KR960005793B1 - Anti-arrhythmic agents - Google Patents

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KR960005793B1
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화이자 인코포레이티드
알렌 제이.스피겔
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton

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Abstract

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Description

부정맥 치료제Arrhythmia Medicine

본 발명은 부정맥 치료제인 특정 설폰아미드 및 이의 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 부정맥 치료활성 화합물은 심근 및 전도성 조직에서의 활동 전위의 지속기간을 연장시킴으로써 조기 자극에 대한 무반응성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 이들은 보오간 윌리암스의 분류(Vaughan Williams; Anti-Arrhythmic Action, E. M., Academic Press, 1980)에 따른 제III계열 부정맥 치료제이다. 이들은 시험관내 및 생체내 모두에서 심방, 심실 및 전도성 조직에 효과적이며 심방성 및 심설성 제동(fibrillation)을 포함하는 광범위한 심실성 및 상실성 부정맥의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 충격(impulse)이 전도되는 속도를 바꾸는 것이 아니기 때문에, 통상의 약제(대부분은 제I계열)보다 부정맥을 촉진하거나 약화시키는 성질이 약하며, 또한 신경학적 부작용도 적다. 또한 일부 화합물은 양성 근변력 활성(positive inotropic activity)을 갖기도 함으로써 특히 심장의 펌프기능이 손상된 환자에게 유익하다.The present invention relates to certain sulfonamides and intermediates thereof, which are therapeutic agents for arrhythmia. The arrhythmic therapeutically active compounds of the invention can increase the nonresponsiveness to premature stimulation by prolonging the duration of action potentials in myocardium and conductive tissue. Thus, they are a class III arrhythmia treatment according to Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E. M., Academic Press, 1980). They are effective for atrial, ventricular and conductive tissues both in vitro and in vivo and are useful for the prevention and treatment of a wide range of ventricular and lossy arrhythmias including atrial and atrial fibrillation. Since they do not change the rate at which the impulse conducts, they have a weaker property of promoting or weakening arrhythmia than conventional drugs (mostly I-series), and also have fewer neurological side effects. Some compounds also have positive inotropic activity, which is particularly beneficial for patients with impaired pump function of the heart.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(A)의 화합물 및 이의 염을 제공한다.Accordingly, the present invention provides compounds of the general formula (A) and salts thereof.

Figure kpo00001
Figure kpo00001

상기식에서, Ra는 -NO2, -NH2또는 -NHSO2R1(여기에서, R1은 C1-C4알킬 그룹이다)이고, Rb는 -NO2, -NH2또는 R3[여기에서, R3는 -NHSO2(C1-C4알킬) 또는 -CONR4R5(여기에서, R4및 R5는 각기 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나 이들이 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라진-1-일 그룹을 나타낸다)이다]이며, 단, Ra및 Rb중 하나 -NO2인 경우, 나머지는 -NH2가 아니고, X는 O, S 또는 직접 결합이고, Y는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌 그룹이며, "알크"는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹이고, R은 C1-C4알킬이며, R2는 H, 할로, CF3또는 C1-C4알킬이다.Wherein R a is —NO 2 , —NH 2 or —NHSO 2 R 1 , wherein R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group and R b is —NO 2 , —NH 2 or R 3 [Wherein R 3 is —NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl) or -CONR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl or nitrogen to which they are attached Together with the atom represents a 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or N-methylpiperazin-1-yl group), provided that if one of R a and R b -NO 2 is Is not —NH 2 , X is O, S or a direct bond, Y is an ethylene group unsubstituted or substituted by a methyl group, and “alk” is ethylene, trimethylene or unsubstituted or substituted by a methyl group Tetramethylene group, R is C 1 -C 4 alkyl and R 2 is H, halo, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl.

일반식(A)는 부정맥 치료제 화합물, 및 이들 부정맥 치료제의 제조에 유용한 합성 중간체 화합물을 포함한다.Formula (A) includes arrhythmia therapeutic compounds, and synthetic intermediate compounds useful in the preparation of these arrhythmia therapeutics.

부정맥 치료 활성을 갖는 이들 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물이다. 나머지 화합물은 합성 중간체일 뿐이다.These compounds having arrhythmic therapeutic activity are compounds of the general formula (I) below. The remaining compounds are only synthetic intermediates.

본 발명은 부정맥 치료제로 유용한 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for their preparation, which are useful as therapeutic agents for arrhythmias.

Figure kpo00002
Figure kpo00002

상기식에서, R 및 R1은 각기 독립적으로 C1-C4알킬이고, X는 O, S 또는 직접 결합이며, Y는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 에틸렌 그룹이고, "알크"는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 그룹이며, R2는 H, 할로, CF3또는 C1-C4알킬이고, R3는 일반식 -NHSO2(C1-C4알킬) 또는 -CONR4R5(여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나 이들이 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라진-1-일 그룹을 나타낸다)의 그룹이다.Wherein R and R 1 are each independently C 1 -C 4 alkyl, X is O, S or a direct bond, Y is an ethylene group unsubstituted or optionally substituted by a methyl group, and “alk” is non- Ethylene, trimethylene and tetramethylene groups, substituted or substituted by a methyl group, R 2 is H, halo, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl, and R 3 is of the formula —NHSO 2 (C 1 -C 4 Alkyl) or -CONR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino Or an N-methylpiperazin-1-yl group).

"할로"는 F, Cl, Br 또는 I이고, C3및 C4알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다."Halo" is F, Cl, Br or I and the C 3 and C 4 alkyl groups can be straight or branched.

R은 바람직하게는 CH3또는 C2H5이고, 가장 바람직하게는 CH3이다. R1은 바람직하게는 CH3이다. "알크"의 예로는 -(CH2)n-(여기에서, n은 2, 3 또는 4이다). -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2- 및 -CH2CH2CH(CH3)- 등이 있다. "알크"는 바람직하게는 -(CH2)n-(여기에서, n은 2, 3 또는 4이다). -CH(CH3)CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-이다.R is preferably CH 3 or C 2 H 5 , most preferably CH 3 . R 1 is preferably CH 3 . Examples of "alk" are-(CH 2 ) n- , where n is 2, 3 or 4. -CH (CH 3 ) CH 2- , -CH 2 CH (CH 3 )-, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 2-, and -CH 2 CH 2 CH (CH 3 )-and the like. "Alk" is preferably-(CH 2 ) n- , where n is 2, 3 or 4. -CH (CH 3 ) CH 2 -or -CH 2 CH (CH 3 )-.

"알크"는 가장 바람직하게는 -(CH2)2-이다. X는 바람직하게는 O이다. Y는 바람직하게는 -(CH2)2-이다. R2는 바람직하게는 H, CH3또는 Cl이다. R2는 가장 바람직하게는 H이다. R3는 바람직하게는 -CONH2, -CONHCH3, -CON(C2H5)2,

Figure kpo00003
또는 -NHSO2CH3이다. R3는 가장 바람직하게는 -NHSO2CH3이다."Alk" is most preferably-(CH 2 ) 2- . X is preferably O. Y is preferably-(CH 2 ) 2- . R 2 is preferably H, CH 3 or Cl. R 2 is most preferably H. R 3 is preferably -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON (C 2 H 5 ) 2 ,
Figure kpo00003
Or -NHSO 2 CH 3 . R 3 is most preferably -NHSO 2 CH 3 .

바람직한 일반식(I)의 화합물중 하나는 R, R1, R2, R3및 "알크"가 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 -(CH2)2-이며, X는 O, 또는 S인 화합물이다. 바람직한 일반식(I)의 또다른 화합물은 R, R1, R2, R3및 "알크"는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, X는 직접결합이며, Y는 -(CH2)2-인 화합물이다.One of the preferred compounds of formula (I) is those in which R, R 1 , R 2 , R 3 and "alk" are as defined in formula (I) above, Y is-(CH 2 ) 2 -and X is O, or S. Further preferred compounds of formula (I) are those in which R, R 1 , R 2 , R 3 and "alk" are as defined in formula (I) above, X is a direct bond and Y is-(CH 2 ) 2 -phosphorus compound.

바람직한 화합물은 각각 다음의 구조식으로 갖는다 :Preferred compounds each have the following structural formula:

Figure kpo00004
Figure kpo00004

Figure kpo00005
먼저 언급된 화합물이 가장 바람직하다.
Figure kpo00005
Most preferred are the compounds mentioned first.

일반식(I)화합물의 약제학적으로 허영되는 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 베실레이트 및 p-톨루엔설포네이트염과 같은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로 부터 생성된 산부가염을 포함한다. 이들 화합물은 또한, 금속염, 바람직한 예를 들면 알칼리토금속 및 알칼리금속염을 형성한다. 나트륨 및 칼륨염이 가장 바람직하다. 이들 염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.Pharmaceutically vanished salts of compounds of formula (I) include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or bisulfate, phosphate or hydrogen phosphate, acetate, maleate, fumarate, lactate, tartrate, Acid addition salts formed from acids forming non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions such as citrate, gluconate, benzoate, methanesulfonate, besylate and p-toluenesulfonate salts . These compounds also form metal salts, for example alkaline earth metals and alkali metal salts. Most preferred are sodium and potassium salts. These salts can be prepared by conventional methods.

심방의 무반응성에 대한 본 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 기니아 피그의 우심방 반을 생리적 염용액을 함유하는 욕중에 위치시키고, 한쪽 말단을 역 변환기(force transducer)와 연결시킨다. 전극 장(field electrode)을 사용하여 1Hz에서 조직을 자극한다. 매 8번째 기본 자극(S1)후에 조기 자극(S2)을 유발시켜 유효한 무반응 기간(ERP)을 측정한다. S2가 전파된 반응을 재생적으로 전달할 때까지 S1S2커플링 간격은 점차적으로 증가한다. 이를 ERP라고 정의한다. 그후에 ERP를 25%까지 증가시키는데 필요한 화합물의 농도(ED25)를 결정한다. 또한 ERP는 생리적 염 용액중에서 배양된 기니아 피그의 오른쪽 유두 근육중에서 측정한다. 양극 전극을 사용하여 한쪽 말단에서 근육을 자극하고 단극 표면 전극을 통해 반대편 말단에서 전파된 전기도를 기록한다. 초자극 방법(extrastimulus technique)을 사용하여 상기와 같이 ERP를 결정한다. 전기도의 자극성 인공물과 최고점간의 간격을 측정하여 디지탈 기억 오실로스코프(digital storage oscilloscope)로부터 전달시간을 얻는다(즉, 근육의 길이방향으로 전해지는 충격에 필요한 시간).To assess the effect of the compound on the atrial nonresponsiveness, the right atrium half of the guinea pig is placed in a bath containing physiological saline solution and one end is connected to a force transducer. A field electrode is used to stimulate tissue at 1 Hz. After every eighth basic stimulus (S 1 ), an early stimulus (S 2 ) is triggered to determine the effective duration of response (ERP). When passing the S 2 is the propagation reaction by regenerative S 1 S 2 coupling interval is gradually increased up to. This is defined as ERP. Then determine the concentration of compound (ED 25 ) needed to increase ERP by 25%. ERP is also measured in the right papillary muscle of guinea pigs cultured in physiological salt solution. A bipolar electrode is used to stimulate the muscle at one end and record the electrical conductivity propagated at the opposite end through the monopolar surface electrode. ERP is determined as above using the extrastimulus technique. The distance between the irritating artefact and the peak of the electrical diagram is measured to obtain the transit time from the digital storage oscilloscope (ie the time required for the shock to be transmitted in the longitudinal direction of the muscle).

또한 심방 또는 우심실이 일정한 속도로 있는 동안 초자극 방법으로 호흡이 단절되거나 또는 의식이 있는 개에게서 심방성 및 심실성 ERP를 측정한다.Atrial and ventricular ERP are also measured in conscious dogs with respiratory discontinuation or consciousness while the atrium or right ventricle is at a constant rate.

일반식(I)의 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 의도한 투여경로 및 표준 약제학적 실행에 따라 선택된 약제학적 담체와의 혼합물로 투여한다. 이들은 부정맥을 앓는 환자 및 부정맥이 나타날 수 있는 환자에게도 예방적으로 투여할 수 있다. 예를 들면 본 화합물은 락토오스의 전분과 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 또는 캡슐제 단독으로 또는 캡슐제와 부형제와의 혼합물로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서제 또는 현탁제의 형태로 경구투여할 수 있다. 본 화합물로 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하내로 주사할 수 있다. 비경구적 투여를 위하여, 본 화합물은 비경구적으로, 예를 들면, 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다.Compounds of formula (I) may be administered alone, but are generally administered in a mixture with a pharmaceutical carrier selected according to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. They can also be administered prophylactically to patients with arrhythmias and patients who may have arrhythmias. For example, the compounds may be in the form of tablets containing excipients, such as starch of lactose, alone in capsules or in mixtures of capsules and excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. It can be administered orally. The compound can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration, it is best to use the compound parenterally, for example in the form of a sterile aqueous solution which may contain sufficient salt or glucose to make the solution isotonic.

심방성 및 심실성 세동을 포함하는 심실성 및 상실성 부정맥과 같은 심장상태의 치유적 또는 예방적 치료중에 있는 사람에 대한 투여를 위하여, 보통 성인 환자(체중 70kg)에 대한 일반식(I) 화합물의 경구 투여량은 1 내지 75mg의 범위로 1일당 4회 이상으로 나누어 복용하는 것이 바람직하다. 정맥내 투여량은 단일 용량당 0.5 내지 10mg의 범위인 것이 바람직하다. 심각한 심장 부정맥은 정상 리듬으로 신속히 전환되도록 정맥내 투여로 치료됨이 바람직하다. 따라서, 전형적인 성인 환자를 위한 단일정제 또는 캡슐제는 예로써 약제학적으로 허용되는 적합한 비히클 또는 담체내에 활성 화합물 1 내지 25mg을 함유할 수 있다. 담당 의사가 판단하게 될 것으로, 치료받는 환자의 체중 및 상태에 따라 변형될 수 있다.Formula (I) compounds, usually for adult patients (70 kg body weight), for administration to persons in the healing or prophylactic treatment of heart conditions such as ventricular and ventricular arrhythmias including atrial and ventricular fibrillation. Oral dosage of is preferably administered divided into four or more times per day in the range of 1 to 75mg. Intravenous dosages are preferably in the range of 0.5 to 10 mg per single dose. Severe cardiac arrhythmias are preferably treated with intravenous administration so as to quickly convert to normal rhythm. Thus, single tablets or capsules for typical adult patients may contain, for example, 1 to 25 mg of active compound in a pharmaceutically acceptable suitable vehicle or carrier. It will be determined by the attending physician and can be modified according to the weight and condition of the patient being treated.

따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 상술한 바와 같은 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described above, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

본 발명은 또한 심장 부정맥 환자에게 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 상술한 바와 같은 약제학적 조성물이 유효량을 투여함을 포함하여, 심장 부정맥의 예방 또는 치료방법을 제공한다.The invention also provides a method of preventing or treating cardiac arrhythmias comprising administering to a cardiac arrhythmia patient an effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above. do.

그밖에도 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제로서의, 특히 부정맥 치료제로서의 용도를 추가로 제공한다.In addition, the present invention further provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament, in particular as a therapeutic agent for arrhythmia.

본 발명은 또한 심장 부정맥의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.The invention also provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cardiac arrhythmias.

경로 IRoute I

일반식(I)의 화합물은 하기 일반적 경로로 제조될 수 있으며, 여기에서, R, R1, R2, R3, 알크, X 및 Y는 상기의 일반식(I)에서 상술한 바와 같다. Ra가 -NH2인 화합물에서 출발한다 :Compounds of formula (I) may be prepared by the following general routes, wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , alk, X and Y are as described above in formula (I) above. Starting from compounds in which R a is -NH 2 :

Figure kpo00006
Figure kpo00006

반응은 일반적으로 임의로 피리딘, 트리에틸아민, 중탄산 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기(산수용체)의 존재하에서, 실온에서 적합한 유기 용매중에서 수행된다. 산수용체의 존재는 알칸설포닐 클로라이드 또는 브로마이드가 아실화제로 사용될 때 특히 유용하다. 설포닐화제로는 메틸렌 클로라이드 중의 설포산 무수물(R1SO2)2O 또는 피리딘중의 설포닐 클로라이드 R1SO2Cl를 사용하는 것이 바람직하다. 그후 생성물(I)은 통상의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.The reaction is generally carried out in a suitable organic solvent at room temperature, optionally in the presence of a base (acid acceptor) such as pyridine, triethylamine, sodium bicarbonate or potassium carbonate. The presence of the acid acceptor is particularly useful when alkanesulfonyl chloride or bromide is used as the acylating agent. As the sulfonylating agent, it is preferable to use sulfonic anhydride (R 1 SO 2 ) 2 O in methylene chloride or sulfonyl chloride R 1 SO 2 Cl in pyridine. Product (I) can then be separated and purified by conventional methods.

경로 IIRoute II

R3가 -NHSO2(C1-C4알킬)의 경우, Ra및 Rb가 -NH2인 중간체로부터 출발한 하기 경로가 특히 유용하다 :In case R 3 is —NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), the following route starting from an intermediate in which R a and R b is —NH 2 is particularly useful:

Figure kpo00007
Figure kpo00007

R, R2, X, Y 및 "알크"는 상기의 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.R, R 2 , X, Y and "alk" are as defined in the general formula (I) above.

반응은 2당량 이상의 설포닐화제가 사용되어야 할지라도 경로 I과 유사하게 수행할 수 있으며, 최종 생성물(IA)에서, 각각의 알킬설폰아미드 그룹은 동일할 것이다.The reaction can be carried out similarly to route I even if at least two equivalents of sulfonylating agent should be used, and in the final product (IA), each alkylsulfonamide group will be identical.

경로 IIIRoute III

R3이 -NHSO2(C1-C4알킬)인 경우, Rb가 -NH2인 화합물로부터 출발한 하기 경로가 또한 사용될 수 있다 :When R 3 is -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), the following route starting from the compound where R b is -NH 2 can also be used:

Figure kpo00008
Figure kpo00008

R, R1, R2, X, Y 및 "알크"는 상기의 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.R, R 1 , R 2 , X, Y and "alk" are as defined in the general formula (I) above.

반응은 경로 I과 유사하게 다시 수행할 수 있다. 이 경로는 명백하게 알칸설폰아미도 치환체가 상이한 최종 생성물을 제조하는데에 사용할 수 있다.The reaction can be carried out again similar to route I. This route can obviously be used to prepare end products that differ in alkanesulfonamido substituents.

경로 I 내지 III에서 사용된 신규한 중간체도 또한 본 발명의 일부이며, 이들은 Ra및 Rb중 적어도 하나는 니트로이거나 아미노인 앞서 정의된 일반식(A)의 화합물을 포함한다.The novel intermediates used in routes I to III are also part of the present invention, which include compounds of formula (A) as defined above wherein at least one of R a and R b is nitro or amino.

상기 경로의 출발물질은 하기에 예시된 통상의 방법으로 수득할 수 있다.Starting materials for this route can be obtained by the conventional methods illustrated below.

Figure kpo00009
Figure kpo00009

Figure kpo00010
Figure kpo00010

(d) X가 단지 O 또는 S인 중간체에 대한 것 :(d) for intermediates where X is only O or S:

Figure kpo00011
Figure kpo00011

[X=오직 O 또는 S, S][X = only O or S, S]

본 경로의 변형에서, R3가 니트로인 티오페놀 또는 페놀이 사용될 수 있다. 수소화 단계는 또한 이 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원[상기의 경로(C)에서와 같이]시킬 수 있고, 따라서, X가 S 또는 O인 일반식(III)의 중간체를 생성한다.In variations of this route, thiophenols or phenols in which R 3 is nitro may be used. The hydrogenation step can also reduce this nitro group to an amino group (as in route (C) above), thus producing an intermediate of formula (III) wherein X is S or O.

"알크"가 -CH(CH3)CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-인 일반식(IIA)의 특정 화합물의 제조에 유용한 본 경로의 추가 변형은 하기와 같다 :Further variations of this route useful for the preparation of certain compounds of formula (IIA) wherein the "alk" is -CH (CH 3 ) CH 2 -or -CH 2 CH (CH 3 )-are as follows:

Figure kpo00012
Figure kpo00012

2-니트로 함유 화합물의 혼합물은 반응중에 형성된 중간체 아지리디늄 양이온의 경쟁적 개환(ring opening)의 결과로 간주된다. 니트로-함유 중간체는 촉매적 수소화 단계 이전의 크로마토그라피로 분리될 수 있다.Mixtures of 2-nitro containing compounds are considered to be the result of competitive ring opening of intermediate aziridinium cations formed during the reaction. Nitro-containing intermediates may be separated by chromatography prior to the catalytic hydrogenation step.

Figure kpo00013
Figure kpo00013

상기의 (a) 내지 (g)에서 사용된 출발물질이 공지의 화합물이 아닌 경우, 이들은 하기에서 예시된 통상의 방법으로 다시 제조할 수 있다 :If the starting materials used in (a) to (g) above are not known compounds, they can be prepared again by the usual methods exemplified below:

Figure kpo00014
Figure kpo00014

Figure kpo00015
Figure kpo00015

경로 IVRoute IV

일반식(I)의 화합물은 또한 하기의 방법으로 제조될 수 있다 :Compounds of formula (I) can also be prepared by the following methods:

Figure kpo00016
Figure kpo00016

상기식에서, R, R1, R2, R3, X, Y 및 알크는 상기의 일반식(I)에서 상술한 바와 같고, Q는 클로로, 브로모, 요오드, C1-C4알칸설포닐옥시(특히 메탄설포닐옥시), 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시와 같은 이탈 그룹이다.Wherein R, R 1 , R 2 , R 3 , X, Y and alk are as described above in formula (I) above, Q is chloro, bromo, iodine, C 1 -C 4 alkanesulfonyl Leaving groups such as oxy (particularly methanesulfonyloxy), benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy.

중탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 탄산칼슘과 같은 산 수용체의 존재는 임의적이나, Q가 할로인 경우 바람직하다.The presence of acid acceptors, such as sodium bicarbonate, triethylamine or calcium carbonate, is optional, but preferred when Q is halo.

반응은 유기 용매(예 : 에탄올)중에, 환류온도에서, 일반적으로 약 120℃ 이하에서 수행된다. 반응은 환류하에 수행하는 것이 바람직하다. 그후 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.The reaction is carried out in an organic solvent (eg ethanol), at reflux temperature, generally below about 120 ° C. The reaction is preferably carried out under reflux. The product can then be separated and purified by conventional methods.

출발물질은 다시 통상적으로 수득할 수 있다.Starting materials can again be obtained conventionally.

일반식(I)의 화합물이 하나 또는 그 이상의 광학적 활성 중심을 함유하는 경우, 본 발명은 분할된 형태 및 비분할된 형태 모두를 포함한다.When the compound of formula (I) contains one or more optically active centers, the present invention includes both divided and undivided forms.

하기의 실시예들에서 모든 온도는 섭씨이며, 일반식(I)화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예에서, 3기압은 3.04×105Pa 및 50p.s.i 내지 3.45×105Pa와 같다.In the following examples all temperatures are in degrees Celsius, illustrating the preparation of compounds of formula (I). In these examples, the three atmospheres are equal to 3.04 × 10 5 Pa and 50 p.si to 3.45 × 10 5 Pa.

[실시예 1]Example 1

(A) 4-{2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에톡시)벤즈아미드(A) 4- {2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethoxy) benzamide

Figure kpo00017
Figure kpo00017

아세토니트릴(100㎖)중의 N-메틸-4-니트로펜에틸아민(1.8g)[참조 : J.O.C., (1956), 21, 45] 및 4-(2-클로로에톡시)벤즈아미드(참조 : 제조실시예 12) 용액에 탄산칼륨(3.0g) 및 요오드화나트륨(1.5g)을 가하고 현탁액을 환류에서 72시간 동안 교반시킨다. 증발후, 2N 중탄산나트륨 수용액을 유성 고체 잔사에 가하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기층을 포화 식염수 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 황색 오일을 얻는다.N-methyl-4-nitrophenethylamine (1.8 g) in acetonitrile (100 mL) [JoC, (1956), 21, 45] and 4- (2-chloroethoxy) benzamide (see Preparation Example 12) To the solution is added potassium carbonate (3.0 g) and sodium iodide (1.5 g) and the suspension is stirred at reflux for 72 hours. After evaporation, 2N aqueous sodium bicarbonate solution is added to the oily solid residue and extracted three times with methylene chloride. The combined organic layers are washed with saturated aqueous saline solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow oil.

디이소프로필에테르로 오일을 연마하여 황색고체 2.3g을 얻는다. 이를 톨루엔으로부터 재결정화하여, 추가의 정제없이 직접 사용되는, 융점이 116 내지 118℃인 표제화합물(1.4g)을 수득한다.The oil is ground with diisopropyl ether to give 2.3 g of a yellow solid. It is recrystallized from toluene to give the title compound (1.4 g) having a melting point of 116 to 118 ° C. which is used directly without further purification.

(B) 4-{2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에톡시}벤즈아미드(B) 4- {2- [N- (4-aminophenethyl) -N-methylamino] ethoxy} benzamide

Figure kpo00018
Figure kpo00018

에탄올(100㎖)중의 4-{2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에톡시}벤즈아미드(1.4g)용액을 라니니켈(상품명, "Nicat 102")의 존재하에 3 수소압하 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발건조시켜 얻은 황색고체(1.2g)을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 110 내지 112℃인 표제화합물(1.1g)을 수득한다.A 4- {2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethoxy} benzamide (1.4 g) solution in ethanol (100 mL) was present in the presence of Ranickel (trade name, "Nicat 102"). Under 3 hydrogen pressure at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered and evaporated to dryness to yield a yellow solid (1.2 g) which was crystallized from ethyl acetate to give the title compound (1.1 g) having a melting point of 110 to 112 ° C.

원소분석% : C18H23N3O2 Elemental Analysis%: C 18 H 23 N 3 O 2

실측치; C, 69.1; H, 7.3; N, 13.05;Found; C, 69.1; H, 7.3; N, 13.05;

계산치; C, 69.0; H, 7.4; N, 13.4.Calculated value; C, 69.0; H, 7.4; N, 13.4.

(C) 4-{2-[N-메틸-N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)아미노]에톡시}벤즈아미드(C) 4- {2- [N-methyl-N- (4-methanesulfonamidophenethyl) amino] ethoxy} benzamide

Figure kpo00019
Figure kpo00019

무수 메틸렌 클로라이드(50㎖)중의 4-{2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에톡시}벤즈아미드(1.0g) 및 메탄설폰산 무수물의 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 증발후 2N 중탄산나트륨 수용액을 잔사에 가한 다음 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후 증발시켜 연갈색 고체를 얻는다. 톨루엔/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 147℃인 표제화합물(0.31g)을 수득한다.A solution of 4- {2- [N- (4-aminophenethyl) -N-methylamino] ethoxy} benzamide (1.0 g) and methanesulfonic anhydride in anhydrous methylene chloride (50 mL) for 16 hours at room temperature Stir. After evaporation, 2N aqueous sodium bicarbonate solution was added to the residue, followed by extraction three times with methylene chloride. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a light brown solid. Recrystallization from toluene / ethyl acetate yields the title compound (0.31 g) with a melting point of 147 ° C.

원소분석% : C19H25N3O4SElemental Analysis%: C 19 H 25 N 3 O 4 S

실측치; C, 58.35 H, 6.7; N, 10.45;Found; C, 58.35 H, 6.7; N, 10.45;

계산치; C, 58.3; H, 6.4; N, 10.7.Calculated value; C, 58.3; H, 6.4; N, 10.7.

[실시예 2 내지 5][Examples 2 to 5]

하기 화합물을 적절한 출발물질로부터 실시예 1의 (A) 내지 (C)와 유사하게 제조한다. 실시예 3 및 제5도에서, 생성물은 파트(C)에서 두번째 증발 단계로부터 생성된 고체에 에틸 아세테이트를 가하고 이어서 에테르성 염화수소로 처리한 후, 생성된 하이드로클로라이드 염을 여과하여 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정화함으로써 하이드로클로라이드염으로 특성화된다.The following compounds are prepared analogously to examples (A) to (C) of Example 1 from suitable starting materials. In Examples 3 and 5, the product was added ethyl acetate to the solid resulting from the second evaporation step in part (C) and then treated with ethereal hydrogen chloride, and the resulting hydrochloride salt was filtered to ethyl acetate / methanol. Characterized as a hydrochloride salt by recrystallization.

Figure kpo00020
Figure kpo00020

[실시예 6]Example 6

(A) N-메틸-4-(2-메틸아미노에톡시)벤즈아미드(A) N-methyl-4- (2-methylaminoethoxy) benzamide

Figure kpo00021
Figure kpo00021

공업용 메틸화된 주정(spirit)(50㎖)중의 메틸아민 33% 용액에 메틸 4-(2-클로로에톡시)벤조에이트(4.3g)(참조 : 제조 실시예 11)를 가하고 혼합물을 130㎖밀봉 가압용기중에 100℃로 가열하면서 16시간 동안 교반시킨다. 증발건조후, 생성 고체를 2N 수산화나트륨 수용액 10㎖에 가하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 무색 고체를 얻는다. 이소프로판올로부터 결정화하여 융점이 95 내지 96℃ 표제화합물(2.1g)을 수득한다.To a 33% solution of methylamine in industrial methylated spirit (50 mL) was added methyl 4- (2-chloroethoxy) benzoate (4.3 g) (see Preparation Example 11) and the mixture was pressurized to 130 mL. Stir for 16 hours while heating to 100 ° C. in the vessel. After evaporation to dryness, the resulting solid is added to 10 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with methylene chloride. The combined organic layers are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give a colorless solid. Crystallization from isopropanol affords the title compound (2.1 g) with a melting point of 95-96 ° C.

원소분석% : C11H16N2O2 Elemental Analysis%: C 11 H 16 N 2 O 2

실측치; C, 63.7; H, 7.6; N, 13.4;Found; C, 63.7; H, 7.6; N, 13.4;

계산치; C, 63.4; H, 7.7; N, 13.45.Calculated value; C, 63.4; H, 7.7; N, 13.45.

(B) N-메틸-4-{2-[N'-메틸-N'-(4-니트로펜에틸)아미노]에톡시}벤즈아미드(B) N-methyl-4- {2- [N'-methyl-N '-(4-nitrophenethyl) amino] ethoxy} benzamide

Figure kpo00022
Figure kpo00022

아세토니트릴(100㎖)중의 N-메틸-4-(2-메틸아미노에톡시)벤즈아미드 및 4-니트로펜에틸 브로마이드 용액에 탄산칼륨(3.0g) 및 요오드화나트륨(1.5g)을 가하고 현탁액을 환류에서 72시간 동안 교반시킨다. 증발 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고 이어서 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 염수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨 황색 오일을 얻는다. 디이소프로필에테르로 오일을 연마하여, 추가의 정제없이 사용되는 표제 화합물을 황색 고체(2.4g)로 수득한다.To a solution of N-methyl-4- (2-methylaminoethoxy) benzamide and 4-nitropenethyl bromide in acetonitrile (100 mL) was added potassium carbonate (3.0 g) and sodium iodide (1.5 g) and the suspension was refluxed. Stir for 72 hours. After evaporation, 2N aqueous sodium hydroxide solution is added and then extracted three times with methylene chloride. The combined organic layers are washed with saturated aqueous brine solution, dried over magnesium sulfate and filtered to give evaporated yellow oil. The oil is triturated with diisopropylether to give the title compound as a yellow solid (2.4 g) which is used without further purification.

N.m.r. (CDCl3), ppm, δ=7.9(d, 2H); 7.52(d, 2H); 7.12(d, 2H); 6.63(d, 2H); 3.9(t, 2H); 2.8(m, 9H); 2.28(s, 3H).Nmr (CDCl 3 ), ppm, δ = 7.9 (d, 2H); 7.52 (d, 2 H); 7.12 (d, 2 H); 6.63 (d, 2 H); 3.9 (t, 2 H); 2.8 (m, 9 H); 2.28 (s, 3 H).

(C) N-메틸-4-{2-[N'-(4-아미노펜에틸)-N'-메틸아미노]에톡시}벤즈아미드(C) N-methyl-4- {2- [N '-(4-aminophenethyl) -N'-methylamino] ethoxy} benzamide

Figure kpo00023
Figure kpo00023

에탄올(100㎖)중의 N-메틸-4-{2-[N'-메틸-N'-(4-니트로펜에틸)아미노]에톡시}벤즈아미드(2.3g) 용액을 라니 니켈(상품명, "Nicat 102")의 존재중에 3 수소압하 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발건조시켜 황색오일(2.1g)을 얻는다. 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 크로마토그라피하여, 추가의 정제없이 바로 사용되는 표제화합물을 무색오일(1.7g)로 수득한다.A solution of N-methyl-4- {2- [N'-methyl-N '-(4-nitrophenethyl) amino] ethoxy} benzamide (2.3 g) in ethanol (100 mL) was added to Raney Nickel (" In the presence of Nicat 102 "), the mixture is stirred for 16 hours at room temperature under 3 hydrogen pressure. The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness to give yellow oil (2.1 g). Elution with ethyl acetate and chromatography on silica (trade name "Kieselgel 60") give the title compound as a colorless oil (1.7 g) which is used directly without further purification.

N.m.r. (CDCl3), ppm, δ=7.72(d, 2H); 7.0(d, 2H); 6.92(d, 2H); 6.62(d, 2H); 3.0(d, 3H); 2.88(t, 2H); 2.7(s, 4H); 2.42(s, 3H).Nmr (CDCl 3 ), ppm, δ = 7.72 (d, 2H); 7.0 (d, 2H); 6.92 (d, 2 H); 6.62 (d, 2 H); 3.0 (d, 3H); 2.88 (t, 2 H); 2.7 (s, 4 H); 2.42 (s, 3 H).

(D) N-메틸-4-{2-[N'-(4-메탄설폰아미도펜에틸)-N'-메틸아미노]에톡시}벤즈아미드 하이드로클로라이드(D) N-methyl-4- {2- [N '-(4-methanesulfonamidophenethyl) -N'-methylamino] ethoxy} benzamide hydrochloride

Figure kpo00024
Figure kpo00024

무수 메틸렌 클로라이드(50㎖)중의 N-메틸-4-{2-[N'-(4-아미노펜에틸)-N'-메틸아미노]에톡시)벤즈아미드(1.6g) 및 메탄설폰산 무수물(0.87g) 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 증발후, 생성된 유성 고체를 2N 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기층을 포화 수성 염수 용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카(상품명, "Kieselge 160°)상에서 크로마토그라피하여, 무색 오일(0.52g)을 얻는다. 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 침전이 완결될 때까지 염화수소의 에테르성 용액을 가한다. 무색 고체를 여과해내고 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 융점이 160℃인 표제화합물(0.2g)을 수득한다.N-methyl-4- {2- [N '-(4-aminophenethyl) -N'-methylamino] ethoxy) benzamide (1.6 g) and methanesulfonic anhydride (0.87) in anhydrous methylene chloride (50 mL) g) The solution is stirred overnight at room temperature. After evaporation, the resulting oily solid is treated with 2N aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with methylene chloride. The combined organic layers are washed with saturated aqueous brine solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica eluting with ethyl acetate (trade name "Kieselge 160 °") affords a colorless oil (0.52 g), which is dissolved in ethyl acetate and an ethereal solution of hydrogen chloride is added until precipitation is complete. The colorless solid was filtered off and crystallized from ethyl acetate / methanol to give the title compound (0.2 g) with a melting point of 160 ° C.

원소분석% : C20H27N3O4S·HClElemental Analysis%: C 20 H 27 N 3 O 4 SHCl

실측치; C, 54.2; H, 6.6; N, 9.25;Found; C, 54.2; H, 6.6; N, 9.25;

계산치; C, 54.35; H, 6.4; N, 9.5.Calculated value; C, 54.35; H, 6.4; N, 9.5.

[실시예 7]Example 7

(A) 1-(4-니트로페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-나트로펜에틸)아미노]에탄(A) 1- (4-nitrophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-natrophenethyl) amino] ethane

Figure kpo00025
Figure kpo00025

아세토니트릴(50㎖)중의 N-메틸-4-니트로펜에틸아민(1.5g)(참조 : J. O. C., [1956], 21, 45) 및 2-[4-니트로페녹시]에틸 클로라이드(1.55g) (C.A., [1955], 49, 3163e)용액에 탄산칼륨(1.25g) 및 요오드화나트륨(1.2g)을 가하고 현탁액을 환류에서 72시간동안 교반시킨다. 증발건조후, 유성 고체 잔사를 2N 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트중에 분할시킨다. 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 포화 수성 염수 용액으로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조시킨 뒤 여과하여 증발시킨다. 생성된 오렌지색 고체(2.7g)을 에탄올로부터 결정화하여 융점이 74℃인 표제 화합물(1.9g)을 수득한다.N-methyl-4-nitrophenethylamine (1.5 g) in acetonitrile (50 mL) (JoC, [1956], 21, 45) and 2- [4-nitrophenoxy] ethyl chloride (1.55 g) To the solution (CA, [1955], 49, 3163e) was added potassium carbonate (1.25 g) and sodium iodide (1.2 g) and the suspension was stirred at reflux for 72 h. After evaporation to dryness, the oily solid residue is partitioned into 2N aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. After two additional extractions with ethyl acetate, the organic layers are combined, washed with saturated aqueous brine solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting orange solid (2.7 g) is crystallized from ethanol to give the title compound (1.9 g) having a melting point of 74 ° C.

원소분석% : C17H19N3O4 Elemental Analysis%: C 17 H 19 N 3 O 4

실측치; C, 58.75; H, 5.4; N, 12.15;Found; C, 58.75; H, 5.4; N, 12.15;

계산치; C, 59.1; H, 5.5; N, 12.2.Calculated value; C, 59.1; H, 5.5; N, 12.2.

(B) 1-(4-아미노페녹시)-2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(B) 1- (4-aminophenoxy) -2- [N- (4-aminophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00026
Figure kpo00026

에탄올(100㎖)중의 1-(4-니트로페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에탄(1.5g)의 용액을 라니 니켈(상품명, "Nicat 102")의 존재중에 3 수소압하 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발건조시킨다. 오일 잔사를 에테르에 재용시키고, 여과한 후 증발시켜 황색고체(1.1g)을 얻는다. 에틸 아세테이트/60 내지 80°석유 에테르로부터 결정화하여 융점이 73 내지 74℃인 표제 화합물(0.9g)을 수득한다.A solution of 1- (4-nitrophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethane (1.5 g) in ethanol (100 mL) was added to Raney Nickel (trade name, "Nicat 102 Stir for 16 hours at room temperature under 3 hydrogen pressure in the presence of "). The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness. The oil residue is redissolved in ether, filtered and evaporated to give a yellow solid (1.1 g). Crystallization from ethyl acetate / 60-80 ° petroleum ether affords the title compound (0.9 g) with a melting point of 73-74 ° C.

원소분석% : C17H23N3OElemental Analysis%: C 17 H 23 N 3 O

실측치; C, 71.3; H, 8.1; N, 14.7;Found; C, 71.3; H, 8.1; N, 14.7;

계산치; C, 71.55 H, 8.1; N, 14.7.Calculated value; C, 71.55 H, 8.1; N, 14.7.

(C) 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(C) 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N- (4-methanesulfonamidophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00027
Figure kpo00027

무수 메틸렌 클로라이드(50㎖)중의 1-(4-아미노페녹시)-2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(0.75g) 및 메탄설폰산 무수물(1.0g) 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 증발후, 생성 오일을 2N 중 탄산나트륨 수용액 및 에틸아세테이트중에 분할시킨다. 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하여 증발시킨다. 생성된 무색 고체(1.2g)을 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 결정화하여 융점이 147 내지 149℃인 표제 화합물(0.6g)을 수득한다.A solution of 1- (4-aminophenoxy) -2- [N- (4-aminophenethyl) -N-methylamino] ethane (0.75 g) and methanesulfonic anhydride (1.0 g) in anhydrous methylene chloride (50 mL) Stir overnight at room temperature. After evaporation, the resulting oil is partitioned into 2N aqueous sodium carbonate solution and ethyl acetate. After two additional extractions with ethyl acetate, the organic layers are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting colorless solid (1.2 g) was crystallized from ethyl acetate / methanol to give the title compound (0.6 g) having a melting point of 147 to 149 ° C.

원소분석% : C19H27N3O5S2 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 5 S 2

실측치; C, 52.1; H, 6.25; N, 9.45;Found; C, 52.1; H, 6. 25; N, 9.45;

계산치; C, 51.9; H, 6.15; N, 9.4.Calculated value; C, 51.9; H, 6. 15; N, 9.4.

[실시예 8 내지 14][Examples 8 to 14]

하기 화합물을, 파트(A)에서 클로라이드 보다는 2-(니트로페녹시)에틸 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 상응하는 출발물질로부터 출발하여 상기 실시예(A) 내지 (C)의 방법과 유사하게 제조한 후, 지시된 형태로 분리한다. 하이드로 클로라이드 염은, 최종 증발단계의 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가한후, 생성된 하이드로 클로라이드 염의 침전을 여과해내고 이어서 지시된 용매로 재결정화함으로써 제조된다.The following compounds were prepared analogously to the methods of examples (A)-(C) above starting from the corresponding starting materials except using 2- (nitrophenoxy) ethyl bromide rather than chloride in part (A) Then separate in the indicated form. The hydrochloride salt is prepared by dissolving the residue of the final evaporation step in ethyl acetate and adding ethereal hydrogen chloride, then filtering off the precipitate of the resulting hydrochloride salt and then recrystallizing with the indicated solvent.

Figure kpo00028
Figure kpo00028

출발물질 4-(3-브로모프로폭시)니트로벤젠 및 4-(4-브로모부톡시)니트로벤젠은 각각 문헌들(참조 : J.A.C.S., (1951), 73, 3159 및 C.A., 59, 9883]에 기술되어 있다.Starting materials 4- (3-bromopropoxy) nitrobenzene and 4- (4-bromobutoxy) nitrobenzene are described in JACS, (1951), 73, 3159 and CA, 59, 9883, respectively. Described.

Figure kpo00029
Figure kpo00029

출발물질 N-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-프로필아민 및 N-메틸-2-(4-니트로페닐)-1-프로필아민은 문헌[참조 : J.A.C.S., (1946), 68, 1153]에 기술되어 있다.Starting materials N-methyl-1- (4-nitrophenyl) -2-propylamine and N-methyl-2- (4-nitrophenyl) -1-propylamine are described in JACS, (1946), 68, 1153.

[실시예 15 및 16][Examples 15 and 16]

하기 화합물을, 파트(C)에서 메틸렌 클로라이드 중의 메탄설폰산 무수물 대신 피리딘 중의 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상응하는 출발물질[참조 : 제조 실시예 6의 (C) 및 (D)]을 사용하여 실시예 7의 파트(B) 및 (C)의 방법과 유사하게 제조된다. 실시예 16에서, 하이드로클로라이드 염은 실시예 8 내지 14에 관한 관련된 설명에서 기술된 바와 같이 수득된다.The following compounds were prepared in corresponding parts of the corresponding starting materials except for using methanesulfonyl chloride in pyridine instead of methanesulfonic anhydride in methylene chloride in part (C). See (C) and (D) of Preparation Example 6. Is prepared similar to the method of parts (B) and (C) of Example 7. In Example 16, the hydrochloride salt is obtained as described in the related description relating to Examples 8-14.

Figure kpo00030
Figure kpo00030

[실시예 17]Example 17

(A) 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에탄올(A) 2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethanol

Figure kpo00031
Figure kpo00031

크실렌(100ml) 중의 4-니트로펜에틸 브로마이드(11.5g) 및 N-메틸에탄올아민(8.25g)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반시킨다. 증발 후, 잔사를 5% 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 유기층을 포화수성염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일(10.1g)을 얻는다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카(상품명, "Kieselgel 60") 상에서 크로마토그래피하고 적당한 분획들을 수집 및 증발시켜 표제화합물(7.5g)을 황색오일로 수득한다. M.m.r. (CDCl3)ppm, δ=8.05(d, 2H); 7.2(d, 2H); 3.52(t, 2H); 2.61(m, 6H), 2.3(s, 3H).A mixture of 4-nitrofenethyl bromide (11.5 g) and N-methylethanolamine (8.25 g) in xylene (100 ml) is stirred at reflux for 16 h. After evaporation, the residue is partitioned in 5% aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. The organic layer is washed with saturated aqueous brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give an orange oil (10.1 g). Chromatography on silica eluting with ethyl acetate (trade name "Kieselgel 60") and the appropriate fractions are collected and evaporated to afford the title compound (7.5 g) as a yellow oil. Mmr (CDCl 3 ) ppm, delta = 8.05 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 3.52 (t, 2 H); 2.61 (m, 6 H), 2.3 (s, 3 H).

(B) 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(B) 2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethyl chloride hydrochloride

Figure kpo00032
Figure kpo00032

무수 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에탄올(8.0g) 용액에 티오닐 클로라이드(3ml)를 0℃에서 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 주변온도까지 가온시킨 후 16시간 동안 교반한다. 생성 고체를 여과하고, 무수 에테르로 세척한 후 건조시켜 무색 생성물(7.1g)을 얻는다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 융점이 168 내지 169℃인 표제 화합물(6.0g)을 수득한다.Thionyl chloride (3 ml) is added dropwise with stirring at 0 ° C. to a solution of 2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethanol (8.0 g) in anhydrous methylene chloride (75 ml). The mixture is allowed to warm to ambient temperature and stirred for 16 hours. The resulting solid is filtered, washed with anhydrous ether and dried to give a colorless product (7.1 g). Crystallization from ethyl acetate / methanol affords the title compound (6.0 g) with a melting point of 168-169 ° C.

원소분석% : C11H15CIN2O2·HClElemental Analysis%: C 11 H 15 CIN 2 O 2 HCl

실측치 : C, 46.8; H, 5.8; N, 9.85;Found: C, 46.8; H, 5.8; N, 9.85;

계산치 : C, 47.3; H, 5.8; N, 10.0.Calculated: C, 47.3; H, 5.8; N, 10.0.

(C) 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-1-(4-니트로페닐티오)에탄(C) 2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -1- (4-nitrophenylthio) ethane

Figure kpo00033
Figure kpo00033

아세토니트릴(100ml) 중의 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(3.0g), 4-니트로티오페놀(1.7g) 및 탄산칼륨(4.0g)을 환류에서 16시간 동안 교반시킨다. 증발 후, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 중에 분할시킨다. 유기층을 포화수성염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켜 오렌지색 오일(3.6g)을 얻는다. 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카(상품명, "Kieselgel 60") 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획들을 수집 및 증발시켜 융점이 56 내지 57℃인 표제 화합물(3.05g)을 황색 고체로 수득한다.2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethyl chloride hydrochloride (3.0 g), 4-nitrothiophenol (1.7 g) and potassium carbonate (4.0 g) in acetonitrile (100 ml) Stir at reflux for 16 h. After evaporation, the residue is partitioned in water and ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated aqueous brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give an orange oil (3.6 g). Elution with ethyl acetate, chromatography on silica (trade name "Kieselgel 60"), and the appropriate fractions are collected and evaporated to afford the title compound (3.05 g) as a yellow solid with a melting point of 56 to 57 ° C.

원소분석% : C17H19N3O4SElemental Analysis%: C 17 H 19 N 3 O 4 S

실측치 : C, 56.8; H, 5.3; N, 11.7;Found: C, 56.8; H, 5.3; N, 11.7;

계산치 : C, 56.5; H, 5.3; N, 11.6.Calculated: C, 56.5; H, 5.3; N, 11.6.

(D) 1-(4-아미노페닐티오)-2-[N-(4-아미노펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(D) 1- (4-aminophenylthio) -2- [N- (4-aminophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00034
Figure kpo00034

표제 화합물은 실시예 7(B)의 방법에 따라 라니 니켈상에서 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-1-(4-니트로페닐티오)에탄의 수소화로 제조된다. N.m.r. (CDCl3)ppm, δ=7.25(d, 2H); 6.98(d, 2H); 6.60(m, 4H); 2.92(t, 2H); 2.60(m, 6H); 2.32(s, 3H).The title compound is prepared by hydrogenation of 2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -1- (4-nitrophenylthio) ethane on Raney nickel according to the method of Example 7 (B). . Nmr (CDCl 3 ) ppm, δ = 7.25 (d, 2H); 6.98 (d, 2 H); 6.60 (m, 4 H); 2.92 (t, 2 H); 2.60 (m, 6 H); 2.32 (s, 3 H).

(E) 1-(4-메탄설폰아미도페닐티오)-2-[N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)-N-메틸아미도]에탄(E) 1- (4-methanesulfonamidophenylthio) -2- [N- (4-methanesulfonamidophenethyl) -N-methylamido] ethane

Figure kpo00035
Figure kpo00035

융점이 160 내지 163℃인 표제 화합물은 실시예 7(C)의 방법에 따라 메탄설폰산 무수물을 사용하여 상기 파트(D)의 생성물을 메실화하여 제조된다.The title compound, having a melting point of 160 to 163 ° C., is prepared by mesylating the product of part (D) using methanesulfonic anhydride according to the method of Example 7 (C).

원소분석% : C19H27N3O4S3 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 4 S 3

실측치 : C, 49.5; H, 6.1; N, 8.6;Found: C, 49.5; H, 6.1; N, 8.6;

계산치 : C, 49.9; H, 5.95; N, 9.2.Calculated: C, 49.9; H, 5.95; N, 9.2.

[실시예 18]Example 18

하기 화합물은, 환원 단계(D)을 염산 중의 SnCl2로 수행하고 메실화 단계(E)를 피리딘 중의 메탄설포닐 클로라이드로 수행하는 것을 제외하고는 상응하는 출발물질로부터 출발하여 상기 실시예 17의 파트(A) 내지 (E)의 방법과 유사하게 제조된다.The following compounds are part of Example 17 above starting from the corresponding starting material except that the reducing step (D) is performed with SnCl 2 in hydrochloric acid and the mesylation step (E) is with methanesulfonyl chloride in pyridine It is prepared similarly to the method of (A) to (E).

출발물질 2-클로로-4-니트로페놀은 문헌[참조 : C.A., 34, 5574(1940)]에 기술되어 있다.Starting material 2-chloro-4-nitrophenol is described in C.A., 34, 5574 (1940).

Figure kpo00036
Figure kpo00036

[실시예 19]Example 19

(A) 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에탄(A) 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethane

Figure kpo00037
Figure kpo00037

아세토니트릴(100ml) 중의 N-메틸-4-니트로펜에틸아민(1.1g), 2-(4-메탄설폰아미도페녹시)에틸 클로라이드(1.5g), 중탄산나트륨(0.5g) 및 요오드화나트륨(0.9g) 현탁액을 환류에서 4일간 교반시킨다. 증발건조시킨 후, 생성 오일을 2N 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 포화 염수 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하여 증발건조시킨다. 생성된 갈색 오일을 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카(상품명, "Kieselgel 60") 상에서 크로마토그라피하고 분획들을 수집 및 증발시켜 표제 화합물(0.9g)을 황색 고체로 수득한다.N-methyl-4-nitropenethylamine (1.1 g), 2- (4-methanesulfonamidophenoxy) ethyl chloride (1.5 g), sodium bicarbonate (0.5 g) and sodium iodide in acetonitrile (100 ml) 0.9 g) The suspension is stirred at reflux for 4 days. After evaporation to dryness, the resulting oil is partitioned in 2N aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. After two additional extractions with methylene chloride, the organic layers are combined, washed with saturated brine solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting brown oil is eluted with ethyl acetate and chromatographed on silica (trade name “Kieselgel 60”) and the fractions collected and evaporated to give the title compound (0.9 g) as a yellow solid.

N.m.r. (CDCl3), δ=2.45(s, 3H); 2.86(m, 6H); 3.0(s, 3H); 4.2(t, 3H); 6.86(d, 2H); 7.22(d, 2H); 7.4(d, 2H); 8.15(d, 2H)Nmr (CDCl 3 ), δ = 2.45 (s, 3H); 2.86 (m, 6 H); 3.0 (s, 3 H); 4.2 (t, 3 H); 6.86 (d, 2 H); 7.22 (d, 2 H); 7.4 (d, 2 H); 8.15 (d, 2 H)

(B) 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-아미노펜에틸)아미노]에탄(B) 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-aminophenethyl) amino] ethane

Figure kpo00038
Figure kpo00038

에탄올(100ml) 중의 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]에탄(0.9g) 용액을 라니 니켈(상품명, Nicat 102")의 존재하에 3수소압하 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 증발건조시킨다. 생성 고체를 톨루엔으로부터 결정화하여 융점이 155 내지 157℃인 표제 화합물(0.6g)을 황색 결정으로 수득한다.A solution of 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] ethane (0.9 g) in ethanol (100 ml) was added to Raney Nickel (trade name, Nicat 102). Stir for 16 hours at room temperature under tritium pressure in the presence of "). The reaction mixture is filtered and evaporated to dryness. The resulting solid is crystallized from toluene to give the title compound (0.6 g) as a yellow crystal with a melting point of 155 to 157 ° C. do.

원소분석 % : C18H25N3O3SElemental Analysis%: C 18 H 25 N 3 O 3 S

실측치 : C, 59.9; H, 7.1; N, 11.2;Found: C, 59.9; H, 7.1; N, 11.2;

계산치 : C, 59.5; H, 7.0; N, 11.6.Calculated: C, 59.5; H, 7.0; N, 11.6.

(C) 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-4-메탄설폰아미도펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(C) 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N-4-methanesulfonamidophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00039
Figure kpo00039

무수 피리딘(3ml) 중의 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-아미노펜에틸)아미노]에탄(0.15g) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(35.4μl)를 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 증발 후, 생성 오일을 2N 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 여과한 후 증발시킨다. 생성된 무색 고체(0.135g)를 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 151 내지 152℃인 표제 화합물(0.1g)을 수득한다. 이것은 실시예 7(C)의 생성물과 동일함이 분광학적으로 확인되었다.Methanesulfonyl chloride (35.4 μl) in a solution of 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-aminophenethyl) amino] ethane (0.15 g) in anhydrous pyridine (3 ml) ) Is added dropwise and the mixture is stirred overnight at room temperature. After evaporation, the resulting oil is partitioned in 2N aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. After two additional extractions with methylene chloride, the organic layers are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting colorless solid (0.135 g) is crystallized from hexane / ethyl acetate to give the title compound (0.1 g) with a melting point of 151 to 152 ° C. This was spectroscopically confirmed to be the same as the product of Example 7 (C).

원소분석 % : C19H27N3O5S2 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 5 S 2

실측치 : C, 51.6; H, 6.2; N, 9.2;Found: C, 51.6; H, 6.2; N, 9.2;

계산치 : C, 51.9; H, 6.15; N, 9.4.Calculated: C, 51.9; H, 6. 15; N, 9.4.

[실시예 20]Example 20

(A) 1-(4-니트로페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)아미노]에탄](A) 1- (4-nitrophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-methanesulfonamidophenethyl) amino] ethane]

Figure kpo00040
Figure kpo00040

아세토니트릴(100ml) 중의 N-메틸-4-메탄설폰아미도펜에틸아민(1.0g)(참조 : 제조 실시예 8), 2-(4-니트로페녹시)에틸 브로마이드(1.2g)(참조 : C.A., 54, 11046a), 탄산칼륨(0.67g) 및 요오드화나트륨(0.72g) 용액을 환류에서 3일간 교반시킨다. 증발건조 후, 오일잔사를 물 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 에틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 포화 염수 용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 뒤 여과하여 증발건조시킨다. 생성된 황색 오일을 뜨거운 메탄올에 용해시키고 냉각시켜, 결정화된 표제 화합물(1.2g)을 무색 고체로 수득한다.N-methyl-4-methanesulfonamidophenethylamine (1.0 g) in acetonitrile (100 ml) (see Preparation Example 8), 2- (4-nitrophenoxy) ethyl bromide (1.2 g) (see: CA, 54, 11046a), potassium carbonate (0.67 g) and sodium iodide (0.72 g) solutions are stirred at reflux for 3 days. After evaporation to dryness, the oil residue is partitioned in water and methylene chloride. After two additional extractions with ethylene chloride, the organic layers are combined, washed with saturated brine solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting yellow oil is dissolved in hot methanol and cooled to afford the crystallized title compound (1.2 g) as a colorless solid.

N.m.r. (CDCl3), δ=2.48(s, 3H); 2.82(m, 4H); 2.93(t, 2H); 3.02(s, 3H); 4.18(t, 2H); 6.98(d, 2H); 7.18(d, 2H); 7.22(d, 2H); 8.15(d, 2H).Nmr (CDCl 3 ), δ = 2.48 (s, 3H); 2.82 (m, 4 H); 2.93 (t, 2 H); 3.02 (s, 3 H); 4.18 (t, 2 H); 6.98 (d, 2 H); 7.18 (d, 2 H); 7.22 (d, 2 H); 8.15 (d, 2 H).

(B) 1-(4-아미노페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)아미노]에탄, 디하이드로클로라이드(B) 1- (4-aminophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-methanesulfonamidophenethyl) amino] ethane, dihydrochloride

Figure kpo00041
Figure kpo00041

5% Pd/C(0.1g)을 함유한 에탄올(50ml) 중의 1-(4-니트로페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)아미노]에탄(1.0g) 용액을 1 수소압(50 p.s.i.)하에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻는다. 오일을 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 황색 오일(0.5g)을 얻는다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 침전이 완결될 때까지 염산의 에테르성 용액을 가한다. 생성된 무색 고체를 무수 에테르로 세척하여 융점이 220 내지 223℃인 표제 화합물(0.35g)을 수득한다.1- (4-nitrophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-methanesulfonamidophenethyl) amino] ethane in ethanol (50 ml) containing 5% Pd / C (0.1 g) 1.0 g) The solution is stirred at 1 hydrogen pressure (50 psi) for 4 hours. After the reaction mixture is filtered, the solvent is evaporated to give a brown oil. The oil is purified by column chromatography eluting with methylene chloride on silica (trade name "Kieselgel 60"). Appropriate fractions are combined and evaporated to yield a yellow oil (0.5 g). The oil is dissolved in ethyl acetate and an ethereal solution of hydrochloric acid is added until the precipitation is complete. The resulting colorless solid is washed with anhydrous ether to give the title compound (0.35 g) having a melting point of 220 to 223 ° C.

원소분석 % : C18H25N3O5S·2HCl. 1/2H2OElemental analysis%: C 18 H 25 N 3 O 5 S · 2HCl. 1 / 2H 2 O

실측치 : C, 48.4; H, 6.4; N, 9.0;Found: C, 48.4; H, 6.4; N, 9.0;

계산치 : C, 48.5; H, 6.3; N, 9.4.Calculated: C, 48.5; H, 6.3; N, 9.4.

(C) 1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)-N-메틸아미노]에탄(C) 1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N- (4-methanesulfonamidophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00042
Figure kpo00042

표제 화합물은, 실시예 19(C)의 방법에 따라 피리딘 중의 메실 클로라이드를 사용하여 1-(4-아미노페녹시)-2-[N-메틸-N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)아미노]에탄 디하이드로클로라이드 반수화물(95mg)을 메실화하여 제조된다. 수득한 화합물(30mg)이 실시예 7(C)의 생성물과 동일함이 분광학적으로 확인되었다.The title compound was prepared using 1- (4-aminophenoxy) -2- [N-methyl-N- (4-methanesulfonamidophenethyl) using mesyl chloride in pyridine according to the method of Example 19 (C). Prepared by mesylating amino] ethane dihydrochloride hemihydrate (95 mg). It was spectroscopically confirmed that the obtained compound (30 mg) was identical to the product of Example 7 (C).

원소분석 % : C19H27N3O5S2 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 5 S 2

실측치 : C, 51.6; H, 6.3; N, 9.3;Found: C, 51.6; H, 6.3; N, 9.3;

계산치 : C, 51.9; H, 6.15; N, 9.4.Calculated: C, 51.9; H, 6. 15; N, 9.4.

[실시예 21]Example 21

1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)-N-메틸아미노]에탄1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N- (4-methanesulfonamidophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00043
Figure kpo00043

에탄올(50ml) 중의 4-[2-(메탄설포닐옥시)에틸]메탄설폰아닐리드(0.3g) 및 4-[2-(메틸아미노)에톡시]메탄설폰아닐리드(0.38g) 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 증발건조 후, 잔사를 2N 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 포화 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 여과하여 증발건조시킨다. 생성된 갈색 오일을 메틸렌 클로라이드로 용출시키며 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 크로마토그라피하여 적당한 분획들을 수집 및 증발시킨다. 생성된 무색 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 150 내지 152℃인 표제 화합물(0.21g)을 수득한다. 실시예 7(C)의 생성물과 동일함이 분광학적으로 확인되었다.A solution of 4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] methanesulfonanilide (0.3 g) and 4- [2- (methylamino) ethoxy] methanesulfonanilide (0.38 g) in ethanol (50 ml) was added for 6 hours. Reflux. After evaporation to dryness, the residue is partitioned in 2N aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. After two additional extractions with methylene chloride, the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting brown oil is eluted with methylene chloride and chromatographed on silica (trade name "Kieselgel 60") to collect and evaporate the appropriate fractions. The resulting colorless solid is crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.21 g) having a melting point of 150 to 152 ° C. The same as the product of Example 7 (C) was confirmed spectroscopically.

원소분석 % : C19H27N3O5S2 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 5 S 2

실측치 : C, 51.6; H, 6.3; N, 9.3;Found: C, 51.6; H, 6.3; N, 9.3;

계산치 : C, 51.9; H, 6.15; N, 9.4.Calculated: C, 51.9; H, 6. 15; N, 9.4.

[실시예 22]Example 22

1-(4-메탄설폰아미도페녹시)-2-[N-(4-메탄설폰아미도펜에틸)-N-메틸아미노]에탄1- (4-methanesulfonamidophenoxy) -2- [N- (4-methanesulfonamidophenethyl) -N-methylamino] ethane

Figure kpo00044
Figure kpo00044

에탄올(50ml) 중의 4-[2-(메틸아미노)에틸]메탄설폰아닐리드(0.49g), 4-(2-클로로에톡시)메탄설폰아닐리드(0.5g) 및 중탄산나트륨(0.17g) 혼합물을 환류에서 3일간 교반시킨다. 증발건조 후, 잔사를 2N 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출시킨 후, 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 뒤 증발건조시킨다. 생성 오일을 메틸렌 클로라이드로 용출시키며 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 크로마토그라피하여 적당한 분획들을 수집 및 증발시킨다. 생성 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화 하여 융점이 150 내지 152℃인 표제 화합물(0.25g)을 수득한다. 실시예 7(C)의 생성물과 동일함이 분광학적으로 확인되었다.A mixture of 4- [2- (methylamino) ethyl] methanesulfonanilide (0.49 g), 4- (2-chloroethoxy) methanesulfonanilide (0.5 g) and sodium bicarbonate (0.17 g) in ethanol (50 ml) was refluxed. Stir for 3 days. After evaporation to dryness, the residue is partitioned in 2N aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. After two additional extractions with methylene chloride, the combined organic layers are washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting oil is eluted with methylene chloride and chromatographed on silica (trade name "Kieselgel 60") to collect and evaporate the appropriate fractions. The resulting solid is crystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.25 g) having a melting point of 150 to 152 ° C. The same as the product of Example 7 (C) was confirmed spectroscopically.

원소분석 % : C19H27N3O5S2 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 5 S 2

실측치 : C, 52.3; H, 6.3; N, 9.2;Found: C, 52.3; H, 6.3; N, 9.2;

계산치 : C, 51.9; H, 6.15; N, 9.4.Calculated: C, 51.9; H, 6. 15; N, 9.4.

[실시예 23]Example 23

(A) N,N-비스-(4-니트로펜에틸)메틸아민(A) N, N-bis- (4-nitrophenethyl) methylamine

Figure kpo00045
Figure kpo00045

표제 화합물은 4-니트로스티렌 및 메틸아민의 반응에서 부산물(7%)로 분리되는 공지된 화합물이다[참조 : Journal Organic Chemistry 1956 Vol. 21p. 45.]. 그러나 하기에 설명된 경로로 본 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.The title compound is a known compound which is separated as a by-product (7%) in the reaction of 4-nitrostyrene and methylamine. See Journal Organic Chemistry 1956 Vol. 21p. 45.]. However, it is preferred to prepare the compounds by the route described below.

아세토니트릴 중의 4-니트로펜에틸 브로마이드(2.6g, 11.3밀리몰), N-메틸-4-니트로펜에틸아민(2.0g, 11.3밀리몰) 및 탄산칼륨(1.6g, 11.3밀리몰)을 환류 온도에서 4일간 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 탄산나트륨 수용액으로 3회 및 염수로 3회 세척한 후, MgSO4로 건조시켜 증발시킨다. 생성 오일을 실리카상에서 메탄올(0 내지 2%) 함유 메틸렌 클로라이드로 용출하여 크로마토그라피한다. 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 얻은 오렌지색 오일을 헥산으로 연마하여 여과 및 건조시켜, 융점이 70 내지 71℃인 표제 화합물(1.3g)을 오렌지색 분말로 수득한다.4-nitrophenethyl bromide (2.6 g, 11.3 mmol), N-methyl-4-nitropenethylamine (2.0 g, 11.3 mmol) and potassium carbonate (1.6 g, 11.3 mmol) in acetonitrile at reflux for 4 days Stir. The solvent is removed and the residue is dissolved in ethyl acetate, washed three times with aqueous sodium carbonate solution and three times with brine, then dried over MgSO 4 and evaporated. The resulting oil is chromatographed on silica, eluting with methanol (0-2%) containing methylene chloride. Appropriate fractions were combined and evaporated to yield an orange oil which was triturated with hexane, filtered and dried to give the title compound (1.3 g) with a melting point of 70 to 71 ° C. as an orange powder.

원소분석 % : C17H19N3O4 Elemental Analysis%: C 17 H 19 N 3 O 4

실측치 : C, 61.7; H, 5.75; N, 12.5;Found: C, 61.7; H, 5.75; N, 12.5;

계산치 : C, 62.0; H, 5.8; N, 12.8.Calculated: C, 62.0; H, 5.8; N, 12.8.

N,N-비스-(4-니트로펜에틸)메틸아민의 다른 제조 방법Other methods of preparing N, N-bis- (4-nitrophenethyl) methylamine

Figure kpo00046
Figure kpo00046

물(10ml) 중의 4-니트로펜에틸 브로마이드(1.0g, 4.35밀리몰) 및 33% 메틸아민을 55℃에서 2시간 동안 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 생성된 침전을 여과로 수집하여 메탄올(0 내지 5%) 함유 메틸렌클로라이드로 용출시키며 실리카상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제시킨다. 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 융점이 73 내지 75℃인 표제 화합물(0.19g)을 수득한다.4-nitrophenethyl bromide (1.0 g, 4.35 mmol) and 33% methylamine in water (10 ml) are stirred together at 55 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled and the resulting precipitate is collected by filtration, eluted with methanol (0-5%) containing methylene chloride and purified by column chromatography on silica. Appropriate fractions are combined and evaporated to yield the title compound (0.19 g) with a melting point of 73 to 75 ° C.

원소분석 % : C17H19N3O4 Elemental Analysis%: C 17 H 19 N 3 O 4

실측치 : C, 62.2; H, 5.9; N, 12.6;Found: C, 62.2; H, 5.9; N, 12.6;

계산치 : C, 62.0; H, 5.8; N, 12.8.Calculated: C, 62.0; H, 5.8; N, 12.8.

(B) N,N-비스(4-아미노펜에틸)메틸아민(B) N, N-bis (4-aminophenethyl) methylamine

Figure kpo00047
Figure kpo00047

5% Pd/C(0.15g) 함유 에탄올(50ml) 중의 N,N-비스-(4-니트로펜에틸)메틸아민(1.2g, 3.6밀리몰) 용액을 1 수소압하(50p.s.i.)에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 추가의 정제없이 바로 사용되는 표제 화합물(1.0g)을 오일로 수득한다.A solution of N, N-bis- (4-nitrophenethyl) methylamine (1.2 g, 3.6 mmol) in ethanol (50 ml) containing 5% Pd / C (0.15 g) was used for 4 hours under 1 hydrogen pressure (50 p.si). Stir while. The reaction mixture is filtered and the solvent is evaporated to yield the title compound (1.0 g) as an oil which is used directly without further purification.

N.m.r. (CDCl3), δ=6.7(q, 8H); 3.4(brs, 4H); 2.6(s, 8H); 2.3(s, 3H).Nmr (CDCl 3 ), δ = 6.7 (q, 8H); 3.4 (brs, 4H); 2.6 (s, 8 H); 2.3 (s, 3 H).

(C) N,N-비스-(4-메탄설폰아미도펜에틸)메틸아민(C) N, N-bis- (4-methanesulfonamidophenethyl) methylamine

Figure kpo00048
Figure kpo00048

메탄설폰산 무수물(1.29g, 7.4밀리몰)을 무수 메틸렌 클로라이드(50ml) 중의 N,N-비스-(4-아미노펜에틸)메틸아민(1.0g, 3.7밀리몰) 및 트리에틸아민(1ml, 7.4밀리몰) 용액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 메탄설폰산 무수물(1.29g, 7.4밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 수용액으로 3회 및 염수로 3회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 증발시킨다. 생성 오일을 메탄올(0 내지 5%) 함유 메틸렌 클로라이드로 용출시키며 실리카상에서 크로마토그라피하여 적당한 분획들을 합하고 증발시켜 융점이 170 내지 171℃인 표제 화합물(0.29g)을 수득한다.Methanesulfonic anhydride (1.29 g, 7.4 mmol) was added N, N-bis- (4-aminophenethyl) methylamine (1.0 g, 3.7 mmol) and triethylamine (1 ml, 7.4 mmol) in anhydrous methylene chloride (50 ml). It is added to the solution and stirred at room temperature for 2 hours. Methanesulfonic anhydride (1.29 g, 7.4 mmol) is added and the reaction mixture is stirred for a further 2 hours. The solvent is removed and the residue is dissolved in methylene chloride, washed three times with aqueous sodium bicarbonate solution and three times with brine, dried over MgSO 4 and evaporated. The resulting oil is eluted with methanol (0-5%) containing methylene chloride and chromatographed on silica to combine the appropriate fractions and evaporate to give the title compound (0.29 g) with a melting point of 170 to 171 ° C.

원소분석 % : C19H27N3O4S2 Elemental Analysis%: C 19 H 27 N 3 O 4 S 2

실측치 : C, 53.15; H, 6.5; N, 9.7;Found: C, 53.15; H, 6.5; N, 9.7;

계산치 : C, 53.6; H, 6.4; N, 9.8*.Calculated: C, 53.6; H, 6.4; N, 9.8 * .

N.M.R. (TEAD), δ=7.1(q, 8H); 3.5(m, 4H); 3.3(m, 4H); 3.0(s, 6H); 2.95(s, 3H).N.M.R. (TEAD), delta = 7.1 (q, 8H); 3.5 (m, 4 H); 3.3 (m, 4 H); 3.0 (s, 6H); 2.95 (s, 3 H).

* 메틸렌 클로라이드 미량을 함유한 시료(1H-n.m.r. 분광학으로 판별된 것으로 1/20몰 CH2Cl2)* Samples containing trace amounts of methylene chloride (1/20 mol CH 2 Cl 2 as determined by 1 Hn.mr spectroscopy)

[실시예 24]Example 24

(A) N-(4-니트로펜에틸)-4-니트로펜에틸아민(A) N- (4-nitrophenethyl) -4-nitrophenethylamine

Figure kpo00049
Figure kpo00049

4-니트로펜에틸아민(4g), 4-니트로펜에틸 브로마이드(5.54g) 및 탄산칼륨(3.32g)을 환류하 아세토니트릴(50ml) 중에서 2일간 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 탄산나트륨 수용액으로 3회 및 염수로 3회 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시킨 후, 오일 잔사를 실리카상에서 메탄올(0 내지 5%) 함유 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 정제시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 융점이 86 내지 91℃인 표제 화합물(2.0g)을 고체로 수득한다.4-nitrophenethylamine (4 g), 4-nitrophenethyl bromide (5.54 g) and potassium carbonate (3.32 g) are heated under reflux in acetonitrile (50 ml) for 2 days. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate, then washed three times with aqueous sodium carbonate solution and three times with brine. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated, and the oil residue is purified by chromatography on silica, eluting with methanol (0-5%) containing methylene chloride. The product-containing fractions are combined and the solvent is evaporated and then recrystallized from ethyl acetate / hexanes to give the title compound (2.0 g) as a solid having a melting point of 86 to 91 ° C.

원소분석 % : C18H17N3O4 Elemental Analysis%: C 18 H 17 N 3 O 4

실측치 : C, 60.7; H, 5.6; N, 13.1;Found: C, 60.7; H, 5.6; N, 13.1;

계산치 : C, 60.9; H, 5.4; N, 13.3.Calculated: C, 60.9; H, 5.4; N, 13.3.

(B) N,N-비스-(4-니트로펜에틸)에틸아민(B) N, N-bis- (4-nitrophenethyl) ethylamine

아세토니트릴(20ml) 중의 파트(A)의 생성물(0.75g) 및 탄산칼륨(0.33g)에 에틸 요오다이드(0.37g)를 적가하고 반응 혼합물을 환류하 18시간 동안 가열한다. 그후 반응 혼합물을 증발건조시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 탄산나트륨 수용액으로 2회 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 여과 및 증발건조시킨다. 오일 잔사를 실리카상에서 메탄올(0 내지 2%) 함유 메틸렌 클로라이드로 용출시키며 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 생성물-함유 분획들을 합하고 증발건조시켜 표제화합물(0.47g)을 오일로 수득한다.To the product of part (A) (0.75 g) and potassium carbonate (0.33 g) in acetonitrile (20 ml) is added dropwise ethyl iodide (0.37 g) and the reaction mixture is heated at reflux for 18 h. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is dissolved in methylene chloride, washed twice with aqueous sodium carbonate solution and twice with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness. The oil residue is eluted with methanol (0-2%) containing methylene chloride on silica and purified by column chromatography. The product containing fractions were combined and evaporated to dryness to afford the title compound (0.47 g) as an oil.

원소분석 % : C18H21N3O4 Elemental Analysis%: C 18 H 21 N 3 O 4

실측치 : C, 62.7; H, 6.0; N, 12.7;Found: C, 62.7; H, 6.0; N, 12.7;

계산치 : C, 63.0; H, 6.2; N, 12.2.Calculated: C, 63.0; H, 6.2; N, 12.2.

(C) N,N-비스(4-아미노펜에틸)에틸아민(C) N, N-bis (4-aminophenethyl) ethylamine

Figure kpo00051
Figure kpo00051

N,N-비스-(4-니트로펜에틸)에틸아민(0.45g)을 실시예 23(B)와 유사한 방법으로 H2/Pd/C를 사용하여 환원시켜 표제 화합물(0.32g)을 제조한다.N, N-bis- (4-nitrophenethyl) ethylamine (0.45 g) was reduced using H 2 / Pd / C in a similar manner to Example 23 (B) to give the title compound (0.32 g). .

N.m.r(CDCl3) δ=7.05(d, 2H); 6.7(d, 2H); 3.55(넓은 s, 4H); 2.70(m, 10H); 1.1(t, 3H).Nmr (CDCl 3 ) δ = 7.05 (d, 2H); 6.7 (d, 2 H); 3.55 (wide s, 4H); 2.70 (m, 10 H); 1.1 (t, 3 H).

(D) N,N-비스-(4-메탄설폰아미도펜에틸)에틸아민(D) N, N-bis- (4-methanesulfonamidophenethyl) ethylamine

Figure kpo00052
Figure kpo00052

N,N-비스-(4-아미노펜에틸)에틸아민(0.3g)은 실시예 19(C)와 유사한 방법으로 메탄설포닐 클로라이드로 아실화하여 융점이 60℃ 미만인 표제 화합물(0.12g)을 포옴(foam)으로 제조한다.N, N-bis- (4-aminophenethyl) ethylamine (0.3 g) acylated with methanesulfonyl chloride in a similar manner to Example 19 (C) to form the title compound (0.12 g) with a melting point of less than 60 ° C. Prepared as (foam).

원소분석 % : C20H29N3O4S2·1/4H2OElemental analysis%: C 20 H 29 N 3 O 4 S 2 1/4 H 2 O

실측치 : C, 54.1; H, 6.8; N, 9.2;Found: C, 54.1; H, 6.8; N, 9.2;

계산치 : C, 54.1; H, 6.7; N, 9.5.Calculated: C, 54.1; H, 6.7; N, 9.5.

하기 제조 실시예에서 모든 온도는 ℃이고, 특정한 신규 출발물질의 제조를 예시하며, 이의 일부는 또한 본 발명의 일부를 구성한다.In the following preparation examples all temperatures are in degrees Celsius, illustrating the preparation of certain new starting materials, some of which also form part of the present invention.

제조 실시예 1Preparation Example 1

3-(2-클로로에톡시)벤즈아미드3- (2-chloroethoxy) benzamide

Figure kpo00053
Figure kpo00053

메틸 에틸 케톤("MEK") 중의 3-하이드록시 벤즈아미드(21.6g) 용액에 2-클로로에틸 p-톨루엔 설포네이트(55.46g) 및 탄산칼륨(16.0g)을 가한다. 환류에서 6시간 동안 교반시킨 후, 수득된 혼합물을 물에 따라 붓고 무색 고체를 여과해 낸다. 에탄올로부터 결정화하여 융점이 125 내지 126℃인 표제 화합물(22.2g)을 수득한다.To a solution of 3-hydroxy benzamide (21.6 g) in methyl ethyl ketone (“MEK”) is added 2-chloroethyl p-toluene sulfonate (55.46 g) and potassium carbonate (16.0 g). After stirring for 6 hours at reflux, the mixture obtained is poured into water and the colorless solid is filtered off. Crystallization from ethanol affords the title compound (22.2 g) with a melting point of 125 to 126 ° C.

원소분석 % : C9H10ClNO2 Elemental Analysis%: C 9 H 10 ClNO 2

실측치 : C, 53.7; H, 5.3; N, 6.9;Found: C, 53.7; H, 5.3; N, 6.9;

계산치 : C, 54.1; H, 5.05; N, 7.0.Calculated: C, 54.1; H, 5.05; N, 7.0.

제조 실시예 2Preparation Example 2

2-(2-클로로에톡시)-5-메틸벤즈아미드2- (2-chloroethoxy) -5-methylbenzamide

융점이 111 내지 113℃인 표제 화합물은 상응하는 출발 물질로부터 제조 실시예 1과 유사하게 제조된다.The title compound, having a melting point of 111-113 ° C., is prepared analogously to preparation example 1 from the corresponding starting material.

원소분석 % : C10H12ClNO2 Elemental Analysis%: C 10 H 12 ClNO 2

실측치 : C, 56.4; H, 5.65; N, 6.3;Found: C, 56.4; H, 5.65; N, 6.3;

계산치 : C, 56.2; H, 5.7; N, 6.6.Calculated: C, 56.2; H, 5.7; N, 6.6.

제조 실시예 3Preparation Example 3

4-{4-[2-클로로에톡시]벤조일}모르폴린4- {4- [2-chloroethoxy] benzoyl} morpholine

Figure kpo00054
Figure kpo00054

4-(2-클로로에톡시)벤조일 클로라이드(5.0g)를 무수 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 0℃까지 냉각하면서 교반시킨다. 모르폴린(4.0g)을 적가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 생성 무색 고체를 여과해 내고, 융점이 102 내지 104℃인 표제 화합물(5.5g)이 결정화 되도록 용액을 방치시킨다.4- (2-chloroethoxy) benzoyl chloride (5.0 g) is dissolved in anhydrous methylene chloride and stirred with cooling to 0 ° C. Morpholine (4.0 g) is added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 2 days. The resulting colorless solid is filtered off and the solution is left to crystallize the title compound (5.5 g) having a melting point of 102 to 104 ° C.

원소분석 % : C13H16CINO3 Elemental Analysis%: C 13 H 16 CINO 3

실측치 : C, 58.1; H, 6.0; N, 5.25;Found: C, 58.1; H, 6.0; N, 5.25;

계산치 : C, 57.9; H, 6.0; N, 5.2.Calculated: C, 57.9; H, 6.0; N, 5.2.

제조 실시예 4Preparation Example 4

N,N-디에틸-4-(2-클로로에톡시)벤즈아미드N, N-diethyl-4- (2-chloroethoxy) benzamide

융점이 80 내지 81℃인 표제 화합물은 상응하는 출발물질로부터 상기의 제조 실시예와 유사하게 제조된다.The title compound with a melting point of 80 to 81 ° C. is prepared analogously to the above preparation examples from the corresponding starting materials.

원소분석 % : C12H18ClNO2 Elemental Analysis%: C 12 H 18 ClNO 2

실측치 : C, 60.8; H, 7.0; N, 5.3;Found: C, 60.8; H, 7.0; N, 5.3;

계산치 : C, 61.05; H, 7.1; N, 5.5.Calculated: C, 61.05; H, 7.1; N, 5.5.

제조 실시예 5Preparation Example 5

5-메틸-2-니트로페닐 2'-브로모에틸 에테르5-methyl-2-nitrophenyl 2'-bromoethyl ether

Figure kpo00055
Figure kpo00055

부탄온(100ml) 중의 5-메틸-2-니트로페놀(5.0g) 및 탄산칼륨(4.6g)을 실온에서 0.5시간 동안 함께 교반시킨다. 그후, 1,2-디브로모 에탄(3.1g)을 가하고 혼합물을 환류에서 2일간 교반시킨다. 증발건조후, 증류수를 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시킨다. 합한 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 후 증발시켜, 수득한 황색 고체를 여과에 의해 제거하고 용액을 적은 부피로 증발시켜 실시예 10에 사용되는, 융점이 48 내지 49℃인 표제 화합물을 무색 결정으로 수득한다.5-Methyl-2-nitrophenol (5.0 g) and potassium carbonate (4.6 g) in butanone (100 ml) are stirred together at room temperature for 0.5 h. 1,2-dibromo ethane (3.1 g) is then added and the mixture is stirred at reflux for 2 days. After evaporation to dryness, distilled water is added and the mixture is extracted three times with methylene chloride. The combined organic layers were washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to remove the yellow solid obtained by filtration and the solution was evaporated to low volume for the title compound having a melting point of 48 to 49 ° C. used in Example 10. Is obtained as colorless crystals.

N.m.r. (CDCl3), ppm δ=7.8(d, 1H); 6.9(m, 2H); 4.42(t, 2H); 3.7(t, 2H); 2.45(s, 3H).Nmr (CDCl 3 ), ppm δ = 7.8 (d, 1H); 6.9 (m, 2 H); 4.42 (t, 2 H); 3.7 (t, 2 H); 2.45 (s, 3 H).

실시예 8 및 9에서 출발물질로 각기 사용되는 3-니트로페닐 2'-브로모에틸 에테르 및 2-니트로페닐 2'-브로모에틸 에테르는 공지된 화합물이다[참조 : J. Med. Chem., (1970), 13(6), 1149 및 C.A., 61, 601a].3-nitrophenyl 2'-bromoethyl ether and 2-nitrophenyl 2'-bromoethyl ether, respectively used as starting materials in Examples 8 and 9, are known compounds [J. Med. Chem., (1970), 13 (6), 1149 and C.A., 61, 601a].

제조 실시예 6Preparation Example 6

(A) 1-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-2-하이드록시프로판(A) 1- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -2-hydroxypropane

Figure kpo00056
Figure kpo00056

에탄올(50ml) 중의 N-메틸-4-니트로펜에틸아민(1.8g) 및 프로필렌 옥사이드(0.66g) 용액을 환류에서 5시간 동안 교반시킨다. 증발건조 후, 오렌지색 오일 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획들을 수집 및 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득한다.A solution of N-methyl-4-nitrophenethylamine (1.8 g) and propylene oxide (0.66 g) in ethanol (50 ml) is stirred at reflux for 5 hours. After evaporation to dryness, the orange oil residue is eluted with ethyl acetate, chromatographed on silica (trade name "Kieselgel 60") and the appropriate fractions collected and evaporated to afford the title compound as a yellow oil.

N.m.r. (CDCl3) p.p.m., δ=1.1(d, 3H); 2.3(m, 2H); 2.32(s, 3H); 2.75(m, 2H); 2.9(m, 2H); 3.15(브로드, 1H); 3.72(m, 1H); 7.15(d, 2H); 8.18(d, 2H).Nmr (CDCl 3 ) ppm, δ = 1.1 (d, 3H); 2.3 (m, 2 H); 2.32 (s, 3 H); 2.75 (m, 2 H); 2.9 (m, 2 H); 3.15 (Broad, 1H); 3.72 (m, 1 H); 7.15 (d, 2 H); 8.18 (d, 2 H).

(B) 1-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-2-클로로프로판(B) 1- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -2-chloropropane

Figure kpo00057
Figure kpo00057

티오닐 클로라이드(50ml)를 얼음/물 욕중에 교반 및 냉각시키면서 1-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-2-하이드록시프로판(1.5g)에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 중기 욕상에서 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 증발건조시키고 오일 잔사를 2N 탄산나트륨수용액 및 에틸 아세테이트중에 분할시킨다. 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하고 포화염수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하여 증발건조 시킨다. 생성된 갈색 오일을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 크로마토그라피한 후, 적당한 분획들을 수집 및 증발시켜 표제 화합물(0.75g)을 황색 오일로 수득한다.Thionyl chloride (50 ml) is added dropwise to 1- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -2-hydroxypropane (1.5 g) with stirring and cooling in an ice / water bath. After stirring for 1 hour at room temperature, the solution is refluxed for an additional 2 hours on a medium bath. The solution is evaporated to dryness and the oil residue is partitioned between 2N aqueous sodium carbonate solution and ethyl acetate. After further extraction with ethyl acetate twice, the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting brown oil is chromatographed on silica eluting with ethyl acetate (trade name, "Kieselgel 60"), then the appropriate fractions are collected and evaporated to give the title compound (0.75 g) as a yellow oil.

N.m.r. (CDCl3), p.p.m. δ=1.48(d, 3H); 2.35(s, 3H); 2.75(m, 6H); 4.02(q, 1H); 7.4(d, 2H); 8.18(d, 2H).Nmr (CDCl 3 ), ppm δ = 1.48 (d, 3H); 2.35 (s, 3 H); 2.75 (m, 6 H); 4.02 (q, 1 H); 7.4 (d, 2 H); 8.18 (d, 2 H).

(C) 1-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-2-(4-니트로페녹시)-프로판 및 2-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-1-(4-니트로페녹시)프로판(C) 1- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -2- (4-nitrophenoxy) -propane and 2- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) Amino] -1- (4-nitrophenoxy) propane

Figure kpo00058
Figure kpo00058

에탄올(50ml) 중의 나트륨(0.075g) 용액에 4-니트로페놀(0.41g)을 가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 1-[N-메틸-N-(4-니트로펜에틸)아미노]-2-클로로프로판(0.75g)을 가하고 용액을 환류에서 3일간 교반시킨다. 용액을 증발건조시키고 오일 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 물중에 분할시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출시킨 후, 유기층을 합하여 포화 염수 용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 및 건조시킨다. 생성된 오렌지색 오일(1.0g)을 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 1:1의 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피한다.4-nitrophenol (0.41 g) is added to a solution of sodium (0.075 g) in ethanol (50 ml) and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. 1- [N-methyl-N- (4-nitrophenethyl) amino] -2-chloropropane (0.75 g) is added and the solution is stirred at reflux for 3 days. The solution is evaporated to dryness and the oil residue is partitioned between methylene chloride and water. After two additional extractions with methylene chloride, the combined organic layers are washed with saturated brine solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and dried. The resulting orange oil (1.0 g) is chromatographed on silica (trade name, "Kieselgel 60"), eluting with 1: 1 hexanes: ethyl acetate.

최소 극성 생성물 분획들을 수집 및 증발시켜 첫번째-언급된 표제 화합물(0.25g)을 황색 오일로 수득한다.The minimum polar product fractions are collected and evaporated to give the first-mentioned title compound (0.25 g) as a yellow oil.

N.m.r. (CDCl3) p.p.m. : δ=1.3(d, 3H); 2.4(s, 3H); 2.75(m, 6H); 4.58(q, 1H); 6.91(d, 2H); 7.35(d, 2H); 8.1(d, 2H); 8.2(d, 2H).Nmr (CDCl 3 ) ppm: δ = 1.3 (d, 3H); 2.4 (s, 3 H); 2.75 (m, 6 H); 4.58 (q, 1 H); 6.91 (d, 2 H); 7.35 (d, 2 H); 8.1 (d, 2H); 8.2 (d, 2H).

보다 극성인 생성물 분획들을 수집 및 증발시켜 두번재-언급된 표제 화합물(0.3g)을 황색 고체로 수득하였다. 이를 n.m.r. 분광학적으로 다시 판별한다.The more polar product fractions were collected and evaporated to afford the second-mentioned title compound (0.3 g) as a yellow solid. This is n.m.r. Determine again spectroscopically.

N.m.r. (CDCl3) p.p.m. : δ=1.1(d, 3H); 2.4(s, 3H); 2.85(m, 4H); 3.2(q, 1H); 3.95(m, 2H); 6.92(d, 2H); 7.35(d, 2H); 8.12(d, 2H); 8.2(d, 2H).Nmr (CDCl 3 ) ppm: δ = 1.1 (d, 3H); 2.4 (s, 3 H); 2.85 (m, 4 H); 3.2 (q, 1 H); 3.95 (m, 2 H); 6.92 (d, 2 H); 7.35 (d, 2 H); 8.12 (d, 2 H); 8.2 (d, 2H).

제조 실시예 7Preparation Example 7

4-[2-(메탄설포닐옥시)에틸]메탄설폰아닐리드4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] methanesulfonanilide

Figure kpo00059
Figure kpo00059

피리딘(350ml) 중의 4-아미노펜에틸 알콜(41.15g)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(50ml)를 0℃에서 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물(700ml)에 따라 부으면 이로부터 오렌지색 고체가 결정화된다. 여과 후, 고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한 다음 여액을 재증발시킨다. 생성 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 136 내지 137℃인 표제 화합물(45.5g)을 수득한다.To a stirred solution of 4-aminophenethyl alcohol (41.15 g) in pyridine (350 ml) is added dropwise methanesulfonyl chloride (50 ml) at 0 ° C. over 0.5 h. The mixture is allowed to warm up to room temperature and stirred overnight. The mixture is poured into water (700 ml) to crystallize orange solid therefrom. After filtration, the solid is dissolved in methylene chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated again. The resulting solid is crystallized from ethyl acetate to give the title compound (45.5 g) having a melting point of 136 to 137 ° C.

원소분석 % : C10H15NO5S2 Elemental Analysis%: C 10 H 15 NO 5 S 2

실측치 : C, 40.6; H, 5.2; N, 4.9;Found: C, 40.6; H, 5.2; N, 4.9;

계산치 : C, 40.9; H, 5.15; N, 4.8.Calculated: C, 40.9; H, 5. 15; N, 4.8.

제조 실시예 8Preparation Example 8

4-[2-(메틸아미노)에틸]메탄설폰아닐리드4- [2- (methylamino) ethyl] methanesulfonanilide

Figure kpo00060
Figure kpo00060

에탄올(20ml) 중의 4-[2-(메탄설포닐옥시)에틸]메탄설폰아닐리드(10.3g) 용액에 공업용 메틸화된 주정중의 메틸아민 용액(33% 용액 30ml)을 가한다. 혼합물을 가압 용기중에 85℃에서 17시간 동안 교반시키면서 가열한다. 냉각 후, 생성 용액을 증발건조시키고, 잔사를 물에 용해시켜 생성된 용액에 물(12ml) 중의 수산화나트륨(1.4g)을 가하여 염기성화시킨다. 증발시켜 회백색 고체를 얻고, 실리카(상품명, "Kieselgel 60")상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(3 : 1)로 용출시켜 크로마토그라피한다. 적당한 분획들을 수집 및 증발시켜 회백색 고체(4.8g)을 얻고, 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 융점이 133 내지 135℃인 표제 화합물(1.8g)을 수득한다.To a solution of 4- [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] methanesulfonanilide (10.3 g) in ethanol (20 ml) is added an aqueous methylamine solution (30 ml of 33% solution) in industrial methylated spirit. The mixture is heated in a pressure vessel with stirring at 85 ° C. for 17 hours. After cooling, the resulting solution is evaporated to dryness and the residue is dissolved in water and basified by addition of sodium hydroxide (1.4 g) in water (12 ml) to the resulting solution. Evaporation gives an off-white solid, which is eluted with methylene chloride / methanol (3: 1) on silica (trade name "Kieselgel 60") and chromatographed. Appropriate fractions are collected and evaporated to yield an off-white solid (4.8 g) and crystallized from ethyl acetate / methanol to give the title compound (1.8 g) with a melting point of 133 to 135 ° C.

원소분석 % : C19H16N2O2SElemental Analysis%: C 19 H 16 N 2 O 2 S

실측치 : C, 52.5; H, 7.1; N, 12.2;Found: C, 52.5; H, 7.1; N, 12.2;

계산치 : C, 52.6; H, 7.1; N, 12.3.Calculated: C, 52.6; H, 7.1; N, 12.3.

제조 실시예 9Preparation Example 9

4-(2-클로로에톡시)메탄설폰아닐리드4- (2-chloroethoxy) methanesulfonanilide

Figure kpo00061
Figure kpo00061

메틸렌 클로라이드(100ml) 중의 4-(2-클로로에톡시)아닐린 하이드로클로라이드(9.5g) 및 메탄설폰산 무수물(12.0g) 용액에 트리에틸아민(25ml)을 냉각시키면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 생성 혼합물을 2N 중탄산나트륨 수용액 및 메틸렌 클로라이드 중에 분할시킨다. 메틸렌 클로라이드로 추가로 2회 추출한 후, 유기층을 합하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 및 증발건조시킨다. 생성 고체(9.5g)을 불순물 여과 후 메탄올로부터 결정화하여 융점이 111 내지 114℃인 표제 화합물(5.6g)을 연핑크색 결정으로 수득한다.To a solution of 4- (2-chloroethoxy) aniline hydrochloride (9.5 g) and methanesulfonic anhydride (12.0 g) in methylene chloride (100 ml) was added dropwise with cooling triethylamine (25 ml) and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Stir. The resulting mixture is partitioned in 2N aqueous sodium bicarbonate solution and methylene chloride. After two additional extractions with methylene chloride, the organic layers are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The resulting solid (9.5 g) is crystallized from methanol after impurity filtration to give the title compound (5.6 g) as a light pink crystal having a melting point of 111 to 114 ° C.

N.m.r. (CDCl3) p.p.m. : δ=2.84(s, 3H); 3.8(t, 2H); 4.2(t, 2H); 6.75(d, 2H); 7.15(d, 2H); 9.0(브로드 s, 1H).Nmr (CDCl 3 ) ppm: δ = 2.84 (s, 3H); 3.8 (t, 2 H); 4.2 (t, 2 H); 6.75 (d, 2 H); 7.15 (d, 2 H); 9.0 (broad s, 1H).

제조 실시예 10Preparation Example 10

4-[2-(메틸아미노에톡시)]메탄설폰아닐리드 하이드로클로라이드4- [2- (methylaminoethoxy)] methanesulfonanilide hydrochloride

Figure kpo00062
Figure kpo00062

공업용 메틸화된 주정중의 메틸아민 용액(33% 용액 160ml) 중의 4-(2-클로로에톡시)메탄설폰아닐리드(12.7g) 현탁액을 가압용기 중에 100℃에서 밤새 교반시키면서 가열한다. 냉각후 생성된 암색(dark) 용액을 증발건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 융점이 192 내지 194℃인 표제 화합물(10.1g)을 무색 고체로 수득한다.A suspension of 4- (2-chloroethoxy) methanesulfonanilide (12.7 g) in methylamine solution (160 ml of 33% solution) in industrial methylated spirits is heated with stirring at 100 ° C. overnight in a pressurized vessel. The dark solution produced after cooling is evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethanol to give the title compound (10.1 g) having a melting point of 192 to 194 ° C. as a colorless solid.

원소분석 % : C10H16N2O3S. HClElemental Analysis%: C 10 H 16 N 2 O 3 S. HCl

실측치 : C, 42.9; H, 6.0; N, 9.9;Found: C, 42.9; H, 6.0; N, 9.9;

계산치 : C, 42.8; H, 6.1; N, 10.0.Calculated: C, 42.8; H, 6.1; N, 10.0.

제조 실시예 11Preparation Example 11

메틸 4-(2-클로로에톡시)벤조에이트Methyl 4- (2-chloroethoxy) benzoate

Figure kpo00063
Figure kpo00063

4-메틸펜탄-2-온(170ml) 중의 메틸 4-하이드록시 벤조에이트(15.2g, 0.1M), 2-(벤젠설포닐옥시)에틸클로라이드(28.65g, 0.12M) 및 탄산칼륨(19.15g, 0.1M) 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반시킨다. 냉각후, 증류수(170ml)를 가하고 유기상을 분리해 낸다. 증발 건조시켜 얻은 황색 고체를 에탄올로부터 결정화하여 융점이 56 내지 58℃인 표제 화합물(13.3g)을 수득한다.Methyl 4-hydroxy benzoate (15.2g, 0.1M), 2- (benzenesulfonyloxy) ethylchloride (28.65g, 0.12M) and potassium carbonate (19.15g) in 4-methylpentan-2-one (170ml) , 0.1M) The mixture is stirred at reflux for 24 h. After cooling, distilled water (170 ml) is added and the organic phase is separated off. The yellow solid obtained by evaporation to dryness is crystallized from ethanol to give the title compound (13.3 g) having a melting point of 56 to 58 ° C.

N.m.r. (CDCl3) δ=8.02(d, 2H); 6.96(d, 2H); 4.3(t, 2H); 3.92(s, 3H); 3.88(t, 2H).Nmr (CDCl 3 ) δ = 8.02 (d, 2H); 6.96 (d, 2 H); 4.3 (t, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 3.88 (t, 2 H).

제조 실시예 12Preparation Example 12

4-(2-클로로에톡시)벤즈아미드4- (2-chloroethoxy) benzamide

Figure kpo00064
Figure kpo00064

부탄-2-온(2.16ℓ) 중의 4-하이드록시벤즈아미드(194g, 1.25M), 2-(벤젠설포닐옥시)에틸 클로라이드(359g, 1.8M), 및 탄산칼륨(172.8g, 1.25M) 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반시킨다. 냉각후, 증류수(2.0ℓ)를 가하고 생성된 침전을 여과해 내어 물로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로 결정화하여 융점이 66℃인 표제화합물(232.0g)을 수득한다.4-hydroxybenzamide (194 g, 1.25 M), 2- (benzenesulfonyloxy) ethyl chloride (359 g, 1.8 M) in butan-2-one (2.16 L), and potassium carbonate (172.8 g, 1.25 M) The mixture is stirred at reflux for 24 h. After cooling, distilled water (2.0 L) is added and the resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried. Crystallization with ethanol gave the title compound (232.0 g) having a melting point of 66 캜.

원소분석 % : C10H11N2ClO3 Elemental Analysis%: C 10 H 11 N 2 ClO 3

실측치 : C, 54.2; H, 5.0; N, 6.9;Found: C, 54.2; H, 5.0; N, 6.9;

계산치 : C, 54.25; H, 5.1; N, 7.0.Calculated: C, 54.25; H, 5.1; N, 7.0.

제조 실시예 13Preparation Example 13

2-(4-니트로페녹시)에틸 클로라이드2- (4-nitrophenoxy) ethyl chloride

Figure kpo00065
Figure kpo00065

메틸 에틸 케톤("MEK"-1000ml) 중의 4-니트로페놀(139g, 1몰), 2-(벤젠설포닐옥시)에틸 클로라이드(220.5g, 1몰-참조 : Ber. (1920), 53, 1836) 및 무수 탄산 칼륨(138g, 1몰) 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반시킨다. 냉각후, 혼합물을 물에 따라 붓고 유기층을 분리한다. 메틸 에틸 케톤으로 추가로 2회 추출한 후, 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 생성 고체를 에탄올로부터 결정화하여 융점이 60℃인 표제 화합물(165.8g)을 수득한다.4-nitrophenol (139 g, 1 mole), 2- (benzenesulfonyloxy) ethyl chloride (220.5 g, 1 mole-see in Ber. (1920), 53, 1836 in methyl ethyl ketone ("MEK"-1000 ml)) ) And anhydrous potassium carbonate (138 g, 1 mole) mixture is stirred at reflux for 16 h. After cooling, the mixture is poured into water and the organic layer is separated. After two additional extractions with methyl ethyl ketone, the combined organic fractions are dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The resulting solid is crystallized from ethanol to give the title compound (165.8 g) with a melting point of 60 ° C.

원소분석 % : C8H8ClNO3 Elemental Analysis%: C 8 H 8 ClNO 3

실측치 : C, 47.65; H, 4.0; N, 7.0;Found: C, 47.65; H, 4.0; N, 7.0;

계산치 : C, 47.7; H, 4.0; N, 7.0.Calculated: C, 47.7; H, 4.0; N, 7.0.

Claims (17)

일반식(A)의 화합물 또는 이의 염.A compound of formula (A) or a salt thereof.
Figure kpo00066
Figure kpo00066
상기 식에서, Ra는 -NO2, -NH2또는 -NHSO2R1(여기서, R1은 C1-C4알킬 그룹이다)이고, Rb는 -NO2, -NH2또는 R3[여기에서, R3는 -NHSO2(C1-C4알킬) 또는 -CONR4R5(여기에서, R4및 R5는 각기 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나 이들에 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라진-1-일 그룹을 나타낸다)이다]인데, 단, Ra및 Rb중 하나가 -NO2인 경우, 나머지는 -NH2가 아니고, X는 산소, S 또는 직접 결합이고, Y는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌 그룹이며, "알크"는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 그룹이고, R은 C1-C4알킬이며, R2는 H, 할로, CF3또는 C1-C4알킬이다.Wherein R a is —NO 2 , —NH 2 or —NHSO 2 R 1 , wherein R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, and R b is —NO 2 , —NH 2 or R 3 [ Wherein R 3 is —NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl) or —CONR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl or a nitrogen attached thereto Together with the atom represents a 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino or N-methylpiperazin-1-yl group), provided that if one of R a and R b is -NO 2 , The remainder are not —NH 2 , X is oxygen, S or a direct bond, Y is an ethylene group unsubstituted or substituted by a methyl group, and “alk” is ethylene, trimethylene, unsubstituted or substituted by a methyl group Or a tetramethylene group, R is C 1 -C 4 alkyl and R 2 is H, halo, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl.
일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure kpo00067
Figure kpo00067
상기 식에서, R 및 R1은 각기 독립적으로 C1-C4알킬이고, X는 산소, S 또는 직접 결합이며, Y는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌 그룹이고, "알크"는 비치환되거나 메틸 그룹에 의해 치환된 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 그룹이며, R2는 H, 할로, CF3또는 C1-C4알킬이고, R3는 일반식 -NHSO2(C1-C4알킬) 또는 -CONR4R5(여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나 이들에 부착된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리노 또는 N-메틸피페라진-1-일 그룹을 나타낸다)의 그룹이다.Wherein R and R 1 are each independently C 1 -C 4 alkyl, X is oxygen, S or a direct bond, Y is an ethylene group unsubstituted or substituted by a methyl group, and “alk” is unsubstituted Or ethylene, trimethylene and tetramethylene groups, substituted by methyl groups, R 2 is H, halo, CF 3 or C 1 -C 4 alkyl, and R 3 is of the formula —NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl) ) Or -CONR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are each independently H or C 1 -C 4 alkyl or together with the nitrogen atom attached to them 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino Or an N-methylpiperazin-1-yl group).
제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.The compound of claim 2, wherein R 1 is methyl. 제2항 또는 제3항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 화합물.The compound of claim 2 or 3, wherein R is methyl or ethyl. 제4항에 있어서, R이 메틸인 화합물.The compound of claim 4, wherein R is methyl. 제2항 또는 제3항에 있어서, X가 산소인 화합물.The compound of claim 2 or 3, wherein X is oxygen. 제2항 또는 제3항에 있어서, Y가 -(CH2)2-인 화합물.The compound of claim 2 or 3, wherein Y is — (CH 2 ) 2 —. 제2항 또는 제3항에 있어서, R2가 H, Cl 또는 CH3인 화합물.The compound of claim 2 or 3, wherein R 2 is H, Cl or CH 3 . 제8항에 있어서, R2가 H인 화합물.The compound of claim 8, wherein R 2 is H. 10. 제2항 또는 제3항에 있어서, R3가 -NHSO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(C2H5)2또는 -CO
Figure kpo00068
인 화합물.
The compound according to claim 2 or 3, wherein R 3 is -NHSO 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -CON (C 2 H 5 ) 2 or -CO
Figure kpo00068
Phosphorus compounds.
제10항에 있어서, R3가 -NHSO2CH3인 화합물.The compound of claim 10, wherein R 3 is —NHSO 2 CH 3 . 제2항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.The compound of claim 2 having the structure
Figure kpo00069
Figure kpo00069
제2항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.The compound of claim 2 having the structure
Figure kpo00070
Figure kpo00070
제2항에 있어서, Y가 -(CH2)2-이고 X가 산소 또는 S인 화합물.The compound of claim 2, wherein Y is — (CH 2 ) 2 — and X is oxygen or S. 4. 제2항에 있어서, Y가 -(CH2)2-이고 X가 직접 결합인 화합물.The compound of claim 2, wherein Y is — (CH 2 ) 2 — and X is a direct bond. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 부정맥 치료제로서 유용한 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition useful as a therapeutic agent for arrhythmia, comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier as claimed in claim 2. 제1항에 있어서, Ra, Rb, R, R2, X, Y 및 알크가 제1항에서 정의된 바와 같고, 단 Ra및 Rb중 하나 이상이 니트로이거나, Ra및 Rb중 하나 이상이 아미노인 일반식(A)의 화합물.The compound of claim 1, wherein R a , R b , R, R 2 , X, Y and alk are as defined in claim 1, wherein at least one of R a and R b is nitro or R a and R b A compound of formula (A), wherein at least one of is amino.
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