KR870000276B1 - 아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

아졸 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 아졸 유도체, 이의 약제학적 허용 산부가염 및 입체화학적 이성체를 제조하는 신규 제법에 관한 것이다.

상기 일반식(I )에서, X는 CH 또는 N이고, Ar은 할로, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 레디칼로 임의 치환된 폐닐기이며, 또 R은 저급알킬 또는 저급알카노일 레디칼이다.

앞의 정의와 다음의 정의에서 사용된 바와 같이, "저급알킬''은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사 알킬과 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 레디칼을 의미하고; "저급알카노일"에는 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 부타노일, 헥사노닐 및 그 유사체와 같은 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알카노일 레디칼을 포함하며; 또 본 명세서에서 사용된 "할로''의 용어는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브르모 및 아이오도를 의미한다.

일반식(I )의 범주내에서 특허 중요한 화합물은 일반적으로 케트코나졸(ketoconazole)로 표시되는 (+)-시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일-메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]피페라진 ; 과 일반적으로 터코나졸(terconazole)로 표시되는 (+)-시스-l-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일] 메톡시] 페닐]-4-(1-메틸에틸) 피페라진을 들수 있다.

가치있는 항진균제 특성을 갖는 일반식(I) 화합물과 그 제조방법은 미합중국 특허 제4,144,346호에 기술되어 있다. 이 특허 명세서에 따르면 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 반응성 에스테르와 다음 일반식 (Ⅲ)의 적당히 치환된 페놀을 반응시켜 제조하는 것으로 되어 있다.

상기 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)에서 X,Ar 및 R은 앞의 정의와 동일하고 또 W는 예를 들어 할로, 메틸설포닐옥시, 4-메틸설포닐옥시 및 그 유사체와 같은 반응성 에스테르 잔기이다.

본 발명은 아졸(Ⅳ)을 일반식(V)의 적합한 반응성 에스테르(여기서 X,Ar,R 및 W는 앞의 정의와 동일하다)와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 고수율 및 순수형태로 제조하는 제법을 제공한다.

(Ⅳ)와 (V)간의 반응을 진행시키는 한 방법에 있어서 우선 아졸을 예를 들어 나트륨 또는 칼륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드나 또는 나트륨하이드리드 등의 금속 하이드리드와 같은, 적합한 금속화제로 처리해서 이의 금속염으로 전환시킨다. 이같이 수득된 금속염은 이어 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 그 유사체와 같은 적합한 극성 유기용매 중에서(V)와 반응시킨다. 특히 반응성 에스테르가 클로라이드 또는 브로마이드인 경우에는 소량의 나트륨 또는 칼륨아이오다이드와 같은 금속 아이오다이드를 첨가해서 반응을 촉진시키는 것이 유리하다.

이와는 다르게, 아졸(Ⅳ)과 반응성 에스테르(V)와의 반응은 또한 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 유기용매 중에서 반응물질을 서로 접촉시킴으로서 사전 염형성을 행하지 않고 진행시킬 수 있다. 이같은 상황에서는 과잉량의 아졸을 사용하거나 또는 반응혼합물에 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 적합한 염기를 반응혼합물에 참가해서 반응과정 중에 방출되는 산을 고정시킬 수 있다. 그러나 과잉의 아졸을 사용하는 편이 보다 바람직하다.

상기 각 제법에서 다소 승온된 상태에서 반응시킴으로서 반응속도를 촉진시킬 수 있으며, 또 가장 편리한 것은 반응을 반응혼합물의 환류온도로 진행시키는 것이다.

이들 제법과 다음의 제법에서 반응생성물은 반응매질로부터 분리하고 또 필요한 경우에는 예를 들어 추출파쇄, 재 결정 크로마토그래피 분리와 같은 본 분야에서 공지된 방법에 따라 추가로 정지시킬 수 있다.

전술한 제법은 다음 도식에 의거 보다 상세히 설명될 수 있다.

일반식(V)의 중간체는 (Ⅵ)을 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜서 일반식(Ⅵ)의 알콜을 일반식(Ⅶ)의 메탄설폰에이트로 전환시키고 또 이어 이같이 수득된 메탄설폰에이트를 일반식(Ⅲ)의 적당히 치환된 페놀과 반응시켜 편리하게 제조될 수 있다.

(Ⅶ)과 (Ⅲ)의 반응은 반응물질을 적합한 염기 존재와 다소 승온상태하의 예를 들어 4-메틸-2-펜타논, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드와 그 유사체와 같은 적합한 반응 불활성 유기용매, 또는 이같은 용매와 예를 들어 벤젠, 메틸벤젠과 그 유사체 등의 방향족 탄화수소의 혼합물중에서 교반시켜주는 등의 전술한 표준 O-알킬화 방법에 따라 진행시킬 수 있다. 유익하게 사용될 수 있는 적당한 염기예는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨하이드리드 및 그 유사체 등의 알카리 및 알카리토금속 카보네이트, 하이드로겐카보네이트, 하이드리드 및 그 유사체가 포함된다.

전술한 반응은 다음과 같이 설명된다.

이때 일반식(Ⅵ)의 출발물질은 미합중국 특허 제4,010,666호에 기술된 제법에 따라 제조될 수 있는 공지화합물이다. 아주 순수한 생성물을 수득하기 위해서는 중간체는 물론 일반식(I)의 화합물을 본 기술 분야에 공지된 적당한 정제공정에 의해 정제할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 예를 들어 염산, 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐화수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산; 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부탄디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설폰산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 그 유사산과 같은 유기산 등의 적합한 산으로 처리해서 이들의 약제학적 활성 비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 역으로 이같은 염을 알카리로 처리해서 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

일반식(I)으로부터, 본 발명 화합물은 그 구조에 2개 이상의 비대칭 탄소원자, 즉 디옥소레인 핵의 2-및 4-위치에 있는 비대칭 탄소원자를 갖고 있으며 또 결과적으로 이들 화합물은 서로 상이한 입체화학적 이성질체로 존재하게 됨을 분명히 할 수 있다.

(I)의 입체화학적 이성질체와 이의 약제학적 허용 산부가염은 본 발명의 범주내에 포함하는 것으로 보아야 한다. C.A.,76,Index Guide, Section Ⅳ, p.85(1972)에 기술된 규칙이 따라 각각 시스형 및 트랜스형으로 표기되는 일반식(I)의 부분입체 라세미체는 선행방법에 따라 분리 수득될 수 있다. 유리하게 사용될수 있는 적당한 방법의 예로는 선별결정화법 및 칼람 크로마토그래피 등의 크로마토그래피 분리방법을 들수있다.

시스 및 트랜스 입체 라세미체는 본 기술분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 이들의 입체이성질체 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 다시 분리시킬 수 있다. 입체화학적 배열은 이미 중간체(V),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서 고정되는 관계로 이 단계에서 시스 및 트랜스형으로 분리하는 것 또한 가능하다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 이에 제한하기 위한 의도가 아니다. 별도 명시가 없다면 본 실시예에서의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.

[실시예 1]

19부의 시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐 )-1,3-디옥소레인-4-메탄올과 60부의 피리딘 교반혼합물에 6.6부의 메탄설포닐클로라이드를 적가하였다. 적가 종료후 교반을 실온에서 4시간 계속하였다.

벤젠을 첨가하고 또 전체용액을 피리딘의 모든 잔량이 제거될 때까지 희석 염산용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 수세척한 후 건조, 여과하고 또 증발시켰다, 유상잔유물은 2,2'-옥시비프로판 중에서 파쇄하였다. 생성물을 여과 분리한후 건조시켜, 16.5부의 시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소레인-4-메탄올 메탄설폰에이트를 수득하였다; 융점 85.9℃

11.8부의 1-아세틸-4-(4-하이드록시페닐) 피페라진과 100부의 디메틸설폭사이드의 교반혼합물에 2.7부의 50% 나트륨 하이드리드 분산액을 첨가하고 또 교반을 50℃에서 가스발생이 정지될 때까지 지속하였다. 이어 여기에 50부 디메틸설폭사이드에 20부의 시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-미옥소레인-4-메탄올 메탄설폰에이트(에스테르)를 가해준 용액을 첨가하였다. 전체용액을 80℃에서 2시간 교반을 행하였다. 실온에서 1야간 방치시킨 후 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 수세척후 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔유물은 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물(98:2 부피비율)을 사용하는 실리카겔상 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조해서 18.7부의 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일] 메톡시] 페닐] 피페라진을 수득하였다.

6.8부의 1H-이미다졸, 9부의 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]-메톡시]폐닐]피페라진과 180부의 N,N디메틸아세트아미드 혼합물을 실온에서 3일간 교반 및 환류 가였하였다. 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 생성물을 벤젠으로 추출하였다. 추출물은 수세척한 후 건조 여과하고 또 증발시켰다. 잔유물은 용리액으로 트리클로로메탄과 메탄올 혼합물(98:2 부피비율)을 사용하는 실리카겔상 칼람 크로마토그래피 분리를 행하여 정제하였다. 필요로 하는 유분을 수거해서 용리액을 증발시켰다. 잔유물은 용리액으로 메틸벤젠과 메탄올(90:10 부피비율)혼합물을 사용해서 실리카겔상 HPLC분리를 행하여 정제하였다. 순수한 유분을 수거하고 또 용리액을 증발시켰다. 잔유물을 140℃에서 4일동안 건조시켜 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐(-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시] 페닐] 피페라진을 수득하였다. 융점 146.3℃

동일 제법을 사용하고 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서, 다음의 화합물을 제조하였다.

시스-1-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시] 페닐]-4-(1-메틸에틸) 피페라진 ; 융점 116.3℃ : 트랜스-1-[4-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시] 페닐]-4-(1-메틸에틸) 피페라진 ; 융점 141.6℃ : 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]피페라진 에탄디오에이트(1:1) ; 융점 193.0℃ : 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시] 페닐피페라진 ; 융점 167.0℃.

Claims (3)

1. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 다음 일반식(Ⅳ)의 금속염을 승온상태의 적합한 유기용매 중에서 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시키고 ; 또 화합물(Ⅳ)이 사전 염 형성을 행하지 않은 상태로 반응에 사용되는 경우에는 바람직하게는 과잉량의 아졸(Ⅳ)을 사용하거나 적합한 염기를 첨가해서 방출산을 고착시키며 ; 적합한 산으로 반응시켜서 이같이 수득된 화합물(I)의 약제학적 유용 산부가염을 제조하고 ; 표준공정에 따라 상기 생성물의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 해서 다음 일반식(I)을 갖는 아졸 유도체, 이의 약제학적 허용 산부가염 및 입체화학적 이성체로 구성되는 군으로부터 선정되는 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식(I),(Ⅳ) 및 (V)에서, X는 CH 또는 N이고 ; Ar은 할로, 메틸 및 메톡시로 구성되는 군으로 보터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 레디칼로 임의 치환된 페닐기이며, R은 저급알킬 또는 저급알카노일 레디칼이고, 또 W는 반응성 에스테르 기능기이다.
2. 제1항에 있어서, 1H-이미다졸, 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-l,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]피페라진을 반응시키고 이들 생성물의 치료제로 유용한 산부가염을 제조함을 특징으로 하여, (+)-시스-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일메톡시]페닐]피페라진과 이의 약제학적으로 유용한 산부가염으로 구성되는 군으로 부터 선정된 화합물을 제조하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 1H-1,2,4-트리아졸 나트륨염을 시스-1-[4-[[2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시]페닐]-4-(1-메틸에틸)피페라진을 반응시키고 이들생성물의 치료제로 유용한 산부가염을 제조함을 특징으로 하여 (+)-시스-1-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시] 페닐]-4-(1-메틸에틸) 피페라진과 이의 약제학적으로 유용한 산부가염으로 구성되는 군으로 부터 선정된 화합물을 제조하는 방법.