KR830002059B1 - Process for the preparation of novel compounds in the form of mul-amyl-pentide - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
Abstract
내용 없음.No content.
Description
본 발명은 생물학과 약학적으로 우수한 성질을 가진 2-(2-아세트 아미도-2-데옥시-3-0-D-글루코피라노실)-알카닐-펩타이드인 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특별히, 본 발명은 면역 조절제 성질이 뚜렷하한 면역보조제인 화합물에 관한 것이며, 이들 화합물은 모든형태, 자연 또는 합성의 면역제의 면역 보호 제작용을 강화시키기 위한 성질에 적합하다.The present invention relates to a method for the preparation of a novel compound which is 2- (2-acet amido-2-deoxy-3-0-D-glucopyranosyl) -alkanyl-peptide with biological and pharmacologically superior properties. More particularly, the present invention relates to compounds which are immunoadjuvant with pronounced immunomodulator properties, which compounds are suitable for properties to enhance the immunoprotective preparation of all forms, natural or synthetic immunoagents.
또한 본 발명은 표준면역보조제를 위한 생물학적 반응제에 관한 것이며 본 발명에 따라 제조된 화합물에 의해 구성된다. 표준보조제와 비교로 조사를 위한 물질의 보조제 성질이 뚜렷하며 면역 억제 물질의 투약제로서 가능한 제제이다.The present invention also relates to biological reagents for standard immune adjuvant and is constituted by a compound prepared according to the present invention. Compared with the standard adjuvant, the adjuvant properties of the substance for investigation are distinct and are possible formulations for the administration of immunosuppressive substances.
또한 본 발명은 요구되는 투여형태를 위한 적합한 약학적 용액으로 만들거나 또는 예방주사로 사용하기에 유용한 형태로 구성되는 활성이 있는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 물론 고려할만한 노력은 상기 지적한 보조제 성질을 부여한 제제를 제조하기 위해 장시간 소요된 것이다. 오랜동안 이들 발견을 위한 노력은 박테리아 특히 마이코 박테리아로 부터 얻어진 것과 같은 자연추출물에 대해서는 결실을 보게됐다. 더욱이 높은 활성과 고순도의 정제, 화학합성으로부터 적은 분자량의 개발로 생성물을 얻는 것이 가능하게 되었다.The present invention also relates to a process for the preparation of an active pharmaceutical composition which consists of a form suitable for use as a vaccine or for the preparation of a suitable pharmaceutical solution for the required dosage form. Considerable effort, of course, is a long time to prepare a formulation endowed with the adjuvant properties indicated above. For many years, these findings have paid off for natural extracts, such as those derived from bacteria, especially mycobacteria. Furthermore, it is possible to obtain a product by the development of low molecular weight from high activity, high purity purification and chemical synthesis.
대표적인 화합물중 하나는 2-(2-아세트 아미도-2-데옥시-3-0-D-글루코피라노실)-D-프로피온일-L-알라닐-D-이소글루타민이며 더욱 간단히 하면 다음 구조식인 N-아세틸-멀아밀-L-알나닐-D-이소글루타민이다.One representative compound is 2- (2-acetamido-2-deoxy-3-0-D-glucopyranosyl) -D-propionyl-L-alanyl-D-isoglutamine, more simply Phosphorus N-acetyl-mulamyl-L-alanyl-D-isoglutamine.
숙주에 이들 화합물을 투여할때, 오일상 보조물없이, 마이코박테리아로 부터 얻어진 자연 추출물의 면역보조제 성질을 명백히 이용할때 면역 자극제와 면역 보조제에 기인한 독성화합물이 얻어진다. 이들 화합물은 개량이 관측되거나 또는 분자의 다양한 부분에 속하는 어떤 관능그룹은로 치환되며(예를들면 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-이소글루타민에서 펩타이드사슬의 처음 아미노산 잔류물의 치환) 처음 화합물 손실의 보조제 효과없이 수행된다. 보조제 효과는 분자안의 상응하는 자리에서 알칸일형태의 다른 그룹에 의해 글루코피라노실 잔류물의 그 위치를 치환시켜 프로피온일 그룹의 대치상에 보존될 수 있다.When administering these compounds to the host, toxic compounds resulting from immune stimulants and immunoadjuvant are obtained when using the adjuvant properties of natural extracts obtained from mycobacteria without oily adjuvant. These compounds may be improved or any functional group belonging to various parts of the molecule may be substituted (e.g., substitution of the initial amino acid residues of the peptide chain in N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-isoglutamine). A) is initially performed without the adjuvant effect of compound loss. The adjuvant effect can be preserved on the substitution of the propionyl group by replacing its position of the glucopyranosyl residue by another group of the alkanyl form at the corresponding site in the molecule.
최종적으로 아미노아실 잔류물인 L-알라닐은 글리실 또는 바람직 하기로는 L-세릴 같은 다른 아미노아실 잔류물에 의해 대치될 수 있으며 또한 L-프로틸, L-트레오닐 또는 L-발릴과 같은 다른 아미노아실 잔류물로 대치시키는 것이 가능하다. 다른 한편, 분자의 다른 부분은 클 확장으로 전체분자 손실의 보조제 효과 없이 개량될 수 없다. 사슬의 이차 아미노 아실잔류물로서, 글루타민산으로부터 유도된 그룹의 펩타이드 사슬에서 존재는 보조제 효과의 유지를 위해서 중요하다. 부가해서, 면역보조제로서 글루타물 잔류물의
본 기술을 공부한 여러 기술진은 모든 활성 물질의 보조제 효과와 어떠한 실험 조건하에서 발열효과 사이에서 명백한 대조가 존재하는 것을 보여 주었다. 쇼죠 고타니등은 화합물과 그람 양성 박테리아(이미 언급한 것)로 부터 얻어진 펩타이드-올리간 부분 사이에 발열량 성질을 부여한다는 가설을 제시하였다. 이러한 가설은 항원자극 효과하에서 표유 동물의 연역 수준에서 메카니즘 사이의 관게에서 가능하게 존재할 수 있는 것이다. 이들은 또한 N-아세틸-멀아밀-펩타이드가 두메카니즘에서 증진되는 것을 제시했으며 화합물을 시험하여 많은 보조제는 많은 열을 가져오고 반대로 적은 보조제가 적은 열을 갖는다는 것을 관찰했다. 불규칙한 결점을 보여주지 않으며 이미 언급한 생성물이 투여와 실험 조건하에서 낮은 열을 보여준다.Several technicians who have studied this technique have shown that there is a clear contrast between the adjuvant effect of all active substances and the exothermic effect under certain experimental conditions. Shojo Gotani et al. Hypothesized to impart a calorific property between the compound and the peptide-oligan moiety obtained from Gram-positive bacteria (already mentioned). This hypothesis may possibly exist in the relationship between mechanisms at the deductive level of stray animals under antigenic effects. They also suggested that N-acetyl-meramyl-peptide is enhanced in both mechanisms and the compounds were tested to observe that many adjuvants bring more heat and vice versa. It does not show irregular defects and the already mentioned product shows low heat under dosing and experimental conditions.
N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민산의 디아민은 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-이소글루타민보다 활성이 적음에도 불구하고 치료율이 우수하다.The diamine of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamic acid is superior in treatment rate despite less activity than N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-isoglutamine.
본분야 기술 개발은 신규 화합물을 제조하는 것이며 분 특허출원은 몇가지 우수한 결론에 도달하게 된다. 사실상 유도체형태의 글루타민 잔류물의
본 결과는 더욱 예상치 않은 것이며 N-아세틸-멀어밀-L-알라닐-D-글루타민(글루타민의
본 발명에 따라 제조된 화합물의 경우는, 아직까지 성취되지 않은 무발열에 의해 특징지워진다.In the case of compounds prepared according to the invention, they are characterized by pyrogen-free, which has not yet been achieved.
이들 관측은 종래 기술과 마찬가지로 발명에 따라 제조된 생성물에 대해 적용할 수 있으며 2-(2-아미노-또는 아실-아미도-2-데속시-3-0-D-그룰코피라노실)-알카닐-짓타이드 형태 화합물로 구성되고 만약 필요하다면 치환과 대체가 상기 물질에 적용또며 이들 생성물은
본 발명은 다음 구조식은 신규화합물의 제조에 관한 것이다.The following structural formula relates to the preparation of novel compounds.
상기 구조식에서 R, R1, R2, R4, R6, R7, X는 다음과 같다.In the above structural formula, R, R 1 , R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , X are as follows.
R은 수소원자 또는 탄소원자 1내지 4로 구성되는 일킬그룹중 하나이고 R1은-NH2, 또는-OH 또는 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 또는 아릴 또는 알킬-아릴기에 의해서 수소 또는 이들 관능기의 다른 것을 치환시켜 생성된 기중하나이며 관능 그룹, 명백하게 아미노 페닐일 수 있다.R is one of the alkyl groups consisting of hydrogen atoms or carbon atoms 1 to 4 and R 1 is -NH 2 , or -OH or alkyl having 10 carbon atoms, or hydrogen or other groups of these functional groups by aryl or alkyl-aryl groups It is one of the groups produced by substituting and may be a functional group, apparently amino phenyl.
R2는 수소원자 또는 아실기이며 관능 그룹일 수 있고 22 탄소원자 바람직하기로는 1내지 4탄소원자르를 포함한다.R 2 is a hydrogen atom or an acyl group and may be a functional group and contains 22 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
R4는 하이드록실 또는 탄소원자 4로 구성되는 아실 또는 알킬기에 의해서 하이드록실의 수소를 치환시켜 생성하는 그룹이며, R6는-NH2, 또는 -OH 또는 아실 또는 알킬기, 포화되거나 또는 되지 않거나, 가지가 있고, 치환되거나 또는 되지 않거나, 1내지 90 탄소원자를 포함하고 부가해서 관능 그룹, 하이드록실, 카복실, 카보닐, 아미노, 사이클로프로판, 매톡시에 의해서 이들 관능기중 하나의 수소를 치환시켜 생성하는 그룹중 하나이다.R 4 is a group formed by substituting hydrogen of hydroxyl by an acyl or alkyl group composed of hydroxyl or carbon atom 4, R 6 is —NH 2 , or —OH or acyl or alkyl group, saturated or not, Branched, substituted or unsubstituted, containing from 1 to 90 carbon atoms, and in addition, produced by substituting hydrogen of one of these functional groups with a functional group, hydroxyl, carboxyl, carbonyl, amino, cyclopropane, methoxy One of the groups.
X는 아미노 아실 잔류물 L-알라닐, L-아르지닐, L-일질, L-아스파라질, L-아스파르틸, L-크리스테닐, L-글루타미닐, L-글루타밀, 글리실, L-히스티딜, L-하이드록시프로필, L-이소레우실, L-레우실, L-메치온일, L-페닐알라닐, L-프로릴, L-세릴, L-레레온일, L-트리프토판일과, L-발일중 하나이며 R7은 포화시키거나 또는 시키지 않은 선상 또는 측쇄알킬 잔류물이며 가능하게 치환된 관능 그룹, 아릴 또는 알킬-아틸 잔류물일 수 있으며 10개의 탄소원자로 구성된다. 일반 구조식 I의 화합물중 어떠한 것은 특별히 발전적이다. 아래의 것은 바람직한 구조의 상응하는 구조식 I의 변하는 인자의 다른 표시를 지적한 것이다.X is amino acyl residue L-alanyl, L-arginyl, L-yl, L-asparazil, L-aspartyl, L-cristenyl, L-glutaminyl, L-glutamyl, glycyl, L-histidyl, L-hydroxypropyl, L-isoleusil, L-leusil, L-methionyl, L-phenylalanyl, L-prolyl, L-seryl, L-leleonyl, L- Triftophanyl and one of L-yl, R 7 is a linear or branched chain alkyl residue, saturated or unsubstituted, and may be a substituted functional group, an aryl or alkyl-aryl residue, consisting of 10 carbon atoms. Some of the compounds of general formula (I) are of particular development. The following points out other indications of the changing factors of the corresponding structural formula I of the preferred structure.
본 구조식에서, 멀아밀 형태 잔류물에 연결된 펩타이드사슬의 이차 아미노 아실 그룹은 D-글루타민 잔류물이다. 다른 한편 일차 아미노 아실 그룹(X로 표시된 것)은 상기 언급한 아미노 아실 잔류물중에서 선택되며 구조식 I 화합물중 바람직한 일차 아미노 아실 잔류물은 L-알라닐이다. 바람직한 이차형태의 화합물 아미노 아실은 L-세릴이며 바람직한 화합물의 다른 형태는 아미노 아실이 글리실이다. 또한 발전적인 화합물은 일차 아미노 아실 잔류물이 L-프롤일, L-트레오닐 또는 L-발일이다. D-글루타밀 잔류물의
본 발명에 따라 생성물의 일반수조식에서 글루코피라노시드의 치환체는 R1, R2, R4와 R6로 기록된다. 다양한 위치는 치환체의 같은 기능성을 갖지 않으며 6위치에서 가장 큰 범위가 제공된다.Substituents of glucopyranoside in the general bath of the product according to the invention are recorded as R 1 , R 2 , R 4 and R 6 . The various positions do not have the same functionality of substituents and provide the largest range at the 6 position.
바람직한 화합물은 1 또는 여러치환체 R1, R4와 R6를 갖으며 단독으로 또는 동시에 하이드록실이다. 발전적인 화합물은 R4가 모노-석신 또는 아세트 아세테르이며 바람직한 화합물은 R6가 아민 관능기 또는 탄소원자 1내지 6를 포함하는 아실 잔류물의 에스테르이며 특별히 아세트 또는 모노석신 에스테르이며 R6는 발전적으로 미콜린산(약 C80내지 C90) 또는 코리노리클린산 (C32)에 상응하는 에스테르이며 바람직한 화합물에서 R2는 아세틸 그룹(-CO-CH3) 또는 수소이다.Preferred compounds have one or several substituents R 1 , R 4 and R 6 and are hydroxyl alone or simultaneously. Developing compounds are R 4 is mono-succinate or acet aceter and preferred compounds are esters of acyl residues containing R 6 amine functional groups or carbon atoms 1 to 6, in particular acet or monosuccinic esters and R 6 Ester corresponding to cholinic acid (about C 80 to C 90 ) or corinolyric acid (C 32 ) and in preferred compounds R 2 is an acetyl group (—CO—CH 3 ) or hydrogen.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루라민의 메틸, 에틸, 프로필, 헥실과 대실 에스테르이며 특별히 바람직한 화합물은 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 부틸에스테르이며 다른 바람직한 화합물은 구조식 I에서 아래표에서 주어진 상응하는 다양한 치환체를 갖는다.Preferred compounds according to the present invention are methyl, ethyl, propyl, hexyl and suryl esters of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-gluramine and particularly preferred compounds are N-acetyl-malamyl-L-alanyl Butyl esters of -D-glutamine and other preferred compounds have the corresponding various substituents given in the table below in formula (I).
본 발명에 따라 생성물의 합성은 최종생성물의 구조로 구성되는 여러가지 잔류물의 연결에서 일렬의 반응으로 구성되며 멀아밀과 첫째와 둘째 아미노 아실이다. 다양한 연속 또는 본 발명에 따라 이들 생성물이 얻어지며 순서에서 서로 다르며 이들 잔류물은 부착된다.The synthesis of the product according to the invention consists of a series of reactions in the linkage of the various residues consisting of the structure of the final product, which is mulamyl and the first and second amino acyls. These products are obtained in various sequences or according to the invention, differing in sequence and these residues are attached.
본 발명에 따라 제조의 첫번째 형태는 멀아민산유도체를 첫째 아미노산 효과적으로 두번째 아미노산의 유도체와 커플링 시키는 것이며 본 발명에 따라서 두번째 형태는 두 아미노산을 커플링시키고 얻어진 디펩타이드를 멀아민산의 유도체와 커플링시킨다. 상기 지적한 두가지 형태에서, 두번째 아미노산 즉 글루타민 구조를 갖는 것은 커플링전에 에스테르화(R7그룹형성)되며 에스테르화는 디펩타이드 사슬 또는 멀아밀-디펩타이드의 커플상에 영향을 미친다. 반응 연속의 선택은 할로겐화 생성물의 생성과 수율로 인도된다.The first form of preparation according to the invention is to couple the mulamine acid derivative to the first amino acid effectively with a derivative of the second amino acid and according to the invention the second form couples the two amino acids and couples the obtained dipeptide with a derivative of the mulamine acid. Ring. In both forms pointed out above, the second amino acid, ie, having a glutamine structure, is esterified prior to coupling (R 7 grouping) and the esterification affects the dipeptide chain or the couple phase of mulamyl-dipeptide. The choice of reaction sequence leads to the production and yield of halogenated products.
본 발명에 따른 제조에서 사용된 멀아민산의 유도체는 멀아민산 관능기 그룹이 커플링동안에 카복실 없이 반응하는 것이 가능하며 치환되거나 또는 블록킹글부에 의해서 보호된다. 같은 방법에서 아미노산 유도체 또는 디펩타이드는 관능기 그룹이 커플링 반응사이에 끼우기 위해서 커플링 단계동안 보호된다. 관능기 그룹의 보호는 통상적 방법으로 실시한다. 카복실 그룹을 보호하여 에스테르와 특별시 벤질 에스테르를 형성하는 것이 발전적이다. (펩타이드 연결손실 없이 가수소분해로 제거될 수 있다). 아미노 그룹의 보호는 알킬-또는 아릴-옥시-카보닐 그룹에 의해서 발전적으로 얻어진다. (가수분해에 의해서 역시 제거된다) 다른 발전적인 블록킹은 로실 그룹(플루엔-설피닐)이며 본 그룹은 파라틀루엔 설폰산의 클로라이드와 아민의 용액과의 반응을 통하여 도입된다. 커플링은 통상 방법에 따라 수행되며 혼합된 무수물의 방법을 사용하는 것이 가능하며 본 방법에서 무수물은 아미노산 또는 디펩타이드를 반응시켜 형성하며 아미노 그룹은 3급아민 존재하에서(명백하게 N-메틸모르포린 알킬 클로로포름에이트(Cl-CO-O-R)로 즉 클루엔에서 보호된다. 형성된 혼합 무수물은 다른 아미노산과 쉽게 커플링되며 커플링은 N, H'-디사이클로 헥실 카보디이미드에 의해서 발전적으로 얻어질 수 있으며, 다른 발전적인 커플링 방법은 카복실 그룹은 커필링시켜 에스테르를 형성하는 발전적으로 석신 아미드 에스테르를 형성하는 방법에 따른 활성화시킨 에스테르 방법이며 커플링반응은 생성물의 라세미화로부터 보호하기 위해서 적합한 조건에서 수행한다. 반응은 상온 또는 그 이하온도에서 수행하는 것이 바람직하며 pH 조건은 중성에 가까운 것이 바람직하다. 또한 적합한 용매에서 조작하는 것이 중요하며, 바람직하기로는 제조된 생성물을 좋게하는 극성용매 사용이며 바람직한 용매는 디메틸 포름 아미드이다.The derivatives of mulamine acids used in the preparations according to the invention enable the mulamine acid functional groups to react without carboxyl during coupling and are protected by a substituted or blocking moiety. In the same way amino acid derivatives or dipeptides are protected during the coupling step in order for the functional groups to be sandwiched between the coupling reactions. Protection of functional groups is carried out in a conventional manner. It is advancing to protect carboxyl groups to form esters and gu benzyl esters. (Can be removed by hydrogenolysis without loss of peptide linkage). Protection of amino groups is obtained evolutionarily by alkyl- or aryl-oxy-carbonyl groups. Another developmental blocking is the rosyl group (fluene-sulfinyl), which is introduced through the reaction of a solution of amine with a chloride of paraluene sulfonic acid. Coupling is carried out according to a conventional method, and it is possible to use a mixed anhydride method, in which an anhydride is formed by reacting an amino acid or a dipeptide and an amino group is present in the presence of a tertiary amine (obviously N-methylmorpholine alkyl Protected with chloroformate (Cl-CO-OR), ie in gluene.The mixed anhydrides formed are readily coupled with other amino acids and the coupling can be obtained evolutionarily by N, H'-dicyclohexyl carbodiimide Another evolutionary coupling method is an activated ester method in which a carboxyl group is formed to form an evolutionarily succinamide ester which forms an ester and the coupling reaction is carried out under suitable conditions to protect the product from racemization. The reaction is preferably carried out at room temperature or below and the pH conditions are It is desirable near the castle. Also, it is important to operate in a suitable solvent, preferably a polar solvent is used to improve the manufactured product and preferred solvent is dimethylformamide.
본 발명에 따른 생성물은 합성에 의해서 제조되며 합성에서 사용된 화합물은 자연 생성물로부터 얻어질 수 있다. 아래에 주어진 주요 지시는 구조식 I과 상응하는 생성물 합성을 위한 다양한 진행에 관한 것이며 처음에는 각 단게 분리를 관찰하며 다음은 바람직한 형태 반응 연속을 지시한다.The product according to the invention is prepared by synthesis and the compounds used in the synthesis can be obtained from natural products. The main indications given below relate to various runs for the synthesis of products corresponding to Formula I, first observing the separation of each step and the following indicating the preferred morphological reaction sequence.
1) 멀아민산, 이들의 동족체 또는 이들의 유도체의 제조1) Preparation of mulamine acids, their homologues or derivatives thereof
이러한 생성물의 제조는 전기술에 기술된 화합물로부터 수행될 수 있다. 제조는 문헌에 나타나지 않으며 상응하는 유도체 제조를 위한 방법에 따라 얻어질 수 있으며 올리고 사카라이드 화학에서 사용된다.The preparation of such products can be carried out from the compounds described in the prior art. The preparation is not shown in the literature and can be obtained according to the methods for preparing the corresponding derivatives and used in oligosaccharide chemistry.
a) 멀아민산 또는 이들 동족체의 제조a) preparation of mulamine acids or their homologues
다음 구조식인 N-아세틸-멀아민산의 동족체를 얻기 위해서In order to obtain the homologue of the following structural formula, N-acetyl-mulamic acid
상기 구조식에서 R은 이미 언급한 바와같으며 1, 4와 6위치가 하이드록실인 N-아세틸-클루코스 아민을 종래와 같이 블록화시켜 시작하는 것이 가능하며, 이러한 유도체의 제조 형태는 벤질-2-아세트 아미도-4, 6-0-벤질리덴-2-데옥시-D-글루코 피라노시드이며 피. 에취. 그로스와 알. 따블유. 진로즈(줴이. 유기화학 1967, 32, 2761)에 명백히 기술되어 있다. N-아세틸-멀아민산(R=CH3) 또는 이들 동족체의 형성은 프랑스 특허출원 번호 74 22909 또는 76 192 36(각각 R=CH3와 R=H)와 오자와 진로즈(줴이, 유기화학 1965, 30, 448)에 기술된 방법에서 수행할 수 있다.In the above formula, R is the same as mentioned above, and it is possible to start by blocking the N-acetyl-glucos amine which is hydroxyl at 1, 4 and 6 positions as conventionally, and the preparation form of such derivative is benzyl-2- Acet amido-4, 6-0-benzylidene-2-deoxy-D-gluco pyranoside and p. Hitch. Gros and R. Tabu. Jinrose (Z. Organic Chemistry 1967, 32, 2761). The formation of N-acetyl-mulamine acids (R = CH 3 ) or their homologues is described in French Patent Application Nos. 74 22909 or 76 192 36 (R = CH 3 and R = H, respectively) and Ozawa Jinrose (Chun, Organic Chemistry 1965). , 30, 448).
본 형성은 예를들면 3위치에서 하이드록실의 소디움염 제조와 상기 지적한 두 특허출원 방법으로 클로로-2-프로피온 또는 클롤 아세트산 같은
L형태로 사용된 할로겐화합물은 SINAY et al (J. Biol. Chem., 1972, 247, 391)에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 할로 겐산을 사용하여 R 표시에 상응하는 모든 유도체를 제조하는 것이 가능하며 R 그룹에 그 탄소원자를 도입시하며 염 또는 클로로-2-부티린산이 사용될 수 있다. 연속적인 펩타이드 축합으로 진행시키기 위해서 하로겐화된 산에스테르를 사용할 때 가복실 관능기는 적합한 가수 분해에 의해서 유리될 수 있다.Halogen compounds used in the L form can be prepared by the methods described in SINAY et al (J. Biol. Chem., 1972, 247, 391). It is possible to prepare all derivatives corresponding to the R label using suitable halogenic acids, introducing the carbon atoms into the R group and salts or chloro-2-butyric acid can be used. When using a halogenated acid ester to proceed to continuous peptide condensation, the carboxyl functional group can be liberated by suitable hydrolysis.
b) 사카라이드 잔류물의 치환b) substitution of saccharide residues
a) 에서 얻어진 것으로서 1, 4, 6위치에서 블럭크화시킨 N-아세틸-멀아민 유도체로부터 출발하여 다양한 동족체 화합물을 제조하는 것이 가능하며 그 위치에서 질소로 고정시킨 아세틸 그룹은 자연의 치환체에 의해서 대치되며 아실 그룹은 22탄소원자를 포함한다.It is possible to prepare various homologue compounds starting from N-acetyl-mulamine derivatives blocked at positions 1, 4 and 6 as obtained in a), and the acetyl group immobilized with nitrogen at that position is replaced by a natural substituent. And acyl groups contain 22 carbon atoms.
개량을 위해서, P. H. GROSS와 R. W. JEANLOZ에 출판에서 지적한 바와같이 강한 염기로 아세틸의 가수분해에 의해서 기지 방법으로 진행시키는 것이 가능하다. 생성화합물에서 아미노 그룹은 글루코피라For improvement, as indicated in the publications in P. H. GROSS and R. W. JEANLOZ, it is possible to proceed by known methods by hydrolysis of acetyl with strong bases. In the compound, the amino group is called gluco
노시드링의 그 위치에서 보통 조건하에서 그룹 R2에 상응하는 적합한 아실화제로 아실화 시킨다. 아실화제로서 산무수물 또는 클로라이드를 사용하는 것이 가능하다. 1, 4와 6위치에서 치환은 이미 기술한 방법과 종래 제당화학 방법으로 수행할 수 있다. 관찰된 치환체가 서로 다를때 연속적인 치환반응은 분리치환체로서 수행된다.Acylation with a suitable acylating agent corresponding to group R 2 under normal conditions at that position of the nosiding ring. It is possible to use acid anhydrides or chlorides as acylating agents. Substitutions at positions 1, 4 and 6 can be carried out by the previously described methods and conventional sugar chemistry methods. When the observed substituents are different from each other, the continuous substitution reaction is performed as a separate substituent.
이들 반응경로에서 위치는 바꾸어지지 않거나 또는 다른 치환은 통상적인 방법인 블록킹 그룹에 의해서 열적으로 보호를 받는다. 이미 언급한 바와같이, 출발의 경우에서 초기에 존재하는 블로킹 그룹은 벤질-2-아세트 아미도-4, 6-0-벤질리덴-2-데옥시-D-글루코 피라노시드로 아세틴산의 작용(60% 1시간환류)과 MERSER et al [Biochem·Biophyys·Res·Commun 1974, 466, 1316]에 기술된 촉매성 수첨 또는 LEFRANCIER et al (Int. J. Peptide Protein Res, 1977, 9 249)에 기술된 촉매성 수침에 의해서 제거된다. 치환방법은 종래에 사용한 것이며 아실화된 유도체를 얻기 위해서, 진행은 치환체에 상응하는 아시로하제에 의해서 되며(무수물, 아실클로라이드, 등)을 도입하는 것이 바람직하다. 1, 4, 6위치는 활성과 같지 않으며 C6위치는 쉽게 치환되며 위치가 치환될때 싱글 위치의 치환을 위해 필요한 치환체 동양으로 다른 위치를 블로킹시킴 없이 진행하는 것이 가능하다. 6위치에서 치환된 유도체의 제조방법의 특별한 예는 KUSUMOTO et al (Tetrahearon Letters, 1976 47, 4237)의 기술에 주어져 있다. 오사이드 잔류물상 치환은 행타이드사슬 또는 단편의 고정전이나 또는 고정후에 수행할 수 있다.In these reaction pathways the positions are not changed or other substitutions are thermally protected by blocking groups which are conventional methods. As already mentioned, the blocking group initially present in the case of starting is benzyl-2-acet amido-4, 6-0-benzylidene-2-deoxy-D-gluco pyranoside of the acetinic acid. Action (60% 1 hour reflux) and catalytic hydrogenation or LEFRANCIER et al (Int. J. Peptide Protein Res, 1977, 9 249) described in MERSER et al [Biochem.Biophyys.Res.Commun 1974, 466, 1316]. It is removed by the catalytic immersion described in. The substitution method is conventionally used and in order to obtain an acylated derivative, the progression is carried out by the acylohaci corresponding to the substituent (anhydrides, acyl chlorides, etc.). Positions 1, 4, and 6 are not the same as activity, and the C 6 position is easily substituted and it is possible to proceed without blocking the other positions into the substituents orients necessary for the substitution of a single position when the position is substituted. Particular examples of the preparation of the substituted substituents at the 6 position are given in the description of KUSUMOTO et al (Tetrahearon Letters, 1976 47, 4237). Substitution on the oside residue can be carried out before or after the fixation of the hangtide chain or fragment.
2) 펩타이드 사슬의 제조2) Preparation of Peptide Chains
디펩타이드 잔류물의 합성은 펩타이드 합성의 종래 방법에 따라 수행되며 혼합된 무수물의 방법 같은 카복실의 활성화 방법을 사용하는 것이 가능하다. 발전적으로, 펩타이드 합성은 N, N'디사이클-로헥실카보디 이미드 또는 평행 카보디 이미드 같은 카보디 이미드의 화합물로 수행할 수 있다. 펩타이드합성의 전통적인 방법은 J. H. JONES, 화학과 산업, 723(1974)에 기술되어 있으며 이미 언급한 프랑스 특허출원서 또는 다음의 출원번호가 가능하게 한다. 72 29624, 76 06819, 7606821, 76 21889, 77 02646, 과 LEFRANCIER et. al의 기술(Int. J. Peptide Protein Res, 1977, 9, 249) 에스테르 그룹(R7)에 의한 D-글루타민일 잔류물의 카복실 관능기의 치환은 L-알라닌의 유도체로 카플링전에 D-글루타민의 유도체상에서 발전적으로 수행된다. 더욱이 디펩타이드 유도체상에서 본 치환을 진행시키는 것이 또한 발전적이다.Synthesis of dipeptide residues is carried out according to conventional methods of peptide synthesis and it is possible to use methods of carboxyl activation, such as methods of mixed anhydrides. Developmentally, peptide synthesis can be performed with compounds of carbodiimide, such as N, N'dicycle-lohexylcarbodiimide or parallel carbodiimide. Traditional methods of peptide synthesis are described in JH JONES, Chemistry and Industry, 723 (1974) and allow for the French patent application already mentioned or the following application number. 72 29624, 76 06819, 7606821, 76 21889, 77 02646, and LEFRANCIER et. The substitution of carboxyl functional groups of D-glutamineyl residues by ester group (R 7 ) by the technique of al (Int. J. Peptide Protein Res, 1977, 9, 249) is a derivative of D-glutamine before coupling with a derivative of L-alanine. Evolutionarily Moreover, it is also advancing to proceed with this substitution on dipeptide derivatives.
두 경우에서, WANG et. al (J. Org, Chem. 42 (1977), 1286)의 기술에 따라 반응은 효과적이다.In both cases, WANG et. The reaction is effective according to the technique of al (J. Org, Chem. 42 (1977), 1286).
구조식 I 인 글루코펩타이드의 합성순서Sequence of Synthesis of Glucopeptide of Structure I
출발물질은 R1이 벤질글리코시드 기인 유도체(1)이며 GROSS와 JEANLOZ (J. Org. Chem., 1967, 21, 2759)에 기술한 방법으로 제조된다.The starting material is a derivative (1) in which R 1 is a benzyl glycoside group and is prepared by the method described in GROSS and JEANLOZ (J. Org. Chem., 1967, 21, 2759).
R1이 벤질과 다른 그룹인 같은 화합물을 얻기 위해서 상기 같은 기술 또는 올리고 사카라이드 화학에서 제조된 것과 같은 방법으로 α 또는 β-글루코사이드의 제조방법을 사용하는 것이 가능하다. 2위치에서 N-아실 그룹의 개량을 위해, N-아세틸 그룹은 GROSS와 JEANLOZ (J. Org. Chem., 1967, 21, 2759)에 기술된 바와같이 구조식(2)의 유도체로 가수분해될 수 있다. 이들 유도체는 카복실산의 무수물의 작용으로 선택적으로 아실화되어 구조식(3)의 유도체를 생성한다.In order to obtain the same compound in which R 1 is a different group from benzyl, it is possible to use a process for preparing α or β-glucoside in the same manner as described above or in the oligosaccharide chemistry. For the improvement of the N-acyl group at the 2-position, the N-acetyl group can be hydrolyzed to derivatives of formula (2) as described in GROSS and JEANLOZ (J. Org. Chem., 1967, 21, 2759). have. These derivatives are optionally acylated by the action of anhydrides of carboxylic acids to give derivatives of formula (3).
바람직한 개량에서, 새롭게 도입된 아실 그룹(벤질옥시카보닐 그룹)은 아민 관능기를 유리시키므로 합성의 최종 단계에서 선택적으로 제거된다. 구조식(4)의 유도체는 OZAWA와 JEANLOZ (J. Org. Chem 1965, 30, 448)에 기술된 방법에 따라서 클로로 아세틴산, 또는 일반적으로 L-α-클로로 알카는산에 의해 얻어진다. 구조식(4)의 유도체는 일반구조식 H-X-Glu (NH2)-O-R7하이드로클로라이드의 디펩타이드 유도체로 카플링될 수 있다. 이들 다양하 펩타이드 유도체는 (LEERANCIER et al(Int. J. Peptide Protein Res, 1977, 9, 249; 1978, 11, 289, 와 1979년 공고를 위해 제출된 것)에 기술된 방법에 따라 제조된다. 구조식(5)의 글리코 펩타이드 유도체를 얻기 위해 사용된 커플링 방법은 이미 인용된 문헌에 기술되어 있다. 더욱이, 디펩라이드 유도체의 합성과 구조식(5)의 유도체 카플링 방법이 사용된다. 구조식(5)화합물의 촉매성 수첨은(LEFRANCIER et al., 1977, 인용참조)에 의해 수행되고 구조식(6)의 화합물을 생성한다. 개량에서, 구조식(5)의 유도체를 MERSER et al (Biochem Biophys Res. Commun., 1975, 66, 1316)에 기술된 것같이 디벤질리덴화시켜 구조식(7)의 유도체를 얻는다. 사카라이드 잔류물의 6위치에서 1급 하이드록실의 선택성 아실화는 카복실산의 과량부수물 작용으로 직접 수행할 수 있으며 구조식(8)의 유도체가 얼어진다. 구조식(8)의 유도체는 사카라이드 잔류물의 1급 알콜의 토실화로부터 KUSUMOTO et al (Tetrahedron, 1976, 47, 4237)에 의해 개발된 것과 같은 구조식(4)의 전체적으로 다른 연속(다이아그램 II)에 따라 합성된다. 다른 개량에서, 구조식(7)의 유도체를 카복실산의 과량 무수물 작용에 의해 사카라이드 잔류물의 4와 6위치에서 두하이드록실상 디아실화시켜 구조식(9)의 화합물을 얻는다.In a preferred refinement, the newly introduced acyl groups (benzyloxycarbonyl groups) liberate amine functionality and are therefore selectively removed in the final stage of the synthesis. Derivatives of formula (4) are obtained by chloroacetinic acid, or generally L-α-chloroalkanic acid, according to the methods described in OZAWA and JEANLOZ (J. Org. Chem 1965, 30, 448). Derivatives of formula (4) can be coupled to dipeptide derivatives of the general formula HX-Glu (NH 2 ) -OR 7 hydrochloride. These various peptide derivatives are prepared according to the methods described in LEERANCIER et al (Int. J. Peptide Protein Res, 1977, 9, 249; 1978, 11, 289, and submitted for publication in 1979). Coupling methods used to obtain glycopeptide derivatives of formula (5) have been described in the cited literature, Furthermore, the synthesis of dipepide derivatives and the derivative coupling method of formula (5) are used. Catalytic hydrogenation of the compound is carried out by (LEFRANCIER et al., 1977, cited) to produce a compound of formula 6. In an improvement, a derivative of formula (5) is obtained by MERSER et al (Biochem Biophys Res. Commun). , Dibenzylidene to obtain a derivative of formula (7), as described in 1975, 66, 1316. Selective acylation of the primary hydroxyl at the 6-position of the saccharide residue is due to the excess acetic acid action of the carboxylic acid. Can be carried out directly and the derivative of structure (8) Derivatives of formula (8) are entirely different sequences of formula (4) as developed by KUSUMOTO et al (Tetrahedron, 1976, 47, 4237) from tosylation of primary alcohols of saccharide residues (Diagram II). In another refinement, the derivative of formula (7) is dihydroxylated on both hydroxyls at positions 4 and 6 of the saccharide residue by the excess anhydride action of the carboxylic acid to give the compound of formula (9).
개량을 위해서 D-글루타민 잔류물의 카복실관능 기는 구조식(5), (7)의 유도체에서 유리되며 (R7=OH) 에스테르 그룹(R7)은 WANG et al (J. Org. Chem, 42, 1977, 1286)에 따라 도입되어 구조식(6), (8)과 (9)의 유도체를 생성한다(다이아그램 I). 같은 반응 연속은 구조식(4)의 유도체를 생성하는데 가능한 것이다(다이아그램 II).For improvement, the carboxyl groups of the D-glutamine residues are released in the derivatives of structures (5), (7) and the (R 7 = OH) ester group (R 7 ) is described by WANG et al (J. Org. Chem, 42, 1977). 1286) to form derivatives of the formulas (6), (8) and (9) (Diagram I). The same reaction sequence is possible to produce derivatives of formula (4) (Diagram II).
다이아 그램(I)Diagram (I)
글리코펩타이드 화합물의 합성순서Sequence of Synthesis of Glycopeptide Compound
다이아 그램(II)Diagram (II)
일반구조식에 사용하는 글리코펩타이드 유도체의 합성순서와 사카라이드 잔류물의 위치에서 하이드록실은 장사슬 지방산에 의해서 아실화된다.In the synthesis sequence of glycopeptide derivatives used in the general formula and the position of saccharide residue, hydroxyl is acylated by long chain fatty acids.
본 발명은 또한 반응제 또는 제약조성물에서 활성품질과 사용하는 화합물의 이용방법에 관한 것이며.The invention also relates to the use of the compounds with the quality of activity in the reactant or pharmaceutical composition.
본 발명은 생물학적 반응제 예를들면 표준면역 보조제에 관한 것이며 본 발명에 따른 화합물에 의해 구성되며 조사하에서 품질의 보조 성질을 가능하게 하기 위해서 표준보조제도는 반대로 면역 물질의 투여로 어떤 반대 효과의 가능한 제제로 비교된다.The present invention relates to biological reagents, for example standard immune adjuvants, which are constituted by a compound according to the present invention and in order to enable auxiliary properties of quality under investigation, the standard adjuvant reverses the possibility of any adverse effect by administration of an immune substance. Are compared to the formulation.
더욱 특별히, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 화합물 적어도 하나를 활성용인으로서 포함하는 약제의 제조에 관한 것이며 본 약제는 투여에서 역반응의 조절체로서 적용할 수 있다.More particularly, the present invention relates to the preparation of a medicament comprising at least one compound prepared according to the invention as the active agent, which may be applied as a modulator of adverse reactions in administration.
이들 약제는 면역제를 찾는데 면역반응을 강화시킬때 명백하게 적용할 수 있다.These agents are obviously applicable to boosting the immune response in the search for an immune agent.
이러한 면역제는 자연 또는 합성이고 면역성 시스템을 자극하는 제제가 필요한 반면 면역제는 자연에 약하거나 또는 강하고 아주 낮은 투여양으로 사용할 수 있거나 또는 개량 또는 정제전의 기간동안 면역성질이 감소된다.Such immunological agents are natural or synthetic and require agents that stimulate the immune system, while immunological agents are weak or strong in nature and can be used in very low dosages, or have reduced immunity during periods of improvement or purification.
일반적으로, 본 발명에 다른 면역 조절에 화합물은 면역제가 충분한 반응의 유도를 허용하지 않을 때에도 유용하다. 관련된 화합물은 동물 또는 인간군주에 부여하는 왁진의 작용요인의 면역효과 확대에서 더욱 특별히 사용되며 이들 왁진제 요소는 상기에서 지적한 면역제이다.In general, compounds for immunomodulation according to the present invention are also useful when the immune agent does not allow the induction of a sufficient response. Related compounds are used more particularly in the expansion of the immune effects of the action of waxes imparted to animal or human monarchs and these waxing agent elements are the immunological agents indicated above.
연속적으로 본 발명은 활성요소가 요구되는 투여형태를 위한 적합한 전약 또는 사용된 왁진요소를 갖는 것과 관련된 화합물의 적어도 하라로 구성되는 약한 조성품의 제조에 관한 것이다.The present invention in turn relates to the preparation of a weak composition consisting of at least Hara of a compound associated with having a suitable prodrug or used wax component for the dosage form in which the active ingredient is required.
본 발명은 특별히 면역성질이 강하나 높은 독성 또는 원하지 않는 2차효과 때문에 정상적으로 사용하는데 어려움이 있는 왁진제에 적합하다.The present invention is particularly suitable for waxing agents which have a strong immunity but have difficulty in normal use due to high toxicity or unwanted secondary effects.
본 발명에 따른 보조제는 면역효과에 서손실이 적으며 묽은 용액 또는 사용된 투여량의 감소에서 정상적이며 명백하게 독성감소의 목적 또는, 상응하는 부분에 상기 언급한 2차효과와 후자 현상에 영향 없는 것이 확인되었다. 같은 효과는 독성 또는 어려운 측면효과의 상응 하는 감소에서 필요하게 나타나는 확장으로 확장정제에 의해서 면역성질이 감소되는 강한 왁진제의 경우에서 관찰된다.The adjuvant according to the present invention has a low loss in immune effect and is normal in the dilute solution or the reduction of the dose used, and clearly does not affect the purpose of reducing toxicity or the above-mentioned secondary effects and the latter phenomenon in the corresponding parts. Confirmed. The same effect is observed in the case of strong waxes, in which the immunity is diminished by expansion tablets with the expansion necessary in the corresponding reduction of toxic or difficult side effects.
이러한 특별한 경우에서 왁진요소는 박테리아 또는 병원 아나독신으로 구성되면 일반적으로 왁진요소는 보호가 관찰되는 데 대한 박테리아 또는 비루스를 초기에 포함하는 부분으로 구성된다.In this particular case, the wax component consists of a bacterium or pathogenic anadoxin, and the wax component generally consists of a portion that initially contains bacteria or viruses against which protection is observed.
일반적인 방법에서, 본 발명은 어떠한 항원에도 적용되며 화학변형 또는 제거를 위한 물리적 변형 또는 항원의 부분을 개량하며 면역성질을 유지하는데 2차적 문제점을 제거하는데 틀림이 없다. 약한 면역의 본형태는 피라비루스로부터 유도된 "부-단위"에 구성되는 요소와 합해지고 혈구응집과 후자의 뉴라미니다세스를 보유하며 핵단백질과 유도된 비루스의 다른 핵산염 구성체를 제외한다. 본 적용은 디프테리아 또는 테라누스같은 아나톡신에 대해서 같으며 알려진 바와같이 포름알데히드의 동서작용과 상응하는 박테리아로부터 유도된 박테리아 톡신상 가열에 의해 얻어진것과 같은 용융성 물질로 사용된다.In a general method, the present invention applies to any antigen and must undo the secondary problem of maintaining physical immunity and improving physical modifications or parts of the antigen for chemical modification or elimination. This weak form of immunity is combined with elements composed of "sub-units" derived from pyravirus and possesses hemagglutination and the latter neuraminidases and excludes nucleoproteins and other nucleic acid constructs of induced viruses. This application is used for a soluble material such as for anatoxins such as diphtheria or teranus and as obtained by bacterial toxin phase heating derived from bacteria corresponding to the east-west action of formaldehyde as is known.
R1이 4탄소원자인 본 발명에 따라 제조된 화합물은 질병을 치료하는데 사용된다.Compounds prepared according to the invention wherein R 1 is a 4 carbon atom are used to treat diseases.
본 적용에서 이들 새성물은 습관적으로 사용된 항생 물질과 명백하게 구별된다. 본 발명에 따른 생성물은 항생 물질과 반대로 세균성 또는 세균 안정효과를 시험관에서 갖지 않는다. 반대로, 시관내에서와 생체내에서 분리된 대식세표를 활성화시킬 수 있는 것은 약학적 시험예에서 본 바와같이 명백하다. 항생 물질과 반대로 작용은 마이크로-오르가즘의 변화에 대해 제한을 받지 않는다.In this application these new features are clearly distinguished from the antibiotics used habitually. The product according to the invention does not have a bacterial or bacterial stabilizing effect in vitro as opposed to antibiotics. On the contrary, it is clear as seen in the pharmaceutical test examples that the activated macrophages can be activated both in vitro and in vivo. In contrast to antibiotics, the action is not limited to changes in micro-orgasms.
이들 작용이 직접 적용되지 않으나 균즉의 메카니즘 비-명세화한 면역저항을 통하여 증진되며 메카니즘은 투여에 의해서 자극되어지고 명백해진다. 항생물질과 다른 작용은 이들 생성물이 항생물질 저항을 갖는 패토제닉검에 대해서 사용할 수 있는 발전적인 것이다. 생성물의 작용형태는 CGB 또는 리포폴리사카라이드 같은 반대-전염성 화합물이 알려져 있고 이러한 것은 LPS 또는 CGB의 사용을 제한하거나 또는 금지하는 독성의 존재없이 전염의 처리를 위해서 성공적으로 사용될 수 있다. 발명에 따라 제조된 생성물은 크래브시엘라, 프세우도 모나스, 스태프일오로씨 등과 같은 마이크로-오르가니즘에 기인한 질병에 대해서 특별히 사용된다. 예외 방법에 의해서 이미 지적한 적용은 본 발명에 따라 제조된 화합물의 면역조절 성질을 가져오는 다른 적용을 포함하지 않는다. 파라시틱 안테겐스에 관한 균주의 상세한 면역화 수준에서 이들 강화작용 예의 방법으로 인용되는 것이 가능하며 균주의 면역적적용 회복은 정상보다 낮은 수준이며 안티겐스 또는 파라지트 또는 래디오테라피의 케모테라피 효과하에서 또는 면역작용을 갖는 다른 처리에 의해 손상 받는다.These actions are not directly applied, but they are enhanced through fungal, non-specific immune resistance, and the mechanism is stimulated and manifested by administration. Antibiotics and other actions are advances that these products can use for antipatogen gums that have antibiotic resistance. The mode of action of the product is known to be anti-infectious compounds such as CGB or lipopolysaccharides and these can be successfully used for the treatment of transmission without the presence of toxicity that limits or prohibits the use of LPS or CGB. The products prepared according to the invention are particularly used for diseases caused by micro-organisms such as crab ciella, pseudo monas, staffil o'rose and the like. Applications already indicated by the exception methods do not include other applications which result in the immunomodulatory properties of the compounds prepared according to the invention. It is possible to be cited as a method of these potentiation examples at the detailed immunization levels of the strains with respect to paracitic antennae and the immunoadaptation recovery of the strains is below normal and under the chemotherapy effect of antigens or parasites or radiotherapy Damaged by other treatments having action.
일반적으로, 발명에 따라 제조된 약학적 조성물은 박테리아 또는 파라지턱에 기인한 전염성 질병의 치료 또는 예방 또는 중앙의 억제에 유용하다. 발명에 따라 제조된 보조제는 동물 또는 인간 균주에 원하는 효과를 억기 위해서 적합한 방법으로 투여된다. 면역조절제의 요소의 투여는 명백하게 보조제와 면역제제이며 왁진 안티겐은 동시에 또는 분리적으로 조사되며 같거나 또는 다른 투여경로에 의해 투여된다. (예를들면 피하와 경구 정맥내 투여 이들 다양한 약학적 조성물을 제조하기 위해서 언급한 화합물은 다른 활성물질과 혼합된다. 특별히 화합물 I 을 낮은 투여량으로 사용된 면역제제 또는 약한 면역제제와 같은 면역제제와 효과적으로 혼합된다. 발전적인 약학적 조성물은 본 발명에 따라 제조된 생성물의 적어도 하나의 효과적 투여량을 포함하는 주사용액, 현탁액 또는 리포설에 의해 구성된다.In general, the pharmaceutical compositions prepared according to the invention are useful for the treatment or prevention or central inhibition of infectious diseases caused by bacteria or paradits. Adjuvants prepared according to the invention are administered in a suitable way to suppress the desired effect on the animal or human strain. Administration of the elements of an immunomodulatory agent is clearly an adjuvant and an immunologic agent and waxy antigens are irradiated simultaneously or separately and are administered by the same or different routes of administration. (Eg subcutaneous and oral intravenous administration) The compounds mentioned for preparing these various pharmaceutical compositions are mixed with other active agents. In particular, immunological agents such as immunologic agents or weak immunologic agents with low doses of Compound I Evolved pharmaceutical compositions are constituted by injectable solutions, suspensions or liposulls which comprise at least one effective dosage of the product prepared according to the invention.
바람직하기로는 이들 용액, 현탁액 또는 리포설은 이소토닉 스텔라이즈된 수성층, 바람직하기로는 살린 또는 글루코스에서 형성된다. 더욱 특별히 본 발명은 현탁액, 용액 또는 리포섬이 근육투여를 위해 적합하다는 것이다.Preferably these solutions, suspensions or liposulls are formed in an isotonic sterilized aqueous layer, preferably saline or glucose. More particularly the present invention is that suspensions, solutions or liposomes are suitable for muscle administration.
발명에 따라 제조된 다른 약학적 조성물은 다른 경로로 명백하게 경구 또는 직장경로 또는 점박 명백하게 눈, 코, 폐 또는 질점막에 에어로즐 형태로 투여할 수 있다.Other pharmaceutical compositions prepared in accordance with the invention may be administered in the form of an aerosol to the eye, nose, lungs or vaginal mucosa clearly by other routes, evidently oral or rectal or spotted.
발명에 따라 제조된 화합물의 적어도 하나인 약학적 조성물은 약학적으로 가능한 부형제, 고체와 액체, 경구투여를 위한 눈과 코에 또는 질점막 투여를 위한 부형제와 혼합된다. 이소토닉 액체조성물은 본 발명에 따른 생성물을 적어도 하나 포함하며 눈 또는 코점막에 대해 투여하는데 적합하며 발명에 따른 생성물에서 "추진제"형태인 약학적으로 받아들여질 수 있는 액화된 가스로부터 형태된 최종 생성물은 용해된거나 또는 현탁액에서 유지되고 에어로즐에서 분산된다. 균주의 면역억제를 강화하기 위해서 발명에 따라 제조된 생성물의 효과적인 투여량과 투여형태는 상기 언급한바와 같다.Pharmaceutical compositions, which are at least one of the compounds prepared according to the invention, are admixed with pharmaceutically acceptable excipients, solids and liquids, excipients for ocular and nasal or vaginal mucosal administration for oral administration. The isotonic liquid composition comprises at least one product according to the invention and is suitable for administration to the eye or nasal mucosa and is a final product formed from a pharmaceutically acceptable liquefied gas in the form of a "propellant" in the product according to the invention. Is dissolved or maintained in suspension and dispersed in aerosol. Effective dosages and dosage forms of the products prepared according to the invention for enhancing the immunosuppression of the strains are as mentioned above.
발전적으로는 체중 kg당 10내지 1,000㎍이며 예를들면 피하 투여때 50㎍, 다시 체중 kg당 200내지 20,000㎍ 예를들면 경구투여때 1,000㎍으로 투여한다.Developmentally, 10 to 1,000 µg / kg body weight, for example, 50 µg for subcutaneous administration, 200 to 20,000 µg / kg for example or 1,000 µg for oral administration.
발명의 특징은 발명에 따른 생성물의 제조에 기술과 다음과 같은 생성물의 성질을 시험하여 나타난다.The features of the invention are shown by examining the techniques of the production of the products according to the invention and the properties of the following products.
본 기술에서 사용된 약어는 다음과 같이 표시된다.Abbreviations used in the art are indicated as follows.
Ala : 알라닌 OBU : 부틸에스테르Ala: Alanine OBU: Butyl ester
Gln : 글루타민 OSU : 섬신이미드 에스테르Gln: Glutamine OSU: Suminimide Ester
MUY-NAC : N-아세틸-멀아민산 Bzl : 벤질MUY-NAC: N-acetyl-mulamine acid Bzl: benzyl
BOC : t-부틸옥시카보닐 Bzl : 벤질리덴BOC: t-butyloxycarbonyl Bzl: benzylidene
OMe : 메틸 에스테르 Z : 벤질옥시카보닐OMe: Methyl Ester Z: Benzyloxycarbonyl
1) N-아세틸-멀아민-L-알라닐-D-글루타민의 메틸 에스테르 합성1) Methyl ester synthesis of N-acetyl-mulamine-L-alanyl-D-glutamine
a) D-글루타민의 메틸에스테르의 t-부틸옥시카보닐 BOC-D-Gln-OMe (I)a) t-butyloxycarbonyl BOC-D-Gln-OMe (I) of methyl ester of D-glutamine
SCHNABEL (Liebigs, Ann. Chem (1976) 702, 188-196)에 기술된 방법에 의해 제조된 t-부틸옥시카보닐-D-글루타민밀 (BOC-D-Gln) 1.5g (6.1 리몰)을 무수메탄올 60ml에서 용해하고 0℃에서 디아조메탄의 에테르용액을 황색이 될때까지 방울방울 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시킨후 같은 시간동안 같은 온도에서 방치한다.1.5 g (6.1 rimol) of t-butyloxycarbonyl-D-glutamine (BOC-D-Gln) prepared by the method described in SCHNABEL (Liebigs, Ann. Chem (1976) 702, 188-196) was anhydrous. Dissolve in 60 ml of methanol and add dropwise ether solution of diazomethane to yellow at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then left at the same temperature for the same time.
반응 진행은 n-부탄올-아세틴산-몰(4 : 1 : 5 상부층), n-부탄올-피리딘-아세틴산-몰(30 : 20 : 6 : 24)과 클로로포름-메탄올(5 : 1)용매 시스템에서 실라카겔의 박층상크로마토 그라피에 의해 체크된다. 과량의 디아조메탄을 글리시알 아세틴산 첨가로 없애고 반응 혼합물을 농축하여 건조한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 최소에서 수집하고 페트롤럼에테르로 침전시킨다. 응점은 86-90℃이고 회전력은 [α]=124.7°(메탄올).The reaction proceeded with n-butanol-acetinic acid-mole (4: 1: 5 upper layer), n-butanol-pyridine-acetinic acid-mole (30: 20: 6: 24) and chloroform-methanol (5: 1). Checked by thin layer chromatography of silica gel in a solvent system. Excess diazomethane is removed by the addition of glycial acetinic acid and the reaction mixture is concentrated to dryness. The residue is collected at a minimum of ethyl acetate and precipitated with petroleum ether. The dew point was 86-90 ° C. and the rotational force was [α] = 124.7 ° (methanol).
BOC-D-Gln-OMeL. 417g이 얻어지며 수율은 89.7%BOC-D-Gln-OMeL. 417g is obtained, yield is 89.7%
본 생성물의 원소분석은Elemental analysis of this product
b) D-글루타민의 메틸 메스테르의 하이드로 클로라이드 HCl, D-Gln-OMc(II)b) Hydrochloride HCl, D-Gln-OMc (II) of Methyl Mester of D-Glutamine
(I) 1.4g(5.4밀리몰)을 빙초산에서 염산의 정상용액 15ml로 처리한다. 보통 온도에서 30분후 반응혼합물을 농축하여 건조시키고 얻어진 오일을 KOH 존재하에 진공하에서 건조시켰다.(I) 1.4 g (5.4 mmol) are treated with 15 ml of normal solution of hydrochloric acid in glacial acetic acid. After 30 minutes at normal temperature the reaction mixture was concentrated to dryness and the oil obtained was dried in vacuo in the presence of KOH.
c) t-부틸옥시카보닐-L-알라닐-D-글루타민의 메틸에스테르 BOC-L-Ala-D-Gln-OME(III)c) Methyl ester of t-butyloxycarbonyl-L-alanyl-D-glutamine BOC-L-Ala-D-Gln-OME (III)
ANDEKSON et al (J·Am·Chem·SOC·(1964) 86, 1839-1842)에 따라 제조된 t-부틸옥시카보닐-알라닐-알라닌의 석신이미드 에스테르(BOC-Ala-OSu) 1.86g (6.5밀리몰)을 (II)용액 1.2g(5.4밀리몰)과 디메틸포름아미드 25ml 안의 N-메틸-모트포린 0.6ml(5.4밀리몰)의 용액에 첨가한다. 보통 온도에서 1시간후, 반응혼합말을 농축하여 건조시키고 클로로포름-이소프로판올-아세트산(100 : 5 : 2)시스템으로 용출시켜 클로로포름-이소프로판올-아세트산(100 : 5 : 0.2) 시스템에서 미리평형시킨 실리카겔 컬럼(27×3cm)상에서 크로마토그라피시킨다. 생성물을 포함하는 유분을 혼합하고 농축하여 건조시킨다. 이소프로판올-이소프로필 에테르의 투합물에서 결정화시켜 (III) 1.035g을 얻는다.1.86 g of succinimide ester (BOC-Ala-OSu) of t-butyloxycarbonyl-alanyl-alanine prepared according to ANDEKSON et al (J. Am. Chem. SOC. (1964) 86, 1839-1842) (6.5 mmol) is added to a solution of 1.2 g (5.4 mmol) of (II) solution and 0.6 ml (5.4 mmol) of N-methyl-morpholine in 25 ml of dimethylformamide. After 1 hour at normal temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and eluted with chloroform-isopropanol-acetic acid (100: 5: 2) system and pre-equilibrated silica gel column in chloroform-isopropanol-acetic acid (100: 5: 0.2) system Chromatography on (27 x 3 cm). The oil containing the product is mixed, concentrated to dryness. Crystallize in a combination of isopropanol-isopropyl ether to afford 1.035 g of (III).
응점은 115-116℃이고 회전력은 [α]25 D=-9°(메탄올).The dew point is 115-116 ° C. and the rotational force is [α] 25 D = -9 ° (methanol).
생성물의 원소분석 :Elemental Analysis of the Product:
L-알라닐-D글루타민의 메틸에스테르의 하이드로클로라이드 HCl, L-Ala-D-Gln-OMe(IV)Hydrochloride HCl, M-Ala-D-Gln-OMe (IV) of Methyl Ester of L-Alanyl-D Glutamine
(III) 332mg (1밀리몰)을 빙초산에서 염산의 보통용액 3ml로 처리한다.(III) 332 mg (1 mmol) are treated with 3 ml of common solution of hydrochloric acid in glacial acetic acid.
보통온도에서 30분후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 얻어진 오일을 KOH존재하에서 진공하 건조시킨다.After 30 minutes at normal temperature, the reaction mixture is concentrated to dryness and the oil obtained is dried in vacuo in the presence of KOH.
e) 멀아밀 잔류물(1-α-Bzl-4. 6-Bzi)-Mur-NAC-L-Ala-D-Gln-OMe(V)의 보호된 유도체로 펩타이드 유도체(IV)의 카플링 OSAWA와 JEANLOZ(J·Org·Chem., (1965)30,488)에 따라 제조된 (1-α-Bzl-4. 6-Bzi)-Mur-NAC 371.5mg(1 밀리몰)을 N-메틸모르포린 0.11ml(1 밀리몰)을 포함하는 다메틸포름아미드 5ml에서 용해한다. -15℃로 냉각한 본 용액에 이소부틸 클로로포름에이트 0.13ml(1 밀리몰)을 첨가한다. 3내지 5분후 용액을 -15℃로 냉각하고 디메틸포름아미드 5ml 안의 N-메틸모르포린 0.11ml(1 밀리몰)과 (IV) 268mg(1 밀리몰)을 진행 용액에 첨가한다. -15℃에서 철야 방치한후, 포타슘 카본에이트 2.5M 용액 1ml을 첨가한다.e) Protected derivatives of mul-amyl residues (1-α-Bzl-4.6-Bzi) -Mur-NAC-L-Ala-D-Gln-OMe (V) with the coupling OSAWA of the peptide derivative (IV) 371.5 mg (1 mmol) of (1-α-Bzl-4.6-Bzi) -Mur-NAC prepared according to JEANLOZ (J.Org.Chem., (1965) 30,488) was added to 0.11 ml of N-methylmorpholine. 1 mmol) in 5 ml of dimethylformamide. 0.13 ml (1 mmol) of isobutyl chloroformate is added to the solution cooled to -15 ° C. After 3 to 5 minutes the solution is cooled to -15 ° C and 0.11 ml (1 mmol) of N-methylmorpholine in 5 ml of dimethylformamide and 268 mg (1 mmol) of (IV) are added to the running solution. After standing overnight at −15 ° C., 1 ml of potassium carbonate 2.5M solution is added.
0℃에서 30분후 생성물을 반응 혼합물에 물을 첨가하여 침전시키며, 여과, 포타슘비카본에이트 물용액으로 필터상 세척하고 P2O5존재하에서 진공하 건조시켜(V) 생성물 620mg (90.5%)를 얻는다.After 30 minutes at 0 ° C., the product was precipitated by addition of water to the reaction mixture, filtered, washed on a filter with potassium bicarbonate water solution and dried under vacuum in the presence of P 2 O 5 (V) to yield 620 mg (90.5%) of the product. Get
융점 215-220C이고 회전력은 [α]25 D=92,6°(디메틸포를 아미드).It has a melting point of 215-220C and a rotational force of [α] 25 D = 92,6 ° (dimethyl amide).
f) n-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 메틸에스테르 Muy-NAc-L-Ala-D-Glv-OMe (VI).f) Methyl ester of n-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine Muy-NAc-L-Ala-D-Glv-OMe (VI).
(V) 587.6mg(0.86 밀리몰)을 빙초산 35ml에서 용해시키고 목탄상 5% 팔라디움 450mg 존재하에서 60시간 동안 수첨시킨다. 촌매의 여과후, 아세트산을 진공하에서 제거하며 생성물을 0.1M 아세트산 용액에서 다시 수집하고 "Amberlite AG 50 W-X2"로 시판되는 이온교환 수지 컬럼(10×1cm)상에서 침전시키고 같은 아세트 용액으로 용출한다.(V) 587.6 mg (0.86 mmol) are dissolved in 35 ml of glacial acetic acid and hydrogenated for 60 hours in the presence of 450 mg of 5% palladium on charcoal. After filtration of the crude, acetic acid is removed in vacuo and the product is collected again in 0.1 M acetic acid solution, precipitated on an ion exchange resin column (10 × 1 cm) sold as “Amberlite AG 50 W-X2” and eluted with the same acetic acid solution. .
생성물을 포함하는 용출물을 냉동-건조한후, 같은 진행을 "Amberlite AGl×-2" 수지상에서 생성물의 크로마로그라피를 위해 반복시킨다.After freeze-drying the eluate containing the product, the same procedure is repeated for chromatography of the product on the "Amberlite AGl x-2" resin.
최종적으로 냉동-건조된 생성물 290mg이 얻어진다.Finally 290 mg of freeze-dried product are obtained.
본 생성물은 n-부탄올-아세트산-몰(65 : 10 : 25) 혼합물에서 미리 평형시킨 실리카 컬럼상 크로마토그라피시킨다. 같은 혼합물이 생성물의 용출을 위해서 사용되며 순수 생성물을 포함하는 유분은 혼합되고 물로 추출, 얻어진 수성층을 냉동-건조한다. 생성물 234.4mg이 얻어진다.The product is chromatographed on a silica column previously equilibrated in a mixture of n-butanol-acetic acid-mol (65:10:25). The same mixture is used for the elution of the product and the fractions containing the pure product are mixed and extracted with water to freeze-dry the aqueous layer obtained. 234.4 mg of product are obtained.
융점 108-112C이고 회전력은 [α]25 D=+34.3°(빙초산) 생성물의 분석은 다음과 같다.The melting point is 108-112C and the rotational force is [α] 25 D = + 34.3 ° (glacial acetic acid). The analysis of the product is as follows.
2) N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-그루타민의 N-부틸에스테르 합성2) N-butylester synthesis of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine
a) Z-Ala-D-Gln(I)a) Z-Ala-D-Gln (I)
D-글루타민 2.4g (16.4 밀리몰)을 뜨거운물 35ml에서 용해시키고 실온에서 무수테트라 하이드로 푸탄(THE) 70ml 안의 용액에서 트리에틸아민 2.3ml(16.4 밀리몰)와 Z-L-Ala-Osu 4.42g(14.4 밀리몰)을 첨가 한다.2.4 g (16.4 mmol) of D-glutamine were dissolved in 35 ml of hot water and 2.3 ml (16.4 mmol) of triethylamine and 4.42 g (14.4 mmol) of ZL-Ala-Osu in a solution in 70 ml of anhydrous tetrahydrobutane (THE) at room temperature. Add.
반응은 4℃에서 48시간 동안 일어나며 디메틸 아미노프로필아민 0.5ml(3.85 밀리몰)을 첨가한다. 보통 온도에서 1시간후, 반응혼합물을 물 65ml로 희석시킨후 0℃에서 4NHCl로 pH2.2-3에서 산성화시킨다.The reaction takes place at 4 ° C. for 48 hours and 0.5 ml (3.85 mmol) of dimethyl aminopropylamine is added. After 1 hour at normal temperature, the reaction mixture is diluted with 65 ml of water and acidified at pH 2.2-3 with 4NHCl at 0 ° C.
THF는 진공하에서 제거한다. 침전된 생성물을 4℃에서 철야방치한후 여과하고 소량의 얼음물로 세척하여 뜨거운 것과 차거운 것 사이의 에탄올에서 결정화 시킨다. 생성물 2.85g이 얼어지며 수율은 62%이며 융점은 179-182℃이고 회전력 [α20 D=13.3°(메탄올) 원소분석은 다음과 같다.THF is removed under vacuum. The precipitated product is left overnight at 4 ° C., filtered and washed with a small amount of ice water to crystallize in ethanol between hot and cold. 2.85 g of product is frozen, yield is 62%, melting point is 179-182 ° C. and rotational force [α 20 D = 13.3 ° (methanol) elemental analysis is as follows.
b) Z-Ala-D-Gln-O-n-Bu (II)b) Z-Ala-D-Gln-O-n-Bu (II)
THF 15ml와 HO 5ml안에서 용해시킨(I) 350mg(1mm)을 CS2CO3(1 밀리올)의 20% 수성용액을 첨가하여 세슘염으로 전환한다.350 mg (1 mm) of (I) dissolved in 15 ml of THF and 5 ml of HO are converted to cesium salt by addition of 20% aqueous solution of CS 2 CO 3 (1 mmol).
농축물을 건조시킨후, 디메틸 포름아미로 증발시켜 건조하고 진공하에서 여러번 건조시키며(건조기에서 P2O5사용) 건조잔류물을 디메틸 포름아미드 30ml안에서 용해시키고 1-브로모-n-부탄 0.12ml(.1 밀리몰)을 첨가한다. 20시간후, 아세테이트-피리딘-아세트산-몰(6 : 2 : 0.6 : 1) 시스템에서 실리카겔상 박층크로마토 그라피에 의해 첵크하여 반응을 완결한다. 그렇지 않다면 1-브로모-n-부탄 0.06ml(0.55 밀리몰)을 다시 첨가하고 20시간 동안 더욱 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 소량으로 하고 새성물을 물로 침전시킨다. 생성물 332mg이 얻어지며 수율은 81.5% 융점은 148-150℃이며 원소 분석은 다음과 같다.After drying the concentrate, evaporated to dimethyl formami, dried and dried several times in vacuo (using P 2 O 5 in dryer), the dried residue was dissolved in 30 ml of dimethyl formamide and 0.12 ml of 1-bromo-n-butane. (.1 mmol) is added. After 20 hours, the reaction is completed by check by thin layer chromatography on silica gel in an acetate-pyridine-acetic acid-mole (6: 2: 0.6: 1) system. If not, 0.06 ml (0.55 mmol) of 1-bromo-n-butane is added again and further reacted for 20 hours. The reaction mixture is concentrated to a small amount and the new precipitated out with water. 332 mg of product are obtained, yield 81.5% melting point 148-150 ° C. Elemental analysis is as follows.
c) L-Ala-D-Gln-O-n-Bu(III)c) L-Ala-D-Gln-O-n-Bu (III)
빙초산 30ml 안에 용해시킨(II) 330Mg(0.8 밀리몰)을 목탄산 Pd (5%) 330mg과 NHCl 1ml(1 밀리몰) 존재하에서 수첨시키며 에틸 아세테이트-피리딘-아세트산-물(5 : 2 : 0.6 : 1) 시스템에서 실리카겔상 박층 크로마토 그라피로 체크하여 반응을 완결한후 촌매를 여과제거하고 용매를 농축시킨다. 잔류오일을 제공하여서 조심스럽게 건조시키고(건조기에서 P2O5로) 다음 단계에서와 같이 사용한다.330 Mg (0.8 mmol) (II) dissolved in 30 ml of glacial acetic acid was hydrogenated in the presence of 330 mg of charcoal Pd (5%) and 1 ml (1 mmol) of NHCl, and ethyl acetate-pyridine-acetic acid-water (5: 2: 0.6: 1) Check the system by thin layer chromatography on silica gel to complete the reaction, filter off the village and concentrate the solvent. Provide residual oil and dry carefully (to P 2 O 5 in dryer) and use as in the next step.
생성물 254mg, 수율 100%가 얻어진다.254 mg of product, 100% yield are obtained.
d) Mur-NAc(1-bzl-4, 6-O-bzl)-L-Ala-D-Gln-OBu (IV)d) Mur-NAc (1-bzl-4, 6-O-bzl) -L-Ala-D-Gln-OBu (IV)
본 유도체의 제조는 혼합된 무수물 방법에 의해서 통상적으로 수행한다.The preparation of the derivatives is usually carried out by a mixed anhydride method.
Mur-NAc(1-bzl-4, 6-O-Bzl) 0.9mM과 (III)0.8Mm으로부터 출발하여 81.2%의 수올을 얻으며 생성물의 융점은 220-235℃이고 회전력은 [α]20 D=+82.6°(디메틸포름아미드)Starting from 0.9 mM Mur-NAc (1-bzl-4, 6-O-Bzl) and (III) 0.8 Mm, 81.2% of sool was obtained, the product had a melting point of 220-235 ° C and a rotational force of [α] 20 D = + 82.6 ° (dimethylformamide)
생성물의 원소분석은 :Elemental analysis of the product:
e) Mur-NAC-L-Ala-D-Gln-O-n-Bu (V)e) Mur-NAC-L-Ala-D-Gln-O-n-Bu (V)
빙초산 30ml 안에서 용해시킨(IV) 472mg(0.6mM) 을 목탄상 470mgPd(5%) 존재하에서 40시간 동안 수첨시킨다. 시스템 CHCl-MeOH(50-15)안에서 실리카겔 플레이트상 크로마토 그라피로 체크한후, 촉매를 여과제거하고 여과물을 농축시킨다.472 mg (0.6 mM) (IV) dissolved in 30 ml of glacial acetic acid are hydrogenated for 40 hours in the presence of 470 mgPd (5%) on charcoal. After checking by chromatography on silica gel plate in system CHCl-MeOH (50-15), the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated.
오일상 잔류들을 CHCl3-MeOH(50 : 15)에서 수집하고 CHCl3-MeOH(50 : 15)로 실리카 60컬럼상(33g) 크로마토 그라피시킨다. 생성물을 포함하는 유분을 농축하여 건조시키며 : 잔류물을 물에서 수집하며, 한의여과후 냉동 건조시킨다. 생성물 157mg이 얻어지며, 수올 48% 회전력 [α]20 D=+34.8°(아세트산)Thereby chromatography silica 60 column phase (33g) in a five day residual CHCl 3 -MeOH (50:: 15 ) and collected in a CHCl 3 -MeOH (15 50). The fraction containing the product is concentrated to dryness: the residue is collected in water and freeze dried after filtration. 157 mg of product are obtained, 48% turnover [α] 20 D = + 34.8 ° (acetic acid)
생성물의 원소분석 :Elemental Analysis of the Product:
3) N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 n-데실에스테르의 합성3) Synthesis of n-decyl ester of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine
a) 본 생성물은 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 n-부틸에스테르를 위한 상기 기술된 방법에 의해 제조된다.a) This product is prepared by the process described above for the n-butylester of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine.
이들 조건하에서 얻어진 생성물은 회전력 [α]20 D=+30°(빙초산)The product obtained under these conditions had a rotational force [α] 20 D = + 30 ° (glacial acetic acid)
원소분석 :Elemental Analysis:
b) 같은 생성물은 이차 연속에 의해서 합성된다.b) The same product is synthesized by secondary sequencing.
THF 15ml H2O 5ml안에 용해시킨 Mur-NAL-Ala-D-Gln492.5mg(1mM)을 (S2CO3(1mM)의 20%수성 용액 첨가로 세슘염으로 전환시킨다. 농축하여 건조시킨후 디메틸포름 아미드로 증발하여 여러번 건조시키며, 잔류물을 디메틸포름 아미드 30ml 안에서 용해시키고 브로모-n-데칸 0.13mM(1.1Mm)를 첨가 한다.2.5 mg (1 mM) of Mur-NAL-Ala-D-Gln (1 mM) dissolved in 5 ml of THF 15 ml H 2 O was converted to cesium salt by addition of a 20% aqueous solution of (S 2 CO 3 (1 mM). Evaporate with dimethylformamide to dry several times, dissolve the residue in 30 ml of dimethylformamide and add 0.13 mM (1.1 Mm) of bromo-n-decane.
20시간후 반응 혼합물을 농축하여 건조시키며 클로로포름-메탄(50 : 15) 혼합물에서 실리카 컬럼상 크로마토그 라피시킨후 생성물은 메탄올-에테르에서 침전에 의해 얻어진다. 회전력은[α]20 D=+29°(빙초산)After 20 hours the reaction mixture is concentrated to dryness and chromatographed on a silica column in a chloroform-methane (50:15) mixture before the product is obtained by precipitation in methanol-ether. Rotational force is [α] 20 D = + 29 ° (glacial acetic acid)
생성물의 원소 분석 :Elemental analysis of the product:
4) N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 n-프로필 에스테르의 합성4) Synthesis of n-propyl ester of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine
생성물은 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 n-부틸에스테르를 위한 기술된 방법에 의해 제조한다.The product is prepared by the described method for n-butylester of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine.
얻어진 생성물의 회전력은 [α]20 D=+32.3°(빙초산)The rotational force of the obtained product was [α] 20 D = + 32.3 ° (glacial acetic acid)
원소 분석 :Elemental Analysis:
5) N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 n-헥실 에스테르의 합성5) Synthesis of n-hexyl ester of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine
생성물은 N-아세틸-멀아밀-L-알라닐-D-글루타민의 n-부틸에스테르를 위한 기술된 방법에 의해 제조한다.The product is prepared by the described method for n-butylester of N-acetyl-meramyl-L-alanyl-D-glutamine.
얻어진 생성물의 회전력은 [α]20 D=+29.5°(빙초산)The rotational force of the obtained product was [α] 20 D = + 29.5 ° (glacial acetic acid)
원소 분석 :Elemental Analysis:
약학적 성질Pharmaceutical Properties
1) 독 성1) poisonous
발명에 따른 생성물의 독성은 토끼에사 비경구투여에 의해 나타난다. 독성투여량은 이들 생성물의 명백한 작용에서 투여보다 높은 것을 나타낸다. 이리해서 이들 생성물은 토끼에서 5mg/동물체중 kg과 같거나 또는 큰 투여량에서 좋은 내성이 있다.Toxicity of the product according to the invention is indicated by parenteral administration to rabbits. Toxicity doses indicate higher than administration in the apparent action of these products. Thus these products have good resistance at doses equal to or greater than 5 mg / kg body weight in rabbits.
2) 고 열2) high heat
토끼에 대한 시험경로에서, 다음투여 3시간동안 최대온도 변화는 다음과 같다. 5mg/kg 또는 그 이상 생성물을 투여할때 온도의 변화없음이 관측된다. 토끼에 대한 투여를 위한 온도에서 평균적으로 상승되며 투여는 Mur-NAc-L-Ala-D-Gln은 다른 에스테르이다.In the test route for rabbits, the maximum temperature change over the next three hours of administration is No change in temperature is observed when the product is administered at 5 mg / kg or more. The average is elevated at the temperature for administration to rabbits and the administration is Mur-NAc-L-Ala-D-Gln is another ester.
-메틸 에스테르 5mg/kg 0.53℃Methyl ester 5 mg / kg 0.53 ° C.
-부틸 에스테르 10mg/kg 0.30℃Butyl ester 10mg / kg 0.30 ℃
-데실 에스테르 10mg/kg 0.23℃-Decyl ester 10mg / kg 0.23 ℃
아래보고된 시험으로부터 활성투 여량에서 본 생성물은 완전히 열이없다.From the tests reported below, at the active dose the product is completely free of heat.
3) 수정층에서 보조제 성질3) Adjuvant Properties in the Crystalline Layer
본 시험에서 결과는 아래와 같으며, 본 발명에 따른 활성요인의 영향은 다음 조건하에서 반-알부민향체수준에 대해 영향을 미친다.The results in this study are as follows, and the effect of the activator according to the invention affects the anti-albumin flavor level under the following conditions.
2달된 스워스 생쥐 8마리 그룹을 보빈세륨 알부민(BSA)로 구성되는 항원 0.5mg을 이소토닉 살린용액에서 시험된 물질없이 피부에 주입한다.A group of eight month-old Swarth mice is injected with 0.5 mg of an antigen consisting of bobbin cerium albumin (BSA) into the skin without material tested in isotonic saline solution.
항원의 높은 투여량은 면역저항에 대해 제한을 받기 때문에 조절에서 항원 단독으로 사용되며, 보조제물질의 활성 작용을 위해 매우 엄한 기준으로 구성된다.High doses of the antigen are used alone in the regulation because they are restricted for immune resistance and constitute very stringent criteria for the active action of the adjuvant.
30일후 생쥐를 0.5mg 항원을 포함하는 보조장약으로 같은 경로로 투여한다.After 30 days the mice are administered in the same route with a co-load containing 0.5 mg antigen.
비고에서, 2-(2-아세트 아미도-2-데옥시-3-0-D-글루코피라노실)-D-프로피은일-L-알라닐-D-이소글루타민(MDP)의 보조제 효과는 보조제 성질로 나타나 있다.In the remarks, the adjuvant effect of 2- (2-acetamido-2-deoxy-3-0-D-glucopyranosyl) -D-propynyl-L-alanyl-D-isoglutamine (MDP) It is manifested by nature.
항체에 대한 수준은 포르말린과 A. AHIRATA와 MW BRANDISS(J. Immunol, 100,641-648,1968)에 기술된 방법에 따라 항원으로 피복시킨 것으로 양의 붉은피 세포를처리하여 수동적인 적혈구 응집반응에 의해 결정한다.Levels for antibodies were coated with antigens according to the methods described in formalin, A. AHIRATA and MW BRANDISS (J. Immunol, 100,641-648,1968) and treated by passive erythrocyte agglutination by treating positive red blood cells. Decide
시료는 항원의 처음주입후와 첫번째와 두번째 반응을 결정하기 위해서 보조장약의 주입후에 각각 수집한다. 이들 시험의 결과는 다음표에 주어져 있다.Samples are collected after the first injection of the antigen and after the injection of the co-load to determine the first and second reactions. The results of these tests are given in the following table.
항체역가는 양의 적혈구 세표의 최대세륨 희석 응집반응 주어진양으로 표현된다.Antibody titers are expressed as given amounts of maximum cerium dilution agglutination of positive red blood cells.
[표 1]TABLE 1
이들 결과는 에틸과 부틸 에스테르를 보여주며 이소토닐살린 용액에서 투여하여 항체 형성의 수준이 증가하는 것을 보여주며 효과는 MDP로 처리한 것보다 큰 것을 나타낸다.These results show ethyl and butyl esters and show an increase in the level of antibody formation when administered in isotonylsalin solution and the effect is greater than that treated with MDP.
4) 오일층 존재에서 Mur-NAc-L-Ala-Gln(NH2)-OCH3의 보조제 성질4) Adjuvant Properties of Mur-NAc-L-Ala-Gln (NH 2 ) -OCH 3 in the presence of an oil layer
이들 시험에서, 주어진 항원의 상세한 항체수준의 성장은 물과 오일 유제에서 본 발명에 따른 보조제 화합물이 있거나 또는 없이 주입할때 다음과 같다.In these tests, the growth of the detailed antibody levels of a given antigen is as follows when injected with or without the adjuvant compound according to the invention in water and oil emulsions.
시험은 350g의 6마리 암컷 하틀리 기네아 피그의 뱃치상에서 수행하며 투여는 피내 반응주입에 의해 후미발의 발바닥으로 투여한다. 1mg의 투여량에서 보발부민(항원으로 구성)은 살린 이소토닉 용액유제 0.1ml에서 제조되며 오일층에서 프레운드 미완성 모조제(FIA)에 의해 구성된다.The test is carried out on a batch of 350 g of 6 female Hartley guinea pigs and administration is to the foot of the rear foot by intradermal injection. At a dose of 1 mg, bovalbumin (consisting of antigens) is prepared in 0.1 ml of saline isotonic solution emulsions and is composed of Freund's unfinished counterfeit (FIA) in the oil layer.
본 발명에 따른 화합물은 FIA를 포함하는 유제에서 0.1mg 부가의 투여량에서 투여된다. 전과같이, 비교방법에 의해서 시험은 본 발명에 따른 생성물 대신에 MDP로 수행한다. 18일후 본 면역화, 가능한 반응은 지연성 과민증을 동물에 오발부민 0.01mg을 피내 주사에 의해 항원으로 찾게되고 48시간후에 주사한 점에서 반응이 관찰되며 이러한 반응의 밀리미터에서 직경이 측정된다. 21일후 주사를 동물의 치에하며 세륨수집에서 함량은 평형영역에서 항체-항원복합의 침전으로 오발부민의 항체를 측정한다.The compound according to the invention is administered at an additional dose of 0.1 mg in an emulsion comprising FIA. As before, the test is carried out with MDP instead of the product according to the invention by comparative methods. Eighteen days later, this immunization, a possible response, was observed in animals with delayed hypersensitivity to 0.01 mg of Ovalbumin into the antigen by intradermal injection and a response was observed 48 hours later and the diameter was measured in millimeters of this response. After 21 days, injections were made to the animals and the content of cerium collection was determined by the precipitation of antibody-antigen complex in the equilibrium region.
본 침전물에서 포함된 단백질 질소의 양은 포린의 방법에 의해 산출되며 항체의 함량 평균치는 결과의 표에서 지시한다. 이들 값은 세륨 밀리미터당 항원에 의해 침전할 수 있는 질소의 마이크로 그람양으로 표현된다.The amount of protein nitrogen contained in this precipitate is calculated by the method of porin and the mean content of antibody is indicated in the table of results. These values are expressed in micrograms of nitrogen that can be precipitated by the antigen per millimeter of cerium.
이들 시험결과는 다음 표 2에 나타나 있다.These test results are shown in Table 2 below.
[표 2]TABLE 2
이들 결과는 오일상 유제에서 투여된 메틸과 부틸에스테르를 보여주며 항원의 주사 반응에 대해 형성된 항체의 수준이 증가하고 같은 항원에 대한 지연성 과민증 반응을 보여주며 이들 두 반응은 MDP로 관찰된 것과 같다.These results show methyl and butyl esters administered in oily emulsions with increased levels of antibodies formed against antigen injection reactions and delayed hypersensitivity to the same antigens, both of which are the same as those observed with MDP. .
5) 클레브시엘과에 대한 항감염작용5) Anti-Infective Activity against Clevecielaceae
시험 진행은 기술 CHEDIDL. Gt col, Pcot, Natl. Acad Scidusa 1977, 74 2089에 기술되어 있다.Examination progress CHEDIDL technology. Gt col, Pcot, Natl. Acad Scidusa 1977, 74 2089.
실험 방법은 생성물의 항-감염 성질에 따라 결정되며 1내지 2.10 클레브시엘라 프네우모니(hlebsiclla pneumonia)의 투여양으로 보여주며 생쥐의 근육에 주사하며 부분의 점차적인 죽음에서 결과는 점종에서 동물의 전체가 아니다. 8일후, 남는 동물의 생존이 최종적으로 확인된다.Experimental methods are determined by the anti-infective properties of the product and are shown in doses of 1 to 2.10 lebesiclla pneumonia, injected into the muscles of mice, and the result of gradual death of the part is the result of swelling in animals. Is not full of After 8 days, the survival of remaining animals is finally confirmed.
상기 지적한 조건하와 본 발명에 따른 생성물에 의해 처리한 접종된 생쥐의 생존 그룹은 다음과 같다. 이들 시험을 위해서, INSTITUT PASTEUR에서 히브리드 생쥐 57/6×AGR FI이 사용된다.The survival groups of inoculated mice treated under the conditions indicated above and with the products according to the invention are as follows. For these tests, the hybrid mouse 57/6 × AGR FI from INSTITUT PASTEUR is used.
이들 생쥐는 ORLEAN에서 C.N.R.S 브리딩스뻬이션으로 부터 오는 긴장으로 부터 일어난다. 클레브시엘과 프네우모니에(hlebsciella pneumoniae)에 의한 감염, 캡슐형태 2, 비오형태 d로 긴장을 폐렴구균 중간에서 (NO. 53515, INSTITUT PASTEUR) 16시간 되게 한다.These mice arise from the tension from C.N.R.S breeding spacing in ORLEAN. Infection with Klebciel pneumoniae, capsule form 2, bioform d causes tension to be 16 hours in the middle of pneumococcal (NO. 53515, INSTITUT PASTEUR).
감염투여량은 2.104크레브시엘과 (hlebsiella)이며, 근육경로로 투여한다.Infection dose is 2.10 4 creebsiella and is administered via muscle route.
시험된 생성물의 투여는 무발열성 생리용액 0.2ml를 정맥내로 하여 조절은 용액자체를 수여하며 접종전 24시간 수행한다.The administration of the tested product was performed intravenously with 0.2 ml of nonpyrogenic physiological solution, and the control was given 24 hours before inoculation.
이들 시험 조건하에서 Mur-NAL-L-Ala-D-Gln의 부틸과 데실에스테르는 항감염 작용을 보여주며 조절 그룹보다 생존의 높은 퍼센트에 의해 명백해진다.Under these test conditions, butyl and decyl esters of Mur-NAL-L-Ala-D-Gln show anti-infective activity and are manifested by a higher percentage of survival than the control group.
[표 3]TABLE 3
6) 응고 메카니즘상 영향의 결핍6) lack of coagulation mechanism effects
알려진 바와같이 LPS 같은 보조제 성질을 갖는 화합물은 부가적인 효과를 갖을 수 있으며 토끼에서 관측되고 LPS의 투여는 응고 시간을 짧게한다.As is known, compounds with adjuvant properties, such as LPS, may have additional effects and are observed in rabbits and administration of LPS shortens clotting time.
본 현상에 대한 이유는 잘 알려져 있지 않으며, 같은 조건하에서 응고산 본 발명에 따른 생성물의 효과를 결정하는데 유용하다.The reason for this phenomenon is not well known and is useful for determining the effect of the product according to the present invention under the same conditions.
이들 시험을 위해서, 시험은 LERNER ct col 트롬 보시스 리서치, 권 11,99.254-261,1977, "유도된 엔드톡신을 맥관 내응고 뿌림"에 기술되어 있으며 티슈인자의 뉴트로필 생성에 의해 조정되는 것이 사용된다.For these tests, the test is described in LERNER ct col Trombossis Research, Vol. 11,99.254-261,1977, "Sprinkling Induced Endtoxins by Vascular Coagulation" and is controlled by the Neutrophil Generation of Tissue Factors. Used.
전체 피를 두 부분으로 나누며 한 부분을 프라테레트-유리 프라스마(PEP)를 억기 위해서 원심 분리시킨다.The whole blood is divided into two parts and one part is centrifuged to suppress the platelet-glass plasma (PEP).
전체 피 1ml을 시험된 생성물 100㎍ 존재하에서 플라스틱 튜브에 잠복시킨다.1 ml of whole blood is submerged in a plastic tube in the presence of 100 μg tested product.
PEP 0.1ml를 포함하는 튜브가 제조되며 매시간마다. 0내지 5시간, 잠복 혼합물 0.1ml를 첨가한후 이들을 0.025M 염화칼슘로 0.1ml칼 슘재 점착시킨다. 응고 시간은 기록되고 응고 작용은 생리물 조절에 관한 응고 시간의 짧게하는 기능으로서 이들로부터 감소된다. 결과는 높은 프로-응고제 참조 표준 LPS와 비교된다. 이들 시험 결과는 다음 표에 나타나 있으며 응고 시간은 초로 표시된다.Tubes containing 0.1 ml of PEP are prepared and every hour. After 0-5 hours, 0.1 ml of the latent mixture is added and they are adhered with 0.1 ml of calcium chloride with 0.025 M calcium chloride. Coagulation time is recorded and coagulation action is reduced from them as a function of shortening coagulation time with respect to physiological control. The results are compared to the high pro-coagulant reference standard LPS. The results of these tests are shown in the following table and the solidification time is expressed in seconds.
LPS와 반대로 Mur-NAc-L-Ala-D-Gln의 부틸과 메틸에스테르는 응고를 가속화시키지 않는다.Contrary to LPS, butyl and methyl esters of Mur-NAc-L-Ala-D-Gln do not accelerate coagulation.
[표 4]TABLE 4
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002159A KR830002059B1 (en) | 1979-06-30 | 1979-06-30 | Process for the preparation of novel compounds in the form of mul-amyl-pentide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002159A KR830002059B1 (en) | 1979-06-30 | 1979-06-30 | Process for the preparation of novel compounds in the form of mul-amyl-pentide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000705A KR830000705A (en) | 1983-04-18 |
| KR830002059B1 true KR830002059B1 (en) | 1983-10-08 |
Family
ID=19212129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790002159A KR830002059B1 (en) | 1979-06-30 | 1979-06-30 | Process for the preparation of novel compounds in the form of mul-amyl-pentide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830002059B1 (en) |
-
1979
- 1979-06-30 KR KR1019790002159A patent/KR830002059B1/en active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830000705A (en) | 1983-04-18 |
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