KR820000327B1

KR820000327B1 - Process for the preparation of methyl ephedrine hydrochloride

Info

Publication number: KR820000327B1
Application number: KR1019800002561A
Authority: KR
Inventors: · 기미오 우에마쓰
Original assignee: 삼풍제약주식회사; 유인섭
Priority date: 1980-06-30
Filing date: 1980-06-30
Publication date: 1982-03-22

Abstract

Methyl ephedrine hydrochloride, useful in the treatment of asthmatics, was prepd. by the reaction of ephedrine hydrochloride and formaline or formic acid. thus, 8 g dl-ephedrine and 3.6 g 36% formaline, 2.4 g 85% formic acid and 0.1 g zinc powder were heated at 100-110≰C for 30 min in oil bath to give 8.3 g methyl ephedrine hydrochloride.

Description

Preparation of Methyl Ephedrine Hydrochloride

본원의 발명은 광학활성 또는 불활성 메틸 에페드린 염산염의 경제적이고 공업적인 제법에 관한 것이다. 메틸 에페드린은 에페드린보다 부작용이 적으며 우수한 천식, 기관지염등에 치료, 효능이 있어 널리 사용되고 있다. 그 제법으로서는 비교적 가격이 싸면서 입수하기 용이한 에페드린을 사용하여 메틸화 반응을 시키는것이 일반적인데 구 제법으로 종래 알려져 있는 것은The present invention relates to an economic and industrial preparation of optically active or inert methyl ephedrine hydrochloride. Methyl ephedrine has fewer side effects than ephedrine and is widely used for its treatment and efficacy in superior asthma and bronchitis. As a manufacturing method, it is common to perform a methylation reaction using ephedrine, which is relatively inexpensive and readily available.

(1) 에페드린에 포르마린과 개미산을 가하고 가압 또는 상압하에서 가열 반응시킨 다음 묽은 광산 또는 묽은 알카리를 가하고 가열하여 가수분해한 다음 추출후 염산염으로 하는 방법(일본 특허 공보 제1950－3614호)(1) Formalin and formic acid are added to ephedrine, heated and reacted under pressure or normal pressure, followed by addition of dilute mine or dilute alkali, followed by heating to hydrolyze and extraction with hydrochloride (Japanese Patent Publication No. 1950-3614).

(2) 염산 에페드린에 다량의 포르마린을 가하고 가압 또는 상압하에서 가열 반응 시킨다음 과잉의 포르마린을 감압 제거시킨 후 메탄올 추출을 하는 방법(일본 특허 공보 제1951－2236호)(2) A method of adding methanol to ephedrine hydrochloride and heating it under pressure or normal pressure to remove excess formalin under reduced pressure, and then extracting methanol (Japanese Patent Publication No. 1951-2236).

(3) 염산 에페드린에 다량의 포트마린을 가하고 백금 촉매 존재하에 수소가스로 환원하여 메틸화하는 방법등이 있다.(3) A large amount of port marine is added to ephedrine hydrochloride and reduced to hydrogen gas in the presence of a platinum catalyst to methylate.

그런데 전기(1)의 방법은 에페드린에 대하여 포르마린과 개미산을 이론량의 6.4배와 3.3배의 다량을 사용하기 때문에 중간 생성물로서 에스테르가 생기므로 그를 가수분해시킬 필요가 있고 또한 중류, 추출등의 복잡하고 어려운 공정을 필요로 하여 공정상의 복잡성과 원료의 손실이 크고 좋은 수율로 제품을 얻을 수 없으며, 그 실시예에 있어서 수율은 50－60%에 불과하다.However, in the method of (1), since formarin and formic acid are used in large amounts of 6.4 times and 3.3 times of theoretical amount with respect to ephedrine, esters are formed as intermediate products, so it is necessary to hydrolyze them. It requires a difficult and difficult process, the complexity of the process and the loss of the raw material is large, the product can not be obtained in good yield, the yield is only 50-60% in the embodiment.

(2)의 방법에서는 염산 에페드린에 대하여 다량의 포르마린(이론량의 역 54배)를 사용하고 가압하에서 가열시켜도 그 반응 시간이 6시간을 요하며 수율은 88.8%이고 상압에서는 20시간을 반응시켜도 그 수율이 61%에 불과하다.In the method of (2), even if a large amount of formalin (inverse 54 times of theory) is used with ephedrine hydrochloride and heated under pressure, the reaction time requires 6 hours, the yield is 88.8%, and the reaction is carried out for 20 hours at normal pressure. The yield is only 61%.

(3)의 방법에서는 환원제로서 수소를 사용하므로 시설비가 많이 들고 또한 높은 수율을 얻을 수 없다.In the method (3), since hydrogen is used as the reducing agent, the equipment cost is high and high yield cannot be obtained.

이상의 에페드린제법의 반응 기구를 식으로 요약 표시하면 다음과 같다.The reaction mechanism of the above-mentioned ephedrine preparation method is summarized as follows.

본원의 발명은 종래의 메틸 에페드린의 제법의 결함을 시정하여 간단한 시설을 사용하고 부원료가 적게들면서 반응 조작과 정제조작이 간단용이하면서 높은 수율로 고순도의 에페드린 염산염을 제조할 수 있는 방법을 얻기 위한 것으로서 그 내용을 상세히 설명하면 다음과 같다.The present invention is to obtain a method for correcting the deficiencies of the conventional method of methyl ephedrine to produce a high-purity ephedrine hydrochloride in a high yield while using a simple facility and a small amount of auxiliary materials, the reaction operation and purification operations are simple. The details are as follows.

위의〔1〕의 반응식에 의하면 그 반응이 미국 문헌오가닉리액숀(Organic Reactions)제5권 302면의 로이카르트(Leuckdrk)반응에서의 유기 화합물의 메틸화 반응과 유사함을 알수있는데 에페드린의 포르마린과 개미산의 메틸화 반응은 다음과 같은 반응식에 의하여 진행되는 것으로 인정된다.According to the above reaction formula [1], the reaction is similar to the methylation reaction of the organic compound in the Leuckdrk reaction of Organic Reactions Vol. 5, p. 302. The methylation reaction of and formic acid is recognized to proceed by the following reaction formula.

그런데 전기〔2〕의 화학반응 속도는 종래 공지된 〔1〕의 제법에 의하여 알수 있는 바와 같이 그 반응속도가 극히 더딤을 알수 있고 중간 생성물로서 에페드린 에스테르가 생기는데 더구나 에페드린 대신에 그 염산염을 사용하면 그 반응이 더욱 진행되지 아니함을 알았는데 전기 미국 문헌에 메틸화 반응에서 개미산대신에 개미산염을 사용하면 그 메틸화 반응 속도가 빠르다는 기재가 있어 본원의 발명자가 염산 에페드린에 포르마린과 개미산을 사용하여 메틸화하는 반응에서 개미산 대신에 개미산 암모늄염을 사용하는 메틸화 반응을 추시하였던바 탄산가스의 발생을 눈으로 확인할 수 있을 정도로 빨리 진행됨을 발견하여 놀랐다.However, the chemical reaction rate of the above-mentioned [2] can be seen that the reaction rate is extremely slow, as can be seen by the method of the conventionally known method [1], and ephedrine ester is produced as an intermediate product. It was found that the reaction did not proceed further. However, in the above-mentioned U.S. literature, the use of formate instead of formic acid in the methylation reaction indicates that the methylation reaction rate is high, so the inventors of the present invention use methylated formate and formic acid in ephedrine hydrochloride. The methylation reaction using formic acid ammonium salt instead of formic acid was followed, and I was surprised to find that the evolution of carbon dioxide gas proceeded so fast as to visually confirm.

그런데 전기한 바와 같이 개미산 대신에 개미산 암모늄을 사용하였을 때는 그 반응 생성물에 다량의 염화암모늄이 함유되어 있어 재결정 작업에 지장을 초래하므로 전기 화학반응을 진행시킴에 있어 개미산을 사용하고 소량의 개미산염을 첨가하여 다시 실험하여도 그 반응속도가 극히 빠름을 발견하였으며, 그 개미산염으로서는 암모늄염 뿐아니라 다른 여러가지 금속염 및 유기 염기염을 사용하여 같은 결과를 가져오는데 더욱 놀랐는데 그와같은 사실은 이때까지 알려진바 없다.However, as described above, when ammonium formic acid is used instead of formic acid, the reaction product contains a large amount of ammonium chloride, which interferes with the recrystallization operation. Therefore, formic acid is used in the electrochemical reaction and a small amount of formate is used. The reaction rate was found to be extremely fast even after the addition and retesting, and the formate was further surprised to produce the same result using not only ammonium salt but also various other metal salts and organic base salts. none.

전기한 바와 같은 사실은 다음 식에서와 같은 반응기구(機構)에 의하여 그 개미산염이 촉매작용을 하는데 기인하는 것으로 추정된다.The foregoing fact is presumed to be due to the catalysis of the formate by a reactor mechanism as in the following equation.

이상에서와 같이 본원의 발명에서는 주원료인 에페드린은 입수하기 쉽고 안전하며 값이 싼 에페드린 염산염을 사용하고 그 부원료인 포르마린과 개미산을 이론치보다 소과량을 가하고 소량의 촉매인 개미산염을 가하여도 극히 짧은시간 예를들면 30－60분간에 메틸화 반응을 완결시킬 수 있는 촉매를 발견하였는데 이와같은 조건하에서 반응시키면 종래의 제법에서 어려웠던점 예를들면 반응후 과영의 포르마린과 개미산등의 감압유출 제거하는 공정이 불필요하고 (1)의 법에서와 같이 과잉의 개미산에 의하여 부생하는 에페드린 에스테르의 가수분해 공정이 필요하지 아니하며 또한 본 발명의 방법에 의하여 반응시킨 반응액을 그냥 냉각시키면 대부분의 메틸 에페드린 염산염이 결정화되어 그 결정을 용이하게 얻을수 있으며 미량의 촉매를 제거하기 위하여 물로서 재결정시켜 용이하게 순도높은 메틸 에페드린 염산염을 얻을 수 있으며 그 수율은 거의 이론치에 가깝다. 촉매로서는 개미산에 용해하기 쉬운 금속 예를 들면 Li,K,Na,Mg,Zn,Mn 및 암모니아와 그들의 수산화물, 산화물, 탄산염, 산성탄산염과 유기 염기류 예를들면 피리딘, 트리에틸아민 등의 함질소화합물을 소량가하여도 되는데 이상의 촉매사용량은 에페드린 염산염에 대하여 0.5－5%이면 되는데 더욱 좋기는 2－3%정도를 사용한다. 본 발명의 메틸 에페드린 반응속도는 현저하게 빨라서 30－60분간에 반응이 완결된다.As described above, in the present invention, ephedrine, which is a main raw material, uses an easy, safe and inexpensive ephedrine hydrochloride, and a small amount of formate and formic acid, which are minor ingredients, are added in excess of the theoretical value, and a small amount of formic acid, a catalyst, is added. For example, a catalyst was found that could complete the methylation reaction in 30 to 60 minutes.However, if the reaction was carried out under such conditions, it was difficult in the conventional manufacturing process.For example, after the reaction, a process for removing the decompression spillage of overformin and formic acid was unnecessary. As in the method of (1), it is not necessary to hydrolyze the ephedrine ester by-produced by the excess formic acid, and by simply cooling the reaction solution reacted by the method of the present invention, most of the methyl ephedrine hydrochloride is crystallized. Easy to obtain crystals and remove traces of catalyst To obtain methyl high purity easily recrystallized as ephedrine hydrochloride to water and the yield is close to substantially the theoretical value. Examples of the catalyst include metals which are easily soluble in formic acid such as Li, K, Na, Mg, Zn, Mn and ammonia and their hydroxides, oxides, carbonates, acidic carbonates and organic bases such as pyridine and triethylamine. The amount of the catalyst used may be 0.5-5% with respect to the ephedrine hydrochloride, and more preferably, about 2-3%. The reaction rate of methyl ephedrine of the present invention is remarkably fast, and the reaction is completed in 30 to 60 minutes.

그리고 종래법에서와 같이 반응속도를 빨리하기 위한 조작. 예를들면 반응온도를 고온으로 높이거나 가압하거나 부원료를 다량으로 사용하는 등의 조건은 전혀 필요없으며 도리어 반응액을 물로서 약간 희시켜 반응을 용이하게 조절할 정도로 농도를 낮추어도 가열하는 정도 예를 들면 액온 이 50℃ 부근에서도 반응이 극히 원할하게 진행되어 서서히 온도를 높일때에는 100℃에 도달시켰을때는 반응이 완결된다.And to speed up the reaction as in the conventional method. For example, the conditions such as raising the reaction temperature to a high temperature or pressurizing or using a large amount of ancillary materials are not necessary at all. The reaction proceeds extremely smoothly even when the liquid temperature is around 50 ° C. When the temperature is gradually raised, the reaction is completed when the temperature reaches 100 ° C.

이와 같이 본원의 발명은 부원료의 사용량을 극도로 절감할 수 있고 값이 싼 촉매를 소량 사용하여 단시간 내에 반응을 완결시켜 메틸에페드린 염산염을 이론치에 가깝게 얻을 수 있는 것은 놀라운 사실로서 그 공업적인 제조법으로서의 가치는 극히 큰것으로서 그 실시예를 기재하면 다음과 같다.As such, the invention of the present invention can dramatically reduce the amount of side materials used, and it is surprising that methylephedrine hydrochloride can be obtained close to the theoretical value by completing the reaction in a short time by using a small amount of inexpensive catalyst. Is extremely large and the embodiment is described as follows.

[실시예 1]Example 1

dl－에페드린 8g에 36% 포르마린 3.6g과 85% 개미산 2.4g 및 아연분말 0.1g을 프라스크에 넣고 100－110℃의 유욕중에서 가열하여 내부온도를 상승시켜 내부 온도가 약 50℃에 달하면 탄산가스의 발생을 눈으로 볼수있는데 내부온도가 100℃가 된다음 계속하며 약 30분 가열하면 탄산가스의 발생이 멈추고 표면에 메틸에페드린 염산염의 결정이 생긴다.8 g of dl-ephedrine, 3.6 g of 36% formarin, 2.4 g of 85% formic acid, and 0.1 g of zinc powder are placed in a flask and heated in an oil bath at 100-110 ° C. to raise the internal temperature. It can be seen visually, but after the internal temperature reaches 100 ℃, heating for about 30 minutes stops the generation of carbon dioxide and crystals of methylephedrine hydrochloride are formed on the surface.

다음 반응액에 물 3.5ml와 염산 0.16g 및 활성탄소 소량을 가하고 가열 용해하여 여과하고 여과액을 냉각시켜 메틸에페드린 염산염을 석출시킨 다음 여과하고 결정을 소량의 아세톤으로 세척 후 건조하면 6.3g의 백색결정이 얻어진다.3.5 ml of water, 0.16 g of hydrochloric acid and a small amount of activated carbon were added to the reaction solution, which was then dissolved by heating. The filtrate was cooled, precipitated the methyl ephedrine hydrochloride, filtered, and the crystals were washed with a small amount of acetone and dried. Crystals are obtained.

다음 모액을 농축하여 석출되는 결정을 분리후 아세톤으로 세척하여 1.7g의 백색결정이 얻어지면 다시 모액을 농출 결정시켜 전기 조작을 반복하면 0.3g의 백색결정이 얻어진다.Next, the mother liquor was concentrated, and the precipitated crystals were separated and washed with acetone to obtain 1.7 g of white crystals.

전기 dl－메틸 에페드린 염산염의 전체량은 8.3g이며, 그 수율은 이론치의 97%이고 그 용점은 209－210℃이다.The total amount of the aforementioned dl-methyl ephedrine hydrochloride is 8.3 g, the yield is 97% of theory, and the melting point is 209-210 ° C.

[실시예 2]Example 2

dl－에페드린 염산염 8g에 36% 포르마린 3.6g과 85% 개미산 2.4g 탄산칼슘 0.2g과 물 2ml를 플라스크에 넣고 100－110℃의 유욕에서 가열하여 내부온도가 상승되면 실시예－1에서와 같이 반응시킨 다음 반응액에 물 1.5ml 염산 0.4g 및 활성탄소 소량을 가하고 실시예－1에서와 같이 조작하여 7.2g의 백색결정을 얻는다.To 8 g of dl-ephedrine hydrochloride, 3.6 g of 36% formarin, 2.4 g of 85% formic acid, 2.4 g of calcium carbonate, and 2 ml of water were added to a flask and heated in an oil bath at 100-110 ° C. to increase the internal temperature, as in Example-1. Then, 0.4 g of water and 0.4 g of hydrochloric acid and a small amount of activated carbon were added to the reaction solution, followed by operation as in Example-1 to obtain 7.2 g of white crystals.

다음 모액을 농축하여 석출되는 결정을 분리 세척하여 1.2g의 백색 결정을 얻는다.The mother liquor is then concentrated to separate and wash the precipitated crystals to obtain 1.2 g of white crystals.

전기 두 dl－메틸 에페드린 염산염의 총량은 8.4g이며, 수율은 이론치의 98.2%이고 그 결정의 융점은 209－210℃이다.The total amount of both dl-methyl ephedrine hydrochloride is 8.4 g, the yield is 98.2% of theory and the melting point of the crystal is 209-210 ° C.

[실시예 3]Example 3

ℓ－에페드린 염산염 8g을 실시예－2와 같이 배합조작하여 ℓ－메틸에페드린 염산염을 제조 재결정한 결과 제 1결정은 2.5g이고, 제2결정은 2.1g이며, 그 모액을 가성소다로 알카리성으로 한 다음 톨루엔으로 추출후 용제를 날려보내고 염산염으로 결정시킨 제3결정은 3.6g을 얻었다.8 g of l-ephedrine hydrochloride was blended as in Example 2 to prepare and recrystallized l-methylephedrine hydrochloride. The first crystal was 2.5 g, the second crystal was 2.1 g, and the mother liquor was made alkaline with caustic soda. Next, after extraction with toluene, the solvent was blown off and the third crystal, which was crystallized with hydrochloride, obtained 3.6 g.

정기 전체의 ℓ－메틸 에페드린 염산염은 8.2g으로서, 그 수율은 이론치의 95.8%이고, 그 융점은 192－193℃이고 선광도 LD²⁰:－29.8°(C=4.6)이다.As regular full-ℓ- methyl ephedrine hydrochloride was 8.2g, and the yield is 95.8% of theory, melting point is 192-193 ℃ and optical rotation LD ^20: is -29.8 ° (C = 4.6).

[실시예 4]Example 4

dl－에페드린 염산염 8g에 36%포르마린 3.6g과 85%개미산 2.5g 및 촉매로서 피리딘 0.3g을 가하고 실시예 2와 같이 조작하여 dl－메틸 에페드린 염산염 제조반응을 실시한 다음 물 4.5ml와 염산 0.38g을 가하고 실시예 2에서와 같이 dl－메틸 에페드린 염산염 결정을 얻었는데 그 수율은 이론치의 98.2%이고 그 결정의 융점은 209－210℃이다.To 8 g of dl-ephedrine hydrochloride, 3.6 g of 36% formalin, 2.5 g of 85% formic acid, and 0.3 g of pyridine were added as a catalyst. As in Example 2, dl-methyl ephedrine hydrochloride crystals were obtained, the yield of which was 98.2% of the theoretical value, and the melting point of the crystals was 209-210 ° C.

상시 실시예에서 에페드린 염산염과 포르마린 및 개미산의 〔2〕의 합성반응을 일으키는 반응은 거의 100%로 진행되는 것으로 인정되는데 그 수율이 100%에 미달되는 것은 정제작업과정에 소량의 메틸 에페드린이 손실되므로 그와 같이 되는 것으로 인정된다.In a constant embodiment, the reaction causing the synthesis reaction of [2] of ephedrine hydrochloride, formarin and formic acid is recognized to proceed to almost 100%. A yield of less than 100% is due to the loss of a small amount of methyl ephedrine during the purification process. It is admitted to be so.

본원의 발명은 상기한 바와 같이 에페드린 염산염에 1.1몰비의 소과량의 포르마린과 개미산을 가하고 촉매로서 에페드린 염산염의 0.5－3 중량%의 개미산염을 얻을수 있는 화합물을 가하므로 극히 간단한 시설에 의하여 단시간내에 메틸 에페드린을 거의 100%의 수율로 반응시킬 수 있고 반응생성물로 부터 극히 간단한 조작법으로 고수율로 순도높은 메틸에페드린 염산염을 염가로 용이하게 얻을수 있는 신규 유용한 발명에 관한 것이다.The invention of the present invention adds 1.1 molar ratio of formarin and formic acid to the ephedrine hydrochloride as described above, and adds a compound capable of obtaining 0.5-3% by weight of the formate of ephedrine hydrochloride as a catalyst. The present invention relates to a novel useful invention which can react ephedrine in a yield of almost 100% and can easily obtain high-purity methylephedrine hydrochloride in high yield with extremely simple operation from the reaction product.

Claims

In preparing methyl ephedrine hydrochloride by adding a small amount of formarin and formic acid to an optically active or inactive ephedrine hydrochloride, a small amount of metal, a metal compound or an organic base is added to the ephedrine hydrochloride as a catalyst, and the reaction product is heated at 100 ° C. for about 1 hour. Recrystallization and purification by a known method for producing an optically active or inert methyl ephedrine hydrochloride.