KR940006593B1 - 정신 운동 능력을 개선시키는 조성물의 제조방법 - Google Patents
정신 운동 능력을 개선시키는 조성물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
정신 운동 능력을 개선시키는 조성물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 정신 운동 능력을 개선 또는 향상시키기 위해 사용되는 신규의 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 지적 능력의 감소에 연관된 상태의 길항작용에 사용되는 신규의 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 유효성분으로서의 신경학적으로 유효량의 2,2-비스 페녹시 N,N-디메틸 에틸아민(또는 메디폭사민) 또는 이것의 무기산 또는 유기산 부가염을, 비활성, 비독성인 약제학적으로 수용할 수 있는 부형제 또는 담체와 혼합시키거나 졀합시키는 것으로 이루어지는, 조성물의 제조방법을 제공한다.
놀랍게도, 항억제제 또는 불안 제거제의 일반적인 작용과 비교하여, 메디폭사민은 지적 작용 억제의 원인이 되지 않고 더욱 더 우울중 환자에 있어서 정신 운동 능력을 개선 또는 향상시킬 수 있다고 주장되었다.
정신 안정제와 같은 향신경성 물질 또는 항억제제와 같은 향정신성 물질의 일반적인 효과중에서, 더욱 유해한 면의 효과중 하나가 지적 예민성의 감소 또는 집중력의 감소하는 것은 이미 공지되어 있다. 이것은 의료 서적이 사용상의 유의점으로서 기계공 또는 운전자에 대한 졸음의 위험성 뿐만 아니라 지적 집중 능력의 감소를 언급하고 있는 이유가 된다.
예로서, 프랑스 의학사전(VIDAL)은 대부분의 항억제제 또는 불안 제거제에 대해 언급하고 있으며, 유의점으로서 하기와 같이 규정하고 있다: 이 약제는 기계 또는 장치의 조작 또는 모터가 달린 차량의 운전과 같은 약간 어렵고 위험한 일의 수행에 필요한 육체적 또는 정신적 능력을 약화시킬 수 있다. 즉 졸음의 위험성이 있을 수 있다.
따라서, 장기 치료를 필요로 하는 우울증 또는 퇴축 정신병 또는 불안의 치료에서 상기 부작용을 경감시키고 환자가 정상적인 직업 활동을 하게 해주는 조성물을 제공하는데에 가치가 있다.
또한, 현저한 지적 피로의 위험을 나타내는 건강한 사람에게 정신 운동 능력을 정상 수준으로 유지시켜주는 조성물을 제공할 수 있는 것에 가치가 있다. 이것은 예를들면 야간-경비를 위해 기계를 관리해야 하는 노동자 또는 밤새 일을 하는 근로자에 대해 효과적이다.
본 발명에 따르는 조성물은 앰풀제(ampuls), 다용량 플라스크, 자동주사기의 형태로의 비경구적 방법에 의해; 정제, 코우팅정, 당정캡슐, 연질젤라틴 캡슐, 환제, 미세과립, 구약, 마실 수 있는 용액 또는 현탁액으로서의 경구적 방법에 의해; 그리고 직장 캡슐 또는 좌약으로서의 직장 투여법에 의해 투여된다.
이와같은 투여경로에 가장 적합한 담체 또는 부형제는 물 또는 식염수, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 인산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 카카오버터 또는 폴리(에틸렌글리콜) 스테아르산염이다.
일반적인 투여량은 1회 투여시 메디폭사민 40 내지 200mg, 바람직하게는 메디폭사민 40 내지 60mg이다. 매일 투여량은 1 내지 4회 투여로 나누어 유효성분 200 내지 400mg이다.
투여량은 환자의 체중, 환자의 연령, 치료 용도 및 투여 경로에 의존한다.
본 발명은 또한 유효량의 메디폭사민 또는 이것의 부가염이 하나 또는 여러개의 비활성, 비독성인 약제학적으로 수용할 수 있는 담체 또는 부형제에 첨가되거나 혼합되는 것으로 이루어지는 바와같이, 정신 운동 능력을 개선시키기 위한 약제 조성물을 제조하기 위한 방법으로 확대된다.
하기의 실시예는 방법상에서의 제약없이 본 발명을 설명한다.
[실시예 Ⅰ]
2g의 평균 무게를 갖는 1000개의 정제에 대해 푸마르산염으로서 50mg 메디폭사민이 포함된 정제
[실시예 II]
메디폭사민의 정신 운동 능력에 대한 연구(50mg 정제).
본 연구는 불면 또는 집중을 요하는 일을 가진 사람을 대상으로 정신 운동 능력의 평가에서 즉각적인 기억력의 시험에 대해 4일간 반복된 투여로 나타나는 50mg에서의 메디폭사민 효과를 평가할 목적으로 수행되었다.
[방법]
[정신운동 능력의 평가]
"트래킹"으로 불리우는 2개의 시축 사이를 따라 표시된 시각적 추구의 주된 작업과 시각에 대한 반응에 필요한 시간을 측정하는 부수적 작업에 연관된 복잡한 정신 운동 작업을 사용하는 한부분 및 디 화요례(DEFAYOLLE)에 의해 설명되고 비질(VIGIL) 97로 불리우는 즉각적인 기억력을 필요로 하는 시험을 사용하는 다른 한부분에서 인간의 능력을 결정한다.
"트래킹"
트래킹의 주된 작업에 대한 시각적 정보는 착륙의 경우 부족한 가시도에 의해 항공 보조 장치로부터 채택된 스크린상에 나타나고, 2개의 교차된 면을 갖는 이 스크린은 금속성 뼈대(metallit frame-work)상에, 조작자의 전방에 그리고 그의 눈으로부터 0.7m 거리에 위치한다.
각각 수평 또는 수직축에 상웅하는 면은 자기 테이프상에 미리 기록된 프로그램에 따라 움직인다.
이것은 일정한 피크 파우어(peak power)와 0.1 내지 0.05Hz로 이루어진 가변 진동수의 사인곡선으로나타나고 서로 각상에 간섭하지 않는다.
시험을 수행하는 동안, 시험의 지속시간은 10mm에 고정되었고, 지원자는 테이블위의 그 앞에 위치한 매우 작은 조이 스틱에 의해 스크린의 중앙에서 2개의 직각면을 유지시켜야 한다.
수평축 및 수직축에 관련하여 양손의 위치의 변화는 피검자에 의해 만들어진 실수를 유발한다.
데이타는 변화량을 합한후 이미 기억된 최적 능력과 피검자의 능력을 비교하는, 10mm의 세트용 유니티즈-머신(Unities-Machine)에 표시된 실수의 스코어를 제공하는 아날로그 계산기에서 처리된다.
이 실수의 계산은 시각(수직축 또는 위치) 및 안내(수평축 또는 글리이드(glide))에 대해 독특하게 조작된다.
[총반응시간]
트래킹 시험 동안에, 피검자는 빛 신호를 탐지하고 소등하는 작은 일을 수행해야만 한다.-이 빛 신호는 피검자의 눈과 같은 수준에서 수평축 상에 위치하고, 눈으로부터 양쪽 방향으로 0.45m에 있는 ILS 다이얼과 동일한 면에 위치한 2개의 램프이다. 왼쪽 램프는 붉은색이고, 오른쪽 램프는 초록색이다. 그것들은 서로 구별되고 우연에 의한 방법으로 불이 켜진다.
신호를 감지하자마자, 피검자는 트래킹 시험에는 사용되지 않는 손으로 유지된 손잡이 위에 위치한 작동 버턴을 눌러야만 한다.
트래킹 작업과 동시에 수행되는 10mm의 시험기간 동안에 16개 신호가 제공된다. 두개 연속적인 점등(lightnings) 사이의 시간 간격은 25초에서부터 60초까지 유연한 방식으로 변한다. 램프의 점등부터 소등까지의 시간은 약 ±5ms의 정밀도로 측정된다.
이 시간은 디지탈 전압계에 나타나고 자동적으로 수자의 형태로 종이에 기록된다. 각 시험에 대하여 색광의 평균 소등시간이 계산된다.
[기억시험]
비질(VIGIL) 97 시험은 즉석 기억의 평균시간을 평가하게 하는 기억시험이다. 평균시간은 탁상 마이크로 계산기(hewlett Packed HP 97)에서 미리 기록되어 제공된다. 1초동안에 어떤 숫자가 피검자에게 연속적으로 두번 나타나든지 간에; 그 두 표시는 순간 방식으로 계속해 일어난다. 숫자가 화면에 나타나자마자, 피검자는 계산기의 핑거-기판에 의해 표시되었던 숫자를 써야만 한다. 이 반응이 옳다면, 다시 증가된 값의 숫자가 동일한 조건등으로 피검자에게 제시된다.
대조적으로, 즉 반응이 잘못되었을때, 값이 감소된 숫자가 새로이 제시된다. 순서는 10개의 다른 숫자의 표시를 포함한다. 피검자는 두번의 연속적인 순서로 반응하여야 한다. 각 순서에 대하여 프로그램은 기억된 수치의 숫자로 나타나는 기억의 평균시간 및 변화량을 계산한다.
[방법]
연령이 24세 내지 49세이고, 체중이 65kg 내지 78kg인 12명의 성인 남성 지원자에 대해서 연구를 수행하였다. 피검자는 자원자이고 건강하며, 활발한 생을 보내고, 잘 계율되고 오랜동안 위에 기술된 정신운동의 일에 익숙한다.
엄격한 단일요법 아래애서 수행된 시험기간 동안에, 실험하는 날에 피검자는 어떤 정신신경증의 자극제 또는 흥분제를 먹는 것을 피하고; 연속적인 시험 동안에 어떤 술의 섭취도 금한다.
연구는 두눈을 가리고 시행했다. 이 연구에 가담한 각 피검자는 그 자신이 조작하여 처리의 두개의 기준 순서를 아무렇게나 하여 하나의 숫자를 받았다. 두개의 기존 순서중의 하나는 50mg에서 메디폭사민에 해당하고 또다른 하나는 동일한 봉지에 주어지는 진정제에 해당한다.
3일동안에 각 피검자에게 아래와 같이 주어졌다.
- 아침 식사하기 전에 50mg의 메디폭사민 또는 진정제를 함유한 2개의 정제.
- 점심 식사전에 50mg의 메디폭사민 또는 진정제를 함유한 2개의 정제.
- 저녁 식사전에 50mg의 메디폭사민 또는 진정제를 함유하는 2개의 정제, 그리고 4일째 되는 날에
- 아침 식사전에 50mg의 메디폭사민 또는 진정제를 함유한 2개의 정제.
정신운동 시험은 치료의 4번째 날에 하나의 정제를 완전히 먹고나서 1시간에서 3시간 사이에 행해졌다.
양자택일로, 각 실험자는 각 시험의 두 시리즈에 영향을 주었다:어떤 화합물을 취하기전 그리고 50mg의 메디폭사민 또는 진정제를 함유한 정제의 최종 투여후 1시간에서 3시간 사이, 약을 투여하기전의 D1과 D15날 및 약을 투여한후 D4와 D18날에 피검자에게 행해진 시험은 동일하였고, 디 화요레의 시험과 함께 뒤따를 분리된 트래킹의 두가지 일에도 연속적으로 사용된다.
[통계적 방법론]
얻어진 결과의 통계처리는 변이분석 이론을 일으켰다.
평균과 변이도 사이의 분포와 독립성의 정상에 대한 두가지 가설아래에서, 변이분석에 대한 계산은 계획에 따라서 교차인자를 사용하여 계산되었다.
3개의 정성인자가 사용되고, 이중에 하나는 완전 블록을 사용하여 실험 문서의 구성에 해당되며, 이 블록중의 하나는 피검자와 관련된다. 이때 이것은 "피검자"의 효과인 것으로 나타난다. 이것중 두번째는 4개의 다른 상황에서 주어진 약의 영향에 대하여 보고한다.
- 첫번째 참고사항
- 두번째 참고사항
- 진정제
- 50mg의 메디폭사민의 정제(C 화합물이라 부름).
마지막으로 이 최종인자는 각 실험하는 동안에 연속적으로 두 세트의 시험이 제시된 이후 시험하는 동안에 내내 정신 운동 능력의 주기적인 발전을 설명해준다.
달리말하면, 이 인자는 "피로"효과에 관하여 보고한다.
또한 분석은 3개의 설명된 요소의 중요성 평가, 두개의 실험적 요소 "약품" 및 "피로"의 지표의 상호작용의 중요성 평가를 한다. 그래서 이 시험은 서로에 대한 이 2개의 요인의 상호영향을 평가한다. 반면 실험을 이행하는 동안 나타난 피로가 주어진 "약품"에 대해 일정한지 아닌지를 알기 위한 문제에 답을 준다.
다른 통계적 시험은 우연에 의한 과실내에 포함된다. 이같은 여러 평가의 결과는 휘셔 스니디코(Fisher-Snedecor)의 F-시험에 따라 주어진다.
실험적 요소가 채택된 각 중요성의 평가후, 결과의 더욱 정확한 분석이 둘씩의 여러 방법의 비교의 형태로 수행된다.
선택된 시험은 연구자의 T-시험 또는 G-시험이고, 이 시험이란 두 시험 각각에 대해, 응용조건에 따르는, "연구범위"의 시험을 일컫는다.
두 시험 각각에 대한 공통요소는 분산 분석에 의해 결정된 바와같은 우연과실(aleatory error)을 이용한다.
[결과]
[트래킹 시험]
트래킹 시험의 통계 데이타는 각 수평축 및 수직축에서 인지된 스코어의 합계이다.
계산 결과는 다음과 같이 나타난다.
- 매우 현저하게 의의가 있는 "피검자"의 효과
F(11.77) =322
- 1%의 위험율에서 의의가 있는"약품"의 효과
F(3.77) = 5.07
6.9의 표준 편차와 상관있는 각각의 평군은 다음과 같다:
이것은 다음 값들 사이에서 2대 2의 중요한 차이이다.
- 참고시험 1 및 메디폭사민
t=3.25
- 참고시험 2 및 메디폭사민
t=3.23
- 진정제 및 메디폭사민
t=3.06
비교함으로써, 두 참고치 및 진정제를 가지고 행한 스코어의 평균은 서로 유사하다.
"피로"의 효과는 의미가 없다.
F (1.77) = 0.36
그리고 "약효-시간"의 상호 작용 시험도 또한 의미가 없다.
F(3.77) =0.07
[디 화요레 시험]
본 시험의 수 데이타는 "피로"요인이 시험(두개의 서열 두개의 시험) 동안 행해진 네개의 실험에 대하여 네개 수준을 포함하는 유일한 억제와 함께, 앞서와 같은 공정에 따라 같은 평가를 제공한다.
- "피검자"의 효과는 현저하게 의미가 있다.
F(11.165) =10.93
-"약품"의 효과는 2페센트 위험수준에서 의미가 있다.
F(3.165) = 3.48
0.1의 표준편차에 대한 평균값은 각기 다음과 같다.
통계적으로 진정제 및 50mg 메디폭사민의 의미있는 차이는 없다.
-"피로"의 효과는 의미가 없다.
F(3.165) = 0.34
- "약효-피로"의 상호 반응 시험은 통계적으로 의미가 없다.
F(9.165) = 0.54
[결론]
3일동안 하루에 3번씩 매번 2정씩 투여된 50mg의 메디폭사민 정제가 노동자에게 있어서 불면증에 대한 어떠한 부작용도 유발시키지 않는다는 사실이, 12명의 성인 남성을 대상으로 한 연구에서 입증되었다.
대조적으로 주된 정신 운동 작업으로서 본 방법에서 채택된 보정 트래킹 시험은 50mg 메디폭사민 정제에 의해서 통계적으로 개선되어졌다.
Claims (2)
- 유효성분으로서 50 내지 400mg 범위의 양의 2,2-비스페녹시 N,N-디메틸에틸아민 또는 그것의 무기산 또는 유기산과의 산 부가염을, 50 내지 110mg의 다양한 전분의 혼합물, 3 내지 10mg의 미세결정 셀룰로오스, 및 3 내지 5mg의 메틸렌카세인과 함께, 물 또는 식염수, 인산칼슘, 인산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카카오버터 및 폴리(에틸렌글리콜)스테아르산염으로 이루어지는 군중에서 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 3 내지 15mg과 혼합시키는 단계로 이루어지는, 정신운동 능력을 개선시키는 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 2,2-비스페녹시 N,N-디메틸에틸아민이 푸마르산부가염 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
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