KR980010423A - Adjuvant method for stomach cancer judgment using angiogenic factor - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈관생성인자를 이용한 위암판단 보조적 검사방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 위암징후가 있는 환자로부터 채취한 혈액에서 VEGF 농도가 223 pg/㎖ 이상, bFGF 농도가 1pg/㎖이상, 또는 ANG 농도가 416ng/㎖ 이상인 경우 위암으로 판단하는 혈관생성인자를 이용한 위암판단 보조적 검사방법에 관한 것이다. 상기 방법은 간단하고 정확하며 저렴한 비용으로 수행할 수 있는 효과가 있다.More particularly, the present invention relates to a method for assaying gastric cancer using an angiogenic factor, and more particularly, to a method for assisting gastric cancer in a blood sample obtained from a patient having a gastric cancer symptom, wherein the concentration of VEGF is 223 pg / ml or more, bFGF concentration is 1 pg / The present invention relates to a gastric cancer adjunctive assay method using an angiogenic factor judged to be gastric cancer when ANG concentration is 416 ng / ml or more. The above method is effective in that it can be carried out simply, accurately and at low cost.
Description
본 발명은 혈광생성인자를 이용한 위암판단 보조적 검사방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 위암징후가 있는 환자에게 채취한 혈액에서 혈관생성인자를 검출하여 혈관생성인자의 증가여부로 위암을 판단하는 보조적 검사방법에 관한 것이다.The present invention relates to a gastric cancer adjunctive assay method using a hemoglobin-producing factor, and more particularly, to an auxiliary test method for detecting gastric cancer by detecting an angiogenic factor in blood collected from a patient having gastric cancer signs, ≪ / RTI >
인류의 난치병인 암을 치료하기 위해 암의 원인과 발생기작 그리고 암의 진행에 관하여 전세계적으로 다양한 분야에서 집중적인 연구가 진행되고 있다. 그 중 암의 성장과 전이에 관한 최근의 연구에 따르면 암세포가 무한정 복제되면서 일정크기(1㎟)이상의 종양으로 성장하기 위해서는 성장에 필요한 영양분, 산소를 공급받고 노폐물을 처리하기 위해 암세포 주위에 새로운 혈관을 만들고 있음이 밝혀졌다(Judah Folkman, et al, Science 235: 442, 1987).In order to cure cancer, which is an intractable disease of mankind, intensive researches are being conducted in various fields around the world on the cause of cancer, development mechanism and progress of cancer. Recent research on cancer growth and metastasis has shown that cancer cells can grow indefinitely and become tumors larger than a certain size (1 mm 2) by supplying new nutrients, oxygen, and new blood vessels around the cancer cells (Judah Folkman, et al, Science 235: 442, 1987).
이러한 신혈관생성은 혈관내피세포의 이동과 증식, 분화로 이어지는 일련의 작용을 포함하여 배아의 발생(Embryonic development), 상처치료, 만성염증 증의 다양한 생리학적, 병리학적 현상들과 밀접한 관련이 있다. 신혈관생성은 혈관생성인자라는 혈관성장조절물질에 의해 유도되며, 현재까지 약 10여 종류의 혈관생성인자가 밝혀졌다(Michael K., et al., Annu. Rev. Physiol. 53:217, 1991).These renal blood vessels are closely related to various physiological and pathological phenomena of embryonic development, wound healing, and chronic inflammation including a series of actions leading to migration, proliferation and differentiation of vascular endothelial cells . Renal angiogenesis is induced by angiogenesis regulators, an angiogenesis factor, and up to 10 angiogenic factors have been identified to date (Michael K., et al., Annu Rev. Physiol. 53: 217, 1991 ).
암세포가 일정크기 이상의 종양으로 성장하기 위해서는 암세포 주위에 새로운 혈관을 형성해야 하기 때문에 암환자는 정상인에 비해 혈관생성인자가 보다 많이 발현되고 있다. 따라서, 혈액이나 소변에서 혈관생성인자의 농도가 높을 것으로 예상되어 다양한 암의 종류에서 여러 가지 혈관생성인자의 혈중농도를 분석하는 연구결과가 보고되어 있다.(Shinichi K., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1221:211, 1994, Mai Nguyen, et al., J. Natl. Canc. Inst, 86:356, 1994, etc).In order for cancer cells to grow into tumors larger than a certain size, new blood vessels must be formed around the cancer cells, so that the cancer cells are expressed more vascularly than the normal ones. Therefore, it has been reported that the concentration of angiogenic factors in blood or urine is high, and studies have been conducted to analyze blood concentrations of various angiogenic factors in various kinds of cancers (Shinichi K., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1221: 211, 1994, Mai Nguyen, et al., J. Natl. Canc. Inst., 86: 356, 1994, etc.).
그러나 위암의 경우에는 미국이나 서구유럽에서는 비교적 발생빈도가 낮은 암이기 때문에 위암에서 혈관생성인자의 증가여부에 관한 임상적 연구보고는 거의 없다.However, in the case of gastric cancer, it is relatively rare in USA and Western Europe. Therefore, there are few reports on the increase of angiogenic factors in gastric cancer.
위암은 우리나라 성인 남녀에서 발생하고 있는 암종류 중에서 발생빈도가 약 25%로서 가장 높은 암이며 그 발생연령도 차츰 낮아지는 경향이다. 일반적으로 암음 예방이 가장 중요하며 암이 발생하더라도 조기에 발견하면 완치될 가능성이 높기 때문에 암치료의 완치율은 조기발견이 좌우한다고 할 수 있다. 또한 암은 자각증세가 거의 없어 자각증세를 느낄 단계에서는 대부분 암이 악화된 상태이기 때문에 암의 조기발견을 위해 장기적으로 검진을 받는 것이 중요하다. 위암의 일반적 자각증세로는 대개 식욕이 떨어지고 상복부에 경한 통증과 팽만감이 생기며 점차적으로 몸이 쇠약해지고 원기가 떨어진다. 또한, 위암의 중요한 증세의 하나로서 구역질은 위의 다른 질환에서는 구토가 있다고 하여도 며칠이면 회복되나 위암에서는 치료를 받아도 일시적 호전일뿐 점차적으로 심하여 진다.Gastric cancer is the most common cancer among adult males and females in Korea, with an incidence of about 25%, and the age at which it develops gradually decreases. In general, prevention of darkness is the most important, and even if cancer develops, the early detection is dependent on the cure rate of cancer treatment because it is likely to be cured if detected early. It is also important to have long-term screening for the early detection of cancer, since the cancer is mostly worsened at the stage of feeling a subjective symptom with little awareness. General symptoms of stomach cancer usually suffers from appetite, mild pain and bloating in the upper abdomen, and the body gradually weakens and refreshes. In addition, as one of the important symptoms of stomach cancer, nausea can be recovered in a few days even if there is vomiting in other diseases such as gastric cancer.
현재 위암을 판단하는 방법으로는 위내시경 검사, 조직검사, 위투시촬영, 초음파검사가 있고 보조적 검사로는 칼시노엠브리오닉 앤티젠(Carcinoembryonic Antigen) 혈중농도 검사가 있다. 이들 위암 검사방법 중 위암의 확진은 위내시경 검사로 가능하다. 이는 파이버스코프라는 장치를 이용하여 위속의 소형의 카메라를 놓어 위점막을 천연색 촬영을 통해 보면서 병변부위에서 조직검사를 하여 위함을 확진하게 된다. 위내시경 검진을 통해 위암이 발견되면 환자가 병원에 입원하여 컴퓨터 단층 촬영기, 초음파 검사 등의 정밀검사를 통해 위암의 국소발병 및 침윤과 전이유무, 악성도 정도 등을 확인하게 된다.Currently, gastric cancer is diagnosed by gastroscopy, histology, gastroscopy, and ultrasound. Carcinoembryonic antigen is a secondary test. Among these gastric cancer screening methods, stomach cancer can be confirmed by gastroscopy. Using a device called a fiber scope, a compact camera in the stomach is placed to examine the stomach mucosa through colorimetry, and a histological examination is performed at the lesion site to confirm the intent. If stomach cancer is found through gastroscopy, the patient is admitted to the hospital and the gastric cancer is diagnosed locally, invasion, metastasis, and malignancy through computerized tomography and ultrasound examination.
또한 위암환자에게 항암제 치료시 치료결과의 확인과 위암수술 후 일정기간 경과후 위암 재발여부의 판단 등을 위해서는 핵자기 공명 단층촬영기, 전산화단층촬영기, 초음파 검사, 조직검사 등의 정밀검사를 위해 고가의 장비를 사용하여 진단을 받게 되어 환자의 경제적 부담이 큰 문제점이 있다.In addition, in order to confirm the treatment result in the treatment of gastric cancer and to determine the recurrence of gastric cancer after a certain period of time after gastric cancer surgery, There is a problem in that the patient is economically burdened because he is diagnosed using the equipment.
따라서 위암의 보조적 판단과 항암제 치료효과의 관찰 및 암재발여부의 추적등을 위해 간단하고 정확하며, 저렴한 비용의 혈액검사에 의한 보조적 판단방법의 개발이 요구되는 실정이며, 이러한 요구에 따라 본 발명이 완성되었다.Therefore, it is required to develop a supplementary judgment method by simple, accurate and low cost blood test for supplementary judgment of gastric cancer, observation of the effect of the anticancer drug treatment, and tracking of the recurrence of the cancer. It was completed.
따라서, 본 발명의 목적은 간단하고 정확하며 저렴한 비용으로 수행할 수 있는 혈관생성인자를 이용한 위암판단 보조적 검사방법을 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for assisting gastric cancer judgment using an angiogenic factor that can be performed with simple, accurate and low cost.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 검사방법은 위암징후가 있는 환자로 부터 채취한 혈액에서 VEGF 농도가 223 pg/㎖ 이상, bFGF 농도가 1 pg/㎖ 이상, 또는 ANG 농도가 416ng/㎖ 이상인 경우 위암으로 판단하는 것으로 이루어진다.In order to achieve the above object, the present invention provides a method for screening a gastric cancer patient, comprising administering to a patient in need thereof a VEGF concentration of 223 pg / ml or more, a bFGF concentration of 1 pg / ml or more, or an ANG concentration of 416 ng / Stomach cancer.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
현재 사용되고 있는 혈액검사에 의한 위암판단의 보조적 감사방법인 칼시노엠브리오닉 앤티젠 검사는 위암의 말기 또는 재발성 위암의 일부에서 혈액중 칼시노엠브리오닉 앤티젠의 농도증가를 측정하여 판단하나 감수성(Sensitivity)이 38%정도로 낮고 대장암에서는 58%, 폐암에서는 45%, 유방암에서는 24%, 간경변에서는 27%, 간염에서는 15%등 다른 질환에 의해서는 혈중농도가 증가되는 비특이성 때문에 임상적으로 많이 사용되고 있지 않다.Calcinoembryonic antigen test, which is an adjunctive method of assessment of stomach cancer by current blood test, judges the increase of concentration of carninoembryonic antigen in blood in the end of gastric cancer or part of recurrent gastric cancer. Sensitivity is low by 38%, and the serum concentration is increased by other diseases such as 58% in colon cancer, 45% in lung cancer, 24% in breast cancer, 27% in liver cirrhosis and 15% It is not used.
기존의 칼시노엠브리오닉 앤티젠 혈액검사보다 정확도가 높은 혈액검사에 의해 위암판단 보조적 검사방법을 개발하기 위해 본 발명에서는 위암으로 확진된 100명의 환자로부터 채취한 혈액에서 혈관생성인자인 4가지의 새로운 위암표적물질, 즉 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor), bFGF(basic Fibroblast Growth Factor), ANG(Angiogenin), 및 PDGF(Platelet Derived Growth Factor)를 선정하고, 상기 4가지 혈관생성인자의 혈중농도를 동시에 분석하였다. 그 결과 분석한 4가지 성분중 3가지 혈관생성인자, 즉 VEGF, bFGF 및 ANG가 정상인보다 위암환자, 특히 위암환자 중에서는 수술이 가능한 환자보다는 암이 퍼지거나 재발하여 수술이 불가능할 정도로 악성화된 환자에서 각 혈관생성인자의 혈중농도가 증가되고 있어 비정상적인 혈관생성인자의 농도증가는 위암의 진행과 비례적 상관성이 있음을 확인하였다.(실시예 1 참조) 혈액내에 증가되고 있는 혈관 생성인자의 종류가 위암환자중에서도 각 환자별로 서로 다른 것이 확인되었으며, 3가지 혈관 생성인자중 어느 한가지라도 각 혈관생성인자별로 결정된 위암양성기준 보다 높은 경우를 위암판정기준으로 할 때 측정대상 100명의 위암환자 중 74명에서 3가지 혈관생성인자중 어느 한가지라도 각 혈관생성인자별로 결정된 위암양성기준 보다 높게 나타나 74%의 높은 감수성을 보였다(실시예 2 참조) 다시말하면, VEGF 농도가 223pg/㎖ 이상, bFGF 농도가 1pg/㎖ 이상, 또는 ANG 농도가 416ng/㎖ 이상인 경우, 즉 상기 세가지 경우중 어느 한가지에 해당하면 74%의 높은 감수성으로 위암으로 판단하는 것이다. 또한 정상인 50명을 대상으로 혈관생성인자 VEGF, bFGF, ANG 및 PDGF 4가지의 혈중농도를 동시에 분석한 결과, VEGF, bFGF 및 ANG 3가지 혈관생성인자중 어느 한가지라도 각 혈관생성인자별로 결정된 위암양성기준보다 높은 위양성율(false-positive)은 8%로 낮은 빈도를 나타내었다.In order to develop a gastric cancer adjunctive assay method by blood test which is more accurate than the conventional KalSino embryonic antigen blood test, in the present invention, (Vascular endothelial growth factor), basic fibroblast growth factor (bFGF), angiogenin (ANG), and platelet derived growth factor (PDGF) were selected and the blood concentrations of the four angiogenic factors were simultaneously analyzed Respectively. Among the four components analyzed, three angiogenic factors, namely VEGF, bFGF and ANG, were found in gastric cancer patients, especially gastric cancer patients, more malignant than cancer patients because of cancer spread or recurrence The blood concentration of each angiogenic factor was increased and it was confirmed that the abnormal angiogenic factor concentration increase correlated positively with the progression of the gastric cancer (see Example 1). The type of angiogenic factor, which is increasing in the blood, Among the 100 gastric cancer patients, 74 patients were found to have different angiogenic factors than the stomach cancer staging criteria determined by angiogenic factors. One of the branchial angiogenic factors was higher than the stomach cancer staging criteria determined by angiogenic factors, and 74% In other words, when the VEGF concentration is 223 pg / ml or more, the bFGF concentration is 1 pg / ml or more, or the ANG concentration is 416 ng / ml or more, that is, in any of the above three cases, 74 % Of the patients with gastric cancer. In addition, VEGF, bFGF, ANG and PDGF were analyzed simultaneously in 50 normal subjects. The results showed that VEGF, bFGF, and ANG were significantly correlated with angiogenic factors determined by angiogenic factors The false-positive rate, which is higher than the standard, was as low as 8%.
따라서 확인된 위암의 진행과 혈관생성인자의 발현정도와의 비례적 상관성을 이용하여 항암제 치료효과추적은 이들 3가지 혈관행성인자의 치료전과 치료후의 혈중농도를 비교함으로서, 위암수술 후 재발시 재발여부는 위암수술직후 혈관생성인자의 혈중농도와 일정기간 경과후의 혈중농도를 비교함으로서 분석이 가능하다.Therefore, the use of the proportional correlation between the progression of confirmed gastric cancer and the degree of expression of angiogenic factor, and the effect of anticancer drug therapy on the recurrence of recurrence after gastric cancer surgery by comparing before and after treatment of these three vascular factors Can be analyzed by comparing the plasma concentration of angiogenic factors immediately after gastric cancer surgery with the blood concentration after a certain period of time.
혈관생성인자의 혈중농도분석 방법으로는 효소면역학적 검정방법(Solid Phase Enzyme Immunoassay)을 사용하였다. 즉, 각 혈관생성인자에 대한 단일항체가 흡착된 고형지지체에 환자혈청을 일정량 취하여 반응시키고 세척한 후, 서양고추냉이 페록시다제가 표지된 혈관생성인자에 대한 항체를 부가하여 반응하고 세척한 후 서양고추냉이 페록시다제의 기질인 테트라메칠벤지딘을 이용 H2O2 존재하에 발색반응시켜 450㎚에서 분광광도계로 흡광도를 측정하여 정량적으로 환자 혈액중의 혈관생성인자를 측정하였다.An enzyme immunoassay (Solid Phase Enzyme Immunoassay) was used to analyze the blood concentration of the angiogenic factor. That is, a certain amount of patient serum was reacted and washed on a solid support on which a single antibody was adsorbed for each angiogenic factor, and then an antibody against an angiogenic factor labeled with horseradish peroxidase was added, Tetramethylbenzidine, a substrate of horseradish peroxidase, was used for chromogenic reaction in the presence of H 2 O 2, and the absorbance was measured with a spectrophotometer at 450 nm to quantitatively measure the angiogenic factors in the blood of the patient.
본 발명의 사용한 호소면역학적 분석은 미국 알 엔디 시스템사에서 판매하고 있는 혈관생성인자진단(Solid Phase Enzyme Immunoassay) 키트를 사용하였다.The immunoassay used in the present invention was a Solid Phase Enzyme Immunoassay kit available from Alandi Systems, USA.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀더 구체적으로 살펴보지만 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
[실시예 1][Example 1]
정상대조군 50명과 근치적 수술이 가능한 위암환자 50명 및 위암이 퍼지거나 또는 재발하여 수술이 불가능한 환자 50명등 총 150명으로부터 채취한 혈액을 대상으로 하여 혈액내에서 VEGF, bFGF, 및 ANG의 농도를 미국 알 앤디 시스템사에서 판매하고 있는 혈관생성인자 진단키트(QuantikineTM)로 측정하여 하기 표1과 같은 결과를 얻었다(평균±표준편차).The concentrations of VEGF, bFGF, and ANG in the blood were measured in blood from 50 normal control subjects, 50 gastric cancer patients who were able to undergo curative surgery, and 50 subjects who did not have surgery due to recurrence or recurrence of gastric cancer. (Quantikine TM ), which is marketed by Al Andy Systems, USA, and the results are shown in Table 1 (mean ± standard deviation).
[실시예2][Example 2]
상기 실시예 1의 수술가능 위암환자 및 수술불가능 위암환자로부터 채취한 혈액내 각 혈관생성인자의 위암양성 판정기준을 정하기 위해 (정상평균)+(표준편차×2)를 양성기준으로 정하였다. 한편, 표준편차는 중앙치에서 각각의 도수가 분포하는 정도를 나타내는 값이고, 각각의 도수가 표준표차로 부터 어느 정도 분산되어 있는가를 나타낸다. (정상평균)+(표준편차×1)은 전체 도수중 68.27%가 이 범위내에 있을 확율이고, (정상평균)+(표준편차×2)은 95.45%가 이 범위내에 있을 확율이며, (정상평균)+(표준편차×3)은 99.73%가 이 범위내에 있을 확율로, 일반적으로 판정기준으로는 (정상평균)+(표준편차×2)를 사용한다.(Standard deviation) × (standard deviation × 2) were used as the positive criteria to determine the criteria for stomach cancer positivity of the angiogenic factors in the blood collected from the patients with operable and non-operable gastric cancer in Example 1. On the other hand, the standard deviation is a value indicating the degree of distribution of each diopter in the median, and indicates to what degree each diopter is dispersed from the standard deviation. (Normal mean) + (standard deviation) × (standard deviation × 1) is the probability that 68.27% of the total dioptric power falls within this range, and (normal mean) + (standard deviation × 2) is the probability that 95.45% ) + (Standard deviation × 3) is the probability that 99.73% is within this range. Generally, (standard average) + (standard deviation × 2) is used as the criterion.
위암환자 혈액내에 VEGF, bFGF, ANG의 각 조합의 양성율을 조사하여 하기 표2와 같은 결과를 얻었다. 하기 표2에서 VEGF〉223pg/㎖, bFGF〉1pg/㎖, 또는 ANG〉416ng/㎖인 경우를 양성으로 표시하였으며, 그렇치 않은 경우를 음성으로 표시하였다.The positive rate of each combination of VEGF, bFGF and ANG in the blood of patients with gastric cancer was examined and the results are shown in Table 2 below. In the following Table 2, the case of VEGF> 223 pg / ml, bFGF> 1 pg / ml, or ANG> 416 ng / ml was shown as positive, and the case of negative was expressed as negative.
V는 VEGF, b는 bFGF, A는 ANG, (+)는 양성, (-)는 음성이고, p-값(통계적 유의성)은 유의도를 0.05 이하로 정하고, 그 의미를 조사한 값이다.V is the VEGF, b is the bFGF, A is the ANG, (+) is positive, (-) is negative, and the p-value (statistical significance) is the significance of 0.05 or less.
상기 표2로 부터 알 수 있는 바와 같이, 혈관생성인자가 VEGF〉223pg/㎖, bFGF〉1pg/㎖, 또는 ANG〉416ng/㎖인 경우, 전체환자의 74명이 양성반응을 나타내므로써, 본 발명의 방법은 74%의 높은 감수성을 나타내있었다.As can be seen from the above Table 2, when the angiogenic factors were VEGF> 223 pg / ml, bFGF> 1 pg / ml, or ANG> 416 ng / ml, 74 of the patients showed a positive reaction, The method showed a high sensitivity of 74%.
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| KR1019960030275A KR980010423A (en) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | Adjuvant method for stomach cancer judgment using angiogenic factor |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1994011499A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Flk-1 is a receptor for vascular endothelial growth factor |
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1996
- 1996-07-23 KR KR1019960030275A patent/KR980010423A/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1994011499A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Flk-1 is a receptor for vascular endothelial growth factor |
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