'acétonitrile.It is partitioned between diethyl ether and water. The ether phase is filtered to remove the starting alcohol (1.3 g). The ether filtrate is concentrated. A solution of the residue in acetonitrile is washed twice with n-pentane to remove the mineral oil. The acetonitrile is removed and the residue is chromatographed on 30 g of silicic acid with a mixture of methylene chloride and acetone at 25: 3 to give 190 mg of free base in the form of a viscous brown oil . By treating a solution of 190 mg of the free base in ethyl acetate with 40 mg of oxalic acid, colorless crystals of the title compound are obtained, melting at 148-150 °. The product melts at 153.5-154 ° after recrystallization from acetonitrile.
Analyse : C% H % Cl% N % S% 35 Calculé pour C19H17C13N20S.C2H204 : 48,71 3,70 20,54 5,41 6,19Analysis: C% H% Cl% N% S% 35 Calculated for C19H17C13N20S.C2H204: 48.71 3.70 20.54 5.41 6.19
Trouvé : 49,21 3,71 19,95 5,30 6,73Found: 49.21 3.71 19.95 5.30 6.73
Les composés antimicrobiens de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne 53 contre une grande variété d'agents pathogènes pour l'homme et - les animaux, en plus de ceux qui ont été indiqués sur les tableaux II et III ci-dessus, et ils sont donc utiles non seulement dans des applications pharmaceutiques, mais aussi 5 dans des applications agricoles, industrielles, ménagères et dans d'autres applications qui nécessitent une telle activité. Généralement, les compositions antimicrobiennes peuvent contenir ces composés à des concentrations quelconques, c'est-à-dire d'environ 0,1 à environ 99,9 % dans 10 un support ou véhicule convenable classique adapté au but recherché. Par exemple, des concentrés d'environ 10 à 90 % peuvent être préparés en vue d'une dilution par l'utilisateur à des concentrations généralement comprises entre environ 0,1 et 10 %.The antimicrobial compounds of the invention display antifungal and antibacterial activity against a wide variety of pathogens for humans and animals, in addition to those indicated in Tables II and III above, and they are therefore useful not only in pharmaceutical applications, but also in agricultural, industrial, household and other applications which require such activity. Generally, the antimicrobial compositions can contain these compounds in any concentrations, that is to say from approximately 0.1 to approximately 99.9% in a conventional suitable carrier or vehicle suitable for the intended purpose. For example, concentrates of about 10 to 90% can be prepared for dilution by the user at concentrations generally between about 0.1 and 10%.
15 Dans le cas de formulations pharmaceutiques, les compositions peuvent être sous la forme solide, semi-solide ou liquide, par exemple comprimés, capsules, poudres, suppositoires, solutions liquides, suspensions, crèmes, lotions, gels, pommades, etc. Des supports ou excipients non 20 toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique normalement utilisés pour des formulations solides comprennent le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, la gélatine, le lactose, l'amidon, etc. ; pour des formulations semi-25 solides, on peut mentionner par exemple des polyalkylène- glycols, diverses formes de vaseline et d'autres bases pour crèmes ; pour des formulations liquides, on peut mentionner . par exemple l'eau, des huiles d'origine végétale et des solvants de bas point d'ébullition tels que 1'isopropanol, 30 des naphtalènes hydrogénés, etc. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles qu'une stérilisation et peuvent renfermer des excipients pharmaceutiques classiques tels que des 35 préservateurs, des agents stabilisants, des agents émulsionnants, des sels destinés au réglage de la pression osmotique et des tampons. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres substances douées d'activité thérapeutique.In the case of pharmaceutical formulations, the compositions may be in the solid, semi-solid or liquid form, for example tablets, capsules, powders, suppositories, liquid solutions, suspensions, creams, lotions, gels, ointments, etc. Pharmaceutically acceptable non-toxic carriers or excipients normally used for solid formulations include tricalcium phosphate, calcium carbonate, kaolin, bentonite, talc, gelatin, lactose, starch, etc. ; for semi-solid formulations, there may be mentioned, for example, polyalkylene glycols, various forms of petroleum jelly and other cream bases; for liquid formulations, it can be mentioned. for example water, vegetable oils and low boiling solvents such as isopropanol, hydrogenated naphthalenes, etc. The pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention may be subjected to conventional pharmaceutical operations such as sterilization and may contain conventional pharmaceutical excipients such as preservatives, stabilizers, emulsifiers, salts for the regulation of osmotic pressure and buffers. The compositions can also contain other substances endowed with therapeutic activity.
5454
Les compositions pharmaceutiques de l'invention * renferment normalement un support non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique en association avec un ou plusieurs composés représentés par la formule 4 en une 5 quantité efficace pour combattre ou prévenir l'état particulier qui est traité. Etant donné que les composés actifs de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne dans une large plage de concentrations, on peut faire varier la quantité efficace. Par exemple, dans des 10 formulations topiques, la quantité peut aller d'environ 0,1 à environ 10 % de la formulation pharmaceutique totale, tandis que dans d'autres formulations, la quantité peut aller de 5 à « 95 % ou plus. De préférence, les compositions pharmaceutiques , de l'invention sont formulées en doses unitaires pour 15 faciliter l'administration (une dose unitaire représentant la quantité d'ingrédients actifs administrée en une prise).The pharmaceutical compositions of the invention * normally contain a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier in association with one or more compounds represented by formula 4 in an amount effective to combat or prevent the particular condition being treated. Since the active compounds of the invention display antifungal and antibacterial activity over a wide range of concentrations, the effective amount can be varied. For example, in topical formulations, the amount can range from about 0.1 to about 10% of the total pharmaceutical formulation, while in other formulations, the amount can range from 5 to "95% or more. Preferably, the pharmaceutical compositions of the invention are formulated in unit doses to facilitate administration (a unit dose representing the amount of active ingredients administered in one dose).
Dans des applications pharmaceutiques, les composés et les compositions de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains et à des animaux par des 20 méthodes classiques, par exemple topiquement, par voie orale, par voie parentérale, etc. L'administration "topique" comprend une application intravaginale, tandis qu'une administration parentérale implique une injection intramusculaire de même qu'une injection sous-cutanée et 25 intraveineuse. Il a été démontré qu'une injection intraveineuse de dérivés imidazoliques était efficace dans le - cas de certaines affections systémiques (voir, par exempleIn pharmaceutical applications, the compounds and compositions of the invention can be administered to humans and animals by conventional methods, for example topically, orally, parenterally, etc. "Topical" administration includes intravaginal application, while parenteral administration involves intramuscular injection as well as subcutaneous and intravenous injection. - An intravenous injection of imidazole derivatives has been shown to be effective for - certain systemic conditions (see, for example
Drugs 9_, 419-420 (1975) qui décrit l'administration intraveineuse du Miconazole, c'est-à-dire du nitrate de Ι- ΒΟ (2,4-dichloro-ß-(2',4'-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]imidazole à des patients atteints de candidiases systémiques). Une application topique est le mode d'administration qu,e l'on préfère dans des applications pharmaceutiques. Pour un tel traitement, une étendue qui est le siège d'un développement 35 fongique ou bactérien ou que l'on doit protéger d'une attaque par des champignons ou par des bactéries peut être traitée avec les composés de formule 4^ de l'invention ou avec des compositions qui en contiennent, par exemple par poudrage, 55 ; aspersion, pulvérisation, rinçage, badigeonnage, immersion, * enduction, revêtement, imprégnation, etc.Drugs 9_, 419-420 (1975) which describes the intravenous administration of Miconazole, i.e. Ι- ΒΟ (2,4-dichloro-ß- (2 ', 4'-dichlorobenzyloxy) phenethyl) nitrate ] imidazole to patients with systemic candidiasis). Topical application is the preferred mode of administration in pharmaceutical applications. For such treatment, an area which is the site of a fungal or bacterial development or which must be protected from attack by fungi or bacteria can be treated with the compounds of formula 4 ^ of the invention or with compositions containing it, for example by dusting, 55; sprinkling, spraying, rinsing, brushing, immersion, * coating, coating, impregnation, etc.
Le régime exact d’administration pharmaceutique des composés et des compositions décrits dans le présent 5 mémoire dépend nécessairement des nécessités de l'individu en traitement, du type de traitement, par exemple selon qu'il s'agit d'un traitement préventif ou curatif, du type d'organismes impliqués et naturellement de l'appréciation du médecin traitant. En général, pour une administration 10 systémique (par exemple par voie orale ou parentérale), il convient d'administrer l'ingrédient actif en quantités comprises entre environ 1 et 100 mg/kg de poids corporel par « jour (de préférence entre environ 5 et 50 mg/kg de poids corporel par jour), que l'on répartit en plusieurs »j 15 applications (par exemple 3 doses individuelles) en vue d'obtenir des résultats efficaces. Pour une administration localisée (par exemple topique), on doit toutefois utiliser proportionnellement moins de l'ingrédient actif.The exact pharmaceutical administration regime for the compounds and compositions described herein necessarily depends on the needs of the individual being treated, on the type of treatment, for example depending on whether it is a preventive or curative treatment. , the type of organism involved and of course the appreciation of the attending physician. In general, for systemic administration (eg, oral or parenteral), the active ingredient should be administered in amounts of between about 1 and 100 mg / kg of body weight per "day (preferably between about 5 and 50 mg / kg body weight per day), which are divided into several applications (for example 3 individual doses) in order to obtain effective results. However, for localized (e.g. topical) administration, less of the active ingredient should be used proportionately.
Dans des applications à l'agriculture, les 20 composés de l'invention peuvent être appliqués directement aux plantes (par exemple graines, feuillage) ou au sol. Des composés de la présente invention peuvent, par exemple, être appliqués à des graines, seuls ou en mélange avec un support solide en poudre. Des exemples représentatifs de supports en 25 poudre comprennent les divers silicates minéraux tels que mica, talc, pyrophyllite et argiles. Les composés de , l'invention peuvent aussi être appliqués aux graines en * mélange avec un agent mouillant tensio-actif classique, avec • ou sans support solide additionnel. Des agents mouillants 30 tensio-actifs que l'on peut utiliser comprennent tous les agents des types anionique, non ionique, amphotere ou cationique classiques. Pour le traitement d'un sol renfermant des champignons, etc., les composés de l'invention peuvent être appliqués sous la forme d'une poudre en mélange avec du 35 sable, de la terre ou un support solide en poudre tel qu'un silicate minéral, avec ou sans addition d'agent tensio-actif, ou bien les composés de l'invention peuvent être appliqués sous la forme d'une solution aqueuse pulvérisable contenant 56 tî i éventuellement un agent dispersant tensio-actif et un support =, solide en poudre. Pour le traitement du feuillage, les composés de l'invention peuvent être appliqués à des plantes en cours de croissance sous la forme d'une composition 5 aqueuse pulvérisable qui renferme un agent dispersant tensio-actif avec ou sans addition de support solide en poudre et de solvants hydrocarbonés.In agricultural applications, the compounds of the invention can be applied directly to plants (eg seeds, foliage) or to the soil. Compounds of the present invention may, for example, be applied to seeds, alone or in admixture with a solid powder carrier. Representative examples of powdered supports include various mineral silicates such as mica, talc, pyrophyllite and clays. The compounds of the invention can also be applied to seeds in a mixture with a conventional surface-active wetting agent, with or without additional solid support. Surfactant wetting agents which can be used include all agents of the conventional anionic, nonionic, amphoteric or cationic types. For the treatment of a soil containing fungi, etc., the compounds of the invention can be applied in the form of a powder mixed with sand, earth or a solid support in powder form such as mineral silicate, with or without addition of surface-active agent, or the compounds of the invention can be applied in the form of an aqueous sprayable solution containing 56 tî i optionally a surface-active dispersing agent and a support =, solid powder. For the treatment of foliage, the compounds of the invention can be applied to growing plants in the form of an aqueous sprayable composition which contains a surface-active dispersing agent with or without the addition of powdered solid support and hydrocarbon solvents.
Dans des applications industrielles, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour combattre 10 des bactéries et des champignons par contact des agents pathogènes avec les composés de toute manière connue. Des matières capables de servir de support à des bactéries et à des champignons peuvent être protégées par contact, mélange ouIn industrial applications, the compounds of the invention can be used to combat bacteria and fungi by contact of pathogens with the compounds in any known manner. Materials capable of supporting bacteria and fungi can be protected by contact, mixing or
MM
imprégnation de ces matières avec les composés de ·> 15 l'invention. En vue d'accroître leur effet, on peut associer les composés de l'invention avec d'autres pesticides tels que des fongicides, des bactéricides, des insecticides, des acaricides, etc. Une application particulièrement importante des composés de l'invention dans le domaine industriel et 20 agricole réside dans leur utilisation comme préservateurs alimentaires contre des bactéries et des champignons qui altèrent et souillent les aliments.impregnation of these materials with the compounds of the invention. In order to increase their effect, the compounds of the invention can be combined with other pesticides such as fungicides, bactericides, insecticides, acaricides, etc. A particularly important application of the compounds of the invention in the industrial and agricultural field lies in their use as food preservatives against bacteria and fungi which spoil and contaminate food.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et 25 que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.It goes without saying that the present invention has only been described by way of explanation, but in no way limiting, and that numerous modifications can be made without departing from its scope.
« *"*
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