KR790001252B1 - 피로리돈 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

피로리돈 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 신규 피롤리돈의 유리산 및 약리학적으로 사용할 수 있는 금속 또는 아민염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R¹은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나, 3내지 7환의 사이클로알킬기(사이클로알킬기는 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 알콕시기로 치환될 수 있다)이며,

R²는 직쇄 또는 측쇄탄소수 1내지 4의 알킬기이며,

R³는 탄소수 1내지 5의 0-또는 S-알킬기, 탄소수 1내지 3의 하나이상의 알킬기로 치환될 수 있는 페녹시기 (이것은 할로겐원자를 포함할 수 있다), 할로겐, 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 페녹시기로 치환되는 탄소수 1내지 10의 직쇄 또는 축쇄 알킬기이거나, 또는 R³는 0-푸릴기, 0-벤질기 (이들은 치환체로 탄소수 1내지 3의 알킬기를 함유할 수 있다), 트리플루오르메틸기, 3내지 7환의 사이클로알킬기 또는 페닐기 또는 푸릴기(이 기는 탄소수 1내지 3개의 알킬기 하나이상으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 상술한 알킬기이며,

m은 1또는 2이며,

n은 2또는 3일 수 있다.

피로리돈 환의 3-및 4-위치의 분지는 서로가 트랜스형태로 존재한다.

본 발명의 구조식(Ⅰ)의 피로리돈 유도체는 다음과 같이 제조한다.

a. 다음 구조식 (Ⅱ)의 피로리돈을 구조식(Ⅲ)화합물로 환원시키고

상기 구조식에서

R¹과 R²는 상술한 바와 같다.

b. 구조식(Ⅲ) 화합물의 알콜 관능기를 산성조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기로 보호시켜서 구조식(Ⅳ) 화합물로 제조하고

상기식에서

R¹은 상술한 바와같고

R⁶은 쉽게 제거할 수 있는 보호기이다.

c. 구조식(Ⅳ)의 에테르를 다음 구조식(Ⅴ)의 염기존재하에 구조식 CH₂=CH-(CH₂)m-Hal의 알케닐 할라이드와 반응시켜서 다음 구조식(Ⅵ)의 불포화 화합물을 제조한다.

상기 구조식에서

Me는 알카리금속원자,

B는 수소, 직쇄 또는 측쇄, 탄소수 1내지 4알콕시기 또는

기 (여기서 R⁷와 R⁸은 같거나 서로 다른 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기를 나타낸다)이며,

m은 1 또는 2이며,

R¹과 R⁶는 상술한 바와 같다.

d. 수득된 구조식(Ⅵ)화합물을 오존분해시켜서 구조식(Ⅶ)의 알데히드를 얻고

상기 구조식에서

R¹과 R⁶는 상술한 바와 같다.

e. 구조식(Ⅶ)의 알데히드를 다음 구조식(Ⅷ)의 일리드와 반응시켜서 구조식(XI)화합물을 제조하고

(R⁹)₃P=CH-(CH₂)mCOOMe (Ⅷ)

상기식에서

R⁹은 같거나 서로 다른 직쇄탄소수 1내지 4인 알킬 또는 페닐기를 의미하며

Me는 알카리금속원자이고,

n은 2 및 3을 의미한다.

R¹, R⁶는 상술한 바와 같다.

f. 구조식 (XI)화합물을 구조식(Ⅹ)의 에스테르로 전환시킨다.

상기식에서

R¹, R², m 및 R⁶는 상술한 바와 같다.

g. 구조식(Ⅹ)화합물에서 보호기 R⁶를 산성조건하에서 제거하여 다음 구조식(XI)의 알콜을 제조하고

상기식에서

R¹, R², m 및 n은 상술한 바와같다.

g'. 구조식(XI)화합물의 에스테르화 및 보호기 R⁶의 제거는 한단계 반응으로 행한다.

h. 수득된 구조식(XI)의 알콜을 산화시켜서 다음 구조식(XII)의 알데히드를 얻고

상기식에서

R¹, R², m 및 n은 상술한 바와같다.

i. 구조식 (XII)의 알데히드를 구조식(XII)의 포스포네이트와 반응시켜서 다음 구조식(XIV)화합물을 얻는다.

상기식에서

R¹, R², R³, m 및 n은 상술한 바와 같으며,

R¹⁰은 직쇄상(C₁-C₄)-알킬기이다.

k. 수득된 구조식(XIV)화합물에서 세톤(Cetone) 카보닐기를 환원시켜서 구조식(Ⅰ)화합물을 얻고 이 화합물은 임의로 그 유리산 또는 약리학적으로 사용 가능한 금속 또는 아민염으로 변환시킨다.

R¹은 탄소수 1 내지 4인 직쇄 알킬기, 탄소수 1 내지 3인 직쇄알킬 또는 알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 5 내지 6환을 가진 사이클로알킬기, t-부틸기, 이소프로필기, 특히 사이클로헥실 및 사이클로메틸기가 바람직하고,

R²는 탄소수 1내지 4인 알킬기,

R³는 탄소수 1내지 4일 알킬기, 탄소수 5내지 7인 사이클로 알킬기 및 페닐기, 또는 1이상의 메틸그룹으로 치환된 페닐기가 바람직하다. 더우기 바람직한 것은 R³가-C(R')₂-CH₂-OR"(여기에서 R'은 두 R"가 서로 다른 조건하에서 탄소수 1내지 3인 알킬기이고, R"는 탄소수 1내지 5일 알킬기이다)이고, 탄소수 1내지 3의 알킬기 하나이상으로 치환될 수 있는 페닐기 또는 탄소수 1내지 3의 알킬기 하나이상으로 치환될 수 있는 벤질기이다.

본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되고, 4-위치에 카복실기를 가지는 구조식(Ⅱ)의 피롤리돈은 이타코닌산 또는 그 에스테르와 1급 아민으로 제조한다. [P.L. Paytash, E. Sparrow u. J.C. Gathe, J. Am. Chem. Soc. 72, 1, 415(1950); R.

및 F. Reuter. Ann. 254, 129(1889)] O. Scherfenberg. Ann. 254, 19(1889) 참조).

이타코닌산을 출발로한 반응은 100 내지 200℃의 온도의 수용액에서 행함이 바람직하다. 그러나 이타코닌산 에스테르와의 반응은 0 내지 80℃에서 디에틸에테로, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드 또는 벤젠과 같은 유기용매중에서 행함이 바람직하다. 첫번의 경우에 있어서, 통상의 방법으로 에스테르로 전환시켜서 4-하이드록시카보닐-피로리돈이 얻어지며 두 번째 경우에 있어서는 에스테르가 직접얻어진다.

본 발명의 반응은 구조식(Ⅱ)의 4-알콕시카보닐-피로리돈을 구조식(Ⅱ)의 4-하이드록시메틸-피로리돈으로 전환시켜서 시작되며, 이 반응은 촉매적 수소화나 복합금속하이드라이드로서 가능하다.

수소화촉매로서는 여러금속이 사용될 수 있으나 선택할만 한 것은 라니-닉켈 동크롬산화물 및 루테늄옥사이드 (석탄담체)와 같은 귀금속 촉매가 좋다. 수소화는 적당한 용매중에서 150 내지 250℃기압의 게이지압에서 100 내지 250℃, 바람직하기로는 140 내지 180℃의 온도에서 행한다.

용매로서는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 환원반응은 박층 크로마토그라피(CHCl₃: C₂H₅OH=95 : 5)로 관찰한다.

분자내의 2중 결합은 또한 이러한 수소화 조건하에서 포화된다.

복합 금속하이라이드를 이용한 환원은 0° 내지 80℃(바람직하기로는 20 내지 60℃)의 온도에서 불활성 기체중에서 수분이 없는 상태에서 디에틸테르, 디옥산 또는 THF 와 같은 에테르중에서 LiBH₄로 행한다.

하이드록시메틸 화합물을 분리하기 위하여 촉매를 여과하거나 또는 과량의 금속하이드라이드는 2N-황산을 가하여 파괴시키고, 용매는 제거하고 잔사는 충분량의 벤젠과 혼합하여 미량의 물을 제거하고 다시 농축한다 증발잔유물을 다음에 고진공 증류하여 분류한다.

하이드록시메틸 피로리돈의 보호기는 산성가수분해 또는 수소화와 같은 온화한 반응조건하에서도 제거할 수가 있다. 특히, 알릴, 벤질, t-부릴 및 클로로메틸기와 에놀에테르기도 이러한 조건에서 제거된다. [E.J. Corey, J.W. Suggs. J. Org. Chem. 38, 3, 224 (1973); E.J. Corey, P.A. Grieco, Tetrah. Lett 107 (1972)].

아세탈의 형성은 구조식(Ⅲ)의 알콜을 디하이드로 피란과 같은 에놀에테르와 강산의 촉매량 존재하에 중성 용매에서 반응시켜서 제조하는 것이 바람직하다. 산으로서는 염산, 황산 또는 포스포옥시클로라이드와 같은 광산류이나 P-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산류를 사용할 수 있다.

클로로포름, 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐 탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 용매로 사용하면 좋다. 반응은 0 내지 20℃에서 행함이 바람직하며, 반응시간은 약 1 내지 24시간에서 행한다. 구조식(Ⅳ)화합물을 분리하기 위하여 반응혼합물을 충분량의 산수용체(바람직하기로는 포화 탄산수소나트륨용액)와 진탕시키고 유기상을 황산나트륨으로 탈수하고 용매를 고도 진공증류나 또는 칼럼 크로마토그라피로 제거한 후 정제한다. 다음 단계에서 구조식(Ⅳ)화합물의 α-위치를 적당한 염기로 프로톤을 제거하여 카보닐기로 한 후 알케닐 할라이드(특히 알킬브로마이드) 또는 4-브로모-부텐(1)과 반응시켜서 구조식(Ⅵ)화합물을 얻는다.

구조식(Ⅴ)화합물의 염기는 문헌에 공지되었으며, 여기에서 Me는 알칼리금속으로, 리치움, 소디움 또는 포타슘이 바람직하다. B가

기이며, 여기에서 R⁷과 R⁸은 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 핵실, 이소프로필 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬이거나 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬기를 의미한다.

구조식(Ⅴ)화합물중 특히 바람직한 것은 소디움하이드라이드, 포타슘 t-부틸레이트, 리치움디이소프로필 아마이드 및 리치움-사이클로헥실-이소프로필아마이드이다.

결과의 화합물 염기는 공기 및 수분에 감응성이므로 염기(Ⅴ)와 구조식(Ⅳ)화합물과의 반응은 공기 및 수분을 제거하고 반응시킨다. 용매로서는 낮은 온도에서도 충분한 용해력을 가지고 반응조건하에서 불활성인 중성극성용매를 사용한다. 필요하면 고화점을 낮추기 위하여 둘 또는 여러용매 혼합물을 사용한다. 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 톨루엔 같은 용매가 바람직하다. 용매량은 각 경우에 균질한 용액을 얻을 수 있는 량을 사용해야한다.

반응온도는-100℃ 내지 10℃(-80 내지 -20℃)가 바람직)에서 행하며-70℃ 내지 -40℃가 가장 좋다.

반응은 일반적으로 다음 방법으로 행한다. 교반하면서 구조식(Ⅳ)의 피로리돈 용액을 상술한 용매중에 구조식(Ⅴ)염기를 용해한 대단히 냉각시킨 용액 (이 온도는 반응이 유지되도록 한다)에 가한다. 각 성분을 혼합시키는 것은 역으로 해도 좋다. 피로리돈의 프로폰제거는 약 30분후면 일반적으로 완결된다. 다음에 알케닐할라이드를 냉각된 용액에 가한다. 이렇게 하여 반응혼합물의 온도범위는 발열반응에도 상당히 초과하지 않는다. 저온에서 30분내지 12시간 계속 교반한 후에 혼합물을 천천히 가열하여 실온으로 하고 완결시킨다. 공정의 완결은 다음의 방법으로 행한다. 반응혼합물을 물일정량과 혼합하고 유기상을 분리하고 탈수 및 농축시킨다. 잔사는 어떤경우에는 고도진공으로 정제하고, 대부분의 경우에는 컬럼 크로마토그라피로 정제한다.

그러나 생성물은 순수한 상태로 얻어지므로 정제과정은 필요치 않다.

구조식(Ⅵ)의 올레핀을 오존분해에 의하여 구조식(Ⅶ)의 알데히드로 전환시키는 반응은 아래문헌의 방법대로 행한다. [P.S. Bailey, Chem. Rev. 58, 990 (1958), J.J. Pappas, W.P. Keaveney, E. Gancher, M. Berger, Tetrah. Lett. 36, 4, 273 (1966)].

올레핀을 무수상태에서 일정량의 무수 메탄올에 용해시키고, 여기에 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소를 가하여 혼합한다. -100℃ 내지 -50℃ (-70℃가 바람직)의 온도에서 당량의 오존을 이 용액에 도입한다. 약간 과량의 오존은 그 수율에 영향을 주지 않는다. 다음에 과량의 오존을 불활성기체로 축출하고 오존분해된 물질을 환원시키기 위하여 디메틸설파이드를 가하고 -10℃, 0℃ 및 20℃에서 약 1시간씩 각각 교반한다.

알데히드의 분리에는 용액을 가능한한 낮은 온도에서 진공증류시키고 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 처리하고 다음에 생성물을 적당한 용매(벤젠이 바람직)로 추출한다.

알데히드는 직접 사용하든가 또는 컬럼크로마토그라피로 정제후에 반응시킨다.

구조식(Ⅸ)화합물은 구조식(Ⅷ)의 포스포늄일리드와 (여기에서 R⁹는 페닐기이다) 구조식(Ⅶ)의 알데히드를 적당한 용매중에서 반응시켜 얻어진다. 포스포늄 일리드와 포스포늄염은 문헌에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. [i.e. E.J. Corey, N.M. Weinshenker, T.K. Schaaf, W. Huber, J. Amer, Chem. Soc. 91, 5, 675 (1969)].

일리드의 제조에는 소디움 하이드라이드, 소디움 아마이드, 리치움 아마이드 또는 포타슘 t-부틸레이트 등의 무기염기류, 알카리금속 유기화합물인 리치움부틸, 리치움디이소프로필아마이드 또는 디메틸설폭사이드의 소디움염과 같은 유기염기를 사용할 수 있다.

용매로서는 디에틸에테르, 테트라하이드로, 푸탄디에틸렌글, 리콜디메틸에테르나, 디메틸설폭사이드와 같은 디-저급알킬설폭사이드 또는 디메틸포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드와 같은 카복실산 아마이드 및 기타의 적당한 것들을 사용할 수 있다.

바람직한 용매는 디메틸설폭사이드이며, 염기로서는 디메틸설폭사이드의 소디움염을 사용하면 좋고, 이렇게 하면 이 조건하에서 시스-2중결합이 바람직하게 형성된다.

일리드의 제법 및 upper side chain의 도입은 한 반응용기내에서 효과적이다.

상세한 반응은 다음과 같다. 포스포늄염의 용액을 무수 및 불활성 기체하에서, 디메틸설폭사이드와 같은 중성 용매에 용해시킨 당량의 염기에 실온에서 가한다. 약 1시간 교반한 후에 알데히드 0.75 내지 0.95 당량의 용액을 가한다. 반응은 2내지 24시간후에 완결된다. 용액을 광산으로 -5℃ 내지 5℃에서 산성화시키고 생성된 산을 에테르, 메틸렌클로라이드 또는 벤젠과 같은 적당한 용매로 추출하고, 유기염기는 탈수 농축한다. 부산물과 포스핀옥사이드를 분리하기 위하여는 산을 다시 그 알카리 금속염으로 전환시키고 물층을 적당한 용매로 추출한다. 물충에서 구조식(XI)의 유리 카복실산을 산성화시켜 분리하고 다시 적당한 용매로 추출한다.

구조식(Ⅹ) 또는 (XI)의 에스테르 제조에는, 산을 황산, 염산, P-톨루엔설폰산, 3플루오로아세트산 및 기타산과 같은 강산의 존재하에 상응하는 알콜로 에스테르화시키고, 필요하면 탈수제의 존재하에 반응시켜서 제조한다. 알콜은 과량을 사용한다. 이 조건하에서 보호기 R⁶는 동시에 제거되며, 구조식(XI)화합물이 직접 얻어진다.

그러나 카보디이미드의 존재하에 알콜로 에스테르화 시키면 보호기 R⁶는 영향을 받지 않는다. 불활성 용매중에서 디아조알칸(디아조메탄이 바람직)과의 반응은 같은 결과를 얻는다.

에스테르화에 사용하는 카복실산은 정제하지 않으며, (XI)의 에스테르 단계에서 크로마토그라피 정제하면 좋다. 보호기 R⁶의 제거와 에스테르화는, 상술한 바와같이, 한단계 반응으로 행한다. 그렇지 않으면 구조식(Ⅹ)의 에스테르를 50 내지 80℃로 약 30분간 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에 산촉매를 가한 산촉매의 존재하에 가열하여 보호기를 제거한다. 다음에 전체를 중화시키고 메틸렌클로라이드, 클로로포롬, 디에틸에테르와 같은 적당한 용매로 추출하여 구조식(XI)화합물을 얻는다.

구조식(XI)화합물을 구조식(XII)화합물로 산화하는 데는 지방족 알콜의 알데히드산화에 이용되는 산화제로 산화시킨다. 여러방법들이 Houben-Weyl, Volume 7/1, page 159에 수록되었다. 더욱 적당한 산화제는 디메틸 설파이드나 염소 또는 N-클로로-석신이미드를 가진 티오아니솔과 같은 티오에스테르로부터 형성된 복합물들이다. [E.J. Corey, C.U. Kim, J. Amer, Chem. Soc. 94, 7, 586 (1972), E.J. Corey, C.U. Kim, J. Org. Chem 1, 233(1973)].

더우기, 디메틸설폭사이드로 산화시키는 것은 대한히 다른조건하에 행한다. [W.W. Epstein, F.W. Sweat, Chem, Rev, 67, 247 (1967)].

특히 바람직한 반응은 크롬트리옥사이드 피리딘 복합물로의 산화이다. 이 복합물은 먼저 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 용매중에서 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 구조식(XI)의 알콜을 가하여 제조한다. 산화반응은 신속하며, 5내지 30분 후면 보통 반응이 완결된다.

구조식(XII)의 알데히드는 더 정제하지 않고 다음 공정에 사용하나, 필요하면 알데히드는 칼럼크로마토그라피로 정제한다.

구조식(XIII)의 포스포네이트와 구조식(XII)의 화합물과의 반응은 에테르중에서 실온으로 반응시킬 수 있다. 에테르로서는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디메톡시 에탄이 바람직하다. 반응을 완결시키기 위하여 포스포네이트는 과량 사용한다. 반응은 실온에서 1 내지 5시간후에 보통 완결된다. 반응생성물의 분리는 통상의 방법으로 행하며 칼럼 크로마토그라피로 정제할 수 있다.

구조식(XIII)의 포스포네이트는 기지의 방법 [D.H. Wadsworth et all J. Org. Chem. 30, 680 (1965)] 또는 기지의 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 구조식(Ⅰ)화합물은 구조식(XIV)화합물을 환원제로 처리하여 얻을 수 있으며, 환원은 하이드록실기에 대하여 케토기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제로 행할 수 있다. 이때에 바람직한 환원제는 복합금속 하이드라이드이며, 특히 소디움보론하이드라이드, 징크보론하이드라이드와 같은 보론하이드라이드 또는 리치움퍼하이드로-9b-보르아펜알킬-하이드라이드 등이다. [H.C. Brown, J. Amer. chem. Soc. 92, 709 (1970)].

환원은 보통 0 내지 50℃ 사이에서 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌글라이콜 디메틸에테르와 같은 하이드라이드에 불활성인 용매중에서 행한다. 본 환원에서 얻어진 이성체 및 β-하이드록시 화합물은 박층 크로마토그라피 또는 칼럼 크로마그라피와 같은 통상의 방법으로 두 이성체로 분리한다. 이들의 그 유리산으로 전환은 보통의 비누화 방법으로 행한다.

산에서 약학적으로 응용할 수 있는 염의 제조는 통상의 방법으로 행한다. 산을 물, 메탄올, 테트라하이드로푸란 같은 용매에 용해시키고 상응하는 유기 또는 무기염기로 중화시키고, 만약 염이 침전되지 않으면 적당한 극성을 가진 용매 (메탄올, 에탄올, 디옥산 같은)를 가하고 증발, 건조시킨다.

유기염기중에서도 알카리금속 또는 알카리토류금속의 하이드록사이드가 바람직하며, 유기염기중에서의 메틸, 디메틸, 트리메틸, 페틸에틸아민, 에틸렌디아민, 알릴아민, 피페리딘, 모르포린 및 피롤리딘과 같은 1급, 2급 및 3급 아민에서 유도된 것이 바람직하다. 에탄올아민이나 에페드린과 같은 친수성기를 함유하는 아민도 좋다. 4급염기로 사용할 수 있는 것은 테트라메틸, 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드 등이 있다.

구조식(Ⅰ)의 에스테르, 이들이 유도된 산 및 이들로 부터 쉽게 제조된 염은 프로스타그란딘 유사효과를 나타낸다. 신규화합물은 루테오리티칼 특성(luteolytical properties), 위액분비 억제효과, 기관지경련이완 및 혈압강화 특성을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 신규화합물은 프로스타그란딘 효과를 가지는 기타물질의 중간체 제조로서 유용하며 가치가 있다.

구조식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅵ), (Ⅶ), (XI), (XII), 및 (XIV)화합물은 구조식(Ⅰ)화합물 제조에 유용한 새로운 중간체이다.

[실시예]

A. 출발물질의 제조

1. 4-카보메톡시-1-이소프로필-피로리돈(Ⅱ)

30분간에 걸쳐서 이소프로필아민 59.1g(1몰)을 이토코닌산 메틸 에스테르 158g (1몰)이 들어 있는 디에틸 에티르 120ml 용액에 서서히 적가한다.

약간 발열인 반응이 끝나면 반응혼합물을 실온에서 24시간동안 정치한 다음, 용매를 진공증발시키고 잔사를 진공 증류하여 분류한다.

비점 : 95-98℃/0.05토르

유사한 방법으로 다음이 얻어진다.

1. 1 1-t-부틸-4-카보메톡시-피로리돈

에테르 용액을 24시간 환류시켜서 제조한다.

비점 : 103-105℃/0.05 토르

1. 2 4-카본메톡시-1-메틸-피로리돈

실시예(1)의 유사방법으로 제조한다.

비점 : 105℃/0.5 토르

1. 3 1-벤질-4-카보메톡시-피로리돈

실시예(1. 1)과 유사방법으로 제조한다.

융점 : 163℃

1. 4 1-n-4부틸-4-카보메톡시-피로리돈

실시예(1)과 유사방법으로 제조한다.

비점 : 125-127℃/0.05 토르

B. 제조실시예

2. 4-하이드록시메틸-1-이소프로필-피로리돈 (Ⅲ)

4-카보메톡시-1-이소프로필-피로리돈 92.5g (0.5몰)이 들어 있는 에탄올 1.2ℓ 용액을 라니-닉켈 약 50g의 존재하에 수소기압 200으로 160 내지 180℃에서 48시간 수소화시킨다음, 박층 크로마토그라피(CHCl₃/C₂H₅OH=95 : 5)로 환원반응의 종결여부를 결정한다. 반응이 끝나지 않았으면, 라니-닉켈 20g을 더 가하고 24시간 더 수소화시킨다. 대부분의 경우에 있어서 이 정도면 수소화가 종결된다.

촉매를 여과하고 여액을 진공농축시키고, 잔사를 벤젠 500ml와 혼합한다음 다시 농축한다. 다음에 생성물을 30cm 길이 비그렉스(vigreux) 컬럼으로 증류한다.

비점 : 152℃/0.08 토르 융점 : 45℃

2. 1 1-t-부틸-4-하이드록시메틸-피로리돈

실시예(2)와 유사방법으로 제조한다.

융점 : 64 내지 65℃

2. 2 4-하이드록시메틸-1-메틸-피로리돈

라니-닉켈촉매대신에 루테늄 활성탄(5%) 10g으로 150℃에서 150 내지 200기압 수소압으로 6일간 수소화시킨다.

비점 : 150-160℃/17 토르.

2. 3 4-하이드록시메틸-1-메틸-피로리돈

무수디에틸에테르 20ml에 4-카보에톡시-1-메틸피로리돈 17.0g(107 미리몰) 을 용해한 용액에 디에틸에테르 150ml에 LiBH₄2.3g (106 미리몰)을 가한 용액을 5℃에서 천천히 적가한다. 실온에서 2시간 교반한 다음 혼합물을 2N-황산(pH 2)으로 산성화시킨후 용매와 물을 진공중에서 증류한다. 잔사를 메틸렌클로라이드로 추출한다. 탈수한 메틸렌클로라이드 층을 농축시키고 잔사는 진공 증류시킨다. 바람직한 혼합물이 98%의 순도로 5g 얻어진다.

2. 4 1-사이클로헥실-4-하이드록시메틸-피로리돈

실시예(2)와 유사방법으로 제조한다.

융점 : 82℃

2. 5 1-n-부틸-4-하이드록시메틸-피로리돈

실시예(2)와 유사방법으로 제조한다.

비점 : 143-147℃/0.05토르

3. 1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸-피로리돈(Ⅳ)

메틸렌클로라이드 200ml에 4-하이드록시메틸-1-메틸-피로리돈 73g (565 미리몰)과 디하이드로피란 142g (1.7몰)을 녹인 혼합물에 C-HCl 6적과 물 4적을 교반하면서 가한다. 잠시후에 발열반응이 진행된다 때때로 얼음으로 냉각시켜서 반응온도를 15 내지 20℃로 유지하고, 박층크로마토그라피(CHCl₃/C₂H₅OH=995)로 반응의 종결을 관찰한다. 약 4시간이면 반응이 완결된다. 교반하면서 포화탄산수소나트륨 용액 50ml를 가하고 유기상을 분리하고 물층을 메틸렌클로라이드 200ml 씩으로 3회 추출한후 메틸렌클로라이드층을 탈수하고 진공증류 시킨다.

바람직한 화합물은 비점 128℃/0.05토르의 무색액체로 얻어진다.

Rf=0.23(초산에틸)

3. 1 1-n-부틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시메틸)-피로리돈

실시예(3)과 같이 반응시켜서 제조한다.

칼럼 크로마토그라피로 정제한다(실리카겔/초산에틸)

Rf=0,32(초산에틸)

3. 2 1-사이클로헥실메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시메틸-피로리돈

실시예(3)과 같이 반응시켜서 제조한다.

Rf=0.49(초산에틸),

4. 3-알릴-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 (Ⅵ)

디에틸에테르 100ml에 용해한 1-4-(2-메틸테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 (94 미리몰) 20.0g을 -70℃에서 교반하면서 디에틸에테르 100ml에 Li(NiC₃H₇)₂0.1몰을 넣은 액에 가한다.

-70℃에서 1시간 교반한후에 알릴브로마이드 19.4g (160 미리몰)을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 물 50ml를 서서히 적가한다. 유기상을 분리하고, 물층을 메틸렌클로라이드 100ml씩으로 3회 추출한다. 유기상을 합하고 황산나트륨으로 탈수한후 진공농축시켜서 이 황색오일을 얻는다.

Rf=0.44(초산에틸)

칼럼크로마토그라피한후에 상술한 화합물을 무색오일로 얻는다.

4. 1 3-알릴-1-n-부틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

실시예(4)의 유사한 방법으로 제조한다.

Rf=0,72(초산에)

4. 2 3-(틸부테)-1-닐메-4-(2-틸테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

1-메틸-4-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 10.6g (50 미리몰)을 실시예(4)에 의하여 -70℃에서 Li(NiC₃H₇)₂53미리몰로 프로톤을 제거하고 디에틸에테르 10ml에 녹인 4-브로모부텐(1) 6.7g과 혼합한다. 혼합물을 실온으로 16시간 이내로 가열하고 물 50ml와 혼합한다. pH 값을 묽은 염산을 가하여 7로 조절하고, 반응생성물을 실시예(4)에 기술된 방법으로 분리한다. 조생성물 10.5g이 얻어진다.

Rf=0.70(초산에틸)

칼럼크로마트그라피 (SiO₂/초산에틸)로 생성물을 정제한다.

5. 3-포밀에틸-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 (Ⅶ)

3-알릴-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 (80 미리몰) 20.4g을 무수메틸렌클로라이드 65ml의 무수메탄올 30ml의 혼합물에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨후 용액이 청색이 될때까지 오죤으로 처리한다. 과량의 오죤은 -70℃에서 건조한 질소기류를 통과시켜서 제거한다. 디메틸 설파이드 16ml를 서서히 적가하고 전체를 30분간 -70℃에서 교반하고, -10℃ 및 0℃ 및 실온에서 각각 1시간씩 교반한다.

반응용액을 욕조온도 최대 40℃에서 진공 농축시키고, 잔사를 포화탄산수소나트륨 용액 20ml과 혼합하고, 물층을 벤젠 100ml씩으로 4회 추출한다. 벤젠상을 황산나트륨으로 탈수하고 온화한 조건하에서 진공 증발시켜서 알데히드 20.2g를 얻는다.

Rf=0.24 (초산에틸,

불순물은 칼럼 크로마토그라피 (SiO₂/초산에틸)로 정제한다.

5. 1 1-n-부틸-3-포밀에틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

실시예(5)와 유사하게 제조한다.

Rf=0.51(초산에틸),

5. 2 3-포밀에틸-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

3-(부테닐)-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 11.0g (41미리몰)을 무수메틸렌클로라이드 60ml와 무수메탄올 30ml의 혼합물에 용해시킨다. -70℃에서 이 용액에 오죤을 도입시키고 용액이 청색이 될때까지 교반한다. 오조나이드를 디메틸 설파이드로 환원시키고 실시예(5)의 유사방법으로 알데히드를 분리한다.

조 생성물 (15.0)은 칼럼 크로마토그라피로 (실리카켈/초산에틸) 정제한다. Rf=0.28(초산에틸),

6. 1-메틸-3-[6'-하이드록시-카보닐-(Z)-2'-헥세닐-(1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈(Ⅸ)

소디움 하이드라이드 9.0g (375미리몰)을 무수 디메틸설폭사이드 125ml에 현탁시킨 것을 수소발생이 끝날때까지 60내지 70℃로 가열한다. 혼합물을 15℃ 초 냉각시키고, 디메틸설폭사이드 200ml에 5-트리페닐-포스포니오펜타노인산 브로마이드 81.6g (188미리몰)을 녹인 용액을 얼음으로 냉각시키며 가한다. 20℃에서 1시간 더 교반한 다음, 무수 DMSO 50ml에 3-포밀-메틸-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸-피로리돈 (184미리몰) 47.0g을 용해시킨 용액을 15℃에서 서서히 적가한다. 15℃에서 3내지 15시간 더 교반한 후에 약 100℃시에서 2N-H₂SO₄200ml를 서서히 적하한 다음, 포화식염수 100ml를 가하고 벤젠 500ml 씩으로 5회 추출한다. 벤젠상을 황산나트륨으로 탈수하고 진공증발시킨다. 오일상 잔사 181.0g을 포화탄산나트륨 용액 150ml와 탄산수소나트륨 7.0g의 혼합물과 맹열히 진탕시킨 후 물층을 분리하고 초산에틸 200ml 식으로 2회 추출한 후 약 -15℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 2N-황산 약 100ml를 가한다. (pH=1)

혼합물을 식염으로 포화시킨 후 메틸렌클로라이드 500ml 씩으로 5회 즉시 추출한다.

잔사는 컬럼 크로마토그라피로 (SiO₂/초산에틸)정제한다.

Rf=0.66 (CHCl₃/C₂H₅OH=9 : 1), IR (CHCl₃) μ=1, 725 (C=0), 1, 795(C=0) cm^-1

6. 1 2-N-부틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-2'-헥세닐 (1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

1-N-부틸-3-포틸메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈과 5-트리페닐-포스포닌-펜타노인산의 일리드로 부터 실시예 (6)과 유사한 방법으로 제조한다.

Rf=0.76(CHCl₃/C₂H₅OH=9 : 1) IR (CHCl₃) : μ=1, 725(C=0), 1, 795(C=0) cm^-1

6. 2 1-메틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-3'-헥세닐 (1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

3-포틸메틸-1-메틸-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈과 4-트리페닐포스포니오-부틸산의 일리드로 부터 실시예 (6)의 유사방법으로 제조한다.

Rf=0.66, IR (CHCl₃)=μ=1, 725(C=0), 1, 795(C=0) cm^-1

7. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐 (1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 (Ⅹ)

메틸렌클로라이드 100ml에 1-메틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-2'-헥세닐 (1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 5.0g (14.5미리몰)을 용해한 용액에 0.5몰의 에테르성 디아조-메탄용액 40ml를 0℃에서 가한다. 1시간이내에 용액을 실온으로 가열하고 진공농축시킨다. 바람직한 화합물이 무색오일로 얻어진다.

Rf-0.44(초산에틸), IR (CHCl₃) : μ=1, 680 (C=0), 1, 740(C=0) cm^-1

7.1 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈

1-메틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈과 에테르성 디아조메탄 용액으로부터 실시예(7)의 유사방법으로 제조한다.

Rf=0.44(초산에틸), IR (CHCl₃) : μ=1, 680(C=0), 1, 740(C=0) cm^-1

8. 1-메틸-3-[6'｜카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-하이드록시-메틸-피로리돈 (XI)

1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-(2-테트라하이드로피라닐-옥시-메틸)-피로리돈 14.1g (40미리몰)의 1몰 메탄올 용액을 진한 염산 5적과 혼합하고 잠시 환류시킨다. 다음에 용매를 진공제거하고, 포화 탄산수소나트륨용액 5ml를 잔사에 가하고, 상기 화합물을 메틸렌클로라이드 50ml씩으로 3회 추출하여 분리한다. 탈수한 유기상을 증발시켜서 상기 알콜을 걸쭉한 무색오일로 얻는다.

Rf=0.31(CHCl₃/C₂H₅OH=9.5 : 0.0), IR (CH₂Cl₂) : μ=1, 680(C=0), 1, 740(C=0), 3, 450(OH) cm^-1

8. 1 1-N-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-하이드록시메틸-피로리돈

1-N-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-하이드록시메틸-피로리돈 15.2g (40밀리몰)을 무수메틴올 30ml와 벤젠 100ml에 용해시킨 용액을 10시간 환류시킨다. 용매를 진공증류시키고 잔사를 메탄올 40ml에 취하고, 진한 염산 5적을 가하고 잠시 환류시킨다. 다음에 실시예(8)와 같이 반응을 완결시켜서 알콜을 무색오일로 얻는다.

Rf=0.43(초산에틸), IR(CH₂Cl₂) : μ=1, 680(C=0), 1, 740(C=0), 3, 450(OH) cm^-1

8. 2 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-하이드록시-메틸-피로리돈

실시예(8)의 유사법으로 제조한다.

Rf=0.32 (CHCl₃/C₂H₅OH=9.5 : 0.5), IR(CH₂Cl₂) : μ=1, 680(C=0), 1, 740(C=0), 3, 540(OH) cm^-1

9. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-포밀-피로리돈 (XII)

메틸렌클로라이드 240ml에 피리딘 15.8g (200미리몰)을 가한 용액을 교반하며 여기에 크롬트리옥사이드 10.0g (100미리몰)을 실온에서 조금씩 가한다.

실온에서 20분 교반후에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 무수 메틸렌클로라이드 30ml에 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-하이드록시-메틸-피로리돈 3.23g (12밀리몰)을 용해한 용액을 15분이내에 가한다. 20분 더 지난 후 2N-황산 30ml를 가하고, 유기상을 분리하고 욕조온도 최대 30℃에서 진공증발시킨다.

실리카겔(CHCl₃/C₂H₅OH=9.5 : 0.5)로 여과하여 알데히드를 정제한다.

Rf=0.62 (CHCl₃/C₂H₅OH=9.5 : 0.5), IR (CH₂Cl₂) : μ=1, 740(CHOCOOCH₃) : 1, 680(C=0)

H-NMR(CDCl₃) α=9.7ppm (CHO).

9. 1 1-n-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-포밀-피로리돈

실시예(9)와 유사방법으로 제조한다.

IR (CH₂Cl₂) : μ=1, 740(CHO COOCH₃), 1, 680(C=0) cm^-1

:=9.2 ( )

9. 2 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-포밀-피로리돈

실시예(9)와 유사하게 제조한다.

Rf=0.62(CHCl₃/C₂H₅OH=9.5 : 0.5), IR(CH₂Cl₂) : μ=1, 740(CHO, COOCH₃), 1, 680(C=0) cm^-1

H-NMR(CDCl₃) α=9.7ppm (CHO).

10. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-옥소-(E)-1"-옥테닐(1')](XIII)

무수디메톡시에탄 70ml에 소디움하이드라이드 0.35g(15미리몰)을 현탁시킨 액에 무수디메톡시에탄 30ml에 디메틸-2-옥소헵틸-포스포네이트 2.90g(13미리몰)을 녹인 액을 실온에서 서서히 적가한다. 20℃에서 1.5시간 교반한 후에, 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-포밀-피로리돈 3.3g (13미리몰)을 서서히 적가한다. 25℃에서 1.5시간 교반하고 전체를 2N-황산(pH 6으로) 산성화시키고 용액을 진공 농축시킨후 잔사를 메틸렌클로라이드에 넣은후 메틸렌클로라이드 상을 황산나트륨으로 탈수한후 농축시킨다. 잔사를 고도 진공으로 디메틸-2-옥소헵틸-포스포네이트를 증류시켜 원하는 화합물을 잔유시킨다. 칼럼 크로마토그라피로 정제한다 (실리카겔 : CHCl₃/C₂H₅OH=9.5 : 0.5)

Rf=0.53(초산에틸) : IR(CHCl₃) : μ=1, 690(C=0) 1, 740(C=0), 1, 640(C=C) cm^-1

10. 1 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2헥센-(B')-일(1')]

4-[3"-옥소-(E)-1-옥테닐(1")]-피로리돈

실시예(10)의 유사반응으로 제조한다.

Rf=0.54 (초산에틸), IR(CHCl₃) : μ=1, 690(C=0), 1, 740(C=0), 1, 640(C=C) cm^-1

10. 2 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2-헥센-(2')-일(1')]

4-[3"-옥소-(E)-1"-옥테-닐(1")]-피로리돈

실시예(10)의 유사반응으로 제조한다.

Rf=0.84(초산에틸), IR(CHCl₃) : μ=1, 960(C=0), 1, 740(C=0), 1, 680(C=C) cm^-1

11. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RSx)-하이드록시(E)-1"-옥테닐(1')]-피로리돈 (1)

무수 디메톡시에탄 25ml에 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-옥소-(E)-1"-옥테-닐(1")]-피로리돈 1.0g (2.75미리몰)을 녹인 용액에 0.84몰의 Zn(BH₄)₂-용액(12.5미리몰) 15ml를 0℃에서 서서히 적가한다. 실온에서 2.5시간 교반한 후 2N-황산 5ml를 가한다. (pH 5). 잠시동안 교반하고 전체를 포화탄산수소나트륨용액을 넣어서 pH 7로 완충화시킨다. 여과한 용액을 진공농축시키고 잔사를 메틸렌클로라이드 100ml 씩으로 3회 추출한다. 유기상을 탈수하고 잔존하는 오일(0.8g)을 진공농축시킨다. 칼럼 크로마토그라피(HCCl₃: C₂H₅OH=9.5 : 0.5 / 실리카켈)로 정제한다.

Rf₁=0.59

Rf₂=0.65 (DHCl₃: C₂H₅OH=9.5 : 0.5)

IR(CHCl₃) : μ=1, 680(C=0) 1, 730(C=0), 3, 450(OH), cm^-1

12. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-

[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-옥테닐(1")]-피로리돈

실시예(11)의 방법으로 제조한다.

Rf₁=0.59

Rf₂=0.65(CHCl₃: C₂H₅OH=9.5 : 0.5)

IR(CHCl₃) : μ=1, 680(C), =0, 1, 730((C=0), 3, 450(OH), cm^-1

.13 1-n-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-옥테닐(1")-]-피로리돈

실시예(11)의 방법으로 제조한다.

IR(CHCl₃) : μ=1, 680(C=0) 1, 730(C=0), 3, 450(OH), cm^-1

Rf 1/2=0.72(초산에틸)

14. 1-메틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시(E)-1"-옥테닐(1")-]-피로리돈

1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-옥테닐(1")-[-피로리돈 0.64g (1.75미리몰)을 1N-가성소다 2.5ml, 메탄올 5ml 및 디메톡시에탄 5ml의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 5시간 교반한다. 전체를 진한 염산으로 산성화(pH1)시키고 메틸렌 클로라이드 50ml씩으로 5회 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 탈수하고 농축시킨다. 바람직한 화합물이 무색 수지상으로 얻어진다.

Rf₁=0.40 Rf₂=0.48(CHCl₃: C₂H₅OH=9 : 1)

IR(CHCl₃) : μ=1, 680(C=0), 1, 715((C=0), 3, 400(OH), cm^-1

15. 1-n-부틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-옥테닐(1")]-페피리돈

실시예(14)의 유사방법으로 제조한다.

IR(CHCl₃) : μ=1, 680(C=0) 1, 715(C=0), 3, 400(OH) cm^-1

Rf=0.49(CHCl₃: CH₃OH=9 : 1)

16. 1-메틸-3-[6'-카보하이드록시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-옥테닐(1")]-피로리돈

실시예(14)의 유사방법으로 제조한다.

Rf=0.40 Rf₂=0.48(CHCl₃: C₂H₅OH=9 : 1)

IR(CHCl₃) : μ=1, 680(C=0 : ), , 1, 715(C=0), 3, 400(OH) cm^-1

상기와 유사한 방법으로 다음의 구조식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다. 이 방법으로 에스테르와 산 및 약리학적으로 응용가능한 아민 및 금속염을 제조할 수 있다.

17. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-데센-일(1")]-피로리돈

18. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-노넨-일(1")]-피로리돈

19. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-헥세닐(1")]-피로리돈

20. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-(E)-1"-옥테닐-(1")]-피로리돈

21. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-3"-사이클로헥실-(E)-1"-프로펜일(1")]-피로리돈

22. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-3"-사이클로헵틸-(E)-1"-프로펜-일-(1")]-피로리돈

23. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-메틸-4-[P-(P-클로로페녹시)-페녹시]-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

24. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-4 [P-(P-클로로페녹시)-페녹시]-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

25. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-5"-에틸티오-(E)-1"-펜텐-1"-(일)-피로리돈

26. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-P-플로로페녹시-(E)-1"-부텐-1"-(일)]-피로리돈

27. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"- -클로로페녹시-(E)-1"-부텐-1"-(일)-피로리돈

28. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-메타-트리플로로메틸페녹시-(E)-1"-부텐-1"(일)]-피로리돈

29. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-(메틸-프로피오닐-아미노)-(E)-1"-부텐-1"(일)]-피로리돈

30. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-데센-일(1")]-피로리돈

31. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-노센-일(1")]-피로리돈

32. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-헥세닐(1")]-피로리돈

33. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-(E)-1"-옥테닐-일-(1")]-피로리돈

34. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-3"-사이클로헥실-(E)-1"-프로펜-일-(1")]-피로리돈

35. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-3"-사이클로헵틸-(E)-1"-프로펜-일(1")]-피로리돈

36. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-메틸-4-[P-(클로로페녹시)-페녹시]-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

37. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-4[P-(P-클로로페녹시)-페녹시]-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

38. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-5"-에틸티오-(E)-1"-펜텐-1"(일)]-피로리돈

39. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-P-플로오로페녹시-(E)-1"-부텐-1"(일)]-피로리돈

40. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-P-클로로페녹시-(E)-1"-부텐-1"(일)]-피로리돈.

41. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-메타-트리플루오로메틸페녹시-(E)-1"-부텐-1"(일)]-피로리돈

42. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-(메틸-프로피오닐-아미노)-(E)-부텐-1"(일)]-피로리돈

43. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-데센-일(1")]-피로리돈

44. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-노넨-일(1")]-피로리돈

45. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-(E)-1"-헥세닐(1")]-피로리돈

46. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-(E)-1"-옥텐-일(1")]-피로리돈

47. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-4"-디메틸-5'-에톡시-(E)-1'펜텐-(1")-일]-피로리돈

48. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-3"-사이클로헥실-(E)-1"-프로펜-일(1")]-피로리돈

49. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-3"-사이클로헵틸-(E)-1"-프로펜-일(1")]-피로리돈

50. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-메틸-4"-[P-(P-클로로페녹시)-페녹시]-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

51. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-4"[P-(P-클로로페녹시)-페녹시]-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

52. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-5"-에틸티오-(E)-1"-펜텐-1"(일)]-피로리돈

53. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-(메틸-프로피오닐-아미노)-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

54. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-(P-플루오로페녹시)-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

55. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-(P-클로로페녹시)-(E)-1'-부텐-일(1')]-피로리돈

56. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-(P-트리플루오로메틸페녹시)-(E)-1"-부텐-일(1")]-피로리돈

57. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-에톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

58. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-3'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4"-4"-디메틸-5-에톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

59. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-메톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

60. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-메톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

61. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-알릴옥시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

62. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-알릴옥시-(E)-1"-펜텐-일-(1")]-피로리돈

63. 1-메틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-이소부톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

64. 1-부틸-3-[6'-카보메톡시-(Z)-2'-헥세닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-이소부톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

65. 1-메틸-3-[7-카보메톡시-(Z)-2'-헥세-닐(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-메톡시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

66. 1-n-부틸-3-[7-카보메톡시-(Z)-2'-헵텐-일(1')]-4-[3"-(RS)-하이드록시-4", 4"-디메틸-5"-알릴-옥시-(E)-1"-펜텐-일(1")]-피로리돈

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 피로리돈을 구조식(Ⅲ)의 화합물로 환원시켜 구조식(Ⅲ)의 알콜관능기를 산성조건하에서 쉽게 제거할 수 있는가로 보호하여 구조식(Ⅳ) 화합물을 제조하여 구조식(Ⅴ)의 염기의 존재하에 구조식 CH₂=CH(CH₂)m-Hal (m은 1 또는 2)의 알케닐 할라이드와 반응시켜 구조식(Ⅵ)화합물을 제조한뒤 오존 분해시켜서 구조식(Ⅶ)의 알데히드로 변환 시키고 구조식(Ⅷ)의 일리드와 반응시켜서 다음구조식(Ⅸ)의 화합물을 제조하여 구조식(Ⅹ)의 상응하는 에스텔로 변환시킨후 구조식(Ⅹ)화합물의 보호기R⁶를 산성조건하에서 분해시켜서 구조식(Ⅷ)의 알콜을 제조한뒤 산화하여 구조식(XII)의 알데히드를 제조하고 구조식(XIII)의 포스포네이트와 반응시켜 다음 구조식(XIV)화합물을 제조한 다음 이 화합물의 세톤카보닐을 환원시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 피롤리돈과 이들의 유리산 및 생리학적으로 허용되는 금속 혹은 아민염의 제조방법.

   

   

   상기 구조식에서 R¹은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이거나, 3내지 7환의 사이클로알킬기(사이클로알킬기는 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1내지 4알킬 또는 알콕시기로 치환될 수 있다)이며, R²는 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1내지 4의 알킬기이며, R³는 탄소수 1내지 5의 0- 또는 S-알킬기, 탄소수 1내지 3의 하나이상의 알킬기로 치환될 수 있는 페녹시기(이것은 할로겐원자를 포함할 수 있다), 할로겐, 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 페녹시기로 치환되는 탄수소 1내지 10의 직쇄 또는 측쇄알킬기이거나, 또는 R³는 0-푸릴기, 0-벤질기(이들은 치환체로 탄소수 1내지 3의 알킬기를 함유할 수 있다), 트리플루오로 메틸기, 3내지 7환의 사이클로알킬기 또는 페닐기 또는 푸릴기(이 기는 탄소수 1내지 3개의 알킬기 하나이상으로 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 상술한 알킬기이며, m은 1 또는 2이며, n은 2 또는 3이고, R⁶는 쉽게 제거할 수 있는 보호기이고, B는 수소 또는 직쇄나 분지상 C₁-C₄알콕시기이거나, 또는

   

   기이다(여기에서 R⁷및 R⁸은 같거나 다르며, C₁-C₆알킬 또는 C₃-C₆사이클로알킬이다) Me는 알카리금속이다.

   R⁹는 같거나 다으며, 직쇄상 C₁-C₄알킬 또는 페닐기이다.

   R¹⁰은 직쇄상 C₁-C₄알킬기이다.