KR830001133B1 - 스테로이드[16α, 17-b] 나프탈레노-21-카르복실산 및 그의 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

스테로이드[16α, 17-b] 나프탈레노-21-카르복실산 및 그의 에스테르의 제조 방법 Download PDF

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아아르 부이 하우크
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내용 없음.

Description

스테로이드〔16α, 17-b〕 나프탈레노-21-카르복실산 및 그의 에스테르의 제조 방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 스테로이드 및 그의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
X는 수소원자, 또는 할로겐 원자이고,
Y는 수소원자, 플루오르 원자 또는 메틸기이며,
R4는 염소원자, 플루오르 원자 또는 수산기(히드록시기)이며,
R5는 수소원자 또는 R4와 R5가 모두 =0이며,
R6과 R7은 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 포르밀기, 알킬
Figure kpo00002
, 페닐기 또는 시아노기이고, 또한 R6과 R7이 상이할 때 R6및 R7중 어느 하나가 수소라고 한다면, 수산기, 할로겐원자, 카르보알콕시기 및 알킬카르보닐기이며,
R8은 수소원자 또는 -CH-R9R10(R9와 R10은 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자 또는 알킬기임)이다.
본 발명의 스테로이드의 1, 2-위치의 점선은 에틸렌의 불포화가 임의로 존재할 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 있어서 특기하지 않는 한, "알킬" 및 "알콕시"란 용어는 C1-C6의 직쇄기 및 측쇄기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, "아릴"이란 용어는 페닐 또는 1종 이상의 할로겐, 알킬 및 알콕시기로 치환된 페닐을 의미한다.
본 명세서에 있어서, "할로겐"이란 용어는 플루오트, 염소, 요오드 원자를 의미한다.
"에스테르"란, C1-C6알킬, 아릴 및 아르알킬 에스테르를 의미한다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 스테로이드는 하기 일반식으로 표시되는 대응하는 21-히드록시-스테로이드〔16α, 17-b〕-환식-엔으로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 식에서, 각 기호는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 스테로이드는 당업계에서 일반적으로 공지되어 있다. 예컨대, 1976년 2월 10일자 미합중국 특허 제3, 927, 720호, 1976년 11월 30일자 미합중국 특허 제3, 994, 935호 및 1976년 3월 16일자 미합중국 특허 제3, 994, 584호를 참조하기 바란다.
일반식(Ⅱ)의 스테로이드는 초산구리와 같은 촉매 존재하에 산화시키면, 아래 일반식(Ⅲ)의 대응하는 알데히드를 얻을 수 있다. 이 반응은 알코올 용매 중에서 진행시킬 수 있다.
Figure kpo00004
만약, 상기 산화반응을 산소 존재하에 수행하면(예 : 반응 혼합물 내에 공기를 불어 넣어줌), 반응은 일반적으로 일반식(Ⅲ)의 스테로이드-21-알데히드외에 알코올 용매(R1-OH)와 함께 형성되는 일반식(Ⅳ)의 대응하는 스테로이드-21-아세탈이 생성된다. 산화반응은 일반적으로 비교적 단시간 내에, 즉 약 1시간 내에 종료된다.
Figure kpo00005
만일, 상기 반응을 더 장시간, 예컨대 24시간 이상 진행시키면, 생성물은 대부분 아래 일반식(Ⅴ)의 20-히드록시-21-카르복실산 에스테로가 될 것이다.
Figure kpo00006
산화반응중 물이 공용매로지 존재하여, 반응이 좀 더 장시간 동안 진행되게 되는 경우에는, 일반식(Ⅴ)의 20-히드록시-21-카르복실산 에스테르 외에 대응하는 일반식(Ⅵ)의 20-히드록시-21-카르복실산이 생성된다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅴ)와 (Ⅵ)의 스테로이드는 20α- 및 20β-히드록시 스테로이드의 혼합물로서 존재한다. 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 스테로이드 또는 그의 혼합물은 무기 시안화 촉매, 산화제, 불활성 용매, 알코올 및 유기산과 반응하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성한다. 더욱 상세히 설명하자면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 스테로이드-21-알데히드 또는 대응하는 일반식(Ⅳ)의 스테로이드-21-아세탈 또는 그의 혼합물을, (ⅰ) 무기 시안화물 촉매(예 : 시안화칼륨과 같은 알칼리금속 시안화물), (ⅱ) 산화제(예 : 활성화 이산화 마그네슘 또는 이산화납과 같은 중금속 산화물), (ⅲ) 불활성 용매(예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 용매), (ⅳ) 1급 또는 2급 알코올 R1'-OH(명세서 전반에 걸쳐 R1'는 모두 1급 또는 2급 R1기임) 및 (Ⅴ) 산(예 : 초산, 알칼리 시안화물 촉매를 중화시키는 작용을 함)의 혼합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응의 생성물은 다음 일반식(Ⅶ)를 갖는다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 20α- 및 20β-히드록시 스테로이드는 각각 일반식(Ⅷa)와 (Ⅷb)의 대응하는 20-케토 스테로이드로 산화될 수 있다. 적당한 산화제로서는 이산화망간과 이산화크롬을 예시할 수 있다.
Figure kpo00009
산화되는 20α- 및 20β-히드록시 스테로이드류가 11β-히드록시 치환체를 갖는 경우 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅷ)의 생성물은 11β-히드록시와 11-케토 스테로이드의 혼합물이 된다.
일반식(Ⅰ)의 에스테르는 대응하는 일반식(Ⅷ)의 스테로이드-21-오산의 에스테르화에 의해서 제조할 수가 있다(일반식(Ⅷ)의 스테로이드는 상기한 바와 같이 제조될 수 있으며, 또는 일반식(Ⅰ)의 대응하는 스테로이드-21-오산 에스테르를 점화시켜도 제조할 수도 있다).
R1이 C1-C10의 3급 알킬이 아닌 알킬기 또는 아릴기인 일반식(Ⅰ)의 생성물의 또 다른 제법으로서는 일반식(Ⅰ)의 또 다른 에스테르의 에스테르 교환방법이 있다. 출발물질 스테로이드를 염기성 알콕시드(예:나트륨에톡시드, 또는 알루미늄 이소프로폭시이드) 또는 바람직하게는 시안화 이온(예:시안화나트륨, 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물)의 존재하에 적당한 알코올과 반응시켜 에스테르 교환생성물을 생성시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 스테로이드는 기지의 글루코코트티코티이드류와 피부염, 건선, 햇볕에 탄데, 신경성 피부염, 습진, 소양증 등의 증상을 치료하는데 국소 항염증제로서 사용될 수 있다. 이 스테로이드는 통상의 크림, 연고, 로숀 또는 분무제로서 0.01-5.0중량%, 바람직하게는 0.025-2.0중량% 범위 투여한다.
또 다른 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 스테로이드는 대응하는 하기 일반식(Ⅸ)의 21-히드록시-Δ16스테로이드의 21-히드록시기를 먼저 21-카르복실산기로 전환시키고, 이어서 헥산과 테트라히드로 나프탈렌기를 제16, 17-위치에서 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
또, 다른 방법의 출발물질인 일반식(Ⅸ)의 21-히드록시-Δ16-스테로이드 또는 대응하는 21-아실옥시 스테로이드류는 공지되어 있다. 21-아실옥시 스테로이드류는 통상의 기술에 의해 대응하는 21-히드록시 스테로이드로 쉽게 전환된다.
일반식(Ⅸ)의 스테로이드는 산소(또는 공기)와 초산 구리와 같은 촉매를 사용하여 일반식(Ⅹ)의 대응하는 알데히드로 산확될 수 있다. 반응은 알코올 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure kpo00011
상기 산화반응을 산소(예 : 반응 혼합물에 공기를 통과시킴) 존재하에 수행하면, 반응은 일반적으로 일반식(Ⅹ)의 스테로이드-21-알데히드외에 알코올 용매(R1-OH)와 함께 형성되는 일반식(ⅩⅠ)의 대응하는 스테로이드-21-아세탈이 생성된다. 산화반응은 일반적으로 비교적 단시간내에, 즉 약 1시간 내에 종료된다.
Figure kpo00012
만일, 상기 반응이 좀 더 장시간, 즉 24시간 이상 동안 진행되는 경우, 생성물은 주로 일반식(ⅩⅡ)의 20-히드록시-21-카르복실산이 된다. 만약 물이 공용매로서 존재하는 경우에는 반응이 장시간 동안 진행되어 일반식(ⅩⅠ)의 20-히드록시-21-카르복실산에스테르 외에 대응하는 일반식(ⅩⅢ)의 20-히드록시-21-카르복실산이 생성되게 된다. 일반식(ⅩⅡ) 및 (ⅩⅢ)의 스테로이드는 20α- 및 20β-히드록시-스테로이드의 혼합물로서 존재한다.
Figure kpo00013
일반식(Ⅹ) 또는 (Ⅸ)의 스테로이드 또는 그의 혼합물을 무기 시안화 촉매, 산화제, 불활성 용매, 알코올, 유기산과 반응시키면 일반식(Ⅰ)의 생성물이 얻어진다. 일반식(Ⅰ)의 생성물은 일반식(Ⅹ)의 스테로이드-21-알데히드 또는 대응하는 일반식(ⅩⅠ)의 스테로이드-21-아세탈 또는 그의 혼합물을, (ⅰ) 무기 시안화 촉매(예 : 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속시안화물), (ⅱ) 산화제(예 : 활성화 이산화망간 또는 이산화납과 같은 중금속산화물), (ⅲ) 불활성 용매(예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소 용매), (ⅳ) 제1급 또는 제2급 알코올 R1'-OH(본 명세서 중 R1'는 3급 이외의 R1기 이다) 및 (ⅴ) 산(예 : 초산, 알칼리 시안화물 촉매를 중화시키는 역활을 한다)의 혼합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응 생성물은 하기 일반식(ⅩⅣ)으로 표시한다.
Figure kpo00014
일반식(ⅩⅡ) 및 (ⅩⅢ)의 20α- 및 20β-히드록시 스테로이드는 산화되어 각각 일반식(ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ)의 대응하는 20-케토스테로이드를 얻을 수가 있다.
Figure kpo00015
바람직한 산화제의 예로서는 이산화망간과 이산화크롬을 들 수 있다. 산화되는 20α- 및 20β-히드록시 스테로이드가 11β-치환제를 가지는 경우, 일반식(ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ)의 스테로이드는 11β-히드록시 및 11β-케토스테로이드의 혼합물이 된다.
일반식(ⅩⅤ)의 중간체는 또한 대응하는 일반식(ⅩⅥ)의 스테로이드-21-오산의 에스테르화에 의해서 제조 될 수 있다(일반식(ⅩⅤ)의 스테로이드는 상기와 같이 제조하거나 또는 대응하는 일반식(ⅩⅤ)의 스테로이드-21-오산 에스테르를 검화에 의해 제조할 수 있다).
R1이 3급이 아닌 일반식(ⅩⅤ)의 중간체를 제조하는 또 다른 방법은 일반식(ⅩⅥ) 또는 (ⅩⅤ)의 또 다른 에스테르를 에스테르 교환시키는 것이다.
출발물질 스테로이드를 염기성 알콕시드(예 : 나트륨 에톡시드 또는 알루미늄 이소프로폭시드) 또는 바람직하게는 시안화 이온 공급원(예 : 시안화나트륨, 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물)의 존재하에 적당한 알코올과 반응시켜 에스테르 교환생성물을 생성시킬 수가 있다.
일반식(ⅩⅣ), (ⅩⅤ) 또는 (ⅩⅥ)의 스테로이드는 이것을 일반식(ⅩⅦ)의 벤조시클로부텐과 딜즈-알더 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 대응하는 생성물로 전환시킬 수가 있다.
Figure kpo00016
이 경우, 반응은 예컨대 0-디클로로 벤젠이나 또는 디에틸 벤젠과 같은 불활성 용매 중에서 또는 그냥 수행할 수 있다. 반응은 불활성 분위기 하에서 용액의 비점까지의 온도에서 그대로 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우 유리기 억제제를 혼합물에 첨가하여도 좋다.
일반식(ⅩⅣ), (ⅩⅤ) 또는 (ⅩⅥ)의 스테로이드가 11β-히드록시기를 함유하는 경우에는, 딜즈-알더 반응을 수행하기 전에, 먼저 11β-히드록시기를 보호하는 것이 바람직하다.
11-관능기를 보호하는 방법은 이미 많은 방법이 알려져 있으나, 특히 바람직한 방법은 기를 아실화시키는 방법이다. 아실화 반응은 삼플루오르화 붕소 에테르 착화합물과 같은 루이스 촉매 존재하에 무수초산과 같은 산무수물을 사용하여 수행할 수가 있다. 딜즈 알더반응이 수행된 후의 보호기는 통상의 방법에 의해 이탈시킬 수가 있다.
[실시예 1]
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 메틸 에스테르.
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β, 21-디히드록시 프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-3, 20-디온(1.0g)을 무수 메탄올(170ml) 중에서 가온 용해하고 생성된 용액을 실온으로 냉각한다.
초산구리 수화물(250mg)을 가하고 교반하에 공기를 용액내로 서서히 통과시킨다. 10분 이내에 박층 크로마토 그래피(TLC)로 판정한 결과, 출발물질인 스테로이드가 사라지고 거의 단일한 극성이 적은 물질을 얻는다. 메탄올을 실온에서 거의 진공증발시키면 약간의 스테로이드 침전이 석출된다. 농축물을 물로 희석시키고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 용액을 묽은 염화암모늄 용액과 물로 세척하고 무수 황산-마그네슘 상에서 건조하고 증발시키면, 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-알-3, 20-디온 0.98g이 얻어진다. 이 물질은 TLC(클로로포름-메탄올, 93:7, 실리카겔)상에 단일한 반점을 나타내며 구조와 일치되는 IR 스펙트럼을 나타낸다. 그러나, NMR 스펙트럼은 대응하는 21-디메틸 아세탈이 소량 오염되어 있음을 나타낸다.
불순한 알데히드(950mg), 무수메탄올(50ml), 무수 디클로로 메탄(50ml), 빙초산(0.9ml), 시안화칼륨(200mg) 및 활성 이산화 마그네슘(2.1g)으로 미루어진 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 다음에, 규조토층을 통하여 여과한다. 케이크를 클로로포름에 재현탁시키고 환류한 다음 다시 여과한다. 여액을 합하여 묽은 중탄산나트륨 용액과 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 고상물 0.86g을 얻는다. 이것을 디클로로메탄과 메탄올의 혼액에 용해시킨다. 디클로로메탄올 환류하여 제거시키면 고상물 675mg이 침전된다. 이것을 전술한 바와 같이 다시 정제하여 융점이 319-321℃(분해, 약 260℃에서 변색하기 시작)이고, 일정한 스펙트럼 데이타를 갖는 표제화합물 630mg을 얻는다.
원소분석치, C30H33FO5
계산치 : C, 73.15; H, 6.75; F, 3.86
실측치 : C, 72.85; H, 6.95; F, 3.65
[실시예 2]
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 1-메틸에틸에스테르.
시안화나트륨(10mg)을 함유하는 무수 이소프로판올(30ml, 새로 증류한 것) 중에 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 메틸에스테르(490mg, 실시예 1 참조)를 현탁시킨 현탁액을 질소 분위기 하에 맑은 용액이 될 때 까지 20분간 환류한다. 이때, TLC 검사 결과 출발물질 스테로이드가 극성이 적은 화합물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 다음에, 이 혼합물을 진공 증발시킨 후 잔사를 클로로포름에 용해시키고 묽은 식염수와 물로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 표제화합물 516mg을 얻는다. 초산에틸에서 결정화시켜 융점이 269-271℃(분해, 약 250℃부터 변색)이고, 일정한 스펙트럼 데이타를 갖는 무색침상의 표제 화합물(10mg)을 얻는다.
원소분석치, C32H37FO5
계산치 : C, 73.82; H, 7.16; F, 3.65
실측치 : C, 73.45; H, 7.11; F, 3.47
[실시예 3]
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 부틸 에스테르.
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β, 21-디히드록시 프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-3, 20-디온(800mg)을 n-부탄올(150ml) 중에서 가온 용해한다. 용액을 실온으로 냉각한 다음, 초산구리 수화물(250mg)을 가하고 교반하면서 공기를 30분에 걸쳐 주입시킨다. n-부탄의 대부분을 40-42℃에서 진공 증발 제거한다. 농축물을 물로 희석시키고 클로로포름으로 추출한 다음, 묽은 염화암모늄 용액과 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시켜, 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시 프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-알-3, 20-디온 850mg을 얻는다(이 물질은 분광학적 특징이 있는데, TLC검사결과 하나의 주생성물과 미량의 출발물질 및 미량의 다른 불순물이 존재하는 것으로 나타났으며, 이 불순물은 출발물질보다 극성이 적으며, 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-21, 21-디-n-부톡시-프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕나프탈렌-3, 20-디온인 것으로 추정된다.
상기 조(粗) 혼합물(840mg)을 무수 부탄올(20ml)과 디클로로메탄(50ml)의 혼액 중에 용해시킨다. 초산(0.8ml), 시안화칼륨(200mg) 및 활성 이산화마그네슘(2.0g)을 가하고 혼합물을 실온에서 60시간(좀더 짧은 반응 시간도 충분함) 동안 교반한다. 혼합물을 규조토층을 통하여 여과한다. 얻어지는 고상물을 클로로포름으로 세척하고 여액 및 세액에 합하여 물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 고무상의 조생성물을 얻는다. 이것으로부터 예비 TLC법으로 주성분을 단리시켜 표제화합물(487mg)을 얻는다(4개의 2.0mm실리카겔판을 클로로포름-초산에틸 1 : 1로 전개시킴). 초산에틸에서 1회 결정화시키면 융점이 245-246℃이고, 일정한 스펙트럼 데이타를 갖는 표제 화합물의 시료 381mg이 얻어진다.
원소분석치, C33H39FO5
계산치 : C, 74.13; H, 7.35; F, 3.55
실측치 : C, 74.37; H, 7.41; F, 3.46
[실시예 4]
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노 16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르.
A) 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소 프레그나-1, 4-디에노 16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산.
디클로로메탄(150ml)에 초산(3.0ml)과 물(4.0ml)을 함유하는 테트라하이드로푸란(150ml)을 가한 혼합물 중에 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시프레그나-1, 4-디에노 〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-알-3, 20-디온(3.0g, 실시예1참조)을 용해시킨 용액을 활성 이산화마그네슘(6.0g) 및 시안화칼슘(700mg)과 함께 20시간 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 고상물을 따뜻한 클로로포름-메탄올(7:3)로 세척한다. 여액 및 세액을 합하여 진공 증발시키고 잔사를 물로 세척한 다음 건조하고 크로마토그래피에 의해 정제한 후 메탄올-클로로포름에서 결정화하여 융점이 280-281℃(분해인)표제 화합물을 얻는다.
B) 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르.
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에〔16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산(325mg)을 압력 반응 용기내에서 황산-인산 촉매(0.4ml : 오산화인 계산량을 98% 황산에 첨가하여 물과 함께 반응시켜 제조함)를 함유하는 무수 디옥산(60ml) 중에 현탁시킨 현탁액에 이소부틸기체(약 6ml가 첨가될 때까지)를 통과시킨다. 반응 용기를 밀전하고 교반하면서 실온에서 30시간 방치한다. 혼합물을 초산나트륨 수화물(5.0g)의 수용액(500ml)에 주가하고, 클로로포름과 초산에틸로 연속 추출한다. 추출물을 식염수로 세척하여 혼합한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 아세톤-헥산으로 결정화하여 융점이 293-296℃(분해, 약 275℃에서 변색 시작함)인표제 화합물 145mg을 얻는다.
[실시예 5]
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노 〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 2, 2-디메틸프로필 에스테르.
무수 디옥산(20ml, 나트륨 상에서 증류한 것) 중에 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노 〔16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산, 메틸에스테르를 용해시킨 용액과 무수 피리딘(15ml)을 네오펜틸 알콜(2.2g) 및 시안화나트륨(100mg)과 함께 질소 분위기 하에서 18시간 동안 환류시킨다. 생성된 용액을 진공 증발시키고 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 묽은 염화나트륨 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공증발시킨다. 잔사를 클로로포름-헥산(9:1)에 용해시키고 실리카겔(35g) 컬럼 상에서 크로마토그래피를 행한다. 다음에, 클로로포름-헥산(9:1)로 용출시켜 540mg을 얻고 아세톤-헥산(9:1)에서 결정화하여 융점이 329-331℃(분해)인 표제 화합물 460mg을 얻는다.
원소분석치, C34H41FO5
계산치 : C, 74.42; H, 7.53; F, 3.46
실측치 : C, 74.39; H, 7.73; F, 3.37
[실시예 6]
9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕 나프탈렌-21-오산, 메틸 에스테르.
A) 9-플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4, 16-트리엔-21-카르복스알데히드 및 9-플루오로-11β-히드록시-21-디메톡시프레그나-1, 4, 16-트리엔-3, 20-디온.
9-플루오로-11β, 21-디히드록시프레그나-1, 4, 16-트리엔-3, 20-디온(1.7g) 용액을 메탄올(300ml)중에서 가온용해하고 용액을 실온에서 냉각한다. 초산구리(100mg)를 가하고 공기를 교반하에 용액 내에 통과시킨다. 약 20분 내에 출발 물질이 사라지고, 극성이 적은 물질이 TLC에 의해 확인되었다. 이어서, 이 용액을 진공 증발시키고 잔류 고상물을 묽은 염화암모늄과 물로세척하고 건조시키면, 표제 화합물인 아세탈과 알데히드(수화물 형태)의 거의 동물량의 혼합물(1.9g)이 얻어진다(NMR 스펙트럼 확인), 진공(125-130℃ 0.5mmHg) 중에서 2.0시간 건조한 결과, 이 물질은 표제 화합물인 알데히드와 아세탈의 거의 동물량의 혼합물(1.77g)로 전환되었다(NMR 및 IR 스펙트럼으로 확인).
B) 9-플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4, 16-트리에노-21-오산, 메틸 에스테르.
상기(A)에서 제조된 알데히드와 아세탈 혼합물(1.75g)을 무수 디클로로메탈(100ml)과 무수 메탄올(20ml) 중에 용해시켜 교반한 용액의 활성 이산화마그네슘(4.0g)과 시안화칼륨(500mg) 및 빙초산(0.5ml)을 차례로 가한다. 1.0시간 이내에 출발물질이 사라지고, TLC에서 나타난 바와같이, 극성이 적은 단일 화합물이 얻어진다. 반응 혼합물을 규조토층을 통하여 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄-메탄올의 따뜻한 혼합물 소량으로 수회세척한다. 여액 및 세액을 합하고 증발시켜 고상의 잔사를 얻고 이것을 물로 세척하고 건조한다. 생성된 메탄올-디클로로 메탄에서 결정화하여 융점이 284-286℃인 표제 화합물 1.4g을 얻는다.
C) 9-플루오로-1', 2', 3', 4'-테트라히드로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산, 메틸 에스테르.
9-플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4, 16-트리에노-21-오산, 메틸에스테르(100mg)를 4, 4'-티오비스-6-t-부틸-m-크레졸(6.0mg)을 함유하는 벤조시클로부텐(5.0ml)에 혼합한 용액을 질소 분위기 하에 10시간 동안 환류시키고 고체를 용액으로부터 분리시킨다. 미반응의 벤조시클로부텐을 진공 증류하여 회수하고 잔사를 메탄올-디클로로메탄에서 결정화하여(디클로로메탄의 증발 제거)융점이 325-326℃(약 295℃에서 변식 시작함)인 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 7]
9-플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4, 16-트리에노-21-옥산.
9-플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4, 16-트리에노-21-오산, 메틸 에스테르(100mg, 실시예 1을 참조)의 메탄올 (15ml)과 테트라히드로푸란(15ml)의 혼합물중 용액을 질소 분위기 하에서 2.0시간 동안 3M 수산화나트륨(1.0ml)과 함께 교반한다. 혼합물을 5% 염산으로 산성화하고 증발시켜 잔사를 얻은 후 이것을 물로 세척하고 클로로포름-메탄올에서 결정화하여 표제 화합물을 얻는다. 이 물질을 400℃로 가열시 흑색으로 변색되나 용융되지는 않는다.
9-플루오로-11β-히드록시-1', 2'-디메틸-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕시클로헥센-21-오산(175mg)을 메탄올 수적을 함유하는 디클로로메탄(40ml)에 용해시킨 용액에 과량의 디아조부탄의 에테르 용액을 가한다. 5분 후 과량의 디아조부탄올을 초산 수적을 가해 분해시킨다. 용액을 증발 건조하고 잔사를 아세톤-헥산에서 결정화하여 융점이 209-221℃인 표제 화합물 127mg을 얻는다.
[실시예 8]
(11β, 16β)-9-플루오로-1', 2', 4'-테트라히드로-11-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산, 옥틸 에스테르.
11β, 16α-9-플루오로-1', 2', 3', 4-테트라-11-히드록시-3, 20-디옥소프레그나-1, 4-디에노〔16α, 17-b〕나프탈렌-21-오산, 1-메틸에틸 에스테르 500mg(0.96몰)과 시안화나트륨 400mg을 무수 옥탄-1(수소화칼슘상에서 건조) 40ml 중에 용해시킨 용액을 130℃ 질소 분위기 하에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 진공 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척한 다음 무수 Na2SO4상에서 건조하고 진공 증발시켜 잔사를 얻은 후 클로로포름-헥산(7:3)에 용해시키고 실리카겔(20g) 컬럼 상에서 크로마토그라피를 행한다. 클로로포름-헥산(7:3)으로 용출시켜 생성물 485mg(97%)을 얻는다. 아세톤-헥산에서 결정화하여 융점이 215-216℃인 생성물 370mg(74%)을 얻는다.
원소분석치, C37H47FO5
계산치 : C, 75.22; H, 8.02; F, 3.22
실측치 : C, 75.34; H, 8.23; F, 3.21

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)에 대응하는 21-히드록시스테로이드를 산화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 스테로이드 〔16α, 17-b〕 나프탈렌노-21-카르복실산 및 그의 에스테르의 제조 방법.
    Figure kpo00017
    상기 식에서, X는 수소원자 또는 할로겐 원자이고, Y는 수소원자, 플록오르 원자 또는 메틸기이며, R4는 염소원자, 플록오르 원자 또는 수산기(히드록시기)이며, R5는 수소 원자 또는 R4와 R5가 모두 =0기이며, R6과 R7은 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 포르밀기, 알킬
    Figure kpo00018
    , 페닐기 또는 시아노기이고, 또한 R6과 R7이 상이할 때 R6및 R7중 어느 하나가 수소라고 한다면, 수산기, 할로겐 원자, 카르보알콕시 및 알킬 카르보닐기이며, R6은 수소원자 또는 CH-R9R10(R9와 R10은 동일 또는 상이한 것으로서 수소 원자 또는 알킬기임)이다.
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