KR950704002A - FORMATION OF TRIPLE HELIX COMPLEXES USING A NOVEL MOTIF - Google Patents

FORMATION OF TRIPLE HELIX COMPLEXES USING A NOVEL MOTIF Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 모티프를 사용하여 삼중 나선 복합체를 형성함으로써 핵산의 표적 서열의 발현을 인지, 검출 및/또는 억제 또는 변경시키는 방법에 관한 것이다. 삼중 나선 복합체는 단일 가닥의 또는 이중 가닥의 표적서열을 사용하여 형성될 수 있다. 안정한 삼중 나선 복합체는 RNA 표적의 번역을 억제하는 것으로 증명되었다.The present invention relates to methods for recognizing, detecting and / or inhibiting or altering the expression of target sequences of nucleic acids by forming triple helix complexes using novel motifs. Triple helix complexes can be formed using single stranded or double stranded target sequences. Stable triple helix complexes have been demonstrated to inhibit translation of RNA targets.

Description

모티프를 사용한 삼중 나선 복합체의 형성(FORMATION OF TRIPLE HELIX COMPLEXES USING A NOBEL MOTIF)FORMATION OF TRIPLE HELIX COMPLEXES USING A NOBEL MOTIF

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음Since this is an open matter, no full text was included.

제1도는 실시예 2에 기재된 바와 같이 RNA표적 서열과 메틸포스포네이트 제2및 제3가닥 사이에 삼중 나선 복합체의 형성을 증명하는 변성되지 않은 폴리아크릴아미드 겔의 방사선 사진을 도시한다.1 shows radiographs of unmodified polyacrylamide gels demonstrating the formation of triple helix complexes between RNA target sequences and methylphosphonate second and third strands as described in Example 2. FIG.

제2도는 실시예 1에 설명되는 바와 같은 RNA표적과 메틸포스포네이트 제2및 제3가닥 사이의 삼중 나선 복합체의 형성을 증명하는 변성되지 않은 폴리아크릴아미드 겔의 방사선 사진을 도시한다.FIG. 2 shows radiographs of unmodified polyacrylamide gels demonstrating the formation of triple helix complexes between RNA targets and the methylphosphonate second and third strands as described in Example 1. FIG.

제3도는 RNA표적 서열과 그것들의 5′단부에 단일한 디에스테르 결합을 함유하고 있는 메틸포스포례이트 재2및 제3가닥 사이의 삼중 나선 복합체의 형성을 증명하는 변성되지 않은 폴리아크릴아미드 겔의 방사선 사진을 도시한다,FIG. 3 shows an unmodified polyacrylamide gel demonstrating the formation of a triple helix complex between an RNA target sequence and a methylphosphosite ash 2 and a third strand containing a single diester bond at their 5 'end. Shows a radiograph of,

제4도는 그것들의 상응하는 완전히 상보하는 RNA올리고머들의 존재하에 메틸포스포네이트 올리고머, 서열 2100(‥‥‥‥), 2101(‥‥‥‥), 2102(‥‥‥‥‥), 및 2106(‥‥‥‥ )에 대한 열 변성 프로필을 도시한다,4 shows methylphosphonate oligomers, SEQ ID NO: 2100 (? ‥ ‥ ‥), 2101 (... ‥ ...), 2102 (... ‥ ...), and 2106 (in the presence of their corresponding fully complementary RNA oligomers). Shows the thermal denaturation profile for.

제5도는 삼중 가닥 형성 메틸포스포네이트올리고머에 의한 단백질 합성의 서열 특이적 억제를 증명하는 단백질 겔의 방사선 사진을 도시한다.Figure 5 shows radiographs of protein gels demonstrating sequence specific inhibition of protein synthesis by triple strand forming methylphosphonate oligomers.

Claims (38)

가닥들 중 하나가 표적 서열이고, 다른 가닥들은 임의로 공유 결합된 올리고머들인 제1가닥, 제2가닥 및 제3가닥을 함께 결합시킴에 의하여 삼중 나선 복합체를 형성함으로써 단일 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 핵산을 검출 또는 인지하는 방법으로서, 제1가닥을, 상호간에 실질적으로 동일한 누클레오시드 서열을 가지고 있으며 그것들 중 하나가 왓슨-크릭 염기 짝짓기에 의하여 제1가닥에 결합하기에 충분하게 제1가닥에 상보하는 제2가닥 및 제3가닥과 결합시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 단일 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 핵산의 검출 또는 인지 방법.One of the strands is the target sequence and the other strand has a single stranded target sequence by forming a triple helix complex by joining together the first, second and third strands, optionally covalently bonded oligomers. A method of detecting or recognizing a, wherein the first strand has substantially the same nucleoside sequence and one of them is complementary to the first strand sufficient to bind the first strand by Watson-Crick base pairing A method for detecting or recognizing a nucleic acid having a single-stranded target sequence, comprising binding to a second strand and a third strand. 제1항에 있어서, 제1가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법,The method of claim 1, wherein the first strand is a target sequence, 제2항에 있어서, 삼중 나선 복합체에서, 제2가닥 및 제3가닥이 상호간에 평행하게 결합하고 제1가닥에는 역평행하게 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 2, wherein in the triple helix complex, the second strand and the third strand bind in parallel to each other and antiparallel to the first strand. 제3항에 있어서, 제2가닥이 제1가닥에 왓슨-크릭 염기 짝짓기에 의하여 결합하고 제3가닥은 제1가닥 및 제2가닥에 수소 결합으로 결합하여 삼중 나선 복합체를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 3, wherein the second strand is bound to the first strand by Watson-Crick base pairing and the third strand is bonded to the first strand and the second strand by hydrogen bonding to provide a triple helix complex. Way. 제1항에 있어서, 제2가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the second strand is the target sequence. 제1항에 있어서, 제3가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the third strand is the target sequence. 가닥들 중 하나가 표적 서열이고, 다른 가닥들은 임의로 공유 결합된 올리고머들인 제1가닥, 제2가닥 및 제3가닥을 함께 결합시킴에 의하여 삼중 나선 복합체를 형성함으로써 단일 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 핵산의 발현을 억제 또는 변경시키는 방법으로서, 제1가닥을, 상호간에 실질적으로 동일한 누클레오시드 서열을 가지고 있으며 그것들 중 하나가 왓슨-크림 염기 짝짓기에 의하여 제1가닥에 결합하기에 충분하게 제1가닥에 상보하는 제2가닥 및 제3가닥과 접촉시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 단일 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 핵산의 발현을 억제 또는 변경시키는 방법.One of the strands is the target sequence and the other strand has a single stranded target sequence by forming a triple helix complex by joining together the first, second and third strands, optionally covalently bonded oligomers. A method of inhibiting or altering the expression of, wherein the first strand has substantially the same nucleoside sequence and one of them is sufficient to bind to the first strand by Watson-Cream base pairing A method of inhibiting or altering the expression of a nucleic acid having a single stranded target sequence, comprising contacting with a second strand and a third strand complementary to the strand. 제7항에 있어서, 제1가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 7, wherein the first strand is the target sequence. 제8항에 있어서, 삼중 나선 복합체에서, 제2가닥 및 제3가닥이 상호간에 평행하게 결합하고 제1가닥에는 역평행하게 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 8, wherein in the triple helix complex, the second strand and the third strand bind in parallel to each other and antiparallel to the first strand. 제9항에 있어서, 제2가닥이 표적 서열에 왓슨-크림 염기 짝짓기에 의하여 결합하고 제3가닥은 표적 서열 및 제2가닥에 수소 결합으로 결합하여 삼중 나선 복합체를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.10. The method of claim 9, wherein the second strand binds to the target sequence by Watson-Cream base pairing and the third strand binds to the target sequence and the second strand by hydrogen bonding to provide a triple helix complex. 제7항에 있어서, 제2가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 7, wherein the second strand is the target sequence. 제7항에 있어서, 제3가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법.8. The method of claim 7, wherein the third strand is the target sequence. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 표직 서열이 지백적으로 피리미딘 누클레오시드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of any one of claims 1 to 10, wherein the locus sequence comprises a pyrimidine nucleoside sequence. 제13항에 있어서, 올리고머가 실질적으로 중성의 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 13, wherein the oligomer is a substantially neutral oligomer. 제14항에 있어서, 실질적으로 중성의 올리고머가 메틸포스포네이트 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 14, wherein the substantially neutral oligomer is a methylphosphonate oligomer. 제14항에 있어서, 표적 서열이 약 85%이상의 피리미딘 누클레오시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 14, wherein the target sequence comprises at least about 85% pyrimidine nucleosides. 가닥들 중 하나가 단일 가닥의 RNA의 표적 서열이고, 다른 2개의 가닥들은 올리고머들이며, 제2가닥 및 제3가닥이 동일한 극성과 실절적으로 동일한 누클레오시드 서열을 가지며, 개별적으로 표적 서열에 실질적으로 상보하는 제1가닥, 제2가닥 및 제3가닥을 함께 결합시킴으로써 안정한 삼중 나선 복합체를 형성하는 방법.One of the strands is the target sequence of a single strand of RNA, the other two strands are oligomers, and the second and third strands have nucleoside sequences that are substantially the same polarity and substantially identical to the target sequence. Forming a stable triple helix complex by joining together the first strand, the second strand and the third strand complementary to. 제17항에 있어서, 제1가닥이 대부분 피리미딘 누클레오시드를 포함하며, 제2및 제3가닥이 지배적으로 퓨린 뉴클레오시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.18. The method of claim 17, wherein the first strand comprises predominantly pyrimidine nucleosides and the second and third strands predominantly comprise purine nucleosides. 제17항에 있어서, 제1가닥이 표적 서열인 것을 특징으로 하는 방법.18. The method of claim 17, wherein the first strand is the target sequence. 제19항에 있어서, 표적 서열이 지배적으로 피리미딘 표적 서열을 포함하고 을리고머가 지배적으로 퓨린 뉴클레오시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 19, wherein the target sequence predominantly comprises a pyrimidine target sequence and the oligomer predominantly comprises a purine nucleoside. 제20항에 있어서, 올리고머가 실질적으로 중성의 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 20, wherein the oligomer is a substantially neutral oligomer. 제21항에 있어서, 실질적으로 중성의 올리고머가 메틸포스포네이트 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 21, wherein the substantially neutral oligomer is a methylphosphonate oligomer. 제15항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 삼중 나선 복합체에서, 올리고머들이 상호간에 평행하게 결합하고 표적 서열에는 역평행하게 결합하는 것을 특징으로 하는 방법,19. The method according to any one of claims 15 to 18, wherein in the triple helix complex, oligomers bind parallel to each other and antiparallel to the target sequence. 제23항에 있어서, 올리고머의 누클레오시드의 염기들이 상호간에 및 표적 서열의 누클레오시드의 염기들과 수소 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.24. The method of claim 23, wherein the bases of the nucleosides of the oligomer hydrogen bond with each other and with the bases of the nucleosides of the target sequence. 제25항에 있어서, 올리고머가 실질적으로 중성의 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법,The method of claim 25, wherein the oligomer is a substantially neutral oligomer, 제25항에 있어서, 실질적으로 중성의 올리고머가 메틸포스포네이트 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 25, wherein the substantially neutral oligomer is a methylphosphonate oligomer. 가닥들 중 하나가 표적 서열이고, 다른 가닥들은 임의로 공유 결합된 올리고머들인 제1가닥, 제2가닥 및 제3가닥을 함께 결합시킴으로써 제2가닥이 왓슨-크릭 염기 짝짓기에 의하여 제1가닥에 결합하기에 충분하게 제1가닥에 상보하며 제3가닥은 각각의 왓슨-크릭 염기 쌍의 염기들을 인지함으로써 제1가닥 및 제2가닥에 수소 결합으로 결합함으로써 삼중 나선 복합체를 형성시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 단일 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 핵산의 검출 또는 인지 방법.One of the strands is the target sequence and the other strand optionally binds the first strand by the Watson-Crick base pairing by binding together the first, second and third strands, which are covalently bonded oligomers. Is complementary to the first strand to form a triple helix complex by binding to the first and second strands by hydrogen bonding by recognizing the bases of the respective Watson-Crick base pairs. A method of detecting or recognizing a nucleic acid having a single stranded target sequence. 제27항에 있어서, 단일 가닥의 핵산의 발현이 억제되거나 또는 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 27, wherein expression of a single strand of nucleic acid is inhibited or reduced. 제27항에 있어서, 제2및 제3가닥이 상호간에 평행하며 실질적으로 동일한 누플레오시드 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 27, wherein the second and third strands are parallel to each other and have substantially the same nucleoside sequences. 제29항에 있어서, 올리고머가 실질적으로 중성의 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.30. The method of claim 29, wherein the oligomer is a substantially neutral oligomer. 제30항에 있어서, 실질적으로 증성의 올리고머가 메틸포스포네이트 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.31. The method of claim 30, wherein the substantially thick oligomer is a methylphosphonate oligomer. 센스 가닥과 안티센스 가닥을 가지는 이중 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 이중 가닥의 핵산을 검출 또는 인지하는 방법으로서, 표적 서열을, 표적 서열의 한 가닥의 누클레오시드 서열에 실질적으로 동일한 누클레오시드 서열을 가지고 있는 재3가닥과 접촉시키는 것으로 이루어지며, 그로써 제3가닥의 염기가 표적 서열의 각 가닥의 상응하는 염기에 수소 결합하여 트리플렛을 형성하고 다수의 트리플렛이 삼중 나선복합체를 제공하도록 헝성되는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 핵산의 검출 또는 인지 방법.A method for detecting or recognizing a double-stranded nucleic acid having a double-stranded target sequence having a sense strand and an antisense strand, wherein the target sequence is a nucleoside sequence that is substantially identical to a nucleoside sequence of one strand of the target sequence. Contacting the re-strand, which has three strands, so that the base of the third strand is hydrogen-bonded to the corresponding base of each strand of the target sequence to form a triplet, and the multiple triplets are formed to provide a triple helix complex. A double stranded nucleic acid detection or recognition method. 제32항에 있어서, 단일 가닥의 핵산의 발현이 억제되거나 또는 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.33. The method of claim 32, wherein expression of the single stranded nucleic acid is inhibited or reduced. 제33항에 있어서, 제3가닥의 센스 가닥 또는 안티 센스 가닥에 평행하고 그것에 실질직으로 동일한 누클레오시드 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.34. The method of claim 33, having a nucleoside sequence parallel to and substantially identical to the sense strand or antisense strand of the third strand. 가닥들 중 하나가 표적 서열이고, 다른 가닥들은 임의로 공유 결합된 올리고머들인 제1가닥. 제2가닥 및 제3가닥을 함께 결합시킴에 의하여 삼중 나선 복합체를 형성함으로써 단일 가닥의 표적 서열을 가지고 있는 핵산의 발현을 억제하는 방법으로서, 제1가닥을, 상호간에 평행하며 상호 실질직으로 동일한 누클레오티드 서열을 가지고 있고, 제2가닥은 왓슨-크릭 염기 짝짓기에 의하여 표적서열에 결합하기에 충분하게 제1가닥에 상보하고 제3가닥은 제2가닥 및 제1가닥에 수소 결합하여 삼중 나선 복합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 제2가닥 및 제3가닥과 접촉시키는 것으로 이루어지는 방법.The first strand, wherein one of the strands is the target sequence and the other strands are optionally covalently linked oligomers. A method of inhibiting the expression of a nucleic acid having a single stranded target sequence by forming a triple helix complex by joining the second strand and the third strand together, wherein the first strand is parallel to and substantially identical to each other. Having a nucleotide sequence, the second strand complements the first strand sufficiently to bind to the target sequence by Watson-Crick base pairing, and the third strand hydrogen bonds to the second strand and the first strand to form a triple helix complex. Forming a contact with the second strand and the third strand. 제35항에 있어서, 제1가닥이 지배적으로 피리미딘 누클레오시드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.36. The method of claim 35, wherein the first strand predominantly comprises a pyrimidine nucleoside sequence. 제35항 또는 제36항에 있어서, 올리고머가 실질적으로 중성의 올리고머인 것을 륵징으로 하는 방법.37. The method of claim 35 or 36, wherein the oligomer is a substantially neutral oligomer. 제37항에 있어서, 실질적으로 중성의 올리고머가 메틸포스포네이트 올리고머인 것을 특징으로 하는 방법.38. The method of claim 37, wherein the substantially neutral oligomer is a methylphosphonate oligomer. ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.※ Note: The disclosure is based on the initial application.
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