KR900008005B1 - L-아미노디카복실릭-(o-사이클로알킬)-l-아미노카복실레이트 알킬 에스테르 감미제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 감미제로 유용한 하기 일반식(I)의 신규의 L-아미노디카복실릭-(O-사이클로알킬)-L-아미노카복실레이트 알킬 에스테르 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서 R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수 10까지 및 총탄소수 12까지의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리-사이클로알킬; 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R2및 R4는 각기 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이다.
감미는 동물 및 인간의 일차적 미각 욕구의 하나이다. 따라서 이러한 감각적 욕구를 충족시키기 위해서 식품중에 감미제를 잘 사용해 왔다.
천연의 슈크로즈와 같은 탄수화물 감미제는 여전히 가장 광범위하게 사용되는 감미제이다. 이러한 천연의 탄수화물(즉, 당)이 일반적으로 감미 요건을 충족시키지만, 이의 풍부한 사용은 해로운 결과, 예를들어 고칼로리의 섭취 및 영양 불균형 없이 이루어지지 않는다. 실제로 종종 식품에 요구되는 감미제의 수준은 경제적, 영양학적 또는 다른 기능적 고려에 요구되는 감미제의 수준보다 훨씬 더 큰다.
천연 감미제에 부수되는 결점을 제거하기 위한 시도에서, 상당한 연구와 비용이 인공 감미제, 예를들어 사카린, 사이클라메이트, 디하이드로칼콘, 아스파르타메등의 제조에 쓰여졌다. 이들 인공 감미제중 몇몇이 칼로리 인푸트(input) 없이 감미요건을 충족시키지만, 이들은 그 자신의 고유한 결점을 갖는다. 예를들어 이들 인공 감미제중 다수는 비경제적일 뿐만 아니라, 식품에 사용했을 때 감미 식별 지연, 지속적인 감미지체, 및 매우 불쾌하게 쓴 금속성 뒷맛을 갖는 등의 결점을 지니고 있다.
인공 감미제의 많은 결점, 특히 뒷맛은 감미제의 농도에 기인하는 것으로 여겨지므로, 이러한 결과를, 사카린과 같은 인공 감미제를 아스파르타에 또는 천연당(예 : 솔비톨, 덱스트로즈, 말토즈 등)과 같은 다른 성분과 혼합시킴으로써, 감소시키거나 제거할 수 있을 것으로 제안되어 왔다. 그러나 이러한 혼합 생성물도 완전히 만족스럽진 않았다. 감미제 혼합물이 기술되어 있는 몇몇 미합중국 특허는 예를들어 미합중국 특허 제4,228,198, 4,158,068, 4,154,862 및 3,717,477호이다.
따라서 감미를 갖고 보다 낮은 칼로리의 감미제에 요구되는 필요를 충족시키는 화합물을 개발 및 확인하는 시도로서 많은 작업이 수행되었다. 강한 감미를 갖는 즉 낮은 사용 수준에서 감미를 제공하고 또한 낮은 수준에서 충분한 감미를 생성시켜 모든 또는 대부분의 감미제 적용에서 기초 감미제로 작용하는 감미제에 대한 써치도 계속되었다. 또한 추구된 감미제는 우수한 일시적이고 감각적인 특질을 가져야 한다. 우수한 일시적 특질을 갖는 감미제는 지체(lingering) 없이 천연 감미제에 유사한 시간-강도 감미 반응을 초래시킨다. 우수한 감각적 특질을 갖는 감미제는 불쾌한 맛과 뒷맛를 갖지 않는다. 또한 이들 화합물은 경제적이고 사용하기에 안전해야 한다.
미합중국 특허 제3,798,204호에는 L-아스파르틸-O-3급-부틸-L-세린 메틸 에스테르 및 L-아스파르틸-O-3급-아밀-L-세린 메틸 에스테르가 상당한 감미를 갖는 감미 화합물로서 기술되어 있다.
미합중국 특허 제4,448,716호에는 디펩타이드 감미제의 금속 착물염이 기술되어 있다. 상기 특허의 배경에서는 5개의 선행 특허, 즉 미합중국 특허 제3,475,403 및 3,492,131호, 남아프리카 연방 특허 제695,083호(1969년 7월 10일 공개) 및 제695,910호(1969년 8월 14일 공개), 및 독일연방공학국 특허 제2,054,554호에 기재된 디펩타이드 감미제를 나타내기 위한 시도로서 일반식이 기술되어 있다. 이들 특허에 기술된 일반식은 다음과 같다.
상기식에서 R은 저급알킬, 저급 알크아릴 또는 사이클로알킬이고 n은 0 내지 5의 정수이고 R1은 (a) 페닐그룹, (b) 저급알킬, (c) 사이클로알킬, (d) R2(여기서 R2는 하이드록시, 저급알콕시, 저급알킬 또는 할로겐이다), (e) S(O)m(저급알킬) (여기서 m은 n이 1 또는 2인 조건하에 0, 1 또는 2이다), (f) R3(여기서 R3는 하이드록시 또는 알콕시이다) 또는 (9) 탄소수 8까지의 단일 또는 이중 불포화 사이클로-알킬이다.
그러나 상기 화합물도 우수한 특질의 감미를 생성시키거나 낮은 수준의 감미제로 감미반응을 생성시키는데에 충분히 만족스럽진 않다.
아스파르틴-시스테인 및 아스파르필-메티오닌 메틸 에스테르의 디펩타이드는 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : Bnssel, Peer and Van der Heijden, Chemical Senses and Flavour, 4, 141-152(1979) 및 Z.Lebensm.Untersuch-Forsh., 159, 337-343(1975)]. 상기 문현의 저자들은 하기 디펩타이드를 기술하고 있다.
α-L-Asp-L-Cys (Me)-OMe
α-L-Asp-L-Cys (Et)-OMe
α-L-Asp-L-Cys(Pr)-OMe
α-L-Asp-L-Cys(i-Pr)-OMe
α-L-Asp-L-Cys (t-But)-OMe
α-L-Asp-L-Met OMe
유럽 특허원 제134,876호에는 하기 일반식의 L-아스파르틸-D-아미노산 디펩타이드의 아미드가 기술되어 있다.
상기식에서 Ra는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 R은 알파 탄소원자에서 측쇄이고 또한 하나또는 두개의 베타 탄소원자에서 측쇄인 측쇄 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릭원이다. 상기 화합물은 상당한 감미를 갖는 것으로 지적되어 있다.
본 분야에서 과거의 노력에도 불구하고, 연구는 계속되었다. 따라서 식품 또는 약제에 가한 경우 낮은 수준에서 감미특질을 제공하고, 선행기술 감미제와 관련된 결점들을 제거하거나 크게 감소시키는 화합물들을 발견하려 했다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 상당한 정도의 유쾌한 맛을 지니고 뒷맛을 거의 갖지 않는 저칼로리 감미제인 특정 α-아미노디카복실산 및 에테르화 하이드록시 α-아미노-모노카복실산 에스테르의 디펩타이드이다.
상기 화합물은 놀랍게도 상당한 감미를 갖고 뒷맛이 거의 또는 전혀 없는 유쾌한 맛을 지니며, 식품 및 약제의 저칼로리 감미에 특히 적절하다.
본 발명에 따른 바람직한 신규 화합물은 하기 일반식으로 표시된다.
(상기식에서 m, n, 및 R1내지 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다)
특히 바람직한 화합물은 하기 일반식의 화합물이다.
(상기식에서 n은 0 또는 1이고, R1, R3및 R4는 상기한 바와 같다)
상기 화합물들은 쉽게 제조가능하며 가장 높은 수준의 감미를 나타낸다.
본 발명의 신규 디펩타이드의 알파 아미노디카복실산은 아스파르트산 및 아미노말론산이고, 이들중 아스파르트산이 바람직하다. 에테르화 하이드록시 알파-아미노모노카복실산은 베타-하이드록시 알파-아미노발레르산, 감마-하이드록시 알파-아미노부티르산, 베타-하이드록시 알파-아미노부티르산 및 이와 유사한 아미노산 및 저급알킬 에스테르와 같은 에테르화 세린 및 트레오닌 및 이의 동족체이다. 상기 산들중 에테르 그룹은 에테르 산소에 직접 결합되거나 에테르 산소로부터 알킬렌 쇄에 의해서 분리된 사이클릭 하이드로카빌 그룹이다.
본 발명에 따른 화합물의 미각 시험에서, 바람직한 화합물은 아미노카복실산 그룹이 α-아스파르틸이고 하이드록시 아미노산 에스테르가 세린 또는 트레오닌 메틸 에스테르(이들중 세린 메틸 에스테르가 바람직하다)인 화합물이다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 에테르 그룹은 다음과 같다 :
사이클로알킬, 예를들어, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 등 ; 알킬-치환된 사이클로알킬, 예를들어, 1-메틸사이클로펜틸, 1-메틸-사이클로헥실, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헵틸, 1-에틸사이클로부틸, 1-에틸사이클로펜틸, 1-에틸사이클로헵틸, 1-에틸사이클로헥실, 1-이소프로필사이클로부틸, 1-이소프로필-사이클로펜틸, 1-이소프로필사이클로헥실, 1-이소프로필-사이클로헵틸, 1,2-디에틸사이클로헥실, 1,2-디메필사이클로-펜틸, 1,2-디메틸사이클로헵틸, 1,3-디메틸사이클로헥실, 1,3-디메틸사이클로펜틸, 1,3-디메틸사이클로헵틸, 1,4-디메틸-사이클로헥실, 1,4-디메틸사이클로헵틸, 2,3-디메틸-사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로헥실, 2,3-디메틸사이클로-헵틸, 2,4-디메틸사이클로펜틸, 2,4-디메틸사이클로헥실,2,4-디메틸사이클로헵틸, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 2,5-디메틸사이클로헥실, 2,5-디메틸사이클로헵틸, 2,6-디메틸-사이크로헥실, 2,6-디메틸사이클로헵틸, 2,7-디에틸-사이클로헵틸, 3,4-디메틸사이클로펜틸, 3,4-디메틸-사이클로헥실, 3,4-디메틸사이클로헵틸, 3,5-디메틸-사이클로펜틸, 3,5-디메틸사이클로헥실, 3,5-디메틸-사이클로헵틸, 4,5-디메틸사이클로펜틸, 4,5-디메틸-사이클로헥실, 4,5-디메틸사이클로헵틸, 3,6-디메틸-사이클로헥실, 3,6-디메틸사이클로헵틸, 3,7-디메틸-사이클로헵틸, 4,6-디메틸사이클로헵틸, 4,6-디메틸-사이클로헥실, 4,7-디메틸사이클로헵틸, 5,6-디메틸-사이클로헥실, 5,6-디메틸사이클로헥실, 5,6-디에틸-사이클로헵틸, 5,7-디메틸사이클로헵틸, 6,7-디메틸-사이클로헵틸, 2,2-디메틸사이클로펜틸, 2,2-디메틸-사이클로헥실, 2,2-디메틸사이클로헵틸, 3,3-디메틸-사이클로펜틸, 3,3-디메틸사이클로헥실, 3,3-디메틸-사이클로헵틸, 4,4-디메틸사이클로헥실, 4,4-디메틸-사이클로헵틸, 2,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,3-트리메틸사이클로헥실, 2,2,3-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,4-트리메틸사이클로헥실, 2,2,4-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,5-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,5-트리메틸사이클로헥실, 2,2,5-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,6-트리메틸사이클로헥실, 2,2,6-트리메틸사이클로헵틸, 2,2,7-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,2-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,2-트리메틸사이클로헥실, 1,2,2-트리메틸사이클로헵틸, 1,3,3-트리메틸사이클로펜틸, 1,3,3-트리메틸사이클로헥실, 1,3,3-트리메틸사이클로헵틸, 1,4,4-트리메틸사이클로헥실, 1,4,4-트리메틸사이클로펜틸, 3,3,4-트리메틸사이클로펜틸, 3,3,4-트리메틸사이클로헥실, 3,3,4-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,3-트리메틸사이클로펜틸, 2,3,3-트리메틸사이클로헥실, 2,3,3-트리메틸사이클로헵틸, 2,4,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,4,4-트리메틸사이클로헥실, 2,4,4-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,3-트리메틸사이클로헥실, 1,2,3-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,4-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,4-트리메틸사이클로헥실, 1,2,4트리메틸사이클로헵틸, 1,2,5-트리메틸사이클로펜틸, 1,2,5-트리메틸사이클로헥실, 1,2,5-트리메틸사이클로헵틸, 1,2,6-트리메틸사이클로헥실, 1,2,6트리메틸사이클로헵틸, 1,2,7-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,3,4-트리메틸사이클로헥실, 2,3,4-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,5-트리메틸사이클로펜틸, 2,3,5-트리메틸사이클로헥실, 2,3,6-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,6-트리메틸사이클로헥실, 2,3,6-트리메틸사이클로헵틸, 2,3,7-트리메틸사이클로헵틸, 3,4,4'-트리메틸사이클로헥실, 3,4,4-트리메틸사이클로펜틸, 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,5,5-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,5,5-테트라메틸-사이클로헵틸, 2,2,6,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,6,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,7,7-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,4,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,4,4-테트라-메틸사이클로헥실, 2,2,4,4-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,3-테트라메틸-사이클로헥실, 2,2,3,3-테트라메틸사이클로헵틸, 3,3,4,4-테트라메틸사이클로펜틸, 3,3,4,4-테트라메틸사이클로헥실, 3,3,4,4-테트라메틸사이클로헵틸, 3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헵틸, 1,2,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 1,2,3,4-테트라메틸사이클로헥실, 1,2,3,4-테트라메틸사이클로헵틸, 1,2,3,5-테트라메틸-사이클로펜틸, 1,2,3,5-테트라메틸사이클로헥실, 1,2,3,5-테트라메틸사이클로헵틸, 1,2,3,6-테트라메틸사이클로헥실, 1,2,3,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,4,5-테트라메틸-사이클로펜틸, 2,3,4,5-테트라메틸사이클로헥실, 2,3,4,5-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,4,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,4,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,3,4,7-테트라메틸-사이클로헵틸, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,5-테트라메틸-사이클로헥실, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,7-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,3,4-테트라메틸-사이클로헥실, 2,3,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,3,3,4-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,5,-테트라메틸사이클로헥실, 2,3,3,5-테트라메틸-사이클로헵틸, 2,3,3,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,3,3,6-테트라메틸사이클로헵틸, 2,3,3,7-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,4-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,4-테트라메틸-사이클로헥실, 2,3,3,4-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,3,5-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,6-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,3,6-테트라메틸-사이클로헵틸, 2,2,3,7-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,4,5-테트라메틸사이클로펜틸, 2,2,4,5-테트라메틸사이클로헥실, 2,2,4,5-테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,4,6-테트라메틸-사이클로헥실, 2,2,4,6- 테트라메틸사이클로헵틸, 2,2,4,7-테트라메틸사이클로헵틸, 4-메틸사이클로헥실이소프로필, 4-메틸사이클로헵틸이소프로필, 3-메틸사이클로펜틸이소프로필, 3-메틸사이클로헥실이소프로필, 디사이클로프로필메틸, t-부틸사이클로프로필메틸, t-부틸사이클로펜틸메틸, 2-이소프로필사이클로펜틸, 2-t-부틸사이클로펜틸, 2-이소프로필사이클로헥실, 2-t-부틸사이클로펜틸, 2-이소프로필사이클로헥실, 2-t-부틸사이클로헥실, 2 -t-아밀사이클로펜틸, t-아밀사이클로프로필메틸, 디사이클로-부틸메틸, t-부틸사이클로부틸메틸, 3-메틸사이클로헵틸-이소프로필, 2-메틸사이클로헵틸이소프로필, 2-메틸사이클로-헥실이소프로필, 2-메틸사이클로펜틸이소프로필, 등 ; 사이클로알켄, 예를들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 등 ; 알킬-치환원 사이클로알켄, 예를들어, 1-메틸-3-사이클로펜테닐, 1-메틸-3-사이클로헵테닐, 1-메틸-3-사이클로펜테닐, 1-메틸-4-사이클로헵테닐, 3-사이클로펜테닐이소프로필, 3-사이클로헥세닐이소프로필, 3-사이클로헵테닐이소프로필, 4-사이클로헵테닐이소프로필, 3-사이클로펜테닐메틸, 3-사이클로펜테닐에틸, 3-사이클로-헥세닐이소프로필, 3-사이클로헥세닐에틸, 3-사이클로헵테닐-프로필, 3-사이클로헵테닐에틸, 4-사이클로헵테닐메틸, 4-사이클로헵테닐에틸, 2-메틸-3-사이클로헥세닐, 2-메틸-3-사이클로펜테닐, 2-메틸-3-사이클로헵테닐, 2-메틸-4-사이클로펜테닐, 3-메틸-3-사이클로헥세닐, 3-메틸-3-사이클로펜테닐, 3-메틸-3-사이클로헵테닐, 4-메틸-3-사이클로헵테닐, 4-메틸-3-사이클로헥세닐, 4-메틸-3-사이클로펜테닐, 5-메틸-3-사이클로펜테닐, 5-메틸-3-사이클로헥세닐, 5-메틸-3-사이클로헵테닐, 6-메틸-3-사이클로헥세닐, 6-메틸-3-사이클로 헵테닐, 2-메틸-2-사이크로펜테닐, 2-메틸-2-사이클로헥세닐, 2-메틸-2-사이클로헵테닐, 2-메틸-2-사이클로펜테닐, 3-메틸-2-사이클로헥세닐, 3-메틸-2-사이클로헵테닐, 1-메틸-2-사이클로펜테닐, 1-메틸-2-사이클로헥세닐, 1-메틸-2-사이클로헵테닐, 5-메틸-2-사이클로헥세닐, 4-메틸-2-사이클로펜테닐, 4-메틸-2-사이클로헵테닐, 5-메틸-2-사이클로헥세닐, 5-메틸-2-사이클로헵테닐, 6-메틸-2-사이클로헥세닐, 6-메틸-2-사이클로헵테닐, 7-메틸-2-사이클로헵테닐, 2,3-디메틸-2-사이클로펜테닐, 2,3 -디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,4-디에틸-2-사이클로펜테닐, 2,4-디메틸-2-사이클로펜테닐, 2,5-디메틸-2-사이클로-헥세닐, 2,5-디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,6-디메틸-2-사이클로헥세닐, 2,6-디메틸-3-사이클로핵세닐, 2,5-디메틸-3-사이클로헥세닐, 2,5-디메틸-2-사이클로펜테닐, 2,4-디메틸-3-사이클로펜테닐, 2,4-디메틸-3-사이클로-헥세닐, 3,3-디메틸-3-사이클로펜테닐, 3,3-디에틸-3-사이클로헥세닐, 3,4-디메틸-3-사이클로펜테닐, 3,4-디메틸-3-사이클로헥세닐, 4,5-디메틸사이클로-3-펜테닐, 4,5-디메틸-3-사이클로-3-헥세닐, 5,5-디메틸-3-사이클로-헥세닐, 5,5-디메틸-3-사이클로펜테닐, 5,5-디메틸-3-사이클로헵테닐, 6,6-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,2-디메틸-3-사이클로펜테닐, 1,2-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,3-디메틸-3-사이클로펜테닐, 1,3-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,3-디메틸-3-사이클로헵테닐, 1,4-디메틸-3-사이클로펜테닐, 1,4-디에틸-3-사이클로헥세닐, 1,4-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,5-디메틸-3-사이클로펜테닐, 1,5-디메틸-3-사이클로헥세닐, 1,5-디메틸-3-사이클로헵테닐, 2,2,6-트리메틸-3-사이클로-헥세닐, 2,2,5-트리메틸-3-사이클로헥세닐, 2,2,5-트리메틸-3-사이크로헥세닐, 2,5,5-트리메틸-3-사이클로펜테닐, 2,2,7-트리메틸-3-사이클로헵테닐, 2,2,7-트리메틸-4-사이클로헵테닐, 2,2,7-트리메틸-3-사이클로헵테닐, 2,2,7-트리메틸-4-사이클로헵테닐, 2,3,6-트리메틸-3-사이클로헥세닐, 2,3,7-트리메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,5-트리메틸-3-사이클로펜테닐, 2,2,6,6-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, 2,2,5,5-테트라메틸-3-사이클로펜테닐, 2,2,7,7-테트라메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,5,5-테트라메틸-3-사이클로펜테닐, 2,3,6,6-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, 2,3,7,7-테트라메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,6,6-테트라메틸-3-사이클로헵테닐, 2,3,5,5-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, 2,3,4,5-테트라메틸-3-사이클로펜테닐, 2,3,4,5-테트라메틸-3-사이클로헥세닐, (4-에틸사이클로헥스-3-에닐)-이소프로필, (4-프로필사이클로헥스-3-에닐)이소프로필, (4-메틸사이클로헥스-3-에닐)에틸, (3-메틸사이클로헥스-3-에닐)이소프로필, (4-에틸사이클로펜트-3-에닐)이소프로필, (4-프로필사이클로펜트-3-에닐)이소프로필, (4-메틸사이클로-펜트-3-에닐)이소프로필, (4-메틸사이클로펜트-3-에닐)에틸, (3-메틸사이클로펜트-3-에닐)이소프로필, (2-메틸사이클로-펜트-3-에닐)이소프로필, (2-메틸사이클로펜트-3-에닐)이소프로필, 등 ; 비사이클릭 화합물, 예를들어 노르보르닐, 노르카라닐, 노르피나닐, 비사이클로[2.2.2] 옥틸, 등 ; 알킬 치환된 비사이클릭 화합물, 예를들어 6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵틸, 6,7,7-트리메틸노르보르닐(보르닐 또는 캄파닐), 피나닐, 투자닐, 카라닐, 펜칠, 2-노르보르닐메틸, 2-노르보르닐에틸, 2-노르보르닐프로필, 3-노르보르닐프로필, 등 ; 비치환된 및 알킬-치환된 비사이클로-알켄, 예를들어 노르보레닐, 노르피네닐, 노르카레닐, 2-(4-노르보레닐)에틸, 피네닐, 카레닐, 펜체닐, 등 ; 및 트리사이클로 화합물, 예를들어 아다만틸 및 알킬-치환된 아다만틸, 등, 사이클릭 에테르, 예를들어, 2,3-디하이드로푸릴, 2,3-디하이드로피라닐, 3,4-디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 ; 알킬 치환된 사이클릭 에테르, 예를들어 3-(2,2-디메틸-테트라하이드로푸릴), 3-(4,4-디메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,3-디메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,4-디메틸-테트라하이드로푸릴), 3-(2,5-디메틸테트라하이드로푸릴), 3-(3,4-디메틸테트라하이드로푸릴), 3-(3,5-디메틸테트라-하이드로푸릴), 3-(4,5-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,3-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(4,4-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(5,5-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3-디메틸테트라-하이드로푸릴), 2-(2,4-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,5-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,4-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,5-디메틸테트라하이드로푸릴), 2-(4,5-디메틸테트라-하이드로푸릴), 3-(2,2,3-트리메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,2,4-트리메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,2,5-트리메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,3,4-트리메틸테트라-하이드로푸릴), 3-(2,2,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,2,4,4-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,3,4,5-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 3-(2,4,5,5-테트라메틸-테트라하이드로푸릴), 3-(2,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로-푸릴), 2-(2,3,3-트리메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,4-트리메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,5,5-트리메틸테트라-하이드로푸릴), 2-(3,3,4-트리메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,3,5-트리메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,4,5-트리메틸-테트라하이드로푸릴), 2-(4,4,5-트리메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,3,4-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,3,5-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,4,5-테트라메틸-테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로-푸릴), 2-(2,3,4,4-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,3,4,5-테트라메틸테트라하이드로-푸릴), 2-(3,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 2-(3,4,5,5-테트라-메틸테트라하이드로푸릴), 2-(2,3,4,5-테트라메틸테트라-하이드로푸릴), 2-(4,4,5,5-테트라메틸테트라하이드로푸릴), 3-푸릴메틸, 2-푸리메틸, 2-(5-메틸푸릴)메틸, 및 상응하는 푸르푸필 화합물, 및 상응하는 테트라하이드로피라닐, 및 상응하는 2,3-디하이드로푸릴, 2,3-디하이드로피라닐, 3,4-디하이드로피라닐 ; 및 상응하는 사이클릭 티오에테르 및 알킬 치환된 티오에테르, 예를들어 2-티에닐메틸, 3-티에닐에틸, 테트라하이드로티오펜, 2-(5-메틸티에닐)메틸, 2-메틸테트라하이드로에닐, 2-메틸테트라하이드로에닐, 3-메틸테트라하이드로에닐, 3-메틸테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로티에닐, 3-(2,2-디메틸테트라하이드로티에닐) ; 3-(4,4-디메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,3- 디메틸-테트라하이드로티에닐), 3-(2,4-디메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,5-디메틸테트라하이드로티에닐), 3-(3,4-디메틸테트라-하이드로티에닐), 3-(3,5-디메틸테트라하이드로티에닐), 3-(4,5-디에틸테트라하이드로티에닐), 2-(3,3-디메틸테트라-하이드로티에닐), 2-(4,4-디메틸테트라하이드로티에닐), 2-(5,5-디메틸테트라하이드로티에닐), 2-(4,5-디메틸테트라-하이드로티에닐), 3-(2,2,3-트리에틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,2,4-트리메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,2,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,3,4-트리메틸테트라-하이드로티에닐), 3-(3,4,4-트리메틸테트라하이드로티에닐), 3-(3,5,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 3-(4,5,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,2,5,5-테트라메틸-테트라하이드로티에닐), 3-(2,2,4,4-테트라메틸테트라-하이드로티에닐), 3-(2,3,4,5-테트라메틸테트라하이드로-티에닐), 3-(2,4,5,5-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,3,3-트리메틸테트라하이드로티에닐), 3-(2,3,4-트리메틸테트라-하이드로티에닐), 2-(2,3,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 2-(2,4,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 2-(2,5,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 2-(3,3,4-트리메틸테트라-하이드로티에닐), 2-(3,3,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 2-(3,4,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 2-(4,4,5-트리메틸테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,3,4-테트라메틸-테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,3,5-테트라메틸테트라하이드로-티에닐), 2-(2,3,4,5-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,4,4-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,5,5-테트라메틸-테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,4,4-테트라메틸테트라하이드로-티에닐), 2-(2,3,5,5-테트라메틸-테트라하이드로티에닐), 2-(3,3,4,5-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 2-(3,3,5,5-테트라메틸테트라하이드로티에닐), 2-(3,4,5,5-테트라메틸-테트라하이드로티에닐), 2-(2,3,4,5-테트라메틸테트라-하이드로티에닐), 2-(4,4,5,5-테트라메틸테트라하이드로-티에닐), 등.
바람직한 R1은 특히 알킬 그룹이 α,β, 또는 β' 위치에 있는 사이클로알킬 또는 알킬-치환된 사이클로알킬이다. 또한 R1이 β,β' 위치에 2 내지 4개의 알킬 그룹을 갖는 사이클로알킬인 화합물이 바람직한데, 예를들어, β,β,β',β'-테트라알킬-치환된 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 및 β,β,β'-트리알킬 치환된 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로헵틸이다.
바람직한 화합물의 예로는 다음과 같다
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로부틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-사이클로펜틸-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-에틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-프르필사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-이소프로필사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2-디메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2,5-트리메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2,2-트리메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-사이클로헥실-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-에틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-프로필사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-이소프로필사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2-디에틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2,6-트리메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2,2-트리메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2,6,6-테트라메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-사이클로헵틸-L-트레오닌에틸에스테르
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-에틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-프로필사이클로헵틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-이소프로필사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2-디메틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2,7-트리메틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1,2,2-트리메틸사이클로헵틸)-L-세린 에틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2,7,7-테트라메틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2,6-트리메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,5-디에틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,6-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로부틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,6-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,4-디메틸사이클로부틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,5-디메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2-디메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-이소프로필사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-이소프로필사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-t-부틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(2-t-부틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(디사이클로프로필메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸 -O-(디사이클로부틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(t-부틸사이클로프로필메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(t-부틸사이클로부틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-아스파르틸-O-(펜틸) -L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물에서 L-아스파르틸 그룹은 α-느-아스파르틸이다.
이들 신규 화합물은 섭취물, 예를들어 식품 또는 약제증에서 단독으로 또는 다른 감미제와 함께 배합하여 사용한 경우에 유효한 감미제이다.
본 발명에 따른 신규 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 천연 및/또는 인공 감미제로는 예를들어 슈크로즈, 푸럭토즈, 콘 시럽 고체, 덱스트로즈, 크실리톨, 솔비톨, 만니톨, 아세트설팜, 타우마틴, 전화당, 사카린, 티오펜 사카린, 메타-아미노벤조산, 메타-하이드록시벤조산, 사이클라메이트, 클로로슈크로즈, 디하이드로칼콘, 수소화 글루코즈 시럽, 아스파르타메(L-아스파르틸-L-페닐알라인 메틸 에스테르) 및 다른 디펩타이드, 글리시리진 및 스테비오사이드 등이다. 이들 감미제는 본 발명에 따른 감미제와 함께 사용한 경우에 상승적 감미 반응을 초래시키는 것으로 여겨진다.
또한 본 발명의 감미제를 섭취물에 가할 경우, 감미제를 단독으로 가하거나, 상기한 감미제 또는 산미료 및 천연 및 인공검과 같은 다른 식품 성분 등의 비독성 담체와 함께 가할 수 있다. 본 발명의 감미제를 사용할 수 있는 대표적 식품 및 약제는, 예를들어 청량음료, 탄소화 음료, 즉시 혼합용 음료 등의 음료 ; 침지식품(예 : 야채 또는 과일) ; 소스 ; 조미료 ; 샐러드 드레싱 ; 쥬스 ; 시럽 ; 푸딩, 젤라틴 및 냉동 디저트(예 : 아이스크림, 샤베트, 빙과 및 스틱상 가미 냉동 디저트)등의 디저트 ; 과자 ; 치약 ; 구세액 ; 츄잉검 ; 곡류 ; 구운제품 ; 중수분식품(예 : 도그(dog)식품)등이다.
본 발명의 결과를 달성하기 위해서, 상기 화합물은 식품에 일반적으로 식품중 감미를 감지하는데 유효한수준으로 가하고, 이는 적절하게는 소비되는 제품을 기준하여 약 0.0005 내지 2중량%이다. 더 많은 량을 가할 수도 있으나 실제적이지 않다. 바람직한 사용량은 식품중 약 0.001 내지 약 1%이다. 일반적으로 본 발명의 화합물에 의해서 제공되는 감미효과는 광범위한 pH범위, 예를들어 2 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7에 걸쳐서, 완충시킨 조성물 및 완충시키지 않은 조성물중에서 경험된다.
본 발명의 감미제를 단독으로 또는 다른 감미제와 함께 배합하여 사용할 경우, 감미제 또는 감미제 배합물이 식품 또는 약제중에서 약 2 내지 약 40중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 15중량%의 슈크로즈당량을 제공하는 것이 바람직하다.
감미 측정을 위한 미각 공정은 단지 슈크로즈 당량을 결정함으로써 이루어진다. 감미제를 위한 슈크로즈 당량은 쉽게 결정된다. 기존의 중량% 슈크로즈에 상당하는 감미제의 량은 미각 전문 평가요원이 공지농도의 감미제 용액을 맛보고 이의 감미도를 슈크로즈의 표준용액에 대하여 비교함으로써 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 다양한 반응도식을 사용할 수 있다. 하나의 반응도식에서, 일반식(II)의 화합물) (보호된 α-아미노디카복실산) 및 일반식(Ⅲ)의 화합물(에테르화 하이드록시 아미노산 알킬에스테르)을 축합시켜 일반식(IV)의 화합물(보호된 L-아미노디카복실-O-사이클로알킬-L-하이드록시아미노산 알킬 에스테르)을 형성시킨다.
이어서 일반식(IV)의 화합물로부터 보호그룹 A 및 B를 제거하여 목적한 일반식(I)의 학합물을 수득한다.
상기 도식에서, 그룹 A는 아미노 보호그룹이고, B는 카복실 보호그룹이고, R, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기한 바와 같다. 본 분야에 공지된 다양한 보호그룹을 사용할 수 있다. 이들 가능한 그룹중 여러 예를 하기 문헌에서 발견할 수 있다[참조 : "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W.Green, John Wiley and Sons, 1981] 그 이들 중에서 사용할 수 있는 바람직한 그룹은 A에 대하여 벤질옥시카보닐 및 B에 대하여 벤질이다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 커플링은 펩타이드 화학에 수립된 기술을 사용한다. 이러한 기술중 하나는 커플링제로서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용한다. DCC 방법은 4-디메틸아미노피리딘 또는 구리(II)와 같은 첨가제 존재하 또는 부재하에 사용할 수 있다. DCC 커플링 반응은 반응물에 불활성은 다양한 용매중에서, 일반적으로 실온에서 수행하나, 약 -20 내지 50t에서 수행할 수 있다.
따라서 적절한 용매는 N, N-디메틸-포름아미드 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 등이고 이로써 한정되진 않았다. 바람직하게는 반응은 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에 수행한다. 커플링은 통상 2시간 이내에 완결되나, 반응물에 따라서는 24시간 정도 걸릴 수도 있다.
목적한 화합물을 제조하기 위해서 다양한 다른 방법을 사용할 수 있다. 이하에 아미노 디카복실산으로 아스파르트산 및 아미노 모노카복실산으로 세린을 사용하는 방법을 설명한다. 물론 이들 예시적 산들 대신에 다른 아미노 디- 및 모노카복실산을 사용할 수 있다.
예를들어 미합중국 특허 제3,786,039, 3,833,553, 3,879,372 및 3,933,781호에는 N-보호된 아스파르트산 무수물과 아미노산 및 아미노산 유도체와의 반응에 의해서 목적한 생성물을 수득하는 반응이 기술되어 있다. 이들 N-보호된 아스파르트산 무수물은 상기 특허에 기술된 방법에 따라서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
미합중국 특허 제3,786,039호에 기술된 바와같이, 일반식(III)의 화합물을 직접 불활성 유기용매중에서 커플링후에 제거되는 포르밀, 카보벤질옥시 또는 P-메톡시카보벤질옥시 그룹으로 보호된 이의 아미노 그룹을 갖는 L-아스파르트산 무수물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. N-아실-L-아스파르트산 무수물은 상응하는 산을 N-아실-L-아스파르트산의 몰당 1.0 내지 1.2몰량의 아세트산 무수물과 불활성 용매중 0 내지 65℃에서 반응시켜 제조한다. N-아실-L-아스파르트산 무수물은 바람직하게는 1내지 2몰의 일반식(III)의 화합물과 이들에 용해할 수 있고 불활성인 유기용매중에서 반응시킨다. 적절한 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 에테르, N, N-디메틸포름아미드 및 벤젠이고, 이로써 한정되진 않는다.
반응은 0 내지 30℃에서 순조롭게 진행된다. N-아실 그룹은 커플링후에 탄소상 팔라듐 또는 HBr 또는 HCl로 통상적 방법에 따라서 촉매적 수소화시켜 제거한다. 미합중국 특허 제3,879,372호에는 상기 커플링방법을 또한 수성 용매중 -10 내지 50℃의 온도 및 4 내지 12의 pH에서 수행할 수 있다고 기술되어 있다.
목적 화합물의 또다른 합성 방법은, 일반식(III)의 화합물을, 보호그룹이 아미노 및 베타-카복시 그룹에 부착되어 있고 알파 카복시 그룹이 반응성 에스테르 작용기로 전환되어 있는 적절한 아스파르트산 유도체와 반응시키는 것이다. 미합중국 특허 제3,475,403호에 기술된 바대로, 상기 커플링시킨 생성물은 기술된 바대로 탈보호시켜 목적한 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
목적한 커플링 화합물에 대한 또 다른 도식은 하기 문헌에 기술된 일반식(III)의 화합물과 L-아스파르트산 N-티오카복시무수물과의 반응이다[참조 : the method of Vinick and Jung, Tet. Lett., 23, 1315-18(1982)]. 추가의 커플링방법은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 : T.Miyazawa, Tet. Lett., 25, 771(1984)].
일반식(III)의 화합물은 본 분야에 공지된 다양한 에테르화 방법을 사용하여 N-보호된 세린 메틸 에스테르로부터 합성할 수 있다. 이들 방법중 몇몇은 하기 문헌에서 찾을 수 있다[참조 : "Modern Synthetic Reactions", 2nd ed., by H.O.House, W.A. Benjamin Inc., 1972 : "Advanced Organic Chemistry, "2nd ed., by J.March, McGraw-Hill, 1977, 및 "Compendium of Organic Synthetic Methods, "Vol 1 및 2, by I.T.Harrison ＆ S.Harrison, Wiley-Interscience, 1971 ＆ 1974].
하나의 가능한 에테르화 방법은 N-보호된 세린 메틸 에스테르와 목적한 R1잔기의 적절한 올레핀성 전구체와의 산촉매화된 반응이다. 예를들어 N-카보벤질옥시-L-세린을 메틸렌 사이클로펜탄과 반응시키면, R1이 1-메틸 사이클로펜탄인 일반식(III)의 N-보호된 중간체가 수득된다. 이어서 상기 중간체를 탈보호시켜 R1이 1-메틸 사이클로펜탄과 동일한 일반식(III)의 화합물을 수득한다. 사이클로알카디엔을 사용한 경우에 생성물은 사이클로알케닐 에테르이다. 설명적 예로서 하기한 R1올레핀성 전구체는 상응하는 포화된 R1그룹을 수득하는데 사용할 수 있다 :
적절한 올레핀성 R1전구체와 N-보호된 세린 메틸 에스테르와의 반응은 바람직하게는 산촉매 존재하에 수행한다. 어떤 산도 사용가능하나 황산과 같은 무기산이 유리하다. 보통 1.2 내지 50몰과량의 올레핀 전구체가 사용된다. 반응온도는 -10 내지 40℃이고, 반응시간은 2 내지 48시간이다. 반응은 반응물이 용해되고 또한 불활성인 용매중에서 수행한다. 이러한 용매는 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 등이고, 이로써 한정되진 않는다. 통상 질소 또는 아르곤의 불활성 기류가 공급된다.
또다른 가능한 에테르화 방법은 N-보호된 세린 메틸 에스테르와 R1X(여기서 X는 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트와 같은 유기 이탈그룹이다)와의 염기, 또는 다른 촉매에 의해서 촉진된 반응이다. 알콜을 탈보호시키는데 통상 사용되는 어떤 염기도 사용될 수 있고, 예를들어 수소화 나트륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민이다. 반응온도는 -78 내지 100℃이고 반응시간은 2 내지 48시간이다. 반응은 반응물이 용해되고 또한 불활성인 용매중에서 수행한다. 이러한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이고, 이로써 한정되진 않는다. 통상 질소 또는 아르곤의 불활성 기류가 공급된다.
이와 달리 수은(II)염 또는 니켈(II) 2,4-펜탄디오네이트와 같은 중성 촉매를 상기 반응에 사용할 수 있다. 이들 반응은 또한 불활성 용매중 실온 이상에서 수행한다. 상기 반응으로 형성된 중간체를 탈보호시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.
세번째 방법은 R1의 적절한 올레핀성 전구체와 N-보호된 세린 메틸 에스테르와의 가용매 수은화-탈수은화 반응이다. 초산 수은 또는 트리플루오로아세트산 수은 존재하에 올레핀과 N-보호된 세린 메틸 에스테르와의 반응은 -10 내지 100℃의 반응온도에서 반응물이 용해되고 또한 불활성인 용매중에서 수행한다. 이러한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등이고, 이로써 한정되진 않는다. 반응시간은 5분 내지 24시간이다. 수득되는 유기수은 중간체를 동일반응계내에서 염기성의 수성 수소화붕소나트륨 또는 다른 환원제로 환원시켜 수은을 제거한 후 탈보호시켜, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.
네번째 에테르화 방법은 염기 또는 다른 촉매 사용하에 N-보호된 베타-X-L-알라닌 메틸 에스테르(여기서 X는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 또는 다른 이탈 그룹이다)와 R1OH와의 반응이다. 수소화나트륨, 수산화 나트륨, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민을 포함하여, 알콜을 탈보호시키는데 통상 사용되는 어떤 염기도 사용할 수 있다. 반응은 구리염과 같은 첨가제 존재하 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응온도는 -78 내지 100℃이고, 반응시간은 2 내지 48시간이다. 반응은 반응물이 용해되고 또한 불활성인 용매중에서 수행한다. 이러한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등이고, 이로써 한정되진 않는다. 통상 질소 또는 아르곤의 불활성 기류가 공급된다.
이와달리 수은(II)염 또는 니켈(II) 2,4-펜탄디오네이트와 같은 중성 촉매를 상기 반응에 사용할 수 있다. 이들도 또한 불활성 용매중 실온 이상에서 수행한다. 이어서 상기 생성물을 탈보호시켜 일반식(III)의 화합물을 수득한다.
R2및 R3가 알킬인 화합물을 제조하기 위해서는, 출발 화합물이, 리모넨(limonene)으로 예시되는 바와같이, 상응하는 측쇄내에 이중결합을 갖는 상응하는 측쇄를 가져야 하고, 여기서 측쇄는 CH3-CH=CH2이고, 1, 2부가가 측쇄상에서 일어나고 환탄소원자를 포함하지 않는다.
일반식(IV)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 N-보호된 전구체로부터 보호그룹을 제거함에 있어서, 다수의 탈보호기술이 본 분야에 공지되어 있고 보호그룹의 특성에 따라서 유리하게 사용할 수 있다. 이러한 기술의 예로는 탄소상 팔라듐을 사용하는 촉매적 수소화 반응 또는 1,4-사이클로헥사디엔에 의한 전이 수소화반응이 있다. 일반적으로 반응은 실온에서 수행하나 5 내지 65℃에서 수행할 수도 있다. 통상 반응은 적절한 용매 존재하에 수행하고, 이러한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 3급-부틸알콜, 이소프로판올 또는 이의 혼합물이 포함될 수 있으며 이로써 한정되진 않는다. 반응은 통상 50psi의 정수소압에서 수행하나 20 내지 250psi의 범위에서도 수행할 수 있다.
반응완결에는 1 내지 24시간이 걸리며, 반응은 대략 정량적이다.
상기 합성 방법중 어느 것에 의해서도, 목적한 생성물이 반응 혼합물로부터 결정화로 바람직하게 회수된다. 이와 달리 정상(normal) 또는 역(reverse)상 크로마토그라피는 물론 액체/액체 추출 또는 다른 방법을 사용할 수 있다.
목적한 일반식(I)의 화합물은 통상 유리산 형태로 수득되고, 이들은 또한 이의 생리학적으로 무독한 염, 예를들어 하이드로클로라이드, 설페이트, 하이드로설페이트, 나트레이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 포스페이트 또는 하이드로포스페이트와 같은 상응하는 아미노염 ; 또는 나트륨, 칼륨, 리튬과 같은 알칼리 금속염, 또는 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토류금속염, 및 알루미늄, 아연 등의 염으로 회수될 수도 있다.
일반식(I)의 유리 펩타이드 유도체의 이의 생리학적으로 무독한 염으로의 전환은 통상적 방법, 예를 들어 일반식(I)의 화합물을 무기산, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 산화물 또는 카보네이트, 또는 알칼리 토류금속 수산화물, 산화물, 카보네이트 또는 다른 착물형태와 접촉시킴으로써 수행된다.
이를 생리학적으로 무독한 염은 또한 통상 이의 유리형태보다도 증가된 용해도 및 안정성을 갖는 감미제로 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명한다.
실시예 1
L-아스파르틸-O-(1-메틸 사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르의 제조
A. N-카벤질옥시(CBZ)-L-세린 메틸 에스테르
N-CBZ-L-세린(25g)을 100ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드에 0℃에서 아르곤하에 용해시킨다. 트리에틸아민(2당량, 30ml) 및 디메틸 설페이트(20ml)를 가한다. 용기의 내용물을 실온에서 밤새 교반시킨후 500ml의 물에 붓고 에틸 아세테이트(3×200ml)로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 회전 증발시켜 오일을 수득하고 실리카겔 크로마토그라피후에 결정화시켜, 순수한 디에틸 에테르를 수득한다. 생성물인 N-CBZ-L-세린 메틸 에스테르의 구조를 NMR분광법으로 확인한다.
B. N-CBZ-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
N-CBZ-L-세린 메틸 에스테르(3.15g)를 40ml의 디클로로메탄에 0℃에서 아르곤하에 용해시킨다. 메틸렌사이클로펜탄(20ml)을 가한 후 10방울의 진한 황산을 가한다. 용기의 내용물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 묽은 수성 탄산수소나트륨에 붓고 클로로포름(2×30ml)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류오일을 실리카겔상에서 50/50석유 에테르/디에틸 에테르로 크로마토그라프시켜, 오일(수율 : 78%)을 수득한다. 생성물인 N-CBZ-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르를 NMR 분광법으로 확인한다.
C. O-1-메틸사이클로펜틸-L-세린 메틸 에스테르
파르(Paar)수소화 용기내에서 N-CBZ-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르(2.7g)를 메탄올(50ml)에 용해시키고 아르곤으로 퍼어즈시킨다. 탄소상 팔라듐(5%) (290mg)을 가하고 50psi에서 수소화 반응시킨다. 수소흡수가 끝나면 용기의 내용물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 증발시켜 1.65g(수율 : 93%)의 생성물을 수득한다.
D. N-CBZ-베타-벤질-알파-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르(1.65g)를 N, N-디메틸포름아미드(96ml)에 0℃에서 아르곤하에 용해시킨다. N-CBZ-알파-L-아스파르트산-베타-벤질-에스테르(2.87g)를 가한 후 염화구리(II) (1.08g)를 가한다. 최종적으로 디사이클로헥실카보디이미드(1.66g)를 가한다. 플라스크의 내용물을 실온에서 3시간 교반시킨 후 물(500ml)에 붓고 2N 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(2×400ml)로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 회전증발시켜 오일을 얻고 이를 실리카겔상에서 2 : 1의 석유 에테르/에틸 아세테이트로 크로마토그라피시켜, 오일(3.4g) (수율 : 77%)을 수득한다. 생성물인 N-CBZ-베타-벤질-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르를 질량 스펙트럼 및 NMR분광법으로 확인한다.
E. L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸) -L-세린 메틸 에스테르
파르 수소화 용기내에서 N-CBZ-베타-벤질 에스테르 보호된 펩타이드(2.5g)를 무수 메탄올(120ml)에 용해시키고 아르곤으로 퍼어즈시킨다. 탄소상 팔라듐(5%) (300mg)을 가하고 50psi에서 수소화반응시킨다. 수소흡수가 끝나면 용기의 내용물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 증발시켜 백색고체(1.45g) (수율 : 99%)를 수득한다.
50%의 메탄올성 수를 사용한 C18실리카상에서의 역상 크로마토그라피로부터 순수한 L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르를 수득한다. 이의 구조는 NMR 분광법 및 질량 스펙트럼으로 확인한다.
하기한 감미 평가는 전문 미각 평가요원에 의해서 공지 중량%의 상기 화합물의 수용액을 전술한 슈크로즈 표준용액과 비교하여 수득된 것이다.
또한 전문미각 평가요원에 의해서 상기 감미제가 지닌 우수한 일시적이고 감미로운 특질이 측정된다.
실시예 2
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 메틸렌 사이클로펜탄 대신에 1-메틸-1-사이클로헥센을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라서 제조한다.
하기한 감미평가는 전문 미각평가요원에 의해서 공지중량%의 상기 화합물의 수용액을 전술한 슈크로즈 표준용액과 비교하여 수득된 것이다.
실시예 3
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로부틸)-L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 메틸렌사이클로펜탄 대신에 메틸렌 사이클로부탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라서 제조한다.
하기한 감미평가는 전문미각 평가요원에 의해서 공지중량%의 상기 화합물의 수용액을 전술한 슈크로즈 표준용액과 비교하여 수득된 것이다.
실시예 4
L-아스파르틸-O-(시스-1,2-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르 및 L-아스파르틸-O-(트란스-1,2-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 메틸렌 사이클로펜탄 대신에 1,2-디메틸-1-사이클로헥센을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라서 제조한다. 6 : 1의 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카상의 HPLC에 의한 에테르화반응후에 시스 및 트란스 이성체를 분리시키고 최종생성물을 수득하여 각기 평가한다.
하기한 감미평가는 전문미각평가요원에 의해서 공지중량%의 상기 화합물의 수용액을 전술한 슈크로즈 표준용액과 비교하여 수득된 것이다.
실시예 5
L-아스파르틸-O-(1-에틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 메틸렌 사이클로펜탄 대신에 1-에틸-1-사이클로펜텐을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 같은 방법에 따라서 제조한다.
하기한 감미평가는 상기한 바와같이 수득된다.
실시예 6
α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르의 제조
A. N-카벤질옥시(CBZ)-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
상기한 실시예 1B의 황산 촉매화된 공정을 사용하여 N-CBZ-L-트레오닌 메틸 에스테르를 1-메틸사이클로펜텐으로 에테르화하여 상기 생성물을 수득한다.
B. N-CBZ-베타-벤질 에스테르-알파-L-아스파르틸-O-(1-메틸 사이클로펜틸) -L-트레오닌 메틸 에스테르
O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르(실시예 1, C에 기술된 바와같이 N-CBZ-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르의 촉매적 수소화로 제조), N-CBZ-알파-L-아스파르트산-베타 벤질 에스테르 및 N, N-디메틸포름아미드를 건조플라스크에 아르곤하에 0℃에서 가한다. 이어서 염화구리(Ⅱ)를 가한다. 상기 염을 용해시킨 후에 디사이클로헥실카보디이미드를 가한다. 플라스크의 내용물을 실온에서 16시간 교반시키고 물(300ml) 및 0.1N 염산(100ml)에 붓는다. 생성물을 디에틸에테르(3×100ml)로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시킨다, 회전증발시켜 오일을 수득하고 3 : 1의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 디아스테레오머 생성물의 오일을 수득한다.
C. α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르
상기한 B의 생성물을 실시예 1E에 기술된 바와같이 촉매적 수소화반응시켜 상기 생성물을 수득한다.
실시예 7
L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-L-세린 메틸 에스테르
A. N-CBZ-O-(1-메틸사이클로헥스-3-에닐) -L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 메틸렌 사이클로펜탄 대신에 1-메틸-1,4-사이클로헥사디엔을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1B에 기술된 것과 같은 방법에 따라서 제조한다. 상기 생성물은 NMR분광법으로 확인한다.
B. O-1-메틸사이클로헥스-3-에닐-L-세린 메틸 에스테르
촉매적 수소화 반응보다는 전이 수소화 반응을 사용하여 아미노 올레핀을 제조한다. N-CBZ-O-(1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-L-세린 메틸 에스테르(691mg, 2.2mmol)을 무수 에틸 알콜(9ml)에 0℃에서 초음파욕에서 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(1.0%) (695mg)을 가한다. 수소 공급원인 1,4-사이클로헥사디엔(2ml, 20당량)을 가하여 8분간 초음파 처리한다. 이어서 슬러리를 에틸 알콜과 함께 셀라이트상에서 여과시킨다. 회전증발시켜 오일(382mg, 수율 : 98%)을 수득하고, 이의 NMR 스펙트럼은 유리아민 및 사이클로헥세닐 잔기를 나타냈다.
C. N-CBZ-β-벤질-α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-L-세린 메틸 에스테르
상기 B에서 제조된 화합물을 N-CBZ-α-L-아스파르트산-β-벤질 에스테르와 실시예 1D에 기술된 방법으로 반응시켜 상기 생성물을 수득한다.
D. α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-L-세린 메틸 에스테르
상기 단계로부터 보호된 디펩타이드(277mg, 0.54mmol)를 무수 에틸 알콜(2ml)에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐(240mg)을 가한다. 수소 공급원인 1,4-사이클로헥사디엔(1ml, 10당량)을 가하여 5분간 초음파처리한다. 이어서 슬러리를 에틸 알콜과 함께 셀라이트상에서 여과시킨다. 회전 증발시켜 백색고체(158mg)를 수득한다.
실시예 8
A. N-CBZ-O-[1,1-디메틸-1-(4-메틸사이클로헥스-3-에닐)메틸]-L-세린 메틸 에스테르
N-CBZ-L-세린 메틸 에스테르 및 α-리모넨으로부터 실시예 1B에 기술된 것과 유사한 방법으로 에테르를 제조한다.
생성물은 NMR 분광법으로 확인할 수 있다.
B. N-CBZ-B-벤질 에스테르-α-L-아스파르틸-O-[1,1-디메틸-1-(4-메틸사이클로헥스-3-에닐)메틸]-L-세린 메틸 에스테르
아민 올레핀을 실시예 7B에 기술된 전이 수소화 반응에 의해서 제조하고, 이를 N-CBZ-α-L-아스파르트산-β-벤질 에스테르와 실시예 1D에 기술된 구리 촉매화된 공정에 의해서 커플링시킨다.
C. α-L-아스파르틸-O-[1,1-디메틸-1-(4-메틸사이클로헥스-3-에닐)메틸]-L-세린 메틸 에스테르
보호된 디펩타이드를 실시예 7B에 기술된 전이 수소화반응에 의해서 탈보호시켜, α-L-아스파르틸-O-[1,1-디메틸-1-(4-메틸사이클로헥스-3-에닐)메틸]-L-세린 메틸 에스테르를 수득한다.
D. α-L-아스파르틸-O-[1,1-디메틸01-(4-메틸사이클로헥스)메틸]-L-세린 메틸 에스테르
상기 B의 생성물을 실시예 1E의 방법으로 촉매적 수소화반응시겨 탈보호 시킴으로써 상기 화합물을 수득한다.
실시예 9
DL-2-아미노 말로닐-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르의 제조
A. N-CBZ-DL-2-아미노 말론산 모노벤질 에스테르
디벤질 말로네이트(10.0g, 35.2mmol)를 1,4-디옥산(100ml)에 용해시키고 40% 아세트산 수용액(35ml)으로 처리한 후, 고체 아질산나트륨(10g)을 서서히(2.5시간) 가한다. 반응물을 2.5시간 교반시키고 에테르(3×70ml)로 추출시킨다. 수층이 약간 산성(pH 5 내지 6)으로 될때까지 유기상을 1% NaHCO3용액으로 세척한다. 에트르성 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 제거하여 오일(10.9g)을 수득한다. 조옥심을 직접 다음 단계에서 사용한다.
아말감화 알루미늄(1.25g, 0.463g 원자의 알루미늄 박지로부터 수득)을 테트라하이드로푸란(28ml)으로 처리한 후 1.9ml의 물로 처리한다. 반응혼합물을 기계적 교반시키고 무수 빙아세톤욕에서 냉각시킨다. 30ml의 테트라하이드로푸란중 조옥심(전단계로부터 수득)의 용액을 적가(20분)하면서 온도를 -15 내지 -30℃로 유지시킨다. 빙욕을 제거하여 자연스럽게 반응이 진행되면 온도의 급속한 상승(50℃)이 일어난다. 열방출이 중단되면, 혼합물을 1시간 환류시키고 에테르(100ml)로 희석시키고 셀라이트를 통해서 여과시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조아민(7.5g)을 수득하고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. 조아민(7g)을 NaHCO3포화용액(200ml)에 용해시키고 빙욕중에서 냉각시킨다. 벤질 클로로포르메이트(4.0g, 23mmol)를 진탕용액에 적가한다(0.5시간). 반응혼합물을 실온에서 12시간 방치시키고 이때 생성물이 침전된다. 생성물을 여과로 모으고 물로 세척하고 기건시키고 i-PrOH로부터 재결정시킨다. 디벤질 말로네이트로부터의 수득량 4.8g ; 융점 104 내지 106℃.
N-(벤질옥시카보닐) -2-아미노 말론산 디벤질에스테스(4.33g, 10mmol)를 아세톤/물(4.1, 133ml)에 용해시킨다. 용액을 교반시키고 물(11ml)중 수산화리튬 일수화물(0.42g, 10mmol)을 적가한다(1시간). 반응혼합물을 실온에서 12시간 교반시키고 아세톤을 감압하에 제거하고 잔사를 NaHCO3포화용액(60ml)에 용해시키고 EtOAc(3×100ml) 로 추출한다.
세척물을 합하고 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 결정화시킨다. 상기 고체는 회수된 출발물질(1.1g, 25.4%)로 확인되었다. 수성상을 3N HCl로 산성화시켜 pH 1을 만들고 CHCl3(4×50ml)로 추출한다. 합한 CHCl3세척물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여, 잔사를 수득하고 이를 i-PrOH로부터 재결정시킨다 ; 수득량 2.0g(58%) ; 융점 114 내지 116℃.
B. N-CBZ-DL-2-아미노 말로닐 벤질 에스테르-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
상기 A의 최종단계로부터의 모노카복실산(2g, 5.83mmol)을 무수 아세토니트릴(75ml)에 0℃에서 아르곤하에 용해시킨다. 이어서 O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르(1.2g, 1당량)을 실시예 1D에서 처럼 가한다. 최종적으로 디사이클로헥실카보디이미드(1.2g, 1당량)를 가하고 플라스크의 내용물을 실온에서 교반시킨다.
반응혼합물을 회전증발시켜 아세토니트릴을 제거하고 잔사를 0.1N 염산(100ml)에 용해시키고 디에틸 에테르(3×100ml)로 추출한다. 에테르층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시켜 불용성 우레아를 제거한다. 에테르를 회전증발로 제거한다. 커플링 생성물을 3 : 1의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다.
C. DL-2-아미노 말로닐-O-(1-메틸사이클로펜틸) -L-세린 메틸 에스테르
상기 B의 비스-보호된 디펩타이드를 무수 메탄올에 아르곤하에 용해시킨다. 10% 탄소상 팔라듐을 가하고 50psi에서 수소화반응시킨다. 수소흡수가 끝난후, 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 회전증발시켜 백색고체를 수득한다.
실시예 10
α-L-아스파르틸-O-2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸-L-세린 메틸 에스테르
A. L-N-트리페닐메틸 세린 메틸 에스테르
L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(100g), 트리페닐메틸클로라이드(179.3g) 및 트리에틸아민(197ml)의 용액을 0℃에서 2시간 교반시킨 후 실온에서 밤새 가온 방치시킨다. 이어서 용액을 10% 수성시트르산 및 물로 순서대로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 212g의 생성물(수율 : 91%)을 수득한다.
B. L-1-트리페닐메틸-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
화합물 A(212g), 메탄설포닐 클로라이드(45.6ml) 및 피리딘(1.76
)의 혼합물을 0℃에서 교반시킨 후 실온에서 밤새 서서히 가온 방치시킨다. 에틸 아세테이트(1.5
)를 가하고 수득되는 용액을 10% 수성 시트르산 및 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류오일을 테트라하이드로푸란(2.5
)에 용해시키고 트리에틸아민(143ml)을 가한다. 혼합물을 밤새 환류 가열 시킨다. 이어서 용액을 냉각시키고 용매의 대부분을 진공하에 제거한다. 잔류오일을 에틸 아세테이트(2
)에 용해시키고 용액을 10%수성 시트르산, 포화수성 중탄산나트륨 및 물로 순서대로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 뜨거운 메탄올(300ml)에 용해시킨다. 냉각시키면 화합물 B가 희끄무레한 분말로 결정화되고 이를 여과로 제거한 후 기건시킨다(115g, 수율 : 57%). 구조는 NMR로 확인한다[α]D 25=-90.5°(±0. 5) (C 1.0 THF).
CL-1-벤질옥시카보닐아지리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄(100ml)중 화합물 B(17.0g) 및 메탄올(100ml)의 찬용액(0℃)에 진한 황산(5.0ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시킨다. 용매의 대략반을 진공하에 제거하고 잔사를 에테르에 용해시킨다. 용액을 물로 추출한다. 중탄산 나트륨을 사용하여 수성 추출물을 염기성으로 만들고 디클로로메탄(3×25ml)으로 추출한다. 합한 추출물에 트리에틸아민(4.63g)을 가하고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 벤질 클로로포르메이트(7.80g)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 가온 방치시킨다. 이어서 용액을 1M 수성염산 및 포화수성 중탄산나트륨으로 순서대로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 갈색오일(7.0g)을 수득한다. 생성물을 실리카겔상의 칼럼 크로마토그라피(용출제 ; 4 : 1, 헥산 : 에틸 아세테이트)로 정제하여, 약간 황색 오일인 화합물 C(3.44g, 30%)를 수득한다.
D. N-벤질옥시카보닐-O-2,2,5,5-테트라메틸-사이클로펜틸-L-세린 메틸 에스테르
디클로로메탄(20ml)중 화합물 C(1.00g) 및 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜탄올(1.2g)의 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(15방울)를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반시킨 후 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 10 : 1, 헥산 : 에틸 아세테이트, 용출제)로 정제하여, 무색 오일로서 화합물 D(0.34g, 수율 21%)를 수득한다.
E. O-2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸-L-세린 메틸 에스테르
화합물 D(0.34g)를 통상적 방법으로 탈보호시켜 화합물 E(0.214g, 수율 98%)를 수득한다.
F. N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파르틸-β-벤질에스테르-O-2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸-L-세린 메틸 에스테르
화합물 E(0.214g)를 N-벤질옥시카보닐-L-아스파르트산-β-벤질 에스테르(0. 33g)로 염화구리(II)공정에 의해서 커플링시켜 화합물 F(0.300g, 수율 60%)를 수득한다.
G. α-L-아스파르틸-O-(2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
화합물 F(0.300g)를 통상적 방법으로 탈보호시켜 화합물 G(0.090g, 수율 : 43%)를 수득한다.
적절한 출발물질을 사용하여 상기 공정에 의해서 하기 화합물이 제조된다 :
α-L-아스파르틸-O-2,2,6,6-테트라메틸사이클로헥실-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-1,2,7-트리메틸사이클로헵틸-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-1,2,2-트리메틸사이클로헵틸-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-2,2,7,7-테트라메틸사이클로헵틸-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,2,5-트리메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,5-디메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,2,6-트리메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2-에틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸 -O-(2-이소프로필사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2-3급-부틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,2,6-트리메틸노르보르닐)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,2-디메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,2-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2,6-디메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2-이소프로필사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(2-3급-부틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르
α-L-아스파르틸-O-(펜칠)-L-세린 메틸 에스테르
실시예 11
α-L-아스파르틸-O-1-보르닐-L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 메틸렌사이클로펜탄 대신에 캄펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조한다.
유사하게, α-L-아스파르틸-O-1-노르보르닐-L-세린 메틸 에스테르 및 α-L-아스파르틸-O-[2-(4-노르보르네닐)에틸]-L-세린 메틸 에스테르를 각기 노르보르넨 및 에틸리데닐노르보르넨을 사용하여 제조한다.
α-L-아스파르틸-O-2-노르보르네닐에틸-L-세린 메틸 에스테르는 α-L-아스파르틸-O-[2-(4-노르보르네닐)에틸]-L-세린 메틸 에스테르의 촉매적 수소화반응에 의해서 제조한다.
실시예 12
α-L-아스파르틸-O-(-1-메틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르
메틸렌 사이클로펜탄 대신에 1-메틸-1-사이클로헵텐을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 α-L-아스파르틸-O-(-1-메틸사이클로헵틸)-L-세린 메틸 에스테르를 제조한다.
실시예 13
L-α-아스파르틸-O-(디사이클로프로필메틸)-L-세린 메틸 에스테르
상기 화합물은 알콜 출발물질로서 2,2,5,5-테트라메틸사이클로펜탄을 대신에 디사이클로프로필메탄올을 사용하여 실시예 10의 방법에 따라서 제조한다.
유사하게 상기 공정을 사용하여 상응하는 알콜로부터 하기 화합물이 제조된다 :
L-α-아스파르틸-O-(사이클로프로필사이클로펜틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(사이클로프로필-2-메틸사이클로헥실메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(사이클로펜틸-2,5-디메틸사이클로펜틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(사이클로부틸-2,2,6,6-테트라메틸사이클로헥실-메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(디사이클로펜틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(3급-부틸사이클로프로필메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(3급-부틸사이클로펜틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(3급-부틸사이클로부틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
L-α-아스파르틸-O-(디사이클로부틸메틸)-L-세린 메틸 에스테르
실시예 14
A. N-CBZ-L-세린 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드(5.25ml, 72mmol, 3.6당량)를 무수 에틸 알콜의 0℃ 용액(20ml)에 적가한다. 디이소프로필 에틸아민(3.45ml, 19mmol, 1당량)을 가한후 4.8g의 N-CBZ-L-세린 메틸 에스테르를 고체로서 가한다. 실온에서 16시간 교반시킨다. 이어서 에탄올 및 티오닐 클로라이드를 회전증발로 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시킨다. 유기상을 1N 염산(50ml), 포화 중탄산나트륨(50ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 생성물을 회전증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산/에틸 아세테이트(3 : 1)를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 N-CBZ-L-세린 에틸 에스테르를 수득한다.
카렌질옥시 그룹은 실시예 1, C에 기술된 방법을 사용하여 제거한다.
상기 출발물질을 사용하여, 상기 실시예의 화합물의 에틸 에스테르를 제조한다.
α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 에틸 에스테르를 150×슈크로즈의 감미당량을 나타냈다.
실시예 15
산염의 제조
상기 실시예에 기술된 디펩타이드는 1당량의 산(예 : 염산)을 함유하는 수용액에 용해시키고 용액을 증발건조시켜 고체염을 수득함으로써, 산염(예 : 염산염)으로 전환시킨다. 이와 달리 에탄올에 용해시킨 염화수소 기체(예 : HCl)의 알콜성 용액을 산수용액 대신에 사용하여 용매를 증발시키거나 알콜로부터 결정화시켜(예 : 비용매의 부가)산염을 수득한다.
금속염의 제조
상기 실시예의 펩타이드의 금속염은 1당량의 선택된 금속화합물(예 : Na2CO3, K2CO3또는 CaO)을 물에 용해시키고 수득되는 용액에 디펩타이드를 용해시켜, 수득되는 수용액을 증발건조시켜 제조한다.
실시예 16
1.48g의 무미 인스탄트 음료 기제 혼합물을 438g의 물 및 0.11g(0.025중량%)의 L-아스파르틸-0-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르와 혼합시켜, 체리향의 음료를 제조한다. 상기한 기제는 말산 및 인산일칼슘 완충제, 향미제 및 착색제를 함유한다.
실시예 17
474g의 우유, 21.7g의 무미 푸딩 기제 혼합물 및 0.18g(0.036중량%)의 L-아스파르틸-0-(1-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르를 혼합시켜 바닐라향 푸딩을 제조한다. 상기한 기제는 Na2HPO4, 타피오카 전분유화제, 염, 향미제 및 착색제를 함유한다.
본 발명의 대표적 화합물을 감미제로 시험한 결과는 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
a전술한 공지화합물
본 발명에 따른 신규 화합물에서 측정한 감미도와 비교하여, L-아스파르틸-L-세린 메틸 에스테르의 상응하는 알킬 에테르는 낮은 감미수준을 나타낸다. 표 2에는 문헌에 기재되어 있는 대표적 알킬 에테르에 대한 감미도가 요약되어 있다.
[표 2]
aVan der Heijden, Brnsse and Peer, Chemical Senses Flavour, 4, 141-152(1979).
b미합중국 특허 제3,798,204호.
Claims (79)
- 일반식(II)의 카복실산 또는 이의 유도체를 일반식(III)의 아민과 아미드형성 조건하에 반응시키고, 임의로 존재하는 보호그룹을 제거하고, 임의로 목적화합물의 약제학적으로 무독한 염을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수가 10까지이며 총 탄소수가 12까지인, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R2및 R4는 각기 H 또는 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고, A는 아미노 보호 그룹이고, B는 카복실 보호 그룹이다. - 하기 일반식의 화합물 및 이의 식품-허용성염.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수가 10까지이며 총탄소수가 12까지인 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R2및 R4는 각기 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이다. - 제2항에 있어서, R1이 총탄소수 10까지의 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 탄소수 10까지의 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제3항에 있어서, n가 0이고, R4가 H인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수가 10까지이며 총탄소수가 12까지인, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R2및 R4는 각기 H 또는 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이다. - 제6항에 있어서, R1이 총탄소수가 10까지인 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제6항에 있어서, n이 0이고, R4가 수소인 화합물.
- 제6항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐 화합물.
- 제2항에 있어서, 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수가 10까지이며 총탄소수가 12까지인, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R2및 R4는 각기 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이다. - 제10항에 있어서, R1이 총탄소수가 10까지인 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제10항에 있어서, n이 0이고, R4가 H인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R1은 환탄소수가 10까지이며 총탄소수가 12까지인, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R4는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다. - 제14항에 있어서, R1이 총탄소수가 10까지인 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제14항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R1은 환탄소수가 10까지이며 총탄소수가 12까지인 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, m은 0 또는 1이다. - 제17항에 있어서, R1이 환탄소수가 3 내지 7이고 총탄소수 10까지인 사이클로알킬인 화합물.
- 제17항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제17항에 있어서, R1이 총탄소수 10까지의 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R1은 환탄소수가 10까지이며, 총탄소수가 12까지인, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 저급알킬, 또는 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐, 비사이클로알킬, 비사이클로알케닐, 트리사이클로알킬, 사이클릭에테르 또는 사이클릭 티오에테르이다. - 제21항에 있어서, R1이 환탄소수 4 내지 7 및 총탄소수 10까지의 사이클로알킬인 화합물.
- 제21항에 있어서, R1이 총탄소수 10까지의 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제21항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수 7까지의 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸 사이클로알킬이고, R2및 R4는 각기 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다. - 제25항에 있어서, R1이 β-메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제25항에 있어서, R1이 β,β'-트리메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제25항에 있어서, R1이 β,β,β'-트리메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제25항에 있어서, R1이 β,β,β',β'-테트라메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R1은 환탄소수가 7까지이며 총탄소수가 12까지인 모노-, 디-, 트리 또는 테트라(저급알킬)사이클로알킬이다. - 제30항에 있어서, R1이 베타-알킬-치환된 사이클로알킬 그룹(여기서 알킬그룹은 탄소원자 1 내지 5개를 함유한다)인 화합물.
- 제30항에 있어서, R1이 β-메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제30항에 있어서, R1이 β,β'-디메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제30항에 있어서, R1이 β,β,β'-트리메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제30항에 있어서, R1이 β,β,β',β'-테트라메틸-치환된 사이클로알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R1은 환탄소수 7까지의 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라메틸 사이클릭 에테르 또는 티오에테르이고, R2및 R4는 각기 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R3는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 환탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이고, n은 0, 1 또는 2이다. - 제36항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제36항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제36항에 있어서, R1이 β,β'-디메틸-치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제36항에 있어서, R1이 β,β,β'-트리메틸 치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제36항에 있어서, R1이 β,β,β',β'-테트라메틸 치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 및 그의 식품-허용성 염.
상기식에서, R1은 환탄소수 7까지의 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라메틸 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르이다. - 제42항에 있어서, R1이 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로티에닐인 화합물.
- 제42항에 있어서, R1이 β-메틸 치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제42항에 있어서, R1이 β,β'-디메틸-치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제42항에 있어서, R1이 β,β,β'-트리메틸-치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제42항에 있어서, R1이 β,β,β',β'-테트라 메틸 치환된 사이클릭 에테르 또는 사이클릭 티오에테르인 화합물.
- 제2항에 있어서,α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서,α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로부틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(시스-1,2-디메틸사이클록헥실)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(트란스-1,2-디메틸사이클록헥실)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(1-에틸사이클록펜틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-세린 에틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로펜틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(1-메틸사이클로헥스-3-에닐)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-[(1,1-디메틸-4-메틸사이클로헥실)메틸]-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(1-에틸사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-[1-(6,7,7-트리메틸 노르보르닐)]-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-[2-(4-메틸사이클로헥실)이소프로필]-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(2,2,5,5-테트라메틸 사이클록펜틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
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- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(트리메틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(디사이클로프로필메틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(3급-부틸사이클로프로필메틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
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- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(2-3급-부틸사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
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- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-1-(1-노르보르닐)에틸-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서, α-L-아스파르틸-O-(사이클로펜틸)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
- 제2항에 있어서,α-L-아스파르틸-O-(사이클로헥실)-L-세린 메틸 에스테르인 화합물.
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