KR840002243B1 - 트랜스-3-(4-옥소-4h-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 유도체의 제조방법 - Google Patents

트랜스-3-(4-옥소-4h-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 유도체의 제조방법 Download PDF

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에프. 호프만-라롯슈 앤드 캄파니 아크티엔게젤샤프트
쿠르트 네젤보쉬, 한스 스튀클린
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Abstract

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Description

트랜스-3-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 유도체의 제조방법
본 발명은 항알러지제로 유용한 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 트랜스-3-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R1은 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 디-(C1-C7)알킬-N(CH2)n-O-, 하이드록시-저급알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노-저급알킬아미노 또는 디-저급알킬-아미노이고,
n은 2 내지 7의 정수이다.
상기 정의에서, "저급알킬"은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내수 4의 직쇄 및 측쇄알킬로서,예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-펜틸, n-헵틸 등이다. "저급알콕시''는 저급알킬 그룹이 상기에 정의한 바와 같은 알콕시그룹으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 펜톡시등이 있다. "저급알킬티오"는 저급알킬이 상기에서 정의한 바와 같은 알킬티오그룹으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 펜틸티오 등이 있다. "저급알킬설피닐"은 저급알킬 그룹이 상기에 정의한 바와 같은 알킬설피닐그룹으로, 메틸설피닐, 에틸 설피닐 등을 말한다. "저급알킬설포닐"은 저급알킬그룹이 상기에서 정의한 바와 같은 알킬설포닐 그룹으로, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 들 수 있다. "저급사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 사이클로 알킬그룹으로, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다. "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요드를 뜻한다.
"하이드록시-저급알콕시"는 하나의 수소원자가 하이드록시그룹으로 치한된 상술한 저급알콕시그룹으로, 2-하이드록시-에톡시, 2-하이드록시-프로폭시 등을 들 수 있다.
"모노-저급알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필 아미노 등의 잔기를나타내고, "디-저급알킬아미노"는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 디-이소프로필 아미노 등의 잔기를 말한다.
"디(C1-C7)알킬-N(CH2)n-O-는 디메틸아미노-에톡시, 디에틸아미노-에톡시, 디이소-프로필아미노-부톡시, 디프로필아미노-에톡시 등의 잔기를 나타낸다.
본 발명 화합물 중 바람직한 것은 R1이 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급알콕시 또는 저급알킬티오인 화합물이다.
일반식(I)의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 R1이 저급알킬 또는 저급알킬티오인 화합물이고, R1이 하이드록시 또는 저급알콕시인 화합물, R1이 저급알킬 설피닐인 화합물도 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다 :
트랜스-3-(6-하이드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-이소프로폭시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산 :
트랜스-3-[6-(메틸설피닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산 :
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물이다 :
트랜스-3-(6-에톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-n-프로폭시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-n-부톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-에틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-n-프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-n-닉틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-브로모-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-플루오로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-니트로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-아미노-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-디메틸아미노-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-트리플루오로메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-3급-부틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-이소부틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
트랜스-3-(6-2급-부틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 :
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하기 일반식(II)의 화합물을 가수분해하고, 필요에 따라 생성된 일반식(I)의 화합물을 염기와 반응시켜 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 생성된 R1이 아미노, 모노-저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 디-(C1-C7)알킬-N(CH2)n-O-이고 n이 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서,
R1은 전술한 바와 같고
R22는 저급알킬이다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 물 또는 아세트산과 같은 용매 내에서, 바람직하게는 선택된 용매의 환류온도에서 무기산(예 : 염산)을 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염기와 반응하여 염을 형성한다. 이런 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 같은 알칼리금속 수산화물 ; 수산화칼슘, 수산화 바륨 같은 알킬리 토금속 수산화물 ; 나트륨 에탄올 레이트, 칼륨에탄올 레이트 같은 알칼리금속 알콕사이드 ; 피페리딘, 디에틸아민, N-메틸글루카민, N-(2-아미노 에틸) 글리신 같은 유기염기 등이 있다.
R1이 아미노, 모노-저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 디-(C1-C7)알킬-N(CH2)n-O-이고 n이 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 산과 반응하여 염을 형성한다. 이런 산으로는 약학적으로 허용되는 유기 및 무기산, 예를들어 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 말레산, 아세트산, 염산, 브롬산, 황산등이 있다. 이런 염은 통상의 방법으로 형성시킬 수 있다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다:
(a) 하기 일반식(Ⅱa)의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 3-클로로 아크릴산 유도체와 반응시키거나,
Figure kpo00003
(상기 일반식에서,
R11은 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐, 저급알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 디-저급알킬아미노 또는 디-(C1-C7)알킬-N(CH2)n-O-이고,
R22및 n은 전술한 바와 같다)
(b) 하기 일반식(IIb)의 화합물을 제조하기 위해서, 하기 일반식(V)의 화합물로부터 보호그룹을 분리 제거시켜 제조한다.
Figure kpo00004
(상기 일반식에서,
R14는 아미노, 모노-저급알킬아미노, 하이-드록시 또는 하이드록시-저급알콕시이고,
R15는 보호된 아미노-, 모노-저급알킬아미노-, 하이드록시-또는 하이드록시-저급알콕시-그룹이고, R22는 전술한 바와 같다)
상기반응 a)에 따라, 일반식(IIa)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 3-클로로아크릴산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. .
일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물[이는 하기 일반식(IVa)의 트랜스 배열 또는 하기 일반식(IVb)의 시스배열 또는 이의 혼합물일 수 있음]과 N-3-알킬화시키는 반응은 염기, 예를들어, 알칼리금속 탄산염(예 : 탄산칼륨), 알칼리금속 수소화물(예 : 수소화나트륨) 또는 알칼리금속 알콕사이드(예 : 나트륨 메톡사이드) 존재하에 약 25°내지 약 100℃에서 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매를 사용하여 수행한다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서,
R22은 전술한 바와 같다.
나트륨메톡사이드를 염기로 사용할 경우, 메탄올 같은 저급알칸올을 용매로 사용할 수 있다.
바람직하게는, 염기로서 탄산칼륨을, 용매로서 아세톤을 사용하여 혼합물의 환류온도에서 반응시키는 것이다. 다른 바람직한 실시태양에서는 염기로서 수소화 나트륨을, 용매로서 디메틸포름아미드를 사용하여 대략 실온 내지 100℃, 바람직하게는 약 50℃에서 수행한다.
상기 반응 b)에 따라, 일반식(IIb)의 화합물은 일반식(V) 화합물로부터 보호그룹을 분리 제거시켜 제조한다. 바람직한 보호그룹은 완화한 조건하에 제거될 수 있는 그룹으로서, 에테르(예 : 테트라하이드로피라닐에테르, 메톡시에톡시메틸-에테르등) 또는 실릴에테르(예 : 트리메틸실릴-에테르, 3급-부틸-디메틸에테르 등)이 있다.
이 반응에 필요한 반응조건은 사용되는 보호그룹에 따라 다르며, 이는 이 분야의 전문가에게는 공지되어 있다.
상기 보호그룹은, 예를 들어, 대략 실온 내지 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서 할로겐화 수소산(예 : 염산)으로 분리제거시킬 수 있다.
상기 반응(a)에서 출발물질로 사용된 일반식(III)의 퀴나졸리는 유도체논 하기 일반식(VI)의 안트라닐산 유도체를 약 120°내지 약 180℃에서, 바람직하게는 용매부재하에, 포름아미드와 반응시켜 제조할수 있다,
Figure kpo00006
상기 일반식에서,
R11은 전술한 바와 같다.
일반식(VI)의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 3-클로로-아크릴산 유도체는 공지의 화합물이거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응(b)에서 출발물질로 사용된 일반식(V)의 화합물은, 반응(a)의 방법에 따라, 하기 일반식(III')의 보호된 퀴나졸리논과 상기 일반식(IV)의 3-클로로-아크릴산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 일반식에서,
R15는 전술한 바와 같다.
일반식(III')의 화합물은, 일반식(VI)의 안트라닐산유도체로부터 일반식(III)의 퀴나졸리논을 제조하는 공정에서 기술한 바와 같이, 하기 일반식(VI')의 안트라닐산 유도체를 포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 일반식에서,
R15는 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅵ')의 화합물은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
또한 일반식(Ⅲ')의 퀴나졸리논은 하기 일반식(III")의 화합물에 보호그룹을 도입시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 일반식(III")의 화합물을 3,4-디하이드로-2H-피란, 트리메틸클로로실란, 메틸-비닐에테르 등과 같은 시약으로 처리하여 수행한다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서,
R14는 전술한 바와 같다.
일반식(II)의 화합물은 신규의 화합물이며, 이도 본 발명의 영역에 속한다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 쥐에 있어서 피부과민증(cutaneous anaphy-laxis)을 억제하고 알러지 반응을 예방하는데 유용하다. 예를들면 기관지 천식의 예방제로 유용하다. 과민증 억제작용은 쥐를 시험하여 얻은 양성 피부과민증 분석(PCA테스트)으로 알 수 있다. 이 시험은 쥐에 항-혈청을 피내주사하여 얻어지는 양성국소 민감성 반응도 포함한다. 24시간 후 시험화합물[이 경우에는 트랜스-3-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산)을 복강내 투여하고 5분 후 리건과 에반스블루 염료(Reagen and Evans blue dye)를 정맥내 주사한다. 국소항원-항체 반응과 관련된 결과는 피부두드러기로 나타나는데, 이의 크기를 측정한다. 시험 화합물의 활성은 대조군과 비교하여 두드러기의 크기의 감소력으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 또는 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산을 시험화합물로서 16mg/kg
복강내 투여했을 경우, 두드러기 크기의 감소율은 각각 100% 및 87%이다.
항-알러지작용은 양성적으로 과민한 쥐(IgE) 시험에서 알 수도 있다. 이 시험에서, 쥐에게 항-혈청을 정맥내 투여하고 18시간 후 항원(에그알부민)을 정맥내 투여한다. 항원공격은 IHR(Immediate Hypersensitivity Reaction)을 유발시킨다. 항원을 투여하기 전에 항 알러지성 화합물을 정맥내 투여할 경우, 이 화합물을 IHR을 억제하며 기관지 강직을 막는다.
상기 시험에 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산을 0.02mg/으로 경구 투여했을 경우, 기관지 강직의 억제율은 50%이다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 항 알러지제로서, 예를들어 기관지 천식의 예방제로서 환자의 상태에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며 정제, 캅셀, 엘릭서, 현탁제, 용제 등으로 경구, 비경구 투여할 수 있다. 이들은 통상적인 약학적 담체나 부형제, 예를들어 옥수수전분, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 규산칼슘, 디칼슘 포스페이트, 탈크, 락토즈등과 함께 투여할 수 있고, 더욱 이완충제 또는 등장도를 조절하는데 사용되는 시약 등과 함께 투여할 수 있으며, 필요한 경우 멸균화시킬 수 있다. 투여량은 환자의 상태에 따라 다르며, 다른 치료적으로 유익한 물질과 병용할 수 있다.
활성 약제의 양은 범위가 넓으나, 캅셀이나 정제일 경우 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1mg 내지 25mg 함유하는 것이 바람직하다.
투여 빈도는 활성약제의 양, 환자의 요구 및 필요량에 따라 다르다. 일반적으로,1일에 수회로 나누어 100mg까지 투여할 수 있다. 그러나 이 투여용량은 예에 지나지 않으며 이로써 한정되는 것은 아니다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위함이며, 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨를 나타낸다.
[실시예 1]
트랜스-3-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸에스테르의 제조
수소화나트륨의 57% 오일 분산액 1.284g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 4.00g의 메톡시6-메톡시-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다.
반응 혼액을 실온에서 10분 교반하고 50°에서 30분 교반한다. 30°로 냉각시킨 후, 3.02g의 메틸트랜스-3-클로로아크릴레이트를 20ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼액을 50°에서 1시간 가열하고 빙욕에서 냉각시킨 후 100ml의 물을 가한다.
생성된 고형물질을 여과하고 메틸렌클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 184 내지 186°인 순수한 표제 화합물 4.30g을 수득한다.
[실시예 2]
트랜스-3-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
4.30g의 트랜스-3-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르와 110ml의 6N염산과의 혼합물을 15분간 교반, 환류시킨 후, 100ml의 물을 가하고 반응혼액을 빙욕에서 냉각시킨 후 생성된 고형물질을 여과하여 융점이 298 내지 299°인 순수한 표제화합물 3.13g을 수득한다.
[실시예 3]
트랜스-3-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 나트륨염 헤미하나이드레이트의 제조
0.862g의 트랜스-3-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산을 15ml의 물에 녹인 현탁액에, 3.5ml의 1.0N 수산화나트륨을 교반하면서 가한다. 수분 후, 혼액을 여과하고 100ml의 피리딘을 여액에 가한다. 용액을 비등시켜 물을 거의 제거하고 냉각시킨 다음 여과하여 융점이 329 내지 330°인 순수한 표제화합물 0.68g을 수득한다.
[실시예 4]
트랜스-3-(6-메톡시-5-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산, N-(2-아미노에틸)글리신 염의 제조
0.513g의 트랜스-3-(6-메톡시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산을 35ml의 피리딘에 녹인 용액에, 0.248g의 N-(2-아미노에틸) 글리신을 5ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 3ml의 피리딘을 함유한 150ml의 물에 녹인 후 이 용액을 동결 건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 5]
6-이소프로필-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
5.38g의 5-이소프로필안트라닐산과 4.82ml의 포름아미드와의 혼액을 140° 내지 145°에서 교반하며 4시간 가열하고 실온으로 냉각시킨다.
과량의 포름아미드를 진공하에 제거하고 물을 가한다. 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산으로 재결정화시켜 융점이 147°인 순수한 표제화합물 4.50g을 수득한다.
[실시예 6]
트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
수소화나트륨의 57%오일 분산액 1.15g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 25ml의 무수 디메틸포름 아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 3.86g의 6-이소프로필-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다. 반응혼액을 실온에서 30분간, 50°에서 1시간 교반한다. 30°로 냉각시킨 후, 2.68g의 메틸트랜스-3-클로로 아크릴레이트를 10ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼액을 50°에서 1.5시간 가열하고 진공하에 농축시켜 디메틸포름아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고형물질을 여과한 후 메틸렌 클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 145°인 순수한 표제화합물 2.73g을 수득한다.
[실시예 7]
트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
2.995g의 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸에스테르와 175ml의 6N염산과의 혼액을 20분간 교반, 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 175ml의 물을 가하고 반응 혼액을 철야 냉각시킨 후 여과하여 융점이 245°인 순수한 표제화합물 1.58g을 수득한다.
[실시예 8]
트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산나트륨염 0.25몰 하이드레이트
1.29g의, 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산을 20ml의 물에 녹인 현탁액에, 5.0ml의 0.1N수산화나트륨을 교반하며 가한다. 수분 후, 혼액을 여과하고 50ml의 물을 여액에 가한다. 이 용액을 동결건조시켜 1.40g의 표제화합물을 수득한다.
[실시예 9]
트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산, N-(2-아미노에틸) 글리신 염
0.774g의 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산을 50ml의 피리딘에 녹인 용액에, 0.354g의 N-(2-아미노에틸) 글리신을 5ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 용액을 진공하 농축시키고 잔사를 수적의 피리딘에 함유된 50ml의 물에 녹이고, 이 용액을 동결 건조시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 10]
6-사이클로프로필-4(3H)-퀴나졸린
1.77g의 5-사이클로프로필-안트라닐산과 1.6ml의 포름아미드와의 혼액을 140 내지 145°에서 교반하며 4시간 가열하고 실온으로 냉각시킨다.
과량의 포름아미드를 진공하에 제거하고 물을 가한다. 침전물을 여과하고 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점이 201 내지 202°인 순수한 표제화합물 1.40g을 수득한다.
[실시예 11]
트랜스-3-(6-사이클로프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르
수소화 나트륨의 57%오일 분산액 0.395g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 25ml의 무수디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 1.40g의 6-사이클로프로판-4(3H-)-퀴나졸리논을 가한다. 반응 혼액을 실온에서 15분간, 50°에서 30분간 교반한다. 30°로 냉각시킨 후, 1.00g의 메틸트랜스-3-클로로-아크릴레이트를 5ml의 무수디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼액을 50°에서 75분간 가열하고 진공하에 농축시켜 디메틸 포름아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고형물질을 여과한후 메틸린 클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 178°인 순수한 표제화합물 1.24g을 수득한다.
[실시예 12]
트랜스-3-(6-사이클로프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로포노산의 제조
1.18g의 트랜스 -3-(6-사이클로프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르 및 50ml의 6N염산과의 혼액을 13분간 교반, 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 150ml의 물을 가하고 반응혼액을 냉각시킨 다음 여과하고, 조생성물을 피리딘으로 재결정시켜 융점이 291 내지 293°인 순수한 표제화합물 0.38g을 수득한다.
[실시예 13]
트랜스-3-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
수소화나트륨의 57% 오일분산액 0.367g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 25ml의 무수 디메틸포름 아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 1.23g의 6-클로로-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다.
반응혼액을 실온에서 15분간, 50°에서 30분간 교반한다. 30°로 냉각시킨 후,0.91g의 메틸트랜스-3-클로로 아크릴레이트를 5ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응혼액을 50°에서 75분간 가열하고 진공하에 농축시켜 디메틸 포름아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고형물질을 여과한후 메틸렌 클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 171 내지 172°인 순수한 표제화합물 0.95g을 수득한다.
[실시예 14]
트랜스-3-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
0.92g의 트랜스-3-(6-클로로-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 에틸 에스테르와 30ml의 6N염산과의 혼액을 15분간 교반, 환류시킨다.
실온으로 냉각시킨 후 200ml의 물을 가하고 반응 혼액을 냉각시킨 다음 여과하고, 조생성물을 피리딘으로 재결정시켜 융점이 297°내지 298°인 순수한 표제화합물0.31g을 수득한다.
[실시예 15]
6-(메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
1.97g의 메틸 5-(메틸티오)안트라닐레이트와 1.6ml의 포름 아미드와의 혼액을 교반하며 140°내지 145°에서 4시간 가열한 후 190°에서 4시간 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 과량의 포름아미드를 진공하에 제거하고 물을 가한다. 침전물을 여과하고 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정시켜 융점이 203°내지 204.5°인 순수한 6-(메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논 0.73g을 수득한다.
[실시예 16]
트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
수소화 나트륨의 57% 오일 분산액 0.205g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 0.720g의 6-(메틸티오)-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다.
반응혼액을 실온에서 10분간, 50°에서 30분간 교반한다.
30°로 냉각시킨 후, 0.497g의 메틸트랜스-3-클로로아크릴레이트를 5ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 이어서 반응혼액을 50°에서 1시간 가열하고 진공하에 농축시켜 디메틸포름 아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고체를 여과한 후, 메틸렌 클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 170°순수한 표제화합물 0.700g을 수득한다.
[실시예 17]
트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-쿼나졸린-3-일]-2-프로페노산의 제조
0.65g의 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산 메틸 에스테르와 30ml의 6N염산과의 혼액을 20분간 교반, 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 l00ml의 물을 가하고, 반응혼액을 냉각시킨 다음 여과하고, 조생성물을 피리딘으로 재결정시켜 융점이 271 내지 272°인 순수한 표제화합물 0.47g을 수득한다.
[실시예 18]
6-이소프로폭시-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
3.90g의 5-이소프로폭시-안트라닐산과 3.2ml의 포름아미드와의 혼액을 140°내지 145°에서 4시간 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 다량의 포름아미드를 진공하에 제거하고 물을 가한다. 침전물을 여과하고 메탄올로 재결정시켜 융점이 206 내지 208°인 순수한 표제화합물 2.99g을 수득한다.
[실시예 19]
트랜스-3-(6-이소프로폭시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
수소화나트륨의 57%오일 분산액 0.888g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 3.31g의 6-이소프로폭시-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다. 반응혼액을 실온에서 10분간 교반하고 50°에서 45분간 교반한다. 30°로 냉각시킨 후, 2.150g의 메틸트랜스-3-클로로아크릴레이트를 7ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼액을 50°에서 1시간 교반하고 진공하에 농축시켜 디메틸포름아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고형물질을 여과한후 메틸렌클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 156.5 내지 157.5°인 순수한 표제화합물 4.00g을 수득한다.
[실시예 20]
트랜스-3-(6-이소프로폭시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
1.44g의 트랜스-3-(6-이소프로폭시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페 노산 메틸에스테르 및 60ml의 6N염산과의 혼액을 5분간 교반, 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 200ml의 물을 가하고 반응혼액을 냉각시킨 다음 여과하고, 조생성물을 아세트산으로 재결정시켜 융점이 232.5°내지 233.5°인 순수한 표제화합물 0.37g을 수득한다.
[실시예 21]
6-(2-디에틸아미노-에톡시)-4(3H)-퀴나졸리논 염산염의 제조
1.00g의 5-(2-디에틸아미노-에톡시)-안트라닐산이 염산염 및 1ml의 포름아미드악의 혼액을 150°에서 7시간 교반하며 가열한다. 과량의 포름 아미드를 진공하에 제거하고 잔사를 메탄올/에테르로 처리하여 0.81g의 고형물질을 얻는 다음, 이를 이소프로필알콜/물로 재결정시켜 융점이 233°내지 234°인 순수한 표제화합물 0.33g을 수득한다.
[실시예 22]
트랜스-3-[6-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산 메틸에스테르의 제조
수소화나트륨의 57%오일 분산액 0.20g을 오일이 없어질 때까지 헥산으로 세척하고 25ml의 무수디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 아르곤 대기하에, 0.94g의 6-(2-디에틸아미노-에톡시)-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다. 반응 혼액을 실온에서 15분간, 50°에서 1시간 교반한다. 30°로 냉각시킨 후, 0.48g의 메틸트랜스-3-클로로 아크릴레이트를 5ml의 무수메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응혼액을 50°에서 1시간 45분 가열하고 진공하에 농축시켜 디메틸포름 아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고형물질을 여과하여 융점이 131°내지 133°인 순수한 표제화합물 1.10g을 수득한다.
[실시예 23]
트랜스-3-[6-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-옥소-4-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산염산염의 제조
1.0454g의 트랜스-3-[6-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산 메틸 에스테르 및 25ml의 6N염산과의 혼액을 20분간 교반, 환류시킨다. 진공농축시켜 황색 고형물질을 얻고, 이를 이소프로필알콜/물로 재결정시켜 융점이 227°내지 230°인 순수한 표제화합물 0.69g을 수득한다.
[실시예 24]
6-(2-하이드록시에톡시)-4(3H)-퀴나졸리논의 제조
1.74g의 5-(2-하이드록시에톡시)안트라닐산과 2ml의 포름아미드와의 혼액을 150°에서 교반하며 7.5시간 가열한다. 물을 가하고 생설물을 여과한 후 메탄올로 결정화시켜 융점이 200°내지 202°인 순수한 표제화합물 1.24g을 수득한다.
[실시예 25]
트랜스-3-[6-(2-하이드록시에톡시)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
2.0479g의 6-(2-하이드록시에톡시)-4(3H)-퀴나졸리논을 60ml의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 용액에, 1.52ml의 트리에틸 아민을 가한 후 1.40ml의 트리메틸실릴클로라이드를 적가한다. 25°에서 1.5시간 교반한 후, 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과 제거한다. 여액을 0.6430g의 57%수소화나트륨(이는 미리 헥산으로 세척하여 오일을 제거시킨다)에 가한다. 아르곤 대기하에 5분간 교반한 후, 반응혼액을 50°에서 45분간 가열하고 30°로 냉각시킨 후 1.3560g의 메틸트랜스-3-클로로 아크릴레이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다.
반응 혼액을 50°에서 75분간 가열하고 진공농축시켜 디메틸포름아미드를 대부분 제기한다. 50ml의 6N염산을 가하고 혼액을 15분간 교반, 환류시킨다.
냉각시킨 후 생성된 고형물질을 여과하고 물로 잘 세척한 다음 건조시켜 융점이 247 내지 248°인 순수한 표제화합물 0.9607g을 수득한다.
[실시예 29]
메틸 시스-3-클로로 아크릴레이트를 사용한 트랜스-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르의 제조
수소화나트륨의 57%오일 분산액 0.274g을 오일이 없어질 때까지 펜탄으로 세척하고 10ml의 무수 디메틸포름 아미드에 현탁시킨다. 아르곤대기하에, 0.941g의 6-이소프로필-4(3H)-퀴나졸리논을 가한다.
반응 혼액을 교반하고 50°에서 30분간 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.663g의 메틸 시스-3-클로로 아크릴레이트를 5ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼액을 교반하고 50°에서 75분간 가열한 후 진공 농축시켜 디메틸포름 아미드를 대부분 제거한다. 물을 가하고 생성된 고형물질을 메틸렌클로라이드/메탄올로 재결정시켜 융점이 144°내지 145°인 표제화합물 0.58g을 수득한다.
[실시예 27]
트랜스-3-(6-하이드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산메틸에스테르의 제조
2.726g의 6-하이드록시-4(3H)-퀴나졸리논을 110ml의 무수 디메틸포름 아미드에 녹인 용액에, 2.6ml의 트리에틸아민을 가한 후 2.6ml의 트리메틸클로로 실란을 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거한다. 여액을, 수소화 나트륨의 57%오일분산액(이는 미리 펜탄으로 세척하여, 오일을 제거시킨다) 1.06g에 한번에 가한다. 반응 혼액을 교반하고 50°에서 90분간 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 2.02g의 메틸트랜스-3-클로로 아크릴 레이트를 100ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응혼액을 교반하고 50°에서 90분간 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 2.02g의 메틸트랜스-3-클로로 아크릴레이트를 10ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응혼액을 50°에서 2시간 가열하고 디메틸포름아미드를 진공 제거한 후 물을 가하여 고형물질을 얻는다. 이를 여과하고 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정시켜 융점이 252 내지 256°인 표제화합물 2.725g을 수득한다.
[실시예 28]
트랜스-3-(6-하이드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
8.35g의 트랜스-3-(6-하이드록시-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 메틸 에스테르와 500ml의 6N염산과의 혼액을 15분간 교반, 환류시킨다.
냉각시킨 후, 물을 가하고 생성된 고형물질을 여과하여 융점이 294°내지 296°인 표제화합물 6.33g을 수득한다.
[실시예 29]
트랜스-3-[6-(메틸설피닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산의 제조
1.823g의 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산을 실온에서 80ml의 물과 7.7ml의 1N수산화나트륨에 녹여 교반한 현탁액에, 1.827g의 나트륨 메타퍼요오 데이트를 가한다. 실온에서 4.5시간 교반한 후, 5ml의 아세트산을 가하고 15분간 교반한 다음 고형물질을 여과하고, 조생성물을 아세트산으로 2회 재결정시켜 융점이 275°내지 276°인 순수한 표제화합물 1.102g을 수득한다.
[실시예 30]
트랜스-3-[6-(메틸설포닐)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산의 제조
1.8845g의 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산을 100ml의 아세트산에 녹여 교반한 현탁액에, 1.63ml의 30%과산화수소를 가한다. 반응 혼액을 교반하고 50°에서 3시간 가열한 후, 실온으로 냉각시켜 여과하고 아세트산으로 재결정시켜 융점이 284°내지 290°인 순수한 표제화합물 0.8097g을 수득한다.
[실시예 A]
Figure kpo00010
방 법
1. 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산을 동량의 락토즈와 잘 혼합한다.
2. 아비셀, 직접압축 전분 및 남아 있는 락토즈와 잘 혼합한다.
3. 마그네슘스테아레이트를 가하고 3분간 혼합한다.
4. 적합한 펀치로 압축시킨다.
[실시예 B]
Figure kpo00011
Figure kpo00012
방 법
1. 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산, 락토즈, 변성전분 및 전호 화분 전분을 적합한 혼합기로 혼합한다.
2. 충분량을 증류수로 과립화시켜 균질하게 만든 후 마쇄한다.
3. 적합한 오븐내에서 건조시킨다.
4. 마쇄하고 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
5. 적당한 펀치가 장치된 압축기로 압축한다.
[실시예 C]
Figure kpo00013
방 법
1. 트랜스-3-(6-이소프로필-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산, 락토즈 및 전분을 적합한 혼합기로 혼합한다.
2. 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고 단시간 혼합한다.
3. 적합한 캅셀화 기구로 캅셀화시킨다.
[실시예 D]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
방 법
1. 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-퀴나졸린-3-일]-2-프로페노산, 락토즈, 변성전분 및 전호학분전분을 적합한 혼합기로 혼합한다.
2. 충분량의 증류수로 과립화시켜 균질하게 한 후 마쇄한다.
3. 적합한 오븐에서 건조시킨다.
4. 마쇄하고 마그네슘스테아레이트와 혼합한다.
[실시예 E]
Figure kpo00016
방 법
1. 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산, 락토즈 및 전분을 적합한 혼합기로 혼합한다.
2. 탈크와 마그네슘 스테아레트를 가하고 단시간 혼합한다.
3. 적합한 캅셀화 기구로 캅셀화 시킨다.
[실시예 F]
Figure kpo00017
방 법
1. 트랜스-3-[6-(메틸티오)-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산을 동량의 락토즈와 잘 혼합한다.
2. 아비셀, 직접압축 전분 및 남아 있는 락토즈와 잘 혼합한다.
3. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 3분간 혼합한다.
4. 적합한 펀치로 압축시킨다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 트랜스-3-(4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기 일반식에서
    R1은 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 디-(C1-C7)알킬-N-(CH2)n-O-, 하이드록시 -저급알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노-저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노이고,
    n은 2 내지 7의 정수이고,
    R22는 저급알킬이다.
KR1019800002704A 1979-07-09 1980-07-08 트랜스-3-(4-옥소-4h-퀴나졸린-3-일)-2-프로페노산 유도체의 제조방법 KR840002243B1 (ko)

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