KR20240141131A - 신규한 펩타이드를 포함하는 미셀 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원은 신규한 펩타이드, 상기 펩타이드를 포함하는 미셀, 이의 약물 전달 복합체 및 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본원은 신규한 펩타이드를 포함하는 미셀 및 이의 약물 전달 복합체 또는 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물로서의 용도에 관한 것이다.
기존의 신약 개발 기술은 주로 저분자 화합물이나 항체를 이용하였는데, 이는 생성된 단백질에 적용하는 것으로서 신약 후보물질 도출에 장기간이 소요되고 타겟 단백질이 한정적이라는 단점이 존재하였다.
상기와 같은 단점을 극복하기 위하여, 새로운 신약 개발에 있어서 RNA 간섭 기술을 이용한 핵산 치료제가 주목받고 있다. RNA 간섭 기술을 이용한 핵산 치료제는 mRNA에 작용하여 특정 단백질 발현을 억제하는 것으로 신약 후보물질 도출에 단기간이 소요되며, 멀티 타겟팅이 가능하다는 장점이 존재한다.
하지만, RNA 간섭 기술을 이용한 핵산 치료제로서 주로 사용되는 siRNA는 음전하를 가지고 있어 세포막 투과성이 매우 낮다는 단점이 존재하므로 특정 운반체를 사용하여 세포 내로 전달해야 한다.
최근, siRNA의 운반체로서 N-Acetylgalactosamine(GalNAc)이 활용되고 있으나 이는 간세포에서 발현되는 특정 세포 표면 단백질인 ASGPR에 친화도가 높기 때문에 대부분 간 관련 질환 치료제로 활용되고 있다.
이에, 본원 발명자들은 세포 독성을 나타내지 않으면서도 높은 세포 투과성을 나타내는 신규한 펩타이드를 합성하고, 이의 자가조립에 의해 미셀이 형성되며, 상기 미셀은 siRNA와 안정적인 복합체를 형성하고 세포 내재화 및 엔도좀 탈출능이 우수한 것을 확인하였다. 또한 본원에 따른 미셀-siRNA 복합체를 활용하여 해당 유전자를 사일런싱 할 수 있음을 확인하였다.
본원은 신규한 펩타이드, 이를 포함하는 미셀, 이의 약물 전달 복합체 또는 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물로서의 용도를 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 구조식 1의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드를 제공한다.
본원의 제 2 측면은, 구조식 4의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드를 제공한다.
본원의 제 3 측면은, 상기 펩타이드를 포함하는 미셀을 제공한다.
본원의 제 4 측면은, 상기 미셀; 및 목적하는 약물을 포함하는, 약물 전달 복합체를 제공한다.
본원의 제 5 측면은, 상기 약물 전달 복합체를 포함하는, 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본원의 제 6 측면은, 상기 미셀; 및 siRNA를 포함하는 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본원의 구현예들에 따른 신규 펩타이드를 포함하는 미셀은 합성 및 분리정제가 쉬운 펩타이드의 자가조립에 의해 형성되므로 제조 과정이 간편하고 안정적인 구조를 가진다. 또한, 세포 독성이 낮고 세포 투과성이 높으며, 양전하를 가지는 부분과 음전하를 가지는 siRNA의 상호작용에 의해 siRNA를 효율적으로 체내에 전달할 수 있으며, 다양한 mRNA를 타겟팅할 수 있다. 뿐만 아니라, 특정 서열을 가지는 2종 이상의 핵산(비제한적 예로서, DNA, mRNA, siRNA, microRNA, ASO, gapmer, aptamer, antagomir, agomir 및 올리고뉴클레오티드)을 체내에 효과적으로 전달하여 이에 상보적인 다양한 종류의 핵산을 타겟팅할 수 있다.
도 1은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드의 자가조립에 의해 미셀이 형성되는 농도인 CMC(critical micelle concentration)를 확인한 결과이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드의 자가조립에 의해 미셀이 형성되는 농도인 CMC(critical micelle concentration)를 확인한 결과이다.
도 3은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 크기를 확인한 결과이다.
도 4는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀의 크기를 확인한 결과이다.
도 5는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀과 siRNA가 복합체를 형성하는지 여부를 확인한 결과이다.
도 6은, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀과 siRNA가 복합체를 형성하는지 여부를 확인한 결과이다.
도 7은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀- siRNA 복합체의 크기를 확인한 결과이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀- siRNA 복합체의 크기를 확인한 결과이다.
도 9는, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀- siRNA 복합체의 형태를 확인한 결과이다.
도 10은, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 다양한 농도로 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001을 포함하는 미셀(SCM100) 또는 SCL2001을 포함하는 미셀(SCM2001)을 각각 처리한 후 세포 증식률을 비교한 그래프이다.
도 11은, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 40 μg/㎖의 농도로 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)을 각각 처리한 후 세포 외형 변화를 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 12는, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 특정 농도의 siRNA와 다양한 농도의 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)이 혼합하여 형성된 미셀-siRNA 복합체를 각각 처리한 후 세포 증식률을 비교한 그래프이다.
도 13은, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 200 nM의 siRNA와 40 μg/㎖의 농도로 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)이 혼합하여 형성된 미셀-siRNA 복합체를 각각 처리한 후 세포 외형 변화를 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 14는, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 세포 내재화 및 엔도솜 탈출능을 확인한 결과이다.
도 15는, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001을 포함하는 미셀(SCM100)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 혈청 내 안정성을 확인한 결과이다.
도 16은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 17은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효율을 정량화한 그래프이다.
도 18은, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1016 또는 SCL1020를 포함하는 미셀(SCM1016 또는 SCM1020)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 19는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1016 또는 SCL1020를 포함하는 미셀(SCM1016 또는 SCM1020)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효율을 정량화한 그래프이다.
도 20은 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1023을 포함하는 미셀(SCM1023)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 21은 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1023을 포함하는 미셀(SCM1023)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효율을 정량화한 그래프이다.
도 22는, 본원의 일 실시예에 따라 미셀과 Cy5 및/또는 FAM이 결합된 siRNA와의 결합을 나타낸 모식도이다.
도 23은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 2종의 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체를 이용하여 다양한 종류의 siRNA 세포내 전달 효과를 확인한 결과이다.
도 24는 본 발명의 미셀을 구성하는 펩타이드에 대한 개략적은 모식도를 나타낸 도면으로서, 펩타이드의 아미노 말단에는 소수성 모이어티를 결합하고, 카르복실 말단에는 표적화/라벨링 모이어티 또는 이를 연결하기 위한 링커가 결합된 펩타이드를 나타낸다.
도 25는 본 발명의 펩타이드를 포함하는 미셀을 구조를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드의 자가조립에 의해 미셀이 형성되는 농도인 CMC(critical micelle concentration)를 확인한 결과이다.
도 3은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 크기를 확인한 결과이다.
도 4는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀의 크기를 확인한 결과이다.
도 5는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀과 siRNA가 복합체를 형성하는지 여부를 확인한 결과이다.
도 6은, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀과 siRNA가 복합체를 형성하는지 여부를 확인한 결과이다.
도 7은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀- siRNA 복합체의 크기를 확인한 결과이다.
도 8은, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀- siRNA 복합체의 크기를 확인한 결과이다.
도 9는, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀- siRNA 복합체의 형태를 확인한 결과이다.
도 10은, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 다양한 농도로 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001을 포함하는 미셀(SCM100) 또는 SCL2001을 포함하는 미셀(SCM2001)을 각각 처리한 후 세포 증식률을 비교한 그래프이다.
도 11은, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 40 μg/㎖의 농도로 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)을 각각 처리한 후 세포 외형 변화를 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 12는, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 특정 농도의 siRNA와 다양한 농도의 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)이 혼합하여 형성된 미셀-siRNA 복합체를 각각 처리한 후 세포 증식률을 비교한 그래프이다.
도 13은, 본원의 일 실시예에 따라 인간 췌관 선암종 세포주(Capan-1)에 200 nM의 siRNA와 40 μg/㎖의 농도로 LipofectaminTM 2000, 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)이 혼합하여 형성된 미셀-siRNA 복합체를 각각 처리한 후 세포 외형 변화를 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 14는, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 세포 내재화 및 엔도솜 탈출능을 확인한 결과이다.
도 15는, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001을 포함하는 미셀(SCM100)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 혈청 내 안정성을 확인한 결과이다.
도 16은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 17은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효율을 정량화한 그래프이다.
도 18은, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1016 또는 SCL1020를 포함하는 미셀(SCM1016 또는 SCM1020)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 19는, 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1016 또는 SCL1020를 포함하는 미셀(SCM1016 또는 SCM1020)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효율을 정량화한 그래프이다.
도 20은 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1023을 포함하는 미셀(SCM1023)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 21은 본원의 일 실시예에 따라 양이온성 펩타이드인 SCL1023을 포함하는 미셀(SCM1023)과 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체의 KRAS 단백질 발현 억제 효율을 정량화한 그래프이다.
도 22는, 본원의 일 실시예에 따라 미셀과 Cy5 및/또는 FAM이 결합된 siRNA와의 결합을 나타낸 모식도이다.
도 23은, 본원의 일 실시예에 따라 양친매성 펩타이드인 SCL1001 또는 SCL2001를 포함하는 미셀(SCM1001 또는 SCM2001)과 2종의 siRNA가 혼합하여 제조된 미셀-siRNA 복합체를 이용하여 다양한 종류의 siRNA 세포내 전달 효과를 확인한 결과이다.
도 24는 본 발명의 미셀을 구성하는 펩타이드에 대한 개략적은 모식도를 나타낸 도면으로서, 펩타이드의 아미노 말단에는 소수성 모이어티를 결합하고, 카르복실 말단에는 표적화/라벨링 모이어티 또는 이를 연결하기 위한 링커가 결합된 펩타이드를 나타낸다.
도 25는 본 발명의 펩타이드를 포함하는 미셀을 구조를 개략적으로 나타낸 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
본원의 제 1 측면은, 하기 구조식 1의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드를 제공한다:
[구조식 1]
(X1L)aX2Q(X3)b
상기 구조식 1에서,
상기 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)이고,
상기 L은 류신(Leucine)을 의미하고,
상기 Q는 글루타민(Glutamine)을 의미하고,
상기 a는 2 내지 5의 정수이고,
상기 b는 1 내지 13의 정수임.
상기 펩타이드는 양이온성 펩타이드 또는 친수성 펩타이드일 수 있다. 또한, 상기 펩타이드는 세포 투과성 펩타이드일 수 있다.
상기 펩타이드는 미셀(micelle) 및/또는 약물 전달체를 형성하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로 상기 펩타이드는 자기 조립(self-assembly)에 의해 미셀 및/또는 약물 전달체를 형성하는 것일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 1의 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)일 수 있고, 구체적으로 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), 또는 K(Lysine)일 수 있으며, 보다 구체적으로 X1, X2 및 X3는 모두 R(Arginine)이거나 또는 모두 K(Lysine)일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 1의 a는 2 내지 5의 정수일 수 있으며, 구체적으로 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 5, 3 내지 4 또는 4 내지 5의 정수일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 a는 2, 3, 4 또는 5일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 1의 b는 1 내지 13의 정수일 수 있으며, 구체적으로 1 내지 13, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 2, 2 내지 13, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 4 내지 13, 4 내지 10, 4 내지 8, 또는 4 내지 6의 정수일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 b는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 1의 구조를 가지는 아미노산 서열에서 X3의 말단이 아미노 말단(N`-말단)이거나 또는 카르복실 말단(C`-말단)인 것일 수 있다. 상기 X3의 말단이 카르복실 말단인 펩타이드의 경우에는 하기 구조식 2의 구조를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있고, 상기 X3의 말단이 아미노 말단인 펩타이드의 경우에는 하기 구조식 3의 구조를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
[구조식 2]
N`-(X1L)aX2Q(X3)b-C`
[구조식 3]
N`-(X3)bQX2(LX1)a-C`
상기 구조식 2 또는 3에서,
상기 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)이고,
상기 L은 류신(Leucine)을 의미하고,
상기 Q는 글루타민(Glutamine)을 의미하고,
상기 a는 2 내지 5의 정수이고,
상기 b는 1 내지 13의 정수이고,
N'은 펩타이드의 아미노 말단을 의미하며, C'은 펩타이드의 카르복실 말단을 의미함.
일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 상기 구조식 1의 구조를 가지는 아미노산 서열(구체적으로, 구조식 2 또는 구조식 3의 구조를 갖는 아미노산 서열)의 아미노 말단 및 카르복실 말단 중 적어도 하나에 1개 이상의 H(Histidine)이 추가로 연결된 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 H는 1 내지 21개가 추가로 포함하거나 연결된 것일 수 있으며, 구체적으로 1 내지 21개, 1 내지 18개, 1 내지 15개, 1 내지 12개, 1 내지 9개, 1 내지 6개, 1 내지 3개, 3 내지 21개, 3 내지 18개, 3 내지 15개, 3 내지 12개, 3 내지 9개, 3 내지 6개, 6 내지 21개, 6 내지 18개, 6 내지 15개, 6 내지 12개, 6 내지 9개, 9 내지 21개, 9 내지 18개, 9 내지 15개, 9 내지 12개, 12 내지 21개, 12 내지 18개, 또는 12 내지 15개의 H가 추가로 포함하거나 연결된 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 하기 표 1에 기재된 아미노산 서열로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
| 서열번호 | 아미노산 서열 |
| 1 | RLRLRQRRRR |
| 2 | KLKLKQKKKK |
| 3 | RLRLRQRR |
| 4 | RLRLRQRRR |
| 5 | RLRLRQRRRRR |
| 6 | RLRLRLRQRR |
| 7 | RLRLRLRQRRR |
| 8 | RLRLRLRQRRRRR |
| 9 | RLRLRLRLRQRR |
| 10 | RLRLRLRLRQRRR |
| 11 | RLRLRLRLRQRRRRR |
| 12 | RLRLRLRLRLRQRR |
| 13 | RLRLRLRLRLRQRRR |
| 14 | RLRLRLRLRLRQRRRRR |
| 15 | KLKLKQKK |
| 16 | KLKLKQKKK |
| 17 | KLKLKQKKKKK |
| 18 | KLKLKLKQKK |
| 19 | KLKLKLKQKKK |
| 20 | KLKLKLKQKKKKK |
| 21 | KLKLKLKLKQKK |
| 22 | KLKLKLKLKQKKK |
| 23 | KLKLKLKLKQKKKKK |
| 24 | KLKLKLKLKLKQKK |
| 25 | KLKLKLKLKLKQKKK |
| 26 | KLKLKLKLKLKQKKKKK |
| 27 | HHHRLRLRQRRRR |
| 28 | RLRLRQRRRRHHH |
| 29 | HHHRLRLRQRRRRHHH |
| 30 | HHHHHHRLRLRQRRRR |
| 31 | RLRLRQRRRRHHHHHH |
| 32 | HHHHHHRLRLRQRRRRHHHHHH |
| 33 | HHHKLKLKQKKKK |
| 34 | KLKLKQKKKKHHH |
| 35 | HHHKLKLKQKKKKHHH |
| 36 | HHHHHHKLKLKQKKKK |
| 37 | KLKLKQKKKKHHHHHH |
| 38 | HHHHHHKLKLKQKKKKHHHHHH |
| 39 | KLKLKQRRRR |
| 40 | RLRLRQKKKK |
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 이의 N 말단 또는 C 말단에 하나 이상의 소수성 아미노산을 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 N 말단에 A(Alanine), V(Valine), I(Isoleucine) 및 L(Leucine)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 펩타이드는 1개 내지 20개의 소수성 아미노산이 추가로 포함되는 것일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드의 N 말단에 VLVALAIV(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 소수성 펩타이드가 추가로 연결된 것일 수 있으며, 상기 소수성 펩타이드는 직접적으로 연결되거나, 하나 이상의 아미노산 잔기(예를 들어, P(Proline))를 포함하는 링커를 통해 간접적으로 연결된 것일 수 있다.
상기 링커가 프롤린 잔기인 경우, 상기 펩타이드의 3차원 구조에 있어서 꺾임 구조를 형성할 수 있다. 상기 링커가 프롤린 잔기인 경우에, 프롤린은 하나 이상 포함할 수 있다. 또한, 상기 링커는 글리신 잔기일 수 있으며, 펩타이드의 3차원 구조에 있어서 꺾임 구조를 형성할 수 있는 아미노산 잔기라면 제한없이 사용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 31, 서열번호 42 (VLVALAIVRLRLRQRRRR) 및 서열번호 43 (VLVALAIVPRLRLRQRRRR)의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 서열을 포함하거나 또는 구성된 것일 수 있다. 또한, 상기 펩타이드는 각각의 선택된 아미노산 서열이 2회 이상 반복하여 포함되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 하나 이상의 소수성 아미노산이 연결되거나, 소수성 펩타이드가 연결될 경우, 상기 펩타이드는 양친매성 펩타이드일 수 있다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 "양친매성 펩타이드"란 서로 상이한 물성, 예를 들면 서로 상이한 용해도 파라미터(solubility parameter)를 가지는 영역들을 동시에 포함하고 있는 펩타이드를 의미하는 것으로써, 예를 들면 친수성 영역 및 소수성 영역을 동시에 포함하는 펩타이드를 의미할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 당해 분야에 공지된 화학적 펩타이드 합성방법, 예를 들면, SPSS(Solid Phase Peptide Synthesis)방법으로 제조하거나, 상기 펩타이드를 코딩하는 유전자를 PCR(polymerase chain reaction)에 의해 증폭하거나 공지된 방법으로 합성한 후 발현 벡터에 클로닝하여 발현시키는 과정을 통해 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 세포를 이용하여 제조된 펩타이드, 또는 인공적으로 합성된 펩타이드를 의미하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 펩타이드는 해당 펩타이드를 코딩하는 DNA를 적당한 발현계에 넣어 재조합체(recombinants)로서 수득되는 것이거나, 또는 인공적으로 합성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 인간 유래 펩타이드, 비인간 유래 펩타이드, 또는 바이러스성 펩타이드를 사용하여 제조되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 "친수성"또는 "소수성"이란, 각 영역이 상분리 되어 있는 것을 확인할 수 있을 정도의 상태에서, 예를 들면 미셀을 형성한 채 펩타이드 내에 포함되어 있는 영역을 의미하는 것으로써, 각각의 친수성 또는 소수성의 정도는 상대적일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 아미노산은 본원의 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 아미노산은 본원의 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 아미노산은 본원의 서열번호 31의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 아미노산은 본원의 서열번호 42의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 아미노산은 본원의 서열번호 43의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상동성 또는 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 및/또는 구성되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "상동성(homology)" 또는 "동일성(identity)"은 두 개의 주어진 아미노산 서열과 관련된 정도를 의미하며 백분율로 표시될 수 있다. 용어 상동성 및 동일성은 종종 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 하기 구조식 4의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드를 제공한다:
[구조식 4]
(X3)bX2Q(X1L)a
상기 구조식 4에서,
상기 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)이고,
상기 L은 류신(Leucine)을 의미하고,
상기 Q는 글루타민(Glutamine)을 의미하고,
상기 a는 2 내지 5의 정수이고,
상기 b는 1 내지 13의 정수''임.
상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 펩타이드에도 공히 적용된다.
상기 구조식 4는 구조식 1의 아미노산 서열에서 '(X1L)a', 'X2Q' 및 '(X3)b'을 각각 제1도메인, 제2도메인 및 제3도메인으로 설정한 후, 상기 도메인의 순서를 변경한 것으로서, 구조식 1이 '제1도메인-제2도메인-제3도메인'순으로 배치된 것이라면, 구조식 4는 구조식 1의 역순으로서, '제3도메인-제2도메인-제1도메인'순으로 배치된 것이다.
상기 펩타이드는 양이온성 펩타이드 또는 친수성 펩타이드일 수 있다. 또한, 상기 펩타이드는 세포 투과성 펩타이드일 수 있다.
상기 펩타이드는 미셀(micelle) 및/또는 약물 전달체를 형성하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로 상기 펩타이드는 자기 조립(self-assembly)에 의해 미셀 및/또는 약물 전달체를 형성하는 것일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 4의 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)일 수 있고, 구체적으로 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), 또는 K(Lysine)일 수 있으며, 보다 구체적으로 X1, X2 및 X3는 모두 R(Arginine)이거나 또는 모두 K(Lysine)일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 4의 a는 2 내지 5의 정수일 수 있으며, 구체적으로 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 5, 3 내지 4 또는 4 내지 5의 정수일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 a는 2, 3, 4 또는 5일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 4의 b는 1 내지 13의 정수일 수 있으며, 구체적으로 1 내지 13, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 2, 2 내지 13, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 4 내지 13, 4 내지 10, 4 내지 8, 또는 4 내지 6의 정수일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 b는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 구조식 4의 구조를 가지는 아미노산 서열에서 X3의 말단이 아미노 말단(N`-말단)이거나 또는 카르복실 말단(C`-말단)인 것일 수 있다. 상기 X3의 말단이 아미노 말단인 펩타이드의 경우에는 하기 구조식 5의 구조를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있고, 상기 X3의 말단이 카르복실 말단인 펩타이드의 경우에는 하기 구조식 6의 구조를 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
[구조식 5]
N`-(X3)bX2Q(X1L)a-C`
[구조식 6]
N`-(LX1)aQX2(X3)b-C`
상기 구조식 5 또는 6에서,
상기 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)이고,
상기 L은 류신(Leucine)을 의미하고,
상기 Q는 글루타민(Glutamine)을 의미하고,
상기 a는 2 내지 5의 정수이고,
상기 b는 1 내지 13의 정수이고,
N'은 펩타이드의 아미노 말단을 의미하며, C'은 펩타이드의 카르복실 말단을 의미함.
일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 상기 구조식 4의 구조를 가지는 아미노산 서열의 아미노 말단 및 카르복실 말단 중 적어도 하나에 1개 이상의 H(Histidine)이 추가로 연결된 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 H는 1 내지 21개가 추가로 포함하거나 연결된 것일 수 있으며, 구체적으로 1 내지 21개, 1 내지 18개, 1 내지 15개, 1 내지 12개, 1 내지 9개, 1 내지 6개, 1 내지 3개, 3 내지 21개, 3 내지 18개, 3 내지 15개, 3 내지 12개, 3 내지 9개, 3 내지 6개, 6 내지 21개, 6 내지 18개, 6 내지 15개, 6 내지 12개, 6 내지 9개, 9 내지 21개, 9 내지 18개, 9 내지 15개, 9 내지 12개, 12 내지 21개, 12 내지 18개, 또는 12 내지 15개의 H가 추가로 포함하거나 연결된 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 이의 N 말단 또는 C 말단에 하나 이상의 소수성 아미노산을 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 N 말단에 A(Alanine), V(Valine), I(Isoleucine) 및 L(Leucine)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 펩타이드는 1개 내지 20개의 소수성 아미노산이 추가로 포함되는 것일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드의 N 말단에 VLVALAIV(서열번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는 소수성 펩타이드가 추가로 연결된 것일 수 있으며, 상기 소수성 펩타이드는 직접적으로 연결되거나, 하나 이상의 아미노산 잔기(예를 들어, P(Proline))를 포함하는 링커를 통해 간접적으로 연결된 것일 수 있다.
상기 링커가 프롤린 잔기인 경우, 상기 펩타이드의 3차원 구조에 있어서 꺾임 구조를 형성할 수 있다. 상기 링커가 프롤린 잔기인 경우에, 프롤린은 하나 이상 포함할 수 있다. 또한, 상기 링커는 글리신 잔기일 수 있으며, 펩타이드의 3차원 구조에 있어서 꺾임 구조를 형성할 수 있는 아미노산 잔기라면 제한없이 사용될 수 있다.
본원의 제 3 측면은, 상기 구조식 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 또는 상기 구조식 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 포함하는 미셀(micelle)을 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 미셀에도 공히 적용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 "미셀(micelle)"은 펩타이드의 자기조립(self-assembly) 특성에 의해 코어/쉘 구조를 가지는 나노 크기의 입자를 의미할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 미셀은 세포 투과성일 수 있다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "세포 투과성"이란, 펩타이드, 이를 포함하는 미셀 또는 미셀을 포함하는 복합체 또는 조성물이 세포막을 투과하여 세포 내부로 침투할 수 있는 능력 또는 성질을 의미한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 미셀은 약물을 전달하기 위한 것일 수 있으며, 구체적으로 임의의 약물을 특정 표적화 영역(세포, 조직 및/또는 기관)에 전달하기 위한 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 소수성 물질을 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 아미노 말단에 추가로 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 소수성 물질은 스테롤, 콜레스테롤, 지방산 등 소수성 모이어티 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 지방산은 탄소수 약 4개 이상의 포화 또는 불포화된 지방족 사슬을 포함하는 카복실산으로서, 예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산, 도코사헥사엔산 등일 수 있다. 상기 스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테릴 클로라이드, 콜레스테릴 옥타노에이트, 콜레스테릴 노나노에이트, 콜레스테릴 올리일 카보네이트, 콜레스테릴 이소스테아릴 카보네이트 등 동물성 스테롤과 유도체, 피토스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤, 스티그마스테롤 등 식물성 스테롤과 유도체 또는 이들의 조합을 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 추가 포함되는 상기 소수성 물질은 상기 미셀의 코어로서 포함되어 상기 미셀의 안정성을 더 증가시킬 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 표적화 물질, 라벨링 물질 또는 표적화/라벨링 물질을 연결시키기 위한 링커를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 카르복실 말단에 추가로 포함하는 것일 수 있다.
상기 표적화 물질은 상기 미셀을 전달하고자 하는 영역(세포, 조직 및/또는 기관)에 표적화할 수 있는 물질을 의미하는 것으로서, 상기 표적화 물질은 상기 표적화 영역에 존재하는 수용체에 결합할 수 있는 리간드 또는 상기 표적화 용역에 존재하는 리간드에 결합할 수 있는 수용체를 포함하는 것일 수 있다.
상기 표적화 물질은 상기 펩타이드 직접 결합하거나, 상기 표적화/라벨링 물질을 연결시키기 위한 링커를 통해 연결될 수 있다. 상기 링커는 표적화/라벨링 물질을 펩타이드에 효과적으로 연결(결합)시키기 위해 사용되는 물질을 의미하는 것일 수 있다.
따라서, 상기 펩타이드를 포함하는 미셀은 높은 타켓팅 효율을 나타낼 수 있으며, in vitro 및 in vivo에서 쉽게 추적이 가능할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드를 포함하는 미셀은 형광성 작용기 등 형광성 물질, 동위원소 물질, 또는 타겟팅 리간드를 결합하여 in vitro 및 in vivo에서 쉽게 추적이 가능할 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드를 포함하는 미셀은 형광성 작용기 등 형광성 물질, 동위원소 물질과 결합하여 추적이 가능하며, 또한 타겟팅 리간드를 결합하여 특정 세포 또는 기관을 타겟팅할 수 있다.
본원의 제 4 측면은, 상기 미셀; 및 목적하는 약물을 포함하는, 약물 전달 복합체를 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 약물 전달 복합체에도 공히 적용된다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 핵산, 단백질 또는 화합물일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 DNA, mRNA, siRNA, microRNA, ASO, gapmer, aptamer, antagomir, agomir 및 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 약물은 siRNA일 수 있다.
상기 화합물은 지방, 탄수화물, 염료, 광과민제, 항암제, 항생제 및 저분자 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 단백질은 효소, 리간드, 호르몬, 캐리어, 면역글로불린, 항체, 구조 단백질, 운동 기능 펩타이드, 수용체, 신호전달 펩타이드, 저장 펩타이드, 막 펩타이드, 막관통 펩타이드, 내부 펩타이드, 외부 펩타이드, 분비성 펩타이드, 바이러스 펩타이드, 천연(native) 펩타이드, 당화 단백질, 단편화된 단백질, 디설파이드 결합 단백질, 재조합 단백질 및 화학적으로 변형된 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 상기 펩타이드에 정전기적으로 결합할 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 펩타이드는 양전하를 띠므로, 음전하를 띠는 약물은, 본 발명이 적용될 수 있는 한, 제한 없이 상기 펩타이드에 정전기적으로 결합하여 활용될 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 상기 친수성 아미노산 잔기에 정전기적으로 결합할 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 친수성 아미노산 잔기는 양전하를 띠므로, 음전하를 띠는 약물은, 본 발명이 적용될 수 있는 한, 제한 없이 상기 친수성 아미노산 잔기에 정전기적으로 결합하여 활용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물은 상기 미셀 내의 펩타이드와 상호 결합되어 결합체 또는 복합체를 형성하거나, 또는 상호 결합되지 않고 서로 혼합하여 비공유적인 결합체를 형성하는 것일 수 있으며, 상기 약물의 약리활성을 저해하지 않으면서, 세포 투과성을 향상시킬 수 있는 한 이에 제한없이 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 결합체는 상기 펩타이드와 상기 약물이 화학적 결합, 또는 물리적 결합, 예를 들어, 공유 결합 또는 비공유 결합되어 생체 내(in vivo) 또는 생체 외(in vitro) 처리를 통해 세포 내로 빠르고 안전하게 투과되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 펩타이드와 상기 약물이 결합된 상기 조성물은 기존 세포 내 흡수 방법인 엔도사이토시스 (endocytosis) 과정을 통해, 또는 이와 같은 과정 없이 직접 세포 내로 도입되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 펩타이드는 양전하를 가지므로 음전하를 가지는 siRNA와 정전기적 결합할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물 전달체에 상기 미셀과 목적하는 약물(구체적으로, 핵산 등)은 0.1:1 내지 10:1의 질량 비율 (w/w)로 포함되는 것일 수 있으며, 구체적으로 0.1:1 내지 10:1 (w/w), 0.1:1 내지 8:1 (w/w), 0.1:1 내지 6:1 (w/w), 0.1:1 내지 5:1 (w/w), 0.1:1 내지 4:1 (w/w), 0.1:1 내지 3:1 (w/w), 0.1:1 내지 2:1 (w/w), 0.1:1 내지 1:1 (w/w), 0.5:1 내지 10:1 (w/w), 0.5:1 내지 8:1 (w/w), 0.5:1 내지 6:1 (w/w), 0.5:1 내지 5:1 (w/w), 0.5:1 내지 4:1 (w/w), 0.5:1 내지 3:1 (w/w), 0.5:1 내지 2:1 (w/w), 0.5:1 내지 1:1 (w/w), 1:1 내지 10:1 (w/w), 1:1 내지 8:1 (w/w), 1:1 내지 6:1 (w/w), 1:1 내지 5:1 (w/w), 1:1 내지 4:1 (w/w), 1:1 내지 3:1 (w/w), 1:1 내지 2:1 (w/w), 2:1 내지 10:1 (w/w), 2:1 내지 8:1 (w/w), 2:1 내지 6:1 (w/w), 2:1 내지 5:1 (w/w), 2:1 내지 4:1 (w/w), 또는 2:1 내지 3:1 (w/w)의 질량 비율로 포함되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 복합체는 둘 이상의 다른 종류의 약물을 동시에 세포내 전달 가능한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 약물 전달 복합체는 2 가지 이상의 서로 다른 종류의 siRNA를 동시에 세포내 전달 가능한 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 형광성 작용기 등 형광성 물질, 동위원소 물질, 상기 약물 전달 복합체는 in vitro 및 in vivo에서 쉽게 추적이 가능할 수 있다. 또한, 타겟팅 리간드가 결합된 상기 약물 전달 복합체는 쉽고 효과적으로 타겟팅하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, folate가 결합된 상기 약물 전달 복합체는 쉽고 효과적으로 특정 세포 또는 기관을 타겟팅하는 것이 가능할 수 있다.
본원의 제 5 측면은, 상기 약물 전달 복합체를 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 조성물에도 공히 적용된다.
본원의 제 6 측면은, 상기 미셀; 및 siRNA를 포함하는 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 조성물에도 공히 적용된다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 증식성 질환은 신생물 (상피내 신생물 포함), 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애, 및 죽상 동맥 경화증으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 고형 종양 또는 혈액암일 수 있다. 상기 암은 기저세포암, 담도암, 방광암, 골암, 뇌 및 중추신경계 암, 복막암, 융모막암, 결합조직암, 소화기암, 자궁내막암, 식도암, 안암, 결장암, 직장암, 신장암, 흑색종, 위암, 간암, 폐암 (소세포폐암, 비소세포폐암, 폐선암, 폐편평암종), 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 호흡기암, 타액선 암종, 육종, 피부암, 편평세포암, 고환암, 비뇨기계암, 외음부암, 구강암, 백혈병, 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 교모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암, 호치킨 림프종, 비호치킨 림프종, 외투세포 림프종, 에이즈 관련 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 이식 후 림프증식성 장애, 모반증, 메이그증후군, 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 노인성 황반변성(습성 또는 건성 황반변성), 결합조직 성장인자 관련 질환 또는 장애(비제한적 예로서, 켈로이드, 비대성 흉터, 섬유증 등), 탈모 질환 또는 색소침착 관련 장애의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 여기서, 켈로이드는 화상 켈로이드(burn keloid), 외상 후 켈로이드 (posttraumatic keloids), 및 다른 유형의 흉터 조직의 비정상적인 증식일 수 있다. 섬유증의 비제한적인 예는 신장 섬유증, 망막 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 전신 경화증(systemic sclerosis), 피부비후증(pachydermatosis) 또는 피부 섬유증을 포함한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "암(cancer)"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 증식하는 공격적인(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적인(invasive) 특성 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적인(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미하며, 악성 종양(tumor)과 동일한 의미로 사용될 수 있다.
또한 "암의 치료"는 암 세포 또는 조직의 성장을 억제하거나 예방한다는 것을 의미하고, 이는 치료하거나 처리하지 않았을 때와 비교시에 암의 성장 및 암 전이를 감소시키고, 항암제에 대한 내성을 줄여 치료 효과가 더 발휘되도록 하는 것도 포함하는 개념이다. 상기 암 전이(metastasis)는 종양(암) 세포가 신체의 멀리 떨어진 부분으로 확산되는 과정을 의미하고, "항암제에 대한 내성" 또는 "항암제 내성"이란 항암제를 이용하여 암 환자를 치료할 때, 치료 초기부터 치료 효과가 없거나 초기에는 암 치료 효과가 있으나 계속적인 치료 과정에서 암 치료 효과가 상실되는 것을 의미한다. "예방"은 상기 약학 조성물의 투여에 의해 암의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본원의 약학 조성물은, 통상적인 방법에 따라 제제로 배합되는 통상적이고 무독성인 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 환자에게 전달하기에 적절한 비-독성 물질이면 어떠한 담체라도 가능하다. 증류수, 알코올, 지방, 왁스 및 비활성 고체가 담체로 포함될 수 있다. 약물학적으로 허용되는 애쥬번트(완충제, 분산제) 또한 약물학적 조성물에 포함될 수 있다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 한 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 감미제, 용해 보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡수제, 항산화제, 보존제, 활택제, 충전제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
본원의 조성물은 비경구 투여(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)를 위한 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 본원의 약학 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다.
주사용 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
약제학적 조성물의 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 구체적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주된다.
본원의 조성물은 치료학적으로 유효한 양 또는 약학적으로 유효한 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 국소 투여, 비내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
여기서 "치료학적으로 유효한 양" 또는 "약학적으로 유효한 양"이란 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 조성물의 양으로서, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 상기 유효량의 수준은 환자의 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
구체적으로, 상기 치료학적으로 유효한 양은 증식성 질환(비제한적 예시로서, 암)을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 의미한다. 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로, 본원의 범위는 이에 한정되지 않는다.
본원의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 상기 다른 치료제는 항암 활성의 상승, 보강을 위하여 이미 안전성이 검증되고 항암 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 최소한의 부작용으로 또는 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원의 제 7 측면은, 상기 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 방법에도 공히 적용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 암 질환이 발병되거나 발병할 위험이 있는 개, 고양이, 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 파충류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으며, 상기 개체는 인간을 제외하는 것일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다. 상기 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 약학 조성물의 유효성분이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본원의 제 8 측면은, 약물을 전달하기 위해 사용하기 위한, 상기 펩타이드를 포함하는 미셀, 상기 미셀을 포함하는 약물 전달 복합체의 용도를 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 용도에도 공히 적용된다.
본원의 제 9 측면은, 증식성 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 상기 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 용도에도 공히 적용된다.
본원의 제 10 측면은, 증식성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서, 상기 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 용도에도 공히 적용된다.
본원의 제 11 측면은, 상기 구조식 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 또는 상기 구조식 4의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 폴리뉴클레오티드에도 공히 적용된다.
상기 폴리뉴클레오티드는 코돈의 축퇴성 (degeneracy)으로 인하여 또는 상기 펩타이드를 발현시키고자 하는 생물에서 선호되는 코돈을 고려하여, 코딩영역으로부터 발현되는 펩타이드의 아미노산 서열을 변화시키지 않는 범위 내에서 코딩영역에 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 코딩영역을 제외한 부분에서도 암호화 서열의 발현에 영향을 미치지 않는 범위 내에서 다양한 변형 또는 수식이 이루어질 수 있으며, 그러한 변형 암호화 서열 역시 본 발명의 범위에 포함됨을 당업자는 잘 이해할 수 있을 것이다. 즉, 일 양상에 따른 폴리뉴클레오티드는 이와 동등한 활성을 갖는 펩타이드 또는 단백질을 코딩하는 한, 하나 이상의 핵산 염기가 치환, 결실, 삽입 또는 이들의 조합에 의해 변이될 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1. 양친매성 펩타이드의 제조
양친매성(amphipathic) 펩타이드를 제조하기 위하여, 친수성인 세포 투과성 펩타이드 서열 RLRLRQRRRR(서열번호 1)과 MUC1 막투과 도메인(transmembrane domain) 유래 소수성 모이어티(hydrophobic moiety)로 알려진 펩타이드 서열 VLVALAIV(서열번호 41)를 결합하였다. 또한, 친수성 펩타이드와 소수성 펩타이드 사이에 프롤린 잔기를 추가한 양친매성 펩타이드를 제조하였다. 양친매성 펩타이드는 (주)웰펩(대한민국)에 의뢰하여 고체상 합성 방법(solid-phase synthesis, SPPS)을 이용하여 제조하였으며, 구체적인 서열은 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
| 이름 | 아미노산 서열 |
| SCL0003 | VLVALAIVRLRLRQRRRR (서열번호 42) |
| SCL0008 | VLVALAIVPRLRLRQRRRR (서열번호 43) |
제조예 2. 소수성 물질이 결합된 양친매성 펩타이드의 제조
제조예 1에서 제조한 양친매성 펩타이드의 아미노 말단에 소수성 물질 중 일 예로서 콜레스테롤을 결합시킨 펩타이드를 제조하였다. 콜레스테롤이 결합된 양친매성 펩타이드는 (주)웰펩(대한민국)에 의뢰하여 제조하였으며, 구체적인 구성은 하기 표 3에 기재된 바와 같다.
| 이름 | 구조 |
| SCL1001 | cholesterol-VLVALAIVRLRLRQRRRR (서열번호 42) |
| SCL2001 | cholesterol-VLVALAIVPRLRLRQRRRR (서열번호 43) |
제조예 3. 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 제조
제조예 1에서 제조한 10 mg/mL 양친매성 펩타이드(SCL0003 및 SCL0008)과 제조예 2에서 제조한 10 mg/mL의 소수성 물질이 결합된 양친매성 펩타이드(SCL1001 및 SCL2001)를 각각 PBS(Gibco, 10010023)에 최종 농도가 25 ㎍/mL가 되도록 희석하여 각각의 양친매성 펩타이드 기반의 미셀인 SCM0003 (SCL0003를 이용하여 제조됨), SCM0008 (SCL0008를 이용하여 제조됨), SCM1001 (SCL1001를 이용하여 제조됨) 및 SCM2001 (SCL2001를 이용하여 제조됨)을 제조하였다.
제조예 4. 소수성 물질이 결합된 양이온성 세포투과성 펩타이드의 제조
제조예 1의 양친매성 펩타이드에 포함된 친수성 세포 투과성 펩타이드 서열인 RLRLRQRRRR (서열번호 1) 또는 이의 변이체[R을 K로 치환한 서열, KLKLKQKKKK(서열번호 2)]의 아미노 말단에 소수성 물질 중 일 예로서 스테아르산(stearic acid, 본 명세서에서 C18로 표기함)을 결합시킨 펩타이드를 제조하였다. 스테아르산이 결합된 양이온성 세포투과성 펩타이드는 (주)웰펩(대한민국)에 의뢰하여 제조하였으며, 구체적인 구성은 하기 표 4에 기재된 바와 같다.
| 이름 | 구조 |
| SCL1016 | C18-KLKLKQKKKK (서열번호 2) |
| SCL1020 | C18-RLRLRQRRRR (서열번호 1) |
제조예 5. 페길화 지질과 양이온성 세포투과성 펩타이드를 포함하는 미셀의 제조
제조예 4에서 제조한 소수성 물질이 결합된 양이온성 펩타이드 (SCL1016과 SCL1020)를 에탄올에 50 mg/mL를 페길화 지질과 혼합한 뒤 PBS 1 mL(Gibco, 10010023)에 떨어트린 후 잘 흔들어 혼합하여 최종 농도가 1 mg/mL가 되도록 희석하여, SCM1016 미셀(SCL1016을 이용하여 제조됨)과 SCM1020 미셀(SCL1020을 이용하여 제조됨)을 제조하였다.
실시예 1. 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 형성 및 크기 확인
실시예 1.1 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 형성 확인
제조예 3에서 제조한 양친매성 펩타이드을 포함하는 미셀이 형성될 수 있는지 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
제조예 3에서 제조한 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 Critical micelle concentration (CMC)를 확인하기 위해 pyrene(Sigma, 48570)을 탐침으로 사용하는 형광 분광법을 이용하였다. 구체적으로, 아세토나이트릴에서 제조한 양친매성 펩타이드와 pyrene을 혼합한 뒤 공기 건조를 통해 아세토나이트릴을 제거하였다. 증류수를 첨가하여 재구성(reconstituted)한 샘플은 Ex = 330 nm, Em(I1) = 372 nm 및 Em(I2) = 392 nm 파장에서 분광형광계(varioskan lux, Thermo-fisher)로 형광 강도를 측정한 후 강도 비율(I392 nm/I372 nm)은 펩타이드 농도의 대수 함수로 표시하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, Critical micelle concentration을 확인하기 위해 pyrene을 probe로 사용하여 실험을 진행한 결과, SCL1001 및 SCL2001의 경우 25 μg/mL 이상의 농도에서 미셀이 형성되는 것을 확인하였다.
실시예 1.2 양이온성 세포투과성 펩타이드를 포함하는 미셀의 형성 확인
제조예 4에서 제조한 양이온성 세포투과성 펩타이드을 포함하는 미셀이 형성될 수 있는지 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
제조예 4에서 제조한 양이온성 세포투과성 펩타이드 중 하나인 SCL1020을 포함하는 미셀의 CMC는 pyrene(Sigma, 48570)을 탐침으로 사용하는 흡광 분광법으로 확인하였다. 구체적으로, 제조예 5와 같이 에탄올에 50 mg/mL의 농도가 되도록 펩타이드를 제조한 후 페길화 지질과 혼합한 뒤 PBS 1 mL(Gibco, 10010023)에 떨어트려 각 농도의 SCM1020 제조하였다.
마이크로플레이트에 pyrene(0.01 mg/mL)과 각 농도의 미셀을 첨가한 후, 1~3시간의 반응이 완료되면 마이크로플레이트 리더 (MOLECULAR DEVICES, Spectra Max iD3)를 이용하여 323 nm와 339 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 펩타이드 농도의 대수 함수로 나타내었고 Prism 프로그램 (그래프패드사)을 이용하여 Boltzmann regression을 수행하였다. Boltzmann regression을 통해 산출된 4개의 파라미터 (Bottom, Top, V50, Slope)를 확인한 후, V50/Slope < 10 이면 CMC는 V50과 같고 V50/Slope > 10 이면 CMC는 V50 + 2xSlope으로 계산하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, CMC를 확인하기 위해 pyrene을 probe로 사용하여 실험을 진행한 결과, 149 μg/mL 이상의 농도에서 미셀이 형성되는 것을 확인하였다.
실시예 1.3. 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 크기 확인
PBS 1 mL에 제조예 3에서 최종 농도 25 ㎍/mL로 제조한 각각의 미셀 액상을 잘 흔들어 혼합하여 분산액을 제조한 후 입자 크기를 측정하였다. 구체적으로, 입자의 크기의 측정은 Zetasizer(ZS90, Malvern, UK)를 이용한 광자분석법(Photon corrleation Spectroscopy:QELS법)으로 측정하였으며 동일한 시료를 5회 이상 측정하여 평균값을 구하고, 그 결과를 하기 표 5에 기재하였다.
| Particle Size (nm) | Standard Deviation | |
| SCM0003 | 342.6 | 23.2 |
| SCM0008 | 265.7 | 15.1 |
| SCM1001 | 20.1 | 3.8 |
| SCM2001 | 20.5 | 10.6 |
상기 표 4 및 도 3에 나타난 바와 같이, 25 ㎍/mL의 농도에서 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀은 약 20 nm의 입자 크기를 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 1.4 페길화 지질과 양이온성 세포투과성 펩타이드를 포함하는 미셀의 크기 확인
제조예 5에서 최종 농도 1 mg/mL로 제조한 각각의 미셀 액상을 잘 흔들어 분산시킨 후 입자 크기를 측정하였다. 구체적으로, 입자 크기의 측정은 Zetasizer(Zetasizer Pro Blue Label, Malvern, UK)를 이용한 광자분석법(Photon correlation spectroscopy: PCS법)으로 측정하였으며 동일한 시료를 5회 이상 측정하여 평균값을 구하고, 그 결과를 하기 표 6에 기재하였다.
| Particle Size (nm) | Standard Deviation | |
| SCM1016 | 7.9 | 0.2 |
| SCM1020 | 9.8 | 0.6 |
상기 표 5 및 도 4에 나타난 바와 같이, 1 mg/mL의 농도에서 페길화 지질과 양이온성 펩타이드를 포함하는 미셀은 약 10 nm의 입자 크기를 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 2. 미셀-siRNA 복합체 형성 및 크기 확인
실시예 2.1 미셀-siRNA 복합체 형성 확인
양친매성 펩타이드(SCL0008, SCL0003)를 포함하는 미셀, 소수성 물질이 결합된 양친매성 펩타이드(SCL1001, SCL2001)를 포함하는 미셀, 소수성 물질이 결합된 양이온성 세포투과성 펩타이드(SCL1016, SCL1020)를 포함하는 미셀이 siRNA와 복합체를 형성하기 위한 최적의 혼합 비율을 확인하기 위하여, 각각의 비율(미셀:siRNA)에 따른 복합체 형성 정도를 확인하였다.
분석은 gel retardation assay를 사용하여 실시하였으며, siRNA는 GelRed Nucleic Acid stain으로 염색하였고 GelDoc Go imaging System(BMS, BR12009077)에 의해 시각화하였다. siRNA가 미셀과 혼합(complex 또는 conjugation)되었을 경우, GelRed Nucleic Acid 염색하면 펩타이드의 간섭 효과로 인해 siRNA가 관찰되지 않는다.
그 결과, 도 5 및 도 6 에 나타난 바와 같이, 저농도의 펩타이드인 경우 siRNA와 결합이 완전하지 않았으며, siRNA와 펩타이드의 복합체(complex)는 특정 농도 이상의 펩타이드 포함될 경우 완전히 형성됨을 확인하였다.
실시예 2.2 양친매성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체 크기 확인
PBS 1 mL에 제조예 3에서 최종 농도 25 ㎍/mL로 제조한 각각의 미셀과 200 nM siRNA 액상을 잘 흔들어 혼합하여 분산액을 제조한 후 입자 크기를 측정하였다. 구체적으로, 입자의 크기의 측정은 Zetasizer(ZS90, Malvern, UK)를 이용한 광자분석법(Photon corrleation Spectroscopy:QELS법)으로 측정하였으며 동일한 시료를 5회 이상 측정하여 평균값을 구하고, 그 결과를 하기 표 7에 기재하였다.
| Particle Size (nm) | Standard Deviation | |
| SCM0003/siRNA | 1046.6 | 83.2 |
| SCM0008/siRNA | 563.3 | 44.1 |
| SCM1001/siRNA | 60.9 | 2.4 |
| SCM2001/siRNA | 72.4 | 7.2 |
상기 표 7 및 도 7에 나타난 바와 같이, 25 ㎍/mL의 농도에서 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 약 60 내지 75 nm의 입자 크기를 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 2.3. 양이온성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체 크기 확인
제조예 5에서 최종 농도 1 mg/mL로 제조한 각각의 미셀과 siRNA를 3:1 (w/w) 비율로 잘 흔들어 혼합하여 분산액을 제조한 후 입자 크기를 측정하였다. 구체적으로, 입자 크기의 측정은 Zetasizer(Zetasizer Pro Blue Label, Malvern, UK)를 이용한 광자분석법(Photon correlation spectroscopy: PCS법)으로 측정하였으며 동일한 시료를 5회 이상 측정하여 평균값을 구하고, 그 결과를 하기 표 8에 기재하였다.
| Particle Size (nm) | Standard Deviation | |
| SCM1016/siRNA | 22.7 | 1.9 |
| SCM1020/siRNA | 35.2 | 2.4 |
상기 표 8 및 도 8에 나타난 바와 같이, 3:1 (w/w) 비율로 제조한 페길화 지질과 양이온성 세포 투과성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 약 23 내지 35 nm의 입자 크기를 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 2.4 미셀-siRNA 복합체 형태학적 분석
투과전자현미경(Transmission electron microscopy; H-7600(Hitachi))을 이용하여 소수성 물질이 결합된 양친매성 펩타이드(SCM2001)를 포함하는 미셀과 siRNA 복합체의 형태를 관찰하였다. 구체적으로, 25 ㎍/mL의 SCM2001과 25 ㎍/mL SCM2001/400 nM siRNA 복합체를 각각 1 mL씩 제조한 후 30분 동안 상온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 탄소격자(carbon grid)에 로딩하여 1% 우라닐아세테이트로 10초 동안 염색한 후 증류수로 세척하였다. 샘플을 5분 동안 건조시킨 후, 전자 현미경으로 관찰하였다.
도 9에 나타난 바와 같이, 소수성 물질이 결합된 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 균일한 크기의 분포(100 nm 이하)를 나타내는 것을 확인하였다. 이를 통하여, 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 비교적 잘 구별되는 구형을 가지고 있으며, 응집이 일어나지 않아 세포내로 흡수를 용이하게 할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 3. 양친매성 펩타이드 미셀-siRNA 복합체의 제타 전위 변화 측정
PBS 1 mL에 제조예 3에서 최종 농도 25 ㎍/mL로 제조한 각각의 미셀(siRNA 포함하지 않음)과 실시예 2.1에서 제조한 200 nM의 siRNA를 포함하는 각각의 미셀 액상을 잘 흔들어 혼합하여 분산액을 제조한 후 제타 전위(Zeta potential)를 측정하였다. 구체적으로, 입자의 제타 전위 측정은 Zetasizer(ZS90, Malvern, UK)로 측정하였으며 동일한 시료를 5회 이상 측정하여 평균값을 구하고, 그 결과를 하기 표 9에 기재하였다.
|
|
without siRNA | with siRNA | ||
| Zeta potential (mV) |
SD | Zeta potential (mV) |
SD | |
| SCM0003 | 15.3 | 2.2 | -5.5 | 4.8 |
| SCM0008 | 11.9 | 4.5 | -10.5 | 0.7 |
| SCM1001 | 14.5 | 4.5 | 17.8 | 1.3 |
| SCM2001 | 12.6 | 2.7 | 19.7 | 2.5 |
상기 표 9에 나타난 바와 같이, SCM1001 및 SCM2001을 포함하는 미셀은 siRNA와 복합체를 형성한 후에 제타 전위(zeta potential) 값이 더 증가하는 것을 통해 구조적으로 안정적인 것을 확인하였다.
실시예 4. 양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 세포독성 확인
양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀의 세포 독성을 확인하기 위하여, Capan-1 세포주(KCLB, NO.30079)에 펩타이드와 대조군으로서 LipofectamineTM 2000(InvitrogenTM, 11668027)을 각 0, 5, 10, 20, 40 ㎍/mL의 농도로 처리하고 CO2 인큐에이터에서 24시간 동안 배양하였다.
배양이 완료된 시점에 WST-1(Water Soluble Tetrazolium salt-1, EZ-assay kit, 두젠바이오) 분석을 수행하였다. 구체적으로, 추가 배양이 완료된 세포의 웰에 0.1 mL의 WST-1 용액을 넣고 3시간 동안 배양한 뒤에 Microplate Spectrophotometer(Multiskan™ GO, thermo)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 10에 나타난 바와 같이, LipofectamineTM 2000 형질감염 시약과 비교하여 농도 의존적으로 SCM1001 미셀 또는 SCM2001 미셀을 처리한 경우에 세포 생존률이 현저하게 높은 것을 확인하였다.
또한, 도 11에 나타난 바와 같이, 40 ㎍/mL의 농도로 LipofectamineTM 2000 형질감염 시약을 처리한 경우에는 세포 외형에 변화가 발생하였으나, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀을 동일한 농도로 처리한 경우에는 각각 세포 외형에 변화가 없는 것을 확인하였다.
이를 통하여, SCM1001 미셀 또는 SCM2001 미셀은 세포 독성을 나타내지 않는 것을 알 수 있었다.
실시예 5. 양친매성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체의 세포독성 확인
양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA복합체의 세포 독성을 확인하기 위하여, Capan-1 세포주(KCLB, NO.30079)에 SCM1001/siRNA, SCM2001/siRNA 복합체와 대조군으로 Lipofectamine?? 2000(Invitrogen??, 11668027)/siRNA 복합체를 각 0, 5, 10, 20, 40 ㎍/mL의 농도로 처리하고 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다.
배양이 완료된 시점에 WST-1(Water Soluble Tetrazolium salt-1, EZ-assay kit, 두젠바이오) 분석을 수행하였다. 구체적으로, 추가 배양이 완료된 세포의 웰에 0.1 mL의 WST-1 용액을 넣고 3시간 동안 배양한 뒤에 Microplate Spectrophotometer(Multiskan™ GO, thermo)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 12에 나타난 바와 같이, LipofectamineTM 2000 형질감염 시약과 비교하여 농도 의존적으로 SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀을 처리한 경우에 세포 생존률이 현저하게 높은 것을 확인하였다.
또한, 도 13에 나타난 바와 같이, 200 nM의 siRNA와 40 ㎍/mL의 농도로 LipofectamineTM 2000 형질감염 시약을 처리한 경우에는 세포 외형에 변화가 발생하였으나, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 동일한 농도로 처리한 경우에는 각각 세포 외형에 변화가 없는 것을 확인하였다.
이를 통하여, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 세포 독성을 나타내지 않는 것을 알 수 있었다.
실시예 6. 미셀-siRNA 복합체의 세포 내재화 및 엔도좀 탈출능 확인
양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA 복합체의 세포 내재화 및 엔도좀 탈출능을 확인하였다. 구체적으로, 광학 96 웰 플레이트(M0562, Greiner)의 각 웰에 1.5×104 세포수의 Capan-1(KCLB, NO.30079) 세포를 분주하고 24시간 동안 배양하였다.
SCM1001/FAM-siRNA 복합체, SCM2001/FAM-siRNA 복합체와 대조군으로 LipofectamineTM 2000(InvitrogenTM, 11668027)/FAM-siRNA 복합체를 6시간동안 배양한 후, 1 uM LysoTrackerTM Deep Red(L12492, InvitrogenTM)를 첨가하여 초고해상도 공초점 레이저 주사 현미경(LSM800, super resolution confocal laser microscope)으로 세포 투과율과 분포를 확인하였다.
도 14에 나타난 바와 같이, LipofectamineTM 2000를 처리한 경우에는 붉은색을 나타내는 리소좀(lysosome)에 대부분 포집(entrapping) 되어 있고, 세포질(cytoplasm)에 존재하는 양이 상대적으로 적은 것을 확인하였다. 반면에 SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 처리한 경우에는 전반적으로 세포질에 초록색을 나타내는 FAM-siRNA가 분포되어 있는 것을 확인하였다.
이를 통하여, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 세포 내재화 및 엔도좀 탈출능이 우수한 것을 알 수 있었다.
실시예 7. 미셀-siRNA 복합체의 혈청 안정성(serum stability) 측정
양친매성 펩타이드를 포함하는 미셀-siRNA 복합체의 혈청 안정성을 확인하기 위해, 소태아혈청(Fetal Bovine Serum, 16000044, gibco)을 이용하여 안정성을 측정하였다. 구체적으로 25 ㎍/mL 또는 50 ㎍/mL 농도의 SCM1001을 각각 400 nM siRNA와 PBS (0.5 mL)에서 미셀-siRNA 복합체를 형성한 후, Heat Inactivate한 FBS와 섞고 37℃에서 배양하였다. 측정하고자 하는 시간대(24시간, 48시간, 72시간)에 샘플을 채취하여 샘플 당 각 10 uL씩 채취하여 2 uL 6X Loading dye와 mix하여 1.5% Agarose gel에서 100V로 30분 동안 전기영동을 수행하였다.
도 15에 나타난 바와 같이, SCM1001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체는 50% FBS에서 72시간 동안 안정한 것을 확인하였는 바, 본 발명에서 제작된 미셀-siRNA 복합체는 혈청 안정성이 우수한 것을 알 수 있다.
실시예 8. 양친매성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체의 표적 단백질 발현 억제 효과 확인
본 발명의 양친매성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체의 표적 단백질 발현 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, HeLa 세포에 일 예로서 KRAS 단백질을 표적화하는 것으로 알려진 R6 siRNA (AM51334, ambion) 또는 R5 siRNA(#4390826, ambion)를 Lipofectamin2000(LIPO2K), SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀을 사용하여 트렌스펙션하고 48시간 후, siRNA에 의한 KRAS 단백질(#sc-30, santa cruz)의 발현 억제 효율을 확인하기 위해 웨스턴 블랏(Western blot)을 수행하였다. 대조군, 30 nM의 R6 siRNA, 5 nM의 R5 siRNA, Lipo2K와 30 nM의 R6 siRNA, SCM1001과 30 nM의 R6 siRNA 복합체, SCM2001과 30 nM의 R6 siRNA 복합체, LIPO2k와 5 nM의 R5 siRNA, SCM1001과 5 nM의 R5 siNRA 복합체, SCM2001과 5 nM의 R5 siRNA 복합체를 순서대로 처리하여 KRAS 단백질 발현 억제를 유도하였다. KRAS 및 로딩 대조군(Loading control)으로서 β-Actin(#4967S, CST)을 사용하였다. 분석 장비는 iBright750 Imaging System(invitrogen)을 사용하였다.
그 결과, 도 16에 나타난 바와 같이, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 처리한 경우에 KRAS 단백질의 발현이 효과적으로 억제되는 것을 확인하였다.
또한, 웨스턴 블랏 결과를 정량(Normalization)한 결과 도 17에 나타난 바와 같이, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 처리한 경우에 대조군과 비교하여 두 종류의 siRNA 모두 KRAS의 발현을 약 80% 또는 약 50% 억제 효율을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 9. 양이온성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체의 표적 단백질의 발현 억제 효과 확인
본 발명의 양이온성 펩타이드 기반 미셀-siRNA 복합체의 표적 단백질 발현 억제 효능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, HeLa세포에 일 예로서 KRAS 단백질을 표적화하는 것으로 알려진 R5 siRNA(#4390824, ambion)와 SCM1016, SCM1020 및 SCM1023을 포함하는 미셀-복합체를 사용하여 트렌스펙션을 진행하였으며, 상기 복합체에서 미셀과 siRNA의 질량 비율은 각각 5:1, 3:1로 진행하였다. 48시간 후, siRNA에 의한 KRAS 단백질(415700, Invitrogen)의 발현 억제 효율을 확인하기 위해 웨스턴 블랏(Western blot)을 수행하였다. 한편, 상기 SCM1023은 상기 제조예 5에 기재된 방법을 통해, 아미노 말단 및/또는 카르복실 말단에 1개 이상의 히스티딘이 추가된 펩타이드의 일 예로서 양이온성 펩타이드인 SCL1023(RLRLRQRRRRHHHHHH, 서열번호 31)를 이용하여 제조된 미셀이다.
먼저, Control, siRNA 40 ng과 Lipofectamin2000(LIPO2K) 복합체, siRNA 40 ng과 SCM1016 미셀-복합체, 또는 siRNA 40 ng과 SCM1020 미셀-복합체를 처리하여 KRAS 단백질 발현 억제를 유도하였다. KRAS 단백질의 발현을 확인하기 위해 KRAS 항체 (415700, Invitrogen) 및 로딩 대조군(Loading control)으로서 β-Actin(# MA5-15739, Invitrogen)을 각각 1:500, 1:1000의 비율로 사용하였고 검침을 위해 HRP가 결합된 항 마우스 2차 항체 (# 31430, Invitrogen)를 1:1000의 비율로 사용하였다. 각 단백질 밴드의 검침을 위해 Detection reagent(34075, thermo fisher)를 사용하였고 분석 장비는 iBright750 Imaging System(Invitrogen)을 사용하였다.
도 18에 나타난 바와 같이, SCM1016 또는 SCM1020를 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 처리한 경우에 KRAS 단백질의 발현이 효과적으로 억제되는 것을 확인하였다.
또한, 웨스턴 블랏 결과를 정량(Normalization)한 결과 도 19에 나타난 바와 같이, SCM1016 또는 SCM1020를 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 처리한 경우에 대조군과 비교하여 SCM1016은 3:1 에서 KRAS의 발현이 약 80% 억제하였고 SCM1020은 3:1에서 KRAS의 발현이 약 90% 억제 효율을 나타내는 것을 확인하였다.
다음으로, 상기와 동일한 방법으로 Control, siRNA 40 ng과 Lipofectamin2000(LIPO2K) 복합체, siRNA 40 ng과 SCM1023 미셀-복합체를 처리하여 KRAS 단백질 발현 억제를 유도한 후, KRAS 단백질의 발현을 확인하였다.
도 20 및 도 21에 나타난 바와 같이, SCM1023을 포함하는 미셀-siRNA 복합체를 처리한 경우에도 KRAS 단백질의 발현이 효과적으로 억제되는 것을 확인하였다.
실시예 10. 미셀-siRNA 복합체의 multi siRNA 세포내 전달 효과 확인
본 발명의 미셀이 2종 이상의 siRNA와 복합체를 형성하여 다중 siRNA를 세포내로 효과적으로 전달할 수 있는지 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 두 종류의 형광 물질(cy5, FAM)을 각각 결합한 siRNA(바이오니아, 한국)를 제작하고, Capan-1(KCLB, NO.30079) 세포에 Lipofectamin2000(LIPO2K), SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀을 사용하여 트렌스펙션하였다. 이후, 공초점 현미경(LS800)을 사용하여 세포를 관찰하였다(도 22).
그 결과, 도 22에 나타난 바와 같이, Lipo2K는 세포내로 cy5-siRNA보다 FAM-siRNA를 더 많이 전달하는 경향을 나타냈으나, SCM1001 또는 SCM2001을 포함하는 미셀은 세포내로 FAM-siRNA와 Cy5-siRNA를 같은 비율로 전달하는 것을 확인하였다. 이를 토대로, 본 발명의 미셀이 2종 이상의 다중 siRNA를 동시에 효과적으로 세포내 전달할 수 있음을 알 수 있다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (23)
- 하기 구조식 1의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
[구조식 1]
(X1L)aX2Q(X3)b
상기 구조식 1에서,
상기 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)이고,
상기 a는 2 내지 5의 정수이고,
상기 b는 1 내지 13의 정수임. - 청구항 1에 있어서, 상기 구조식 1의 구조를 가지는 아미노산 서열에서 X3의 말단이 아미노 말단(N`-말단)이거나 또는 카르복실 말단(C`-말단)인 것인, 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드는 상기 구조식 1의 구조를 가지는 아미노산 서열의 아미노 말단 및 카르복실 말단 중 적어도 하나에 1개 이상의 H(Histidine)이 추가로 연결된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 1 내지 40의 아미노산 서열로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 서열을 포함하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서, 상기 펩타이드의 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 하나 이상의 소수성 아미노산을 추가로 포함하는 것인, 펩타이드.
- 하기 구조식 4의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
[구조식 4]
(X3)bX2Q(X1L)a
상기 구조식 4에서,
상기 X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 R(Arginine), H(Histidine), 또는 K(Lysine)이고,
상기 a는 2 내지 5의 정수이고,
상기 b는 1 내지 13의 정수이고,
N'은 펩타이드의 아미노 말단을 의미하며, C'은 펩타이드의 카르복실 말단을 의미함. - 청구항 6에 있어서, 상기 구조식 4의 구조를 가지는 아미노산 서열에서 X3의 말단이 아미노 말단(N`-말단)이거나 또는 카르복실 말단(C`-말단)인 것인, 펩타이드.
- 청구항 6에 있어서, 상기 펩타이드는 상기 구조식 4의 구조를 가지는 아미노산 서열의 아미노 말단 및 카르복실 말단 중 적어도 하나에 1개 이상의 H(Histidine)이 추가로 연결된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 6에 있어서, 상기 펩타이드의 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 하나 이상의 소수성 아미노산을 추가로 포함하는 것인, 펩타이드.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는, 미셀.
- 청구항 10에 있어서, 상기 미셀은 세포 투과성인 것인, 미셀.
- 청구항 10에 있어서, 상기 미셀은 상기 펩타이드의 자기조립(self-assembly)에 의해 형성되는 것인, 미셀.
- 청구항 10에 있어서, 상기 펩타이드의 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 소수성 물질을 추가로 포함하는 것인, 미셀.
- 청구항 13에 있어서, 상기 소수성 물질은 콜레스테롤 및 지방산으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 소수성 모이어티인 것인, 미셀.
- 청구항 10에 있어서, 상기 펩타이드의 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 표적화 물질, 라벨링 물질 또는 표적화 물질이나 라벨링 물질을 연결시키기 위한 링커를 추가로 포함하는 것인, 미셀.
- 청구항 10의 미셀; 및
목적하는 약물을 포함하는, 약물 전달 복합체. - 청구항 16에 있어서, 상기 약물은 핵산, 단백질 또는 화합물인 것인, 약물 전달 복합체.
- 청구항 16에 있어서, 상기 약물은 DNA, mRNA, siRNA, microRNA, ASO, gapmer, aptamer, antagomir, agomir 및 올리고뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 약물 전달 복합체.
- 청구항 16에 있어서, 상기 약물은 상기 펩타이드에 정전기적으로 결합하는 것인, 약물 전달 복합체.
- 청구항 16에 있어서, 상기 약물은 상기 펩타이드의 친수성 아미노산 잔기에 정전기적으로 결합하는 것인, 약물 전달 복합체.
- 청구항 10의 미셀; 및
siRNA를 포함하는 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 21에 있어서, 상기 증식성 질환은 신생물, 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애, 및 죽상 동맥 경화증으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 22에 있어서, 상기 암은 흑색종, 위암, 간암, 폐암, 대장암, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 자궁경부암, 갑상선암, 후두암, 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 신경모세포종, 망막 모세포종, 두경부암, 침샘암 및 림프종으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 증식성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2024/003271 WO2024196082A1 (ko) | 2023-03-17 | 2024-03-14 | 신규한 펩타이드를 포함하는 미셀 및 이의 용도 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020230035082 | 2023-03-17 | ||
| KR20230035082 | 2023-03-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240141131A true KR20240141131A (ko) | 2024-09-25 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020240035368A KR20240141131A (ko) | 2023-03-17 | 2024-03-13 | 신규한 펩타이드를 포함하는 미셀 및 이의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240141131A (ko) |
-
2024
- 2024-03-13 KR KR1020240035368A patent/KR20240141131A/ko unknown
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