LT3592B - Substituted amide derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists - Google Patents
Substituted amide derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- LT3592B LT3592B LTIP494A LTIP494A LT3592B LT 3592 B LT3592 B LT 3592B LT IP494 A LTIP494 A LT IP494A LT IP494 A LTIP494 A LT IP494A LT 3592 B LT3592 B LT 3592B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- alkoxycarbonyl
- substituent
- Prior art date
Links
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 title abstract description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 189
- -1 arylalkoxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 117
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 105
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 102
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 142
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 36
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 26
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims description 26
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 26
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 8
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N aminocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(N(C)C)C(C)=C1 IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 438
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 266
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 177
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 169
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 description 130
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 113
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 110
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 108
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 100
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 67
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 45
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 42
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 11
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 10
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 5
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZHZUCUJVSBWEW-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-4-[[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonylmethyl]bicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)CC23C(CC(CC2)C3(C)C)=O)CC1 TZHZUCUJVSBWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-imidazol-5-yl)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CN=CN1 MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- BGABKEVTHIJBIW-XVKPBYJWSA-N [(1s,4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonyl chloride Chemical compound C1C[C@]2(CS(Cl)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C BGABKEVTHIJBIW-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- VZMLEMYJUIIHNF-DQRAZIAOSA-N [4-[(z)-4-(4-propanoyloxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] propanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1C(\CC)=C(\CC)C1=CC=C(OC(=O)CC)C=C1 VZMLEMYJUIIHNF-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPMYWJHPJWKDHN-UHFFFAOYSA-N methyl 7,7-dimethyl-4-[[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonylmethyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C2(C)C)CCC12CS(=O)(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C BPMYWJHPJWKDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SMCSZNIKGXWDAT-UHFFFAOYSA-N n-[7,7-dimethyl-4-[[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonylmethyl]-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)CC23C(CC(CC2)C3(C)C)=NO)CC1 SMCSZNIKGXWDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS(C)(=O)=O CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PZEMWPDUXBZKJN-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCO PZEMWPDUXBZKJN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BGABKEVTHIJBIW-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound C1CC2(CS(Cl)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C BGABKEVTHIJBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RTYUZFTYDVDLHW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1N1CCNCC1 RTYUZFTYDVDLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FINXGQXNIBNREL-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 FINXGQXNIBNREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYOOHSQOIDDOO-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 OJYOOHSQOIDDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHNHXQYRPDFPN-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(C(=O)O)CN1CC2 LXHNHXQYRPDFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONPYFGNNQXRKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C(C(C)(C)C)C1=CC=CC=N1 RONPYFGNNQXRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIXALIYBXWVSS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(phenylmethoxymethyl)imidazol-4-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)C1=CN=CN1COCC1=CC=CC=C1 ZCIXALIYBXWVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEFLIAQEHRNFH-UHFFFAOYSA-N 4-[(7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methylsulfonyl]-1-(2-methylphenyl)piperazin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)CN(S(=O)(=O)CC23C(CC(CC2)C3(C)C)=O)CC1 BYEFLIAQEHRNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDIADYFTZOMJR-UHFFFAOYSA-N 4-[(7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methylsulfonyl]-3-methyl-1-(2-methylphenyl)piperazin-2-one Chemical compound O=C1C(C)N(S(=O)(=O)CC23C(CC(CC2)C3(C)C)=O)CCN1C1=CC=CC=C1C ZGDIADYFTZOMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(O)C(C)NCCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSTZXHMLRSZBD-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CCCC(O)=O MLSTZXHMLRSZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRFFTPHIUFJSH-UHFFFAOYSA-N 4-propylbicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1(CCC)C2 AGRFFTPHIUFJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDWWDOEGFOQKS-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-4-[[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonylmethyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)CC23C(=CC(CC2)C3(C)C)C(O)=O)CC1 UHDWWDOEGFOQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical group N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N R-propylene oxide Chemical compound C[C@@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- NOZRVXZQKRUDPY-UAIGNFCESA-N S(O)(O)(=O)=O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(O)(O)=O Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(O)(O)=O NOZRVXZQKRUDPY-UAIGNFCESA-N 0.000 description 1
- 206010067723 Skin plaque Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 241001486863 Sprattus sprattus Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046797 Uterine ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOCXFNHXGGRRPP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid dodecanoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CCCCCCCCCCCC(O)=O IOCXFNHXGGRRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- PJJZFXPJNUVBMR-UHFFFAOYSA-L magnesium benzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 PJJZFXPJNUVBMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IAASFZKSDWVKLL-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate hydrobromide Chemical compound Br.CO[N+]([O-])=O IAASFZKSDWVKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- YBPWIGUPOVLPNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-7,7-dimethyl-4-[[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]sulfonylmethyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)CC23C(=CC(CC2)C3(C)C)C(=O)NCCC=2N=CNC=2)CC1 YBPWIGUPOVLPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- STHYIQVNJALRTN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methylphenyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 STHYIQVNJALRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=O ACNRTYKOPZDRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Junginiai, kurių formulė yra:
cAr!
Junginiai, atitinkantys šią struktūrinę formulę, kai R1 yra (1) vandenilis, (2) alkoksikarbonilas arba (3) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra hidroksilas, alkoksilas, karboksilas, karboksialkilas, alkilsulfonilas arba alkoksikarbonilas;
ir
R2 yra (1) vandenilis, (2) alkoksilas, (3) arilalkoksilas, (4) alkoksikarbonilas, (5) alkoksikarbonilaminas, (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas, (7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas arba keli pakaitai yra iš grupės, kurioje yra karboksilas, karboksialkiias arba SO3H, (8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris neterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (S) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules
kai minimi pakaitai yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksilas, karboksialkiias, karboksiarilalkilas, arilalkilkarboniias, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilaikilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkiias, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilaikilas arba (10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilaikilas, Hetarba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, aikiisuifcn'.ias, karboksialkiias. Cyc, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilaikilas, arilalkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas. kai minėtas pakaitas yra penkianaris neterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroaiomai yra N. kai Het reikšmės pateiktos aukščiau heterocikliniams žiedams ir kai Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksoliniias. Šie junginiai yra oksitocino antagonistai ir yra naudingi gydant priešlaikinį gimdymą, dismenorėją ir siekiant sustabdyti gimdymą, ruošiantis Cezario pjūviui.
i
Šis išradimas pateikia naujus junginius, naujas sudėtis, jų naudojimo bei gamybos metodus. Šie junginiai apskritai yra naudingi farmakologijoje, kaip preparatai akušerinėje ir ginekologinėje terapijoje. Aukščiau minėtas farmakologinis aktyvumas yra panaudojamas gydant žinduolius. Kalbant konkrečiau, šio išradimo junginiai gali būti panaudoti priešlaikinio gimdymo atveju, gimdymo sustabdymui, ruošiant gimdymą Cezario pjūvio metodu, bei gydant dismenorėją. Šiuo metu akušeriniai ir ginekologiniai terapijai trūksta tokių preparatų.
Akušerijos srityje viena pagrindinių problemų yra priešlaikinis gimdymas. Daug nėštumų po 30 savaičių patiria gimdymo sąrėmius ir gimdymą, o tai yra pagrindinė sergamumo ir mirtingumo priežastis. Nors neonatalinė priežiūra pasiekusi didelių laimėjimų, daugeliu atvejų geriau išlaikyti vaisių gimdoje.
Šiuo metu praktikoje naudojamų tokolitinių (gimdą atpalaiduojančių) agentų tarpe yra beta2-adrenerginiai agonistai, magnio sulfatas ir etanolis. Ritodrinas, pagrindinis beta2-adrenerginis agonistas, sukelia daug šalutinių kardiovaskuliarinių ir medžiagų apykaitos efektų motinos organizme, tarp jų tachikardija, padidėjusi renino sekrecija, hiperglikemija (ir reaktyvinė hipoglikemija kūdikio organizme). Kiti beta2adrenerginiai agonistai, tarp jų terbutalinas ir albuterolis pasižymi panašiais šalutiniais efektais kaip ir ritodrinas. Magnio sulfatas, kai jo koncentracija plazmoje viršija terapinį lygį (4-8 mg/dL), gali slopinti širdies laidumą ir neuromuskuliarinę transmisiją, kvėpavimo depresiją ir širdies sustojimą ir todėl netinka vartoti, kai pašlijusi inkstų funkcija. Etanolis priešlaikinio gimdymo profilaktikai yra toks pat efektyvus kaip ir ritodrinas, tačiau jį vartojant atiLT 3592 B tinkamai nesumažėja vaisiaus kvėpavimo sutrikimų atvejai, kaip tai yra vartojant ritodriną.
Pasiūlyta, kad idealus tokolitinis agentas galėtų būti 5 selektyvus oksitocino antagonistas. Pastaraisiais metais sukaupta nemažai įrodymų, liudijančių, jog hormonas oksitocinas yra priešlaikinio gimdymo iniciatorius, kalbant apie kai kurias žinduolių rūšis, tarp jų ir žmogų. Manoma, kad oksitocinas veikia iš dalies tiesiogiai subraukdamas miometriumą, iš dalies stimuliuodamas sutraukiančių prostaglandinų sintezę ir sekrecijų ič gimdos gleivinės pamatinės atkrintančios plėvės. Be to, prostaglandinai gali turėti svarbų vaidmenį kaklelio brendimo procese. Pagal šiuos me15 chanizmus gimdymą (normalų ir priešlaikinį) inicijuoja padidintas gimdos jautrumas oksitocinui; tą sąlygoja patikimai įrodytas oksitocino receptorių skaičiaus padidėjimas šiuose audiniuose. Tokį oksitocino receptorių skaičiaus reguliavimą ir padidėjusi gimdos jautrumą sąlygoja trofiniai efektai susidarantys dėl augančio estrogeno kiekio plazmoje gimdymui artėjant. Blokuojant oksitociną galima užblokuoti tiek oksitocino poveiki gimdai (sutraukianti), tiek ir netiesioginį (padidėjusią prostaglandinų sintezę). Selektyvus oksitocino blokatorius arba antagonistas turėtų būti efektyvesnis priešlaikinio gimdymo atveju nei dabar naudojamos priemonės. Be to, oksitocinas veikia gimdą daugiausia gimdymo metu, todėl, manoma, kad toks oksitocino antagonistas turėtų turėti mažai (arba visai neturėti) šalutinių efektų.
Šio išradimo junginiai taip pat naudingi gydant di. menorėją. 'Šiai būsenai charakteringi pasikartoj ant< . skausmai, susiję su menstruacijomis cvuliacinio ciklo metu. Manoma, kad skausmas atsiranda dėl gimdos susitraukimo ir išemijos, kuriuos sąlygoja sekretoriniame endometriume pagamintų prostaglandinų efektai. BloLT 3592 B kuojant ir tiesioginį, ir netiesioginį oksitocino poveikį gimdai, selektyvus oksitocino blokatorius arba antagonistas turėtų būti efektyvesnis dismenorėjos gydymui nei dabar naudojamos priemonės. Papildoma šio išradimo panaudojimo sritis yra gimdymo sustabdymas, ruošiantis Cezario pjūviui.
Šio išradimo tikslas yra pateikti efektyvias priešingo oksitocinui veikimo medžiagas, skirtas taikyti sergančių gyvūnų, ypač žinduolių, o labiausiai žmogaus organizmams. Kitas šio išradimo tikslas yra pagaminti naujus junginius, kurie selektyviau slopina oksitocino poveikį. Dar vienas šio išradimo tikslas yra pateikti oksitocino funkcijai priešingo veikimo būdą, skirtą naudoti sergančių žinduolių organizmams. Šio išradimo tikslas . yra taip pat sukurti tokių oksitocino sąlygojamų sutrikimų, kaip priešlaikinis gimdymas ir dismenorėja profilaktikos ar gydymo būdą, sukeliant priešingą oksitocinui veikimą.
Parodyta, kad junginiai, turintys formulę I, yra oksitocino antagonistai ir jungiasi su oksitocino receptoriais. Kai oksitocino receptorius prisijungia šio išradimo junginį, oksitocinas atskiriamas nuo jo receptoriaus ir negali išreikšti savo biologinių ar farmakologinių efektų. Šie junginiai skirti oksitocino sąlygojamų sutrikimų gydymui ir profilaktikai, taikant juos serganties gyvūnams, ypač žinduoliams, o labiausiai žmogui. Minėti sutrikimai - tai visų pirma priešlaikinis gimdymas ir dismenorėja. Šie junginiai taip pat bus naudingi gimdymo sustabdymui, ruošiantis Cezario pj ūviui.
Sic išradimo junginiai arba farmaciniu požiūriu priimtinos jų druskos turi tokią bendrą struktūrinę formule:
R2
R
R1 p4 D 7 d 8
kai
X yra (1) C arba (2) N;
Y yra (1) karbonilas arba (2) sulfonilas;
Z yra pakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra tai yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra karboksilas;
R* yra (1) vandenilis (2) alkilas arba (3) NH;
R yra vandenilis;
R1 ir R kartu sudaro alkilini, tiltelį iš trijų ar teturiu metilenų ir suformuoja atitinkamai
atitinkamai;
R3 ir R4 nepriklausomai vieno ar keleto grupių, vienas nuo kito yra sudaryti iš tarp jų:
(1) vandenilis, (2) halogenas, (3) alkilsulfonilas, (4) alkoksigrupe (5) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas hidroksilu, alkoksigrupe, alkilsulfonilu, aminu, alkilaminu arba dialkilaminu;
R ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti is vieno ar keleto grupių, tarp jų:
(1) vandenilis, (2) alkilas, (3) alkilas, pakeistas aminu, hidroksilu, alkoksigrupe, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;
(4) fenilalkilas arba (5) oksogrupė;
R' ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų: · (1) vandenilis, i, 2) alkilas, (3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą arba cikloalkilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksialkilu;
10
R ir R kartu sujungti sudaro žemiau pateiktą ciklinį epoksidą
10
R ir R nepriklausomai vienas nuo kito sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:
(1) vandenilis, (2) hidroksilas, (3) halogenas, (4) oksiminogrupė, (5) metilas;
(6) karboksilas, (7) oksogrupė, (8) alkoksikarbonilas, (9) alkilkarboniloksigrupė, (10) alkoksikarbonilalkoksigrupė, (11) trihalogenalkilsulfoniloksogrupė, (12) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas vienu ar keliais radikalais, tarp jų alkilas, karboksialkilas arba alkoksikarbonilalkilas;
R11, kuris prijungtas prie pakaito Z, kai šis pakaitas yra, ir tiesiogiai prie kamfaro žiedo, kai Z nėra, apibrėžiamas taip:
(1) vandenilis, (2) -N (R12)-CO-R13 arba (3) -CO-N (R14) -R15;
_ 12
R yra (1) vandenilis, (2) alkoksigrupė, (3) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitų, tarp jų karboksilu, hidroksilu, alkoksigrupė, aikoksikarbonilu, alkilsulfonilu arba arilsulfonilu, (4) alkoksikarbonilas arba (5) alkoksikarbonilaminas;
„13
R yra (1) vandenilis, (2) alkoksigrupė, (3) aralkoksigrupė, (4) karboksilas, (5) alkoksikarbonilas, (6) alkoksikarbonilaminas, (7) nepakeistas cikloalkilas arba cikloalkilas, pakeistas karboksilu, (8) nepakeistas fenilas arba fenilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp jų karboksilas, karboksialkiias arba SO3H, (9) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas nepakeistu .arba pakeistu alkilu, kuriame yra vienas ar- keli pakairai, tarp jų karboksilas, aikilsuifoniias arba neLT 3592 B pakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, kuri sudarytas iš:
nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba azoto heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, aralkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, fcrmamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, aralkilas, aralkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltioradikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfclinilas, tetrahidropiranilas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, haloalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aralkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, aralkilas, karboksiaralkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenu, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksiaikoksialkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksialkilas, fenilas, aralkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas ;
R14 ir R15 nepriklausomai vienas nuo kito yra (1) vandenilis, (2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaiaas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vanLT 3592 B io denilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, tioalkilas, alkilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotūs heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N arba (3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti, žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas ; m ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1.
Ypač tinka junginiai, turintys tokią bendrą formule:
R2
R11—Z arba jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kai
X yra (1) C arba (2) N;
Y yra (1) karbonilas, arba (2) sulfonilas;
Z yra pakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra, tai yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, o pakaitas yra karboksilas;
R1 yra
| (1) | vandenilis, |
| (2) | alkilas arba |
| (3) | NH; |
| R2 | yra vandenilis; |
| R1 | ir R2 kartu sudaro alkilini tilteli iš trijų ar |
keturių metilenų;
| R3 ir vieno | R4 nepriklausomai i ar kelete grupių, | vienas nuo kito tarp jų: | yra | sudaryti iš |
| (D | vandenilis, | |||
| (2) | halogenas, | |||
| (3) | alkilsulfonilas, | |||
| (4) | alkoksigrupe, | |||
| (5) | nepakeistas arba | pakeistas alkilas, | kai minėtas | |
| pakaitas yra aminas, alkilaminas | arga dialkil- | |||
| aminas; | ||||
| R5 ir | R6 nepriklausomai | vienas nuo kito | yra | sudaryti iš |
| vien: | s ar keleto grupių, | tarp jų: |
| (1) | vandenilis, |
| (2) | alkilas, |
| (3) | alkilas, pakeistas aminu, alkilsulfonilu, arilsul- |
| fonilu, alkilaminu arba dialkilaminu; | |
| (4) | fenilalkilas arba |
| (5) | oksogrupė; |
| R7 ir | θ R nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš |
| vienc | > ar keleto grupių, tarp jų: |
| (1) | vandenilis, |
| (2) | alkilas, |
| (3) | kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloaikilą arba |
| cikloaikilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksial- | |
| kilu; | |
| R9 ir | R10 kartu sujungti sudaro ciklinį epoksidą; |
| R9 ir | R10 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš |
| vienc | i ar keleto grupių, tarp jų: |
| (D | vandenilis, |
| (2) | hidroksilas, |
| (3) | halogenas, |
| (4) | oksiaminogrupė, |
| (5) | metilas; |
| (6) | karboksilas, |
| (7) | oksogrupė, |
| (8) | alkoksikarbonilas, |
| (9) | alkilkarboniloksigrupė, |
| '10) | alkoksikarbonilalkoksigrupė, |
| (11) | sulfonilcksogrupė; |
| (12) | trihalogenalkilsulfoniloksogrupė, |
| (13) | nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas vienu ar |
| keliais radikalais, tarp jų alkilas, karboksial- kilas arba alkoksikarbonilalkilas; | |
| R11, | kuris prijungtas prie pakaito Z, kai šis pakaitas |
| yra, | ir tiesiogiai prie kamfaro žiedo, kai Z nėra, |
| apibrėžiamas taip: | |
| d) | vandenilis, |
| (2) | -N (R12)-CO-R13 arba |
| (3) | -CO-N (R14) -R15; |
| 12 R yra | |
| (1) | vandenilis, |
| (2) | a1koksikarbonilaminas, |
| (3) | alkilas arba |
| (4) | alkilsulfonilalkilas; |
| n13 R yra | |
| d') | vandenilis, |
| (2) | alkoksigrupe, |
| (3) | araikoksigrupė, |
| (4) | a1koksikarbonilas, |
| (5) | aikoksikarbonilaminas, |
| (6) | nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai mini- |
| mas | pakaitas yra karboksilas, |
| (8) | nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas |
| u a k a | itas yra vienas ar keli radikalai, tarp jų kar- |
| boks | elas, karbcksiaikilas arba SO3H, |
(9) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai minimas heteroatomas yra N, (10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, kuri sudaryta iš:
nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir . du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, aralkilas aralkilkarbonilas, aralkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, formamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, aralkilas, aralkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltioradikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfolinilas, tetrahiaropiranilas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, haloalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karboksiaikilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aralkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra'alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksiaikilas, aralkilas, karboksiaralkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenų, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksiaikilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksialkilas, fenilas, aralkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksiaikilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas;
R” ir F7 nepriklausomai vienas nuo kito yra (1) vandenilis, (2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, tioalkilas, alkilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotūs heterocikiiniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N arba (3) heterocikiiniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti sotūs žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3, arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomus; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas,oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas;
ir m ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1.
Labiausiai tinka šie, turintys žemiau pateiktą formulę, junginiai:
CH,
arba
arba jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kai
R1 yra (1) vandenilis, (2) alkoksikarbonilas, (3) alkilas;
R2 yra (1) vandenilis, (2) alkoksilas, (3) aralkoksilas, (4) alkoksikarbonilas, (5) alkoksikarbonilaminas, (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas, (7) nepakeistas a.rba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas arba keli pakaitai yra jų karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, (8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules
.N.
.NO
II
s.
kai minimi pakaitai yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, aralkilakarbonilas, aralkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, aralkilas, aralkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarboniias, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, . alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, Cyc, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aralkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatoinus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakait<
parinktas iš grupės, kurioje yra alkokLT 3592 B sikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės pateiktos žemiau
kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenu, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksialkilas, aralkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksialkilas arba alkoksikarbonilalkilas.
Druskos, apibrėžiamos terminu farmaciniu požiūriu priimtinos , yra netoksiškos šio išradimo junginių druskos, kurios paprastai gaminamos reaguojant laisvai bazei su atitinkama organine arba neorganine rūgštimi. Būdingos yra šios druskos:
| Acetatas | Laktobionatas |
| Benzosulfonatas | Lauratas |
| Benzoatas | Malatas |
| Bikarbonatas | Maleatas |
| Bisulfatas | Mandelatas |
| Bitartratas | Me z i1a t a s |
| Boratas | Metilbromidas |
| Bromidas | Metilnitratas |
Kalcio edetatas
Kamzilatas
Karbonatas
Chloridas
Klavulanatas
Citratas
Dihidrochloridas
Edetatas
Edisilatas
Estolatas
Ezilatas
Fumaratas
Gluceptatas
Gliukonatas
Glutamatas
Glikolilarsenilatas
Heksilrezorcinatas
Hidrabaminas
Hidrobromidas
Hidrochloridas
Hidroksinaftoatas
Jodidas
Izotionatas
Laktatas
Terminas farmakologiškai tokį vaisto ar farmacinio kelia audiniuose, sistemoj ganitme tokį atsaką, kurį ovdvsoj as.
Metilsulfatas
Mukatas
Napsilatas
Nitratas
N-metilgliukaminas amonio druska
Oleatas
Oksalatas
Pamoatas (Embonatas)
Palmitatas
Pantotenatas
Fosfatas/difosfatas
Poligalakturonatas
Salicilatas
Stearatas
Sulfatas
Subacetatas
Sukcinatas
Tanatas
Tartratas
Teoklatas
Tozilatas
Trietj odidas Valeratas efektyvus kiekis reiškia preparato kiekį, kuris sue, gyvūno ar žmogaus orgali stebėti tyrėjas arba
Terminas alkilas reiškia tiesią arba šakotą alkano grandinę, kurioje yra nuo 1 iki 10 anglies atomų, arba bet kuris skaičius tame intervale.
Terminas alkenilas reiškia tiesią arba šakotą, turinčią vieną ar kelias nesočias jungtis bet kurioje grandinės padėtyje, alkeno grandinę, kurioje yra nuo 2 iki 10 anglies atomų, arba bet kuris skaičius tame intervale.
Terminas alkinilas reiškia tiesią arba šakotą, turinčią vieną ar kelias nesočias jungtis bet kurioje grandinės padėtyje, aikino grandinę, kurioje yra nuo 2 iki 10 anglies atomų, arba bet kuris skaičius tame intervale.
Terminas arilas reiškia fenilą, naftilą arba fluorenilą.
Terminas cikloalkilas reiškia ciklinius alksninius žiedus, turinčius nuo 3 iki 8 anglies atomų.
Terminas trihaloalkilsulfonilokso reiškia pakaitą, kurio formulė pateikta žemiau
II
Jei terminai alkilas ir arilas arba jų priešdėliai yra pakaito pavadinime (pvz., arilalkoksiariloksi) , laikoma, kad šiems pakaitams galioja tie patys apribojimai kaip ir aukščiau pateikti terminams alkilas ir arilas
Apibrėžtas anglies ar omu skaičius (pvz., nepriklausomai kalbant apie anglies atomu .iniame arba cakioa; kiiin;ame radikale,
Cp. ,n) galioja nepr skaičių alkilinia arba kalbant apie alkilini radikalą, kuris įeina į didesnio pakaito sudėti.
Terminas okso reiškia pakaitą =0.
Terminas halogenas reiškia jodą, bromą, chlorą ir fluorą.
Terminas priešlaikinis gimdymas reiškia gyvybingo vaisiaus išstūmimą iš gimdos prieš pasibaigiant normaliam nėštumo periodui, o ypač gimdymo iki 37-tos nėštumo savaitės pradžią, lydimą gimdos kaklelio išsilyginimo ir išsiplėtimo. Tai gali būti susiję arba nesusiję su vaginaliniu kraujavimu arba membranų trūkimu.
Terminas dismenorėj a reiškia skausmingas menstruacijas.
Terminas Cezario pjūvis reiškia pjūvį per pilvo ir gimdos sienelę, siekiant išgauti vaisių.
Terminas pakeistas apima įvairius pakeitimo laipsnius minimu pakaitu.
Kai yra aprašyti arba pareikšti keli pakaitai, junginys gali būti pakeistas nepriklausomai vienu ar keliais nurodytais pakaitais, kiekvienu iš jų po kartą arba po kelis kartus.
Junginių, turinčių foemulę I, savybė veikti priešingai nei oksitocinas daro juos naudingais žinduoliams, ypač žmonėms, farmakologiniais preparatais, skirtais profilaktikai ir gydymui tokių sutrikimų, kuriems gali turėti Įtakos oksitocinas. Tokių sutrikimų pavyzdžiu gali būti priešlaikinis gimdymas ir ypač aismenorėja. Šie junginiai taip pat gali būti naudingi, siekiant sustabdyti gimdymą ruošiantis Cezario pjūviui.
I
Žinant vazopresino ir oksiuocino tarpusavio ryšį, šio išradimo junginiai yra taip pat naudingi kaip vazopresino antagonistai. Vazopresino antagonistai naudojami profilaktikai ir gydymui ligų, kurios susiję su vazopresino sutrikimais; jie naudojami, pavyzdžiui, kaip diuretikai ir esant statiniam širdies nepakankamumui .
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis oralinėmis dozavimo formomis kaip tabletės.,, kapsulės (tarp jų prolonguoto veikimo ir palaikančio veikimo receptūros), piliulės, miltukai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Taip pat juos galima skirti į veną (tiek boliusas, tiek .infuzija) , į pilvo ertmę, po oda arba raumenis - visos šios formos yrą gerai žinomos farmacijos specialistams. Efektyvus, bet netoksiškas, norimo junginio kiekis gali būti panaudotas kaip tokolitinis agentas.
Dozavimo tvarka, vartojant šio išradimo junginius, parenkama atsižvelgiant į įvairius faktorius, tarp jų invalido tipas, rūšis, amžius, svoris, lytis bei medicininė būklė; gydomos ligos sunkumo laipsnis; vaistų skyrimo būdas; paciento inkstų ir kepenų funkcijos srovis; konkretus naudojamas junginys ar jo druska. Normalios kvalifikacijos gydytojas ar veterinaras gali lengvai nustatyti ir išrašyti receptą efektyviam vaisto kiekiui, kurio reikia norint ligos išvengti, ją įveikti arba sustabdyti jos progresavimą.
Šio išradimo oralinės dozės, naudojant nurodytiems efektams pasiekti, yra maždaug 0.3-6.0 g/dieną varrojant per burną. Labiausiai tinkamos dozės į veną yra ruo 0.1 iki maždaug 10 m.g/min esant pastoviam greičiui, kaip pranašumą, reikia paminėti, kad šie išradimo j auginiai gali būti skiriami kartą per .dieną, arba visos dienos doze gali būti padalinta į dvi, tris ar keturias dozes per dieną. Be to, šio išradimo labiau tinkami junginiai gali būti skiriami intranazaline forma, panaudojant vietišką tinkamų intranazalinių užpildų veikimą, arba transdermaliniu būdu, naudojant tas transdermalines odos plokšteles, kurios gerai žinomos specialistams. Naudojant transdermalinę skyrimo formą, vaisto tiekimas, žinoma, bus nuolatinis, skirtingai nuo periodinio, vartojant preparatą dozėmis.
Pagal šio išradimo metodus čia smulkiai aprašyti junginiai gali sudaryti veikliąją medžiagą ir paprastai skiriami sumaišyti su farmaciniu požiūriu tinkamais skiedikliais, užpildais ar nešėjais (kartu šios medžiagos vadinamos nešėjai), kurie parinkti atsižvelgiant į numatytas skyrimo formas, t. y. oralines tabletes, kapsules, eleksyrus, sirupus ir pan., sutinkamai su žinoma farmacine praktika.
Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui skirtų tablečių ar kapsulių veiklioji preparato medžiaga gali būti derinama su peroraliniu, netoksišku, farmaciniu požiūriu priimtinu inertišku nešėju, pavyzdžiui, etanoliu, glicerinu, vandeniu ir pan. Be to, esant reikalui ar pageidaujant, i mišinį taip pat galima įdėti tinkamų rišančių medžiagų, tepalų, dezintegruoj ančių agentų ir spalvinių agentų. Tinkamų rišančių medžiagų tarpe yra krakmolas, želatina, natūralūs angliavandeniai, pavyzdžiui, gliukozė arba beta-laktozė, kukurūzų sirupai, natūralios ir sintetinės dervos, pavyzdžiui, iš akacijos, tragakanto ar natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Tepalų, naudojamų dozavimo formose, oleatas, natrio stearatas, magnio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Dezintegratorių tarpe yra (tačiau vien jais neapsiribojant) krakmolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, zantano derva ir pan.
tarpe yra natrio stearatas, natrio
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposomų forma, pavyzdžiui, kaip mažos vienlameliarinės vezikulos, didelės vienlameliarinės vezikulos, ir multilameliarinės vezikulos. Liposomos gali būti sudarytos iš Įvairių fosfolipidų, pavyzdžiui, cholesterino, stearilamino arba fosfatidilcholino.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti pateikiami, naudojant monokloninius antikūnius kaip individualius nešėjus, su kuriais konjuguojamos junginių molekulės. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti konjuguojami su tirpiais polimerais, kaip nukreipiančiais vaistų nešėjais. Tokių polimerų tarpe yra poliviniipirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropil-metakrilamid-fenolis, polihidroksietilaspartamidfenolis arba polietilenaksidpolilizinas, pakeistas palmitoilo radikalais. Be to, šio išradimo junginius galima prijungti prie kai kurių biodegraduoj ančių polimerų, kurie naudingi siekiant kontroliuojamo vaistų atpalaidavimo, tarp jų, pavyzdžiui, polilaktinė rūgštis, polepsilonkaprolaktonas, polihidroksisviesto rūgštis, poliortoesteriai, poliacefaliai, polidihidropiranai, policianoakrilatai ir susiūti arba amfifatiniai hidrogelių kopolimerai.
Junginiai, turintys formulę I, gali būti nesunkiai pagaminti pagal žemiau pateiktas reakcijos schemas (kuriose visi kintamieji turi anksčiau apibrėžtas reikšmes) ir pavyzdžius ar jų modifikacijas, naudojant lengvai prieinamas pradines medžiagas, reagentus ir Įprastines sintezės procedūras. Vykdant šias reakcijas galima panaudoti variantus, kurie žinomi specialistams, tačiau čia detaliau nepaminėti.
Labiausiai tinkami šio išradime junginiai- visi tie, kurie pateikti šiuose pavyzdžiuose. Tačįau šių junginiu nereikia interpretuoti kaip sudarančių vienintelę viLT 3592 B sumą, kuri yra šis išradimas - bet kuri junginių ar jų dalių kombinacija gali sudaryti visumą. Tolesni pajunginių sintezės siekiant susintepanaudotos žemiau vyzdžiai iliustruoja šio išradimo detales. Specialistams aišku, kad, tinti šiuos junginius, gali būti pateiktų sintezės procedūrų ir sąlygų žinomos variacijos. Visos temperatūros nurodytos Celsijaus laipsniais, jei nenurodyta kitaip.
SCHEMA 1
Π
SCHEMA 2
SCHEMA 3
1) Me3-St-CN
2) LAH
3) R^Cl
T
O
SCHEMA 4
R2
1) H2CCHMgBr
2) SOC12
3) H-NR2
SCHEMA 5
1)
L
m) o
II
R2
2) Pd (O), CO; MeOH
3) NaOH
4) BOP, H-NR2
SCHEMA 6
I
SCHEMA 8
1)
II ολ
M
O;
2) Pd (O), CO; MeOH
3) Sml2, THF, MeOH
4) NaOH
5) BOP,H-NR2
Pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai:
TEA = trietilaminas
DIEA - diizopropiletilaminas
BOP = benzotriazoliloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas
THF = tetrahidrofuranas
DMF = dimetilformamidas
LAH = ličio aliuminio hidridas
TFA = trifluoracto rūgštis
HPLC metodas A = 15 min. tiesinis gradientas nuo 95:5 A:B iki 0:100 A:B
A - H20 su 0.1% (tūrio) TFA
B - CH3CN su 0.1% (tūrio) TFA
2.0 ml/min srovės greitis cm C18 atvirkštinės fazės kolonėlė UV detekcija (215 nrn)
TLC (plonasluoksnė chromatografija) buvo atliekama ant 20 cm plokštelių, padengtų silikageliu (250 mikronų) iš Analtech.
PAVYZDYS 1
1- ( (7,7-Dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą atšaldytą iki 0°C tirpalą, tirpalą, kuriame yra 1-(o-tolil)piperazino hidrochloridas (50. 0 g,
235 mmol.) ir TEA (83 ml, 590 mmol) chloroformo (1000 ml), pridedama (+)-10-kamforsulfonilchlorido (65.5 g, 260 mmol). Tirpalas maišomas esant 0°C 1 valandą ir po to kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas ekstrahuojamas 5%-iniu HCl (2 x 500 ml) , vandeniu (500 ml) ir sočiu vandeniniu NaHCO3 (2 x 500 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš metanolio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys. 1. t. 112-114°C (69 g; 75%).
Analizė: (C21H30N2O3S)
Apskaičiuota; C, 64.57; y, 7.74; N, 7.17
Rasta: C, 64.52; K, 7.68; N, 6.99
TLC: Rf 0.49 (75 : 25 heksanas/etilo acetatas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.33 min
FAB MS: m/z 391 (M+ +H)
| XH BMR ( | 300 MHz, CDC13) | : d, 7.2 (m, | 2H) , | 7.0 | (m, | 2H) , |
| 3.45 (m, | 4H) , 3.40 (d, | J=16 Ηζ,ΙΗ), | 3.0 | (m, | 4H) , | 2.57 |
| (m, 1H), | 2.40 (dt, J=14 | Hz, Jt=3 Hz, | 1H) , | 2.30 | (s, | 3H) , |
| 2.10 (m, | 2H) , 1.96 (d,J= | =14 Hz, 1H), | 1.67 | (m, | 1H) , | 1.44 |
(m, 1H), 1.18 (s, 3H).
PAVYZDYS 2
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-(1-ciano)etilbiciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra dii zopropilammas (21.0 ml, 150 mmol), ir THF (350 ml) , pridedama n-butillitis (60 ml, 2.5 M tirpalas heksane; 150 mmol). Tirpalas atšildomas iki 0°C ir išlaikomas 15 minučių, po to atšaldomas iki -78°C. Sulašinamas propionitrilo (10.1 ml; 141 mmol tirpalas THF (75 ml) ir gautas tirpalas maišomas, esant -78°C, 45 minutes. Atšaldytas iki -78°C 1-((7, 7,-dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazino (50.0 g; 128 mmol) tirpalas THF (350 ml) supilamas per lašinamąjį piltuvą ir gautas tirpalas maišomas 5 minutes, esant -78°C. Pridedamas THF/vandens (100 ml) tirpalas 5:1 ir mišinys pašildomas iki kambario temperatūros. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu (500 ml) ir plaunamas 5% vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu (2 x 500 mi) ir druskos tirpalu (250 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama amorfinė masė. Pagrindinis izomeras TLC duomenimis gaunamas kristalinant iš eterio, l.t. 163-165°C.
Analizė: (C24H35N3O3S)
Apskaičiuota: C, 64,69; H, 7.92; N, 9.43
Rasta: C, 64.72; H, 7.99; N, 9.35
TLC: Rf 0.31 (75:25 heksanas/etilo acetatas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.20 min
FAB MS : m/z 446 (M+ +H)
BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 3.70 (d, J=15
Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.49(m, 4H) , 3.38(d, J=15 Hz,
1H) , 2.75 (q, J=Hz, 1H) , 2.30 (s, 2H) , 2.05 (m, 2H) ,
1.7-1.9 (m, 3H), 1.47(d, J=7 Hz, 3H) , 1.41 (d, J=12 Hz,
1H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (m, 1H).
PAVYZDYS 3
1~((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonii)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-(1-ciano)etil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil ) piperazinas (25.0 g; 56.2 mmol) ir THF (350 ml) , sulašinama 1.0 M LAH tirpalas THF (170 ml; 170 mmol) . Gautas tirpalas maišomas esant -78°C vieną valandą ir 3 valandas. Pridedama eterio sulašinama 5M NaOH tirpalas (35 ml) . Gauta suspensija šildoma iki kambario temperatūros ir maišoma 1 valandą. Pridedama etilo acetatas (250 ml) ir maišoma dar 30 minučių. Kieta medžiaga pašalinama filtruojant per celitą ir plaunama Tirpiklis iš filtrato pašalinamas esant sumaslėgiui, gaunama amorfinė masė. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas perkristalinant iš metanolio, (17.2 g; 68%), l.t. 172-174°C.
po to šildomas esant 0°C (300 ml), po to lėtai
EtOAc. žintam
Analizė: (C24H39N303S)
Apskaičiuota: C, 64.11; H, 8.74; N, 9.35
Rasta: C, 64.09; H, 8.88; N, 9.31
TLC: Rf 0.50 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.80 min
FAB MS : m/z 450 (M+ +H) 3H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) ,
2.32 (s, 3H) , 1.13(d, J=6 Hz, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) .
PAVYZDYS 4
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-propil) amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)4-(2-metilfenil)pipera z i na s
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (2.0 g;
4.45 mmol) ir DMF (30 ml), pridedama Na-Fmoc-L-prolinas (1.58 g; 4.68 mmol), BOP (2.17 g; 4.90 mmol) ir DIEA (1.71 ml; 9.80 mmol). Po 16 valandų pridedamas dietilaminas (6 ml) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpikliai pašalinami esant su20 mažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C29H46N4O4S)
Apskaičiuota: C, 52,48; H, 6.50; N 7.56 Rasta: C, 52.46; H, 6.50; N, 7.69
1.7 TFA, 0.05 H2O
TLC: Rf 0.45 (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.60 min FAB MS : m/z 547 (M* +H) :H BMR· (400 MHz, CDC13) : d 7.55 (br t, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 2,31 (s, 8H) , 1.14 (s, 3H) , 1.02 (s,
3H0, 0.99 (d, J=7 EI m, 3H'> .
PAVYZDYS 5
1-((7, 7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-n(etoksikarbonil-propil)propil)amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(L-prolil)-amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (1.5 gi; FW=679; 2.21 mmol) ir DMF (15 ml) , pridedama etil-4-brombutiratas (538 mg; 2.76 mmol) , ir DIEA (1.15 ml; 6.63 mmol). Po 72 valandų kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 %
TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C^H^^N^O^S)
Apskaičiuota: C, 51.99; H, 6.48; N, 6.17
Rasta: C, 52.01; H, 6.33; N, 6.17
2.1 TFA. 0.1 H2O
TLC: Rf0.40 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A:): išėjimo laikas 10.23 min
FAB MS : m/z 661 (M+ +H) 4H BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.55 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) ,
7.08 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.25 (t,J=6 Hz, 3H) , 1.14 (s, 3H), 1.03 (persiklojantys s ir d, 6H).
Analizė: (C33H3^N^OgS)
Apskaičiuota: C, 51.99; H, 6.48; N, 6.17
Rasta: C, 52.01; H, 6.33; N, 6.17
2.1 TFA, 0.1 H2O
TLC: Rf 0.40 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.23 min
FAB MS : m/z : 661 (M+ +H) 4H BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.55 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) ,
7.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (t,J=6Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.03 (persiklojantys s ir d, 6H).
PAVYZDYS 6
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-)3-karboksipropil)-prolil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-
~T
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(L-n-etoksikarbonilpropil)propil) amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)4-(2-metilfenil)piperazinas (1.00 g; FW=909; 1.10 mmol) ir THF (15 ml) , pridedama 1M NaOH tirpalas (1.0 ml; 4.0 mmol) kol tirpalo pH reikšmė 10 išlieka 1 valandą. Tirpalas parūgštinamas pridedant citrinos rūgštį ir tirpikliai pašalinami esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama dichlormetane (75 ml) ir plaunama vandeniu (3 x 25 ml) , džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana liofilizuojama iš dioksano ir vandens mišinio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balti milteliai).
Analizė: (C33H52N4O6S)
| Apskaičiuota: C, 59.78; H, 8.25; N, 6.94 | |||||
| Rasta: C, 59.86; | H, 7.98; N, 6.92 | ||||
| 0.1 Na citratas, | 1.65 dioksanas | ||||
| TLC: Rf 0.35 (80:20:2 CHC13: MeOH : NH4OH) | |||||
| HPLC (metodas A): | išėjimo laikas | 9.24 | min | ||
| FAB MS : m/z 633 | (M+ +H) | ||||
| XH BMR (400 MHz, | CDC13) : d 7.55 | (pi | s, | 1H) , | 7.18 (m, |
| 2H), 7.03 (m, 2H) | , 2.31 (s, 3H), | 1.15 | (S, | 3H) , | 1.04 (s, |
3H), 0.98 (d, J=6Hz. 6H)
PAVYZDYS 7
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4(5)-imidazolilacetil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.50 g; 3.34 mmol) ir DMF (15 ml) , pridedama 4(5)imidazolacto rūgšties hidrochloridas (679 mg; 4.18 mmol), BOP (1.85 g; 4.18 mmol) ir DIEA (2.18 ml; 12.5 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (100 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 50 ml) ir vandeniu (2 x 50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu 92:8:0.8 CHC13:MeOH:NH4OH) . Pavadinime nurodytas junginys kristalinamas iš EtOAc, 1. t. 159-163°C.
Analizė: (C29H43N5O4S)
| Apskaičiuota: C, | 62.45; H, 7.77; N, 12.56 | ||
| Rasta: C, 62.88; | H, 7.68; | N, 12.79 | |
| TLC : R.- 0.4 (90:1 | 0:1 CHCL· | :MeOH:NH4OH) | |
| HPLC (metodas A) | ; i S θ ή į IT, O | laikas 8.72 | min |
| FAB MS : m/z 553 | (M t H) | ||
| H BMR iCDCl,) : | G t . O / ( | s, 1H) , '7.2 | (m, |
| 2H), /..38 '2, il· | H , . 3.55 | (m, 2H), 3.4 | (m, |
4H), 2.87 (d, J=15Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H), 1.71(t, J=4Hz, 1H), 1.52 (d, J=13Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.97 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 8
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-chinuklidin-3-il-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą tirpalą, .kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-i 2-metilfenil)-piperazinas (2.00 g; 4.45 mmol) ir DMF (50 ml) , pridedama chinuklidin-3-karboksilinės rūgšties hidrochloridas (938 mg; 4.90 mmol), BOP (2.17 g; 4.90 mmol) ir DIEA (2.56 ml; 14.7 mmol) . Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 1% acto rūgštimi. Gauta pavadinime nurodyto junginio acetatinė druska (1:1 diastereomerų mišinys; liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C32H50N4O4S)
Apskaičiuota: C, 60.39; H, 8.58; N, 8.39 Rasta: C, 60.41; H, 8.19; N, 8.58
0.8 CH3CO2H, 1.85 H2O
TLC: Rf0.65 (80:20:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.68 min
FAB MS : m/z 587 (M+ +H) ΧΗ BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) ,
2.30 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 1.03 (persiklojantys s ir d, 6H)
PAVYZDYS 9
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-(1-(1-karboksimetilchinuklidin-3-il-karbonil)amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1- ( (7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2- (1-chinuklidin-3-il-karbonil)amino) propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2metilfenil)piperazinas (1.50 g; EW=668; 2.25 mmol) ir
DMF (30 ml), pridedama jodacto rūgštis (543 mg;
2.92 mmol) ir DIEA (0.43 ml; 2.48 mmol) . Po 16 vai TLC duomenimis pradinės medžiagos visiškai sureagavo. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant, .acetonitrilo ir vandens gradientą su: 1% acto rūgštimi. Gautas pavadinime nurodytas junginys (1:1 diastereomerų mišinys; liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C34H32N4O4S)
Apskaičiuota: C, 60.52; H, 8.18; N, 8.04
Rasta: C, 60.52; H, 7.98; N, 8.15
0.55 CH3CO2H, 0.95 H20
TLC: Rf 0.20 (80:10:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.73 min
FAB MS: m/z 647 (M+ +H) XH BMR (TFA druska, 400 MHz, CDC13) : d 7.46 (br s, IH) ,
7.19 (m, 2H), 7.02 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 10 l-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(2-metoksikarboniletil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
H
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.22 mmol) ir DMF-MeOH 1:1 ( 3 ml), pridedama metilakrilatas (0.020 ml; 0.22 mmol) . Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir iieLT 3592 B kana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C2gH45N3O3S)
Apskaičiuotas: C, 53.05; H, 6.88; N, 6.06
Rasta: C, 53.01; H, 6.90; N, 6.01
1.3 TFA, 0.5 H2O
TLC: Rf0.35 (95:5) CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.04 min
FAB MS : m/z 536 (M+ +H) 1H BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H),.1.19 (d, J=6Hz, 3H) , 0.98 (s, 3H)
PAVYZDYS 11
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-bis(2-metoksikarboniletil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-
maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-i-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.22 mmol) ir DMF-MeOH 1:1 (3 ml) , pridedama metilakrilatas (0.080 ml; 0.89 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama chromatografijos metodu per supre-suotą silikagelį, naudojant eliuentu heksano ir etilo acetato 3:1 mišinį. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas kaip amorfinė medžiaga iš heksano.
Analizė: (C32H51N3O7S)
Apskaičiuota: C, 61.81; H, 8.27; N, 6.76
Rasta: C, 61.55; H, 8.13; N, 6.55
TLC: Rf0.40 (1:3 EtOAc:heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.71 min
FAB MS :m/z 622 (M+ +H) XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) ,
3.66 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (persiklojantys a ir d, 6H)
PAVYZDYS 12
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-etenil-biciklo(2.2.1)heptan-1-ii)metansulfenil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišoma atšaldytą iki -~8°C tirpalą, kuriame ; ;a IM vinilmagnio chlorido tirpalas THF (25 ml; 25 mmol), pridedama per lašinamąjį piltuvą atšaldytas iki -78°C tirpalas 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo-(2,2.1)heptan1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (5 mg; 12.8 mmol) ir THF (100 ml) . Gautas tirpalas maišomas argono atmosferoje per naktį, leidžiant šaldymo voniai atšilti iki kambario temperatūros. Reakcija sustabdoma pridedant 2% vandeninės HCl (50 ml) ir mišinys išpilamas į etilo acetato ir vandens mišinį. Organinė fazė plaunama sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu, džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatograf iškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu heksano ir etilo acetato 4:1 mišinį. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas kaip amorfinė medžiaga iš heksano.
Analizė: (C23H34N203S)
Apskaičiuota: C, 65.82; H, 0.06 H20 8.19; N, 6.67 Rasta: C, 65.99; H, 8.42; N, 6.63 TLC: Rf 0.36 (1:5 EtOAc:heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.41 min FAB MS : m/z 419 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) ,
6.48 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 2.32 (s,
3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
PAVYZDYS 13
1-((7,7-Dimetil-2-(2-chlor)etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-etenil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (2.90 g; 6.94 mmol) ir THF (100 ml) , pridedama trietilaminas (1.50 ml; 10.7 mmol) ir DMF (0.58 ml;
7.5 mmol). Sulašinama tionilo chloridas (0.66 ml;
9.1 mmol), gautas tirpalas maišomas 18 valandų, šaldymo voniai leidžiama atšilti iki kambario temperatūros. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir plaunama 5%-ine vandenine HCl (75 ml) , vandeniu (75 ml) ir vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (100 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu heksano ir etilo acetato 4:1 mišinį. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas kaip amorfinė medžiaga iš heksano.
Analizė: (C23H33C1N2O2S)
Apskaičiuota: C, 65.82; H, 0.6 H2O 8.19; N, 6.67 Rasta: C, 65.99; H, 8.94; N, 6.63 XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) ,
5.87 (m, 1H) , 4.10 (ΑΒΧ, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.00 (s,
3H), 0.82 (s, 3H)
PAVYZDYS 14
1_((7,7-Dimetil-2-(2-izobutilamino)etilidenbiciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-(2chlor)-etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.46 mmol) ir MeOH (2 ml), pridedama izobutilaminas (0.5 ml; 5 mmol). Maišoma 18 valandų, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai) .
Analizė: (C27H41N3O2S)
TLC: Rf 0.30 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.78 min
FAB MS : m/z 474 (M+ +H) 2Η BMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.20 (m, 3H) , 7.03 (t, 1H) ,
5.78 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.13 (d, J=7HZ, 6H) . 1.12 (S, 3H), 0.88 (s, 3H)
PAVYZDYS 15
1-((7,7-Dimetil-2-(2-azido)etiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2)2-chlor)-etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-1il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (2.58 g;
8.19 mmol), DMSO (50 ml) ir THF (45 ml) , pridedama natrio azido (5.3; 82 mmol) tirpalas vandenyje (20 ml). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama metileno chloride (100 ml) ir plaunama vandeniu (3 x 50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama kieta medžiaga.
Analizė: (C23H33N5O2S) 0.06 H,0
Apskaičiuota: C, 62.27; H, 7.50; N, 15.79
Rasta: C, 62.41; H, 7.54; N, 15.60
TLC: Rf 0.75 (70:30 heksanas:EtOAc)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 12.50 min
FAB MS : m/z 444 (M+ +H)
BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) ,
5.79 (m, 1H), 3.78 (ΑΒΧ, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
PAVYZDYS 16
1-((7,7-Dimetil-2-(2-amino)etiliden-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il) metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-(2-azido)etiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (3.85 g; 8.69 mmol) ir THF (150 ml) bei vanduo (3 ml), pridedama trifenilfosfinas (2.50 g; 9.56 mmol). Po 14 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir ekstrahuojama 5%-ine druskos rūgštimi (3 x 75 ml). Sujungti rūgštiniai ekstraktai plaunami etilo acetatu (50 ml) ir šarminami pridedant kietą natrio hidroksidą iki pH 12. Vandeninė fazė ekstrahuojama chloroformu (3 x 50 ml) ir sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO4) , filtruojami ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant gradientinę eliuaciją kai eliuentas yra chloroformas-metanolis nuo 99:1 iki 85:15. Gaunama pavadinime nurodytas junginys (kieta medžiaga).
Analizė: (C23H33N3O2S) 0.5 H2O
Apskaičiuota: C, 64.75; H, 8.51; N, 9.85
Rasta: C, 64.59; H, 7.51; N, 9.71
TLC: Rf 0.56 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.38 min
FAB MS : m/z 418 (M+ +H) XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.16 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) ,
5.61 (m, IH), 3.43 (m, 4H) , 3.26 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 1.18 (d, J=14.1 Hz, IH) , 1.97 (m, 4H), 2.92 (d, J=14.1 Hz, IH) , 2.35 (m, IH) , 2.31 (s, 3H) , 1.7-1.8 (m, 3H) ,
1.70 (m, IH), 1.25 (m, IH) 0.99 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
PAVYZDYS 17
1-((7,7-Dimetil-2-(2-(4-(5)-imidazolilacetilamino)etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas
CH·
SO2
N'
H
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-(2-amino)etiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.20 g;
0.48 mmol) ir DMF ((5 ml) , pridedama BOP (265 mg;
0.60 mmol), 4-imidazolacto rūgšties hidrochloridas (115 mg; 0.72 mmol) ir DIEA (0.38 ml; 2.2 mmol) . Po 14 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama etilo acetate (50 ml) ir plaunama natrio bikarbonato tirpalu (3 x 25 ml) bei vandeniu (2 x 25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (Csg^gNsCųS) ; 0.5 H2O; 1.7 TFA;
Apskaičiuota: C, 50.38; H, 5.55; N, 9.18
Rasta: C, 50.40; H, 5.55; N, 9.40
TLC: Rf 0.42 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.76 min
FAB MS : m/z 526 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.40 (s, 1H) . 7.58 (br.m, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 7.10 (m, 2H) , 5.57 (br t, 1H) , 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).
PAVYZDYS 18
1-((7,7-Dimetil-2-spiro-epoksi—biciklo-(2.2.1)heptan-lil ) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas i, nia 3. J rime t ; ~ c·, Ω
atšaldytą iki -78OC Isulfckscnio.jodidas (6 suspensiją, Kurioje 7 8 g; 30.8 mmoi) ir
,.d i: H F tirpalas heksane; 27.7 mmol) . Po 4 valandų O°C pridedamas 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-lil) metansulfonil) -4- (2-metilfenil) piperazino (8.0 g;
20.5 mmol) tirpalas THF (50 ml) . Gautas tirpalas maišomas, esant 0°C 2 valandas, po to kambario temperatūroje 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir plaunama vandeniu (2 x 50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš eterio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys, l.t. 131-133°C (baltos adatos).
Analizė: (C22H32N2O2S)
Apskaičiuota: C, 65.31; H, 7.97; N, 6.92
Rasta: C, 65.09; H, 7.99; N, 6.86
0.5 H20
TLC: Rf0.62 (4:1 heksanas/etilo acetatas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.50 min
FAB MS: m/z 405 (M+ +H) 4H BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H) ,
3.20 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 2.70 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H), 1.00(s, 3H), 0.99 (s, 3H).
PAVYZDYS 19
1- ( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-izobutilaminmetiIbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1- ( (7,7-dimetil-2-spiroepoksi-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.495 mmol) ir MeOH (3 ml), pridedama izobutilaminas (0.5 ml, 5 mmol). Maišoma 18 valandų, po to tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu mišinį, kuriame yra chloroformas-metanolis-NH4OH santykiu 98:2:0.2. Produktas ištirpinamas metanolyje ir į tirpalą pridedama keli lašai 5%-inės HC1. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana ištrinama su eteriu. Gaunamas pavadinime nurodyto junginio hidrochloridas (balti milteliai).
Analizė: (C26H43N3O3S)
Apskaičiuota: C, 57.00; H, 8.76; N, 7.67
Rasta: C, 57.03;H, 8.84; N, 7.61
1.0 HC1, 1.8 H20
TLC (laisva bazė): Rf0.20 (3:1 heksanas/etilo acetatas) HPLC (metodas A)': išėjimo laikas 9.54 min FAB MS : m/z 478 (M+ +H)
BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) ,
2.30 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 3H) , 0.90 (du dubletai, 6H)
PAVYZDYS 20
1- ((7,7-Dimetil-2-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1)hept2- e n-1-il)-metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (10.0 g; 25.6 mmol) ir dichlormetanas (500 ml), pridedama 2.6-di-t-butil-4metilpiridinas (7.8 g; 38 mmol) ir trifluormetansulfoninė rūgšties anhidridas (5.4 ml; 32 mmol). Šaldymo vonia pašalinama ir maišoma 18 valandų. Mišinys filtruojamas ir filtratas plaunamas 5%-ine HC1 (2 x 100 ml), vandeniu (100 ml) ir vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 100 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį (9:1) Produktas, enolio triflatas, gaunamas kaip balta amo ir. medžiaga ir naudojamas be gryninimo tolesnėje ta dijoje. Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dim .ii2-triflucrmetansulfoniloksi-biciklo(2.2.1)hepten-l-ol)metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (10.5 g;
20.1 mmol) ir DMF-MeOH mišinys 1:1 (150 ml) , pridedama trietilaminas (5.9 ml; 43 mmol), trifenilfosfinas (317 mg;
1.21 mmol) ir paladžio (II) acetatas (135 mg; 0.603 mmol). Per tirpalą 15 minučių leidžiamas anglies monoksidas ir reakcijos mišinys laikomas CO atmosferoje 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas, esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą heksano ir etilo acetato mišinį 9:1. Gaunamas pavalo dinime nurodytas junginys - balta amorfinė medžiaga, perkristalinus iš heksano.
Analizė: (C23H32N2O4S)
Apskaičiuota: C, 62.14; H, 7.50; N, 6.30 15 Rasta: C, 61.65; H, 7.17; N, 6.12
0.67 H2O
TLC : Rf0.36 (1:5 etilo acetatas/heksanas)
HPLC (metodas A); išėjimo laikas 11.34 min FAB MS : m/z 433 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.88 (d, J=3Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.33(s, 3H) , 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)
PAVYZDYS 21
1-((7,7-Dimetil-2-karboksi-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-
CO-,Η
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas (1.0 g; 2.3 mmol) ir MeOH (10 ml) pridedama vandeninio KOH 4M tirpalo (2.0 ml; 8.0 mmol). Po 18 valandų reakcijos mišinio pH koreguojamas iki 1 su 5%-ine HC1 ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (50 ml) ir plaunama vandeniu (25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodyto junginio hidrochloridas - balta amorfinė medžiaga .
Analizė: (C22H30N2O4S)
Apskaičiuota: C, 57.51; H, 6.91; N, 6.10
Rasta: C, 57.40; H, 6.87; N, 6.01
1.0 HC1, 0.25 H2O
TLC : Rf 0.59 (92:8:0.1 CHC13 : MeOH : HOAc)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.77 min
FAB MS : m/z 419 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CD30D) r d 7.30 (m, 3H) , 7.20 (t, 1H) , 6.89 (d, J=3Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H)
PAVYZDYS 22
1-((7,7-Dimetil-2-(4-imidazolil)etilaminokarbonil-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas π59
V=°
HN
N
N H
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-karboksi-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)metansulfonil)-4(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; FW=460; 0.22 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama histamino (30 mg; 0.27 mmol), BOP (115 mg; 0.25 mmol) ir DIEA (0.12 ml; 0.69 mmol). Po 18 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C27H37N5O3S)
Apskaičiuota: C, 49.35; H, 5.31; N, 9.22
Rasta: C, 49.25; H, 5.39; N, 9.20
2.1 TFA, 0.45 H20
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.16 min
FAB MS : m/z 512 (M+ +H) ΤΗ BMR (300 MHz, CD30D) : d 8.80 (s, IH) , 7.18 (m, 2H) ,
7.05 (d, IH) , 6.99 (t, IH) , 6.41 (d, J=3Hz, IH) , 2131 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3K)
PAVYZDYS 23
1-((7,7-Dimetil-2-endo-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1)hept-2en-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (3.0 g; 6.9 mmol) ir THF bei MeOH mišinys (2:1, 50 ml), pridedama 0.1M samario (II) jodido tirpalas THF (250.0 ml; 25 mmol). Po 1 valandos reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir maišomas dar 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana išpilama į etilo acetato (100 ml) ir vandens mišinį (50 ml). Sluoksniai atskiriami, organinė fazė plaunama vandeniu (50 ml), džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir nugarinama iki sausumo esant sumažintam slėgiui. XH BMR duomenimis gaunamas produktas yra endoegzo mišinys 6:1. Pagrindinis izomeras, turintis mažesnį Rf (endo), gryninamas chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją - heksano ir etilo acetato mišinį nuo 98:2 iki 95:5, bei kristalinant iš etilo acetato. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (baltos adatos, l.t. 156-158°C) .
Analizė: (C23H34N2O4S)
Apskaičiuota: C, 63.31; H, 7.83; N, 6.43
Rasta: C, 63.56; H, 7.89; N, 6.45
TLC : Rf0.44 (1:5 etilo acetatas/heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.75 min
FAB MS : m/z 435 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CD30D) : d 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) ,
3.72 (s, 3H), 3.29 (ddd, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.13 (s,
3H), 1.06 (s, 3H).
PAVYZDYS 24
1-((7,7-Dimetil-2-endo-karboksi-biciklo-(2.2.1)heptanl-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CHCCįH
I maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-endometoksikarbonil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas (1.0 g; 2.3 mmol) ir THF (10 ml) , pridedama 4M vandeninis NaOH (1.5 ml; 6.0 mmol) tirpalas. Reakcijos mišinys virinamas 72 valandas, atšaldomas ir pH koreguojama iki 1 pridedant 5%-inę HCl. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana išpilama į chloroformo ir vandens mišinį. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, džiovinama (MgSO4), filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Pavadinime nurodytas junginys gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1%
TFA. Gautas pavadinime nurodytas junginys (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C22H32N2O4S)
Apskaičiuota: C, 51.92; H, 5.99; N, 4.94 Rasta: C, 51.92; H, 5.95; N, 5.17
1.25 TFA, 0.2 H20
TLC : Rf 0.22 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A:) išėjimo laikas 10.67 min
FAB MS : m/z 421 (M+ +H) XH BMR (300 MHz, CD3OD) : d 7.18 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 6.98 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)
PAVYZDYS 25
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(4-imidazolil)etilaminokarbonilbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-endokarboksi-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.238 mmol) ir DMF (5 ml), pridedamas histaminas (35 mg; 0.32 mmol), BOP (142 mg; 0.321 mmol) ir DIEA (0.13 ml; 0.75 mmol) . Po valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C27H3gN3O3S)
Apskaičiuota: C, 46.66; H, 5.58; N, 8.58
Rasta: C, 46.63; H, 5.23; N, 8.97
2.35 TFA, 1.9 H2O
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.99 min
FAB MS : m/z 514 (M+ +H)
BMR (300 MHz, CD3OD) : d 8.80 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) ,
7.05 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 6.41 (d, J=3Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H)
PAVYZDYS 26
Du 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-metoksikarbonil)-2-pirolidinon-l-il)biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino izomerai
Į maišomą atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propilbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas (250 mg; 0.557 mmol) ir metanolis (3 ml) , pridedama dimetilitakonatas (200 mg; 1.27 mmol). Reakcijos mišinys virinamas 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 35:65. Gauti produktai yra balta amorfinė medžiaga.
Izomeras 1:
Analizė: (C30H45N3O6S)
Apskaičiuota: C, 62.58; H, 7.88; N, 7.30
Rasta: C, 62.58; H, 8.03; N, 6.95
TLC: Rf0.34 (35:65 heksanas/etilo acetatas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.23 min
FAB MS : m/z 576 (M+ +H)
| 4Η BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.18 | (m, 2H) , | 7.01 | (m, 2H), |
| 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 0.95 (d, J=6Hz, 3H) | (s, 3H), | 1.03 | (s, 3H), |
| Izomeras 2: | |||
| Analizė: (C30H45N3O6S) | |||
| Apskaičiuota: C, 62.58; H, 7.88; | N, 7.30 |
Rasta: C, 62.43; H, 8.07; N, 6.95
TLC : Rf0.23 (35:65 heksanas/etilo acetatas) HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.24 min FAB MS : m/z 576 (M+ +H) XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) 1.15 (s, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 27 l-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2- (1-(4-piridinil)-metilamino)-propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)me t a n-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (50 mg; 0.11 mmol) ir DMF (2 ml), pridedama 4-chlormetilpiridino hidrochloridas (18 mg; 0.11 mmol) ir kalio karbonatas (50 mg; 0.36 mmol). Reakcijos mišinys šildomas 18 valandų, esant 80°C. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama pre30 paratyvinės HPLC atvirkštinės fazės matodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Ana J. i /-e : (C3CH,i4NdC'2o ) Apskaičiuota: C, 52. C i V ti O U (1 · d Į 'J 6 f ii f
7.06
2.2 TFA, 0.1 H2O
TLC : Rf0.36 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.15 min
FAB MS : m/z 541 (M+ +H) ΧΗ BMR (300 MHz, CDC13) : d 8.72 (br s, 2H) , 7.85 (br s, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 4.27 (AB kvartetas,
2H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (persiklojantys s ir d, 6H)
PAVYZDYS 28
1-((7,7,-Dimetil-2-(3-acetamido-3,3'-di(etoksikarbonai ) ) -propilidin-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansul15 f o n i1)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
I maišomą tirpalą, kuriame yra dietilacetamidomalonatas (0.69 g; 3.2 mmol) ir DMF (20 ml), pridedama NaH (125 mg;
60% dispersija mineralinėje alyvoje; 3.13 mmol). Po 30 minučių pridedama 1-((7,7-dimetil-2-(2-chlor)-etilidinbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.35 g; 0.8C mmol) ir mišinys šildomas iki 50 0°C 3 valandas. Reakcijos mišinys at35 šaldomas ir pridedama acto rūgštis (1.5 ml) . Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (75 ml) ir plaunama vandeniu (3 x 25 ml).
Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 2:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).
Analizė: (C32H47N3O7S)
Apskaičiuota: C, 62.32; H, 7.51; N, 6.81
Rasta: C, 61.96; H, 7.71; N, 6.55
TLC : Rf 0.36 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.54 min
FAB MS : m/z 618 (M+ +H) 3H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 5.38 (br t, 1H) , 4.22 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.27 (t, J=7Hz, 3H), 1.24 (t, J=7Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)
PAVYZDYS 29
1-((7,7-Dimetil-2-(3-acetamido-3-karboksi)propilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CHSO;
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-(3acetamido-3',3'-di(etoksikarbonil)propiliden-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (0.10 g; 0.16 mmol) ir etanolis (2 ml) , pridedama 2M NaOH tirpalas (0.30 ml; 0.60 mmol) ir mišinys virinamas 6 valandas. Mišinys atšaldomas ir pH privedama iki 2 naudojant 5% vandeninę HCl. Mišinys virinamas 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C27H39N3O5S)
Apskaičiuota: C, 54.37; H, 6.53; N, 6.56
Rasta: C, 54.26; H, 6.41; N, 6.59
1.0 TFA, 0.5 H2O
TLC : Rf 0.39 (92:8:0.1 CHCl3/MeOH/HOAc)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.62 min
FAB MS : m/z 518 (M+ +H)
| BN | IR | (400 | MHz, CI | DC13) | 1 : d | 7.25 | (m, | 4H), 7.13 | (m, | 4H) |
| 52 | (d | , 1H) | , 6.40 | (d, | 1H) , | 5.45 | (m, | 1H), 5.40 | (m, | 1H) |
| 67 | (m | , 2H) | , 2.40 | (s, | 6H) , | 2.05 | (s, | 3H), 2.04 | (s, | 3H) |
| 01 | (s | , 3H) | , 0.98 | (s, | 3H) , | 0.88 | (s, | 3H), 0.79 | (s, | 3H) |
PAVYZDYS 30
1-((7,7-Dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-3-piperazinonas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-t-butiloksikarbonil-4(2-metilfenil)-3-piperazinonas (0.25 g; 0.86 mmol) ir dichlormetanas (3 ml) , pridedama TFA (1 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, o liekana tirpinama chloroforme ir kelis kartus nugarinama, siekiant pašalinti TFA perteklių. Liekana tirpinama chloroforme (5 ml) ir pridedama į maišomą tirpalą, kuriame yra 10-kamforsulfonilo chloridas (376 mg;
1.50 mmol) ir trietilaminas (0.38 ml; 2.7 mmol). Po 12 valandų mišinys praskiedžiamas chloroformu (25 ml) ir ekstrahuojamas 5% vandenine HC1 (25 ml), vandeniu (25 ml) ir vandeniniu NaHCO3 (25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 2:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga iš eterio ir heksano mišinio).
Analizė: (C21H28N2O4S)
Apskaičiuota: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93
Rasta: C, 61.78; H, 6.98; N, 6.82
TLC : Rf 0.30 (1:1 heksanas etilo acetatas) sPLo (metodas n): išėjimo iaiKss 8.is mm
FAB MS : m/z 405 (M -rH)
PAVYZDYS 31
1-((7,7-Dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-2-metil-3-piperazinonas
Į maišomą, atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra LDA (2.0 mmol) ir THF (15 ml) , pridedama atšaldytas iki -78°C l-t-butiloksikarbonil-4-(2-metilfenil)-3-piperazinono (0.50 g; 1.7 mmol) tirpalas THF (5 ml) . Tirpalas maišomas 1 valandą, po to pridedama jodmetano (0.125 ml; 2.0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas esant -78°C 30 minučių, po to šaldymo vonia pašalinama ir mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje. Pridedama vandens (10 ml) ir etilo acetato (50 ml). Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu (25 ml) ir druskos tirpalu (25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 85:15. Metilinto produkto Rf = 0.47 (70:30 heksanas-etilo acetatas) . o HPLC išėjimo laikas 8.32 minutės (metodas A) . Produktas (0.40 g; 1.3 mmol) tirpinamas chloroforme (3 ml) ir pridedama TFA (1 ml). Po dviejų valandų mišinys praskiedžiamas chloroformu (50 ml) ir ekstrahuojamas vandeniniu NaHCO3 (3x25 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama alyva (HPLC išėjimo laikas 2.95 minutės (metodas A) ) . Liekana tirpinama chloroforme (20 ml) ir į maišomą tirpalą pridedama 10kamforsulfonilo chlorido (0.41 g; 1.6 mmol) ir trietilamino (0.28 ml; 2.0 mmol) . Po 12 valandų mišinys ekstrahuojamas chloroformu (25 ml), ekstrahuojamas 5% vandenine HCl (25 ml), vandeniu (25 ml) ir vandeniniu NaHCO3 (2x25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 2:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, balta kieta medžiaga iš heksano ir eterio mišinio).
Analizė: (^22^3(^2048)
Apskaičiuota: C, 63.13; H, 7.23; N, 6.69
Rasta: C, 63.46; H, 7.09; N, 6.74
TLC ; Rf 0.27 (60:40 heksanas - etilo acetatas)
HPLC (metodas A): išėjimo FAB MS : m/z 419 (M+ +H) ΧΗ BMR (300 MHz, CDC13) persiklojantys kvartetai, 3H) , 1.68 (persiklojantys
1.11 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)
PAVYZDYS 32 laikas 8.52 min : d 7.1-7.3 (m, 8H) , 4.62
| 2H) , 2.21 | (s, | 3H) , | 2.20 (s |
| dubletai, | 6H) , | 1.13 | (s, 3H) |
| , 0.89 (s, | 3H) |
I-((7,7-Dimetii-2-egzo-hidroksi-biciklo-(2.2.1)heptanl-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-2-metil-piperazinas
Į maišomą, atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-2-metil-3-piperazinonas (0.15 g; 0.36 mmol) ir THF (5 ml) , pridedama 1.0 M LAH tirpalas tetrahidrofurane (1.1 ml; 1.1. mmol). Gautas tirpalas šildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant vandeniną natrio šarmo tirpalą, iškrenta baltos nuosėdos. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir kieta medžiaga pašalinama filtruojant per celitą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišiną 9:1. Gaunamas l-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksibiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) -2-metil-2, 3-dehidro-piperazinas (FAB MS: m/z 405 (M+ +H) ; olefino protonas 5.8 ppm BMR spektre) .
Produktas (75 mg; 0.19 mmol) tirpinamas trietilsilane (2 ml) ir į maišomą tirpalą pridedama TFA (0.030 ml; 0.38 mmol). Po 18 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acet. a (20 ml) ir plaunama vandeniniu NaHCO3 (23*1025 ml) te palu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama i c tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su
0.1% TFA. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 14.33 min
| FAB MS : m/z 407 | (M+ +H) | ||
| XH BMR (400 MHz, | CDC13) : | d 7.20 (m, 4H) , 7.06 (m, | 4H) , |
| 4.20 (m, 2H) , 2. | 36 (s, | 6H) , 1.55 (persiklojantys | dub- |
| lėtai, 6H), 1.09 | (s, 6H) | , 0.86 (s, 6H) | |
| PAVYZDYS 33 |
1-((7,7-Dimetii-2-oksimino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
I maišomą, atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-(metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas (65.0 g; 166 mmol) ir piridinas (250 ml), pridedama hidroksilamino hidrochloridas (35.0 g; 0.504 mol). Tirpalas šildomas esant 70°C 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama chloroforme (500 mi) ir plaunama vandeniniu NaHCCh tirpalu (2x200 ml), vandeniu (200 ml) ir 5% HCl (2x200 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSOJ , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Pavadinime nurodytas junginys kristalinamas iš etilo acetato, gaunama baltos adatos (57 g, 84%), l.t. 174-175°C.
Analizė: (C2iH31N3O3S)
Apskaičiuota: C, 62.19; H, 7.71; N, 10.36 Rasta: C, 62.29; H, 7.63; N, 10.15 TLC : Rf 0.40 (75:25 heksanas - etilo acetatas) HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.98 min FAB MS : m/z 406 (M+ +H)
| *H BMR | (3 | 00 MHz, CDC13) : d 7.90 (br s, 1H) , 7.18 | (m, | 2H), |
| 7.02 | (m, | 2H) , 3.47 (m, 4H) , 4.43 (d, J=14.4 | Hz, | 1H) , |
| 3.00 | (m, | 4H), 2.92 (d, J=14.4Hz, 1H) , 2.4-2.6 | (m, | 2H) , |
| 2.31 | (s, | 3H), 2.09 (d, J=16.9Hz, 1H) , 1.95 | (m, | 2H) , |
| 1.80 1 | i m, | 1H), 1.32 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.87 | (s, | 3H) |
| PAVYZDYS | 34 |
1-((7,7-Dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-1il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2oksimino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4(2-metilfenil)-piperazinas (35.0 g; 86 mmol), 2-metoksietanolis (500 ml) ir Renėjaus nikelis (105.0 g), sulašinama per 30 minučių natrio hidroksido tirpalas (17.2 g; 430 mmol, ištirpinto 75 ml) . Lašinant, skiriasi šiluma ir dujos. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 valandų. TLC duomenimis tuo metu jau nebėra pradinio oksimo ir susidaro 4:1 mišinys, kurio sudėtyje yra endo- (mažesnis Rf) ir egzo-aminas (didesnis Rf) . Mišinys filtruojamas per celitą, medžiaga ant filtro plaunama metanoliu ir etilo acetatu. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, gauta kieta medžiaga disperguojama vandenyje ir filtruojama. Išdžiovinta medžiaga gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją - nuo 93:3 iki 94:6 A:B (A = chloroformas, B = 5% NH4OH/MeOH). Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 24 g; 70%).
FAB MS : m/z 392 (M+ +H)
PAVYZDYS 35
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2S-(t-butiloksikarbonilamino)4-metilsulfonilbutiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-
2.0 g; 0.1 rrimol) / pridedama Boc-L-metionino sulfono (1.5 g; 5.3 mmol), BOP reagento (2.5 g; 5.6 mmol) bei DIEA (1.85 ml;
10.6 mmol). Maišoma kambario temperatūroje 1 valandą, po to pridedama dar DIEA (maždaug 0.1 ml) iki pH 8. Tirpalas maišomas dar 1 valandą, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (150 ml) ir plaunama 5% vandenine HCl (2x50 ml) , vandeniu (2x50 ml) , ir vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x75 ml) . Organinė fazė džiovinamam (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 1:4. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (kieta medžiaga iš metanolio; 2.8 g, 85%).
Analizė: (C31H50N4O7S)
Apskaičiuota: C, 55.78; H, 7.76; N, 8.39
Rasta: C, 55.57; H, 7.70; N, 8.36
TLC : Rf 0.73 (95:5 CHCl3/metanolis)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.02 min
FAB MS : m/z 655 (M+ +H)
| XH BMR (300 | MHz, CDC13) | : d 7.19 (m, | 2H) , 7.04 | (m, 2H), | |
| 5.38 (br d, | 1H), 4.32 | J=7.4Hz, | 1H), 4.22 | (m, 1H) , | |
| 2.94 (s, 3H) | , 2.32 (s, | 3H) , | 1.45 (s, | 9H), 1.00 | (s, 3H), |
0.98 (s, 3H)
PAVYZDYS 36
1-((7,7-Dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-1il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-(t-butiloksikarbonilamino)-4-metilsulfonilbutiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas (2.5 g; 3.8 mmol) ir dichlormetanas (15 ml) , pridedama TFA (5 ml) . Po 1 vai tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (100 ml) ir plaunama vandeniniu NaHCO3 (2x75 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - CHC13 :MeOH :NH4OH mišinį 95:5:0.5. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga iš EtOAc (1.9 g; 90%).
Analizė: (C2gH42N4O3S2)
Apskaičiuota; C, 56.14; H, 7.75; N, 9.29
Rasta: C, 55.94; H, 7,74; N, 9.31
TLC : Rf0.17 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.50 min
| FAB | MS | : m/z 455 | (Μτ +H) | |||
| BMR | (300 MHz, | CDC13) : d | 7.67 (d, J=8.4'Hz, | IH),' | 7.20 | |
| (m, | 2H) | , 7.02 (m, | 4 H) , - , 4 3 | (m, IH), 2.94 (s, | 3 H) , | 2.31 |
| (s, | 3H) | , 1.03 (s, | 3H) , 7.97 | (ε, 3H) |
PAVYZDYS 37
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(imidazol-4-ilacetilamino)4-metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-1il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-2-metil-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (250 mg; 0.45 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama 4-imidazolacto rūgšties hidrochlorido (110 mg; 0.68 mmol), BOP (265 mg; 0.60 mmol) ir DIEA (0.355 ml; 2.0 mmol) . Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama etilo acetate (100 ml) ir filtruojama per celitą, siekiant pašalinti raudoną polimerą. Filtratas plaunamas 5% vandenine HCl (50 ml), vandeniu (50 ml) ir vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x50 ml). Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - CHC13 :MeOH:NH4OH mišinį 92:8:0.8. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (kieta medžiaga iš EtOAc ; 230 mg; 78%).
Analizė: (C31H46N6O6S2)
Apskaičiuota: C, 53.74; H, 7.32; N, 11.26
Rasta: C, 53.74; H, 7.00; N, 11.25
0.6 EtOAc, 1.7 H2O
TLC : Rf 0.22 (90:10:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.49 min
FAB MS : m/z 663 (M+ +H) JH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.73 (persiklojantis singletas ir platus singletas, 2H) , 7,38 (br d, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 4.68 (br q, J=ca. 5Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 3.62 (br s, 2H) , 2.92 (s, 3H) ,
2.30 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
PAVYZDYS 38
1-((7,7-Dimetil-2-endo(2S-(dimetilamino)-4-metilsulfonil)-butiramido-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)— heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (250 mg; .0.45 mmol) ir 1:1 HOAc su MeOH (10 ml) , pridedama 37% vandeninis formaldehido tirpalas (2 ml) ir NaBH3CN (60 mg; 0.95 mmol) . Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Pridedama NaHCO3 tirpalas (2 ml) ir· tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana suspenduojama etilo acetate (75 ml) ir plaunama vandeniu (2 x 50 ml). Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojamam ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga iš EtOAc ; 190 mg; 72%).
Analizė: (C28H46N4O5S2)
Apskaičiuota: C, 57.56; H, 8.01; N, 9.20
Rasta: C, 57.41; H, 7.98; N, 9.20
0.3 EtOAc
TLC : Rf 0.26 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.10 min
FAB MS : m/z 583 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.62 (br s, 1H) , 7.18 (m,
2H) , 7.02 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s,
6H), 2.30 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
PAVYZDYS 39
1-((7,7-Dimetil-2-endo-benziloksikarbonilamino-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonii)-4-(2-metilfenil)piperazinas
HN H
Į maišomą, atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.20 g; 3.07 mmol) ir CHC13 (100 ml) , pridedama DIEA (0.80 ml;
4.6 mmol) ir benzilo chlorformiato (0.58 g; 3.4 mmol). Tirpalas maišomas esant 0°C 1 valandą ir dar 4 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys plaunamas 5% vandenine HCI (2x50 ml) ir vandeniniu NaHCO3 (100 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą heksano ir etilo acetato mišinį 4:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 1.45 g, 90%) .
Analizė: (C29H39N3O4S)
Apskaičiuota: C, 65.75; H, 7.53; N, 7.77
Rasta: C, 65.90; H, 7.49; N, 7.80
0.15 EtOAc, 0.1 H2O
TLC : Rf 0.38 (1:3 EtOAc/heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 12.18 min
FAB MS : /m/z 526 (M+ +H)
PAVYZDYS 40
1-((7,7-Dimetii-2-endo-metil(benziloksikarbonil)aminobiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil ) -piperazinas
Į maišomą, atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1((7,7-dimetil-2-endo-benziloksikarbonilamino-biciklo(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (1.46 g; 2.78 mmol) ir DMF (20 ml) , pridedama jodmetano (0.435 ml; 7.00 mmol) ir natrio hidrido (0.139 mg, 60% dispersija mineralinėje alyvoje;
3.48 mmol). Tirpalas maišomas esant 0°C 1 valandą ir 18 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys veikiamas HOAc (1 ml) ir tirpikliai pašalinami esant su-mažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (100 ml) ir plaunama vandeniniu NaHCO3 (2x50 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSOJ , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 5:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 1.40 g, 93%).
Analizė: (C30H41N3O4S)
Apskaičiuota: C, 66.03; H, 7.70; N, 7.70 Rasta: C, 66.03; H, 7.63; N, 7.68 0.33 H2O
TLC : Rf 0.44 (1:4 EtOAc/heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 12.86 min
FAB MS : m/z 540 (M +H) ΧΗ BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.25-7.45 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H) , 5.11 (AB kvartetas, 2H) , 4.83 (m, 1H) ,
3.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
PAVYZDYS 41
1-((7,7-Dimetil-2-endo-metil(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butanoli)amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, per kurį buvo praleistas argonas ir kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-metil-(benziloksikarbonil)amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil )-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.1 g; 2.0 mmol) ir 96:4 MeOH/HCOOH (25 ml) , pridedama paladžio juodžio (0.4 g). Reakcijos mišinys maišomas 16 valandų kambario temperatūroje. Katalizatorius pašalinamas filtruojant per celitą ir tirpiklis nugarinamas iš filtrato esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografinių būdu. leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 95:5:0.5 CHC13: MeOH;NH4OH. Produktas - .1-((7,7-dimetil-2-endo-metil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas gaunamas kaip., balta amorfinė medžiaga. (0.79 g; 95%) . į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2LT 3592 B endo-metil-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.700 g; 1.73 mmol) ir chloroformas (60 ml), pridedama rūgštaus Na-Fmoc-Lmetioninsulfono fluorido (1.23 g; 3.03 mmol) ir DIEA (0.52 ml; 3.0 mmol). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje, po to ekstrahuojamas 5% vandenine HCl (30 ml) vandeniu (30 ml) ir vandeniniu NaHCO3 (2x30 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinma (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama DMF (10 ml) ir į tirpalą pridedama dietilamino (2 ml) . Mišinys maišomas 6 valandas kambario temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 95:5:0.5
CHC13 :MeOH:NH4OH . Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga iš chloroformo-eterio; 0.71 g, 61%).
Analizė: C27H44N4O3S2)
Apskaičiuota: C, 56.26; H, 7.80; N, 9.40
Rasta: C, 56.21; H, 7.79; N, 9.22
0.1 CHC13, 0.2 eterio
TLC : Rf 0.10 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.01 min
FAB MS : m/z 569 (M+ +H) XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H), 5.20 (ddd, 1H) , 3.95 (dd, J=9.3, 4.1 Hz, 1H) , 3.18 (s, 3H) ,
2.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
PAVYZDYS 42
1-((7,7-Dimetil-2-endo-metil(2S-dimetilamino-4-(metilsulfonrl)-butanoli)amino-bicikio-(2.2.1)heptan-l-il)ineiansuifonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endometii-(2S-amino-4-(metilsulfonil)butanoil)amino-biciklo- (2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfe15 nil)-piperazinas (150 g; 0.264 mmol) ir 1:1 HOAc:MeOH (6 ml) , pridedama 37% vandeninis formaldehido tirpalas (1 ml) ir NaBH3CN (30 mg; 0.47 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Pridedama NaHCO3 tirpalas (1 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant su20 mažintam slėgiui. Liekana suspenduojama etilo aetate (50 ml) ir plaunama vandeniu (2 x 25 ml). Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C29H48N4O5S2)
Apskaičiuota: C, 44.88; H, 5.94; N, 6.16 Rasta: C, 44.80; H, 5.94; N, 6.18
2.5 TFA 1.5 H-0
TLC : Rf 0.45 (95:5:0.5 0HC1, :MeOH :NH4OH) HPLC (metociss Ai : išėjimo laikas 9.04 min
FAB MS : m/z 5 97 (bf +H>
| BMR | (400 MHz, CDC13) : d | 7.2-7.3 | (m, | 4H) , | 5.15 | (m, | |
| 1H) | , 4. | 79 (br t, 1H) , 3.21 | (s, 3H) , | 2.98 | (s, | 3H) , | 2.95 - |
| (S, | 6H) | , 2.43 (s, 3H), 1.07 | (s, 3H), | 0.97 | (s, | 3H) . |
PAVYZDYS 43
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(4-imidazolil)acetil)amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfen i1)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1- ( (7,7-dimetil-2-endoamino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas (1.50 g; 3.84 mmol) ir DMF (30 ml) , pridedama 4-imidazolacto rūgšties hidrochlorido (0.938 g; 5.76 mmol), BOP (2.13 g; 4.80 mmol) ir DIEA (2.61 ml; 15.0 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama etilo acetate (100 ml) ir filtruojama per celitą, siekiant pašalinti raudoną polimerą. Filtratas plaunamas vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x50 ml), vandeniu (2x50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - CHCl3:MeOH:NH4OH mišinį 92:8:0.8. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).
FAB MS : m/z 500 (M+ +H) XH BMR (CDC13) :
PAVYZDYS 44
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2-(4-imidazolil)popopanoil)amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endoamino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas (1.1 g; 2.8 mmol) ir DMF (25 ml), pridedama 2-(l-benziloksimetil-5-imidazolil) propioninės rūgšties hidrochloridas (0.920 g; 3.10 mmol), BOP (1.35 g; 3.05 mmol) ir DIEA (1.50 ml; 8.61 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą kambario temperatūroje pridedama dar DIEA (maždaug 0.2 ml) , kol mišinio pH pasiekia 8. Dar po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (150 ml) ir plaunama vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x50 ml), vandeniu (2x50 ml). Organinė fazė džiovinama (MgSOJ , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama kieta medžiaga.. Perkristalinus iš EtOAc, gaunama kristalai (0.51 g), kurie pagal XBMR spektrą, yra 90:10 izomerų -mišinys (produktas A) . Filtratas gryninamas chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - chloroformo ir MeOH mišiny 95:5, gaunaLT 3592 B ma balta amorfinė medžiaga (1.0 g). 1BMR spektras parodė, kad ši medžiaga yra izomerų mišinys 1:2 (produktas B) . Produktai A ir B kiekvienas atskirai buvo deblokuoti redukuojant juos kambario temperatūroje vandeniliu MeOH ir HOAc mišinyje (3:1), naudojant 25% (pagal svorį) paladžio juodį, esant 1 atm vandenilio slėgiui. Katalizatorius pašalinamas filtruojant per celitą, tirpikliai pašalinami esant sumažintam slėgiui. Produkto A liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, .su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodytos junginio TFA druska (90:10 mišinys pagal 1BMR spektrą, liofilizuoti milteliai). Produktas B gryninamas chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 95:5:0.5
CHCl3:MeOH:NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys balta amorfinė medžiaga ir chloroformo - eterio (mišinys 1:2 pagal 1BMR spektrą). Abu izomerai elgiasi identiškai juos gryninant chromatografiniu būdu.
Analizė: (C27H37N5O3S)
| Apskaičiuota: C, 60.36; H, 7.49; N, 12.46 | ||
| Rasta: C, 60.49; H. 7.26; N, 12.48 0.25 CHC13, 0.25 eterio TLC : Rf 0.30 (93:7:0.7 CHC13:MeOH; NH4OH) HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.79 min FAB MS : m/z 514 (M+ +H) | ||
| 'H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.75 (br s, 1H) , | 7.20 | (m, |
| 2H) , 7.00 (m, 3H) , 4.40 (m, 1H) , 2.30,2.29 | (du | sin- |
| gletai santykiu maždaug 2:1, 3H), 1.57,1.53 | (du | dub- |
| lėtai santykiu maždaug 2:1, J=7Hz, 3H) , 1.00 | (s, | 3H) , |
0.96 (s, 3H)
Analizė: (C27H37N5O3S)
Apskaičiuota: C, 48.91; H, 5.36; N, 9.03
Rasta: C, 48.99; H, 5.21; N, 9.03
2.3 TFA
TLC : Rf (93:7:0.7 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.79 min
FAB MS : m/z 514 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.43 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) ,
| 7.25 | (m, | 2H), 7.20 | (s, | 1H), 7 | .15 | (m, 2H) | , 4.40 (m, | 1H) , |
| 4.03 | <q. | J=7Hz, 1H) | , 2 | .38 (s, | 3H) | , 1.57 | (d, J=7Hz, | 3H) , |
| 1.00 | (S, | 3H), 0.95 | (s, | 3H) |
PAVYZDYS 45
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-metoksi-karboniletil)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(L-prolilamino)-propil-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas (1.50 g; 2.74 mmol) ir metanolis (15 ml) , pridedama metilakrilato (0.310 mi; 3.43 mmol). Po 72 vai kambario temperatūroje tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės
HPLC atvirkštinės fazės matodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C33H52N40gS)
Apskaičiuota: C, 53.10; H, 6.59; N, 6.82
Rasta: C, 53.09; H, 6.58; N, 6.88
1.65 TFA
TLC : Rf 0.55 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.45 min
FAB MS : m/z 633 (M+ +H) 4H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) ,
4.55 (m, 1H), 3.72 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H),
1.04 (s, 3H), 1.01 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 46
1_((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-karboksi-etil)prolilamino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-lil ) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CH
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2- (1- (L--N-metoksi-karboniletil) prolilamino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-merilfenil) -piperazinas (1.00 g; FW=821;
1.22 mmol) ir THF (15 ml), pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C32H50N4O6S)
Apskaičiuota: C, 51.88; H, 6.34; N, 6.80
Rasta: C, 51.87; H, 6.28; N, 6.82
1.8 TFA
TLC : Rf 0.40 (80:20:2 OLC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.88 min
FAB MS : m/z 619 (M+ +H) ΧΗ BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.50 (br s, IH) , 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.12 (s 3H) , 1.03 (s, 3H), 0.99 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 47
1“ ( (7,7-Dimetil-2-egzo-’nidroksi-2-endo-2- (1- (3-piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-
i !
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo- (2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (2.50 g; 5.57 mmol) ir DMF (35 ml) , pridedama N-Fmocpiperidin-3-karboksilinės rūgšties (2.15 g; 6.13 mmol). Po 16 valandų pridedama dietilamino (6 ml) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir plaunama vandeniniu NaHCO3 tirpalu (2x75 ml) , vandeniu . (2x75 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 93:7:0.7 CHCl3:MeOH:NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, balta amorfinė medžiaga).
Analizė: (C30H48N4O4S)
Apskaičiuota: C, 56.37; H, 7.49; N, 8.54
Rasta: C, 56.49; H, 7.44; N, 8.50
0.8 CHC13
TLC : Rf 0.40 (90:10:1 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.67 min
FAB MS : m/z 561 (M+ +H) XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.50 (br s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.001,04 (persiklojantys singletas ir dubletas, 6H)
PAVYZDYS 48
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2- (1-(3-(l-metoksi-karbonil-etil)piperidinil-karbonil)amino)propi1biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-piperidinil-karbonil)-amino) propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonii)-4(2-metilfenil)-piperazinas (0.50 g; 0.89 mmol) ir metanolis (10 ml) , pridedama metilakrilato (0.120 ml;
1.34 mmol). Po 72 vai kambario temperatūroje tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gry20 ninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (diastereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C34H54N4O6S)
Apskaičiuota: C 55.40; H, 7.06; N, 7.08 Rasta: C, 55.39; H, 7.05; N, 7.03
1.25 TFA , 0.1 H2O
TLC : Rf 0.35 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.71 min
| FAB MS | : m/z 647 (M+ +H) | • | |
| ‘H BMR | (400 MHz, CDC13) : | d 7.20 (m, 2H) | , 7.02 (m, 2H) , |
| 3.72, . | 3.69 (du singleta | i, 3K), 2.32, | 3.31 (du sing- |
| Letai, | 3H),' i.l6, 1.15 | (du singletai, | 3H), 0,98-1,04 |
(du sutampantys singletai ir du persiklojantys dubletai, 6H)
PAVYZDYS 49
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-karboksi-piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonil)piperidini 1 karbonil ) amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.30 g; 0.46 mmol) ir THF (10 ml) , pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% nFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (c astereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai;.
Analizė: (C33H52N4O6S)
Apskaičiuota: C, 51.59; H, 6.44; N, 6.54
Rasta: C, 51.60; H, 6.44; N, 6.83
1, 9 TFA. 0.4 H2O
TLC : Rf 0.15 (80:20:2 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.27 min
FAB MS : m/z 633 (M+ +H) ΣΗ BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) ,
2.39, 2.32 (du singletai, 3H) , 1.12, 1.11 (du singletai, 3H), 0.95-1.03 (du sutampantys singletai ir du persiklojantys dubletai, 6H)
Pavyzdys 50
1“((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-etoksi-karbonil-metil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4(2-metilfenil)-piperazinas (0.50 g; 0.89 mmol) ir DMF (5 ml), pridedama etilbromacetato (0.110 ml; 0.99 mmol) ir DIEA (0.172 ml; 0.99. mmol). Išlaikius 2-4 valandas kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama EtOAc- (50 mli - ir plaunama 5 % vandenine citrinos rūgštimi (25 ml), van96 deniu (25 ml) ir vandeniniu NaHCO3 (25 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - EtOAc ir CHC13 mišinį 1:1. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (diastereomerų mišinys 1:1, amorfinė balta medžiaga.
Analizė: (C34H54N4O6S)
Apskaičiuota: C, 58.66; H, 7.77; N, 7.93 Rasta: C, 58.87; H, 7.83; N, 7.88 0.5 CHC13
TLC : Rf 0.28 (1:1 CHC13 : ETOAc)
HPLC (metodas A) : išėjimo laikas 9.76 min FAB MS : m/z 647 (M+ +H)
BMR (300 MHz, CDC13) : d 8.20 (labai platus s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 4.20 (du labai artimi kvartetai, 2H) , 2.30, 2.31 (du singletai, 3H) , 1.28 (t, J=7 Hz, 3H) , 1.07, 1.08 (du singletai, 3H) , 1.03-1.08 (du sutampantys singletai ir du persiklojantys dubletai, 6H)
PAVYZDYS 51
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-karboksimetil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
ch3
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonil)-piperidinil-karbonil)amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.360 g; 0.555 mmol) ir THF (5 ml) , pridedama IM NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą.
Tirpalas parūgštinamas pridedant HOAc (1 ml) ir nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana suspenduojama metileno chloride ir filtruojama. Filtratas nugarinamas kelis kartus esant sumažintam slėgiui ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, amorfinė balta medžiaga.
Analizė: (C32H3gN40gS)
Apskaičiuota: C, 58.27; H, 7.62; N, 7.99
Rasta: C, 58.47; H, 7.71; N, 7.90
1.0 NaOAc
TLC : Rf 0.55 (85:15 CHCl3:MeO.H)
HPLC (metodas A) : išėjimo laikas 8.77 min
FAB MS : m/z 619 (M+ +H) :H BMR (300 MHz, CD3OD) d 7.15 (m, 2H) , 7.05 (d, J=7.3
Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.17 (s,
3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (d, J=6 Hz, 3H).
PAVYZDYS 52
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-(etoksi-karboksimetil)prolil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
ch2ch3
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(L-prolil)-amino)propil-biciklo(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (0.20 g; 0.37 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama etilbromacetato (0.045 ml; 0.40 mmol) ir DIEA (0.071 ml; 0.41 mmol). Išlaikius 24 valandas kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (diastereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C33H52N4O6S)
Apskaičiuota: C, 54.25; H, 6.79; N, 7.07 Rasta: C, 54.25; H, 6.73; N, 7.02
1.4 TFA
TLC : Rf 0.50 (1:1 EtOAc:CHCl3)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.68 min FAB MS : m/z 633 (Μτ +H) 2H BMR (400 MHz, CD3OD) d 7.17 (m, 2H) , 7.06 (d, J=6 Hz,
1H) , 6.98 (t, u-6 Hz, 1H) , 4.25 (m, 3H) , 4.08 (d, J=15 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.27 (t, J=7 Hz, 3H) , 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (d, J=6 Hz, 3H)
PAVYZDYS 53
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-(karboksi-metil)propil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptanl-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(L-(N-etoksi-karbonilmetil)prolil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas (0.20 g; 0.32 mmol) ir THF (5 ml), pradedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C31H48N4O6S)
Apskaičiuota: C, 52.64; H, 6.43; N, 7.22 Rasta: C, 52.49; H, 6.51; N, 7.22
TFA
100
TLC : Rf0.40 (80:20:2 CHC13 : MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.79 min
FAB MS : m/z 605 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.17 (m, 2H) , 7.07 (d, J=5Hz, 1H) , 6.99 (t, J=5 Hz, 1H) , 4.30 (dd, J=4.5 Hz, 1H) ,
4.21 (d, J=14 Hz, 1H) , 4.04 (d, J=14 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (d, J=7 Hz, 3H)
PAVYZDYS 54 ------1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-lil ) -me t a n -sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CHNH
Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.50 g; 3.34 mmol) ir DMF (20 ml) , pridedama N-Fmocpiperidin-4-karboksilinės rūgšties (1.29 g; 3.67 mmol), BOP (1.64 g; 3.70 mmol) ir DIEA (1.28 ml; 7.34 mmol). Po 16 valandų pridedama dietilamino (5 ml) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA.
101
Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C30H48N4O4S)
Apskaičiuota: C, 51.93; H, 6.43; N, 7.15 Rasta: C, 51.93; H, 6.36; N, 7.28 1.95 TFA, 0.05 H20
TLC : Rf 0.15 (90:10:1 CHC13 :MeOH :NH4OH) HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.33 min FAB MS : m/z 561 (M+ +H)
H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 3H) , 7.08 (m, 2H) ,
2.33 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 1.00 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 55
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-(1-metoksi-karbonil-etil)piperidini1-karbonil)amino)propil20 biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil ) -piperazinas
Γ maišomą tirpalą, kuriame yra i - ( {7,7-dimetil-2-egzoh i d r o i c s i - 2 - e n d o - 2 - (1 - (4 - p j p e r 5. d i n i i - k a r b c n i 1) - a in i h o) p r o pi1-o iciklo-(2.2.1)-heptan-l-i*)-metansulfonil;.....4- (2- oeriltenii;-piperazinas (0.30 p; C.53 mmol) ir merą102 nolis (5 ml) , pridedama metilakrilato (0.072 ml; 0.80 mmol). Išlaikius 48 vai kambario temperatūroje tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C34H54N4O6S) Apskaičiuota: C, 53.04; H, 6.65; N, 6.60
Rasta: C, 53.05; H, 6.62; N, 6.69
1.75 TFA, 0.15 H2O
TLC : Rf 0.25 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.02 min
FAB MS : m/z 647 (M+ +H) JH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.45 (br t, 1H) , 7.21 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00-1.02 (persiklojantys s ir d, 6H)
PAVYZDYS 56
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-(1-karboksi-etil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
CH
OH
103
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonil)piperidinilkarbonil)amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.15 g; 0.23 mmol) ir THF (5 ml), pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA.
Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C33H32N40gS)
Apskaičiuota: C, 53.09; H, 6.65; N, 6.84
Rasta: C, 53.08; H, 6.66; N, 6.85
1.6 TFA, 0.2 H2O
TLC : Rf 0.10 (80:20:2 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.72 min
FAB MS : m/z 633 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.38 (br s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 0.981.01 (persiklojantys s ir d, 6H)
PAVYZDYS 57
1- ((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-etoksi-karbonilmetil)piperidinil-karbonil)amino)propii-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas
104
n^y°'ch2ch3
O
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4- (2metilfenil)-piperazinas (0.20 g; 0.36 mmol) ir DMF (5 ml), pridedama etilbromacetato (0.044 ml; 0.40 mmol) ir DIEA (0.070 ml; 0.40 mmol). Išlaikius 24 valandas kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C34H54N4O6S)
Apskaičiuota: C, 52.81; H, 6.67; N, 6.57
Rasta: C, 52.80; H, 6.64; N, 6.69
1.75 TFA, 0.35 H2O
TLC : Rf0.35 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.26 min
FAB MS : m/z 647 (M+ +H) XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 4.26 (q, J=7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (t, J=7 Hz, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.02-1.05 (persiklojantys s ir d, 6H)
105
PAVYZDYS 58
1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-(1-karboksi-metil)piperidinilkarbonii)amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzohidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonilmetil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-lil) -metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas (0.15 g; 0.23 mmol) ir THF (5 ml), pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).
Analizė: (C32H50N4O6S)
Apskaičiuota: C, 53.23; H, 6.82; N, 7.18
Rasta: C, 53.20; H, 6.81; N, 7.18
1.3 TFA, 0.75 H20
TLC : Rf 0.15 (80:20:2 CHC13: MeOH: NH4GH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.59 min
FAB MS : m/z 619 (M+ +H)
106 XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.35 (br s, IH) , 7.17 (m,
2H), 7.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.30 (s, 2H) , 1.13 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97 (d, J=6Hz, 3H)
PAVYZDYS 59
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-dietilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil)-piperazinas
Λ h3c ch3
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir metanolis, turintis 1 % acto rūgšties (2 ml) , pridedama acetaldehidas (0.033 ml, 0.6 mmol) ir natrio cianborhidridas (10 mg; 0.18 mmol). Po 2 valandų reakcija sustabdyta pridedant natrio bikarbonato tirpalą (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (25 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) , druskos tirpalu (2x25 ml) , džiovinama (MgSO4) ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelį naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13 : MeOH:NH4OH . Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus
107 esant sumažintam slėgiui nuo eterio ir chloroformo mišinio, 85 % išeiga).
Analizė: (C30H50N4O5S2)
Apskaičiuota: C, 53.65; H, 7.51; N, 8.01
Rasta: C, 53.64; H, 7.50; N, 8.13
0.7 CHC13, 0.2 (CH3CH2)2O
TLC : Rf 0.38 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.66 min, grynumas 95 % FAB MS : m/z 611 (M+ +H)
PAVYZDYS 60 l-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-etoksikarbonilmetil-amino-4(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1i 1) -metan-sulfonil)-4- (2-metilfenil) -piperazinas.
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo)-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir DMF (3 ml) , pridedama DIEA (0.070 ml; 0.40 mmol) ir etilbromacetato (0.044 ml; 0.40 mmol). Išlaikius 24 valandas kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (50 ml) ir plaunama 5 % vandenine citrinos rūgštimi (2x25 ml) ir sočiu NaHCO3
108 (2x25 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant eliuentą 95:5 CHCl3:MeOH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo etilo acetato ir heksano mišinio, 75 % išeiga).
Analizė: (C3qH4qN4O-7S2)
Apskaičiuota: C, 56.30; H, 7.69; N, 8.23
Rasta: C, 56.22; H, 7.70; N, 8.25
0.4 EtOAc, 0.05 heksano
TLC : Rf 0.35 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.67 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 641 (M+ +H)
PAVYZDYS 61
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-karboksimetilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2endo(23-etoksikarbonilmetilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido) -biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) T'~“'
109
4-(2-metilfenil)-piperazinas (50 mg; 0.08 mmol) ir etanolis, pridedama IN vandeninio natrio šarmo tirpalo iki pH 13. Po 24 valandų reakcijos mišinys parūgštinamas iki pH 2 veikiant 5 % vandenine HCl ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama metileno chloride (25 ml), plaunama druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana trinama su eteriu ir filtruojama, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta kieta medžiaga, 75 % išeiga).
Analizė: (C2gH44N4O7S2)
Apskaičiuota: C, 52.38; H, 6.91; N, 8.73 .
Rasta: C, 52.43; H, 6.55; N, 8.80
0.5 NaCl
TLC : Rf0.2 (90:10:0.2:0.2 CHC13: MeOH : H2O:HOAc)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.91 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 613 (M+ +H)
PAVYZDYS 62
1-((7,7-Dimetii-2-endo-(2s-amino-4-(metilsulfonil)-būti ramido) -biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)4-(2-metil-5-fluorfenil)-piperazinas
NH,
110
Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš 1-((7,7dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metil-5-fluorfenil)-piperazino ir Boc-Lmetionino sulfono, naudojant metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 35 ir 36. Produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA.
Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 85% išeiga).
Analizė: (C26H41FN4O5S2)
Apskaičiuota: C, 45.74; H, 5.65; N, 7.26
Rasta: C, 45.74; H, 5.65; N, 7.50
0.3 H2O, 1.7 CF3COOH
TLC : Rf0.18 (95:5:0.5 CHC13 : MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.86 min, grynumas 99% FAB MS : m/z 573 (M+ +H)
PAVYZDYS 63
1_((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-dimetilamino-4-(metilsulfonil) -būtiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metil-5-fluorfenil)-piperazinas
SO2CH3
111
Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš 1-((7,7dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-meti15-fluorfenil)-piperazino, naudojant metodiką, aprašytą pavyzdyje 38. Produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 90,5 % išeiga).
Analizė: (C28H45FN4O5S2)
Apskaičiuota: C, 47.59; H, 5.97; N, 7.09
Rasta: C, 47.56; H, 5.91; N, 7.15
0.05 H2O, 1.65 CF3COOH
TLC : Rf 0.39 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.82 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 601 (M+ +H)
PAVYZDYS 64
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(1-piperidinil)-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CH
O'
112
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1) — heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir metanolis, turintis 1% acto rūgšties (5 ml) , pridedama glutaro aldehido (25 svorio % vandenyje; 0.005 ml; 0.22 mmol) ir natrio cianborhidrido (30 mg; 0.54 mmol) . Po 3 valandų reakcija sustabdoma pridedant vandeninio natrio bikarbonato tirpalo (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (25 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) , druskos tirpalu (2x25 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90% išeiga).
Analizė: (C34H3qN4O3S2 )
| Apskaičiuota: | c, | 58.33; H, 8.17; N, 8.78 | |
| Rasta: C, 58. 0.85 H2O | 31; | H, 7.77; N, 8.67 | |
| TLC : | Rf 0.45 | (95 | :5:-0.5 CHC13 : MeOH : NH4OH) |
| HPLC (metodas | A) : | išėjimo laikas 8.72 min, grynumas | |
| FAB MS | : m/z | 623 | (M+ +H) |
PAVYZDYS 65
1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-hidroksietil)amino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)meta nsulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
113
SO2CH3
OH
Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4- (metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (310 mg; 0.56 mmol) ir etanolis (10 ml)·, šaldomas iki 0°C. Per tirpalą leidžiamas etileno oksidas, reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šildomas iki 70 °C. Po 48 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant gradientinę eliuciją nuo 97:3 iki 93:7 CHCl3:MeOH, siekiant atskirti greičiau išeinanti dialkilinimo produktą nuo monoalkilinimo produkto. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga išgarinus, esant sumažintam slėgiui, CHCl3:MeOH, 60% išeiga).
Analizė: (C28H46N4O6S2)
Apskaičiuota: C, 52.64; H, 7.27; N, 8.60
Rasta: C, 52.67; H, 7.27; N, 8.37
0.4 CHC13, 0.15 MeOH
TLC : Rf 0.15 (93:7 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.72 min, grynumas 99% FAB MS : m/z 599 (M+ +H)
114
PAVYZDYS 66
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-morfolinil)-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
HN
0'
N.
Į tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir DMF (3 ml) , pridedama bis-(2chloretil)eteris (0.029 ml; 0.25 mmol), natrio jodidas (75 mg; 0.5 mmol) ir natrio karbonatas (80 mg;
0.75 mmol). Mišinys prapučiamas argonu ir 6 valandas kaitinamas iki 130 °C. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana suspenduojama etilo acetate (50 ml) ir plaunama vandeniu (2x25 ml) , sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml), druskos tirpalu (25 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 25 % išeiga).
Analizė: (C30H48N4O6S2)
Apskaičiuota: C, 44.31; H, 5.37; N, 5.74
115
Rasta: C, 44.20; H, 5.04; N, 6.10
3.0 CF3COOH, 0.3 H2O
TLC : Rf 0.63 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.08 min, grynumas 100 % FAB MS : m/z 625 (M+ +H)
PAVYZDYS 67
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-cianometilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CH·
H
HN
O'
HN.
C-^N
Į tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-4- (metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir chloroformas (5 ml), pridedama DIEA (0.037 ml; 0.21 mmol) ir jodacetonitrilas (0.015 ml; 0.21 mmol). Po 24 valandų reakcijos mišinys praskiedžiamas chloroformu (50 ml) ir plaunamas vandeniu (25 ml) , sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) , druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant eliuentą 97:3' dichlormetanas:MeOH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 70 % išeiga).·
116
Analizė: (C28H43N5O5S2)
Apskaičiuota: C, 55.79; H, 7.36; N, 11.67
Rasta: C, 56.15; H, 7.42; N, 11.32
0.5 H2O
TLC : Rf 0.4 5 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.78 min, grynumas 100 % FAB MS : m/z 594 (M+ +H)
PAVYZDYS 68
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-tetrahidropiranil)amino4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-lil ) - me t a nsulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-{(7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir metanolis, turintis 1% acto rūgšties (4 ml), pridedama 4-5 molekuliniai sietai (3 A), tetrahidropiran-4-onas (0.037 ml; 0.37 mmol). Po 2 valandų reakcija sustabdoma pridedant vandeninio natrio bikarbonato tirpalo (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato' tirpalu (2x50 ml) , druskos tirpalu (2x50 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašaLT 3592 B
117 linamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90% išeiga).
Analizė: (C33H3QN40gS2)
Apskaičiuota: C, 58.05; H, 7.96; N, 8.26 Rasta: C, 57.81; H, 7.71; N, 8.28 0.45 EtOAc
TLC : Rf 0.27 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.29 min, grynumas 99%
FAB MS : m/z 639 M+ +H)
PAVYZDYS 69
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-aminoetil)amino-4-(metilsulf onil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2s-amino-4- (metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)- heptan-lil)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir metanolis, turintis 1% acto .35 rūgšties (4 ml) , pridedama 4-5 molekuliniai sietai (3 A), N-Boc-glicinalis (62 mg; 0.39 mmol) ir natrio cia.ni
118 borhidridas (20 mg; 0.36 mmol). Po 2 valandų reakcija sustabdoma pridedant vandeninio natrio bikarbonato tirpalo (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x50 ml), druskos tirpalu (2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant eliuentą 95:5 CHCl3:MeOH, gaunamas 1-((7,7-Dimetil-2-endo(2S—(2-(t-butiloksikarbonilamino)-etil)amino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (80 % išeiga) . Šis junginys tirpinamas metileno chloride (7 ml) ir į tirpalą pridedama TFA (7 ml). Po 30 minučių tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama metileno chloride (70 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (3x100 ml) , druskos tirpalu (2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liofilizuojant iš dioksano ir vandens mišinio, gaunamas pavadinime, nurodytas junginys (balti milteliai, 90% išeiga).
Analizė: (C28H47N5O5S2)
Apskaičiuota: C, 53.87; H, 8.14; N, 10.47
Rasta: C, 54.04; H, 8.96; N, 10.44
0.5 C4H8O2, 1.5 H2O
TLC : Rf 0.08 (90:10:0.5 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.30 min, grynumas 99% FAB MS : m/z 598 (M+ +H)
119
PAVYZDYS 70
1_((7,7-Dimetil-2-endo-(2R-amino-4-(metil-sulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfo5 nil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2R-(t-butiloksikarbonil)amino4-(metiltio)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas buvo susin20 tetintas iš Boc-D-metionino ir 1-((7,7-dimetil-2-endoamino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazino, naudojant metodikas, pateiktas pavyzdyje 35. 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2R-(t-butiloksikarbonil )-amino-4-(metiltio)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)25 heptan-l-il)-metan-suifonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.32 mmol) ištirpintas metanolio ir vandens mišinyje 3:1 (25 ml) ir į tirpalą pridedama natrio acetato (200 mg; 2.6 mmol) ir OksonasR (0.80 g;
1.3 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH, gaunamas 1-((7,7dimetil-2-endo-(2R-(2-(t-butiloksi-karbonil)amino)-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)35 metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino N-oksidas (amorfinė medžiaga iš chloroformo, 70 % 'išeiga). Ši medžiaga tirpinama THF (3 ml) ir veikiama trifenriLT 3592 B
120 fosfinu (79 mg; 0.35 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:1 etilo acetatą ir heksaną, gaunamas 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2R-(2-(t-butiloksi-karbonil)amino)-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metil-fenil)-piperazinas (amorfinė balta medžiaga, išeiga 90 %). Šis produktas tirpinamas dichlormetane (5 ml) ir veikiamas TFA (4 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (4x25 ml) , druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją nuo 98:2:0.2 iki 95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo eterio, 90 % išeiga).
Analizė: (C2gH42N5O3S2)
Apskaičiuota: C, 55.07; H, 7.95; N, 9.44
Rasta: C, 55.08; H, 7.57; N, 9.17
0.9 H2O, 0.3 eterio
TLC : Rf 0.33 (94:6:0.5 CHC13: MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.85 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 555 (M+ +H)
PAVYZDYS 71
1-((7,7-Dimetil-·2-endo-(4-(metil-sulfonil)-butiramido)biciklo-(2.2.1)heptan-l-il·)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas
121
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 4-(metilsulfonil)sviesto rūgštis (370 mg; 2.23 mmol·) ir DMF (25 ml) , pridedama BOP (986 mg; 2.23 mmol), 1-( (7,7-dimetil-2-endo-aminobiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metil5-fluorfenil)-piperazino (960 mg; 2.45 mmol) ir DIEA (7.84 ml; 4.5 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana ištirpinama etilo acetate (100 ml) . Organinis tirpalas plaunamas 5 % vandenine citrinos rūgštimi (2x50 ml) ir sočiu NaHCO3 (3x50 ml) ir druskos tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:1 etilo acetatas-heksanas. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analizė: (C26H41N3O5S2)
Apskaičiuota: C, 57.26; H, 7.74; N, 7.42
Rasta: C, 57.26; H, 7.54; N, 7.32
0.25 EtOAc, 0.25 vandens
TLC : Rf 0.18 (1:1 EtOAc:heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.62, grynumas 99.7 % FAB MS : m/z 54 8 (M'? +H)
122
PAVYZDYS 72
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(hidroksietil)amino-4(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-lil ) -me t a n-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (310 mg; 0.56 mmol) ir etanolis (10 ml), atšaldomas iki 0 °C. Per tirpalą leidžiamas etileno oksidas, reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šildomas iki 70 °C. Po 48 valandų reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, per tirpalą leidžiamas etileno oksidas, reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šildomas iki 70 °C 48 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 55 % išeiga).
Analizė: (C30H50N4O7S2)
Apskaičiuota: C, 45.90; H, 5.92; N, 6.23 Rasta: C, 45.90; H, 5.89; N, 6.33
2.2 TFA, 0.35 H2O
123
| TLC | : Rf 0.62 | (90 | :10:0.5 | CHC13 :MeOH :NH4OH) |
| HPLC | (metodas | A) : | išėj imo | laikas 8.93 min, grynumas 98+% |
| FAB | MS : m/z | 643 | (M+H+) |
PAVYZDYS 73
1-((7r7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-tetrahidrotiopiranil) amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš 1-((7,7dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metil5-fluorfenil)-piperazino, naudojant metodiką, aprašytą pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 97:3:0.3 CHC13: MeOH: NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo chloroformo, 90 % išeiga).
Analizė: (C3iH50N4O5S3)
Apskaičiuota: C, Rasta: C, 51.29;
0.75 CHCi^
51.22; H, 6.87; N, 7.53 E, 6.83; N, 7.27
TLC : R£ 0.44 (95:5:0..5 CHC13: MeOH: NH4OH)
124
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.91 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 655 (M+H+)
PAVYZDYS 74
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2š-(1,l-diokso-4-tetrahidrotiopiranil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2s-(4-tetrahidrotiopiranil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido) -biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4(2-metilfenil)-piperazinas (90 mg; 0.12 mmol) ir vandens ir acetono mišinys 1:9 (3 ml) , pridedama 4-metilmorfolin-N-oksidas (43 mg; 0.36 mmol) ir OsO4 (0.013 ml;
2.4 (svorio %) tirpalas). Po 17 valandų reakcija sustabdoma sočiu vandeniniu NaHSO3 (0.05 ml) tirpalu, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama metileno chloride (25 ml) , plaunama IN NaHSO3 (3x25 ml) tirpalu, druskos tirpalu (2x25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 80 i išeiga).
125
Analizė: (C34H3qN4O7S3)
Apskaičiuota: C, 45.47; H, 5.74; N, 6.04
Rasta: C, 45.47; H, 5.72; N, 5.89
2.05 TFA, 0.35 H20
TLC : Rf 0.33 (95:5:0.5 CHC13 : MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.02 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 687 (M+H)
PAVYZDYS 75
1-((7,7-Dimetil-2-endo- (2s-acetam.ido-4- (metilsulfonil) butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) 4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2s-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)— heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (160 mg; 0.29 mmol) ir chloroformas (5 ml) , pridedama acto rūgšties anhidrido (1 ml) ir diizopropiletilamino (0.03 mi) . Po 2 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (25 ml) ir plaunama 5 % vandenine HCl (2x10 ml) , vandeniu (10 ml), sočiu vandeniniu natrio bikarbonate tirpalu (2x10 ml) druskos tirpalu (10 ml·) , -džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašaLT 3592 B
126 linamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analizė: (C2aH44N4O6S2)
Apskaičiuota: C, 55.89; H, 7.37; N, 9.30
Rasta: C, 55.90; H, 7.36; N, 9.22
0.5 CHC13
TLC : Rf0.21 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.01 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 597 (M+H+)
PAVYZDYS 76
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-cianoetil)acetamido-4(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-lil) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir metanolis, pridedama akrilonitrilas (0.026 mil; 0.40 mmol). Po 16 valandų pridedama papildomas kiekis akrilonitrilo (0.010 ml; 0.15 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana flash chromatografijos
T
127 metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:3 etilo acetato ir heksano mišinį. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana ištrinama etilo acetate ir heksane. Kieta medžiaga džiovinama vakuume ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balti milteliai, 55 % išeiga).
Analizė: (C29H45N5O5S2)
Apskaičiuota: C, 57.18; H, 7.54; N, 11.01
Rasta: C, 56.86, 7.74; N, 11.01
0.32 EtOAc
TLC : Rf 0.2 (1:4 EtOAc: heksanas)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.99 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 608 (M+H+)
PAVYZDYS 77
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-hidroksi-2,2-dimetiletil)-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
HN H
SO2CH3
OH
128
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml) , pridedama izobutileno oksido (0.026 ml; 0.36 mmol) ir reakcijos mišinys užsandarinamas ir šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis izobutileno oksido (0.026 ml; 0.36 mmol) ir šildoma toliau. Po 24 valandų pridedamas papildomas kiekis izobutileno oksido (0.026 ml; 0.36 mmol) ir šildoma toliau. Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 48 % išeiga) .
Analizė: (C30H5oN406S2)
Apskaičiuota: C, 48.45; H, 6.39; N, 6.77
Rasta: C, 48.46; H, 6.37; N, 6.78
1.7 TFA, 0.4 H2O
TLC : Rf 0.3 (95:5:0.5 CHC13:MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.56 min, grynumas 97 % FAB MS : m/z 627 (M+H+)
PAVYZDYS 78
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2R-hidroksipropil)-amino-4(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-lil) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
129
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)15 heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml), pridedama R-(+)-propileno oksido (0.025 ml; 0.36 mmmol), reakcijos mišinys užsandarinamas ir šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis R-(+)20 propileno oksido (0.010 ml; 0.15 mmmol) izobntileno oksido ir šildoma toliau. Po 72 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA.
Išskiriamas mobilesnis produktas, kurį liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 42 % išeiga).
Analizė: (C29H48N4O6S2)
3C Apskaičiuota: C, 47.52; H, 6.23; N, 6.82 Rasta: C, 47.50; H, 6.22; N, 6.90
1.7 5 TFA, 0.5 H2O
TLC : Rf0.2 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 3.31 min, grynumas 99 %
FAB MS : m/a 613 (M-HA
130
PAVYZDYS 79
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(2R-hidroksipropil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)hept a n-1-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Vėliau išeinantis produktas, išskirtas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, gryninant nevalytą produktą pagal pavyzdi 78, buvo liof ilizuotas ir gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 2 % išeiga).
Analizė: (C32H34N4O3S2)
Apskaičiuota: C, 48.49; H, 6.36; N, 6.29
Rasta: C, 48.31; H, 6.35; N, 6.52
1.9 TFA, 0.15 H2O
TLC : Rf 0.2 (95:5:0.5 CHC13:MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.74 min, grynumas 95 % FAB MS : m/z 671 (M+H+)
PAVYZDYS 80 i-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2s-hidroksipropil)-amino-4(metilsulfonil) -butiramido) -biciklo- (2.2.1) hept.an-1įl)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
131
H
HN
SO2CH3
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)15 heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml) , pridedama
S-(-)-propilenoksido (0.025 ml; 0.36 mmol). Reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis
S-(-)-propilenoksido (0.010 ml; 0.15 mmol) ir šildoma toliau. Po 72 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1 % TFA. Išskiriamas mobilesnis produktas, kuri liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 24 % išeiga).
Analizė: (C29H48O6S2)
Apskaičiuota: C, 47.54; H, 6.17; N, 6.80
Rasta: C, 47.55; H, 6.16; N, 6.90
1.8 TFA, 0.3 H2O
TLC : Rf 0.2 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.40 min, grynumas 99 %
FAB MS : m/z 613 (Mi-Hr)
132
PAVYZDYS 81
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(2S-hidroksipropil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Vėliau išeinantis produktas, išskirtas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, gryninant nevalytą produktą pagal pavyzdį 80, buvo liofilizuotas ir gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 5 % išeiga).
Analizė: (C32H54N4O7S2)
Apskaičiuota: C, 48.37; H, 6.41; N, 6.32
Rasta: C, 48.36; H, 6.42; N, 6.52
1.9 TFA, 0.15 H2O
TLC : Rf 0.2 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.78 min, grynumas 97 % FAB MS : m/z 671 (M+H+)
PAVYZDYS 82
1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-propil)-amino-4-(metilfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
133
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml) , pridedama acetono (0.026 ml; 0.40 mmol) ir aktyvuotų, susmulkintų sietų (3A) . Po 5 valandų pridedama NaBH3CH (11 mg; 0.36 mmol). Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis NaBH3CN (5 mg; 0.15 mmol) . Po 24 valandų pridedamas vienas lašas vandens ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFAddruska (balti milteliai, 35 % išeiga).
Analizė: (C29H48N4O5S2)
Apskaičiuota: C, 48.33; H, 6.42; N, 6.96
Rasta: C, 48.33; H, 6.42; N, 7.14 . 7 TFA, 0.8 H2O
TLC : ,Rf 0.6 (95:5:0.5 CHC13 : MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.68 min, grynumas 99 '%
FAB MS : m/z 5 97 (M+H+)
134
PAVYZDYS 83
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-piridil)-amino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil)-piperazinas
so2
HN.
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir DMF (10 ml) , pridedama 4-brompiridino (70 mg; 0.36 mmol) ir reakcijos mišinys šildomas 16 valandų iki 120 °C. Atsiranda daug degradantų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1 % TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai,
2.5 % išeiga).
Analizė: (C31H45N4O5S2)
Apskaičiuota: C, 47.37; H, 5.63; N, 7.87
Rasta: C, 47.36; H, 5.93; N, 7.48
2.05 TFA, 1.35 H2O
TLC : Rf 0.4 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH ,OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.23 min, grynumas 93% FAB MS : m/z 632 (M+H + )
135
PAVYZDYS 84
1-((7,7-Dimetil-2endo-(2s-(2-fluoretil)-amino-4 - (metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir DMF (5 ml), pridedama 1,2bromfluoretano (0.025 ml; 0.36 mmol) ir reakcijos mišinys užsandarinamas ir šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1% TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 18 % išeiga).
Analizė: (C2gFH45N4O5S2)
Apskaičiuota: C, 47.08; H, 5.85; N, 6.95
Rasta: C, 47.09; H, 5.86; N, 7.04
1.8 TFA
TLC : Rf 0.4 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 3.50 min, grynumas 99 %
FAB MS : m/z 601 (M+H )
136
PAVYZDYS 85 ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-etilamino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)4-(2-metilfenil)-piperazinas
peratūroje sumažintam
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (206 mg; 0.371 mmol) ir DMF (30 ml) , pridedama jodetano (0.015 ml; 0.19 mmol) bei DIEA (0.097 mml; 0.56 mmol). Reakcijos· mišinys maišomas kambario tem48 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (50 ml), plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (3x50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 98:2:0.2 CH2C12: MeOH: NH4OH. Gauta alyva tirpinama CH3CN ir vandens mišinyje, turinčiame 0.1 % TFA, liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 40 % išeiga).
Analizė: (C2gH46N4O532)
FW=682.451
Apskaičiuota: C, 52.57; H, 6.96; N, 8.21
137
Rasta: C, 52.30; H, 6.92; N, 8.19
0.15 H2O, 0.85 TFA
TLC : Rf = 0.46 (96:4:0.4 CH2C12 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.43 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 583 (M+H+).
PAVYZDYS 86
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(t-butiloksikarbonil)mėtilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
SO2CH3
Tirpalas, kuriame yra N-Boc-N-metil-L-metionino sultonas (0.899 g; 3.04 mmol) ir BOP (1.35 g; 3.0 mmol) bei DMF (50 ml), maišomas 10 minučių. Sulašinamas tirpalas, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.80 g; 2.77 mmol) ir DMF (15 ml), po to į reakcijos mišinį pridedama DIEA (5.2 ml; 3.0 mmol), kad reakcijos mišinio pH pasieks 8 (pagal lašą ant E. Merck pH popieriaus juostelės). Po 16 valandų DMF pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (100 ml), plaunama 5 % (svorio) vandeniniu citrinos, rūgšties tirpalu (100 ml) ir sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x100 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSC.,) , filtruojama ir tirpiklis pašali138 namas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 40:60 heksanas:EtOAc. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga. 90 % išeiga).
Analizė: (C32H52N4O7S2)
FW=690.95
Apskaičiuota: C, 57.36; H, 7.88; N, 8.11
Rasta: C, 57.68; H, 7.84; N, 8.13
0.25 EtOAc
TLC : Rf = 0.27 (40:60 heksanas:EtOAc)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.21 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 669 (M+H+)
PAVYZDYS 87
1_((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-metilamino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
CH
HN
H
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-(t-butiloksikarbonil)metilamino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas (1.0 g; 1.5 mmol) ir
139
DCM (25 ml), pridedama TFA (25 ml) . Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpikliai pašalinami esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (100 ml) ir plaunama sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (4x50 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO4) , filtruojamas ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga, 95 % išeiga).
Analizė: (C27H44N4O5S2)
FW=612.15
Apskaičiuota: C, 56.11; H, 7.92; N, 8.15 Rasta: C, 56.14; H, 7.78; N, 9.16 0.40 EtOAc, 0.45 H2O
TLC : Rf= 0.16 (97:3 DCM:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 569 (M+H+)
PAVYZDYS 88
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-trideuterometilamino-4-(metil-sulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)meta nsulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
NH
0'
140
Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš N-Boc-Ntrideuterometil-L-metionino sulfono ir 1-((7,7-dimetil2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil ) -4- (2-metilfenil ) -piperazino pagal metodikas, nurodytas pavyzdžiuose 86 ir 87. Nugarinus esant sumažintam slėgiui iš EtOAc ir heksano tirpalą, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).
Analizė: (C27D3H43N4O5S2)
FW=606.22
Apskaičiuota: C, 56.26; H, 7.28; N, 9.24
Rasta: C, 55.93; H, 7.67; N, 9.18
0.35 EtOAc, 0.20 H2O
TLC : Rf= 0.16 (97:3 DCM:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 572 (M+H+)
PAVYZDYS 89
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(trideuterometil)amino-4(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
141
Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino (0.433 g, 0.781 mmol) ir DIEA (0.203 ml; 1.17 mmol) ir DMF (10 ml) , atšaldomas iki 0°C. Per švirkštą sulašinamas jodmetanas-d3 (0.50 ml, 0.786 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui atšildomas iki kambario temperatūros ir po to maišomas 16 valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C ir pridedama dar 0.5 ekv CD3I. ir DIEA, reakcijos mišinys - maišomas 16 valandų kambario temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama EtOAc (50 ml) . EtOAC tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu natrio, bikarbonato tirpalu (2x25 ml), džiovinamas virš magnio sulfato, filtruojamas, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. HPLC analizės duomenimis nevalytame produkte yra nesureagavusio L-368, 899, mono-, bis- ir trialkilintų produktų. Norimas bis-alkilintas produktas išskiriamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėle, naudojant eliuentą 98:2 CH2Cl2:MeOH. Frakcijos, kuriose yra grynas produktas, buvo sujungtos ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama alyva, kuri liofilizuojama iš acetonitrilo ir vandens mišinio 1:2, turinčio 0.1 % TFA ir gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai).
Analizė: (C2gDgH4gN4O5S2)
0.80 TFA, 2.45 H2O
FW=724.256
Apskaičiuota: C, 49.08; H, 6.36; N, 7.74
Rasta: C, 49.12; H, 6.55; N, 7.43
TLC : Rf = 0.43 (95:5:0.5 DCM:MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas Ά7: išėjimo, laikas 8.33 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 589 (M+H+i
142
PAVYZDYS 90
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-tris(trideuterometil)amino4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
CH
Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (426 mg; 0.768 mmol), DIEA (0.40 ml; 2.3 mmol) ir DMF (20 ml), šaldomas iki 0°C. Per švirkštą sulašinamas jodmetanas-d3 (0.16 ml; 2.5 mmol). Reakcijos mišinys lėtai atšaldomas iki kambario temperatūros ir maišomas 48 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuojant gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balti milteliai, 50 % išeiga).
Analizė: (C3|H4DgF3QN4O2S2)
0.6 TFA
FW=788.284
Apskaičiuota: C, 49.06; H, 6.34; N, 7.11
Rasta: C, 49.13; H, 6.61; N, 6.96
143
TLC : Rf = 0.11 (90:10:0.5 DCM: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.51 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 606 (M+H+)
PAVYZDYS 91
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-n,n-dimetilformamidinil-4(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1ii)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir DMF (2 ml), pridedama dimetilformamido dimetilacetalio (xx ml; 0.54 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gauta alyva tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama vandeniu (2x25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO4) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys- (balta amorfinė medžiaga, nugarinus 'esant ;sumažintam slėgiui nuo chloroformo, 90 % išeiga).
Analizė (C29H,nN5O 5S,)
144
Apskaičiuota: C, 53.70; H, 7.27; N, 10.65
Rasta: C, 53.87; H, 7.27; N, 10.66
0.4 CHC13
TLC : Rf 0.35 (95:5:0.5 DCM:MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.34 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 610 (M+H+)
PAVYZDYS 92
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-acetamidinil-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
H
HN
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir DMF (4 ml), pridedama metilacetimidato hidrochlorido (100 mg; 0.91 mmol) ir natrio karbonato (150 mg; 1.5 mmol) . Po 48 valandų mišinys filtruojamas per celitą ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gauta tamsi alyva gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją nuo 95:5:0.5 CHCI3: MeOH : NH4OH iki 85:15:0.75 CHC13 : MeOH : NH4OH . LioLT 3592 B
145 filizuojant iš 1:3 CH3CN ir vandens mišinio, turinčio 0.1 % TFA, gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 25 % išeiga).
Analizė: (C28H45N5O5S2)
Apskaičiuota: C, 48.90; H, 6.70; N, 9.50 Rasta: C, 48.71; H, 6.45; N, 9.62 1.0 TFA, 1.5 H2O
TLC : Rf 0.29 (85:15:0.75 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.05 min, grynumas 97.9 %
FAB MS m/z 596 (M+H+)
PAVYZDYS 93
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-(1-t-butiloksikarbonil)piperidinil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo- (2 . 2 . 1) heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil) -piperazinas
maišomą tirpalą, kuriame yra (2S-amino-4- (.metilsulfonil) -butirč i-t(7,7-dimetil-2-endo~ nico)—biciKlc- \C.2.i) — heptan-1- i
- me t a n - s u j. f o n i :-metil.fen;
.p-pips
146 nas (200 mg; 0.36 mmol) ir MeOH, turinčio 1 acto rūgšties tūrio % (4 ml) , pridedama 4-5 molekuliniai sietai (3A), l-t-butiloksikarbonil-4-piperidinono (78 mg; 0.39 mmol) ir natrio cianborhidrido (20 mg; 0.36 mmol). Po 5 valandų reakcija sustabdoma vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x50 ml), druskos tirpalu 2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5 CHCl3:MeOH. Gauta alyva liofilizuojama iš H20 ir CH3CN mišinio, turinčio 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 85 % išeiga).
Analizė: (C3gH39N3O7S2)
Apskaičiuota: C, 47.75; H, 6.10; N, 6.79
Rasta: C, 47.76; H, 6.07; N, 7.12
2.5 TFA, 0.45 H2O
TLC : Rf 0.27 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.72 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 738 (M+H+)
PAVYZDYS 94
1-((7,7-Dimetil-2-endo(2s-(4-piperidinil)amino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-(4-(1-t-butiloksikarbonil)-piperidinil)amino-4-{metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.14 mmol) ir dichlormetanas (20 ml) , pridedama TFA (15 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (4x25 ml) , druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 90:10:1 CHC13 : MeOH: NH4OH . Nugarinus iš dichlor metano, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analizė: (C31H51N5O5S2)
Apskaičiuota: C,55.13; H, 7.70; N, 9.79
Rasta: C, 55.09; H, 7.64; N, 10.07
0.6 CH2C12
TLC : Rf0.ll (90:10:1 CKC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.13 min, grynumas 99+%. FAB MS : m/z 638 (M+H+)
148
PAVYZDYS 95
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-amino-4-hidroksibutiramido)biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilnil)-piperazinas
CH·
HN h2n maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endoamino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) - 4-(2metilfenil)-piperazinas (2.0 g; 5.1 mmol) ir DMF (20 ml) , pridedama N-Boc-L-homoserino, O-benzilo eterio (1.73 g; 5.61 mmol), hidroksibenzotriazolo hidrato (0.87 g; 5.7 mmol), DIEA (2.6 ml; 11.6 mmol) ir EDC (1.09 g; 5.7 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (100 ml) , plaunama 5 % vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu (2x25 ml), vandeniu (25 ml) ir sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x50 ml) , džiovinama (MgSO4) ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:1 heksanas:EtOAc. Gaunamas 1-((7,7-dimetil2-endo-(2S-t-butiloksikarbonilamino-4-(benzil-oksi)būti ramido) biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4(2-metilfenil)-piperazinas (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga). Apsauginė azoto grupė pašalinama ištirpinus dichlormetane (15 ml) ir pridėjus TFA (10 ml). Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėLT 3592 B
149 giui. Liekana tirpinama etilo acetate (100 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (4x50 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir gaunama l-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(benziloksi)-butiramido) biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas (balta amorfinė medžiaga, 95 % išeiga). Deguonies apsauginė grupė pašalinama ištirpinus metanolyje, turinčiame 5 tūrio % acto rūgšties (50 ml) ir maišant su paladžio juodžiu (150 mg) vandenilio atmosferoje esant normaliam slėgiui. Po 24 valandų reakcijos mišinys prapučiamas argonu, katalizatorius pašalinamas filtruojant per celitą, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėle, naudojant eliuentą 90:10:1 CHC13 :MeOH :NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo chloroformo ir eterio mišinio, 90 % išeiga).
Analizė: (C25H40N4O4S)
Apskaičiuota: C, 59.28; H, 8.05; N, 10.74
Rasta: C, 59,42; H, 8.02; N, 10.72
0.15 CHC13, 0.15 eterio
TLC : Rf0.18 (90:10:0.75 (CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.31 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 493 (M+H+)
PAVYZDYS 96
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-piperidinil)amino-4-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil)-piperazinas
150
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 1-t-butiloksikarbonil-4-piperidinonu, pašalinant po to azoto apsauginę grupę veikiant TFA, kaip tai aprašyta pavyzdžiuose 93 ir 94. Nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 50 % išeiga).
Analizė: (C30H49N5O4S)
Apskaičiuota: C, 43.60; H, 5.34; N, 6.73
Rasta: C, 43.61; H, 4.95; N, 7.12
3.9 TFA, 1.15 H2O
TLC : Rf0.10 (90:10:1) CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 7.85 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 576 (M+H+)
PAVYZDYS 97
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-tetrahidropiranil)amino4-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-meta n - sulfonii)-4-(2-metilfenii)-piperazinas
151
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S— amino-4-hidrcksibutiramidc)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13 : MeOH : NH4OH . Nugarinus iš chloroformo ir metanolio mišinio, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).
Analizė: (C30H48N4O5S)
Apskaičiuota: C, 60.02; H, 8.16; N, 9.18
Rasta: C, 60.04; H, 8.09; N, 9.14
0.2 CHCI3, 0.3 CH3OH
TLC : Rf 0.35 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.82 min, grynumas 96 % FAB MS : m/z 577 (M+H+)
PAVYZDYS 98
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(1,l-diokso-4-tetrahidrotiopiranilj amin.o-4-hidroksibutiramido) -biciklo- (2.2.1) h e p t a n-1-il)-meransuifonil)-4-(2-metilfenil)-piperaz. i n a s
152
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-4-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidrotiopiranonu bei oksiduojant susidaranti, sulfoną pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 73 ir 74. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).
Analizė: (C3oH4gN4OgS2)
Apskaičiuota: C, 54.13; H, 7.26; N, 8.31
Rasta: C, 54.15; H, 6.91; N, 8.15
0.4 CHC13, 0.1 H2O
TLC : Rf 0.30 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.79 min, grynumas 97% FAB MS : m/z 625 (M+H+)
PAVYZDYS 99
1-((7,7-Dimetil-2 -endo-(2s-amino-3-hidroksipropionamido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonii)-4-(2metilsulfonil)-piperazinas
153
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas iš l-((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazino ir Boc-L-serino, pašalinant azoto apsauginę grupę, veikiant TFA, pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 35 ir 36. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13:MeOH: NH4OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analizė: (C24H38N4O4S)
Apskaičiuota: C, 56.19; H, 7.43; N, 10.77
Rasta: C, 56.24; H, 7.50; N, 10.86
0.35 CHC13
TLC : Rf 0 ..32 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 479 (M+H+)
PAVYZDYS 100
1- ( (7, 7-Dimetil-2-endo-.(2 s- ( 4-piperidinil) amino-3-hidroksi-propionamido.) -bic_ klo- ¢2.2.1) heptan-l-il) -metarisuifonii) -4- (2-metilfer.il·) -piperazinas .·.·,
154
HN •N
H
OH
Pavadinime' nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-'“ dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-3-hidroksipropionamido)-biciklo- (2.2.1)-heptan-lil) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 1-t-butiloksikarbonil-4-piperidinonu, vėliau pašalinant azoto apsauginę grupę, veikiant TFA, pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 93 ir 94. Nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 %
TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 80 % išeiga).
Analizė: (C29H47N5O4S)
Apskaičiuota: C, 44.20; H, 5.14; N, 7.89
Rasta: C, 44.63; H, 4.62; N, 7.88
TFA, 0.9 CH3CN
TLC : Rf 0.05 (90:10:1 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 7.99 min, grynumas 99+%
FAB MS : m/z 562 (M+H+)
PAVYZDYS 101
1-((7,7-Dimetii-2-endo-(2s-(4-tetrahidropiranil)amino3-hidroksi-propionamido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
155
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis i-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-3-hidroksipropionamido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-lil) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidropiranonu, pagal metodikas, aprašytas pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13 : MeOH :NH4OH . Nugarinus iš etilo acetato, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analizė: (C29H4SN4O5S)
Apskaičiuota: C, 61.40; H, 8.30; N, 9.30
Rasta: C, 61.03; H, 8.13; N, 9.54
0.45 etilo acetato
TLC : Rf 0.30 (95:5:0.5 CHC13:MeOH:NH4OH)
HPLC (metodas A):. išėjimo laikas 8.76 min, grynumas 98 % FAB MS : m/z 563 (M+H+)
Analizė: (C24H38N4O4S)
Apskaičiuota: C, 56.19; H, 7.43; N, 10.77
Rasta: C, 56.24; H, 7.50; N, 10.86
0.35 CKC13
TLC : R. 0.32 (95:5:0.5 CHCi3: MeOH : NH4OH)
156
HPLC (metodas A):išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 479 (M+H+)
PAVYZDYS 102
1-((7,7-Dimetil-2-endo(2s-(1, l-diokso-4-tetrahidrotiopiranil)amino-3-hidroksi-propionamido)-biciklo(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas _ __
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-3-hidroksipropionamido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-lil) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidrotiopiranonu bei oksiduojant susidarantį sulfoną pagal metodikas, aprašytas, pavyzdžiuose 73 ir 74. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13:MeOH:NH4OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).
Analizė: (C29H46N4O6S2)
Apskaičiuota: C, 54.99; H, 7.72; N, 8.85 Pasta: C, 55.01; H, 7.99; N, 8.76
157
1.25 H2O
TLC : Rf0.35 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.88 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 611 (M+H+)
PAVYZDYS 103
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-amino-3r-hidroksibutiramido) -biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2metilfenil)-piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas iš 1-((7,7dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazino ir Boc-L-treonino vėliau pašalinant azoto apsaugine grupę, veikiant TFA, pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 35 ir 36. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH . Liof ilizuoj ant iš CH3CN ir vandens mišinio, turinčio 0.1 tūrio % TFA, gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai) .
Analizė: (C25H40N4O4S)
Apskaičiuota: C, 4 9.32; H, 6.09; N, 8.07
158
Rasta: C, 49.35; H, 6.01; N, 7.93
1.75 TFA
TLC : Rf 0.15 (95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.51 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 4 93 (M+H+)
PAVYZDYS 104
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-piperidinil)amino-3s-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)^ -(2-metilfenil)-piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-3s-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-lil) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 1-t-butiloksikarbonil-4-piperidinonu, pašalinant po to azoto apsauginę grupę veikiant TFA, kaip tai aprašyta pavyzdžiuose 93 ir 94. Nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 30 % išeiga).
Analizė: (C30H49N5O4S)
159
Apskaičiuota: C, 46.87; H, 6.24; N, 7.81
Rasta: C, 46.88; H, 6.01; N, 8.00
2.5 TFA, 0.2 H2O
TLC : Rf0.09 (90:10:1 CHC13 :MeOH :NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.10 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 576 (M+H+)
PAVYZDYS 105
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-tetrahidropiranil)amino3s-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis l-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-3s-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-lil) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH . Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analize: (C30K4SNdO5S)
Apskaičiuota: C, -58.92;
9.0 6
H, 7.88; N,
160
| Rasta: C, 5 9.07 ,- | H, 7.87; N, 9.13 |
| Ο. 35 CHC13 | |
| TLC : Rf 0.44 (95 | :5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH) |
| HPLC (metodas A): | išėjimo laikas 8.96 min, grynumas 99 % |
| FAB MS : m/z 577 | (M+H+) |
| PAVYZDYS 106 |
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-etoksikarbonil)cikloheksil-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 2:1 etilo acetatas - heksanas. Gaunami du pavadinime nurodyto junginio izomerai, kurie skiriasi etoksikarbonilo ' pakaito konfigūracija (balti amorfiniai junginiai).
Izomeras Nr. 1
159
Apskaičiuota: C, 46.87; H, 6.24; N, 7.81 Rasta: C, 46.88; H, 6.01; N, 8.00
2.5 TFA, 0.2 H2O
TLC : Rf 0.09 (90:10:1 CHC13 :MeOH: NH4OH)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.10 min, grynumas 99+%
FAB MS : m/z 576 (M+H+)
PAVYZDYS 105
1-((7,7-Dimetil-2-endo- (2s- (4-tetrahidropiranil) amin'o3s-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re25 dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-3s-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-lil) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos me30 todu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13:MeOH:NH4OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).
Analizė: (C30H48N4O5S)
Apskaičiuota: C, 58.92; H, 7.83; N, 9.06
160
| Rasta: C, 59. | 07; | H, 7.87; N, 9.13 |
| 0.35 CHC13 | ||
| TLC : Rf 0.44 | (95 | :5:0.5 CHC13 :MeOH: NH4OH) |
| HPLC (metodas | A) : | išėjimo laikas 8.96 min, grynumas 99 % |
| FAB MS : m/z | 577 | (M+H+) |
PAVYZDYS 106
1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-etoksikarbonil)cikloheksil-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2Samino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 2:1 etilo acetatas - heksanas. Gaunami du pavadinime nurodyto junginio izomerai, kurie skiriasi etoksikarbonilo pakaito konfigūracija (balti amorfiniai junginiai).
Izomeras Nr. 1
163
Pavadinime nurodytas junginys gaunamas hidrolizuūj ant aukštesnio Rf izomerą iš pavyzdžio 106. 1-((7,7-Dimetil2-endo-(2s-(4-etoksikarbonil)cikloheksil-amino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (50 mg;
0.071 mmol) tirpinamas.THF (2 ml) , kuriame yra 2 N NaOH (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas, pridedama citrinos rūgšties iki pH 3 ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu.. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga).
Analizė: (C33H52N4O7S2)
Apskaičiuota: C, 53.60; H, 7.27; N, 6.84
Rasta: C, 53.64; H, 7.15; N, 6.85
0.65 etilo acetatas, 0.95 CHC13
TLC : Rf 0.44 (90:10:0.5 CHC13:MeOH:HOAc)
HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.39 min, grynumas 99% FAB MS : m/z 781 (M+H+)
LENTELĖ
Greta junginių, kurie pateikti pavyzdžiuose, žemiau lentelėje pateikti papildomi šio išradimo junginiai. Šie junginiai susintetinti naudojantis sintezės metodikomis ir būdais, kurie pateikti aukščiau schemose ir pavyzdžiuose bei jų variacijose, kurios gerai žinomos specialistams ir nereikalauja pernelyg daug papildomų eksperimentų. Visi kintami pakaitai išvardinti žemiau pateiktose lentelėse sąryšyje su tokia bendra struktūrine formule:
164
R2
Šioje bendroje struktūrinėje formulėje visos V reikšmės yra skirtos pakeistam anglies atomui, kuris yra kamfaro žiedo 2 padėtyje, todėl žemiau pateiktoje lentelėje minėtam anglies atomui parodytos tik dvi jungtys, o kitos dvi priklauso kamfaro žiedui. Kai šiam anglies atomui parodyta tik viena jungtis, reikia suprasti, kad kamfaro žiede tarp 2 ir 3 padėties yra dviguba jungtis.
165
PAKAITŲ, ŽYMIMŲ V, LENTELĖ
Cn,OH
OH
ch3
166
LENTELĖ (Tęsinys)
O
167
LENTELĖ (Tęsinys)
168
LENTELĖ (Tęsinys)
O
169
LENTELĖ (Tęsinys)
O
170
LENTELĖ (Tęsinys) <ch3 o
0=/
OH
171
LENTELĖ (Tęsinys)
O
CH3
172
LENTELĖ (Tęsinys)
O
o o
ch3 h
173
LENTELĖ (Tęsinys)
NO'
OH
174
LENTELĖ (Tęsinys)
OH
O.
175
Šis išradimas taip pat apima tokius papildomus junginius, (tačiau vien jais neapsiribojant):
176
177
PAVYZDYS 109
RADIOLIGANDŲ JUNGIMOSI TESTAS
Didelio afiniškumo [ 3H] Oksitocino (OT) ([ tirozil, 3,5[ 3H] OT; 30-60 Ci/mmol; New England Nuclear. Boston, MA) jungimasis su gimdos OT receptoriais remiasi testu (Fuchs, A-R; F; Soloff, MS. 1985 J. Clin. Endocrinol. Metas. 60:37), kuriame naudojamas nevalytas gimdos membranos preparatas, gautas iš žiurkių, kurios paveiktos (0.3 mg/kg, ip; 18-24) dietilstiIbestrolo dipropionatu (DĖS). Atlikta analize konkuruojančiomis sąlygomis (60 minučių; 22°C) , naudojant 1 nM i d-ίΙ OT
178 tokios sudėties testiniame buferyje: 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2 ir 0.1 % BSA, pH 7.4. Nespecifinis jungimasis (10 % nuo viso jungimosi) buvo įvertintas naudojant lmM nežymėto OT ir jungimosi reakcija buvo sustabdyta filtruojant per stiklo pluošto filtrą, naudojant ląstelių surinkėją (modelis 7019, Skatron, Ine., Sterling VA) . Pateikiama IC50 (testuojamo junginio koncentracija, kuri 50% inhibuoja OT), jei nenurodyta kitaip.
[ 3H] Vazopresino (AVP) ([ fenilalanil-3, 4, 5-3H] AVP; 8090 Ci/mmol; New England Nuclear) jungimasis su nevalytos membranos preparatu, gautu iš vyriškos lyties žiurkių kepenų (AVP-V1 saitai) arba inkstų medulų (AVP-V2 saitai) buvo matuojamas pagal Butleno ir kambario temperatūroje. Metodą (Butlen, D; Guillon, G; Rajerison, R. M.; Jard S; Sawyer, W. H; Manning, M. 1978 Mol. Pharmacol. 14:1006).
Konkurencinis testas buvo atliktas esant pusiausvyrinėms sąlygoms (30 minučių esant 30°C), naudojant lnM [ 3H] AVP (kepenys) arba 2nM [ 3H] AVP (inkstai) tokiame testavimo buferyje: 100 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.1 % BSA, 50 mM fenilmetilsulfonilfluorido ir 50 mg/ml bacitracino, pH 8.0. Nespecifinis jungimasis (5-10 % nuo viso jungimosi) buvo įvertintas naudojant 10 mM nežymėto AVP ir jungimosi reakcija buvo sustabdyta filtruojant, kaip tai aprašyta aukščiau [ 3HJOT testui.
Κ3 reikšmės kiekvienam junginiui nustatytos iš 3-6 IC50 matavimų (Κ± = IC50/l + c/Kd) (Cheng, Y-C; Prosoff, W.H.; 1973 Biochem Pharmacol 22:3099), naudojant Kd reikšmes, gautas iš jungimosi iki įsisotinimo testo: [ 3H] OT (gimda), 0.7 nM; [ 3H] AVP (kepenys), 0.4 nM; [ 3 H] AVP (inkstai), 1.4 nM.
179
IC50
1,000 nM
150 nM
180 nM nM
100 nM nM nM nM nM
| 48 % inhibicija esant 100 nM | |
| 54 nM | |
| 23 | % inhibicija esant 100 nM |
| 1 | ,100 nM |
| 44 | % inhibicija esant 1,000 nM |
| 64 | % inhibicija esant 1,000 nM |
| 36 | % inhibicija esant 100 nM |
| 75 | % inhibicija esant 1,000 nM |
| 31 | % inhibicija esant, 1,000 nM |
| 72 | % inhibicija esant 1,000 nM |
| 38 | % inhibicija esant 1,000 nM |
| 78 | % inhibicija esant 1,000 nM |
0 nM
60 nM
| 34 | % inhibicija esant | 100 | nM |
| 3 5 n M | |||
| n •-ί O < | % inhibicija esant | 100 | nM |
180
| 35 | % inhibicija | esant | 100 nM |
| 78 | % inhibicija | esant | 1,000 nM |
| 16 | % inhibicija | esant | 10,00 nM |
% inhibicija esant 10,00 nM
| % inhibicija esant 1,000 nM | |
| 460 | nM |
| inhibicija esant 100 nM | |
| 7.7 | nM |
| 1.2 | nM |
| 5.4 | nM |
| % inhibicija esant 1,000 nM | |
| % inhibicija esant 1,000 nM | |
| 6.3 | nM |
| 9.2 | nM |
| 110 | nM |
| 26 | nM |
| 12 | nM |
| 20 | nM |
| 15 | nM |
| 30 | nM |
| 25 | nM |
| % inhibicija esant 100 nM | |
| 38 | nM |
| % inhibicija esant 100 nM | |
| 28 | nM |
| 14 | nM |
nM
181
54 nM
66 % inhibicija esant 100 nM
5 6 nM
Nors išradimas aprašytas ir iliustruotas pateikiant tam tikrus labiau tinkamus pavyzdžius, specialistai supranta, kad įvairūs pakitimai, modifikacijos ir pakeitimai gali būti padaryti nenukrypstant nuo išradimo idėjos ir apimties. Pavyzdžiui, dėl skirtingo žinduolių jautrumo junginiams siekiant išvengti priešlaikinio gimdymo arba esant kitoms aukščiau pateiktoms indikacijoms, gali būti naudojamos kitokios efektyvios dozės, nei nurodytos aukščiau. Taip pat gali skirtis specifinis farmakologinis atsakas atsižvelgiant į ir priklausomai nuo kiekvieno pasirinkto aktyvaus junginio, nuo farmacinio nešėjo buvimo, taip pat nuo receptūros arba skyrimo tipo. Šitokios laukiamos variacijos arba skirtingi rezultatai traktuojami kaip atitinkantys šio išradimo objektus ir praktiką. Pageidautina, kad išradimo apimtis būtų apribota vien tik išradimo apibrėžties punktais, kurie pateikti toliau, ir kad šie punktai būtų interpretuojami taip plačiai, kaip tai galima pagristi.
Claims (15)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTISJunginys, kurio formulė yraR2FR11-Z arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kaiX yra (1) C arba (2) N;Y yra (1) karbonilas arba (2) sulfonilas;Z yra pakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra, tai yra nepakeistas alkilas arba alkilas, pa keistas karboksilu;R* yra (1) vandenilis, (2) alkilas arba (3) NH;183R yra vandenilis;R1 ir R2 kartu sudaro alkilini tilteli iš trijų ar keturių metilenų;R3 ir R4 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis, (2) halogenas, (3) alkilsulfonilas, (4) alkoksigrupė, (5) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas hidroksilu, alkoksigrupė, alkilsulfonilu, aminu, alkilaminu arba dialkilaminu;R5 ir R6 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis, (2) alkilas, (3) alkilas, pakeistas aminu, hidroksilu, alkoksigrupė, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;(4) fenilalkilas arba (5) oksogrupė;R ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis, (2) alkilas,184
(3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą, pakeistą hidroksilų alkilu; cikloalkilą arba arba hidroksi- R9 ir R10 kartu sujungti sudaro epoksidą Z R9 ir R10 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų: (i) vandenilis, (2) hidroksilas, (3) halogenas, (4) oksiminogrupė, (5) metilas, (6) karboksilas, (7) oksogrupė, (8) alkoksikarbonilas, (9) alkilkarboniloksigrupė, (10) alkoksikarbonilalkoksigrupė, (11) trihalogenalkilsulfoniloksogrupė, (12) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas vienu ar keliais radikalais, tarp jų alkilas, karboksial- kilas arba alkoksikarbonilalkilas; „11 R yra (D vandenilis, (2) -N (R12)-CO-R13 arba (3) -CO-N(R14) -R15; π12 (1) vandenilis,185 (2) alkoksigrupė, (3) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp jų karboksilu, hidroksilu, aloksigrupe, alkoksikarbonilu, alkilsulfonilu arba arilsulfonilu, (4) alkoksikarbonilas arba (5) alkoksikarbonilaminas;R yra (1) vandenilis, (2) alkoksigrupė, (3) arilalkoksigrupė, (4) karboksilas, (5) alkoksikarbonilas, (6) alkoksikarbonilaminas, (7) nepakeistas cikloalkilas arba cikloalkilas, pakeistas karboksilu, (8) nepakeistas fenilas arba fenilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp jų karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, (9) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas nepakeistu arba pakeistu alkilu, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, sudarytos iš:nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių, iš viso 5, 6, 7 arba 6 narius ir i, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius186 ir 1 arba 2 O heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas be.t kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, arilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, formamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltioradikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfolinilas, tetrahidropiranilas, tetratiapiranilas, tetratiapiranilo S-oksidas, tetratiapiranilo S-dioksidas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, halogenalkilas, dialkilas, alkilkarboniias, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karboksiaikilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, aminokarbonilalkiias, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heteLT 3592 B187 rociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, arilalkilas, karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, halogenu pakeistas alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksialkilas, fenilas, arilalkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas;14 15R* ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra (1) vandenilis, (2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupe, alkiltiogrupė, tioalkilas, aikilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penLT 3592 B188 kianariai sotūs heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N yra arba (3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti sotūs arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas; m ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1. - 2. Junginys, turintis tokią bendrą formulę:R2R11-Z arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kaiX yra (1) C arba (2) N;189Y yra (1) karbonilas, arba (2) sulfonilas;Z yra pakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra, tai yra nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas karboksilu;R yra
(1) vandenilis, (2) alkilas arba (3) NH; R2 yra vandenilis; R1 2 ir R kartu sudaro alkilina, tiltelį iš trijų ar keturių metilenų;3 4 R ir R nepriklausomai vieno ar keleto grupių, vienas nuo tarp jų: kito yra sudaryti iš (1) vandenilis, (2) halogenas, (3) alkilsulfonilas, (4) alkoksigrupe, (5) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra aminas, alkilaminas arba dialkil- aminas; R5 ir R° nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų: 190 (1) vandenilis, (2) alkilas, (3) alkilas, pakeistas aminu, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;(4) fenilalkilas arba (5) oksogrupė;R7 ir R8 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis, (2) alkilas, (3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą arba cikloalkilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksi- alkilu; R9 ir R10 kartu sujungti sudaro ciklinį epoksidą; R9 ir R10 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis, (2) hidroksilas, (3) halogenas, (4) oksiminogrupė, (5) metilas;(6) karboksilas, (7) oksogrupė, (8) alkoksikarbonilas, (9) alkilkarboniloksigrupė, (10) alkoksikarbonilalkoksigrupė, (11) sulfoniloksogrupė;(12) trihalogenalkilsulfoniloksogrupė,191 (13) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas alkoksikarbonilai kilu;RU yra 5 (D vandenilis, (2) -N (R9 * * 12)-CO-R13 arba (3) -CO-N (R14) -R15; _, 12 R yra 10 (D vandenilis, (2) aikoksikarbonilaminas, (3) alkilas arba (4) alkilsulfonilalkilas; 15 R13 yra (D vandenilis, (2) alkoksigrupe, (3) arilalkoksigrupė, (5) aikoksikarbonilas, 20 (6) aikoksikarbonilaminas, (7) nepakeistas arba pakeistas i mas pakaitas yra karboksilas, (8) nepakeistas arba pakeistas 25 pakaitas yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, (9) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai mi30 nimas pakaitas1 yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai minimas heteroatornas yra N,192 (10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, kuri sudaryta iš: nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, arilalkilas, alkoksikarbonilalkilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, formamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltioradikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfolinilas, tetrahidropiranilas, tetratiapiranilas, tetratiapiranilo S-oksidas, tetratiapiranilo S-dioksidas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, haiogenalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karLT 3592 B193 boksialkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, arilalkilas, karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenų alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksialkilas, fenilas, arilalkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas;14 15R ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra (1) vandenilis, (2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, amiLT 3592 B194 nokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupe, alkiltiogrupė, tioalkilas, alkilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenilalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotūs heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N arba (3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas;ir m ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1. - 3. Junginys, turintis formulęCH h3g......SO195 arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kaiR1 yra (1) vandenilis, (2) alkoksikarbonilas, (3) alkilas;π2R yra (1) vandenilis, (2) alkoksilas, (3) arilalkoksilas, (4) alkoksikarbonilas, (5) alkoksikarbonilaminas, (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas, (7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, pakaitas arba keli pakaitai iš grupės, karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, kai minimas kurioje yra (8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules196 kai minimi pakaitai yra vienas arba keli radikali, tarp jų alkilas, karboksilas, karboksiaikilas, karboksiarilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksiaikilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksiaikilas, Cyc, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-diokLT 3592 B197 solinilas, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės pateiktos žemiau kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, halogenu pakeistas alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilakarbonilas, arilalkoksialkilkarbonilas, alkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas .
- 4. Junginys, kurio formulė yra198
arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kai R1 yra (D vandenilis, (2) alkoksikarbonilas, (3) alkilas; R2 yra (D vandenilis, (2) alkoksilas, (3) arilaikoksilas, (4) alkoksikarbonilas, (5) alkoksikarbonilaminas, (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai mi- nimas pakaitas yra karboksilas, (7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, pakaitas arba keli pakaitai yra iš grupės, karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, kai minimas kurioje yra (8) nepakeistas arba pakeistas aminas kaitas yra nepakeistas arba pakeistas , kai minimas pa- alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules199 dK .SO<ς*° kai minimi pakaitai yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiariialkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės patelktos žemiau kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, halogenu pakeistas alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilakarbonilas, arilalkoksialkilas, arilalkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas. - 5. Junginys, kurio formulė yra arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kai201R1 yra
(1) vandenilis, (2) alkoksikarbonilas, (3) alkilas; R2 : yra (D vandenilis, (2) alkoksilas, (3) arilalkoksilas, (4) alkoksikarbonilas, (5) alkoksikarbonilaminas (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas, (7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas arba keli pakaitai yra iš grupės, kurioje yra karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, (8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formulesOs.202 kai minimi pakaitai yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės pateiktos žemiau kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas,203 karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, halogenų pakeistas alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aikoksialkoksialkilas, aikoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilakarbonilas, arilalkoksialkilas, arilalkoksikarbonilas, oksogrupė, SO3H arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas . - 6. Junginys, kurio formulė yra arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, kaiR1 yra (1) vandenilis, (2) alkoksikarbonilas, (3) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra hidroksilas, alkoksilas, karboksilas, karboksialkilas, alkilsulfonilas arba alkoksikarbonilas;R yra (1) vandenilis, (2) alkoksilas, (3) arilalkoksilas,204 (4) alkoksikarbonilas, (5) alkoksikarbonilaminas, (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas, (
- 7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas arba keli pakaitai yra iš grupės, kurioje yra karboksilas, karboksialkilas arba SO3H, (8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules kai minimi pakaitai yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba205 (10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, Cyc, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spirodioksolinilas, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės pateiktos žemiau kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, halogenu pakeistas alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksialkilas, 1 arilalkokLT 3592 B206 sikarbonilas, oksogrupė, SO3H arba nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas.arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos.
- 8. Junginys, kurio formulė yra arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos.
- 9. Junginio pagal 8 punktą sulfato druska.207
- 10. Junginio pagal 8 punktą tartrato druska.
- 11. Farmacinė kompozicija, turinti farmaciniu požiūriu priimtiną nešiklį, besiskirianti tuo, kad5 į jos sudėtį įeina junginys pagal 1 punktą.
- 12. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gamybai vaistų, antagonizuojančių oksitocino jungimąsi su jo receptoriaus jungimosi saitais žinduolių biologinėse sis10 temose.
- 13. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gamybai vaistų, skirtų išvengti priešlaikiniam gimdymui.
- 14. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gamybai vaistų, skirtų sustabdyti gimdymą prieš Cezario pjūvį.
- 15. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gamybai vaistų, skirtų dismenorėjos gydymui.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75924291A | 1991-09-13 | 1991-09-13 | |
| LVP-92-580A LV10448B (en) | 1991-09-13 | 1992-12-30 | Substituted amide derivatives of piperazynilcamphorsulfonyloxytocin antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP494A LTIP494A (en) | 1994-11-25 |
| LT3592B true LT3592B (en) | 1995-12-27 |
Family
ID=30117548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP494A LT3592B (en) | 1991-09-13 | 1993-04-27 | Substituted amide derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT3592B (lt) |
| ZA (1) | ZA926936B (lt) |
-
1992
- 1992-09-11 ZA ZA926936A patent/ZA926936B/xx unknown
-
1993
- 1993-04-27 LT LTIP494A patent/LT3592B/lt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BUTLEN D. ET AL.: "Structural requirements for activation of vasopressin-sensitive adenylate cyclase, hormone binding, and antidiuretic actions: effects of highly potent analogues and competitive inhibitors", MOL PHARMACOL., 1978, pages 1006 - 1017 |
| CHENG Y, PRUSOFF WH.: "Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction", BIOCHEM PHARMACOL., 1973, pages 3099 - 3108, XP001106687, DOI: doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2 |
| FUCHS AR, FUCHS F, SOLOFF MS.: "Oxytocin receptors in nonpregnant human uterus", J CLIN ENDOCRINOL METAB., 1985, pages 37 - 41 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP494A (en) | 1994-11-25 |
| ZA926936B (en) | 1993-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5756504A (en) | Tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| EP0533242A2 (en) | Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| EP0533240A2 (en) | Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| JPH05230027A (ja) | スピロインダニルカンファースルホニルオキシトシン拮抗剤のアミド置換誘導体 | |
| AU7513294A (en) | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| CA3155290A1 (en) | Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof | |
| AU1185295A (en) | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| US5726172A (en) | Tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| WO1997025992A1 (en) | Tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| EP0361791B1 (en) | Azacyclic derivatives useful as medicaments | |
| JP2523426B2 (ja) | ピペリジニル樟脳スルホニルオキシトシン拮抗剤の置換アミド誘導体 | |
| AU675730B2 (en) | Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists | |
| US6787650B1 (en) | Urea compounds, process for producing the same and use thereof | |
| LT3592B (en) | Substituted amide derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| US5648352A (en) | Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
| EP0533241A2 (en) | Substituted alkyl derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19960427 |