KR790000924B1 - 11-메틸 스테로이드의 합성 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

11-메틸 스테로이드의 합성 방법

본 발명은 11-메틸 스테로이드의 신규 합성 방법에 관한 것이다. 다양한 11-메틸 스테로이드 화합물들이 당해 분야에 공지 되였으며 본 발명은 상기 화합물을 수득하기 위한 신규 합성방법에 관한 것이다.

본 방법에 의하면 알콕시기가 1-4 탄소 원자를 함유한 6-알콕시-3, 4-디하이드로-1(2H)-나프타래논을 알킬기가 1-4 탄소원자을 함유한 디알킬아미노메틸비닐 유기 금속 시약과 반응시켜 6-알콕시-디알 킬아미노 메틸비닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프타렌올을 수득한 다음 탈수 및 사급화(四級化)시키면 해당하는 6-알콕시-1-디알킬아미노메틸비닐-3, 4-디하이드로나프타렌 4급 암모니움염이 생성된다. 이 물질을 소디움 메톡사이드와 헥사메틸포스포아마이드의 존재하에 알킬기가 1-4 탄소원자를 갖인 2-알킬사이크로펜탄-1, 3-디온과 반응시키면 13β-알킬-3-알콕시-11-메티렌-8, 14-세코고나-3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디온을 수득하고 이것을 적당한 양자원(陽子源)의 존재하에 가열하면 dℓ형태로서 13β-알킬-3-알콕시-11-메티렌고나-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17-온이 생성된후 8, 11 및 14-불포화 결합과 17-케토 그룹을 환원하면 dℓ-13β-알킬-3-알콕시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10)-트리엔-17β-올이 생성된다.

상술한 방법에 포함된 반응들은 하기 반응식으로 설명할 수 있다.

상술한 방법에서 각 단계들은 공지된 형태의 유기 반응이나 이들의 전체 공정들의 결합은 원하는 생성물의 제조을 위한 신규 및 실용적인 방법이다. 첫번째 단계는 α-테트라론(Ⅰ)을 유기 금속시약(Ⅱ), 특히 유기 리튬화합물이나 마그네시오 브로마이드 화합물 같은 그리그나드 시약과의 반응이다. 이 반응 은 보통 저온하에 불활성 용매 특히 테트라하이드로푸란 같은 에테르 용매내에서 실시한다. 수득한 아미노 알콜 부가 생성물(Ⅲ)을 탈수 및 사급화(四級化)시켜 사급 암모니움 올래핀(Ⅳ)을 제조한다. 이두 단계를 실시하는 정확한 순서는 중요하지 않은데 먼저 탈수를 시킨 다음 사급화 하든가 또는 사급화 한 다음 탈수를 시킬 수 있는데 수득한 최종 생성물은 어느 방법을 택하든간에 동일하다. 사급화를 위하여 아민을 표준 공정에 의하여 알킬 할라이드나 알킬 톨루엔 설포네이트로 처리한다. 탈수를 위하여 다시 표준 시약을 사용하는데 특히 무수 식초산이 적당하다. 생성된 사급 암모니움 화합물을 알카리 조건하에 알킬사이 크로펜탄티온(Ⅴ)과 반응시키면 해당하는 8, 14-세코고나 테트라엔디온(Ⅵ)이 생성된다. 이러한 반응을 실시하는데는 몇가지 방법들을 이용할 수 있는데 예를 들면 사급 암모니움염을 이온 교환 수지를 통과 시키거나 산화은 과의 반응에 의하여 해당하는 수산화물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응을 실시하는 다른방법은 메탄올내 사이크로펜탄디온과 소디움 메톡사이드의 용액을 사용한 다음 이것을 P-톨루엔 설폰산같은 적당한 양자원으로 처리하면 환상화가 일어나 테트라싸이크리크계(Ⅶ)를 생성한다. 생성된 화합물을 환원하면 최종의 원하는 에스트라트리엔(Ⅷ)이 된다. 상기 환원을 시키기 위한 몇가지 상이한 방법들은 촉매적 수소화 및 화학적 환원을 적용함에 의하여 가능하다. 17-케톤은 표준 공정에 의하여 올래핀 이중 결합이 환원 되기 전 및 하나나 그 이상 또는 모든 올레핀 이중 결합이 환원된후 해당하는 알콜로 환원하든가 또는 케톤을 올래핀 이중 결합과 동시에 환원 시킬 수 있다.

수득한 생성물 자체는 발정성(發精性)의 용도를 갖이며 또한 발정성을 갖는 해당하는 17-케톤이나 해당하는 17-하이드록시-17-에티닐 화합물로 전환할 수 있다. 본 방법의 생성물은 또한 임신 촉진작용을 갖인 기타 화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 이것은 17-알키닐기의 도입 및 A-고리 방향족계의 환원으로 3-케토 4-불포화 스테로이드계, 4-불포화스테로이드 3, 17-디올계 또는 4-불포화 스테로이드 3, 17-디올디에스테르계를 수득함에 의하여 성취한다. 이러한 화합물들의 제조를 위한 공정은 문헌에 이미 기술되였으며 13-메틸 화합물의 경우 종래의 발명은 dℓ-혼합물 보다도 단지 단일 화합물에 대하여 언급되었으나 사용된 화학적 공정 및 기술된 제약적 성질은 dℓ-화합물에 사용할 수 있다.

[실시예 1]

Bar, Marcinal. 과 Marcinal-LeFebvre가 저술한 Bull. Soc. Chim. (France) 1972, 2484 내에 기술된 공정에 따라 40부의 2-브로모-N, N-디메틸아릴아민, 6부의 마그네슘 및 용량으로 300부의 테트라하이드로 푸란을 사용하여 그리그나드 시약을 제조한다. 제조한 용액을 0-5°로 냉각하고 용량으로 100부의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 26.5부의 6-메톡시-3, 4-디하이드로-1(2H)-나프타레논을 약 15분간에 걸쳐 첨가한다. 결과적인 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 1시간 가열한 다음 감압하에 증류에 의하여 부분적으로 농축 시킨 다음 혼합물을 냉각시키고 에테르로 희석후 생성된 유기 혼합물을 용량으로 300부의 얼음으로 냉각된 포화 염화암모늄수용액으로 처리한다. 2-상(相)계를 에테르로 2번 추출하여 에테르 용액을 합친 다음 5% 수산화암모늄수용액으로 그리고 물로 2번 세척한다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 제거하면 원하는 생성물인 1-(1-디메틸 아미노메틸비닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-메톡시-1-나프타렌올이 수득된다. 염기성 알루미나 상에서 생성물의 크로마토그라피 정제후 벤젠내 10% 에테르로 용출시키면 자외선 흡수최대치가 276과 283미리마이크론이고 분자 흡광계수가 1620 및 1570이었다.

[실시예 2]

용량으로 400분의 에테르에 용해시킨 15부의 불순한 1-(1-디메틸 아미노메틸비닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-메톡시-1-나프타렌올용액(거이 50%의 6-메톡시-3, 4-디하이드로-1(2H)-나프타렌원을 함유)에 20부의 요오드화 메틸을 첨가하여 수득한 용액을 어두운 곳에 약 5일간 저장하면 생성물이 서서히 분리된다. 분리된 고체를 여과에 의하여 회수하여 에테르로 세척하고 메탄올-에테르로부터 재결정 시키면 140-144°에서 용융하는 1-(1-디메틸아미노에틸비닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-메톡시-1-나프타렌올을 수득한다. 23,200,2,780 및 2,540의 분자 흡광계수와 함께 220,275 및 283 미리마이크로에서 자외선 흡수 최대치가 관찰된다.

[실시예 3]

용량으로 25부의 식초산과 용량으로 1부의 무수 식초산내의 4.03부의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-메톡시-1-나프타렌을 메티요오다이드로 구성된 현탄액을 약 16시간 교반한 다음 감압하에 농축하면 잔유 고체가 남는다. 이 물질을 메탄올에 용해 시킨후 엷은 혼탁점까지 물을 첨가하여 수득한 혼합물을 건조하도록 농축시킨다음 잔사를 이소프로필 알콜로부터 재결정시키면 175-178°에서 용융하는 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프타렌메티요오다이드를 얻는다. 이 화합물은 27,560 및 10,000의 분자 흡광계수와 함께 218 및 268 미리마이크론에서 자외선 흡광 최대치를 나타낸다.

[실시예 4]

용량으로 1,200부의 헥산내에 326부의 2-브로모-N, N-디메틸아릴아민을 함유한 용액에-40°에서 헥산내 2분자 당량의 n-부틸리튬으로 구성된 용액을 약 45분간에 걸쳐 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 30분 이상 교반한후 용량으로 1,500부의 벤젠내에 300부의 6-메톡시-3, 4-디하이드로-1(2H)-나프타렌을 함유한 용액을-40°-30°에서 첨가한 다음 혼합물을 0℃로 가온되도록 방지하고 500부의 물을 주의 깊게 첨가한다. 유기 층을 분해하여 물로 수회 세척한 다음 10%염으로 추출한다. 산 추출액을 에테르로 세척하고 0°로 냉각한후 냉각된 50% 수용성 수산화 나트륨의 첨가에 의하여 강 염기로 만든다. 유리된 아민을 에테르로 추출하여 에테르 용액을 묽은 수산화 나트륨 수용액으로 그리고 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 유기 용액을 황산나륨 상에서 건조하여 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거한다.

0.3㎜의 감압하에 143-148°의 비등점에서 증류되는 생성물은 순수한 아민인 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시 나프타렌으로서 약 10,900의 분자 흡광 계수와 함께 273미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타낸다. 아민을 해당하는 하이드로 크로라이드로 전환시키면 175-176°에서 용융하는 결정 생성물을 수득한다.

[실시예 5]

용량으로 3,000부의 벤젠내 160부의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프타렌의 용액에 100부의 메틸 요오다이드를 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 교반한다.

생성된 결정을 여과하여 여과지상에서 벤젠으로 세척하여 180-182°에서 용융하는 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프타렌 메티요오다이드를 수득한다. 이 화합물은 28,000 및 10,200의 분자 흡광 계수와 함께 218 및 269미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타낸다.

[실시예 6]

용량으로 1,700부의 벤젠내 68.8부의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프타렌과 80부의 메틸 P-톨루엔설포네이트로 구성된 용액을 실온에서 약 3일간 방치한 다음 용량으로 200부의 사이크로헥산을 첨가하고 0-5℃로 냉각한다. 생성된 고체를 여과하여 사이크로 헥산으로 세척하여 건조하면 148-150℃에서 용융하는 메틸 P-톨루엔설포네이트와의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프타렌 사가 염을 수득하게 된다.

[실시예 7]

용량으로 200부의 50% 수용성 메탄올에 용해시킨 41.5부의 메틸 P-톨루엔설포네이트와의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프렌 사가 염을 함유한 용액을 수산화물 형태로 100부의 암벨라이트 IRA 400이온 교환수지가 채워진 이온 교환컬럼을 통과시킨 다음 용액내 알카리성이 없을 때까지 50%의 수용성 메탄올로 용출 시킨다. 용출액에 12부의 2-메틸 사이크로펜탄-1, 3-디온을 첨가하고 이 용액을 농축하고 용량으로 250부의 벤젠을 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 가열하여 물을 연속적으로 분리시킨 다음, 용량으로 200부의 디 에티렌 그리콜디메틸 에테르, 용량으로 400부의 카시렌 및 용량으로 5부의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물의 온도가 135℃6에 도달할 때까지 반응 혼합물을 서서히 증류하고 환류온도에서 약 20시간 가열한 다음 감압하에 농축시켜 수득한 잔유물을 벤젠으로 추출하고 벤젠 층을 물, 묽은 염산, 물, 묽은 중탄 산나트륨 수용액 및 최종적으로 물로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 용액을 건조 시킨 다음 감압하에 건조 하도록 농축시키면 불순한 생성물을 얻는다. 이것을 사이크로헥산으로부터 그리고 메탄올로부터 재결정시켜 정제하면 81-82°에서 용융하고 10,400의 분자 흡광계수와 함께 274미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 1-메톡시-11-메티렌-8, 14-세코에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디원을 수득한다.

[실시예 8]

용량으로 100부의 메탄올에 용해시킨 4.52부의 2-메틸사이크로펜탄-1, 3-디원 용액에 첨가하고 용량으로 750부의 건조한 키시렌을 첨가한후 비등점이 138℃에 도달할 때까지 혼합물을 서서히 증류한다음 냉각하고, 11.42부의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프렌 메티요오다이드와 용량으로 25부의 헥사메틸포스포 아마이드을 첨가한다. 혼합물을 비등점까지 가열하고 용량으로 50부의 증류물을 수집후 약 20시간 환류를 계속한 다음 냉각시켜 물, 묽은 염산, 물, 5% 중탄산나트륨 수용액으로 다시 물로 세척한다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거하여 수득한 잔사를 시리카겔 상에서 크로마토그라피 시킨 다음 메탄올로부터 결정화시켜 정제하면 81-82℃에서 용융하고 10,200의 분자 흡광계수와 함께 275 미리마이크로의 자외선 흡수 최대치를 나타내는 3-메톡시-11-메티렌-8, 14-세코에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디원을 수득한다.

[실시예 9]

용량으로 200부의 메탄올과 용량으로 1부의 물내에 13.3부의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프렌 메티요오다이드을 함유한 용액에 4.1부의 산화은을 첨가하고 약 2시간 교반시킨 다음 4부의 2-메틸 사이크로펜탄-1, 3-디원이 들어있는 용기내로 여과한다. 수득한 용액을 소용량까지 농축하고 용량으로 500분의 키시렌, 용량으로 5부의 헥사메틸포스아마이드 및 용량으로 5부의 트리에틸아민을 첨가한다. 증류에 의하여 용량으로 50부의 용매를 제거한 다음 환류 온도에서 약 20시간 서서히 가열한 후 냉각되도록 방치한다. 용액을 물, 5%염산, 물 5% 중탄산소다 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 소량의 잔사를 얻을 때까지 농축한다. 불순한 생성물을 메탄올로부터 결정화시켜면 81-82℃에서 용융하고 10,400의 분자 흡광 계수와 함께 274 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 3-메톡시-11-메티렌-8, 14-세코에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디원을 수득한다.

[실시예 10]

물 분리기하에 용량으로 400부의 벤젠내 2.85부의 P-톨루엔설폰산모노하이드레이트를 환류 시킴에 의하여 제조한 용액을 실온으로 냉각하고 용량으로 50부의 톨루엔내 4.7부의 3-메톡시-11-메티렌-8, 14-세코에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디온으로 구성된 냉각된 용액에 0-5℃의 온도를 유지하면서 서서히 첨가한다. 첨가가 완결된 10분후 100부의 얼음 물을 첨가하고 유기 층을 분리하여 물로 수회 그리고 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 무수황산나트륨 상에서 건조후 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거하면 불순한 생성물을 수득 하는데 이것을 메탄올과 분쇄하여 메티렌 크로라이드-메탄올로부터 재결정시켜 정제하면 161-163℃에서 용융하고 15,200, 12,700, 23,700, 20,400 및 19,300의 분자 흡광 계수와 함께 246,255, 325,313 및 338 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-3-메톡시-11-메티렌에스트라-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17-원을 수득한다.

[실시예 11]

용량으로 20부의 벤젠과 용량으로 50부의 에테르내내 2.32부의 dℓ-3-메톡시-11-메티렌에스트라-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17-원의 용액에 용량으로 5부의 0.9M리튬 알루미늄 하이드라이드와 에테르를 첨가한다. 10분후 물과의 반응에 의하여 잉여의 환원제를 분해 시킨다음 혼합물을 먼저 5% 염산으로 다음에 물로 세척한다. 무수 황산나트륨 상에서 건조 시킨후 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거하고 남은 잔사를 에테르로 부터 재결정시키면 메탄올 용매화물로서 102-110℃에서 용융하는 dℓ-3-메톡시-11-메티렌에스트라-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17β-올을 수득한다. 비등 헥산으로부터 결정화 시킨 다음 에테르로부터 재결정 시켜 순수한 생성물을 수득할 수 있는데 이것은 120-124℃에서 용융하고 12,900, 11,000, 16,900, 19,000 및 15,400의 분자 흡광 계수와 함께 248, 257, 312, 325 및 339 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타낸다.

[실시예 12]

0.41우의 dℓ-2-메톡시-11-메티렌에스트라-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17β-올과 용량으로 40부의 벤젠을 포함한 용액을 실온 및 대기압에서 0.05부의 5% 팔라듐-탄산칼슘 촉매의 존재하에 1당량의 수소를 흡수할 때까지 수소와 함께 저어준 다음 여과에 의하여 촉매를 제거하고 증류에 의하여 용매를 제거한다. 잔유물을 수용성 메탄올로부터 결정화 시키면 124-127℃에서 용융하고 20,800, 2,600 및 20,500의 분자 흡광 계수와 함께 244, 285 및 250 미리마이크론에서 자외선 흡수최대치를 나타내는 dℓ-3-메톡시11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10), 8(14), 9(11)-펜타엔-17β-올을 수득한다.

[실시예 13]

0.312부의 dℓ-3-메톡시-11β-메티렌에스트라-1, 3, 5(10), 8(14), 9(11)-펜타엔-17β-올과 용량으로 20부의 벤젠으로 구성된 용액을 실온 및 대기압에서 0.156부의 5% 팔라듐-알루미늄 촉매의 존재하에 수소와 함께 흔들어 준다. 수소 흡수가 정지 되었을 때 여과에 의하여 촉매를 제거하고 남은 잔사를 수용성 메탄올로부터 재결정시켜 정제하면 158-161℃에서 용융하는 dℓ-3-메톡시-11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올을 수득한다. 이 화합물은 13,600, 13,900의 분자 흡광 계수와 함께 270 및 278미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타낸다.

[실시예 14]

용량으로 50부의 에탄올내 1.48부의 dℓ-3-메톡시-11-메티렌에스트라-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17β-올을 함유한 용액을 실온 및 대기압에서 0.74부의 5% 팔라듐-알루미나 촉매의 존재하에 2당량의 수소를 흡수할때까지 수소와 흔들어 준 다음 여과에 의하여 수소를 제거하고 증류에 의하여 용매를 제거한다. 불순한 생성물을 메탄올로 부터 정제하면 159-161℃에서 용융하고 13,600 및 13,900의 분자 흡광 계수와 함께 270 및 278 미리마이크론에서 자외선 흡수최대치를 나타내는 dℓ-3-메톡시11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올을 수득한다.

[실시예 15]

0.55부의 나트륨 금속과 용량으로 50부의 무수 액체 암모니아의 용액에 용량으로 5부의 아니린과 용량으로 20부의 테트라하이드로 푸란내 0.253부의 dℓ-3-메톡시11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올로 구성된 용액을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 약 30분간 교반시킨 다음 1부의 고체 염화암모니움을 첨가한다. 암모니아가 증발 하도록 방치하고 잔유물을 질소 기류하에 증기 중탕내에서 60℃로 약 1시간 가열한다. 혼합물이 실온에 도달 되었을 때 용량으로 50부의 5% 염산을 첨가하고 결정이 완결될때까지 교반을 계속한다. 여과에 의하여 결정을 회수하고 물로 잘 세척한 다음 수용성 메탄올로부터 재결정시켜 정제하면 143-145℃에서 용융하고 약 1,920 및 1,880의 분자 흡광 계수와 함께 279 및 288 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-3-메톡시-11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10)-트리엔-17β-올을 수득한다.

[실시예 16]

용량으로 10부의 아세톤내에 0.132부의 dℓ-3-메톡시-11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10)-트리엔-17-올을 함유한 용액을 약간 잉여의 8N 크롬산 용액으로 2분간 처리한 다음 물로 희석하고 생성된 고체를 여과에 의하여 분리후 메탄올로 부터 재결정 시키면 150-153℃에서 용융하고 2,000 및 1,940의 분자 흡광 계수와 함께 277 및 286 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-3-메톡시-11β-메틸에스트라-1, 3, 5(10)-트리엔-17-원을 수득한다.

[실시예 17]

용량으로 200부의 메탄올과 1부의 물내에 용해시킨 13부의 1-(1-디메틸아미노메틸비닐)-3, 4-디하이드로-6-메톡시나프타렌 메티요오다이드 용액을 0.5℃로 냉각시키고 4.5부의 산화은을 첨가한 다음 약 3시간 교반시킨후 생성된 고체를 여과에 의하여 제거한다. 여과액에 5부의 2-에틸사이크로 펜탄-1, 3-디원을 첨가하고 소용량까지 농축시킨후 용량으로 2부의 헥사메틸포스포아마이드와 용량으로 트리에틸아민과 함께 용량으로 400부의 키시렌을 첨가한다. 반응 혼합물을 서서히 증류시켜 용량으로 약 50부가 될때까지 물과 메탄올을 제거하고 환류 온도에서 약 20시간 가열한다. 냉각후 반응 혼합물을 물, 5%염산, 물, 5% 중탄산 나트륨 수용액 그리고 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조 시킨 다음 감압하에 용매를 제거하고 남은 잔사를 메탄올로 부터 결정화시키면 100-100.5℃에서 용융하는 순수한 13β-에틸-3-메톡시-11-메티렌-8, 14-세코고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디온을 수득하는데 이 화합물은 11,100의 분자 흡광 계수와 함께 273 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타낸다.

[실시예 18]

물 제거하에 2.78부의 P-톨루엔설폰산모노하이드레이트와 용량으로 400부의 벤젠을 환류시킨 다음 용량으로 약 100부를 증류 시킴에 의하여 제조한 용액을 냉각 시킨 다음 0℃에서 용량으로 75부의 톨루엔에 용해시킨 4.76부의 13β-에틸-3-메톡시-11-메티렌-8, 14-세코고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디원 용액을 0-5℃의 온도를 유지하면서 첨가한다. 5분후 용량으로 100부의 얼음물을 첨가하고 유기층을 분리시켜 냉수로 2번 그리고 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조후 부분적 진공하에 약 30℃에서 용매를 제거한다. 잔사를 벤젠에 용해시켜 짧은 시리카겔 컬럼을 통과 시켜 용매를 제거하고 잔사를 메탄올로부터 결정화 시키면 117.5-118℃에서 용융하고 15,200, 12,800, 23,700, 20,300 및 19,400의 분자 흡광 계수와 함께 247, 256, 326, 314 및 339 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11-메틸렌고나-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17-원을 수득한다.

[실시예 19]

9.36부의 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11-메틸렌고나-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17-원과 용량으로 300부의 벤젠을 함유한 용액을 대기압 및 실온에서 9부의 5% 팔라듐-탄소 촉매의 존재하에 2당량의 수소가 소모될때까지 약 24시간 수소와 함께 흔들어 준다. 여과에 의하여 촉매를 제거하고 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거후 불순한 생성물을 시리카겔 상에서 크로마토그라피한 다음 메탄올로부터 결정화시켜 정제하면 139-141℃에서 용융하고 15,400 및 14,900의 분자 흡광 계수와 함께 280 및 273 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸렌고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17-원을 수득한다.

[실시예 20]

용량으로 40부의 메탄올 내에 1.69부의 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17-원을 포함한 용액에 0.075부의 소디움 브로하이드라이드를 첨가하고 실온에서 1시간 후 혼합물을 용량으로 1부의 50% 수용성 식초산으로 처리한 다음 물로 희석하고 0-5℃로 냉각한다. 분리된 불순한 생성물을 여과하여 사이크로헥산으로 부터 재결정시켜 정제하면 149-150℃에서 용융하고 16,400 및 15,900의 분자 흡광계수와 함께 277 및 271 미리마이크론(슐더)에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올을 수득한다.

[실시예 21]

5.3부의 P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트와 용량으로 500부의 벤젠을 물제거기 및 부분적 농축하에 환류시킴에 의하여 제조한 용액을 냉각시켜 0℃의 온도를 유지하면서 8.82부의 13β-에틸-3-메톡시-11-메틸렌-8, 14-세코고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디원을 함유한 냉각 용액에 첨가한다. 10분후 냉각 용액을 빨리 여과하여 침전된 P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 제거한 다음 새로운 벤젠으로 세척한다. 여과액을 용량으로 250부의 건조한 에테르로 희석하고 에테르내 용량으로 10부의 1,3M리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가한후 15분후 물을 조심스럽게 첨가하여 잉여의 환원제를 분해시키고 용량으로 100부의 냉각한 염산을 첨가한다. 유기 층을 분리하여 5% 염산, 물 및 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조후 농축시켜 메탄올로 부터 결정화 시킴에 의하여 정제하면 87-88℃에서 용융하고 13,700, 11,300, 19,600, 22,600 및 17,900의 분자 흡광 계수와 함께 248, 257, 312 및 328 미리마이크론에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-13β-메틸-3-메톡시-11-메티렌고나-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17β-올을 헤미메타노레이트로서 수득한다.

[실시예 22]

용량으로 250부의 메탄올내에 7.55부의 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11-메티렌고나-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17β-올을 함유한 용액을 3, 7부의 5% 팔라듐-알루미나 촉매의 존재하에 실온 및 대기압에서 2분자 당량의 수소가 흡수될 때까지 수소와 흔들어 준 다음 여과에 의하여 촉매를 제거하고 감압하에 증류에 의하여 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 메탄올로 부터 결정화 시킴에 의하여 정제하면 131-142℃에서 용융하는 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올을 헤미메타노레이트로서 수득한다. 사이크로헥산으로 부터 재결정 시키면 154-155℃에서 용융하고 17,600 및 17,200의 분자 흡광 계수와 함께 278 및 271 미리마이크론(슐더)에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 순수한 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올을 수득한다.

[실시예 23]

용량으로 15부의 아니린과 용량으로 100부의 테트라하이드로푸란내 6.11부의 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-17β-올을 함유한 용액을 용량으로 250부의 무수액체 암모니아에 용해된 2.5부의 나트륨 금속으로 구성된 용액에 5분간에 걸쳐 첨가하고 30분후 용기를 -70℃로 냉각하여 10부의 고체 염화암모니아를 첨가한다. 청색이 없어졌을때 질소 기권하에 가온되도록 방치한 다음 50℃의 증기 중탕내에서 가열하여 암모니아를 제거한다. 감압하에 증류에 의하여 테트라하이드로푸란을 제거하고 잔사에 50부의 물을 첨가후 5% 염산의 첨가에 의하여 혼합물을 산성화 시킨다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켜 메탄올로부터 재결정시켜 정제하면 123-124℃에서 용융하고 8,250, 2,050 및 1,910의 분자 흡광 계수와 함계 220, 278 및 287에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10)-트리엔-17β-올을 헤미메타노레이트로서 수득한다.

[실시예 24]

용량으로 30부의 아세톤내에 0.56부의 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10)-트리엔-17β-올 헤미메탄노레이트를 함유한 용액을 얼음 중탕내에서 냉각시킨 다음 잉여의 8N 크롬산으로 처리한다. 5분후 혼합물을 100부의 물로 희석하고 생성된 고체를 여과한후 물로 세척한 다음 수용성 메탄올로 부터 재결정하면 144-145℃에서 용융하고 8,390, 1,970 및 1,900의 분사 흡광 계수와 함께 220, 278 및 286.5미리마이크로에서 자외선 흡수 최대치를 나타내는 dℓ-13β-에틸-3-메톡시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10)-트리엔-17β-원을 수득한다.

Claims (1)

1) 알콕시기가 1-4 탄소원자를 함유하는 6-알콕시-3, 4-디하이드로-1(2H)-나프타레논을 알킬기가 1-4 탄소원자를 포함한 디알킬아미노 메틸비닐 유기 금속 시약과 반응시켜 생성된 6-알콕시-1-디알킬아미노메틸비닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프타렌올을 탈수 및 사급화시켜 수득한 사급염을 2-알킬사이크로펜탄-1, 3-디온 및 염기와 접촉시켜 해당하는 13β-에틸-3-알콕시-11-메티렌-8, 14-세코고나-1, 3, 5(10), 8-테트라엔-14, 17-디온을 수득한 다음 이것을 적당한 양자원과 반응 시킴에 의하여 환상화 시켜 얻은 dℓ-13β-에틸-3-알콕시-11-메티렌고나-1, 3, 5(10), 8, 14-펜타엔-17-온을 환원하여 해당하는 dℓ-13β-알킬-3-알콕시-11β-메틸고나-1, 3, 5(10)-트리엔-17β-올을 수득함을 특징으로 하는 11메틸 스테로이드의 제조방법.