KR860001271B1 - 1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법 - Google Patents

1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR860001271B1
KR860001271B1 KR1019860005906A KR860005906A KR860001271B1 KR 860001271 B1 KR860001271 B1 KR 860001271B1 KR 1019860005906 A KR1019860005906 A KR 1019860005906A KR 860005906 A KR860005906 A KR 860005906A KR 860001271 B1 KR860001271 B1 KR 860001271B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indoleone
indolone
chloro
dimethylaminomethylene
methyl
Prior art date
Application number
KR1019860005906A
Other languages
English (en)
Inventor
랄프 호워드 해리
세이지스 레인하드
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 훈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/420,544 external-priority patent/US4476307A/en
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 윌리암 데이비스 훈 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Priority to KR1019860005906A priority Critical patent/KR860001271B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR860001271B1 publication Critical patent/KR860001271B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

1-페닐 -2(1H, 3H)-인돌온유도체의 제조방법
본 발명은 정신분열증 치료제로 유용한 다음 일반식(I)의 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이거나 ; A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 그들이 부칙되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 아미다졸환을 형성하거나 ; 또는 A2및 B1은 함께 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌, 또는 1, 5-펜틸렌이고, C1은 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ; W는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 클로로 또는 플루오로이고 ; W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬티오, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 포르밀, 카복사미도, (C1-C2)알킬카복사미도, 디(C1-C2)알킬카복사미도, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C2), 알킬아미노 또는 디(C1-C2)알킬아미노이며 ; 단, A2가 수소 또는 메틸이고 B1및 C1이 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 W1, X1및 Y1중 어느 하나가 4-클로로일 경우, W1, X1및 Y1중 적어도 하나는 수소가 아니다.
특히 본 발명은 신경안정제로 치료중이거나 또는 과거에 치료받았던 정신분열증 환자에게 있어서 통상 나타나는 입-안면 운동장해(완발성 운동장해)라는 부작용을 반전시키거나 회피함은 물론, 정신분열증 그 자체의 치료에 유용한, 특히 페닐상에 알킬, 알콕시, 알킬티오, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸그룹 중 하나이상으로 치환된 특정한 신규 가바효능제(gabaergic agent)인 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 이들 신규 가바효능제와, 이들의 약학적 조성물, 그리고 미리 또는 동시 투여된 신경안정제의 부작용을 반전시키거나 또는 정신분열증 치료에 있어서의 이들의 용도를 포함한다. 이들 화합물의 대부분은 하기에서 상술한 바와 까이, 유용한 불안해소활성도 또한 가진다.
보다 광범위하게, 본 발명은 다양하게 치환된 1-페닐-3-〔아미노알킬리덴-, 저급알킬아미노알킬리덴-및 디(저급알킬)아미노 알킬리덴〕-2(1H, 3H)-인돌온(이들중 몇몇은 공지 화합물이다), 신규 1-페닐-3-(페페리디노-, 피롤리디노-, 모노플리노-또는 이미다졸로-알킬리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 및 신규 1-페닐-3-(질소상에 저급알킬, 페닐 또는 벤질로 임의 치환된 2-피롤리디닐리덴, 2-피페리디닐리덴, 또는 2-퍼하이드로아제 피닐리덴-2(1H, 3H)-인돌온을 포함한다. 이러한 세 종류의 화합물들은 과도한 불안상태의 환자를 치료하는데 유용한 불안 해소제이다. 따라서 본 발명은 상기 두종류의 신규화합물, 이들의 약학적 조성물, 및 과도 불안환자에 있어 불안을 치료하기 위한 세 종류의 모든 화합물들의 용도에도 또한 관한 것이다.
벨기에 왕국 특허 제849, 626호에서는 다음 일반식의 화합물들을 광범위하게 기술하고 있다.
Figure kpo00002
상기식에서 m은 1, 2 또는 3이고 ; Ra및 Rb는 각기 H, OH, 저급알킬, 저급 알콕시, F, Cl, Br, NO2, NH2또는 C6H5CH2이다.
이들 화합물들은 약학적 유용성 그 자체를 가지는 것으로서 발명된 것이 아니라, 오히려 화학적 중간체로 지적되었다. 이 종류에서 분리되어 특징지워진 화합물들은 Ra=Rb=H 및 Ra=H이고 Rb=3메톡시인 화합물이다. 후자화합물은, 이 종류의 적어도 24가지 다른 화합물들과 마찬가지로, MPA(3-머르캅토프로피온산)유도된 경련 저해활성("가바효능"활성)을 가지지 않는다. 그러나, 벨기에 왕국 특허에서 정의된 수천가지의 가능한 화합물들 중에서, 놀랍게도 하기 일반식(Ia)로 정의되는 일부 화합물들이 가바효능활성을 가지며, 따라서 정신분열증 환자의 치료에 유용하다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 일반식(Ia)의 화합물과 부분적으로 관련된다 :
Figure kpo00003
상기식에서 A는 수소 또는 메틸이고 ; P는 수소 또는 (C1-C2)알킬이며 ; X는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬티오, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고 ; Y는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬티오이며, Z및 Z1은 각기 독립적으로 수소 또는 메틸이고 ; 단, X, Y, Z및 Z1중 적어도 하나는 수소가 아니고 ; X및 Y중 적어도 하나는 (C1-C2)알콕시가 아니다.
제조의 용이함은 물론, 그들의 뛰어난 가바효능활성에 의거하여, 일반식(Ia)의 바람직한 화합물들중 한 그룹은 Z 및 Z1이 수소이고, X가 염소이며, Y가 수소인 화합물이다. 이들중에서 가장 바람직한 화합물들은 A가 수소이고, R이 수소, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 A와 R이 둘다 메틸인 화합물이다. 일반식(Ia)의 바람직한 두번째 화합물은 Z및 Z1이 수소일 뿐만 아니라 A및 Y도 역시 수소인 화합물이다. 이중에서 가장 바람직한 화합물들은 X가 (C1-C2)알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 플루오로인 화합물이다. 바람직한 화합물들의 세번째 종류는 R이 메틸이고, Y가 메톡시이며Z및 Z1이 역시 수소인 화합물이다. 이 중에서 바람직한 화합물들은 X가 수소이고, A가 수소 또는 메틸이거나, 또는 X가 불소이고, A가 수소인 화합물이다. 부수되는 두가지 가장 바람직한 화합물들 중에서, 그 하나는 A 및 Z1이 수소이고, R및 Z가 메틸이며, X가 클로로이고, Y가 메톡시인 화합물이고 ; 다른 하나는 A, X, Y 및 Z가 수소이고, R 및 Z1이 메틸인 화합물이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체와, 상기 정신분열증을 경감시키거나 또는 상기 정신분열증의 치료에 있어서 동시 또는 미리 투여된 신경안정제의 부작용을 반전시키는양의 일반식(Ia)의 화합물로 이루어진 정신분열증 환자의 치료에 적절한 약학적 조성물 및 상기 정신분열증 치료에서 동시 또는 미리 사용된 신경안정제의 부작용을 반전시키거나 상기 정신분열증을 경감시키기에 충분한 양의 일반식(Ia)의 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로하여 정신분열증 환자를 치료하는 방법도 또한 포함한다.
본 발명은 또한 다음 일반식(Ib)의 합합물들도 포함한다 :
Figure kpo00004
상기식에서 첫번째 선택에서는 A1은 수소 또는 메틸이고, B 및 C는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 이미다졸환을 형성하며 ; 두번째 선택에서는 A1및 B는 함께 1, 3-프로필렌, 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌이고, C는 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ; W는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 클로로 또는 플루오로이고 ; W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬-티오, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 포르밀, 카복사미드, (C1-C2)알킬카복사미도, 디(C1-C2)알킬카복사미도, 시아노, 니트로, 아미노(C1-C2)알킬 아미노 또는 디(C1-C2)알킬아미노이다.
제조의 용이함은 물론, 그들의 뛰어난 불안해소활성에 의거하여, A1,B및 C가 첫번째 선택범위에 있는 일반식(Ib)의 바람직한 화합물들은 A1, W, W1및 Y1이 수소인 화합물이다. 가장 바람직한 그룹은 X1이 염소인 화합물이다. 이중에서 가장 바람직한 화합물은 B 및 C가 그들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린환을 형성하는 화합물이다. 더욱 바람직한 두번째 그룹은 X1이 수소이고, 가장 바람직한 그룹은 B 및 C가 그들이 부착되어 있는 질소와 함께 이미다졸환을 형성하는 화합물이다.
A1, B및 C가 두번째 선택범위에 있는 일반식(Ib)의 화합물들에서, 바람직한 화합물들중 한 그룹은 A1및 B가 함께 1, 3-프로필렌이고, 더욱 바람직하게는 동시에 C가 메틸이고, W1이 수소인 화합물이다. 이중에서 가장 바람직한 화합물들은 W및 Y가 수소이고, X1이 3-메톡시이거나 ; W가 수소이고, X1이 수소 또는 3-클로로이며, Y1이 4-메톡시이거나 ; 또는 W가 6-클로로이고, X1및 Y1이 수소인 화합물이다. 바람직한 두번째 종류는 W, W1및 Y1이 수소이고, X1이 3-클로로인 화합물이다. 이중에서 가장 바람직한 화합물은 A1및 B가 1, 3-프로필렌이고, C가 벤질 또는 메틸이거나 ; 또는 A1및 B가 1, 4-부틸렌이고, C가 메틸인 화합물이다.
마지막으로, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 불안 해소량으로 환자를 치료함을 특징으로 하여, 과도불안환자의 불안증을 치료하는 방법을 포함한다.
Figure kpo00005
상기식에서 첫번재 선택에서는 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ; 두번째 선택에서는 A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘, 피롤리단, 모르폴린 또는 이미다졸환을 형성하며 ; 세번째 선택에서는 A2및 B1은 함께 1, 3-프로필렌, 1, 4-부틸렌 또는 1, 5-펜틸렌이고, C1은 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며 ; W는 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 클로로 또는 플루오로이고 ; W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬티오, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 포르밀, 카복사미도, (C1-C2)알킬 카복사미도, 디(C1-C2)알킬카복사미도, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C2)알킬 아미노 또는 디(C1-C2)알킬아미노이며 ; 단, A2가 수소 또는 메틸이고, B1및 C1이 각기 독립적으로 수소, (C1-C2)알킬, 페닐 또는 벤질이며, W1, X1및 Y1중 어느 하나가 4-클로로일 경우, W1, X1및 Y1중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일반식(I)의 화합물들이 첫번째 선택범위에 있을경우, 일반식(Ia)화합물들의 대부분이 그 범위내에 들어간다. 상기 첫번째 선택범위에서, 불안해소용으로 바람직한 화합물들의 첫번째 그룹은 A2, W, W1및 Y1이 수소이고, B1및 C1이 메틸인 화합물이다. 이중에서 가장 바람직한 화합물들은 X1이 3-클로로, 3-메톡시, 3-플루오로, 3-메틸 또는 3-시아노인 화합물이다. 이 첫번째 선택범위에서 바람직한 두번째 그룹은 A2, W및 W2가 수소이고, Y1이 4-메톡시이며, B1및 C1이 메틸이고 ; 가장 바람직하게는 X1이 클로로 또는 플루오로인 화합물이다.
두번째와 세번째 선택 범위내의 일반식(I)의 화합물들은 상기에서 정의된 일반식(Ib)의 화합물들과 완전히 상응하며, 따라서 이들 화합물들의 바람직한 용도는 상술된 바람직한 화합물의 용도와 완전히 일치한다.
본 발명의 화합물들은 하기에 상술한 대로, A에서 H까지의 다양한 방법에 의해 쉽게 제조된다.
방법 A : 아미드 디알킬아세탈과 1-페닐-2-(1H, 3H)-인돌온의 반응 :
Figure kpo00006
상기식에서 A및 R은 상술한 바와 같고(단, 일반적으로 R은 수소가 아니다) ; R1온(C1-C2)알킬이며 ; 방향족환은 일반식(Ia), (Ib)및 (I)에 따라 적절히 치환된다.
필요한 아미드 디메틸 아세탈을 쉽게 구할 수 있기 때문에, 이 방법은 R이 메틸일경우 바람직한 방법중의 하나이다. 반응은 통상적으로 반응-불활성 용매 또는 희석제(즉, 출발물질, 시약 또는 생성물과 상호작용하여 목적 생성물의 수율을 뚜렷히 저하시키지 않는 용매) 존재하에서 수행한다. 클로로포름은 바람직한 용매이다. 반응을 이상적인 속도로 수행하기 위해 통상적으로 온도를 올리기는 하지만(50내지 100℃), 온도가 중용하지는 않다. 후자가 용매로 사용될 경우, 클로로로포름의 환류 온도는 특히 유리하다. 인돌온을 기준으로한 수율을 최대화하기 위해 1당량 이상의 아미드 아세탈을 사용한다. 아세탈을 약간 과량 사용하면 이상적인 시간내에 인돌온을 완전히 전환시키는데 도움이 된다. 생성물은 일반적으로 증발에 의해 분리하며, 또 크로마토그라피 또는/및 결정화에 의해 임의로 정제한다. 방법 A에 따르는 합성에 필요한 출발물질 인돌온은 적절히 치환된 디페닐아민을 알파-할로아세틸화시켜 제조된(하기방법 K), 적절히 치환된 N-페닐-알파할로 아세트 아닐리드의 폐환 반응(하기방법 J)에 의해 수득할 수 있고 ; 적절히 치환된 디페닐아민과 옥살릴 클로라이드로 부터 제조된(참조 : 하기 제조실시예 M1및 M2), 상응하는 이사틴의 염기성 하이드라진하이드레이트환원에 의해서 수득할 수 있으며 ; 또는 인돌을 아릴화시켜 제조된(하기 방법 C), 적절히 치환된 1-아릴인돌의 할로겐화/가수분해에(하기 방법 L)의해 수득할 수 있다.
이들 및 하기에서 상술한 다른 합성에 필요한 방향족 할라이드는 시판되거나 공지 방법에 의해 수득할 수 있으며 ; 예를들어, m--에틸-아닐린의 디아조화/KI처리에 의한 m-요오도에틸벤젠(참조 : Ann. 714 : 109, 1968) ; o-플루오로아니솔의 브롬화에 의한 p-브로모-o-플루오로아니솔(참조 : J. Prakt. Chem. 143 : 18-28, 1935) ; p-요오도아니솔의 염화에 의한 o-클로로-p-요오도아니솔(참조 : J. Chem Soc. 1931 : 1121-1123) ; 적절히 치환된 페놀의 알킬화(참조 : 하기 제조 실시예 E2) 등이 있다. 필요한 디에틸아민도 마찬가지로 시판되고 있으며, 공지 방법에 의해 수득할 수도 있으며 ; 예를들어 개량된 울만 공정(Ullman procedure, 참조 : J. Org. Chem. 26 : 2721, 1961) ; 또는 아세트아닐리드의 아릴화/가수분해(참조 : 하기 방법 C, 제조실시예 C45)에 의한 디-(4-메톡시페닐)아민이 있다.
방법 B : POCl3로 활성화시킨 아미드와 1-페닐-2-(1H, 3H)-인돌온의 반응 :
Figure kpo00007
상기식에서 A2, B1및 C1은 상술한 바와 같고 ; 방향족환은 일반식(Ia), (Ib)및 (I)에 따라 적절히 치환된다.
방법B의 공정은 1-페닐인돌온과 디메틸 포름아미드로 부터 1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2-(1H, 3H)-인돌온을 제조하기 위해 벨기에 왕국 특허 제849, 626호(p 11-12)에서 실제적으로 사용되었다. 아미드는 통상 톨루엔과 같은 반응-불활성 희석제(위에서 정의한) 존재하 0내지 30℃에서 짧은 시간 10내지 30분)동안 포스포러스 옥시 클로라이드와 반응시킨다. 일반적으로 POCl31몰당 1몰이상의 아미드가 있어야 하며, 통상적으로 과량(2.5몰까지)의 아미드를 사용한다. 적절히 치환된 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온(POCl31몰당 통상적으로 약 0.67내지 1몰)을 가하고, 반응이 거의 완결될때까지 50내지 100℃로 가온한다. 일반적으로, 65내지 70℃에서 16내지 18시간의 반응시간이 적절하다.
경우에 따라서는, NH3또는 1급아민으로 부터 유도된 아미드의 활성화된 형태로서 이미노에테르를 사용한다. 이미노에테르는 반응-블활성 용매중 일반적으로 승은(75내지 125℃)에서 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온과 직접 반응시킨다(참조 : 하기 실시예 M1-M3), 이미노에테르는 표준방법, 예를들어 아미드와 트리에틸옥소늄플루오로보레이트의 공지된 반응에 의해 제조된다.
본 합성에 필요한 아미드는 시판되고 있거나 또는, 아세테이트 또는 포르메이트 에스테르, 아세트산 또는 포름산, 또는 이들의 활성화 형태(예를들면 아세틸클로라이드, 무수아세트산 또는 아세토포름산)와 2급 아민의 반응에 의해 수득할 수 있고 ; 또는 적절한 오메가-아미노산 또는 유도체의 폐환 반응에 의해 수득한다. 필요한 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온은 상술한 바와같이 합성한다.
방법 C : 3-치환된-(1H, 3H)-인돌온의 아릴화
Figure kpo00008
상기식에서 A2, B1및 C1은 상술한 바와 같고(단, 일반적으로 B1및 C1은 수소가 아니다) ; X는 요오도 또는 브로모이며 ; 방향족환은 일반식(Ia), (Ib)및 (I)에 따라 적절히 치환된다.
방법C공정의 첫단계는 일반적으로, 출발물질 인돌온을 그의 알칼리금속염으로 전환시키는 것인데, 필요한 염을 비가역적으로 형성시키는 NaH와 같은 시약 1몰 당량과 함께 수행하는 것이 바람직하다. 염형성은 상술된 바와 같이 반응-불활성 용매중에서 바람직하게 수행되고 ; 무수 디메틸포름아미드가 이 목적에 매우 적합하다. 온도가 중요하지는 않지만, 가열이나 냉각을 피하면서, 주위온도(즉, 15내지 30℃)가 통상적으로 매우 적합하다. 염형성은 급속하게 수행되며, NaH와 같은 시약을 사용할 경우, 수소 발생이 그쳤을때 반응이 완결된 것으로 판단한다. 방향족 브로마이드 또는 요오다이드(일반적으로는 1몰 당량 이상, 그러나 출발 물질 인돌온을 완전히 전환시키기 위해서는 임의로 2몰 당량까지의 과량)와 브롬화 구리(Cu2Br2, 통상적으로 인돌온 1몰당 거의 1몰)를 가하고, 반응이 거의 완결될때까지 반응혼합물을 승은(100내지 200℃)으로 가열한다. 135내지 140℃에서 40시간의 반응시간이 전형적이다. 생성물은, 반응물을 얼음과 물로 급냉시키고, 생성물을 수-비혼화성 용매로 추출하고, 증발시킴으로써 쉽게 분리된다. 필요할 경우, 생성물은 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의해 더 정제한다.
출발 인돌온은 방향족 환상에 적절히 치환된, 간단한 2(1H, 3H)-인돌온을 방법 A 및 B에 따라 아미드 또는 아미드 아세탈과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 출발 할라이드의 이용 가능성은 상기에서 설명되었다.
방법 D : 방향족(C1-C2)알콕시를 함유하는 미리 형성된 화합물을 탈알킬화
방향족 하이드록시그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물들은 상응하는 (C1-C2)알콕시유도체, 가장 바람직하게는 상응하는 메톡시유도체의 분해(cleavage)에 의해 바람직하게 제조한다. 이 목적을 위해 특별히 선택된 시약은 삼브롬화붕소이며, 염화메틸렌과 같은 반응-불활성용매중에서 과량(예를들면 기질 1몰당 3몰)으로 사용된다. 시약들은 통상적으로 저온에서 결합시킨후(-50내지 -100℃, 편리하게는 -78℃ 드라이아이스-아세톤 욕조 온도), 주위온도로 가온하고(예를들어 25℃에서 2시간 이상), 그후 잠시 교반시키면서(예를들어 25℃에서 15분) 물속에 넣어 급냉시킨다. 산성화, 수-비혼화성 용매로 추출 및 증발에 의해 생성물을 편리하게 분리한다. 필요한 경우, 생성물을 클로마토그라피 및 또는 재결정화에 의해 더 정제한다.
방법 E : 페놀성 그룹을 함유하는 미리 형성된 화합물의 알킬화
이와는 달리, (C1-C2)알콕시 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물들은 페놀성 그룹을 함유하는 일반식(I)의 미리 형성된 화합물과 알킬화제(예를들어 에틸요오다이드, 디메틸 설페이트)를 반응시킴으로써 제조된다. 페놀은 일반적으로 알킬화시 생성되는 산을 흡수하는 K2CO3와 같은 불용성 염기 과량 존재하 50내지 100℃에서 반응-불화성 용매중 과량의 알킬화제(이상적인 시간내에 반응을 완결시키기 위해)로 알킬화된다.
방법 F : 제2아미노 작용 그룹으로, 아미노알킬리덴 유도체중 아미노작용 그룹의 치환
-NB1C1그룹이 아미노그룹(개쇄 또는 환상)인 일반식(I)의 화합물들은, 4몰 이상의 과량으로 존재하는 제2아민과 반응시켜 제1아민그룹을 치환시킴으로써 편리하게 제조한다. 반응이 거의 완결될때까지(예를들어 25℃에서 16시간), 편리하게는 에탄올 같은 반응-불활성 용매중 주위온도(15내지 30℃)에서 반응을 수행하고, 생성물을, 크로마토그라피 및 또는 재결정화에 의한 임의 정제시키면서, 진공하에서 단순 증발시킴으로써 회수한다. 이 방법이 1급 아미노 또는 환상 2급 아미노 작용 그룹을 함유하는 일반식(Ia), (Ib) 또는 (I)의 화합물들을 제조하기 위한 바람직한 경로이다. 바람직한 전구체는 3-(1-디메틸아미노알킬리덴) 유도체로서 방법 A에 따라서 쉽게 수득할 수 있다.
방법 G : 아민 작용 그룹으로, 하이드록시 알킬리덴 그룹중 하이드록시 작용 그룹의 치환
이미다졸알킬리덴 그룹을 함유하는 일반식(Ia), (Ib) 또는 (I)의 화합물들의 바람직한 제조경로를 벤젠 또는 톨루엔 같은 반응-불활성 용매중, 편리하게는 주위온도(15내지 30℃)에서 카보닐 디이미다졸(1내지 1.1몰 당량)과 상응하는 하이드록시알킬리덴 유도체를 반응시키는 것이다. 이러한 생성물들은 일반적으로 예시한 용매(벤젠 또는 톨루엔)로 부터 직접 결정화되지만, 다른 방법으로는, 임의로 크로마토그라피 및/또는 재결정화에 의한 정제와 증발에 의해 회수된다.
필요한 하이드록시메틸렌 및 1-하이드록시-에틸리덴 출발물질은 적절히 치환된 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온과 포르메이트 또는 아세테이트에스테르의 표준 염기 촉매화된 축합에 의해 쉽게 수득할 수 있다.
방법 H : 아미노 작용 그룹으로, 알콕시알킬리덴 그룹중 알콕시 작용 그룹의 치환
-NB1C1그룹이 아미노그룹인 일반식(I)의 화합물들은, 방법 F와 유사한 조건을 사용하여 방향족 환상에 적절히 치환된 1-페닐-3-(1-알콕시알킬리덴)-2(1H, 3H)-인돌온중 (C1-C2)알콕시 작용그룹을 치환시킴으로써 역시 편리하게 제조한다.
필요한 3-(1-알콕시알킬리덴)전구체들은, 상기에서 설명한 방법에 의해 수득할 수 있는 적절한 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온과 오르토포르메이트 또는 오르토아세테이트의 축합에 의해 수득된다(참조 : 하기 제조 실시에 M5).
정신 분열증 환자 치료에 있어서 본 발명의 신규화합물들의 임상적 효능은 그들의 강력한 가바효능 활성에 의해 나타난다. 가바효능작용이란 동물 실험에서 3-머르캅토프로피온산에 의해 유도된 경련을 억제하는데 있어서, 이들화합물들의 감마-아미노부티르산(GABA)활성을 지칭한다. 〔참조 : 예를들어 Roberts and Taberner, Brit, J. Pharmacol. 61 : 476p, 1977 ; Adcock and Taberner, Biochem. Pharmacol. 27 : 246 ; 1978〕.본 실험에 있어서, 실험동물들은 실험전에 18시간 동안 굶긴 17내지 21g의 스위스 CD종, 찰스-리버 수컷 마우스(Swiss CD strain, Charless-River male mice)이다. 화합물들은 5% 에탄올, 5% 에몰포어 620(emulphor 620) 및 90% 생리적 식염수를 함유하는 비히클로 피하 또는 경구로 투여하며, 비히클 단독을 투여하여 대조처리용으로 사용된다. 화합물들은, 만일 활성형태라면 ED50치 결정에 대한 자료를 완성하기 위해 0.5×log10 용량 연속으로 실험한다. 각기 다른 용량에서는 10ml/kg의 일정한 주사부피를 제공하기 위해 용액농도를 변화시킨다. 그룹별 마우스들에 실험물질을 투여하고, 한시간 후 3-모르캅토프로피온산(MPA(32mg/kg을 복강내로 투여하고, 이후 10분동안 계속하여 관찰한다. 비처리 마우스들에서는 MPA를 투여하면 투여 4분내에 간대성 경련이 일어난다. 만일 10분간의 실험기간 동안에 경련이 일어나지 않으면, 투여된 마우스에서 MPA경련에 대한 보호가 일어났다고 간주된다. 본 실험에서 일반식(Ia)의 화합물들은 강력한 활성을 나타낸다. 예를들면, 피하 ED50치는 1-3-플루오르-4-메톡시-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온에 대한 6.6mg/kg으로부터 다른 상응하는 1-(4-(메틸페닐), 1-(4-메틸티오페닐)동족체들에 대한 약 56mg/kg까지의 범위이다. 1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온과 수많은 동족 화합물들은 본 실험에서 심지어 100mg/kg에서도 활성을 나타내지 않았다. 일반식(Ib)의 극히 소수의 화합물들만이 이러한 작용을 나타냈는데 ; 예를들면 1-(3-플로오로-4-메톡시페닐-3(2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 그들의 N-메틸동족체 ; 및 특히, 경구적으로는 18내지 32mg/kg과 피하로는 3.2내지 5.6mg/kg의 ED50치를 나타내는 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 등이다.
과도불안의 치료에 있어서 본 발명의 신규 및 공지화합물〔일반신(Ib) 및 (I)의 임상적 효능은 생체내 실험에서 3H-플루니트라제팜(3H-FNP) 결합에 대한 그들의 강력한 효과로 나타난다. 이 효과는 코이와 바이스만의 방법에 의해 측정된다(Koe and Weisman, J. Clin. Pharmacol. 21 : 397S, 1981). 상기에서 서술한 종류의 5마리 마우스 그룹들에 200micro-Ci/kg의3H-FNP의 정맥내 주사 1시간전에 실험화합물 또는 비히클 320마이크로몰/kg을 피하 주사한다.3H-FNP주사 20분 후, 마우스들을 경부 탈골시켜 죽이고, 뇌를 적출하여 즉시 냉동시킨다. 각각의 뇌들을 빨리 무게를 달고, 브린크만 폴리트론(Brinkmann Polytron)을 사용하여 얼음-냉각시킨 40용적(W/V)의 50mM 염산 트리스 pH7.7 완충액중에서 균질화시킨다. 3개의 1.0-ml시료를 와트만 GF/B유리섬유 여과기(Whatman GF/B glass fiber filter)를 통해 여과하고, 얼음-냉각시킨 완충액 5ml앨리쿼트로 2회 세척한다. 결합된 3H-FNP는 아콰졸-2(Aquasol-2) 10ml를 함유하는 유리병에 여과기를 넣고 방사능을 계산함으로써 측정할 수 있다. 약물-처리된 마우스에서 결합된3H-FNP 비히클-처리된 마우스에 있어서 결합된3H-FNP에 대한 퍼센트로 계산한다. 이 실험에서, 일반식(Ib) 또는 (I)의 화하붐ㄹ들은3H-FNP결합을 증진시키는데, 예를들면 1-(3-클로로페닐)-3-(모르폴리노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-(3-시아노페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴-2(1H, 3H)-인돌온에 있어서 126%로부터 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-(3-플루오르-4-메톡시)-3(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온과 같이 가장 활성인 화합물에 있어서 250% 이상까지의 범위이다.
정신분열증 환자치료(정신분열증 자체를 경감시키거나, 또는 미리 또는 동시 투여된 신경안정제의 완발성 우동장채하는 부작용을 저해하거나 반전시킴) 또는 과도불안 환자들의 치료에 있어서, 본 발명의 호합물들은 경구 또는 비경구를 포함하는 다양한 통상적인 투여경로로 투여한다. 화합물들은 일반적으로, 치료대상 환자들의 체중 kg당 약 0.02내지 12mg, 바람직하게는 약 0.05내지 5mg의 단일 또는 수회 1일 용량으로 경구 투여하는 것이 바람직하다. 만일 비경구 투여가 필요한 경우, 이들 화합물들은 치료대상 환자의 체중 kg당 0.01내지 6mg의 단일 또는 수회 1일 용량으로 투여한다. 그러나, 치료대상 환자의 상태와 사용하는 특정화합물에 따라 전속 내과의사의 판단에 의해, 용량에 있어서 규정된 범위밖으로 약간의 변화가 있을 수 있다.
이 화합물들은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로 또는 단독으로 단일 또는 수회 용량으로 투여한다. 적절한 약제학적 담체들은 불활성 희석제 또는 충진제, 살균수용액 및 다양한 유기용매를 포함한다. 일반식(Ia)의 신규 화합물들 또는 그들의 염 및 약학적으로 허용되는 담체의 조합으로 형성되는 약학적 조성물은 정제, 산제,캅셀제, 로젠쯔(lozenge), 시럽등과 같은 다양한 제형으로 투여한다. 이들 약학적 좋설물은, 필요할 경우, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 보조성분을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여할 경우, 나트륨시트레이트와 같은 다양한 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정한 착화합 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제를 함께 함유하는 정제를 사용한다. 덧붙여, 마그네슘, 스테아레이트, 나트륨라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 타정 목적을 위해 종종 사용한다. 비슷한 종류의 고체조성물도 연질 및 경질 젤라틴캅셀제에서 충진제로서 역시 사용된다. 이들 목적을 위한 바람직한 물질들은 락토오즈 또는 밀크슈가(milk sugar)및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 필요할 경우, 그안의 필수활성 성분은 다양한 감미 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 필요할 경우, 유화제 또는 현탁화제 및 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 또는 그들의 조합물과 같은 희석제와 함께 결합시킬 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 생성물들은 단위용량형태, 즉, 예를들어 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 결합된 활성성분의 적절한 양을 함유하는 단일 물리적 분할 용량 단위로 경구 투여한다. 이러한 단위 용량형태의 예로서 용량 단위 총 중량의 약 10%내지 90%를 구성하는 일반식(Ia), (Ib) 또는 (I)화합물, 즉, 활성 성분 약 1내지 500mg을 함유하는 정제 또는 캅셀제가 있다.
비경구 투여할 경우, 살균수용액(예를들어 수성프로필렌글리클, 염화나트륨, 덱스트로즈 또는 중탄산나트륨용액)중 일반식(Ia), (Ib) 또는 (I)화합물들의 용액 또는 현탁액을 사용한다. 이러한 용량형태는, 필요할 경우, 적절히 완충된다. 비경구 투여할 경우, 적절한 살균액매질의 제조는 본 분야에서는 잘 알려져 있다.
본 발명 화합물등중의 적어도 하나, 즉, 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온은 포솔트등의 항우울 동물모델 실험에서 나타난 바와같이, 유용한 항우울활성을 역시 가지고 있다〔참조 : Porsolt et al., European J. Pharmacol. 47, pp. 379-391 (1978)〕는 사실이 주목되었다. 상기의 가바효능 활성을 가지는 본 발명의 화합물이 간질 치료, 즉 이 질병에 수반되는 간질성 발작을 저해하는데 역시 유용하다는 사실도 더욱 주목된다. 우울의 치료 혹은 간질의 치료에 있어서, 항우울 또는 가바 효능활성을 각기 가지는 본 발명의 화합물들은 정신분열증 또는 과도불안의 치료를 위해 상기에 기술된 용량범위와, 임상학적으로 같은 방법으로 제형화하고 투여한다. 제조의 용이함은 물론 그들의 뛰어난 가바효능 활성에 의거하여 간질치료에 바람직한 화합물들은 정신분열증 치료에 바람직한 화합물들과 일치한다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 예시된다. 그러나 본 발명은 이들 실시예의 특정한 세부사항으로 제한되지 않는다는 것을 숙지하여야 한다. 모든 온도는 섭씨이다.
방법 A
[실시예 A1]
1-(3-클로로-4-메톡시페닐-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(0.67g, 2.45밀리몰), 디메틸아세트아미드디메틸아세탈(90%, 0.45ml, 2.7밀리몰)과 CHCl3(10ml)를 질소하에 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 증발시켜 점성오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하는데, 불순물을 에틸아세테이트로 용출한 후 처음에 오일로 분리되었던(793mg) 생성물을 에틸아세테이트중 2내지 4% 메탄올로 용출한다. 에테르로 결정화하여 정제된 표제 생성물(625mg, 융점 138내지 141℃)을 수득한다.
C19H19N2O2Cl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 66. 56 ; H, 5. 59 ; N, 8.17 ; m/e 344/342
실측치 : C, 66.43 ; H, 5.34 ; N, 8.14 ; m/e 344/342
[실시예 A2]
1-페닐-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-6-클로로-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-(3-클로로페닐)-3-(1-디메틸아미노-에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 A1의 공정으로, 단, 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 및 1-페닐-6-클로로-2(1H, 3H)-인돌온(5.0g, 0.21몰)의 혼합물을 오일인 표제 생성물의 조혼합물로 전환시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실라카겔상에서 크로마토그라피하고, 표제 이성페들을 분리하고 정제한다. 비극성, 급이동성 생성물은 3-클로로페닐 이성체이고, 에테르로 결저오하한다(904mg, 융점 113내지 116°).
C18H17N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 69.11 ; H, 5. 48 ; N, 8.96 ; m/e 314/312
실측치 : C, 69.20 ; H, 5.52 ; N, 9.08 ; m/e 314/312
극성, 완용출성 생성물은 6-클로로이성체이고 오일로서, 이것을 방치하여 결정화하고 펜탄으로 연마한다(0.305g, 융점 118내지 121°)
C18H17N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 69. 11 ; H, 5. 48 ; N, 8.96 ; m/e 314/312
실측치 : C, 58.97 ; H, 5.47 ; N, 8.08 ; m/e 314/312
[실시예 A3]
1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 A1의 공정으로, 단, 디메틸포름아미드디메틸아세탈 1당량을 디메틸아세트아미드디메틸아세탈 대신 사용하고, 처음에 메틸렌 클로라이드 그리고 그다음에는 메틸렌 클로라이드중 7.5% 에틸 아세테이트로 크로마토그라피하고, 에테르펜탄으로 재결정하여 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(10g, 0.041몰)을 표제 화합물(3.73g, 융점 116내지 118°)로 전환시킨다.
C17H15N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 68.34 ; H, 5.06 ; N, 9.38
실측치 : C, 67.99 ; H, 4.82 ; N, 9.25
[실시예 A4]
1-(3-플루오로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 A1의 공정으로, 단, 13 : 7 헥산 : 에틸 아세테이트 그리고 다음에는 3 : 7 헥산 : 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하고, 결정화를 위해 에테르/펜탄을 사용하여, 1-(3-플루오로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온은 (0.80g, 3.5밀리몰)을 표제 생성물(0.53g, 융점 87내지 88.5°)로 전환시킨다.
C17H15N2OF·0.1H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 71.86 ; H, 5.39 ; N, 9.86 ; m/e 282
실측치 : C, 71.57 ; H, 5.10 ; N, 9.84 ; m/e 282
[실시예 A5]
1-(4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
1-(4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(4g, 0.205몰), N-메틸-2-피롤리든 디메틸아세탈(약80%, 53g, 0.245몰 Ber, 97, pp. 3081-7,1964)와 클로로포름(1000ml)을 질소하에서 1.5시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 진공중에서 증발시켜 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트로 두번 재결정화하여 정제된 표제화합물(44.7g, 융점 90내지 93℃)을 수득한다. 이물질(30g)을 80℃ 15mmHg에서 20시간동안 건조시켜, 표제생성물(26.1g, 융점 127내지 9℃)을 수득한다.
C20N2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 74.97 ; H, 6.29 ; N, 8.75 ; m/e 320
실측치 : C, 74.99 ; H, 6.29 ; N, 8.59 ; m/e 320
[실시예 A6내지 A10]
다음 화합물들을 제조하기 위해 방법 A(실시예 A1내지 A5)를 더욱 원용한다. 일람표 순서는 다음과 같다 ; 실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H 및 N 미량분석 : (이론치) 계산치
A6. 5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2-(1H, 3H)-인돌온/디메틸포름아미드디메틸아세탈 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르/CH2Cl2; 63% ; 149-151°; 0.25 H2O에 대하여 (96.98) 66.76, (4.80) 4.50, (9.19)9.12,
A7 9-플루오로-1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 :
6-플루오로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸 포름아미드디메틸 ; 아세탈크로마토그라피 안함 ; 에틸아세테이트/헥산 ; ; 76% ; 155-157.5° ; 0.25 H2O에서 (71.18) 71.10, (5.45) 5.49, (9.77) 10.12.
A8 6-클로로-1-페닐-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸포름아미드디메틸아세탈 ; 에틸 아세테이트/헥산, 벤젠/펜탄 ; 18% ; 148-151° ; (68.34)) 68.69, (5.06) 5.22, (9.38) 9.71.
A9. 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-디메틸아미노-에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 48% ; 187-189° ; (69.92) 69.73, (5.87) 6.06, (8.59) 8.40.
A10. 1-(4-메톡시페닐)-3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
1-(4-메톡시페닐-2(1H, 3H)-인돌온/디메틸-아세트아미드 디메틸아세탈 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 66% ; 176-177.5°; (74.00) 73.81, (6.54) 6.43, (9.09) 8.79.
[제조실시예 A11]
3-(디메틸아미노메틸렌)-2-(1H, 3H)-인돌온
2-(1H, 3H)-인돌온(옥신돌, 50g, 0.376몰), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(50ml, 0.376몰) 및 CHCl3(300ml)를 결합시키고 6시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 150ml로 농축시키고, 표제 생성물(59.5g, 융점 192내지 197°)을 여과에 의해 회수한다. 모액으로부터 두번째 생성물(9.9g, 융점 193내지 196°)을 수득한다〔참조 : Ber. 85 : 774~779(1952) 및 Chem. Pharm. Bull. 23 : 1436~1439(1975)〕.
방법 A에 의한 추가제조(크로마토그라피 또는 재결정을 하지 않음) :
A12. 3-〔1-(디메틸아미노)에틸리덴〕-2(1H, 3H)-인돌온 ;
옥신돌/디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 ; 87% ; 204-207°.
A13. 4-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
4-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 82% ; 220-223°.
A14. 6-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
6-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 100% ; 224-226°.
A15. 7-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
7-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 70% ; 230-232°.
A16. 5-메톡시 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
5-메톡시옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸아세탈 ; 66% ; 222-225°.
A17. 5-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ;
5-클로로옥신돌/디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 ; 67% ; 204-206°.
방법 B
[실시예 B1]
1-(3-클로로페닐)-3-(1-벤질-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
N-벤질-2-피롤리돈(1.58ml, 9.85밀리몰)을 질소하에서 톨루엔(2ml)와 결합시키고, 0내지 5°로 냉각시킨다. POCl3(0.5ml, 5.9밀리몰)을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 톨루엔(3ml)과 1-(3-클로로-페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(1.2g, 4.92밀리몰)을 가하고, 교반된 반응 혼합물을 25°까지 30분동안 가온한 후, 18시간동안 70내지 75°로 가온한다. 반응혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(100ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3, H2O 그리고 염수로 세척한 후, 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일(2.6g)을 수득한다. 오일을, 용출액으로 CH2Cl2를 사용하여 실리카겔상에서 45×150mm크로마토그라피하고, 처음에 오일상태인 것을 에테르/펜탄으로 결정화하여 표제생성물(1.04g, 53%, 융점 72내지 75°)을 수득한다.
C25H19N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.89 ; H, 5.28 ; N, 6.99 ; m/e 402/400
실측치 : C, 74.75 ; H, 5.41 ; N, 6.94 ; m/e 402/400
[실시예 B2]
1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피페리딜리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 B1의 공정으로, 단 크로마토그라피 용출액으로 1 : 1헥산 : 에틸아세테이트를 사용하고 결정화를 위해 펜탄을 사용하며, 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(2.0g, 8.2밀리몰) 및 N-메틸-2-피페리돈(1.3ml, 11.5밀리몰)을 표제 생성물〔180mg, 6.5%, 융점 162내지 165℃〕전환시킨다.
C20H19N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 74.90 ; H, 5.65 ; N, 8.27 ; m/e 340/338
실측치 : C, 70.79 ; H, 5.73 ; N, 8.95 ; m/e 340/338
[실시예 B3]
1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디딜리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 및 6-클로로-1-페닐-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 B1의 공정으로, 단, 1-(3-로클로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온, 6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온(1.36g, 5.56밀리몰) 및 N-메틸-2-피롤리돈(0.9ml, 9.34밀리몰)의 혼합물을 오일인 표제 생성물의 조혼합물로 전환시킨다. 이성체들을 같은 용출액을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피를 통해 분할, 정제하고 고체생성물로서 분리시킨다. 3-클로로페닐 이성체(0.72g, 융점 134내지 137°)가 급이동성이다.
C19H17N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.25 ; H, 5.28 ; N, 8.63 ; m/e 326/324
실측치 : C, 70.03 ; H, 5.26 ; N, 8.69 ; m/e 326/324
더 극성인 성분은 6-클로로이성체(0.10g, 융점 : 177내지 179°)이다.
C19H17N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.25 ; H, 5.28 ; N, 8.63 ; m/e 326/324
실측치 : C, 70.44 ; H, 5.30 ; N, 8.26 ; m/e 326/324
[실시예 B4]
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디딜리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 B1의 공정으로, 단, 용출액으로 에틸 아세테이트를 사용하고 생성물의 결정화를 위해 에테르를 사용하여, 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(1.05g, 3.84몰) 및N-메틸-2-피롤리돈(0.62ml, 6.42밀리몰)을 표제 생성물(0.58g, 융점 126내지 127.5°)로 전환시킨다.
C20H19N2O2Cl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 67.69 ; H, 5.40 ; N, 7.90 ; m/e 356/354
실측치 : C, 67.47 ; H, 5.47 ; N, 7.90 ; m/e 356/354
[실시예 B5]
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디딜리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 B1공정으로, 단, 용출액으로 에틸아세테이트를 사용하여, 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(2.0g, 7.8밀리몰) 및 1-메틸-2-피롤리돈(1.5ml, 15.6밀리몰)을 표제 생성물(0.32g, 융점 68내지 71°)로 전환시킨다.
C20H19N2O2F에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.99 ; H, 5.66 ; N, 8.28 ; m/e 338
실측치 : C, 70.86 ; H, 5.85 ; N, 8.13 ; m/e 338
[실시예 B6내지 B9]
다음의 추가 화합물을 제조하기 위해 방법B(실시예 B1내지 B5)를 더 원용한다. 일람표 순서는 다음과 같다 : 실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H및 N 미량분석 : (이론치)실측치.
B6. 1-(클로로페닐)-3-(N-페닐-N-메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 /N-페닐-N-메틸포름아미드 ; ; 1: 1 헥산 : 에틸아세테이트 ; 에테르/펜탄 ; 19% ; 127내지 129° ; (73.22)73.26, (4.75) 4.84, (7.77) 7.77.
B7. 1-(3-클로로페닐)-3-(N-에틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온/N-에틸-2-피롤리돈 ; 클로로포름 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 38% ; 105 내지 107° ; (70.90) 70.96, (5.65) 5.84, (8.27) 8.46.
B8.1-(3-내지클로로페닐)-3-(N-페닐-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 /N-페닐-2-피롤리돈 ; 1 : 1 에틸 아세테이트 : 헥산 ; 에테르 ; 33% ; 128내지 130°; (74.51) 74.53, (4.95) 5.04, (7.24) 7.22.
B9. 4-클로로-1-페닐)-3(N-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 4-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온 /N-메틸-2-피롤리돈 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/헥산 ; 20% ; 78내지 80° ; (70.25) 69.89, (5.28) 5.56, (8.63) 8.52.
[제조실시예 B10]
3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
질소하에서, N-메틸-2-피롤리돈(3ml)을 얼음욕조에서 냉각시킨다. 옥시염화인(0.91ml, 0.01몰)을 적가한다. 15분 교반후, 욕조를 치우고 추가 N-메틸-2-피롤리돈(3ml)중 2(1H, 3H)-인돌온(옥신돌, 1.3g, 0.01몰) (3ml)를 적가한다. 온도를 40℃까지 높인다. 그후 반응 혼합물을 16시간동안 80°로 가열하고, 냉각시키고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수층을 신선한 에틸 아세테이트로 세척하고, 6N NaOH로 pH9까지 염기성화한후 여과하여 정제한다. 여과물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발건조시켜, 생성된 표제 생성물을 에틸아세테이트로 연마한다. 〔0.24g, 융점 268내지 271℃(분해)〕〔참조 : Ind. J. Chem. 12 : 940-942(1974)〕방법B에 의한 추가제조 :
B11. 6-클로로-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 : 6-클로로옥신돌/1-메틸-2-피롤리돈 ; 크로마토그라피 안함 ; 재결정화 안함 ; 50% ; 227내지 229°
B12. 3-〔1-(p-클로로벤질)-2-피롤리디닐리덴〕-2(1H, 3H)-인돌온 ; 옥신돌/1-(p-클로로벤질)-2-피롤리돈 ; 크로마토그라피 안함 ; 메탄올/에틸아세테이트 ; 46% ; 188내지 190℃.
방법 C
[실시예 C1]
1-(3-메톡시페닐)-3-페디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
질소하의 불꽃 건조된 플라스크중에서, 수소화나트륨(오일중 50% 분산액, 0.96g, 20밀리몰)을 헥산으로 세척하여 오일을 제거한다. 무수디메틸 포름아미드(DMF, 50ml) 및 3-(디메틸아미노틸메렌)-2(1H, 3H)-인돌온〔참조 : Chem. Ber. 85 : 774(1952) ; 3.77g, 20밀리몰〕을 가하고, 혼합물을 30분간 교반한다(가스 발생이 그칠때까지). DMF(20ml)중 m-요오도아니솔(9.36g, 40밀리몰)을 가하고, 다시 Cu2Br2(5.74g, 20밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 40시간동안 120내지 130°로 가열하고, 얼음(300g)에 쏟은 후, 에테르(300ml)와 함께 교반하고, 여과한 후 에테르층을 분리하여 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을, 에틸아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하고, 처음에 오일로 분리되는 표제 생성물을 에테르로 재결정화한다. 〔2.46g(42%), 융점 106내지 108.5°(분해)〕
C18H18N2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 73.45 ; H, 6.16 ; N, 9.52 ; m/e 294
실측치 : C, 73.83 ; H, 5.95 ; N, 9.49 ; m/e 294
[실시예 C2]
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 C1의 공정으로, 단, 크로마토그라피를 하지않고, 에테르/펜텐으로부터 조생성물을 직접 결정화하여, 3-(디메틸아미노메틸렌)-2-(1H, 3H)-인돌온(3.77g, 20밀리몰) 및 4-브로모-2-푸루오로아니솔(4.10g, 20밀리몰)을 NaH(오일중 50% 분산액, 0.96g, 20밀리몰) 및 Cu2Br2(5.74g, 20밀리몰) 와 함께 표제 생성물(0.79g, 융점 113내지 114°)로 전환시킨다.
C18H17N2O2F에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 69.21 ; H, 5.49 ; N, 8.97 ; m/e 312
실측치 : C, 69.06 ; H, 5.55 ; N, 8.95 ; m/e 312
[실시예 C3]
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 C2의 시약량 및 공정으로, 단, 아니솔대신 m-트리플루오로메틸페닐 브로마이드(7.9ml, 50밀리몰)을 사용하여, 표제 생성물(1.43g, 융점 103내지 106°)을 제조한다.
C18H15N2OF3에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 65.05 ; H, 4.55 ; N, 8.43 ; m/e 332
실측치 : C, 64.97 ; H, 4.53 ; N, 8.65 ; m/e 332
[실시예 C4]
1-(3-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 C1의 시약량 및 공정으로, 단, 요오도아니솔 대신 m-요오드톨루엔(5.1ml, 40밀리몰)을 사용하여, 표제 생성물을 제조하고, 에테르/ 펜탄으로 결정화한다. (2.1g, 융점 105내지 108°)
C18H18N2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 77.67 ; H, 6.52 ; N, 10.07 ; m/e 278
실측치 : C, 77.38 ; H, 6.46 ; N, 10.06 ; m/e 278
[실시예 C5]
1-(3-시아노페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 C1의 시약량 및 공정을 사용하여, m-요오도아니솔 대신 3-브로모벤조니트릴(7.3g, 40밀리몰)을 사용하고, 크로마토그라피 용출액으로 1 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하며, 생성물을 정치시켜 결정화하여, 표제 생성물(1.3g, 융점 140내지 143°)을 제조한다.
C18H15N3O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 74.72 ; H, 5.23 ; N, 14.52 ; m/e 289
실측치 : C, 74.32 ; H, 5.30 ; N, 14.43 ; m/e 289
[실시예 C6]
1-(3-메틸페닐)-3-(1-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
환류하에서 18시간동안 반응시키고, 크로마토그라피후에 헥산으로 생성물을 결정화하여, 3-(1-디메틸아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온(4.06g, 20밀리몰)을 본 표제 생성물(0.45g, 융점 96내지 99°)로 전환시킨다.
C19H20N2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 78.05 ; H, 6.90 ; N, 9.58 ; O ,5.47 m/e 292
실측치 : C, 77.85 ; H,6.89 ; N, 9.57 ; O ,5.69 m/e 292
[실시예 C7]
1-(3-메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
질소하에서, 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온(1.0g, 5밀리몰)을 디메틸포름아미드(50ml)에 슬러리화한 NaH의 슬러리(오일중 50% 분산액, 265mg, 5.5밀리몰)에 적가하고, 혼합물을 25°에서 2시간동안 교반한다Cu2Br2(1.43g, 5밀리몰) 및 m-브로모아니솔(1.9ml, 15밀리몰)을 가한다. 혼합물을 130°에서 3.5일 동안 가열하고, 냉각후 얼음과 에틸아세테이트상에 쏟아붓고, NH4OH로 염기성화 한뒤 규조토패드로 여과한다. 여과물로부터 수층을 분리하고, 신선한 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 H2O로 역-세척하고 MgSO4로 건조시켜 활성탄으로 처리하고, 증발 건조시켜 잔사를 에테르로 연마하고 여과하여, 출발물질(110mg)을 수득한다. 에테르 여과물을 증발시켜 오일을 수득하고, CHCl3로 용출시키면서, 실리카겔(75ml)상에서 크로마토그라피한다. 깨끗한 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 오일을 수득하고 CHCl3/ 에테르로 결정화한다. 〔320mg, 융점 127내지 129°(분해)〕
C20H2O2N2에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 74.98 ; H, 6.29 ; N, 8.74 ; m/e 320
실측치 : C, 74.87 ; H, 6.28 ; N, 8.69 ; m/e 320
[실시예 C8내지 C42]
다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 방법 C (실시예 C1내지 C7)를 더 원용한다. 일람표의 순서는 다음과 같다. : 실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화 용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H및 N 미량분석 : (이론치) 실측치.
C8. 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-클로로-4-요오도아니솔 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 벤젠/펜탄 ; 38% ; 148내지 151° ; (65.75)66.15, (5.21)5.26, (8.52)8.47.
C9. 1-(3-에틸페닐)-3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; -3(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-에틸페닐요오다이드 ; 에틸아세테이트 ; 에테르/펜탄 ; 34% ; 112내지 114° ; (78.05)77.75, (6.90)6.88, (9.58)9.53.
C10. 1-(3-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-클로로-4-브로모-6-메틸아니솔 ; 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산 ; 에테르/펜탄 ; 33% ; 147내지 150°; (66.56)66.48, (5.59)5.48, (8.17)7.91.
C11. 1-(2-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-요오도톨루엔 ; 에틸 아세테이트 ; 헥산, 그후 에테르 ; 10% ; 105내지 107°; (77.67)77.23, (6.52)6.44, (10.07)10.06.
C12. 1-(4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/4-브로모아니솔 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르/펜탈 ; 20% ; 136내지 138° ; (73.45)73.49, (6.16)6.20, (9.52)9.69.
C13. 1-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐 요오다이드 ; 1: 1 에틸아세테이트 : 헥산 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 14% ; 165내지 167° ; (58.94)58.91, (3.85)3.94, (7.64)7.57.
C14. 1-(3, 5-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3, 5-디클로로페닐 요오다이드 ; 에틸 아세테이트 ; 재결정화 안함 ; 72% ; 147내지 149.5° ; (61.27)61.02, (4.23)4.15, (8.41)8.57.
C15.5-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 5-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-클로로페닐브로마이드 ; 클로로포름 ; 재결정화 안함 ; 24% ; 165내지 168°; (61.28)61.34, (4.24)4.26, (8.40)8.32.
C16. 1-(2-니트로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모니트로벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 29% ; 213내지 215° ; (66.01)66.04, (4.89)4.91, (13.59)13.63.
C17. 1-(3-브로모페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-디브로모벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 24% ; 118내지 121° ; (59.49)59.46, (4.41)4.16(8.16)8.06.
C18. 1-(2-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/o-클로로요오드벤젠, 크로마토그라피 안함 ; 에테르/펜탄 ; 12% ; 169내지 171° ; (68.34)67.95, (5.06)5.30, (9.38)9.45.
C19. 1-(2, 5-디틸메페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/2, 5-디클로로요오도벤젠 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 19% ; 161내지 163°; (61.27)61.13, (4.23)4.28, (8.41)8.40.
C20. 1-(3, 4-디클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3, 4-디클로로요오도벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 28% ;149내지 151° ; (61,27)91.10, (4.23)4.21, (8.41)8.33.
C21. 1-(3-니트로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-요오도니트로벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 51% ; 113내지 116°; (66.01)65.90, (4.89)4.92, (13.59)13.53.
C22. 1-(4-니트로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모니트로벤젠 ; 크로마토그라피 안함 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 6% ; 189내지 192° ; 0.5H2O에서 (64.14)63.84, (5.07)4.88, (13.20)13.18.
C23. 1-(3-포르밀페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-(2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-요오도벤즈알데히드 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 ; 18% ; 120내지 122° ; (73.95)73.76, (5.52)5.66, (9.59)9.89.
C24. 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 3, 4-디메톡시페닐 브로마이드 ; 크로마토그라피 안함 ; 에테르 ; 6% ; 164내지 167°; (70.35)70.02, (6.22)6.06, (8.64)8.69.
C25. 5-메톡시-1-(3-클로로페닐)-3-(디틸메아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 5-메톡시-3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 클로로포름 ; 메탄올 에테르 ; 9% ; 12내지 130° ; (65.75)65.27, (5.21)5.19, (8.528). 53.
C26. 1-(3-디틸메카바모일페닐)-3-(디틸메아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-요오도-N, N-디메틸벤즈아미드 ; 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산 ; 톨루엔/펜탄 ; 24% ; 180.5내지 183° ; 0.25H2O에서 (70.67)70.95, (6.38)6.18, (12.36)12..35.
C27. 4-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 4-클로로-3-(디틸메아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 클로로포름 ; 클로로포름/에테르 ;5%; 169내지 170° ; (61.28)60.99, (4.23)4.13, (8.40)8.40.
C28. 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디틸메아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모-N, N-디틸메아닐린 ; 에틸 아세테이트 ; 에틸 아세테이트 ; 32% ; 192내지 195°; (74.24)73.92, (6.89(6.84, (13.67)13.99.
C29. 1-(4-메틸페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-디메틸아미노메틸렌)-2-1H, 3H)-인돌온/p-브로모톨루엔 ; 에틸 아세테이트 ; 벤젠/펜탄 ; 23% ; 135내지 137° ; (77.67)77.44, (6.52)6.54, (10.07)10.29.
C30. 1-(4-메틸티오페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-메틸티오페닐 브로마이드 ; 에틸 아세테이트 ; 에틸 아세테이트/펜탄 ; 32% ; 144내지 147° ; (69.64)69.45, (5.84)5.88, (9.03)8.85.
C31. 6-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 6-클로로-3(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 에틸 아세테이트 ; 시클로헥산 ; 2% ; 128내지 130° ; (61.28)61.07, (4.23)4.25, (8.40)8.37.
C32. 7-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 7-클로로-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 에틸 아세테이트 ; 메탄올/에테르 ; 31% ; 172내지 175° ; (61.28) 61.31, (4.23)4.31, (8.40)8.32.
C33. 1-(3-메틸-4-메톡페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모-O-메틸아니솔 ; 에틸 아세테이트 ; 벤젠/펜탄 ; 18% ;172내지 174° (74.00)74.09, (6.54)6.61, (9.09)9.08.
C34. 1-(3-비페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-브로모비페닐 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르 34% ; 131내지 133° ; (81.15)81.55, (5.92)5.93, (8.23)8.10.
C35. 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-클로로-O-브로모아니솔 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/벤젠 ; 27% ; 161내지 163° ; (65.75)65.39, (5.21)5.09, (8.52)8.39
C36. 1-(3-이소프로필-4-메톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모-O-이소프로필아니슬 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/펜탄 7% ; 133내지 136° ; (74.97)74.82, (7.19)7.23, (8.33)8.10.
C37. 1-(3-시아노페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/m-브로모벤조니트릴 ; CHCl3; 에테르/CHCl3; 16% ; 172내지 174; (76.17)75.86, (5.43)5.19, (13.32)13.43.
C38. 1-(3-디메틸아미노페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/m-요오도-N, N-디메틸아닐린 ; CHCl3;에테르/ CHCl3; 17% ; 170내지 172° ; 0.25 H2O에서 (72.20)72.22, (6.47)6.38, (11.48)11.38.
C39. 6-클로로-1-(3-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 6-클로로-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; CHCl3; 에테르/시클로헥산 ; 43% ; 103내지 106°; (63.52)63.54, (4.49)4.57, (7.80)7.86.
C40. 1-(4-클로로페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/p-클로로요오도벤젠 ; 에틸아세테이트 ; 재결정화 안함 ; 48% ; 174내지 176° ; (70.25)69.93, (5.28)5.24, (8.63)8.52.
C41. 1-(3-클로로페닐)-3-〔1-(p-클로로벤질)-2-피롤리디닐리덴〕-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-〔1-(p-클로로벤질)-2-피롤리디닐리덴)〕-2(1H, 3H)-인돌온/m-클로로요오도벤젠 ; 1 : 1 에틸 아세테이트 ; 헥산 ; 에테르 29% ; 115내지 117° ; 0.5H2O에서 (67.57)67.67, (4.76)4.73, (6.30)6.35.
C42. 1-(4 | 메톡시페닐)-3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 3-(1-메틸-2-피롤리디닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온/p-브로모아니솔 ; 에틸아세테이트 ; 에테르 8.7% ; 130내지 132° ; (74.97)74.87, (6.29)6.32, (8.75)8.73.
[제조실시예 C43]
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)인돌
인돌(60g, 0.51몰), 0-플루오로-p-브로모 아니솔(112.2g, 0.547몰), K2CO3(76g, 0.55몰) 및Cu2Br2(14g)을 N-메틸-피롤리돈(600ml)에 결합시키고, N2하에서 교반하면서 48시간 동안 185내지 200°로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 물에 쏟은 후 에틸아세테이트로 수회 추출한다. 유기층을 합하여 H2O, 다음에는 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 활성탄으로 처리한후 농축하여 오일(148g)을 수득한다. 오일 일부(25g)을 1 : 9 CH2Cl2: 헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여, 오일인 표제생성물을 수득하여, 밤새 정치시켜 결정화한다. (7.2g, 융점 65내지 67°).
C15H12NOF에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 74.67 ; H, 5.02 ; N, 5.81 ; m/e 241
실측치 : C, 75.27 ; H,5.22 ; N, 6.10 ; m/e 241
[제조실시예 C44]
1-(3-클로로-4-메톡시메틸)인돌
인돌(14g, 0.120몰), 0-클로로-p-요오도아니솔(34g, 0.127몰), K2CO3(18g, 0.13몰) 및 Cu2Br2(1.0g)을 N-메틸피롤리돈(200ml)속에서 200℃로 24시간 동안 가열한다. 조 생성물을 앞의 실시예에서와 마찬가지로 오일로서(27,8g) 분리한후 증류하고(11.0g, 비등점 169내지 196°/0.3mm), 마지막으로 용출제로서 1 : 1 CH2Cl2: 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 급 이동성 성분인 정제된 표제생성물(5.23g)을 점성오일로서 수득한다.
pnmr/CDCl3/델타/TMS ; 3.9(s), 6.6(d), 6.8내지 7.7(m); m/e 259/287.
완이동성 성분은 탈디메틸화 표제생성물이다. (5.0g ; 점성오일 ; m/e 245/243).
[제조실시예 C45]
디-(4-플루오로페닐)아민
p-플루오로아세트아닐리드(76.5g, 0.5몰), 4-브로모플루오로벤젠(262.5g, 1.5몰), K2CO3(76g, 0.55몰), Cu2Br2(157.8g, 0.55몰) 및 N-메틸피롤리돈(600ml)의 혼합물을 175내지 180°로 가열한다. 저비등점 물질을 축합시킨뒤, 혼합물을 환류하에서 7일동안 가열한다. 혼합물을 60°로 냉각시키고, H2O(2l), 에틸렌디아민(600ml) 및 톨루엔(1.2l)의 혼합액에 넣고 급냉시키고, 여과하여 톨루엔층을 분리하고, H2O(600ml)로 2회 역-세척하고 활성탄으로 처리하고, MgSO4로 건조시켜 진공하에서 오일상 고체로 농축시킨다. 후자를 10% 에탄올성 KOH(1.5l)에 흡수시키고, 18시간동안 환류시키고 진공하에서 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 H2O(750ml)및 에테르(750ml) 사이에 분배시킨다. 수층을 에테르(200ml)로 2회 세척한다. 유기층을 합하고, H2O(200ml)로 2회 역-세척하고 활성탄으로 처리한후, MgSO4로 건조시켜 오일(60.3g)로 제농축한 후, 증류하여 정제된 표제생성물(41.6g, 비등점 158내지 160°/2mm)을 수득한다.
[제조실시예 C46]
1-(4-메톡시페닐)인돌
제조실시에 C43의 공정으로, p-브로모아니솔(140g, 0.75몰), 인돌(60g, 0.51몰), K2CO3(75g, 0.54몰) 및 Cu2Br2(28g, 0.1몰)를 표제생성물로 전환시키고, 크로마토그라피보다는 증류에 의해 정제하고(67.7g, 비등점 150내지 160°/0.4내지 0.5mm), 냉각기 안에서 저장하여 결정화한다(융점 : 52내지 54°).
방법 D
[실시예 D1]
1-(3-하이드록시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
질소하에서, CH2Cl2(5ml)중 실시예 C1의 표제생성물(0.468g, 1.59밀리몰)의 용액을 -78°로 냉각시킨다. 삼브롬화 붕소(0.45ml, 4.77밀리몰)을 가한다. -78°에서 20분간 교반한 후, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한뒤, 물(25ml), 그후 CH2Cl2(20ml)로 희석하고, 15분간 교반한후 포화 NaHCO3로 pH 6내지 7로 조정한다. 수층을 분리하고, CH2Cl2(25ml)로 2회 추출한다. 3유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨후, 진공하에서 농축시켜 고체(0.402g)간 교반한후 포화 NaHCO3로 pH 6내 7로 조정한다. 수츠을 분리하고, CH2Cl2(25ml)을 수득한다. CH2Cl2/헥산으로 재결정화하여 정제된 표제생성물(0.320g, 융점 200내지 203°)을 수득한다.
C17H16N2O2·1/4H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 71.69 ; H, 5.84 ; N, 9.84
실측치 : C, 71.77 ; H, 5.72 ; N, 9.78
[실시예 E]
[실시예 E1]
1-(3-에톡시페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
아세톤(2ml)중 실시예 D1의 표제생성물(0.28g, 1.0밀리몰)을 N2하에서 Na2CO3(0.21g, 2밀리몰)로 1시간동안 교반한다. 그후 요오드화 에틸(2.28ml)및 Na2CO3(0.5g)을 가한다. 혼합물을 11시간동안 환류시키고, 냉각후 염을 여과하여 제거하고, 여과물을 진공하에서 용매 제거한다. 잔사를 1 : 1 에틸아세테이트 : 헥산으로 용출시키면서 실리카겔상에서 15×3.5cm 크로마토그라피한다. 생성된 오일을 톨루엔/펜탄으로 결정화하여, 정제된 표제화합물(51.5mg ; 17% ; 융점 99내지 102°)을 생성한다.
C19H20N2O2대한 원소분석 :
이론치 : C, 74.00 ; H, 6.54 ; N, 9.09
실측치 : C, 73.88 ; H, 6.54 ; N, 8.92
[실시예 E2]
4-브로모-2-클로로-6-메틸아니솔
4-브로모-2-클로로-6-메틸페놀(50g, 0.225몰)과 K2CO3(31.8g, 0.28몰)을 아세톤 중에서 결합시킨다. 디메틸설페이트(32ml, 0.34몰)를 적가하고, 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반한후, 여과하고 진공하에서 오일로 농축시킨다.
오일을 에테르(250ml)에 흡수시키고, 2N NaOH로 2회, 다시 포화증탄산나트륨으로 1회, 염수로 2회 세척한후, MgSO4상에서 건조시키고 오일로 재농축한뒤 증발시켜 정제된 표제생성물(42.9g, 비등점 122내지 124°/0.9mm)을 수득한다.
pnmr/CDCl3/델타/TMS : 2.3(s, 3H, 3.8(s, 3H), 7.3(q, 2H).
방법 F
[실시예 F1]
1-(3-클로로페닐)-3-(피롤리디노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
피롤리딘(0.42ml,5.0밀리몰)을 에탄올(10ml)중 실시예 A3의 표제생성물(0.3g, 1.0밀리몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 3시간동안 교반한 후, 25°에서 16시간 동안 정치시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 증발 건고시킨다. 잔사를 에테르로 연마하고, 여과한후 펜탄으로 세척하여, 정제된 표제생성물(0.253g ; 융점 108내지 112°)을 수득한다.
C19H17N2OCl 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.25 ; H, 5.28 ; N, 8.63 ; m/e 326/324
실측치 : C, 70.50 ; H, 5.36 ; N, 8.80 ; m/e 326/324
[실시예 F2]
1-(3-클로로페닐)-3-모르폴리노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 A3의 표제생성물(0.3g, 1.0밀리몰), 모르폴린(0.45ml, 5밀리몰) 및 에탄올(10ml)를 결합하고, 25°에서 18시간 동안 교반한다. 추가 모르폴린(2ml)을 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 4.5×18cm 크로마토그라피하고, 정제된 표제생성물을 처음에 오일로서 분리시키고, 에테르/펜탄으로 정치상태에서 결정화 한다.
C19H17N2O2Cl 대한 원소분석 :
이론치 : C, 66.96 ; H, 5.03 ; N, 8.22 ; m/e 342/340
실측치 : C, 66.62 ; H, 5.07 ; N, 8.32 ; m/e 342/340
[실시예 F3]
1-(3-클로로페닐)-3-(아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 A3의 표제생성물(0.3g, 1밀리몰)을 에탄올(10ml)와 함께 3분동안 교반한후, 혼합물을 25°에서 1시간동안 NH3로 포화시켜 추가 16시간동안 교반하고 오일도 농축시키고, 진공하에서 정치하여 결정화한다. 펜탄으로 연마하여 정제된 표제생성물(0.25g, 융점 141내지 143°)을 수득한다.
C15H11N2OCl·1/4H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 65.46 ; H, 4.21 ; N, 10.18 ; m/e 272/270
실측치 : C, 65.22 ; H, 4.40 ; N, 10.29 ; m/e 272/270
[실시예 F4내지 F10]
다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 방법 F를(실시예 F1내지 F3)더 원용한다. 일람표의 순서는 다음과 같다.
실시예번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화 용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H및 N미량분석 : (이론치)실측치.
F4. 1-(3-클로로페닐)-3-(벤질아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A3의 표제 생성물/벤질아민 ; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 90% ; 97내지 99° ; (73.32)73.65, (4.75)4.94, (7.77)7.98.
F5. 1-(3-클로로페닐)-3-(메틸아미노메틸렌)-(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A3의 표제 생성물/메틸아민 ; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 73% ; 151.5내지 153° ; (67.49)67.75, (4.60)4.77, (9.84)9.82.
F6. 1-(3-클로로페닐)-3-〔(N-메틸-N-벤질아미노)-메틸렌〕-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A3의 표제생성물/N-메틸벤질아민 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 3% ; 118내지 120° ; 0.5H2O에서 (71.96)71.70, (5.25)5.22, (7.30)7.26.
F7. 6-클로로-1-페닐-3-(아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 첫째 표제생성물/암모니아 ; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 29% ; 170내지 172.5° ; (67.49)67.21, (4.60)4.62, (9.84)9.77.
F8. 6-클로로-1-페닐-2-페롤리디노에틸리덴-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 첫째 표제생성물/피롤리딘 ; 에틸 아세테이트 ; 에테르/펜탄 ; ;28% ; 128내지 131° ; (70.89)70.75, (5.65)5.65, (8.27)832.
F9. 1-(3-클로로페닐)-3-(피페리디노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 표제 생성물/피페리딘 ; 에틸 아세테이트/헥산 ; 애탈아세테이트/헥산 ; 62% ; 153내지 155°; (70.89)70.49,(5.65)5.72, (8.27)8.32.
F10. 1-(3-클로로페닐)-3-(1-아미노에틸리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 실시예 A2의 두번째 표제 생성물/NH3; 크로마토그라피 안함 ; 에탄올 ; 70% ; 200내지 202° ; (67.49)67.37, (4.60)4.67, (9.84)9.95.
방법 G
[실시예 G1]
1-페닐-3-〔1-(1-이미다졸릴)메틸렌〕-2(1H, 3H)-인돌온
벤젠(25㎖)에 현탁시킨 1-페닐-3-(하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온(1.0g, 4.2밀리몰)에 카보닐디이미다졸(0.75g, 4.6밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 여과하여 표제생성물(0.39g, 융점 158내지 161°)을 회수한다.
C18H13N3O·1/2H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 72.96 ; H, 4.76 ; N, 14.18 ; m/e 287
실측치 : C, 72.81 ; H, 4.71 ; N, 14.22 ; m/e 287
[실시예 G2]
1-(3-클로로페닐)-3-〔1-(1-이미다졸릴)-메틸렌〕-2(1H,3H)-인돌온
벤젠(25ml)에 현탁시킨 1-(3-클로로페닐)-3-하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온을 본 표제 생성물(수율 11%, 융점 164내지 166°)로 전환시킨다.
D28H12ClN3O에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 67.19 ; H, 3.16 ; N, 13.06
실측치 : C, 67.12 ; H, 4.04 ; N, 13.21
방법 H
[실시예 H1]
1-(3-클로로페닐)-3-(디에틸아미노메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
1-(3-클로로페닐-3-(에톡시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온(0.15g, 0.5밀리몰), 디에틸아민(5ml, 48밀리몰)및 에탄올(30ml)을 결합시키고, 25°에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 오일로 농축한다. 오일을 에틸아세테이트에 흡수시키고, H2O로 세척한후 염수로 다시 세척하고, 증발시켜 표제생성물을 수득하고, 냉각하여 결정화하고 에테르/펜탄으로 연마한다. (96mg, 융점 74내지 75.5°)
C19H19N2OCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 69.92 ; H, 5.86 ; N, 8.57 ; m/e 328/326
실측치 : C, 69.70 ; H, 5.85 ; N, 8.63 ; m/e 328/326
방법 J
[제조실시예 J1]
1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 4-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온 ; 및 6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온
N-(3-클로로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드(63.1g)과 염화알루미늄(70.2g)을 180내지 200°에서 15분간 가열하고, 80°로 냉각시킨후, 얼음(500g)/진한 염산(250ml)에 쏟아 붓고, CH2Cl2(500ml)로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 다시 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨후, 활성탄으로 처리하고 진공하에서 증발시켜, 고체(54.2g)를 수득한다. 고체를, 용출액으로 19 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 7.5×30cm 크로마토그라피한다. 급 이동성 분획 8내지 11은 4-클로로-1-페닐이성체(2.6g, 융점 87내지 90°)이다. 중간 분획 13내지 14은 1-(3-클로로페닐) 이성체(22.1g, 융점 110내지 112.5°)이다. 1-(3-클로로페닐)및 6-클로로-1-페닐 이성체의 혼합물을 함유하는 분획 15내지 18(19.7g)은 재작업을 위해 보류하거나 또는, 예를들어 실시예 A2에서의 추가 공정에 사용한다. 가장 완이동성 분획 19내지 21은 6-클로로-1-페닐이성체(3.6g, 융점 116내지 118.5℃)이다.
[제조실시예 J2]
1-(3-플루오로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 및 6-플루오로-1-페닐-2(1H 3H)-인돌온
N-(3-플루오로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드(5.3g, 0.02몰)및 AlCl3(15.6g, 0.042몰)의 혼합물을 개구 비이커에서(내부온도 180내지 190°) 가스 발생이 그칠때까지 가열한다. 이 온도에서 10분간의 추가 가열후에, 반응 혼합물을 얼음칩으로 처리하고, 갈색 검을 생성한 후에 에테르로 추출한다. 이후 혼합된 생성물을 상기 실시예에 따라 유기 추출물로 부터 오일(4.7g)로서 분리하고, 용출액으로 5 : 1헥산 : 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔(250g)상에서 크로마토그라피하여 분획(40ml)을 포집한다. 분획 90내지 130은 1-(3-플루오로페닐) 이성체(1.3g, 융점 94내지 96°)이고 ; 중간 분획은 혼합된 이성체이고 ; 분획 170내지 190은 6-플루오로-1-페닐 이성체(0.41g, 융점 63내지 67°)이다.
방법 K
[제조실시예 K1]
N-(3-클로로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드
N-(3-클로로페닐)아닐린(25.1g, 0.123몰)과 염화클로로아세탈(19.6ml, 0.246몰)을 톨루엔(100ml)속에서 4시간동안 환류시키고, 톨루엔을 제거한뒤, 진공하에서 과량의 산클로라이드를 처리하여 오일을 수득하고, 이것은 긁어서 결정화된다. 에탄올 /H2O로 재결정화하여 정제된 표제생성물(32.6g, 융점 94내지 96.5°)을 수득한다.
[제조실시예 K2]
N-(3-플루오로페닐)-알파-클로로아세트아닐리드
N-(3-플루오로페닐)아닐린(7.02g, 0.0375몰)및 클로로아세틸 클로라이드(3.3ml, 0.0412몰)을 벤젠(50ml)속에서 3시간동안 환류시키고, 진공하에서 증류시켜 고체를 수득하고, 펜탄과 에테르로 연마하여 정제된 표제 생성물(8.69g, 융점 115내지 117°)을 수득한다.
방법 L
[제조실시예 L1]
1-(3-플루오로-4-로메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)인돌(7.0g, 0.029몰), N-클로로석신이미드(98%, 4.14g, 0.030몰)및 CH2Cl2(200ml)를 결합시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하여 용액을 수득하여, 진공하에서 증발시켜 반고체로 만든다. 후자를 CH3COOH(120ml)로 희석하고, 70°로 가온한다. H3PO4(85%, 31.3ml)를 소량씩 가하고, 혼합물을 1시간 환류시키후, 냉각하고 포화 Na2CO3로 염기성으로 만들어 에틸 아세테이트(100ml)로 4회 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨후, 진공하에서 증발시켜 고체(7.9g)를 수득한다.
[제조실시예 L2]
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온
상기 제조실시예의 공정으로, 단, 용출액으로 3 : 2 헥산 ; 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그라피하고, 1-(3-클로로-4-메톡시페닐)인돌(0.93g)을 본 표제생성물(0.71g, 융점 165내지167°)로 전환시킨다.
[제조실시예 L3]
1-(4-메톡시페닐)-2(1H, 3H)-인돌온
마지막 크로마토그라피는 생략하지만, 조생성물을 에테르로 3회 연마하여, 1-(4-메톡시페닐)인돌(18.1g, 81밀리몰)을 표제생성물(12.0g, 융점 115내지 117℃)로 전환시킨다. pnmr/CDCl3/TMS/델타 : 3.65(s, 2H), 3.8(s, 3H), 6.6내지 7.4(m, 8H)
여러가지 방법들
[실시예 M1]
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(2-피롤리딘닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온
실시예 L1의 표제생성물(1.0g, 3.9밀리몰) 및 2-에톡시-1-피롤린(1.3g, 11.7밀리몰, Chem. Pharm. Bull, 17, pp. 2230내지 2239, 1969)를 톨루엔(10ml)속에서 결합시키고, 20시간 동안 환류한다. 추가의 2-에톡시-1-피롤린(2ml)를 가하고, 2시간동안 계속 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 얼음물과 에틸아세테이트로 희석한후, 유기층을 분리하여 NaHCO3, H2O및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 고체인 조 표제 생성물(1.5g)을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔상에서 4.5×18.0cm 컬럼 크로마토그라피하는데 tlc에 의해 기록하면서 에틸아세테이트를 용출액으로 사용한다. 완용출성 분획들(Rf0. 1, 1 : 1 에닐아세테이트 : 헥산)을 합하고, 증발시켜 고체를 수득하고, 에틸아세테이트로 재결정화하여 정제된 표제생성물(0.472g, 융점 169내지 171℃)을 수득한다.
C19H17N2O2F에 대한 원소분석 :
이론치 : C, 70.35 ; H, 5.28 ; N, 8.46
실측치 : C, 70.31 ; H, 5.52 ; N, 8.56
두번재 생성물(0.097g, 융점 168내지 170℃)을 모액으로 부터 수득한다.
다음의 추가 화합물들을 제조하기 위해 실시예 M1의 방법을 더 원용한다. 일람표의 순서는 다음과 같다 : 실시예 번호 ; 생성물의 명칭 ; 출발물질의 명칭 ; 크로마토그라피 용출액 ; 결정화용매 ; 수율 ; 융점 ; C, H및 N 미량분석 : (이론치)실측치
M2. 1-페닐-3-(2-퍼하이드로아제피닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온/3, 4, 5, 6-테트라하이드로-7-메톡시(2H)아제핀, 크로마토그라피 암함 ; 벤젠/펜탄 ; 46% ; 144내지 146° ; (78.91)78.59, (6.62)6.60, (9.21)9.15.
M3. 1-(3-클로로페닐)-3-(2-퍼하이드로아제피닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 및 6-클로로-1-(3-클로로페닐-3-1(2-퍼하이드로아제피닐리덴)-2(1H, 3H)-인돌온 ; 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 및 6-클로로-1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온 /3, 4, 5, 6-테트라하이드로-7-메톡시(2H)아제핀의 혼합물 ; 에틸아세테이트/헥산 ; 재결정안함 ; 각기 44% 및 9% ; 144내지 146°및 158내지 161° ; (70.89)71.20및 70.26 ; (5.65)5.60 및 5.56 ; (8.27)8.30 및 8.10
[제조실시예 M4]
1-(4-플루오로페닐)-5-플루오로이사틴
옥살릴 클로라이드(9.62ml, 011몰)을 CH2Cl2(45ml)에 용해시킨다. CH2Cl2(145ml)중 1-(4-플루오로페닐)아민(19.7g, 0.094몰) 용액을 15분에 걸쳐 가하고, 온도를 23°내지 28°로 상승시킨다. 1시간 교반후에, AlCl3(40.8g)을 15분에 걸쳐 가하고, 온도를 20°내지 30°로 상승시키고, 냉각시켜 30°이하로 유지되도록 한다. 10분간 교반후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(250ml)와 얼음물(500ml)에 가한다. (온도는 30℃까지 상승한다). 수층을 에틸아세테이트(250ml)로 2회 세척한다. 유기층을 합하여 H2O(400ml)로 1회 역-세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하고, 1 : 1에테르 : 헥산(100ml)로 연마하여, 표제 생성물을 회수한다. 〔19.9g, 융점 180내지 190°, tlcRf0.55(1 : 1 에테르 : 헥산)〕
[제조실시예 M5]
5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온
상기 제조실시예의 표제 생성물(4.8g), KOH(85%, 3g), 하이드라진 수화물(64%, 50ml)및 디에틸렌글리콜의 혼합물을 교반하고, 125°로 천천히 가열한다(60°까지 가온하는 동안 발열 반응이 관찰된다). 125°에서 16시간 교반후, 혼합물을 1시간동안 140°로 가열하고, 다음 50°로 냉각시킨후 H2O(300ml)에 쏟아붓고, 진한 염산으로 산성화한뒤 CH2Cl2로 2의 추출한다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시킨뒤 진공하에서 증발하고, 여과물을 증발시켜 표제 생성물을 수득하고, 이소프로판올로 재결정한다. 〔2.7g ; 융점 135내지 140° ; tlcRf0.5(1 : 1 에테르 : 헥산 ; m/e 245〕
[제조실시예 M6]
1-(3-클로로페닐)-3-에톡시메틸렌-2(1H, 3H)-인돌온
1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온(2.4g, 0.01몰)및 트리에틸오르토포르메이트(8.3ml, 0.05몰)를 합하고 18시간 동안 150±10°에서 가열한다. 오르토포르메이트를 20ml 더 가하고 2시간 연속 가열한다. 반응 혼합물을 25°로 냉각시키고, 에테르로 희석시킨뒤, H2O로 세척후 다시 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 진공하에서 농축시켜 오일상 고체를 수득한후, 펜탄으로 연마하여 고체(4.2g)를 수득한다. 이 고체를, 4 : 1 헥산 : 에틸아세테이트를 용출액으로 사용하면서 실리카겔 상에서 7.5×15cm 크로마토그라피하여 정제된 표제 생성물(0.5g ; 융점 132내지 134° ; m/e 310/299)을 수득한다.
[제조실시예 M7]
1-페닐-3-(하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
칼륨 t-부톡사이드(1.63g, 14.5밀리몰) 및 무수에탄올(5ml)를 80°로 가열한다. 1-페닐-2(1H, 3H)-인돌온 (2.09g, 10밀리몰)을 가하고, 다시 에틸 포르메이트(1.09ml, 13.5밀리몰)을 가한다. 혼합물을 5분동안 가열하고 25°로 냉각시킨 후, 거의 고체인 덩어리를 몰(50ml)와 분쇄 얼을으로 희석하고, 3N HCl로 pH3까지 산성화하고, 여과하여 표제생성물(2.2g, 융점 192내지 195° ; m/e 237)을 회수한다. 〔참조 : J.Parkt, Chme. 135° ; 345내지 360 (1932) ; J. Med, Chem 8 : 637(1965)〕
[제조실시예 M8]
1-(3-클로로페닐)-하이드록시메틸렌)-2(1H, 3H)-인돌온
전술한 실시예의 공정으로, 1-(3-클로로페닐)-2(1H, 3H)-인돌온 (1.22g, 5밀리몰)을 표제 생성물(1.21g, 융점 : 175내지 178℃ , m/e 273/271)로 전환시킨다.

Claims (7)

  1. 일반식(III)의 인돌온을 반응-불활성 용매중 50내지 100℃에서 일반식(IV)의 아미드아세탈과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기식에서 R1은 (C1-C2)알킬이고 ; A2는 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 둘다 메틸이거나 ; 또는 A2및 B1은 함께 1, 3-프로필렌이고, C1은 메틸이며 ; W는 수소, 클로로 또는 플루오로이고 ; W1, X1및 Y1은 각기 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로 또는 메톡시이다.
  2. 제1항에 있어서, A2가 수소 또는 메틸이고, B1및 C1은 둘다 메틸인 방법.
  3. 제2항에 있어서, B1및 C1은 둘다 메틸이고, W는 수소이며, W1, X1및 Y1중 2 또는 3개가 4-메톡시가 아닌 방법.
  4. 제3항에 있어서, W1및 Y1은 수소이고, X1은 3-클로로인 방법.
  5. 제4항에 있어서, A1, B1및 C1이 메틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, A2와 B1이 함께 1, 3-프로필렌이고, C1이 메틸인 방법.
  7. 제6항에 있어서, W, W1및 X1이 수소이고, Y1이 4-메톡시인 방법.
KR1019860005906A 1982-09-20 1986-07-19 1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법 KR860001271B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019860005906A KR860001271B1 (ko) 1982-09-20 1986-07-19 1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US420544 1982-09-20
US06/420,544 US4476307A (en) 1982-09-20 1982-09-20 Heteroylidene indolone compounds
KR1019830004396A KR860001270B1 (ko) 1982-09-20 1983-09-19 1-페닐-2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법
KR1019860005906A KR860001271B1 (ko) 1982-09-20 1986-07-19 1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019830004396A Division KR860001270B1 (ko) 1982-09-20 1983-09-19 1-페닐-2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR860001271B1 true KR860001271B1 (ko) 1986-09-04

Family

ID=27348405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860005906A KR860001271B1 (ko) 1982-09-20 1986-07-19 1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR860001271B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR860001270B1 (ko) 1-페닐-2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법
JP5244091B2 (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドールアミド誘導体
US4131611A (en) Azabicyclohexanes
US4196120A (en) Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
US6235752B1 (en) Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with CRF receptors
KR860001271B1 (ko) 1-페닐 -2(1h, 3h)-인돌온유도체의 제조방법
KR860001297B1 (ko) 1-페닐-2(1h, 3h)-인돌온 유도체의 제조방법
KR860001272B1 (ko) 1-페닐-2(1h, 3h)-인돌온 유도체의 제조방법
WO2004080947A1 (ja) イミノエーテル誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
AU2002331179B2 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
JP2003171275A (ja) ＰＰＡＲδアゴニスト
US4879391A (en) 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolone psychotherapeutic agents
GB1599518A (en) 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof
JP2011001309A (ja) オキシインドール誘導体及び神経細胞死抑制剤
US4977178A (en) Method of treating anxiety and depression with 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents
US4861880A (en) 1-phenyl-2(1H,3H)-indolone psycho-therapeutic agents
AU2002331179A1 (en) Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents
JPH0128019B2 (ko)
HUT60492A (en) Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds
JPS63500239A (ja) カテコールカルボキサミド類
CS363391A3 (en) Process for preparing 3-alkylated indole
IE45151B1 (en) New 1-(azacyclic aralkoxyphenyl)-2-or-3-(bis-arylalkylamino)-alkanes,process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US4337264A (en) Tertiary aminoacids in the treatment of pain
FR2669928A1 (fr) Nouveaux derives de pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19900723

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee