Claims (24)
200IU/㎖이상의 활성을 갖는 응고 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅸ 및 이들의 생체 이용률을 증가시키는 첨가제를 포함하는, 피하, 근육내 또는 피내 투여용 약제학적 제형물로서, 투여 후 6시간 이상 동안 혈액내의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅸ 활성의 치료학적 수준을 정상 혈장 농도의 1.5% 이상으로 제공하는 것을 특징으로 하는 제형물.A pharmaceutical formulation for subcutaneous, intramuscular or intradermal administration, comprising a coagulation factor VII or factor VII having an activity of at least 200 IU / ml and an additive that increases their bioavailability, wherein the factor VII in the blood for at least 6 hours after administration Or a therapeutic level of factor VII activity at at least 1.5% of normal plasma concentration.
제1항에 있어서, 상기 제형물이, 투여 후 혈액내의 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅸ 활성의 치료학적 수준을 혈장 정상 수준의 2.5% 이상으로 제공하는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation of claim 1, wherein the formulation provides a therapeutic level of Factor VIII or Factor VIII activity in the blood after administration at 2.5% or more of normal plasma levels.
제1항 내지 2항에 있어서, 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅸ 활성의 상기 치료학적 수준이 투여 후 12시간 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to claim 1, wherein said therapeutic level of factor VIII or factor VIII activity is maintained for 12 hours after administration.
제1항 내지 3항 중 어는 한 항에 있어서, 첨가제가, 아미노산, 펩티드, 단백질 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to any one of claims 1 to 3, wherein the additive is selected from the group consisting of amino acids, peptides, proteins or combinations thereof.
제4항에 있어서, 상기 단백질이 젤라틴 및 콜라겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation of claim 4, wherein said protein is selected from the group consisting of gelatin and collagen.
제1항 내지 3항 중에 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제가 폴리삭카라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to any one of claims 1 to 3, wherein said additive is selected from the group consisting of polysaccharides.
제6항에 있어서. 상기 폴리삭카라이드가 키토산, 시클로덱스토린, 전분, 덱스트란, 셀룰로오스 및 이들의 유도체 및/또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형물.The method of claim 6. Wherein said polysaccharide is selected from the group consisting of chitosan, cyclodextrin, starch, dextran, cellulose and derivatives thereof and / or combinations thereof.
제6항에 있어서, 상기 폴리삭카라이드가 히알루론산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형물.7. The formulation according to claim 6, wherein said polysaccharide is selected from the group consisting of hyaluronic acid.
제1항 내지 3항 중 어는 한 항에 있어서, 상기 첨가제가, 분산상으로서 오일과 오일-인-물(oil-in-water)에멀션, 극성 지질의 분산 및 연속상으로서 오일과 물-인-오일(water-in-oil) 에멀션으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형물.The oil and water-in-oil of claim 1, wherein the additive is an oil and oil-in-water emulsion as a dispersed phase, a dispersion of polar lipids and a continuous phase. Formulations selected from the group consisting of (water-in-oil) emulsion.
제9항에 있어서, 상기 오일이 대두유인 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation of claim 9, wherein said oil is soybean oil.
제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 피하 투여용으로 채택되는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to any one of claims 1 to 10, which is adopted for subcutaneous administration.
제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 또는 인자 Ⅸ의 활성이 500IU/㎖이상, 바람직하게는 1,000IU/㎖ 이상인 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to any one of claims 1 to 11, wherein the factor VII or factor VII activity is at least 500 IU / ml, preferably at least 1,000 IU / ml.
제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01㎖ 이상, 바람직하게는 0.1 내지 2㎖의 부피를 가지는 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to any one of the preceding claims, which has a volume of at least 0.01 ml, preferably 0.1 to 2 ml.
제1항 내지 13항 중 어는 한 항에 있어서, 인자 Ⅷ이 재조합 응고 인자 Ⅷ인 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation of claim 1, wherein the factor VII is recombinant coagulation factor VII.
제14항에 있어서, 인자 Ⅷ이 재조합 응고 인자 Ⅷ의 결실 유도체인 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation of claim 14, wherein factor VII is a deletion derivative of recombinant coagulation factor VII.
제1항에 있어서, ⅰ) 200IU/㎖이상의 인자 Ⅷ, 바람직하게는, 1,500IU/㎖이상의 재조합 인자 Ⅷ의 결실유도체,ⅱi)0.01㎎/㎖ 이상의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, iii)바람직하게는 0.1M 이상의 양의 염화나트륨, ⅳ) 바람직하게는 0.5mM이상의 양의 염화 칼슘 또는 글루콘삼 칼슘과 같은 칼슘염, ⅴ)1mM이상의 양의 L-히스티딘과 같은 아미노산, 및 (ⅶ) 인자 Ⅷ의 생체 이용률을 증가시키는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형물.2. A method according to claim 1, comprising: i) a deletion derivative of at least 200 IU / mL of factor VII, preferably at least 1,500 IU / mL of recombinant factor VII, iii) at least 0.01 mg / mL of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, iii) Is an amount of sodium chloride in an amount of at least 0.1 M, i) preferably a calcium salt such as calcium chloride or gluconium calcium in an amount of at least 0.5 mM, i) an amino acid such as L-histidine in an amount of at least 1 mM, and Formulations comprising additives to increase utilization.
제14항 또는 16항에 있어서, 상기 결실 유도체 인자 Ⅷ가 결실 유도체 재조합 인자 Ⅷ SQ(r-Ⅷ SQ)인 것을 특징으로 하는 제형물.The formulation according to claim 14 or 16, wherein the deletion derivative factor V is a deletion derivative recombinant factor V SQ (r-V SQ).
제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 투여용으로 안정한 수용액 또는 분산액인 것을 특징으로 하는 제형물.18. The formulation according to any one of claims 1 to 17, which is an aqueous solution or dispersion that is stable for administration.
제18항에 있어서, 투여 전에 1종 이상의 수용액 또는 분산액과 단순 혼합 또는 순서대로 혼합시키는 것을 특징으로 하는 제형물.19. A formulation according to claim 18, characterized in simple mixing or mixing in sequence with one or more aqueous solutions or dispersions prior to administration.
제1항 내지 17항중 어느 한 항에 있어서, 건조된 상태로서, 투여 전에 1종 이상의 수용액 또는 분산액과 임의적으로 또는 연속적으로 재구성되는 것을 특징으로 하는 제형물.18. The formulation according to any one of claims 1 to 17, which is in a dry state, optionally or continuously reconstituted with one or more aqueous solutions or dispersions prior to administration.
제1항 내지 20항 중 어는 한 항에 따른 제형물을 포함하는, 피하, 근육내 또는 피내 투여용의 혈우병 치료 약제.A hemophilia therapeutic agent for subcutaneous, intramuscular or intradermal administration comprising a formulation according to any one of claims 1 to 20.
피하 투여용 약제의 제조에 사용하기 위한 재조합 인자 Ⅷ의 결실 유도체.A deletion derivative of recombinant Factor VIII for use in the manufacture of a medicament for subcutaneous administration.
제21항 내지 22항에 있어서, 안정한 수용액이나 분산액 형태 또는 건조 형태로 사용되는 것을 특징으로 하는 제형물 또는 결실 유도체.23. Formulations or deletion derivatives according to claims 21-22, which are used in the form of stable aqueous solutions or dispersions or in dry form.
제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 제형물을 피하, 근육내 또는 피내 투여함으로써 혈우병을 치료하는 방법.A method of treating hemophilia by subcutaneous, intramuscular or intradermal administration of a formulation according to any one of claims 1 to 20.
※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.※ Note: The disclosure is based on the initial application.