LU82623A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF BIOCOMPATIBLE MATERIALS BY THE SURFACE IMMOBILIZATION OF THE APYRASE, AND ARTICLES MANUFACTURED THEREBY - Google Patents
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Description
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Procédé pour la préparation de matières biocompatibles par l'immobilisation superficielle de l'apyrase, et articles fabriqués obtenus par ce procédé.Process for the preparation of biocompatible materials by the surface immobilization of the apyrase, and manufactured articles obtained by this process.
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La présente invention concerne un procédé pour la préparation de matières polymères et non-polymères biocompatibles par immobilisation de l'apyrase sur leur surface, l'apyrase étant une enzyme capable de catalyser la conversion de l'adénosine diphosphate (ADP) en adënosine monophosphate (AMP), puis la conversion de ce dernier en adénosine. L'invention concerne également les articles fabriqués obtenus par ledit procédé.The present invention relates to a process for the preparation of biocompatible polymeric and non-polymeric materials by immobilizing apyrase on their surface, apyrase being an enzyme capable of catalyzing the conversion of adenosine diphosphate (ADP) to adenosine monophosphate ( AMP), then the conversion of the latter into adenosine. The invention also relates to the manufactured articles obtained by said process.
La possibilité de conférer des propriétés biocompatibles à divers types de matières est d'une importance pratique énorme 15 à l'heure actuelle. Sous ce rapport, il existe des matières qui à cause de leurs bonnes propriétés mécaniques, d'usinage et de résistance, et de l'absence de toxicité, trouvent une application immédiate dans la construction de prothèses de durée moyenne ou longue pour des implantations, ou dans la construction d'éléments de machines auxiliaires utilisées dans la circulation extra-corporelle, telles que les appareils de dialyse rénale ou les coeur et poumon artificiels.The possibility of imparting biocompatible properties to various types of materials is of enormous practical importance at present. In this respect, there are materials which, because of their good mechanical properties, machining and resistance, and the absence of toxicity, find immediate application in the construction of prostheses of medium or long duration for implantations, or in the construction of elements of auxiliary machines used in extracorporeal circulation, such as renal dialysis machines or artificial hearts and lungs.
Pour cette application, les matières qui pourraient être utilisées se trouvent dans une gamme très étendue allant des 25 - polymères cellulosiques,poüyamidiques aliphatiques ou aromatiques,polyesters, polycarbonates, polyuréthanes et PVC jusqu'à des alliages métalliques spéciaux. Malheureusement, l'utilisation de ces matières est fortement limitée par leur biocompatibilité ^ généralement faible. Cela est dû au fait que dès qu'une matière étrangère est insérée dans la circulation sanguine, elle donne naissance immédiatement à la formation de thrombi par suite du déclenchement d'un processus extrêmement compliqué.For this application, the materials which could be used are found in a very wide range, ranging from cellulosic polymers, aliphatic or aromatic polyamides, polyesters, polycarbonates, polyurethanes and PVC to special metal alloys. Unfortunately, the use of these materials is greatly limited by their generally weak biocompatibility. This is due to the fact that as soon as a foreign material is inserted into the bloodstream, it immediately gives rise to the formation of thrombi due to the initiation of an extremely complicated process.
On suppose qu'il y a d'abord une adhérence des plaquettes du sang à la surface de la matière, avec comme conséquence l'élimination de l'ADP et.de la sérotonine des plaquettes, ce qui ensuite provoque l'agglomération des plaquettes. L'ag- / glomération des plaquettes est elle-même un stade fondamental » 2 C'est dû au fait qu'elle donne naissance à l'élimination des phospholipides qui sont essentiels dans le processus de coagulation du sang, en provoquant la conversion du fibrinogène en fibrine.It is assumed that there is first an adhesion of the platelets of the blood to the surface of the material, with as a consequence the elimination of the ADP and of the serotonin of the platelets, which then causes the agglomeration of the platelets . Platelet agglomeration is itself a fundamental stage ”2 This is due to the fact that it gives rise to the elimination of phospholipids which are essential in the process of blood clotting, causing the conversion of fibrinogen to fibrin.
5 Le rôle de l'ADP en tant qu'inducteur de l'agglomération des plaquettes, et par conséquent en tant que déclencheur du processus de formation des thrombi est largement connu. Voir par exemple le travail fondamental de A. Gaarder et A. Hellem dans Nature 192, 531 (1961). On voit par conséquent que 1 ' im-10 mobilisation d'une enzyme telle que l'apyrase, capable de convertir en AMP et en adénosine l'ADP produit par l'adhérence des plaquettes à la surface de la matière mise en contact avec le sang, peut empêcher l'agglomération ultérieure des plaquettes, bloquant ainsi la formation des thrombi. Sous ce rapport 15 les auteurs de la présente invention ont découvert, et cela forme l'objet de la présente invention, que l'immobilisation de l'apyrase sur la surface des matières thrombogènes donne à ces dernières des propriétés biocompatibles satisfaisantes.The role of ADP as an inducer of platelet agglomeration, and therefore as a trigger for the thrombi formation process is widely known. See for example the fundamental work of A. Gaarder and A. Hellem in Nature 192, 531 (1961). It is therefore seen that im-mobilization of an enzyme such as apyrase, capable of converting ADP produced into AMP and adenosine produced by the adhesion of platelets to the surface of the material contacted with the blood, can prevent further aggregation of platelets, thereby blocking the formation of thrombi. In this connection, the authors of the present invention have discovered, and this forms the object of the present invention, that the immobilization of the apyrase on the surface of the thrombogenic materials gives the latter satisfactory biocompatible properties.
Ces propriétés sont indépendantes du système utilisé pour 20 immobiliser l'enzyme. Cette immobilisation peut être faite par adsorption et réticulation ultérieure sur la surface des matières polymères, ou même sur des surfaces métalliques, par exemple sur la surface des aiguilles utilisées pour les connexions artères-veines dans la circulation extracorporelle. 25 Par ailleurs, l'apyrase peut être liée d'une manière cova-These properties are independent of the system used to immobilize the enzyme. This immobilization can be done by adsorption and subsequent crosslinking on the surface of the polymeric materials, or even on metallic surfaces, for example on the surface of the needles used for artery-vein connections in the extracorporeal circulation. In addition, apyrase can be linked cova-
AAT
j lente aux groupes fonctionnels présents sur la surface des r ! matières dont la biocompatibilité doit être augmentée.Il est possible en effet, si nécessaire, d'activer la matière au ? préalable afin de libérer sur sa surface les groupes réactifs 30 qui peuvent être utilisés pour immobiliser l'apyrase.j slow to the functional groups present on the surface of r! materials whose biocompatibility must be increased. It is indeed possible, if necessary, to activate the material at? beforehand in order to release on its surface the reactive groups which can be used to immobilize the apyrase.
Par exemple, l'enzyme peut être fixée d'une façon covalente ! aux groupes amino (ou carboxyle) des polyamides aliphatiques ou aromatiquesayant subi une hydrolyse superficielle ménagée.For example, the enzyme can be covalently attached! to amino (or carboxyl) groups of aliphatic or aromatic polyamides having undergone gentle surface hydrolysis.
De la même façon, les groupes carboxyle des polyesters 35 hydrolyses en surface peuvent être utilisés.Likewise, the carboxyl groups of the surface hydrolyzed polyesters can be used.
> La présente invention est illustrée par les exemples des- criptifs et non limitatifs ci-après.> The present invention is illustrated by the following descriptive and nonlimiting examples.
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Exemple 1Example 1
On prépare des anneaux en "Nylon" 6 (longueur 9 mm, diamètre intérieur 4 mm, diamètre extérieur 5 mm) en prenant soin pendant leur usinage à ce que les bords soient chanfreinés 5 et arrondis."Nylon" rings 6 (length 9 mm, internal diameter 4 mm, external diameter 5 mm) are prepared, taking care during their machining that the edges are chamfered 5 and rounded.
Une gorge profonde de 0,25 mm est réalisée le long du milieu de l'extérieur de l'anneau sur toute sa circonférence.A 0.25 mm deep groove is made along the middle of the outside of the ring around its entire circumference.
»"
Les anneaux sont hydrolysés dans HCl 3,5 N à 37°C pendant 1 heure.The rings are hydrolyzed in 3.5 N HCl at 37 ° C for 1 hour.
Pour s'assurer que l'hydrolyse superficielle du "Nylon" a „ été réalisée, on effectue un essai colorimétrique qui consiste à immerger les anneaux, lavés à l'eau, dans une solution contenant 0,1 % (poids/volume) d'acide trinitrobenzène-sulfonique dans du tétraborate saturé.To ensure that the surface hydrolysis of the "Nylon" has been carried out, a colorimetric test is carried out which consists in immersing the rings, washed with water, in a solution containing 0.1% (weight / volume) d trinitrobenzene sulfonic acid in saturated tetraborate.
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Après environ 1 heure, la formation d'une couleur orangee sur la surface du "Nylon" confirme que l'hydrolyse a bien eu lieu. A ce moment, les anneaux sont immergés dans une solution d'aldéhyde glutarique à 2,5%, et maintenus immergés pendant 3,5 heures à 4°C. Les anneaux sont ensuite lavés 20 rapidement dans l'eau glacée et immergés dans une solution tampon de phosphate 0,01 M contenant 8 mg/ml d'apyrase (activité spécifique 3,4 Ul/mg en utilisant l'ADP comme substrat). On laisse la réaction s'effectuer à 4°C pendant un jour et une nuit. Une fois la réaction terminée, les anneaux 25 sont lavés dans l'eau distillée, et on examine l'activité enzymatique. Un anneau est immergé dans 50 ml d'une solution tampon TRIS HCl 0,1 M de pli 7,4, contenant 0,25 mg/ml d'ADP et 0,5 mg/ml de CaC^.After about 1 hour, the formation of an orange color on the surface of the "Nylon" confirms that the hydrolysis has taken place. At this time, the rings are immersed in a 2.5% glutaric aldehyde solution, and kept immersed for 3.5 hours at 4 ° C. The rings are then washed quickly in ice water and immersed in a 0.01 M phosphate buffer solution containing 8 mg / ml of apyrase (specific activity 3.4 IU / mg using ADP as substrate). The reaction is allowed to take place at 4 ° C overnight and overnight. After the reaction is complete, the rings are washed in distilled water, and the enzyme activity is examined. A ring is immersed in 50 ml of 0.1 M TRIS HCl buffer solution of fold 7.4, containing 0.25 mg / ml of ADP and 0.5 mg / ml of CaCl 2.
Le mélange est maintenu sous agitation à 25°C. Des échantil-30 Ions de 1 ml sont prélevés toutes les trente minutes et sont analysés afin de déterminer les phosphates minéraux selon le procédé de Piske et Subbarrow (C.H. Fiske; Y. Subbarow; J.The mixture is kept stirring at 25 ° C. 1 ml samples are taken every 30 minutes and are analyzed in order to determine the mineral phosphates according to the method of Piske and Subbarrow (C.H. Fiske; Y. Subbarow; J.
Biol. Chem. 66, 375 (1925). Une activité enzymatique de 4,5 ^umoles de phosphates minéraux éliminés en 1 heure est mesurée 35 sur les anneaux.Biol. Chem. 66, 375 (1925). An enzyme activity of 4.5 µmoles of mineral phosphates removed in 1 hour is measured on the rings.
J· Les anneaux de "Nylon" avec l'apyrase liée d'une manière covalente aux groupes amino superficiels sont soumis à un ^— essai de biocomoatibilité "in vivo" en les insérant dans la 4 veine fémorale de chiens de taille moyenne.J · The "Nylon" rings with the apyrase covalently linked to the superficial amino groups are subjected to an "in vivo" biocomoatibility test by inserting them into the 4 femoral vein of medium-sized dogs.
. L'insertion est faite, sous anesthésie générale, et quand l'anneau a été inséré dans ]a veine, il est fixé au moyen d'un fil de soie. La plaie est suturée et des antibiotiques 5 sont administrés aux animaux.. The insertion is made, under general anesthesia, and when the ring has been inserted into a vein, it is fixed by means of a silk thread. The wound is sutured and antibiotics are administered to the animals.
Un anneau de "Nylon" non traité similaire est inséré à titre de comparaison selon le même procédé. e Après une période d'insertion de 15 jours, les anneaux sont extraits et examinés.A similar untreated "Nylon" ring is inserted for comparison according to the same method. e After an insertion period of 15 days, the rings are extracted and examined.
10 L'anneau avec apyrase est trouvé perméable tandis que l'anneau de référence est complètement bouché par des thrombi.The ring with apyrase is found to be permeable while the reference ring is completely blocked by thrombi.
Une mesure faite sur 1'anneau avec apyrase extrait du chien montre environ 4 yumoles de phosphates minéraux éliminés en 1 heure.A measurement made on the ring with apyrase extracted from the dog shows approximately 4 yumoles of mineral phosphates eliminated in 1 hour.
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Exemple 2Example 2
On prépare des anneaux de "Nylon" 6 similaires à ceux i décrits dans l'exemple 1 et on les immerge dans une solution IS tampon de phosphate 0,01 M de pH 7 contenant 8 mg/ml d'apyrase."Nylon" rings 6 similar to those described in Example 1 are prepared and immersed in a 0.01 M phosphate buffer IS solution of pH 7 containing 8 mg / ml of apyrase.
Après 4 heures, on ajoute un volume double d'une solution 20 d'aldéhyde glutarique à 2,5 % dans une solution tampon de phosphate 0,01 M de pH 7.After 4 hours, double the volume of a 2.5% glutaraldehyde solution in 0.01 M phosphate buffer solution, pH 7, is added.
On laisse le mélange agir à 4°C perdant un jour et une nuit. Les anneaux sont ensuite lavés et soumis à l'essai pour l’activité enzymatique selon le procédé décrit dans l'exemple 25 1.The mixture is left to act at 4 ° C, losing a day and a night. The rings are then washed and tested for enzymatic activity according to the process described in Example 25 1.
%%
On trouve une activité enzymatique d'environ 2 jumoles de phosphates minéraux éliminés en une heure par un seul anneau.There is an enzymatic activity of approximately 2 jumps of mineral phosphates eliminated in one hour by a single ring.
L'essai de biocompatibilité "in vivo" est effectuée en insérant des anneaux avec apyrase et des anneaux de référence | 30 j dans la veine fémorale des chiens de taille moyenne.The "in vivo" biocompatibility test is carried out by inserting rings with apyrase and reference rings | 30 days in the femoral vein of medium-sized dogs.
Le procédé suivi pour cet essai est celui indiqué dans l'exemple 1. Après une période d'insertion de 15 jours, les anneaux sont extraits. L'anneau avec apyrase est trouvé perméable et l'activité enzymatique mesurée est équivalente 35 à environ 2 ^umoles de phosphates minéraux éliminés en une heure. i L'anneau de "Nylon" de référence est par contre complètement bouché. .The procedure followed for this test is that indicated in Example 1. After an insertion period of 15 days, the rings are extracted. The ring with apyrase is found to be permeable and the enzymatic activity measured is equivalent to about 2 µmoles of mineral phosphates removed in one hour. i The reference "Nylon" ring is however completely blocked. .
♦ 5♦ 5
Exemple 3Example 3
On prépare des anneaux de polyéthylëne-téréphtalate similaires à ceux décrits dans l'exemple 1. Les anneaux sont hydrolyses dans NaOH 1 M à 50°C pendant 5 heures. Les anneaux 5 sont ensuite lavés et immergés dans 50 ml d'une solution contenant 8 mg/ml d'apyrase et 10 mg/ml de N-éthyl-N1(3-dimé-thylaminopropylcarbodiimide) dans un tampon de phosphate 0,1 <· M à pH 6,8. La réaction est effectuée à 4°C pendant une nuit.Polyethylene terephthalate rings similar to those described in Example 1 are prepared. The rings are hydrolyzed in 1 M NaOH at 50 ° C. for 5 hours. The rings 5 are then washed and immersed in 50 ml of a solution containing 8 mg / ml of apyrase and 10 mg / ml of N-ethyl-N1 (3-dimé-thylaminopropylcarbodiimide) in a phosphate buffer 0.1 < · M at pH 6.8. The reaction is carried out at 4 ° C overnight.
De cette façon, l'apyrase est liée au support par la formation 10 d'une liaison amido entre les groupes ^ -aminolysine et l'enzyme et les groupes carboxyle du polyester hydrolyse en surface. L'examen de l'activité enzymatique sur les anneaux, effectué comme indiqué dans l'exemple 1, donne approximativement 4 yjmoles de phosphates minéraux éliminés en 1 heure par anneau. 15 L'essai de biocompatibilité "in vivo" est effectué en insérant les anneaux de polyester avec apyrase et les anneaux non traités dans la veine fémorale des chiens d'expérience. Le procédé décrit dans l'exemple 1 est suivi. Après 15 jours d'insertion, les anneaux sont extraits. L'anneau de référence 20 est complètement bouché tandis que l'anneau avec apyrase est perméable avec seulement quelques thrombi sporadiques.In this way the apyrase is linked to the support by the formation of an amido bond between the--aminolysin groups and the enzyme and the carboxyl groups of the surface hydrolyzed polyester. Examination of the enzymatic activity on the rings, carried out as indicated in Example 1, gives approximately 4 μmoles of mineral phosphates eliminated in 1 hour per ring. The "in vivo" biocompatibility test is carried out by inserting the polyester rings with apyrase and the untreated rings into the femoral vein of experimental dogs. The process described in Example 1 is followed. After 15 days of insertion, the rings are extracted. The reference ring 20 is completely plugged while the ring with apyrase is permeable with only a few sporadic thrombi.
L'examen de l'activité enzymatique sur l'anneau après l'insertion "in vivo" donne environ 3 yrmoles de phosphates minéraux éliminées en une heure.Examination of the enzymatic activity on the ring after insertion "in vivo" gives approximately 3 μmoles of mineral phosphates eliminated in one hour.
25 » Exemple 425 »Example 4
On prépare des anneaux de polyéthylène-tëréphtalate similaires à ceux décrits dans l'exemple 1. L'apyrase est réticulée sur ces anneaux suivant le procédé indiqué dans l'exemple 2. Après immobilisation, on trouve canono activité enzymatique par anneau environ 3 ^umoles de phosphates minéraux éliminées en une heure. L'essai de biocompatibilité "in vivo" sur les chiens, effectué selon le procédé décrit dans l'exemple 1, donne des. résultats positifs pour les anneaux avec apyrase réticulée, qui sont trouvés être perméables et presque complètement 35 exempts de thrombi, tandis que les anneaux de référence sont complètement bouchés. L'activité enzymatique résiduelle desPolyethylene terephthalate rings similar to those described in Example 1 are prepared. The apyrase is crosslinked on these rings according to the process indicated in Example 2. After immobilization, the enzyme activity is found by ring approximately 3 μmoles of mineral phosphates eliminated in one hour. The "in vivo" biocompatibility test on dogs, carried out according to the method described in Example 1, gives. positive results for rings with crosslinked apyrase, which are found to be permeable and almost completely free of thrombi, while the reference rings are completely plugged. The residual enzymatic activity of
HH
yT anneaux est d'environ 2,5 yjmoles de phosphates minéraux » t i éliminées en une heure.yT rings is about 2.5 yjmoles of mineral phosphates »t i eliminated in one hour.
I Exemple 5I Example 5
On prépare des anneaux en acier C 50 similaires à ceux décrits dans l'exemple 1. L'apyrase est fixée sur quelques-uns d'entre eux par réticulation avec l'aldéhyde glutarique par le procédé décrit dans l'exemple 1. L'activité immobilisée ! sur chaque groupe est mesurée et se trouve être d'environ i « | 1,5 ^umole de phosphates minéraux éliminée en 1 heure. Les | essais de biocompatibilité "in vivo" sont effectués sur des ! * 10 ! chiens d'expérience comme décrit précédemment.C 50 steel rings similar to those described in Example 1 are prepared. The apyrase is fixed to a few of them by crosslinking with glutaric aldehyde by the process described in Example 1. The immobilized activity! on each group is measured and happens to be around i "| 1.5 ^ umole of mineral phosphates eliminated in 1 hour. The | "in vivo" biocompatibility tests are carried out on! * 10! experience dogs as previously described.
. Après 15 jours d'insertion, les anneaux sont extraits et examinés. Tandis que les anneaux de référence se révèlent être complètement bouchés, les anneaux avec apyrase réticulée sont trouvés ouverts et avec seulement quelques thrombi à l'intérieur.. After 15 days of insertion, the rings are extracted and examined. While the reference rings appear to be completely plugged, the rings with crosslinked apyrase are found open and with only a few thrombi inside.
L'activité résiduelle des anneaux traités avec apyrase, après insertion, est de 0,9 ^umole de phosphates minéraux éliminée par heure.The residual activity of the rings treated with apyrase, after insertion, is 0.9 μmol of mineral phosphates eliminated per hour.
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