KR840000154B1 - 신규 6α-플루오로-프레드니솔론 17, 21-디에스테르의 제조방법 - Google Patents

신규 6α-플루오로-프레드니솔론 17, 21-디에스테르의 제조방법 Download PDF

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Description

신규 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디에스테르의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 신규의 6α-플루오로-프레드니솔론 17, 21-디에스테르에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R1및 R2는 1개 내지 6개 탄소원자를 함유하는 알킬기이거나 또는 아릴기이며, Y는 수소 또는 브롬원자이고, Z는 수소원자 또는 (α-또는 β-지향된) 메틸기이다.
단 Z가 수소원자인 경우 R1또는 R2는 메틸이 아니다.
이탈리아공화국 특허원 제25149A/79호에는 다음 일반식(Ⅲ)의 상응하는 3-아세톡시-9β, 11β-에폭시-프레그나-1,3,5-트리엔으로부터 다음 일반식(Ⅱ)의 6α-플루오로-9β, 11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔을 제조하는 일반적인 방법과 신규방법을 기술하고 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서
R1, R2및 Z는 앞에 주어진 정의와 동일하다.
이탈리아공화국 특허원 제26227A/79호에는 다음 일반식(Ⅳ)의 상응하는 1,2-디하이드록시 화합물로부터 일반식(Ⅱ)의 6α-플루오로-9β,11-에폭시프레그나-1,4-디엔을 제조하는 또다른 방법에 대해 기술하고 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서
R1, R2및 Z는 앞에 주어진 정의와 동일하다.
상술한 특허원에는 또한 일반식(Ⅱ)의 특정 화합물을 디플로라죤 디아세테이트 및 6α,9α-디플루오로 프테드 니솔론 17,21-디아세테이트 같은 기존 코르티코이드로 전환시키는 방법을 기술하고 있다.
R1, R2및 Z가 상기 정의와 동일한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 또한 기존제법을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 신규의 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디에스테르로 전환시킬 수도 있으며 또 이 신규 화합물 중의 어떤것은 예외적으로 아주 높은 소염성을 갖게 된다는 사실이 밝혀졌다.
예를들면 일반식(Ⅱ)의 화합물(R1=메틸, R2=부틸, Z=H)을 브롬화수소와 반응시키면 6α-플루오로-9α-브로모-프테드니솔론 17-발러에이트 21-아세테이트(I : R1=메틸, R2=부틸, Y=Br, Z=H)가 제조되며, 이어 트리부틸 주석 하이드라이드와 바로 처리하면 6α-플루오로-프레드니솔론 17-발러에이트 21-아세테이트(I : R1=메틸, R2=부틸, Y=Z=H)가 제조된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 브롬화수소와의 반응은 에폭시 스테로이드의 브롬화반응에서의 통상적인 반응 조건하에서 진행된다. 브롬화수소는 무수상태, 수용액상태 또는 브롬화리튬과 빙초산으로부터 발생시켜 사용한다. 수소브롬화 반응(Hydrobromination)의 바람직한 방법은 식초산이나 사염화탄소 중의 에폭사이드 용액을 빙초산 중의 브롬화수소용액과 처리하는 방법이다.
일반식(Ⅰ)(Y=Br)의 화합물은 트리부틸 주석 하이드 라이드와 반응시켜 상응하는 일반식(Ⅰ)(Y=H)의 화합물을 제조하는 반응은 환류상태의 무수 테트라 하이드로푸란 중에서 진행시키는 것이 일반적이며, 바람직한 것은 2,2'-아조비스이소부티로 니트릴과 같은 자유기 반응개시제 존재하에서 진행시키는 것이다.
일반식(Ⅱ)의 상응하는 9β,11β-에폭사이드로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이 바람직하지만, 특정 경우에는 다른 방법이 편리하게 사용될 수도 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 신규 6α-플로오로-프레드니솔론 17,21-디에스테르와 상응하는 6α-플루오로-프레드니솔론을 기존 제법에 따라 17,21-알킬오토알카노에이트 에스테르로 만들고 이어 산으로서 기존 기법에 따라 이를 분열(Cleavage)시킨 후 또 표준제법을 사용하여 21 위치에 알킬화반응을 시킴으로서 제조될 수 있다.
경우에 따라서는 편리할 수도 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 기타 제조 방법으로는 다음 일반식(Ⅴ)의 상응하는 1,2-디하이드로 화합물을 화학적 또는 미생물학적 방법에 의해 탈수소화 반응시키는 방법이 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서
R1, R2및 Z는 앞의 정의와 동일하다.
일반식(Ⅳ)의 상응하는 화합물로부터 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제조하는 방법은 이탈리아공화국 특허원 제26227A/79호에 기술되어 있다.
그러나 일반식(Ⅴ)의 화합물을 디클로로디시아노 벤조퀴논(탈수소화 반응의 바람직한 화학약품임)으로 탈수소화 반응을 시킬 경우에 더 낮은 수율(70 내지 80%)을 갖게 됨에 반하여 일반식(Ⅳ) 화합물에 동일한 탈수소화 방법을 사용하면 일반식(Ⅱ)의 1,4-디엔을 고수율(90 내지 95%)로 얻을 수 있음을 알게 되었다. 따라서 화합물(Ⅳ)로부터 화합물(Ⅰ)을 제조하는 바람직한 경로는 화합물(Ⅴ)를 경유하는 것보다는 오히려 화합물(Ⅱ)를 경유하는 것이 통상적인 방법이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물로서 바람직한 것은 다음과 같다.
6α-플루오로-프레드니솔론 17-아세테이트, 6α-플루오로-프레드니솔론 17-프로피온에이트, 6α-플루오로-프레드니솔론 17-부티르에이트, 6α-플루오로-프레드니솔론 17-바레르에이트, 6α-플루오로-프레드니솔론 17-벤조에이트의 21-아세테이트, 21-프로피온에이트, 21-부티르에이트, 21-이소부티르에이트 및 21-바레르에이트 에스테르 유도체, 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-아세테이트, 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-프로피온에이트, 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-부티르에이트, 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-바레르에이트, 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-벤조에이트의 21-아세테이트, 21-프로피온에이트, 21-부티르에이트, 21-이소부티르에이트, 21-바레르에이트 및 21-헥사노에이트에스테르 유도체, 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-아세테이트, 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-프로피온에이트, 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-부티르에이트, 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-바레르에이트, 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-벤조에이트의 21-아세테이트, 21-프로피온에이트, 21-부티르에이트, 21-이소부티르에이트21-바레르에이트 에스테르 유도체, 상술한 화합물 중 특히 가치있는 것은 다음과 같다(참고 번호로 명기하였음).
101) 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디아세테이트, 102) 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디프로피온에이트, 103) 6α-플루오로-프레드니솔론 17-바레르에이트 21-아세테이트 104) 6α-플루오로-프레드니솔론 17-벤조에이트 21-아세테이트 105) 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17,21-디아세테이트, 106) 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17,21-디프로피온에이트, 107) 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-바레르에이트 21-아세테이트, 108) 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론 17-벤조에이트 21-아세테이트, 109) 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17,21-디아세테이트, 110) 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17,21-디프로피온에이트, 111) 6α-플로오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-바레르에이트 21-아세테이트, 112) 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론 17-벤조에이트 21-아세테이트.
본 발명은 온혈동물에 비독성, 소염효과량 만큼의 일반식(Ⅰ)의 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디에스테르를 투여하는 것으로 구성되는 온혈동물의 염증을 소염제로서 치유하는 치유법도 발명의 범주 내에 포함한다. 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물들을 국소적(局所的) 주사에 있어 부신당성피질성 스테로이드(Gluco-Corticoid) 활용이 낮음은 물론 소염성이 높기 때문에 국소적 또는 국부적으로 주사할 경우 가치있는 소염제 역할을 하며 특히 전신투여시에 부신당성피질성 스테로이드 활동이 낮아지게 된다.
따라서 이 화합물들은 국소적 투여시에 광물질 평형이 깨질 위험성이나 화합물이 흡수될 경우 기타 전신적 영향이 거의 없기 때문에 바람직하게 높은 소염특성을 갖게 된다.
일반식(Ⅰ)의 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디에스테르는 오인트먼트, 로숀, 크림, 스프레이, 분말, 드롭스(이어드롭스 또는 아이드롭스)좌제, 정제, 펠릿 또는 에어로졸을 포함하는 기존 약리학적 형태로서 국부적 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
[생물학적 특성]
본 발명 화합물의 생물학적 특성은 면펠릿 종양 평가분석을 사용하여 베크로메타죤 디프로피온에이트의 생물학적 특성과 비교한다. 약 135g중량의 시험용쥐암놈(Sprague-Dawley)이 사용되며, 10mg중량의 면펠릿을 국소 마취용으로 에테르 마취하에서 각개 동물에 이식한다. 면펠릿은 사전에 25ml의 시험물질 용액과 50ml의 2% 케레진(Carrageen) 현탁액으로 침적시켜, 방치하여 건조한다. 면펠릿은 0.1, 1 또는 10mg의 시험물질을 함유한다(매물질 각 농도에 대해서 10개 시험용 동물을 사용한다).
1주일 경과 후 이 동물들을 잡고 면펠릿 주위에 형성된 종양을 제거 80℃에서 건조하고 또 평량한다. 부신(副腎) 또는 흉선(胸線)을 또한 제거하여 평량한다. 조정은 물론 베크로메타죤 디프로피온에이트를 사용하여 동일조작을 거쳐 진행된다. 실험 결과는 상응하는 참고 번호를 써서 표 1에 요약하였다.
이 실험 결과로부터 0.1mg/실험용 쥐의 투여로서 베크로메타죤 디프로피온에이트는 효과가 없었으나 본 화합물들은 종양생성을 46.4%까지 저지할 수 있다. 더 활성인 화합물은 베크로메타죤 디프피온에이트의100배투여에 비유되는 활성을 갖는다. 이같이 개선된 소염능력에 불구하고, 본 발명 화합물은 통상적으로 소염작용을 위한 투여보다 100배나 많은 수준의 투여시에도 부신 및 흉선의 중량에는 이렇다할 작용을 일으키지 않는다.
[표 1]
Figure kpo00005
또한 염증치료에 사용되는 유효량 만큼의 1개 또는 그 이상의 본 발명 신규 화합물과 약리학적으로 허용되는 매체로 구성되는 약리학적 조성물도 본 발명 범위에 포함된다.
약리학적 투여형태는 본 분야에 잘 알려진 제법에 따라 제조되며, 또 적합한 경우 학생물질과 같은 기타활성성분을 함유할 수도 있다.
다음의 무제한적인 실시에는 발명에 따라 제조된 국소적인 처방제(Formulations)에 대해 설명하고 있다.
(a) 흡입 에어로졸(Inhalation aerosol)
Figure kpo00006
(b) 로숀
Figure kpo00007
(c) 글리콜 오인트먼트
Figure kpo00008
상술한 제법은 하기 실시예에 설명되었으나 본 발명 및 본 기술분야에 숙련된 기술자에게는 본 발명의 일부로서 생각되어지는 이들의 사용당량 및 생산제품을 제한하려는 의도가 아니다.
[제법 1]
Journal of the American chemical Society 82,4012(1960)에 기술된 바대로 제조된 100g의 9β,11β-에톡시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온을 800ml의 건조 테트라하이드로푸란 및 150ml의 트리에틸오토프로피온 에이트에 현탁시킨 20℃의 현탁액에 1g의 p-톨루엔설폰산을 첨가한다. 1시간 후 반응혼합물은 식초산 칼륨으로 중화한 후 물로 희석한다. 침전물을 수거하여 물로 세척하고 또 진공하에서 건조하여 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-에틸오토프로피온에이트를 정량적 수율로 수득한다. 이 후자의 화합물을 1ℓ메탄올, 0.5ℓ물 및 5ml빙초산의 혼합물 중에 현탁시켜 환류하에 4시간동안 가열하였다. 이어 반응혼합물을 20°로 냉각하고 또 강하게 교반되고 있는 6ℓ수중에 서서히 부어 넣는다. 수득한 침전물을 수거하고, 또 물로 세척한 후 또 진공하에 건조시켜 융점150℃(분해), [α]D+47.5°(C=1, CHCl3)의 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17-프로피온에이트를 수득한다. 이 화합물은 앞에서 기술되지 않았다.
트리에틸오토프로피온에이트 대신에 트리에틸오토아세테이트, 트리메틸오토부티르에이트, 트리메틸오토바레르에이트 또는 트리메틸오토벤조에이트를 사용하고 유사한 방법에 따라9β,11β-에폭시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17-아세테이트, 17-부티르에이트, 17-바레르에이트를 각각 수득한다.
미합중국특허 제3,007,923호에 기술된 바대로 제조된, 9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온을 출발물질로 하고 유사한 제법에 따라 9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17-아세테이트, 17-프로피온에이트, 17-부티르에이트, 17-바레르에이트 및 17-벤조에이트를 제조한다.
미합중국특허 제3007,923호에 기술된 바대로 제조된 9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온을 출발물질로 하고 유사한 제법에 따라 9β,11β-에폭시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17-아세테이트, 17-프로피온에이트, 17-부티르레이트, 17-바레르에이트 및 17-벤조에이트를 제조한다.
[제법 2]
제법 1에 기술한 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17-프로피온에이트 113g을 500ml건조 피리딘에 용해한 0℃용액에 75ml프로피온산 무수물을 적가하여 혼합물을 20 내지 25℃에서 3시간동안 방치하고 또 이어 얼음/물/염산 혼합물에 부어준다. 침전물을 수거해서 물로서 중성까지 세척하고 또 진공하에 건조시켜 융점 138 내지 140℃의 9β,11β-에폭시-16-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디프로피온에이트를 제조한다. 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화시킨 시료는 융점 148℃ [α]P+40°(C=1, CHCl3)를 갖는다.
제법 1에 기술한 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 적합한 17-에스테르와 함께 적합한 아실 또는 아로일클로라이드 또는 무수물을 사용한 이외에는 동일한 방법에 대라 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트를 제조한다.
제법 1에 기술한 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 적합한 17-에스테르를 출발물질로 하는 이외는 유사한 방법에 따라 9β,11β-에폭시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트, 17-벤조에이트 21-아세테이트를 제조한다. 제법 1에 기술한 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 적합한 17-에스테르를 출발물질로 하는 이외에는 유사한 방법에 따라 9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-바레르에이트, 17-아세테이트, 21-벤조에이트 17-아세테이트디에스테르를 제조한다.
[실시예 1]
제법 2에 기술된 바에 따라 20g의 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디프로피온에이트와 200ml 이소프로페닐 아세테이트에 용해된 2g파라 톨루엔설폰산과의 혼합물을 환류하에서 2시간동안 가열하고 20g의 식초산 칼륨으로 중화한 후에 감압하에서 건고시까지 증발시킨다. 잔류물을 에탄올(200ml)에 용해하고 10g의 퍼크로릴 플루오라이드로 0℃에서 16시간동안 처리한다. 이어 반응혼합물을 1ℓ 얼음 물에 부어넣고 또 수득한 침전물을 수거한 후 물로서 충분히 세척하고 또 진공하에서 일정 중량(22g)으로 건조시켜 6α-플루오로-9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디프로피온에이트를 제조한다. 메탄올 중에서 결정화시킨 시료는 다음 특성을 갖는다.
융점 210℃
[α]D+47.5 (C=1, CHCl3)
νmax. 1765, 1740, 1675, 1640, 1620, 1250 내지 1225Cm-1
λmax245nm(
Figure kpo00009
16,500).
제법 2에 기술된 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17-프로피온에이트 21-아세테이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테트를 출발물질로 하는 이외에는 유사한 방법에 따라 6α-플루오로-9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17-프로피온에이트 21-아세테이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테트를 각각 제조한다(표 2).
[실시예 2]
제법 2에 기술된 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21디아세테이트를 반응물질로서 사용한 이외에는 특별한 변화없이 실시예 1의 제법에 따라 6α-플루오로-9β,11β-에폭시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디아세테이트를 고수율로 제조한다. 메탄올로부터 결정화시킨 시료는 다음 특성을 갖는다.
융점 : 175 내지 176°
λmax244nm (
Figure kpo00010
16800)
[α]D+5°(C=1, 디옥산)
제법 2에 기술된 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테르를 출발물질로 사용한 이외에는 유사한 방법에 따라 6α-플루오로-9β, 11β-에폭시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트, 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테르를 제조한다(표 2).
[실시예 3]
제법 2에 기술된 바에 따라 제조된 9β, 11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디아세테이트를 반응물질로 사용된 이외에는 특별한 변화없이 실시에 1의 제법에 따라 6α-플루오로-9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디아세테이트를 고수율로 제조한다.
메탄올 중에서 결정화시킨 시료는 다음 특성을 갖는다.
융점 229°
λmax245nm (
Figure kpo00011
16,800)
[α]D+19°(C=1, 디옥산)
제법 2에 기술된 바에 따라 제조된 9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디온-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트를 출발물질로 사용하는 이외에는 유사한 방법에 따라6α-플루오로-9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트, 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테르를 각각 제조한다(표 2).
[실시예 4]
실시예 3에 기술한 바에 따라 제조된 6α-플루오로-9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온 17,21-디아세테이트(50g)을 5℃ 이하에서 500ml빙초산에 용해한 용액에 식초산에 용해시킨 브롬화수소, 40W/v%용액 16.5ml를 첨가한다. 용액은 0 내지 5℃에서 2시간 유지하고 또 이어 물에 부어넣고, 6α-플루오로-9α-브로모-프레드니솔론 17,21-디아세테이트 침전물을 수거하고 물로 세척한 후 30℃ 진공하에서 건조한다. 150ml메틸이소부틸케톤으로 분쇄시킨 후의 생성물은 다음 특성을 갖는다.
융점 : 213°(분해)
λmax241nm (
Figure kpo00012
14,000)
Figure kpo00013
3340, 1760, 1740, 1665, 1615, 1235 Cm-1
건조 테트라하이드로푸란(600ml) 중에 상기 생성물(40g), 아조비스이소부티르니트릴(1g) 및 트리부틸주석 하이드라이드(40ml)의 혼합물을 환류 기류 하에서 4시간동안 가열하고 또 이어 건고 증발한다. 기름상 잔유물은 헵탄(250ml)와 처리하여 결정으로 만들고 또 침전물을 수거하여 헵탄으로 충분히 세척하고 또 이어 진공하에서 건조시켜 28g의 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디아세테이트를 제조한다. 에틸아세테이트 중에서 결정화시킨 시료는 다음 특성을 갖는다.
융점 249°[α]D+48°(C=1, 디옥산)
λmax242nm (
Figure kpo00014
16,000)
Figure kpo00015
3330, 1765, 1735, 1720, 1675, 1665, 1640, 1615, 1610, 1235 Cm-1
실시예 3에 기술한 바에 따라 6α-플로오로-9β,11β-에폭시-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테르를 출발물질를 사용한 이외에는 유사한 방법에 따라 6α-플루오로-프레드니솔론의 상응하는 17,21-디에스테르를 제조한다(표 3).
실시예 1에 기술한 바에 따라 6α-플로오로-9β,11β-에폭시-16β-메틸-프레그나-1,4-디온-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테르를 출발물질로 사용하는 이외는 유사한 방법에 따라 6α-플루오로-16β-메틸-프레드니솔론의 상응하는 17,21-디에스테르를 제조한다(표 3).
실시예 2에 기술한 바에 따라 6α-플루오로-9β,11β-에폭시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-17,21-디올-3,20-디온의 17,21-디아세테이트, 17,21-디프로피온에이트, 17-부티르에이트 21-아세테이트, 17-바레르에이트 21-아세테이트 및 17-벤조에이트 21-아세테이트 디에스테르를 출발물질로 사용하는 이외는 유사한 방법에 따라 6α-플루오로-16α-메틸-프레드니솔론의 상응하는 17,21-디에스테르를 제조한다(표 3).
[실시예 5]
미합중국특허 제2,841,600호에 기술한 바에 따라 제조된 6α-플루오로프레드니솔론, 트리에틸오토아세테이트 및 식초산무수물을 반응물질로 사용한 이외에는 특별한 변화없이 제법 1 및 제법 2의 일반적인 제조방법에 따라 실시예 4에 기술한 바에 따라 제조된 시료와 동일한 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디아세테이트를 제조한다.
[표 2]
Figure kpo00016
[표 3]
Figure kpo00017
선광은 디옥산 중에서 측정하였다.
융점은 개방 모세관(Open Capillaries)에서 측정하였다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수소브롬화반응(Hydro-bromination)시키고, 또 Y=H인 경우는 바로 트리부틸주석 하이드라이드로 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 6α-플루오로-프레드니솔론 17,21-디에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00018
    상기 일반식에서 R1및 R2는 아릴기 또는 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 수소 또는 브롬원자이며, Z는 수소원자 또는 (α-또는 β-지향성) 메틸기이다.
    단 Z가 수소원자인 경우 R1또는 R2는 메틸이 아니다.
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