KR20240121775A

KR20240121775A - 세포 표면 수용체를 표적화하는 절단 가능 방사성 리간드 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20240121775A
Application number: KR1020247021297A
Authority: KR
Inventors: 파 리우; 알라 다르위시
Original assignee: 풀-라이프 테크놀로지스 에이치케이 리미티드
Priority date: 2021-11-26
Filing date: 2022-11-23
Publication date: 2024-08-09
Also published as: MX2024005950A; AU2022397307A1; CN118451091A; EP4436979A1; CA3238734A1; WO2023097038A1

Abstract

본 출원은 하나 이상의 순환 향상기, 하나 이상의 표적 결합기, 하나 이상의 킬레이트화기, 적어도 하나의 절단 가능 링커 및 적어도 3가인 적어도 하나의 분지기를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다. 본 출원은 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 방사성핵종을 포함하는 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 화합물 또는 복합체를 포함하는 조성물을 더 포함한다. 본 출원은 표적 세포를 표적화하고/하거나 살해하기 위해 화합물, 복합체 및 조성물을 사용하는 방법을 또한 포함한다. 예를 들어, 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
[화학식 I]

Description

세포 표면 수용체를 표적화하는 절단 가능 방사성 리간드 및 이의 용도

관련 출원

본 출원은 그 내용의 전문이 본원에 참조로서 포함된 2021년 11월 26일에 출원된 미국 가출원 제63/283,361호의 우선권을 주장한다.

기술분야

본 출원은 일반적으로, 세포 표면 수용체를 표적으로 하는 절단 가능 방사성 리간드 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 순환 향상기, 표적 결합기, 방사성동위원소 및 절단 가능 링커를 포함하는 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다. 또한, 표적 세포를 표적화 및/또는 살해하는 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

암은 신체의 일부 세포가 통제 불가하게 성장하여 신체의 다른 부위로 퍼지는 질환이다. 정상 세포와 비교하여 암세포는 세포막상의 특정 수용체를 과발현할 수 있다(문헌[Sgouros G et al., 2020]). 예를 들어, 전립선암 세포는 전립선 특이 막 항원[Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA] 수용체를 대개 과발현한다. PSMA는 주로 전립선 특이 막관통 단백질로서 양성 전립선 비대증보다 전립선 선암종에서 100배 내지 1,000배 더 높게 발현된다(문헌[Dorff TB et al., 2019]). 글루카곤 유사 펩타이드 1[Glucagon-like peptide 1, GLP-1] 수용체는 거의 100%의 인슐린종 종양에서 고도로 과발현된다(문헌[Krner M et al., 2012]). 엽산 수용체-알파는 세포당 10⁶개 수용체의 밀도로 대다수의 난소암 세포에서 발현되는 반면, 정상 세포에서는 현저히 낮게 발현된다(문헌[Kalli KR et al., 2008]). 소마토스타틴 수용체 2[Somatostatin receptor 2, SSTR2]는 80%를 초과하는 신경내분비 종양에서 고도로 과발현된다(문헌[Qian ZR et al., 2017]).

이러한 수용체의 과발현은 표적화된 암 치료를 용이하게 하였고, 약물이 세포 살해 모이어티 및 페이로드 전달을 위한 벡터로 구성된 접합체 또는 작제물 또는 복합체 또는 혼성체로서 종종 작제된다. 가장 주목할만한 예로는 항체-약물 접합체, 펩타이드-약물 접합체, 세포 기반 요법 CAR-T 등이 포함된다. 치료 페이로드는 세포독성 소분자, 단백질, 면역자극제, 방사성핵종 등일 수 있다. 이 계열에서 승인된 약물의 예에는 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), 캐싸일라(트라스투주맙엠탄신), 루타테라[루테튬(177Lu) 옥소도트레오타이드], 킴리아(티사젠렉류셀) 등이 포함된다.

방사성 리간드는 과발현된 목적 수용체를 찾고 방사성동위원소를 표적 부위로 보내는 표적화 모이어티를 일반적으로 함유한다. 방사성금속 기반 방사성 리간드 치료제의 경우, 킬레이트는 링커를 통해 표적화 모이어티에 연결된다. 킬레이트가 방사성핵종과 복합체를 형성하면(방사성 표지) 최종 방사성 리간드 복합체가 형성된다. 방사성 리간드는 표적 세포에 방사성 페이로드를 전달하고, 이어서 해당 부위에서 알파, 베타 또는 감마 입자를 방출하여 손상을 일으키거나 DNA 가닥을 파괴하여 결국 암세포를 살해한다. 마찬가지로, 진단용 방사성핵종을 사용하는 경우, 방사성 리간드 진단제가 생산된다.

방사성 리간드 최적화의 한 가지 목적은 종양 흡수율을 최대화하고 정상 기관에서의 표적 외 축적을 최소화하는 것이다. 방사성 리간드가 암세포 표면상의 표적 수용체에 결합하는 경우, 생성된 수용체-방사성 리간드 복합체가 종종 내입되고 방사성동위원소가 암세포 내부에 농축된다. 허용되는 치료범위를 달성하려면 충분한 양의 주입된 방사성동위원소 용량이 표적 세포에 축적되어야 한다. 또한, 비표적 정상 조직 내 방사성동위원소는 합리적으로 적게 축적되어야 한다.

소분자 및 대분자 모두 방사성 리간드에 대한 표적화 벡터로 사용되어, 각각 방사성핵종의 뚜렷한 생체 내 생체 분포 프로파일을 생성했다. 펩타이드 및 소분자 기반 방사성 리간드는 체순환에서 종종 신속히 청소되고 대부분 신장 여과를 통해 배설된다. 이러한 짧은 반감기는 일부 경우에는 방사성동위원소 흡수율에 있어 종양 대 정상 기관의 대비가 크다. 그러나 혈액 체류 시간이 짧으면 종양 흡수율에 종종 좋지 않다. 또한, 상당한 양의 펩타이드 스캐폴드 및 소분자 기반 방사성 리간드가 신장에 축적되는 경향이 있어 종양 대 신장의 방사성핵종 흡수율 비가 불량해진다. 반면, 항체 기반 방사성 리간드는 혈액 순환 반감기가 현저히 길고 신장 청소율이 더 느려 종양 흡수율이 더 높고 신장 흡수율이 비교적 더 낮다는 특징이 있다. 그럼에도 불구하고 혈액에서 장기간 노출되면 골수, 비장, 및 간 등을 포함하는 정상 기관에서 흡수율이 필연적으로 높아진다.

결과적으로, 정상 기관, 예컨대 신장, 혈액, 간, 비장 및 골수에 의한 흡수율을 유지하거나 이상적으로는 감소시키면서 동시에 투여된 방사성동위원소를 높은 백분율로 표적 암세포에 전달할 수 있는 개선된 방사성 리간드에 대한 필요가 있다.

펩타이드 기반 화합물의 짧은 순환 반감기 문제를 회피하기 위해 긴 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG) 부착 및 4-(p-아이오도페닐)뷰티르산(또는 메틸 유사체[analogue]), 에반스 블루(Evans blue) 모티프 및 이부프로펜을 포함하는 혈청 알부민 결합 모이어티 혼입이 지금껏 사용되었다(문헌[Dpp S et al., 2011, Wang Z et al., 2018, Choy CJ et al., 2017, Kuo HT et al., 2018, Deberle LM et al., 2020, Kramer V et al., 2021]). 전자는 PEG의 큰 유체역학적 크기를 통해 혈장 반감기를 연장하는 반면, 후자는 혈청 알부민 단백질과 결합하여 동일한 효과를 달성하는데, 이는 방사성 리간드의 신장 청소율을 늦추게 된다. 이러한 변형은 엇갈린 결과를 제공했다. PSMA 표적 방사성 리간드 요법의 경우, 높은 종양 흡수율을 달성했다. 하지만 신장 흡수율의 현저한 증가는 이러한 방사성 리간드의 임상 적용을 제한했다. 한 가지 대표적인 예는 PSMA-617과 비교할 경우, HTK01169(문헌[Kuo HT et al., 2018])이다. 신장에서의 PSMA 방사성 리간드의 높은 흡수율은 신장에서의 PSMA 수용체의 높은 발현에 기인할 수 있고, 따라서 반감기를 증가시키는 임의의 리간드는 신장 및 종양 모두에서 더 높은 흡수율을 보인다. 그러나 이는 각각의 변형된 방사성 리간드의 고유한 물리화학적 특성으로 인해 발생한 것일 수도 있었다.

Mab 기반 방사성 리간드의 경우, 간 및 다른 정상 기관 내 방사성동위원소의 축적을 감소시키기 위해 절단 가능 작제물이 간략하게 연구되었다(문헌[Arano Y et al., 1996]). 연구는 Mab와 방사성동위원소 복합체 사이에 대사 가능 결합을 도입함으로써 이루어졌다. 그러나 아마도 공유 결합이 변형된 Mab의 느린 내입 동역학으로 인해 대사 가능 연결을 갖는 것의 이점이 감소되어 약간의 개선만을 달성했다. 별도로, 이들 대사 가능 링커는 비표적화 방사성동위원소 복합체만 방출할 수 있었다.

전반적으로, 높은 종양 흡수율 및 정상 기관에서의 낮은 축적을 동시에 달성할 수 있는 최적화된 방사성 리간드가 여전히 부족하다. 이러한 방사성동위원소 생체분포 프로파일은 유효성 및 안전성 프로파일을 유의미하게 향상시키고 치료역을 증가시킬 것으로 예상된다.

전술한 제한 사항을 고려하여 세포 표면 수용체를 표적화하는 새로운 방사성 리간드가 본원에 기재되었다. 이들 화합물은 세포 반응, 분해, 청소율 및 다른 기본 특성을 최적화하도록 설계되었다.

따라서, 본 출원은 하나 이상의 순환 향상기, 하나 이상의 표적 결합기, 하나 이상의 킬레이트화기 및 적어도 3가인 적어도 하나의 분지기를 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하되,

적어도 3가인 분지기는 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 표적 결합기에 연결되고, 직접, 제2 비절단 가능 링커를 통해 직접 또는 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되고, 직접, 제3 비절단 가능 링커를 통해 또는 제2 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결되고,

단, 적어도 3가인 분지기는 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되거나,

적어도 3가인 분지기는 제2 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결된다.

일부 구현예에서, 화합물은 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 생체 외 반감기가 약 4시간 내지 약 360시간, 약 6시간 내지 약 144시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 약 18시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 96시간이다.

일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 또한 포함하되,

[화학식 I]

식 중,

A는 순환 향상기이고,

Z는 표적 결합기이고,

E는 킬레이트화기이고,

T는 적어도 3가인 분지기이고,

L^A 및 L^E는 각각 독립적으로 직접 결합, 절단 가능 링커 또는 비절단 가능 링커이고,

L^Z는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고,

단, L^A 및 L^E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^A는 이고, L^Z는 이고 L^E는 이다. 따라서, 본 출원은 화학식 I의 화합물을 또한 포함하되, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-D의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이되,

[화학식 I-D]

식 중,

A, Z, E 및 T는 화학식 I에 정의된 바와 같고

T^A, T^Z, T^E는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 T이고, T^A, T^Z, T^E 및 T는 동일하거나 상이하고,

L^A1 및 L^A2는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

L^E1 및 L^E2는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

L^Z1 및 L^Z2는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

R^A는 및 에서 선택되고,

R^Z는 및 에서 선택되고,

R^E는 및 에서 선택되고,

T^A1, T^Z-A, T^E-A, T^Z1, T^A-Z, T^E-Z, T^E1, T^Z-E, T^A-E는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 T이고, T, T^A1, T^Z-A, T^E-A, T^Z1, T^A-Z, T^E-Z, T^E1, T^Z-E 및 T^A-E는 동일하거나 상이하고,

L^A3, L^A1-Z, L^A2-Z, L^A1-E 및 L^A2-E는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

L^E3, L^E1-A, L^E2-A, L^E1-Z 및 L^E2-Z는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

L^Z3, L^Z1-A, L^Z2-A, L^Z1-E 및 L^Z2-E는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

A¹, A² 및 A³은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 A이고, A¹, A², A³ 및 A는 동일하거나 상이하고,

Z¹, Z² 및 Z³은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 Z이고, Z¹, Z², Z³ 및 Z는 동일하거나 상이하고,

E¹, E² 및 E³은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 E이고, E¹, E², E³ 및 E는 동일하거나 상이하고,

m, n, o, p, q, r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 및 1에서 선택되되,

L^A3, L^E1-A L^E2-A, L^A1-Z, L^A2-Z, L^E1-Z, L^E2-Z, L^E3, L^A1-E 및 L^A2-E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

본 출원은 위에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 방사성핵종을 포함하는 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 더 포함한다.

본 출원은 전술한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 전술한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 출원은 전술한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 전술한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.

본 출원은

전술한 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및

화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 또한 포함한다.

본 출원은

위에 정의된 하나 이상의 방사성핵종, 및

임의로, 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하고 방사성동위원소를 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 더 포함한다.

본 출원은

전술한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및

하나 이상의 화합물 복합체를 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 또한 포함한다.

전술한 하나 이상의 화합물 또는 전술한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 더 포함된다.

일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 암이다.

본 출원은 전술한 것의 하나 이상의 화합물 또는 전술한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 유효량을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 세포에서 증식 활동을 억제하는 방법을 또한 포함한다.

본 출원은 전술한 하나 이상의 화합물 또는 전술한 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 영상화 유효량을 투여하는 단계 및 방출된 감마선을 검출하는 영상화 기법을 적용하는 단계에 의해 대상에서 조직을 영상화하는 방법을 또한 포함한다.

본 출원은 전술한 하나 이상의 화합물 또는 전술한 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 진단 유효량을 투여하는 단계 및 방출된 감마선을 검출하는 영상화 기법을 적용하는 단계에 의해 대상에서 암을 진단하는 방법을 또한 포함한다.

본 출원의 다른 특징 및 이점이 다음 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 명백해질 것이다. 그러나 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 특정 구현예는 본 출원의 구현예를 나타내기는 하지만, 단지 예시로서 제공되고 청구범위의 범위는 이들 실시예에 의해 제한되어서는 안 되고 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석으로 주어져야 함을 이해해야 한다.

본 출원의 특정 구현예는 이제 첨부 도면을 참조하여 보다 상세하게 기재될 것이다.
도 1은 PC3-PIP 종양 보유 마우스에서 예시적인 복합체 ¹⁷⁷Lu-I-21의 생체분포를 도시한다.
도 2는 PC3-PIP 종양 보유 마우스에서 예시적인 복합체 ¹⁷⁷Lu-I-35의 생체분포를 도시한다.
도 3은 예시적인 화합물 ¹⁷⁷Lu-I-21의 생체 외 마우스 혈장 안정성 샘플의 방사성-HPLC 흔적을 도시한다.
도 4는 ¹⁷⁷Lu-C-6의 생체 외 마우스 혈장 안정성 샘플의 방사성-HPLC 흔적을 도시한다.
도 5는 전이 거세 저항성 전립선암[metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC] 환자 4명(A, B, C, D)의 ⁶⁸Ga-PSMA11(고제토타이드) PET/CT 영상(좌측 패널) 및 ¹¹¹In-I-21 SPECT/CT 영상(투여 후 48시간)(중간 패널: 전방, 우측 패널: 후방)을 도시한다.

I. 정의

달리 표시하지 않는 한, 이 부분 및 다른 부분에 기재된 정의 및 구현예는, 당업자에 의해 이해될 수 있기에 적합하도록, 본원에 기재된 본 출원의 모든 구현예 및 양태에 적용되도록 의도된다.

청구범위, 요약서 및 도면을 포함하는 본 명세서에 개시된 모든 특징, 및 개시된 임의의 방법 또는 절차의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 청구범위, 요약서 및 도면을 포함하는 본 명세서에 개시된 각각의 특징은, 달리 명확히 언급되지 않는 한, 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다.

본 출원 및 청구범위(들)에서 사용된 단어 '포함하는[comprising]'(및 '포함하는'의 임의의 형태, 예컨대 '포함하다'), '갖는'(및 '갖는'의 임의의 형태, 예컨대 '갖는다'), '포함하는[including]'(및 '포함하는'의 임의의 형태, 예컨대 '포함하다') 또는 '함유하는'(및 '함유하는'의 임의의 형태, 예컨대 '함유하다')은 포괄적이거나 개방형이고, 추가적인 인용되지 않은 요소 또는 절차 단계를 배제하지 않는다.

본원에 사용된 용어 '이루어진' 및 이의 파생어는 언급된 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 기술하고, 다른 언급되지 않은 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 또한 배제하는 폐쇄형 용어인 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 '본질적으로 이루어진'은 언급된 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재, 및 이들 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 기본적이고 신규한 특징(들)에 중요하게 영향을 미치지 않는 것을 기술하도록 의도된다.

본원에 사용된 용어 '약', '실질적으로', 및 '대략'은 최종 결과가 현저히 변경되지 않게 하는 수식된 용어의 편차의 합당한 양을 의미한다. 정도의 이들 용어는 이 편차가 이것이 수식하는 단어의 의미를 무효화하지 않거나 문맥에서 당업자에게 달리 시사되지 않는 한, 수식된 용어의 적어도 ± 5%의 편차를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본 출원에 사용된 단수 형태는 내용에서 달리 명확하게 제시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 예를 들어, '화합물'을 포함하는 구현예는 하나의 화합물 또는 두 개 이상의 추가 화합물을 갖는 특정 양태를 제시하는 것으로 이해되어야 한다.

'추가적인' 또는 '제2' 성분 또는 효과, 예컨대 추가적인 또는 제2 화합물을 포함하는 구현예에서, 본원에 사용된 제2 화합물은 다른 화합물 또는 제1 화합물과 상이하다. '제3' 화합물은 다른 제1 및 제2 화합물과 상이하고, 추가적인 열거된 또는 '추가' 화합물은 유사하게 상이하다.

본원에 사용된 용어 '및/또는'은 나열된 항목이 개별적으로 또는 조합으로 존재하거나 사용됨을 의미한다. 사실상, 이 용어는 나열된 항목의 '적어도 하나' 또는 '하나 이상'이 사용되거나 존재함을 의미한다. 거울상이성질체, 전구약물, 이의 염 및/또는 용매화물에 관한 용어 '및/또는'은 본 출원의 화합물이 개별 거울상이성질체, 전구약물, 염 및 수화물뿐만 아니라, 예를 들어, 본 출원의 화합물의 용매화물의 염으로서 존재함을 의미한다.

본원에 사용된 용어 '출원의 화합물(들)' 또는 '본 출원의 화합물(들)' 등은 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-I, I-J, I-K, I-L, I-A', I-A'(a), I-A'(b), I-A'(c), I-A'(d), I-B', I-C' 및 I-D'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '본 출원의 복합체' 또는 '본 출원의 복합체들' 등은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 방사성핵종을 포함하는 복합체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '출원의 조성물' 또는 '본 출원의 조성물' 등은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체를 포함하는 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '방사성 리간드'는 표적화 모이어티 및 방사성핵종을 포함하는 화합물을 지칭한다. 본 출원의 복합체는 방사성 리간드의 예이다.

본원에 사용된 용어 '방사성핵종'은 방사성 붕괴를 겪을 수 있는 임의의 원자를 지칭한다. 용어 방사성핵종은 방사성핵종, 방사성동위원소[radioisotope] 및 방사성동위원소[radioactive isotope]와 동의어로 본원에서 사용된다.

본원에 사용된 용어 '적합한'은 특정 화합물 또는 조건의 선택이 수행될 특정 합성 조작, 형질전환될 분자(들)의 동일성 및/또는 화합물의 특정 용도에 좌우될 것이지만, 선택은 당업자의 기술 범위 내에서 양호할 것임을 의미한다.

본 설명은 당업자가 사용하는 다수의 화학 용어 및 약어를 지칭한다. 그럼에도 불구하고, 명확성과 일관성을 위해 선택된 용어의 정의가 제공된다.

본원에 사용된 용어 '보호기' 또는 'PG' 등은 분자의 상이한 부분을 조작하거나 반응시키면서 분자의 이들 반응성 부분에서 부반응을 방지하기 위해 분자의 반응성 부분을 보호하거나 마스킹하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 조작이나 반응이 완료된 후, 분자의 나머지 부분이 분해[degrade]되거나 분해[decompose]되지 않는 조건하에서 보호기가 제거된다. 적합한 보호기의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 많은 통상적인 보호기가 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" McOmie, J.F.W. Ed., Plenum Press, 1973, in Greene, T.W. and Wuts, P.G.M.], 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd Edition, 1999 and in Kocienski, P. Protecting Groups, 3rd Edition, 2003, Georg Thieme Verlag (The Americas)]에 기재되어 있다.

본원에 사용된 용어 '알킬'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 의미한다. 참조된 알킬기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두사 'C_n1-n2'로 표시된다. 예를 들어, 용어 C_1-10알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 알킬기는 임의로 플루오로 치환된다.

용어 '알킬렌'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬렌기, 즉 이의 두 개의 말단에 치환기를 함유하는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 참조된 알킬렌기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두사 'C_n1-n2'로 표시된다. 예를 들어, 용어 C_2-6알킬렌은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 알킬렌기는 임의로 플루오로 치환된다.

본원에 사용된 용어 '알케닐'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 알킬기를 의미한다. 참조된 알킬렌기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두사 'C_n1-n2'로 표시된다. 예를 들어, 용어 C_2-6알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 알케닐기를 의미한다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 알케닐기는 임의로 플루오로 치환된다.

용어 '알케닐렌'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 이의 두 개의 말단에 치환기를 함유하는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 알킬기를 의미한다. 참조된 알킬렌기에서 가능한 탄소 원자의 수는 접두사 'C_n1-n2'로 표시된다. 예를 들어, 용어 C_2-6알케닐렌은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌기를 의미한다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 알케닐렌기는 임의로 플루오로 치환된다.

본원에 사용된 용어 '아릴'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 카보사이클릭기를 지칭하고 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다.

본원에 사용된 용어 '환식알킬'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 3 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 고리를 함유하는 포화 카보사이클릭기를 의미한다. 참조된 환식알킬기에서 가능한 탄소 원자의 수는 수 접두사 'C_n1-n2'로 표시된다. 예를 들어, 용어 C_3-10환식알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 환식알킬기를 의미한다.

본원에 사용된 용어 '헤테로환식알킬'은, 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 3 내지 20개의 원자를 함유하는 적어도 하나의 비방향족 고리를 함유하는 사이클릭기를 지칭하되, 원자 중 하나 이상은 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로원자이고 나머지 원자는 C이다. 헤테로환식알킬기는 포화 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합을 함유)이다. 헤테로환식알킬기가 접두사 C_n1-n2를 함유하는 경우 이 접두사는 상응하는 카보사이클릭기의 탄소 원자 수를 표시하고, 고리 원자 중 하나 이상, 적합하게는 1 내지 5개가 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로원자로 대체되고 나머지 원자는 C이다. 헤테로환식알킬기는 임의로 벤조융합된다.

본원에 사용된 용어 '헤테로아릴'은, 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되든지 간에, 5~20개의 원자를 함유하는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 함유하는 사이클릭기를 지칭하되, 원자 중 하나 이상은 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 원자는 C이다. 헤테로아릴기가 접두사 C_n1-n2를 함유하는 경우 이 접두사는 상응하는 카보사이클릭기의 탄소 원자 수를 표시하고, 고리 원자 중 하나 이상, 적합하게는 1 내지 5개가 위에 정의된 헤테로원자로 대체된다. 헤테로아릴기는 임의로 벤조융합된다.

아릴, 헤테로아릴, 헤테로환식알킬 및 환식알킬기를 포함하는 모든 사이클릭기는 하나 이상의 고리를 함유한다(즉, 폴리사이클릭이다). 사이클릭기가 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 고리는 결합에 의해 융합되거나, 가교되거나, 스파이로융합되거나 연결될 수 있다.

본원에 사용된 용어 '벤조융합된'은 벤젠 고리가 또 다른 고리와 융합된 폴리사이클릭기를 지칭한다.

제1 고리가 제2 고리와 '융합된'다는 것은 제1 고리와 제2 고리가 그 사이에 있는 두 개의 인접한 원자를 공유함을 의미한다.

제1 고리가 제2 고리와 '가교된'다는 것은 제1 고리와 제2 고리가 그 사이에 있는 두 개의 비인접한 원자를 공유함을 의미한다.

제1 고리가 제2 고리와 '스파이로융합된'다는 것은 제1 고리와 제2 고리가 그 사이에 있는 한 개의 원자를 공유함을 의미한다.

본원에 사용된 용어 '표적 결합기'는 그것이 결합하는 표적 부위에 의해 인식되는 모이어티를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '표적' 또는 '표적 부위'는 수용체, 예를 들어 세포 표면 수용체, 항원, 예를 들어 전립선 특이 막 항원[prostate specific membrane antigen, PSMA] 또는 표적 결합기가 결합할 수 있는 세포 표면상의 다른 단백질을 의미한다.

본원에 사용된 용어 '순환 향상기'는 혈액 내에서 본 출원의 화합물의 순환 시간을 증가시키는 화학 구조물이다.

본원에 사용된 용어 '킬레이트화기'는 방사성핵종을 복합체화할 수 있는 킬레이트제이다.

본원에 사용된 용어 '적어도 3가인 분지기'는 적어도 세 개의 말단 작용기를 포함하고 각각의 말단 작용기가 또 다른 분자 구조와 연결되는 임의의 분자 구조를 지칭한다. 적어도 세 개의 말단 작용기는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 용어 '생체 내 반감기'는 대상에 투여된 화합물의 양의 절반이 대상의 순환계(예를 들어, 혈액) 및/또는 다른 조직에서 청소되는 데 필요한 시간을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '반감기'는 화합물의 약동학적 특성을 지칭하고, 대상에 화합물을 투여한 후의 화합물의 평균 생존 시간의 척도이다. 반감기는 대상에 투여된 화합물의 양의 절반이 대상의 신체 또는 이의 특정 구획(예를 들어, 혈청 또는 다른 조직)에서 청소되는 데 필요한 시간이다.

본원에 사용된 용어 '생체 외 혈장 반감기'는 혈장, 예를 들어 마우스 혈장과 조합된 화합물의 양의 절반이 약 37 ℃ 및 중성 pH의 혈장 내에서 분해되는 데 필요한 시간을 지칭한다. 생체 외 혈장 반감기는 예를 들어 37 ℃의 마우스 혈장에서 방사성 리간드를 인큐베이션함으로써 측정될 수 있다. 각각의 원하는 시점에 샘플의 분취량을 채취하여 작업하고 방사선 검출 기능이 있는 HPLC로 분석할 수 있다. 이는 온전한 방사성 리간드의 나머지 %를 측정하고, 이는 생체 외 혈장 반감기의 척도를 제공하기 위해 플롯될 수 있다.

본원에 사용된 용어 '링커기'는 두 개 이상의 다른 분자 구조를 서로 연결하는 임의의 분자 구조를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '비절단 가능 링커기'는 두 개 이상의 다른 분자 구조를 서로 연결하고 비절단 가능 모이어티를 포함하는 임의의 분자 구조를 지칭한다. 비절단 가능 링커기는 연결될 분자의 상보적인 작용기와 반응하여 비절단 가능 모이어티를 형성하는 작용기를 각각의 말단에 함유한다. 본 출원의 화합물이 한 개를 초과하는 비절단 가능 링커를 포함하는 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 독립적인 비절단 가능 링커이고, 하나 이상의 비절단 가능 링커는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 용어 '절단 가능 링커'는 두 개 이상의 다른 분자 구조를 서로 연결하고 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함하는 임의의 분자 구조를 지칭한다. 절단 가능 링커기는 연결될 분자의 상보적인 작용기와 반응하여 비절단 가능 또는 절단 가능 모이어티를 형성하는 작용기를 각각의 말단에 함유한다. 본 출원의 화합물이 한 개를 초과하는 절단 가능 링커를 포함하는 경우, 각각의 절단 가능 링커는 독립적인 절단 가능 링커이고, 하나 이상의 절단 가능 링커는 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 용어 '비절단 가능 모이어티(들)'는 산, 염기, 환원제 산화제 및 효소 중 하나 이상에 의한 분해에 저항성이 있는 화학적 작용기를 지칭한다. 비절단 가능 모이어티는 일반적으로 절단에 대해 안정하지만, 예를 들어 일정 기간 후 및 비절단 가능 모이어티를 함유하는 화합물 또는 화합물의 부분을 표적 부위에 전달 또는 운반한 후 세포, 조직 또는 기관 내부의 효소 또는 생리학적 조건에 의해 절단 가능할 수 있다.

본원에 사용된 용어 '절단 가능 모이어티(들)'는 산, 염기, 환원제 산화제 및 효소 중 하나 이상에 의해 분해되는 화학적 작용기를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '분해에 안정한', 또는 '분해에 저항성이 있는'은 화학적 작용기를 포함하는 화합물을 마우스 혈장과 조합한 후 적어도 약 48시간 후에 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 약 5% 미만이 분해되는 화학적 작용기를 지칭한다.

절단 가능 모이어티와 관련하여 본원에 사용된 용어 '분해되는', 또는 '절단 가능'은 절단 가능 모이어티를 포함하는 화합물을 마우스 혈장과 조합한 후 적어도 약 48시간 후에 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 절단 가능 모이어티의 약 5% 초과가 분해됨을 의미한다.

용어 '아미노산 잔기'는 이의 카복실기의 '-OH' 및 아미노기의 'H' 부분이 없는 아미노산을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '아미노산'은 카복실(-CO₂H) 작용기 및 아민(-NH₂) 작용기를 포함하는 임의의 화합물이다.

본원에 사용된 용어 '비자연 아미노산'은 자연 발생 아미노산이 아니고, 합성에 의해 또는 자연 아미노산을 변형하여 수득한 아미노산을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '자연 발생 아미노산'은 자연적으로 발생하고 유전자 암호에 의해 암호화된 아미노산뿐만 아니라 추후 생체 내에서 변형되는 이들 암호화된 아미노산을 지칭한다.

용어 '적어도 하나'는 항목 앞에 있는 경우, 항목의 단일 구성원을 지칭하거나 나열된 항목 앞에 있는 경우, 항목의 단일 구성원 및 이들 항목의 임의의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 적어도 하나의 a, b, 또는 c"는 a, b, c, a-b, a-c, b-c, 및 a-b-c뿐만 아니라, 다수의 동일한 요소와의 임의의 조합(예를 들어, a-a, a-a-a, a-a-b, a-a-c, a-b-b, a-c- c, b-b, b-b-b, b-b-c, c-c, 및 c-c-c 또는 a, b, 및 c의 임의의 다른 순서)을 다루도록 의도된다.

본원에 사용되고 당업계에서 잘 이해되는 용어 '치료하는' 또는 '치료'는 임상 결과를 포함하는 유익성이 있거나 원하는 결과를 수득하는 접근법을 의미한다. 유익성이 있거나 원하는 임상 결과에는 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 상태(즉, 악화되지 않음), 질환 퍼짐 방지, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 고식, 질환 재발의 감소, 및 검출 가능한 또는 검출 불가능한 질환의 (부분적 또는 전체적인) 차도를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. '치료하는' 및 '치료'는 치료를 받지 않는 경우의 예상된 생존과 비교하여 생존 연장을 또한 의미할 수 있다. 예를 들어, 초기 암이 있는 대상은 진행을 방지하기 위해 치료될 수 있거나, 대안적으로 차도가 있는 대상은 재발을 방지하기 위해 본 출원의 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있다. 치료 방법은 본 출원의 하나 이상의 화합물의 치료 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 단회 투여로 임의로 구성되거나, 대안적으로 다회 투여를 포함한다.

질환, 장애 또는 병태를 '고식하는'은, 장애를 치료하지 않는 것과 비교하여, 질환, 장애 또는 병태의 정도 및/또는 원하지 않은 임상적 소견[manifestation]이 감소되고/감소되거나 진행 시간 경과가 느려지거나 길어지는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 '방지하는', '방지' 또는 '예방', 또는 그에 대한 유의어는 환자가 질환, 장애 또는 병태를 겪거나 질환, 장애 또는 병태와 연관된 증상의 소견을 나타내는 위험 또는 확률의 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '치료 유효량'은 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 및 시간 동안 유효한, 본 출원의 화합물, 또는 하나 이상의 화합물, 또는 본 출원의 복합체, 또는 하나 이상의 복합체의 양을 의미한다.

본 출원의 하나 이상의 복합체와 관련하여 사용되는 경우, 용어 '영상화 유효량'은 복합체가 대상에게 투여되고 복합체에 의해 방출된 방사선이 양전자 방출 단층촬영[positron-emission tomography, 'PET'] 또는 단일 광자 방출 단층촬영[single photon emission tomography, SPECT] 또는 자가방사선촬영 또는 생체 외 또는 시험관 내 결합 검정을 사용하여 검출될 때 가시 가능한 영상을 생산하기에 충분한 복합체의 양이다.

본원에 사용된 용어 '진단 유효량'은 예를 들어, 평가되는 특정 병태를 진단하는 것을 포함하는, 원하는 진단학적 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 및 시간 동안 유효한, 본 출원의 화합물, 또는 하나 이상의 화합물, 또는 본 출원의 복합체, 또는 하나 이상의 복합체의 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 '투여된'은 세포, 조직, 기관 또는 대상에 본 출원의 하나 이상의 화합물, 복합체 또는 조성물의 영상화, 진단학적 및/또는 치료 유효량의 투여를 의미한다.

본원에 사용된 용어 '암'은 세포 증식성 질환 상태를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 '대상'은 포유동물을 포함한 동물계의 모든 구성원을 포함하고, 적절하게는 인간을 지칭한다. 따라서, 본 출원의 방법 및 용도는 인간 요법 및 수의학 분야 모두에 적용 가능하다.

본원에 사용된 용어 '세포'는 단일 세포 또는 복수의 세포를 지칭하고, 세포 배양물 또는 대상 내 세포를 포함한다.

용어 '약학적으로 허용되는'은 대상, 예를 들어 인간의 치료와 상용성임을 의미한다.

용어 '약학적으로 허용되는 담체'는 약학적 조성물의 형성을 가능하게 하기 위해 유효 성분과 혼합되는, 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제[adjuvant] 또는 다른 물질, 즉, 대상에 투여할 수 있는 투여 형태를 의미한다.

용어 '약학적으로 허용되는 염'은 대상의 치료에 적합하거나 상용성인 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.

대상의 치료에 적합하거나 상용성인 산 부가염은 임의의 염기성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기산 부가염이다.

대상의 치료에 적합하거나 상용성인 염기 부가염은 임의의 산성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기염기 부가염이다.

본원에 사용된 용어 '용매화물'은 화합물, 또는 화합물의 염 및/또는 전구약물을 의미하되, 적합한 용매의 분자가 결정 격자에 포함된다. 적합한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 허용 가능하다.

본원에 사용된 용어 'PSMA-617', '비피보타이드 테트라세탄', 'DOTA-Trx-2Nal-eKuE' 또는 'C-1'은 화학명이 (((S)-1-카복시-5-((S)-3-(나프탈렌-2-일)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-트라이스(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트아미도)메틸)사이클로헥세인-1-카복스아미도)프로판아미도)펜틸)카바모일)-L-글루탐산 테트라(트라이플루오로아세트산)이고, 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'HTK01169' 또는 '4pIBA-Glu-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE'는 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'ESL1'은 하기 화학식을 갖는 절단 가능 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'ESL2'는 하기 화학식을 갖는 절단 가능 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'ESL3'은 하기 화학식을 갖는 절단 가능 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'SSL1'은 하기 화학식을 갖는 절단 가능 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'TrX'는 하기 화학식을 갖는 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'OEG'는 하기 화학식을 갖는 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 '2NaI'는 하기 화학식을 갖는 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'Aoc'는 하기 화학식을 갖는 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'Aun'은 하기 화학식을 갖는 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'Ava'는 하기 화학식을 갖는 링커기를 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 '4hBA'는 화학명이 4-하이드록시뷰테인산이고 하기 화학식을 갖는 링커기 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 '4hPA'는 화학명이 4-하이드록시펜테인산이고 하기 화학식을 갖는 링커기 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 '5hPA'는 화학명이 6-하이드록시펜테인산이고 하기 화학식을 갖는 링커기 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 '6hPA'는 화학명이 6-하이드록시헥세인산이고 하기 화학식을 갖는 링커기 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'DAB'는 화학명이 2,4-다이아미노뷰티르산이고 하기 화학식을 갖는 링커기 화합물을 지칭한다.

.

본원에 사용된 용어 'DAP'는 화학명이 2,3-다이아미노프로피온산이고 하기 화학식을 갖는 링커기 화합물을 지칭한다.

.

기호 '는, 결합에 대해 수직으로 그려지는 경우, 화학적 기의 공유 부착 지점을 표시한다.

예를 들어, 본 출원의 치료 방법, 용도, 조성물, 패키지 및/또는 키트와 관련하여 사용되는 경우, 대상, 예를 들어 '이를 필요로 하는' 대상은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여에서 유익성이 있을 대상이다.

II. 본 출원의 화합물 및 복합체

본 출원은 세포 표면 수용체를 표적으로 하는 개선된 방사성 리간드, 방사성 리간드의 제조 방법 및 표적 세포를 표적화 및/또는 억제하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 순환 향상기, 표적화 모이어티, 방사성핵종 및 절단 가능 링커를 포함하는 방사성 리간드 및 이의 조성물에 관한 것이다. 본 발명자는 본원에 기재된 방사성 리간드가 표적 외 정상 기관에서의 축적을 최소로 유지하면서 표적 세포에서 방사성핵종의 흡수율이 더 큼을 보여주었다. 정상 기관은 신장 및 혈액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

순환 향상기, 예컨대 알부민 결합 모티프를 방사성 리간드에 도입하는 경우, 이러한 모티프의 화학 구조는 생성된 방사성 리간드의 표적 수용체에 대한 결합 친화도, 생체 내 생체분포, 예를 들어 종양에 의한 방사성핵종 흡수율 및 종양과 신장 사이의 방사성핵종 흡수율 비에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 방사성 리간드 분야 업계에서 알부민 결합제의 문제점은 종양과 신장 사이의 흡수율이 불량해진다는 것이다. 이는 예를 들어 PSMA-617(C-1)과 비교하는 경우, HTK01169(C-2), PSMA-ABL-56(C-10) 또는 또 다른 알려진 화합물 C-9 사이에서 나타난다.

정상 기관에 대한 방사성핵종 노출의 양을 최소화하고 비표적 수용체 발현 세포에 축적될 가능성이 적은 대사물로 방사성 리간드를 의도적으로 분해하기 위해, 본 발명자는 방사성 리간드 화합물에 절단 가능 링커를 도입했다. 당업계의 약물 접합체 개념과는 반대로, 본 출원의 방사성 리간드 화합물의 절단 절차는 표적 종양 부위보다는 바람직하게는 혈장 및 신체 전체에서 발생하도록 의도적으로 설계되었다. 이러한 절단 절차는 특정 종양이 풍부한 효소나 종양 미세환경 내의 고유한 화학적 조건에 의존하지 않는다. 따라서, 이러한 설계는 예상되는 절단 동역학에 상당한 영향을 미칠 수 있는 종양의 이질성 특성의 영향을 피하고 신체 내 약물(방사성핵종) 분포 프로파일의 환자 간 가변성을 최소화한다.

예를 들어, PC3-PIP 종양 보유 마우스에서 HTK01169(C-2)와 비교하는 경우 본 출원의 예시적인 화합물, 예컨대 I-2, I-11, I-18, I-21, I-34, I-43에 의해 예시하고, LNCap 보유 마우스에서 ABL-56(C-10) 또는 C-9와 비교하는 경우 본 출원의 예시적인 화합물, 예컨대 I-18, I-21, I-67 및 I-69에 의해 예시한 바와 같이, 본 발명자는 알부민 결합 모티프를 갖는 방사성 리간드에 절단 가능 링커의 도입이 높은 종양 흡수율을 유지하면서 종양과 신장 사이의 개선된 흡수율 비를 제공함을 보여주었다(예를 들어, 표 34를 참조).

또한, PC3-PIP 종양 보유 마우스에서 본 출원의 예시적인 화합물, 예컨대 I-21 대 I-2, I-11 또는 I-18 대 I-3에 의해 예시하고, LNCap 종양 보유 마우스에서 I-21 대 I-67 및 I-18 대 I-69에 의해 예시한 바와 같이, 본 발명자는 방사성 리간드 분야에서 자주 사용되는 알부민 결합제, 예컨대 HTK01169(C-2)의 4-pIBA와 비교하는 경우, 알부민 결합 모티프로서 장쇄 지방 이산의 사용이 이의 수용체에 대해 감소된 시험관 내 결합 친화도를 보여줌에도 불구하고 개선된 생체분포 프로파일링, 예를 들어 향상된 종양 흡수율 및 종양과 신장 사이의 개선되거나 동등한 흡수율 비를 제공함을 보여주었다(예를 들어, 표 34를 참조).

더욱이, 본 발명자는 예를 들어 알부민 결합 모이어티 및 킬레이트의 위치에 비해, 절단 가능 링커의 상이한 배치 위치가 생체 내 방사성핵종의 상이한 생체분포 프로파일을 또한 초래함을 보여주었다. 예를 들어, PSMA 표적화 방사성 리간드의 경우, 절단 가능 모이어티, 예컨대 킬레이트(방사성핵종) 및 표적 결합기를 모두 보유하는 단편을 특이적으로 방출하는 에스터 또는 에스터들을 포함하는 일부 화합물은, 절단 가능 모이어티, 예컨대 킬레이트(방사성핵종)만을 함유하는 단편을 절단 및 방출하는 에스터들을 함유하는 것보다 생체분포 프로파일 및 종양 흡수율이 더 나았다. 이러한 선호도는 알부민 결합제의 유형에 따라 달라지지 않는다. 당업자는 방사성 리간드를 특이적으로 흡수할 수 있는 정상 기관의 존재하에 킬레이트(방사성핵종) 및 표적화 결합기를 모두 보유하는 단편의 방출이 비표적 킬레이트(방사성핵종) 방출에 비해 더 나은 종양 대 비표적 비를 생산해서는 안 됨을 예상할 것이다. 그러나, PC-3-PIP 종양 보유 마우스에서 예시적인 화합물 I-2 및 I-3, 및 PC3-PIP 또는 LNCap 종양 보유 마우스에서 I-21 대 I-18로 예시한 바와 같이, 본 발명자는 높은 종양 흡수율을 유지하면서 투여 후 24시간 또는 96시간에 종양 대 비종양 비의 2~8배 증가를 관찰하였다(표 34).

절단 가능 모이어티, 예컨대 언급된 에스터 모이어티에 더하여, 절단 속도 및 생체분포 프로파일은 또한 순환 향상기, 예컨대 알부민 결합 모이어티의 특성, 순환 향상기, 예컨대 알부민 결합 모이어티에서 절단 가능 모이어티(들), 예컨대 에스터, 방사성핵종 킬레이트화기에서 절단 가능 모이어티(들), 예컨대 에스터 사이의 거리, 에스터에 인접한 잔기, 에스터 배향, 및 절단 가능 모이어티, 예컨대 에스터의 수에 의해 영향을 받을 수 있다(표 3).

적어도 3가인 분지기는 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 표적 결합기에 연결되고, 직접, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되고, 직접, 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결되고,

일부 구현예에서, 순환 향상기는 알부민 결합기 및 폴리에틸렌 글리콜 쇄에서 선택된다. 일부 구현예에서, 순환 향상기는 알부민 결합기이다.

일부 구현예에서, 표적 결합기는 세포, 임의로 암세포에 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 표적 결합기는 종양 결합기이다. 일부 구현예에서, 표적 결합기는 항원 또는 세포 표면의 다른 단백질, 예를 들어 세포 표면 수용체에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적 결합기는 전립선 특이 막 항원[PSMA] 결합기, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체[glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R] 결합기, 글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드(가스트린억제 폴리펩타이드[gastric inhibitory polypeptide, GIP]) 수용체[GIP receptor, GIP-R] 결합기, 엽산 수용체[folate receptor, FR] 결합기, 콜레시스토키닌-2 수용체[Cholecystokinin-2 receptor, CCK2R] 결합기, 가스트린 방출 펩타이드 수용체[gastrin releasing peptide receptor, GRPR] 결합기, 소마토스타틴 수용체 2[somatostatin receptor, SSTR2] 결합기, 및 뉴로텐신 수용체 1[neurotensin receptor 1, NTR1] 결합기, 뉴로펩타이드 Y 수용체 1형[Y receptor type 1, Y1R] 결합기, 넥틴-4 결합기, 델타 유사 리간드 3[Delta-like ligand 3, DLL3] 결합기, 상피세포 부착 분자[epithelial cell adhesion molecule, EpCAM] 결합기, 종양 연관 칼슘 신호 변환자 2[tumor-associated calcium signal transducer 2, Trop-2] 결합기, 인슐린 유사 성장인자 1[insulin-like growth factor-1, IGF-1] 수용체 결합기, 인간 표피 성장인자 수용체 2[human epidermal growth factor receptor 2, HER2] 결합기에서 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, 표적 결합기는 PSMA 결합기이다.

일부 구현예에서, 순환 향상기는 알부민 결합기이고, 표적 결합기는 PSMA 결합기이다.

일부 구현예에서, 적어도 3가인 분지기는 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 표적 결합기에 연결되고, 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되고, 직접 또는 제3 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결된다. 일부 구현예에서, 적어도 3가인 분지기는 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 표적 결합기에 연결되고, 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되고, 직접 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결된다.

일부 구현예에서, 적어도 3가인 분지기는 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 표적 결합기에 연결되고, 직접 또는 제2 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되고, 제2 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결된다.

일부 구현예에서, 화합물은 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 생체 외 반감기가 약 4시간 내지 약 360시간, 약 6시간 내지 약 144시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 약 18시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 96시간이다. 일부 구현예에서, 화합물은 생체 외 반감기가 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 약 24시간 내지 96시간이다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 분해에 저항성이 있고, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 마우스 혈장에 화합물의 투여 후 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 32시간 또는 적어도 약 48시간 후 생체 외 마우스 혈장에서 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만 또는 2% 미만으로 분해된다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 분해에 저항성이 있고, 기를 포함하는 화합물은 마우스 혈장에 화합물의 투여 후 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 24시간 또는 적어도 약 32시간 후 마우스 혈장에서 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만 또는 2% 미만으로 분해된다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 생리학적 조건하에 적어도 약 2 내지 약 8시간, 적어도 약 4시간 내지 약 16시간, 적어도 약 12시간 내지 약 24시간, 적어도 약 1일 내지 약 5일 또는 적어도 약 5일 내지 약 10일 동안 분해에 저항성이 있다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 각각 독립적으로 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 산, 염기, 환원제, 산화제 및 효소 중 하나 이상에 의한 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 각각 포함한다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및/또는 제3 비절단 가능 링커는 산 및 염기 중 하나 이상에 의한 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 각각 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 제1, 제2 및/또는 제3 비절단 가능 링커는 혈장 내 분해에 저항성이 있다. 일부 구현예에서, 제1, 제2 및/또는 제3 비절단 가능 링커는 약 37 ℃의 생체 외 혈장에서 기를 혈장에 포함하는 화합물의 투여 후 적어도 약 2 내지 약 8시간, 적어도 4시간 내지 약 16시간, 적어도 약 12시간 내지 약 24시간, 적어도 약 1일 내지 약 5일, 적어도 약 5일 내지 약 10일 미만 또는 적어도 약 24시간 동안 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 효소에 의한 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 아민 결합, 에터 결합, 싸이오에터 결합, 아마이드 결합, 요소 결합, 싸이오요소기, 싸이오아마이드기 또는 트라이아졸기에서 선택되는 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 트라이아졸기는 클릭 화학을 사용하여 제조된다.

일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 생체 외 마우스 혈장에서 분해되고 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 생체 외 마우스 혈장 반감기가 약 4시간 내지 약 360시간, 약 6시간 내지 약 144시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 약 18시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 96시간이다.

일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 생체 외 마우스 혈장에서 분해되고 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 약 48 내지 약 96시간 또는 약 60 내지 96시간 후 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%를 초과하는 절단 가능 링커가 분해된다.

일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 산, 염기, 환원제, 산화제 및 효소 중 하나 이상에 의해 분해되는 하나 이상의 절단 가능 모이어티를 각각 포함한다.

일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 효소에 의해 분해되는 하나 이상의 절단 가능 모이어티를 각각 포함한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 절단 가능 모이어티는 에스터기, 이황화 결합, 싸이오에스터기, 카바메이트기, 카보네이트기, 하이드라존 결합, 옥사임 결합, 예컨대 케톡사임 또는 알독사임 결합, 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 산 및 염기 중 하나 이상에 의해 분해되는 하나 이상의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 순환하는 혈액 및 생체 외 혈장, 예컨대 마우스 혈장에서 분해된다.

따라서, 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 각각 독립적으로 순환하는 혈액 및 생체 외 혈장에서 절단 가능한 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 순환하는 혈액 및 생체 외 혈장에서 절단 가능한 1 내지 4개의 절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 순환하는 혈액 및 생체 외 혈장에서 절단 가능한 1 내지 3개의 절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 순환하는 혈액 및 생체 외 혈장에서 절단 가능한 1 또는 2개의 절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 순환하는 혈액 및 생체 외 혈장에서 절단 가능한 하나의 절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 절단 가능 링커는 생체 외 마우스 혈장에서 절단 가능한 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 각각 독립적으로 포함하고 마우스 혈장에 화합물의 투여 후 약 37 ℃의 생체 외 마우스 혈장 반감기가 약 4시간 내지 약 360시간, 약 6시간 내지 약 144시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 약 18시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 96시간이다.

일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(임의로 제1 및 제2 절단 가능 링커)은 1 내지 4개의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(임의로 제1 및 제2 절단 가능 링커)은 1 내지 3개의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(임의로 제1 및 제2 절단 가능 링커)은 3개의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 2개의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(임의로 제1 및 제2 절단 가능 링커)은 하나 또는 두 개의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물(임의로 제1 및 제2 절단 가능 링커)은 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

당업자는 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커가 절단 가능 모이어티를 포함하지 않는 반면, 절단 가능 링커의 경우 비절단 가능 모이어티를 더 포함할 수 있음을 선택할 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 비절단 가능 링커기가 연결될 분자의 상보적인 작용기와 반응하여 비절단 가능 모이어티를 형성하는 작용기를 각각의 말단에 포함함을 이해할 것이다.

당업자는 비절단 가능 링커 및 절단 가능 링커가 연결부(예를 들어, 작용기)를 통해 두 개 이상의 분자 구조를 서로 연결하고, 비절단 가능 링커의 경우 링커와 연결될 분자 사이의 연결이 비절단 가능하고, 절단 가능 링커의 경우 절단 가능 링커와 연결될 분자 사이의 연결이 또한 절단 가능할 수 있음을 선택할 수 있음을 더 이해할 것이다.

또한, 당업자는 적어도 3가인 분지기가 연결될 적어도 3개의 분자 각각의 상보적인 작용기와 반응하는 작용기를 각각의 말단에 포함함을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 적어도 3가인 분지기는 순환 향상기, 표적 결합기, 및/또는 킬레이트화기 중 어느 하나에 직접 결합하거나 제1, 제2 및/또는 제3 비절단 가능 링커, 및/또는 제1 및 제2 절단 가능 링커에 결합하는 경우, 이들 기의 상보적인 작용기와 반응하는 작용기를 각각의 말단에 포함한다.

당업자는 적어도 3가인 분지기가 순환 향상기, 표적 결합기 및/또는 킬레이트화기에, 또는 제1, 제2 및/또는 제3 비절단 가능 링커와 연결되고/되거나 제1 및 제2 절단 가능 링커를 연결부(예를 들어, 작용기)를 통해 연결되는 작용기를 각각의 말단에 포함하고, 제1, 제2, 및/또는 제3 비절단 가능 링커에 또는 표적 결합기에 연결되는 경우, 적어도 3가인 분지기와 제1, 제2 및/또는 제3 비절단 가능 링커 또는 연결될 표적 결합기 사이의 연결이 비절단 가능하고, 제1 및/또는 제2 절단 가능 링커에, 순환 향상기에, 및/또는 표적 결합기에 연결되는 경우, 적어도 3가인 분지기와 제1 및/또는 제2 절단 가능 링커, 순환 향상기 및/또는 표적 결합기 사이의 연결이 비절단 가능하거나 절단 가능함을 더 이해할 것이다.

일부 구현예에서, 적어도 3가인 분지기는 각각, 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 표적 결합기에 연결되거나 직접 또는 제2 비절단 가능 링커를 통해 또는 제1 절단 가능 링커를 통해 순환 향상기에 연결되고, 직접 또는 제3 비절단 가능 링커를 통해 또는 제2 절단 가능 링커를 통해 킬레이트화기에 연결되는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함한다.

일부 구현예에서, 비절단 가능 링커기(예를 들어, 제1 비절단 가능 링커, 제2 비절단 가능 링커 및 제3 비절단 가능기) 및 절단 가능 링커기(예를 들어, 제1 절단 가능 링커 및 제2 절단 가능 링커기)는 연결될 분자의 상보적인 작용기에 반응하는 각각의 말단상의 작용기 외에, 하나의 표적 결합기, 하나의 순환 향상기 또는 하나의 킬레이트화기 외에 작용기를 임의로 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 결합기, 순환 향상기 또는 킬레이트화기 외의 분자는 다른 표적 결합기, 순환 향상기 및/또는 킬레이트화기, 및/또는 다른 절단 가능 또는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 제1 비절단 가능 링커는 제2 표적 결합기를 분지기에 더 연결하고, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커는 제2 순환 향상기를 분지기에 더 연결하고/되거나 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커는 제2 킬레이트화기를 분지기에 연결한다. 일부 구현예에서, 제1 비절단 가능 링커는 제2 표적 결합기를 분지기에 더 연결한다. 일부 구현예에서, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커는 제2 순환 향상기를 분지기에 더 연결한다. 일부 구현예에서, 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커는 제2 킬레이트화기를 분지기에 연결한다.

일부 구현예에서, 제1 비절단 가능 링커는 또 다른 킬레이트화기 및/또는 순환 향상기를 분지기에 더 연결하고, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커는 또 다른 표적 결합기 및/또는 킬레이트화기를 분지기에 더 연결하고/하거나 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커는 또 다른 순환 향상기 및/또는 표적 결합기를 분지기에 연결한다. 일부 구현예에서, 제1 비절단 가능 링커는 또 다른 킬레이트화기 및 순환 향상기를 분지기에 더 연결하고, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커는 또 다른 표적 결합기 및 킬레이트화기를 분지기에 더 연결하고/하거나 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커는 또 다른 순환 향상기 및/또는 표적 결합기를 분지기에 연결한다. 일부 구현예에서, 제1 비절단 가능 링커는 제2 킬레이트화기 및 제2 순환 향상기를 분지기에 더 연결한다. 일부 구현예에서, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커는 제2 표적 결합기 및 제2 킬레이트화기를 분지기에 더 연결한다. 일부 구현예에서, 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커는 제2 순환 향상기 및 제2 표적 결합기를 분지기에 연결한다.

따라서, 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이되,

[화학식 I]

식 중,

A는 순환 향상기이고,

Z는 표적 결합기이고,

E는 킬레이트화기이고,

T는 적어도 3가인 분지기이고,

L^Z는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고,

단, L^A 및 L^E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, A는 알부민 결합기 및 폴리에틸렌 글리콜 쇄에서 선택된다. 일부 구현예에서, A는 알부민 결합기이다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 (2-Naph-SO₂NH-Suc), (4-pIBA), 비치환 또는 치환 C(O)C_1-26알킬렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_2-26알케닐렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_1-26알킬 및 비치환 또는 치환 C(O)C_2-26알케닐에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 비치환 또는 치환 C(O)C_6-20알킬렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_6-20알케닐렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_6-19알킬 및 비치환 또는 치환 C(O)C_2-20알케닐에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 , 비치환 또는 치환 C(O)C_6-20알킬렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_6-20알케닐렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_6-18알킬 및 비치환 또는 치환 C(O)C_2-20알케닐에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 , 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H 및 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알케닐렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_12-19알킬 및 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알케닐에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 , 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H 및 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알케닐렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬 및 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알케닐에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 , 비치환 또는 치환 C(O)C_14-18알킬렌CO₂H 및 비치환 또는 치환 C(O)C_14-18알킬에서 선택된다.

일부 구현예에서, 알부민 결합기는 , C(O)C₁₅알킬(), C(O)C₁₇알킬(), C(O)C₁₆알킬렌CO₂H(), 및 C(O)C₁₈알킬렌CO₂H 에서 선택된다.

일부 구현예에서, 알부민 결합기는 , , 및 에서 선택된다.

일부 구현예에서, 알부민 결합기는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 C(O)C₁₆알킬렌CO₂H() 및 C(O)C₁₈알킬렌CO₂H()에서 선택된다.

일부 구현예에서, 알부민 결합기는 C(O)C₁₆알킬렌CO₂H 및 C(O)C₁₈알킬렌CO₂H에서 선택된다. 일부 구현예에서, 알부민 결합기는 C(O)C₁₆알킬렌CO₂H이다.

일부 구현예에서, 치환된 각각의 C(O)C_6-20알킬렌CO₂H, C(O)C_6-20알케닐렌CO₂H, C(O)C_6-18알킬 및 C(O)C_2-20알케닐이 할로, CO₂H, CO₂C₁-C₄알킬, C(O)NH₂, C(O)N(CH₃)₂, C(O)NHCH₃, SO₂CH₃, C₁-C₄알킬, C₁-C₄플루오르알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆플루오로알케닐, C₂-C₆알카이닐, C₂-C₆플루오로알카이닐, C₃-C₆환식알킬 및 O, S, S(O), SO₂, N, NH 및 NCH₃ 중 하나 이상에서 선택되는 1 내지 2개의 고리 구성원을 포함하는 3원 내지 6원 헤테로환식 고리로 치환되는 경우.

일부 구현예에서, 본 발명자는 알부민 결합기로서 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H를 포함하는 화학식 I의 화합물이 더 높은 종양 대 신장 흡수율 비를 입증함을 발견하였다. 따라서, 예시적인 구현예에서, 알부민 결합기 (A)는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 화합물이되,

[화학식 I-A]

식 중,

Z, E, T, L^A, L^E 및 L^Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

k는 14 내지 20의 정수이고,

단, L^A 및 L^E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, k는 14 내지 18이다. 일부 구현예에서, k는 16 내지 18이다. 일부 구현예에서, k는 16 또는 18이다.

일부 구현예에서, E는 금속 이온과 결합 및/또는 복합체화할 수 있는 임의의 킬레이트화기이다. 일부 구현예에서, E는 금속 이온과 결합 및/또는 복합체화하여 금속 이온을 포함하는 헤테로환식 고리를 형성할 수 있는 임의의 킬레이트화기이다. 일부 구현예에서, E는 예를 들어 문헌[Banerjee et al., Nucl. Med. Biol., 2005, 32, 1-20], 문헌[Wadas et al., Chem. Rev., 2010, 110, 2858-2902], 미국 특허 제5,367,080호, 제5,364,613호, 제5,021,556호, 제5,075,099호, 및 제5,886,142호에 개시된 당업계에 알려진 임의의 킬레이트화하는 것이다.

일부 구현예에서, E는 킬레이트화제에서 유래한 킬레이트화기이다. 일부 구현예에서, 킬레이트화제는 하나 이상의 방사성핵종을 복합체화할 수 있는 고리형 및 비고리형 이작용성 킬레이트화제에서 선택된다. 일부 구현예에서, 킬레이트화제는 1,4,7-트라이아자사이클로노네인(1,4,7-Triazacyclononane, TACN), 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-트라이아세트산[1,4,7-triazacyclononane-triacetic acid, NOTA], 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-N-석신산-N',N"-다이아세트산[1,4,7-triazacyclononane-N-succinic acid-N',N"-diacetic acid, NOTASA], 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-N-글루탐산-N',N"-다이아세트산[1,4,7-triazacyclononane-N-glutamic acid-N',N"-diacetic acid, NODAGA], 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-N,N',N"-트라이스(메틸렌포스폰)산[1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-tris(methylenephosphonic) acid, NOTP], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인([12]aneN4)(사이클렌), 1,4,7,10-테트라아자사이클로트라이데케인([13]aneN4), 1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데케인(아이소-사이클람), 1,4,7,10- 테트라아자사이클로도데케인-1,4,7,10-테트라아세트산[1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTA], 2-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1-일)아세테이트[2-(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)acetate, DO1A], 2,2'-(1,4,7,10- 테트라아자사이클로도데케인-1,7-다이일) 다이아세트산[2,2'-(1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,7-diyl) diacetic acid, DO2A], 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이일) 트라이아세트산[2,2',2"-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid, DO3A], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7,10-테트라(메테인포스폰산)[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra(methanepnosphonic acid), DOTP], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,7- 다이(메테인인산)[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,7- di(methanephosphoriic acid), DO2P], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이(메테인포스폰산)[1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-tri(methanephosphonic acid), DO3P], 1,4,7,10-테트라아자사이클로-데케인-1-글루탐산-4,7,10-트라이아세트산[1,4,7,10-tetraazacyclo-decane-1-glutamic acid-4,7,10-triacetic acid, DOTAGA], 1,4,7,10-테트라아자사이클로데케인-1-석신산-4,7,10-트라이아세트산[1,4,7,10-tetraazacyclodecane-1-succinic acid-4,7,10-triacetic acid, DOTASA], 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인([14]aneN4)(사이클람), 1,4,8,12-테트라아자사이클로펜타데케인([15]aneN4), 1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데케인([16]aneN4), 1,4-에타노-1,4,8,11-테트라아자사이클로-테트데케인(et-사이클람), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인-1,4,8,11-테트라아세트산[1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid, TETA], 2-(1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인-1-일) 아세트산[2-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1-yI) acetic acid, TE1A], 2,2'-(1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인-1,8-다이일) 다이아세트산[2,2'-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,8-diyl) diacetic acid, TE2A], 4,11-비스(카복시 메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]-헥사데케인[4,11-bis(carboxy methyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]-hexadecane, CB-TE2A], 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]아이코세인(3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]icosane)[살(Sar)], 1,4,7,10-테트라-(2-카바모일-메틸)-사이클로도데케인[1,4,7,10-tetra-(2-carbamoyl-methyl)-cyclododecane, TCMC], N,N'비스[(6-카복시-2-파이리딜)메틸]-4,13-다이아자-18-크라운-6(마크로파), 프탈로사이아닌 및 이의 유도체, 포파이린 및 이의 유도체에서 선택된다. 일부 구현예에서, E는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택되는 킬레이트화제에서 유래한 킬레이트화기이다.

당업자는 본원에 사용된 '킬레이트화제에서 유래한 킬레이트화기'가 킬레이트화제가 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 전구약물에 연결된 후 형성된 킬레이트화제 유도체를 지칭함을 이해할 것이다. 예를 들어, '킬레이트화제에서 유래한 킬레이트화기'는 킬레이트화제상의 이용 가능한 카복실기(또는 이의 에스터)의 '―OH'(또는 이의 에스터)가 없는 킬레이트화제, 킬레이트화제상의 이용 가능한 아미노기의 'H' 부분이 없는 킬레이트화제, 킬레이트화제상의 이용 가능한 아이소싸이오사이아네이트의 'NCS' 부분이 없는 킬레이트화제, 킬레이트화제상의 이용 가능한 말레이미드기의 'H' 부분이 없는 킬레이트화제, 킬레이트화제상의 이용 가능한 아세틸렌기가 반응하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 전구약물에 연결된 후의 킬레이트화제, 또는 킬레이트화제상의 이용 가능한 테트라졸기가 반응하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 전구약물에 연결된 후의 킬레이트화제일 수 있다. 예를 들어, 당업자는 E가 DOTA에서 유래한 킬레이트화기인 경우, DOTA상의 1 내지 4개의 이용 가능한 카복실기에서 일 '-OH'가 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 전구약물의 L^A(또는 L^A가 직접 결합인 경우 T)에 대한 연결을 형성하기 위해 제거됨을 이해할 것이다.

일부 구현예에서, E는 이용 가능한 작용기 중 임의의 하나를 통해 L^A 또는 T에 연결된다. 일부 구현예에서, E는 두 개 이상의 카복실기를 포함하는 킬레이트화기이고, E는 카복실 작용기를 통해 L^A 또는 T에 연결된다. 일부 구현예에서, E는 DOTA 또는 DOTAGA에서 유래한 킬레이트화기이고 이용 가능한 카복실 작용기 중 임의의 하나를 통해 L^A 또는 T에 연결된다. 일부 구현예에서, E는 DOTA에서 유래한 킬레이트화기이고 이용 가능한 카복실 작용기 중 임의의 하나를 통해 L^A 또는 T에 연결된다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 C, N, F, S, Br, Ru, Pd, Tc, Ga, In, Zn, Gd, Bi, At, Cu, Pb, Fe, Ti, F, I, Y, Sr, Ra, P, Re, Sc, Zr, Rh, Pt, Rb, Au, Sn, Tl, Co, Pm, 란타나이드, 또는 악티나이드의 방사성동위원소이다.

일부 구현예에서, 란타나이드는 Lu, Sm, Pm, Ho, 또는 Tb이다.

일부 구현예에서, 악티나이드는 Ac 또는 Th이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S, ⁹⁹Tc, ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ⁸²Rb, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F, ¹²³l, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ¹⁰³Pd, ¹⁰⁹Pd, ¹⁰⁵Rh, ^103mRh, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ⁹⁷Ru, ²²⁷Th, ²²⁹Th, ³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹⁴⁹Tb,¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo, ⁵⁵Co, ⁴⁷Sc, ¹⁴⁹Pm 및 ¹⁶¹Ho에서 선택된다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 영상화에 사용하기 위하거나 요법에 사용하기 위한 것이다.

일부 구현예에서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ⁸²Rb, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F 및 ¹²³l에서 선택된다. 일부 구현예에서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

일부 구현예에서, 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, 6²Cu, ¹⁹⁸Au, ⁹⁹Au, ^195mPt, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ^117mSn, ¹⁰³Pd, ¹⁰⁵Rh, ^103mRh, ¹⁷⁷Lu, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ²²⁷Th, ²²⁹Th, ¹⁴⁹Tb,³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo, ⁴⁷Sc, ¹⁴⁹Pm 및 ¹⁶¹Ho에서 선택된다.

일부 구현예에서, 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu, ²¹²Pb, 및 ²²⁵Ac에서 선택된다. 일부 구현예에서, 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

일부 구현예에서, Z는 세포, 임의로 암세포에 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, Z는 종양 결합기이다. 일부 구현예에서, Z는 항원 또는 세포 표면의 다른 단백질, 예를 들어 세포 표면 수용체에 결합한다. 일부 구현예에서, Z는 전립선 특이 막 항원[PSMA] 결합기, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체[GLP-1R] 결합기, 글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드(가스트린억제 폴리펩타이드[GIP]) 수용체[GIP-R] 결합기, 엽산 수용체[FR] 결합기, 콜레시스토키닌-2 수용체[CCK2R] 결합기, 가스트린 방출 펩타이드 수용체[GRPR] 결합기, 소마토스타틴 수용체 2[SSTR2] 결합기, 및 뉴로텐신 수용체 1[NTR1] 결합기, 뉴로펩타이드 Υ 수용체 1형[Υ1R] 결합기, 넥틴-4 결합기, 델타 유사 리간드 3[DLL3] 결합기, 상피세포 부착 분자[EpCAM] 결합기, 종양 연관 칼슘 신호 변환자 2[Trop-2] 결합기, 인슐린 유사 성장인자 1[IGF-1] 수용체 결합기, 인간 표피 성장인자 수용체 2[HER2] 결합기에서 선택된다.

일부 구현예에서, Z는 PSMA 결합기이다. 일부 구현예에서, PSMA 결합기는 퀴스쿠알산, 아스파테이트-글루타메이트(aspartate-glutamate, Asp-Glu), Glu-Glu, 글라이신-글루타메이트(glycine-glutamate, Gly-Glu), γ-글루타메이트-글루타메이트(γ-glutamate-glutamate, γ-Glu-Glu) 및 베타-N-아세틸-L-아스파테이트-L-글루타메이트(beta-N-acetyl-L-aspartate-L-glutamate, β-NAAG)에서 선택되는 펩타이드 유사체[analogue]이다. 일부 구현예에서, PSMA 결합기는 글루타메이트 모이어티에 부착된 인, 싸이올, 또는 요소 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, PSMA 결합기는 (εKuE 또는 eKuE)이다.

일부 구현예에서, PSMA 결합기는 εKuE이고, 알부민 결합기 (A)는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다. 일부 구현예에서, PSMA 결합기는 εKuE이고, 알부민 결합기 (A)는 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, PSMA 결합기가 εKuE이고 알부민 결합기 (A)가 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택되는 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A'의 화합물이되,

[화학식 I-A']

식 중,

E, T, L^A, L^E 및 L^Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

k는 14 내지 20의 정수이고,

단, L^A 및 L^E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, T는, 각각 동일하거나 상이하고, L^A(또는 대안으로 A), L^Z(또는 대안으로 Z) 및 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 일부 구현예에서, T는, 각각 동일하거나 상이하고, L^A(또는 대안으로 A), L^Z(또는 대안으로 Z) 및 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 경우, 독립적으로 아마이드기, 요소기, 싸이오요소기 또는 싸이오아마이드기를 형성하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A(또는 대안으로 A) 및/또는 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 경우, 에스터기, 싸이오에스터기, 카보네이트기, 카바메이트기, 이황화 결합, 하이드라존기, 또는 옥사임기, 예컨대 케톡사임 또는 알독사임이 더 형성된다. 일부 구현예에서, L^A(또는 대안으로 A) 및/또는 L^E(또는 대안으로 E)에 결합되는 경우, 효소를 통해 절단 가능한 서열이 형성된다.

일부 구현예에서, T는 3가, 4가 또는 5가인 분지기이다. 일부 구현예에서, T는 3가인 분지기이다. 따라서, 일부 구현예에서, T는 3가 분지기이다.

일부 구현예에서, T는, 각각 동일하거나 상이하고, L^A(또는 대안으로 A), L^Z(또는 대안으로 Z) 및 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 경우, 독립적으로 아마이드기를 형성하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A(또는 대안으로 A) 및/또는 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 경우, 아민기, 에스터기 또는 이황화 결합기가 형성된다. 일부 구현예에서, L^A(또는 대안으로 A) 및/또는 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 경우, 에스터기가 형성된다. 일부 구현예에서, T는, 각각 동일하거나 상이하고, L^A(또는 대안으로 A), L^Z(또는 대안으로 Z) 및 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하는 경우, 독립적으로 아마이드기를 형성하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함한다.

일부 구현예에서, T는 라이신, 오르니틴, 호모-라이신, 2,3-다이아미노프로피온산[diaminopropionic acid, DAP], 2,4-다이아미노뷰티르산[diaminobutyric acid, DAB], 시스테인, 호모-시스테인 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기에서 선택된다. 일부 구현예에서, T는 라이신, , DAP 또는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에서, T는 라이신, 또는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에서, T는 라이신, 에서 유래한 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에서, T는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기이다.

따라서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 하기 화학식 I-B' 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 하기 화학식 I-C'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이다.

[화학식 I-B]

,

[화학식 I-C]

,

[화학식 I-B']

,

[화학식 I-C']

.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이거나 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이다.

[화학식 I-B]

[화학식 I-C]

.

예시적인 구현예에서, 알부민 결합기 (A)는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H 및 C(O)C_14-18알킬에서 선택된다. 예시적인 구현예에서, 알부민 결합기 (A)는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다.

예시적인 구현예에서, 알부민 결합기 (A)는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택되고, PSMA기는 εKuE이고 T는 라이신, , DAP 또는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기이다. 예시적인 구현예에서, 알부민 결합기 (A)는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택되고, PSMA기는 εKuE이고 T는 라이신, , 또는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기이다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I은 하기 화학식 I-A'(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 하기 화학식 I-A'(b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 하기 화학식 I-A'(c) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하기 화학식 I-A'(d)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이되,

[화학식 I-A'(a)]

,

[화학식 I-A'(b)]

,

[화학식 I-A'(c)]

,

[화학식 I-A'(d)]

화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중

E, T, L^A, L^E 및 L^Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

k는 14 내지 20의 정수이고,

단, L^A 및 L^E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중 k는 14 내지 18이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중 k는 16 내지 18이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중 k는 16 또는 18이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중 E는 14 내지 18이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중 E는 16 또는 18이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-A(a), 화학식 I-A(b), 화학식 I-A(c) 및 화학식 I-A(d)의 화학식 중 E는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택되는 킬레이트화제에서 유래한 킬레이트화기이다.

일부 구현예에서, L^Z는 직접 결합이다. 일부 구현예에서, L^Z는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 절단 가능 링커이고 다른 하나는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 직접 결합이고 다른 하나는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 비절단 가능 링커이고 다른 하나는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E는 모두 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 직접 결합이다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 직접 결합이다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 비절단 가능 링커이고, L^Z는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 각각 포함하는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티는 아민 결합, 에터 결합, 싸이오에터 결합, 아마이드 결합, 싸이오아마이드, 요소 및 싸이오요소 결합에서 선택된다.

일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², R¹NC_1-20알케닐렌NR² C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NHR², C(O)C_1-20알케닐렌NR², C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), C(O)C_1-20알케닐렌C(S), C(O)C_1-20알킬렌O, C(O)C_1-20알케닐렌O, R¹NC_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌NR² 및 C(S)C_1-20알케닐렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 19개 기는 S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), C(S)NH, NHC(S), NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHC(NH), NHC(NC_1-4알킬), C(NH)NH, C(NC_1-4알킬)NH, NC_4-10환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR³R⁴, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR³R⁴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알케닐렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알케닐렌NH, C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), 및 C(O)C_1-20알케닐렌C(S)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 14개 기는 S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), C(S)NH, NHC(S), NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHC(NH), NHC(NC_1-4알킬), C(NH)NH, C(NC_1-4알킬)NH, NC_4-10환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², R¹NC_1-20알케닐렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR², 및 C(O)C_1-20알케닐렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, NC_4-6환식알킬, C_{4-6헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR³R⁴, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR³R⁴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, 및 C(O)C_1-20알케닐렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, NC_4-6환식알킬, C_{4-6헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), NC_4-6환식알킬, C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR³R⁴, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR³R⁴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), NC_4-6환식알킬, C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, NR³R⁴ 및 C_1-4알킬렌NR³R⁴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는다.

일부 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, 및 C(CH₃)₃에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-3알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 H, CH₃, CH₂CH₃, 및 CH(CH₃)₂에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 CH₃에서 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 1 내지 4개의 절단 가능 모이어티를 포함하는 적어도 하나의 기, 또는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 두 개의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 또는 두 개의 절단 가능 모이어티를 각각 포함하고/하거나 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하는 2 내지 4개의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 또는 두 개의 절단 가능 모이어티를 각각 포함하고/하거나 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하는 두 개의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 또는 두 개의 절단 가능 모이어티를 포함하는 하나의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 모두는 두 개의 절단 가능 모이어티를 각각 포함하고/거나 더 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하는 하나 또는 두 개의 기를 각각 포함하는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알케닐렌NR⁵, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알케닐렌NR⁶, C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), C(O)C_1-20알케닐렌C(S), SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알케닐렌S, SC_1-20알킬렌NR⁶, SC_1-20알케닐렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌S, R⁵NC_1-20알케닐렌S, R⁵NC_1-20알킬렌O, R⁵NC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, OC_1-20알케닐렌NR⁶, SC_1-20알킬렌O, SC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌S, 및 OC_1-20알케닐렌S, C(O)C_1-20알킬렌O, C(O)C_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌C(O), OC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌S, C(O)C_1-20알케닐렌S, SC_1-20알킬렌C(O), SC_1-20알케닐렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(S), R⁵NC_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌NR⁶, C(S)C_1-20알케닐렌NR⁶, C(S)C_1-20알킬렌O, C(S)C_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌C(S), OC_1-20알케닐렌C(S), SC_1-20알킬렌C(S), SC_1-20알케닐렌C(S), OC_1-20알킬렌O, OC_1-20알케닐렌CO, SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알케닐렌S에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 50개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), C=NNH, C=NNH₂, C=NOH, C=NO, NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬NC_1-4알킬, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), NHC(NH), NHC(NC_1-4알킬), C(NH)NH, C(NC_1-4알킬)NH, NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되고,

단, 적어도 두 개의 기는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하거나,

단, 하나 이상의 기는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함하고,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, C=NNH, C=NO, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬-NC_1-4알킬 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알케닐렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알케닐렌NH, C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), C(O)C_1-20알케닐렌C(S), SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알케닐렌S, SC_1-20알킬렌NH, SC_1-20알케닐렌NH, HNC_1-20알킬렌S, HNC_1-20알케닐렌S, HNC_1-20알킬렌O, HNC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NH, OC_1-20알케닐렌NH, SC_1-20알킬렌O, SC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌S, 및 OC_1-20알케닐렌S에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 28개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), C=NNH, C=NNH₂, C=NOH, C=NO, NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬NC_1-4알킬, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), NHC(NH), NHC(NC_1-4알킬), C(NH)NH, C(NC_1-4알킬)NH, NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,

단, 하나 이상의 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, C=NNH, C=NO, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬-NC_1-4알킬 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알케닐렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알케닐렌NR⁶, C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌S, R⁵NC_1-20알킬렌O, R⁵NC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, OC_1-20알케닐렌NR⁶, SC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌S, C(O)C_1-20알킬렌O, C(O)C_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌C(O) 및 OC_1-20알케닐렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 26개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), C=NNH, C=NNH₂, C=NOH, C=NO,), NH-NH, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, C=NNH, C=NO, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬-NC_1-4알킬 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알케닐렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알케닐렌NH, C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알킬렌S, HNC_1-20알킬렌O, HNC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NH, OC_1-20알케닐렌NH, SC_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌S에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 22개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), C=NNH, C=NNH₂, C=NOH, C=NO,), NH-NH, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,

단, 하나 이상의 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, C=NNH, C=NO,SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), NH-NH 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알케닐렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알케닐렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, R⁵NC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, OC_1-20알케닐렌NR⁶, OC_1-20알킬렌S, C(O)C_1-20알킬렌O, C(O)C_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌C(O) 및 OC_1-20알케닐렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 16개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S) NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되되,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알케닐렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알케닐렌NH, HNC_1-20알킬렌O, HNC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NH, 및 OC_1-20알케닐렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 12개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S) NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

단, 하나 이상의 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), C_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되되,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 6개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), C_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 및 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, SC(O), C(O)S, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), C_4-18환식알킬, 및 C_4-10헤테로환식알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되되,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 6개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, SC(O), C(O)S, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), C_4-18환식알킬, 및 C_{4-10헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

단, 하나 이상의 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-18환식알킬, 및 C_{4-10헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되되,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 6개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-18환식알킬, 및 C_{4-10헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NH₂, NHC_1-4알킬 및 N(C_1-4알킬)₂에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

단, 하나 이상의 기는 S-S, C(O)O, OC(O) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-18환식알킬, 및 C_{4-10헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, NR⁷R⁷, 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되되,

절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두가 절단 가능 링커인 경우, 각각의 절단 가능 링커는 아미노산 잔기, HNC_1-20알킬렌NH, C(O)C_1-20알킬렌C(O), HNC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NH, HNC_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌NH에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 6개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-18환식알킬, 및 C_{4-10헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고,

단, 하나 이상의 기는 S-S, C(O)O, OC(O) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, 절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O 및 OC(O)에서 선택된다. 일부 구현예에서, 절단 가능 모이어티는 C(O)O 및 OC(O)에서 선택된다.

일부 구현예에서, 적어도 두 개의 기는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성한다. 일부 구현예에서, 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 두 개의 기는 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성한다. 일부 구현예에서, 아미노산 잔기 및 R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O) 중 하나는 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성한다. 일부 구현예에서, 아미노산 잔기 및 C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O) 중 하나는 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성한다. 일부 구현예에서, OC_1-20알킬렌C(O)는 4-하이드록시뷰테인산[4-hydroxybutanoic acid, 4hBA], 4-하이드록시펜테인산[4-hydroxypentanoic acid, 4hPA], 5-하이드록시펜테인산[5-hydroxypentanoic acid, 5HPA] 및 6-하이드록시헥세인산[6-hydroxyhexanoic acid, 6hHA]에서 선택된다.

일부 구현예에서, C_4-10환식알킬은 환식프로필, 환식뷰틸, 환식펜틸, 환식헥실, 및 환식헵틸에서 선택된다.

일부 구현예에서, C_{4-10헤테로환식}알킬은 아제티디닐, 옥세타닐, 테트로하이드로퓨라닐, 테트라하이드로싸이오페닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 싸이아졸리디닐, 아이소싸이아졸리디닐, 다이옥솔라닐, 다이싸이올라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트라이아지닐, 다이옥시도싸이오모폴리노, 테트라하이드로파이리디닐, 다이하이드로파이디닐, 다이하이드로파이라닐, 싸이아닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로파이라닐, 싸이오모폴리닐, 모폴리닐, 다이옥사닐, 아제파닐, 다이아제파닐, 옥세파닐 및 싸이에파닐에서 선택된다.

일부 구현예에서, C_6-10아릴은 페닐, 인다닐 또는 나프틸에서 선택된다.

일부 구현예에서, C_5-11헤테로아릴은 트라이아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 싸이아졸릴, 파이리닐, 파이라지닐, 파이리다지닐 및 파이리미디닐에서 선택된다.

일부 구현예에서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 아미노산 잔기는 아미노산에서 유래한다. 일부 구현예에서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 아미노산 잔기는 자연 발생 아미노산, 변형 아미노산, β-아미노산, γ-아미노산, 자연 발생 아미노산 또는 변형 아미노산의 D 거울상이성질체 및 비자연 아미노산에서 유래한다.

일부 구현예에서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 아미노산 잔기는 자연 발생 아미노산인 아미노산에서 유래한다. 일부 구현예에서, 자연 발생 아미노산은 알라닌(alanine, Ala), 아르지닌(arginine, Arg), 아스파라진(asparagine, Asn), 아스파르트산[aspartic　acid, Asp], 시스테인(cysteine, Cys), 글루타민(glutamine, Gln), 글루탐산[glutamic　acid, Glu], 글리신(glycine, Gly), 히스티딘(histidine, His), 아이소류신(isoleucine, Ile), 류신(leucine, Leu), 라이신(Lysine, Lys), 메싸이오닌(methionine, Met), 페닐알라닌(phenylalanine, Phe), 프롤린(proline, Pro), 세린(serine, Ser), 트레오닌(threonine, Thr), 트립토판(tryptophan, Trp), 타이로신(tyrosine, Tyr), 발린(valine, Val), 파이롤라이신(pyrrolysine, Pyl), 셀레노사이클레인(selenocycleine, Sec) 및 파이롤린-카복시-라이신(pyrroline-carboxy-lysine, PCL)에서 선택되지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 자연 발생 아미노산은 생체 내에서 더 변형되어 변형 아미노산을 제공한다. 따라서, 일부 구현예에서, 아미노산 잔기는 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, O-포스포세린, 아제티딘카복실산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 아미노프로피온산, 2-아미노뷰티르산, 4-아미노뷰티르산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노아이소뷰티르산, 3-아미노아이소뷰티르산, 2-아미노피멜산, 삼차-뷰틸글리신, 2,4-다이아미노아이소뷰티르산, 데스모신, 2,2'-다이아미노피멜산, 2,3-다이아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-메틸글리신, N-에틸아스파라진, 호모프롤린, 하이드록시라이신, 알로-하이드록시라이신, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 아이소데스모신, 알로-아이소류신, N-메틸알라닌, N-메틸글리신, N-메틸아이소류신, N-메틸펜틸글리신, N-메틸발린, 나프탈라닌, 노발린, 노류신, 오르니틴, 펜틸글리신, 피페콜산 싸이오프롤린에서 선택되지만, 이에 제한되지 않는 아미노산에서 유래한다.

일부 구현예에서, 아미노산은 오르니틴, 호모-라이신, 2,3-다이아미노프로피온산[DAP], 2,4-다이아미노뷰티르산[DAB] 및 호모-시스테인에서 선택되는 변형 아미노산에서 유래한다.

일부 구현예에서, 아미노산 잔기는 자연 발생 아미노산 또는 변형 아미노산의 D 거울상이성질체에서 유래한다.

일부 구현예에서, Glu에서 유래한 아미노산 잔기는 α-아미노 및 α-카복시 또는 α-아미노 및 γ-카복시 말단을 통해 연결된다. 따라서, 일부 구현예에서, Glu에서 유래한 아미노산 잔기는 또는 (γGlu)이다. 일부 구현예에서, Asp에서 유래한 아미노산 잔기는 아미노 및 α-카복시를 통해 연결되거나 아미노 및 β-카복시 말단을 통해 연결된다. 일부 구현예에서, Lys에서 유래한 아미노산 잔기는 α-아미노 및 α-카복시 또는 α-아미노 및 ε-아미노 말단을 통해 연결된다. 따라서, 일부 구현예에서, 아미노산 잔기는 Lys 및/또는 (εLys)에서 유래한다.

일부 구현예에서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 아미노산 잔기는 β-아미노산 또는 γ-아미노산에서 유래한다. 일부 구현예에서, β-아미노산은 β-알라닌이다.

일부 구현예에서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 아미노산 잔기는 비자연 아미노산에서 유래한다. 일부 구현예에서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 아미노산 잔기는 (2NaI), (Trx), 및 에서 선택된다.

따라서, 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커이고/이거나 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, PCL의 SEC 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , (OEG), R¹NC_1-20알킬렌NR²; C(O)C_1-20알킬렌C(O); R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_4-6헤테로환식알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커이고/이거나 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, 또는 Sec 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , (OEG), R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z가 비절단 가능 링커이고/이거나 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, 및 PCL, 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , (OEG), (Ava), (Aoc), (Aun) 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, L^Z는 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z는 비절단 가능 링커이고 이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, L^Z는 Z에 연결된 비절단 가능 링커이고, 화학식 I의 화합물에서 단편 L^Z-Z는 (Trx-2NaI-εKuE)이거나 이를 포함한다.

일부 구현예에서, L^Z는 Tyr 또는 Phe에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z는 Z에 연결된 비절단 가능 링커이고, 화학식 I의 화합물에서 단편 L^Z-Z는 Tyr-Phe- εKuE이거나 이를 포함한다.

일부 구현예에서, L^Z는 OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 더 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z는 (OEG), , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 더 포함한다. 일부 구현예에서, L^Z는 에서 선택되는 하나 이상의 기를 더 포함하고, 화학식 I의 화합물의 L^Z-Z 단편은 이거나 이를 포함한다.

따라서, 일부 구현예에서, L^Z는 OEG, , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^Z는 , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL, 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, 및 PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Glu, Gly, Lys, Phe, Tyr, 및 Val 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 유래한 아미노산 잔기에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Glu, Gly, Lys, Phe, Tyr, 및 Val 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Gly, Glu, OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^A는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, Glu에서 유래한 아미노산 잔기는 γGlu( )이고 L^A는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 γGlu() 및 (OEG)에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 하나 이상의 γGlu()를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 (OEG) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 비절단 가능 링커는 γGlu-(OEG)_1-3이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 비절단 가능 링커는 γGlu-(OEG)이거나 이를 포함한다. ().

일부 구현예에서, L^A는 두 개 이상의 (OEG)를 포함한다.

일부 구현예에서, L^E는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, L^E는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 OEG() 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^E는 두 개 이상의 OEG()를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, NR⁷R⁷, 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함하고, S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O 및 OC(O)에 의해 방해받거나, 절단 가능 링커는 C(O)C_1-20알킬렌O 또는 OC_1-20알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함하고, S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O 및 OC(O)에 의해 방해받거나, 절단 가능 링커는 C(O)C_1-20알킬렌O 또는 OC_1-20알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함하고, 1 내지 5개의 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O)에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O 및 OC(O)에 의해 방해받거나, 절단 가능 링커는 C(O)C_1-20알킬렌O 또는 OC_1-20알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함하고, 1 내지 5개의 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O)에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O 및 OC(O)에 의해 방해받는다. 일부 구현예에서, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 1 내지 5개의 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O)에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O 및 OC(O)에 의해 방해받고, ESL1, SSL1, ESL2 및 ESL3에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 (ESL1), (SSL1), (ESL2), (ESL3) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 C(O)C_1-20알킬렌O 또는 OC_1-20알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결된 적어도 하나의 아미노산 잔기는 자연 발생 아미노산 또는 이의 D-거울상이성질체, DAB 및 DAP에서 선택되는 아미노산에서 유래한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 Gly, Leu, DAB 및 DAP에서 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기 자연 발생 아미노산 또는 이의 D 거울상이성질체, DAB 및 DAP를 포함한다.

일부 구현예에서, 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 신장 쇄자연 효소, 써모라이신, 프롤린엔도펩타이드 분해효소, 섬유아세포 활성화 단백질[fibroblast activation protein, FAP], 네프릴라이신 또는 일반 엔도펩타이드 분해효소에 의해 절단 가능 펩타이드 서열이다. 일부 구현예에서, 신장 쇄자연 효소에 의해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys에서 선택된다. 일부 구현예에서, Ala-Val에서 써모라이신에 의해 절단 가능 펩타이드 서열. 일부 구현예에서, 프롤린엔도펩타이드 분해효소에 의해 절단 가능 펩타이드 서열은 Ala-Pro 및 Gly-Pro이다. 일부 구현예에서, FAP에 의해 절단 가능 펩타이드 서열은 Gly-Pro이다. 일부 구현예에서, 네프릴라이신에 의해 절단 가능 펩타이드 서열은 Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys이다. 따라서, 일부 구현예에서, 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택된다.

일부 구현예에서, 절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 임의로 더 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, 및 PCL및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, , , , , , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 임의로 더 포함한다.

일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,

적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나

적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나

효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,

적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성한다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,

효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Glu, Lys, Phe, Tyr, 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고 적어도 하나의 기는 , , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys, 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,

적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받는다.

일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고,

적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받고,

효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고,

적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성한다. 일부 구현예에서, L^A는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 Glu, Lys, Phe, Tyr, 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기, 및 , , , 및 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, L^E는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고,

효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val- Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택된다. 일부 구현예에서, L^E는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기 및 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^E는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 하나 이상의 , 및 , , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함한다. 예시적인 구현예에서, L^E는 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 이거나 이를 포함한다.

일부 구현예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, 및 C(CH₃)₃에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 C_1-3알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H, CH₃, CH₂CH₃, 및 CH(CH₃)₂에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 CH₃에서 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, L^A, L^E, 및 L^Z는 각각 독립적으로, 서로 연결된 1 내지 15개의 기, 1 내지 12개의 기, 1 내지 10개의 기, 1 내지 8개의 기, 또는 1 내지 6개의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A, L^E, 및 L^Z는 각각 독립적으로, 서로 연결된 1 내지 15개의 기, 1 내지 12개의 기, 또는 1 내지 10개의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A, L^E, 및 L^Z는 각각 독립적으로, 서로 연결된 1 내지 5개의 기, 1 내지 4개의 기, 1 내지 3개의 기, 또는 하나 또는 두 개의 기로 구성된다. 일부 구현예에서, L^A, L^E, 및 L^Z는 각각 독립적으로, 서로 연결된 1 내지 4개의 기, 1 내지 3개의 기, 또는 하나 또는 두 개의 기로 구성된다.

일부 구현예에서, L^A는 이고, L^Z는 이고, L^E는 이고, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-D의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이되,

[화학식 I-D]

식 중,

A, Z, E 및 T는 화학식 I에 정의된 바와 같고

R^A는 및 에서 선택되고,

R^Z는 및 에서 선택되고,

R^E는 및 에서 선택되고,

L^E1-A, L^E2-A, L^E1-Z, L^E2-Z 및 L^E3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

일부 구현예에서, T는, 각각 동일하거나 상이하고, L^A2(또는 대안으로 T^A, L^A1 또는 A), L^Z2(또는 대안으로 T^Z, L^Z1 또는 Z) 및 L^E2(또는 대안으로 T^E, L^E1 또는 E)에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 예시적인 구현예에서, T는 라이신 또는 DAB이다. 예시적인 구현예에서, T는 라이신이다. 따라서, 예시적인 구현예에서, 화학식 I-D의 화합물은 하기 화학식 I-E 또는 I-F의 화합물이다.

[화학식 I-E]

[화학식 I-F]

.

일부 구현예에서, p 및 r이 각각 0인 경우, L^A1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고, L^Z1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고, L^E1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고, 화학식 I-D의 화합물은 화학식 I의 화합물과 동일하다.

일부 구현예에서, T^A, T^Z 및 T^E는 각각 독립적으로 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이되, 이들은 동일하거나 상이하고 각각 L^A1, L^A2 및 R^A(또는 대안으로 A 및 T)에, L^Z1, L^Z2 및 R^Z(또는 대안으로 Z 및 T)에, 및 L^E1, L^E2 및 R^E(또는 대안으로 E 및 T)에 결합한다. 일부 구현예에서, T^A, T^Z 및 T^E는 각각 독립적으로 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이되, 이들은 동일하거나 상이하고 L^A1, L^A2 및 R^A(또는 대안으로 A 또는 T)에, L^Z1, L^Z2 및 R^Z(또는 대안으로 Z 및 T)에, 및 L^Ed1, L^E2 및 R^E(또는 대안으로 E 및 T), 아마이드기, 싸이오요소기, 요소 또는 싸이오아마이드기에 결합한다. 일부 구현예에서, L^A1, L^A2 및 R^A(또는 대안으로 A 또는 T) 및 L^Ed1, L^E2 및 R^E(또는 대안으로 E 및 T)에 결합하는 경우, 에스터기, 싸이오에스터기, 카보네이트기, 카바메이트기, 이황화 결합, 하이드라존기, 또는 옥사임기, 예컨대 케톡사임 또는 알독사임이 더 형성된다. 일부 구현예에서, T^A, T^Z 및 T^E는 라이신 및/또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기 (TMA) 잔기에서 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, T^A, T^Z 및 T^E는 라이신 및/또는 글루타민, DAB 및 TMA에서 유래한 아미노산 잔기에서 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, T^A, T^Z 및 T^E는 라이신에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기에서 각각 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R^A는 이고, L^A1, L^A2및 L^A3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 L^A이다. 일부 구현예에서, A¹ 및 A는 동일하다. 일부 구현예에서, A¹ 및 A는 상이하다.

일부 구현예에서, R^Z는 이고, L^Z1, L^Z2및 L^Z3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 L^Z이다. 일부 구현예에서, Z² 및 Z는 동일하다. 일부 구현예에서, Z² 및 Z는 상이하다.

일부 구현예에서, R^E는 이고, L^E1, L^E2및 L^E3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 L^E이다. 일부 구현예에서, E³ 및 E는 동일하다. 일부 구현예에서, E³ 및 E는 상이하다.

일부 구현예에서, 1 내지 3개의 L^A3, L^E1-A L^E2-A, L^A1-Z, L^A2-Z, L^E1-Z, L^E2-Z, L^E3, L^A1-E 및 L^A2-E는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, 하나 또는 두 개의 L^A3, L^E1-A L^E2-A, L^A1-Z, L^A2-Z, L^E1-Z, L^E2-Z, L^E3, L^A1-E 및 L^A2-E는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, 각각의 절단 가능 링커는 1 내지 3개의 절단 가능 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 절단 가능 링커는 하나 또는 두 개의 절단 가능 모이어티를 포함한다.

일부 구현예에서, m은 1이고, n 및 o는 모두 0이고, R^A는 이고, 화학식 I-D의 화합물은 하기 화학식 I-G의 화합물이되,

[화학식 I-G]

식 중,

A, Z, E 및 T는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

L^A1, L^A2 및 L^A3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

A¹은 화학식 I에 정의된 바와 같은 A이고, A¹ 및 A는 동일하거나 상이하고,

L^Z1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

L^E1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

단, 적어도 하나의 L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1은 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, T^A는, 동일하거나 상이하고 L^A1, L^A2 및 R^A(또는 대안으로 A 및/또는 T)에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 예시적인 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, T^A는 라이신에서 유래한 아미노산 잔기 또는 트라이메스산 잔기이다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, A¹ 및/또는 A는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 각각 독립적으로 선택된다.

예시적인 구현예에서, Z는 이다.

예시적인 구현예에서, E는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, 하나 이상의 L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL, 또는 이의 D 거울상이성질체, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서 하나 이상의 L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,

효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Glu, Lys, Phe, Tyr 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 , 및 , , , 에서 선택되는 적어도 하나의 기 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드을 서열 독립적으로 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상은 각각 독립적으로 , , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함하는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상은 각각 독립적으로 하나 이상의 , 및 , 및 에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함하는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 각각 독립적으로 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상은 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기 및 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^Z1은 , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, A¹ 및 A는 모두 동일하다. 일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1 및 L^A3은 모두 동일하고, A¹ 및 A는 모두 동일하다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서, L^A1, L^A2 및 L^A3은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, 화학식 I-G의 화합물에서 L^E1은 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^A3은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^A2는 절단 가능 링커이고, L^E1은 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^A3은 각각 독립적으로 절단 가능 링커이고, L^A2는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^E1은 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^A3은 모두 동일하다.

일부 구현예에서, n은 1이고, m 및 o는 모두 0이고, R^Z는 이고, 화학식 I-D의 화합물은 하기 화학식 I-H의 화합물이되,

[화학식 I-H]

식 중,

A, Z, E 및 T는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

Z³은 화학식 I에 정의된 바와 같은 Z이고 동일하거나 상이하고,

L^A1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

L^Z1, L^Z2 및 L^Z3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

L^E1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

단, L^A1 및 L^E1 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, T^Z는, 동일하거나 상이하고 L^Z1(또는 대안으로 Z), L^Z2(또는 대안으로 T) 및 Z³에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 예시적인 구현예에서, T^Z는 라이신에서 유래한 아미노산 잔기 또는 산 잔기이다. 예시적인 구현예에서, T^Z는 트라이메스산 잔기이다.

예시적인 구현예에서, Z 및/또는 Z³은 이다.

예시적인 구현예에서, E는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, A는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^A1 및 L^E1 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^A1 및 L^E1 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^A1 및 L^E1 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고 다른 하나는 직접 결합이다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^E1은 각각 독립적으로 비절단 가능 링커이고, 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^E1은 동일하다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^E1은 중 두 개 이상을 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^A1 및/또는 L^E1 중 하나 또는 모두는 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^A1 및/또는 L^E1 중 하나 또는 모두는 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Glu, Lys, Phe, Tyr 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기, 및 , 및 , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^E1은 절단 가능 링커이고, 절단 가능 링커는 하나 이상의 , 및 , 및 , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서 L^Z1 및/또는 L^Z3은 각각 독립적으로 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z1 및 L^Z3은 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^Z1 및/또는 L^Z3은 각각 독립적으로 , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 더 포함한다. 일부 구현예에서, L^Z1 및/또는 L^Z3은 각각 독립적으로 하나 이상의 를 더 포함한다. 일부 구현예에서, L^Z1 및 L^Z3은 모두 동일하다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서 L^Z2는 , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^A1은 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고 L^E1은 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A1은 절단 가능 링커이고, L^E1은 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z1 및 L^Z3은 모두 동일한 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서 Z² 및 Z는 모두 동일하다. 일부 구현예에서, 화학식 I-H의 화합물에서, L^Z1 및 L^Z3은 모두 동일하고 Z¹ 및 Z는 모두 동일하다.

일부 구현예에서, o는 1이고, m 및 n은 모두 0이고, R^E는 이고, 화학식 I-D의 화합물은 하기 화학식 I-I의 화합물이되,

[화학식 I-I]

식 중,

A, Z, E 및 T는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

E³은 화학식 I에 정의된 바와 같은 E이고, E³ 및 E는 동일하거나 상이하고,

L^A1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

L^E1, L^E2 및 L^E3은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

L^A1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

L^Z1은 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

단, L^E1, L^E2 및 L^E3 및 L^A1 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 T^E는, 동일하거나 상이하고 L^E1(또는 대안으로 E), L^E2(또는 대안으로 T) 및 E³에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 예시적인 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 T^E는 라이신에서 유래한 아미노산 잔기 또는 트라이메스산 잔기이다.

예시적인 구현예에서, Z는 이다.

예시적인 구현예에서, E 및/또는 E³은 각각 독립적으로 DOTA 및 DOTAGA에서 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 A는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^E1, L^E2및 L^E3 중 임의의 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL, 또는 이의 D 거울상이성질체, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^E1, L^E2및 L^E3 중 임의의 하나는 비절단 가능 링커이고, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서 L^E1, L^E2 및 L^E3 중 임의의 하나는 비절단 가능 링커이고, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서 L^E1 및 L^E3은 각각 독립적으로 비절단 가능 링커이고, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고 L^E2는 직접 결합이다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E3은 각각 독립적으로 비절단 가능 링커이고, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, L^E3은 직접 결합 또는 중 하나 이상이다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E3은 각각 독립적으로 중 두 개 이상을 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3 및 L^A1 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3 및 L^A1 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Glu, Lys, Phe, Tyr 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기, 및 , 및 , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^A1이 절단 가능 링커인 경우, 절단 가능 링커는 하나 이상의 , 및 , 및 , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^Z1은 직접 결합 또는 , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 화학식 I-G의 화합물에서 L^E1, L^E2 및 L^E3은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, 화학식 I-I의 화합물에서 L^A1은 화학식 I에서 L^A에 대해 정의된 바와 같은 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E3은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^E2는 화학식 I에서 L^A에 대해 정의된 바와 같은 절단 가능 링커이고, L^A1은 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E3은 각각 독립적으로 절단 가능 링커이고, L^E2는 직접 결합 또는 화학식 I에서 L^A에 대해 정의된 바와 같은 비절단 가능 링커이고, L^A1은 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E3은 모두 동일하다.

일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 E³ 및 E는 모두 동일하다. 일부 구현예에서, 화학식 I-I의 화합물에서 L^E1 및 L^E3은 모두 동일하고, E³ 및 E는 모두 동일하다.

일부 구현예에서, m은 1이고, n 및 o는 모두 0이고, R^A는 이되, q 및 p는 0이고 화학식 I-D의 화합물은 하기 화학식 I-J의 화합물이되,

[화학식 I-J]

식 중,

A, Z, T 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같고,

E¹은 화학식 I에 정의된 바와 같은 E이고 E¹ 및 E는 동일하거나 상이하고,

Z¹은 화학식 I에 정의된 바와 같은 Z이고 Z¹ 및 Z는 동일하거나 상이하고,

T^A 및 T^A1은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 T이고, T^A, T^A1, 및 T는 동일하거나 상이하고,

L^Z1 및 L^Z1-A는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

L^E1 및 L^E1-A는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

단, 적어도 하나의 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 각각의 T, T^A, 및 T^A1은, 각각 동일하거나 상이하고, L^A2(또는 대안으로 T^A), L^Z1(또는 대안으로 Z) 및 L^E1(또는 대안으로 E)에, L^A1(또는 대안으로 A), L^A2(또는 대안으로 T) 및 L^A3(또는 대안으로 T^A1)에, 및 L^A3(또는 대안으로 T^A), L^Z1-A(또는 대안으로 Z¹) 및 L^E1-A(또는 대안으로 E¹)에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 일부 구현예에서, 각각의 T, T^A 및 T^A1은 라이신 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기에서 독립적으로 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 A는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 Z¹ 및/또는 Z는 이다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 E¹ 및/또는 E는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL, 또는 이의 D 거울상이성질체, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기, , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 , , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 포함하고, Glu, Lys, Phe, Tyr에서 유래한 아미노산 잔기 및 이의 D 거울상이성질체, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 중 하나 이상 및 , 및 , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및/ L^E1-A 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 독립적으로 중 하나 이상을 더 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-J의 화합물에서 L^Z1 및 L^Z1-A는 각각 독립적으로 , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^E1, L^E1-A, L^A1, L^Z1 및 L^Z1-A는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^A2 및 L^A3은 각각 독립적으로 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^E1, L^E1-A, L^A1, L^Z1 및 L^Z1-A는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^A2 및 L^A3 중 하나는 비절단 가능 링커이고 다른 하나는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A1은 절단 가능 링커이고, L^E1, L^E1-A, L^Z1, L^Z1-AL^A2 및 L^A3은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A2 및 L^A3은 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^Z1 및 L^Z1-A는 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E1-A는 모두 동일하다.

일부 구현예에서, o는 1이고, n 및 m은 모두 0이고, R^E는 이되, t 및 u는 0이고 화학식 I-D의 상기 화합물은 하기 화학식 I-K의 화합물이되,

[화학식 I-K]

식 중,

A, Z, T 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같고

A³은 화학식 I에 정의된 바와 같은 A이고, A³ 및 A는 동일하거나 상이하고,

Z³은 화학식 I에 정의된 바와 같은 Z이고, Z³ 및 Z는 동일하거나 상이하고,

L^A1 및 L^A1-E는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

T^E 및 T^E1은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 T이고, T, T^E, 및 T^E1은 동일하거나 상이하고,

L^Z1 및 L^Z1-E는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

단, L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 각각의 T, T^E 및 T^E1은, 각각 동일하거나 상이하고, L^A1(또는 대안으로 A), L^Z1(또는 대안으로 Z) 및 L^E2(또는 대안으로 T^E), L^E1(또는 대안으로 E), L^E2(또는 대안으로 T) 및 L^A3(또는 대안으로 T^E1)에, 및 L^E3(또는 대안으로 T^E), L^A1-E(또는 대안으로 A³) 및 L^Z1-2(또는 대안으로 Z³)에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 일부 구현예에서, 각각의 T, T^E 및 T^E1은 라이신 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기에서 독립적으로 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 A 및/또는 A³은 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 Z³ 및/또는 Z는 이다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물 E는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 임의의 하나 이상이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL, 또는 이의 D 거울상이성질체, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 임의의 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 , , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 포함하고, Glu, Lys, Phe, Tyr 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 중 하나 이상 및 , 및 , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 하나 이상은 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 임의로 중 하나 이상을 더 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-K의 화합물에서 L^Z1 및 L^Z1-E는 각각 독립적으로 , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^A1, L^A1-E, L^E1, L^Z1 및 L^Z1-E는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^E2 및 L^E3은 각각 독립적으로 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^A1, L^A1-E, L^E1, L^Z1 및 L^Z1-E는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^E2 및 L^E3 중 하나는 비절단 가능 링커이고 다른 하나는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^E1은 절단 가능 링커이고, L^A1, L^A1-E, L^Z1, L^Z1-E, L^E2 및 L^E3은 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^E2 및 L^E3은 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^Z1 및 L^Z1-E는 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^A1-E는 모두 동일하다.

일부 구현예에서, n은 1이고, m 및 o는 모두 0이고, R^Z는 이되, r 및 s는 0이고 화학식 I-D의 화합물은 하기 화학식 I-L의 화합물이되,

[화학식 I-L]

식 중,

A, Z, T 및 E는 화학식 I에 정의된 바와 같고

A²는 화학식 I에 정의된 바와 같은 A이고, A² 및 A는 동일하거나 상이하고,

E²는 화학식 I에 정의된 바와 같은 E이고, E² 및 E는 동일하거나 상이하고,

L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^A이고,

T^Z 및 T^Z1은 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 T이고, T, T^Z, 및 T^Z1은 동일하거나 상이하고,

L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

L^E1 및 L^E1-Z는 각각 독립적으로 화학식 I에 정의된 바와 같은 L^E이고,

L^Z1, L^Z2 및 L^Z3은 각각 독립적으로 화학식 1에 정의된 바와 같은 L^Z이고,

단, L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 적어도 하나는 절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, 각각의 T, T^Z 및 T^Z1은, 각각 동일하거나 상이하고, L^A1(또는 대안으로 A), L^E1(또는 대안으로 E) 및 L^Z2(또는 대안으로 T^Z), L^Z1(또는 대안으로 Z), L^Z2(또는 대안으로 T) 및 L^Z3(또는 대안으로 T^Z1)에, 및 L^Z3(또는 대안으로 T^Z), L^A1-Z(또는 대안으로 A²) 및 L^E1-Z(또는 대안으로 E²)에 결합하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기이다. 일부 구현예에서, 각각의 T, T^Z 및 T^Z1은 라이신 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기에서 독립적으로 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 A 및/또는 A²는 비치환 또는 치환 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H에서 독립적으로 선택된다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 Z는 이다.

예시적인 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 E 및 또는 E²는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 중 L^E1-Z중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL, 또는 이의 D 거울상이성질체, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, PCL 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기, , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,

적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O 및 OC(O)에 의해 방해받거나

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 , , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 포함하고, Glu, Lys, Phe, Tyr 및 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 중 하나 이상, 및 , 및 , 및 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는 효소로 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 임의로 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 적어도 하나는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 독립적으로 중 하나 이상을 더 포함한다.

일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^Z1, L^Z2 및 L^Z3은 각각 독립적으로 , , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^Z2 및 L^Z3은 각각 독립적으로 , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, 화학식 I-L의 화합물에서 L^Z1은 각각 독립적으로 , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이다.

일부 구현예에서, L^Z1, L^Z2, L^Z3, L^E1 및 L^E1-Z는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z1, L^Z2, L^Z3, L^E1 및 L^E1-Z는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^A1 및 L^A1-Z 중 하나는 비절단 가능 링커이고 다른 하나는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z1, L^Z2, L^Z3, L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^E1 및 L^E1-Z는 각각 독립적으로 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z1, L^Z2, L^Z3, L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고, L^E1 및 L^E1-Z중 하나는 비절단 가능 링커이고 다른 하나는 절단 가능 링커이다. 일부 구현예에서, L^Z2 및 L^Z3은 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^E1 및 L^E1-Z는 모두 동일하다. 일부 구현예에서, L^A1 및 L^A1-Z는 모두 동일하다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 목록에서 선택된다.

또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물.

킬레이트화 결합기는 방사성핵종을 복합체화할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 킬레이트화 결합기에 복합체화된 방사성동위원소를 더 포함한다.

따라서, 본 출원은 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 방사성핵종을 포함하는 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 또한 포함한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 C, N, F, S, Br, Ru, Tc, Ga, In, Zn, Gd, Bi, At, Cu, Pb, Fe, Ti, F, I, Y, Sr, Ra, P, Re, Sc, Zr, Rh, Pt, Rb, Au, Sn, Tl, Co, Pm, 란타나이드, 또는 악티나이드의 방사성동위원소이다.

일부 구현예에서, 란타나이드는 Lu, Sm, Ho, 또는 Tb.

일부 구현예에서, 악티나이드는 Ac 또는 Th이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S, ⁹⁹Tc, ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ⁸²Rb, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F, ¹²³l, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y , ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ¹⁰³Pd, ¹⁰⁹Pd, ¹⁰⁵Rh,^103mRh, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ⁹⁷Ru, ²²⁷Th, ²²⁹Th,³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹⁴⁹Tb,¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo, ⁵⁵Co, ⁴⁷Sc, ¹⁴⁹Pm 및 ¹⁶¹Ho에서 선택된다.

일부 구현예에서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ⁸²Rb, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F, ²⁰³Pb 및 ¹²³l에서 선택된다. 일부 구현예에서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹¹¹In이다. 일부 구현예에서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

일부 구현예에서, 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, 6²Cu, ¹⁹⁸Au, ⁹⁹Au, ^195mPt, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ^117mSn, ¹⁰³Pd, ¹⁰⁵Rh,^103mRh, ¹⁷⁷Lu, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ²²⁷Th, ²²⁹Th,¹⁴⁹Tb, ³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo, ⁴⁷Sc, ¹⁴⁹Pm 및 ¹⁶¹Ho에서 선택된다.

일부 구현예에서, 요법에 사용하기 위한 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu, ²¹²Pb 및 ²²⁵Ac에서 선택된다. 일부 구현예에서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

구현예에서 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 또는 염기 부가염이다. 적합한 염의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다(예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et aI., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조).

대상의 치료에 적합하거나 상용성인 산 부가염은 임의의 염기성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기산 부가염이다. 산 부가염을 형성하는 염기성 화합물에는 예를 들어 아민기를 포함하는 화합물이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산에는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산뿐만 아니라 산 금속염, 예컨대 오쏘인산 단일수소화 소듐 및 황산 수소 포타슘이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산에는 모노-, 다이- 및 트라이카복실산이 포함된다. 이러한 유기산의 예시는 예를 들어 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 퓨마르산, 말산, 타타산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 만델산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 다른 설폰산, 예컨대 메테인설폰산, 에테인설폰산 및 2-하이드록시에테인설폰산이다. 구현예에서, 일산 또는 이산 염이 형성되고, 이러한 염은 수화된 형태, 용매화된 형태 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재한다. 일반적으로, 산 부가염은 물과 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 녹으며 일반적으로, 유리 염기 형태에 비해 녹는점이 더 높음을 입증한다. 적절한 염의 선택 기준은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 옥살산염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다른 비약학적으로 허용되는 염이 예를 들어 실험실 용도로 본 출원의 화합물의 단리에서 또는 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 추후 전환하는 데 사용될 수 있다.

대상의 치료에 적합하거나 상용성인 염기 부가염은 임의의 산성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기염기 부가염이다. 염기 부가염을 형성하는 산 화합물에는 예를 들어 카복실산기를 포함하는 화합물이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기에는 수산화 리튬, 수산화 소듐, 수산화 포타슘, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 또는 수산화 바륨뿐만 아니라 암모니아가 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기에는 지방족, 지방족고리, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 아이소프로필아민, 메틸아민, 트라이메틸아민, 피콜린, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 이환식헥실아민, 라이신, 아르지닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로마인, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이 포함된다. 예시적인 유기 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이에틸아민, 이환식헥실아민, 콜린 및 카페인이다. 예를 들어, 화합물의 다른 곳에 에스터 작용기가 가수분해되지 않도록 적절한 염을 선택하는 것이 유용할 수 있다. 적절한 염의 선택 기준은 당업자에게 알려져 있을 것이다.

본 출원의 화합물의 용매화물에는 예를 들어 약학적으로 허용되는 용매로 제조된 것이 포함된다. 이러한 용매의 예에는 물(생성된 용매화물을 수화물이라고 함) 및 에탄올 등이 포함된다. 적합한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 허용 가능하다.

본 출원의 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 화합물이 하나 초과의 비대칭 중심을 갖는 경우 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 임의의 비율의 이의 혼합물은 본 출원의 범위 내에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 입체화학은 본원에 나열된 임의의 주어진 화합물에 도시된 바와 같을 수 있지만, 이러한 화합물은 특정 양(예를 들어, 20% 미만, 적합하게는 10% 미만, 더욱 적합하게는 5% 미만)의 대안 입체화학을 갖는 본 출원의 화합물을 또한 함유할 수 있다. 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 이의 라세미 혼합물로서의 임의의 광학 이성질체가 본 출원의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 출원의 화합물은 다양한 호변이성체 형태로 또한 존재할 수 있고, 화합물이 형성하는 임의의 호변이성체 형태뿐만 아니라 이의 혼합물이 본 출원의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 출원의 화합물은 다양한 다형성 형태로 더 존재할 수 있고, 임의의 다형성물 또는 형성되는 이의 혼합물이 본 출원의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

III. 본 출원의 조성물 및 키트

본 출원의 화합물 및 복합체는 하나 이상의 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 조성물로 적합하게 제형화된다. 따라서, 본 출원은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 및 담체를 포함하는 조성물을 또한 포함한다. 본 출원의 화합물 또는 복합체는 생체 내 투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태로 대상에 투여하기 위한 약학적 조성물로 적합하게 제형화된다. 따라서, 본 출원은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 더 포함한다. 본 출원의 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다.

본 출원은

위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및

본 출원은

위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 방사성동위원소, 및

임의로, 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하고 방사성동위원소를 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트를 또한 포함한다.

본 출원은

위에 정의된 바와 같은 본 출원의 하나 이상의 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및

일부 구현예에서, 위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 방사성동위원소가 하나 이상의 약학적 조성물이 있는 각각의 키트에 존재한다.

일부 구현예에서, 위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 위에 정의된 바와 같은 하나 이상의 방사성동위원소를 포함하는 약학적 조성물이 후술된 바와 같이 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 비경구 투여는 주사에 의한다.

일부 구현예에서, 키트는 약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균처리한 주사용수[bacteriostatic water for injection, BWFI], 인산염 완충 식염수, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용되는 완충액은 키트에서 하나 이상의 용기, 예컨대 바이알 또는 앰플에 존재한다.

일부 구현예에서, 키트는 영상화에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 요법에 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 본 출원의 임의의 방법을 수행하도록 개조 및/또는 마련된다. 따라서, 본 출원은 본 출원의 임의의 방법을 수행하도록 개조 및 마련된 약?e적 패키지 또는 키트를 또한 포함한다.

본 출원의 화합물 또는 복합체는 당업자가 이해할 일부 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상에 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 경구, 흡입, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 질, 패취, 펌프, 미니펌프, 국소 또는 경피 투여에 의해 투여되고 이에 따라 약학적 조성물이 제형화된다. 일부 구현예에서, 투여는 주기적 또는 연속 전달을 위한 펌프에 의한다. 적합한 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition)] 및 1999년에 출판된 문헌[The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)]에 기재되어 있다.

비경구 투여에는 위장[gastrointestinal, GI]관 이외의 전신 전달 경로가 포함되고, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내(예를 들어 에어로졸 사용에 의함), 척수강내, 직장 및 국소(패취 또는 다른 경피 전달 장치 사용 포함) 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 일부 기간에 걸쳐 연속 주입에 의할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 출원의 화합물 또는 복합체는 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체를 사용하거나 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 내포될 수 있거나, 정제로 타정되거나, 직접 식이 음식물에 포함되어 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 부형제와 함께 포함되어 섭취 가능한 정제, 구강정제, 트로키제, 캡슐제, 캐플릿제, 펠릿제, 과립제, 구중정, 껌제, 산제, 시럽제, 엘릭서제, 웨이퍼제, 수용액 및 현탁액 등의 형태로 사용된다. 정제의 경우 사용되는 담체에는 유당, 옥수수 전분, 시트르산 소듐 및 인산 염이 포함된다. 약학적으로 허용되는 부형제에는 결합제(예를 들어, 전호화 옥수수[maize] 전분, 폴리바이닐파이롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 충전제(예를 들어, 유당, 결정 셀룰로스 또는 인산칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 전분 글리콜산 소듐), 또는 습윤제(예를 들어, 라우릴 황산 소듐)이 포함된다. 구현예에서, 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅된다. 경구 투여용 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 펠릿제 또는 과립제의 경우, 유효 성분의 방출을 조절하도록 설계된 pH 민감성 장용 코팅제, 예컨대 유드라짓(Eudragits)™이 임의로 사용된다. 경구 투여 형태에는 변형 방출, 예를 들어 즉시 방출 및 시한 방출 제형이 또한 포함된다. 조절 방출 제형의 예에는 예를 들어 코팅된 정제, 삼투성 전달 장치, 코팅된 캡슐제, 미세캡슐화된 미소구체, 응집된 입자, 예를 들어 분자체 유형 입자의 형태 또는 뭉치거나 섬유 덩어리로 유지되는 미세한 중공 투과성 섬유 다발, 또는 잘게 잘린 중공 투과성 섬유의 형태로 사용되는, 예를 들어 지속 방출[sustained-release, SR], 서방출[extended-release, ER, XR 또는 XL], 시간 방출[time-release] 또는 시한 방출[timed-release], 제어 방출[controlled-release, CR], 또는 연속 방출[continuous-release, CR 또는 Contin]형이 포함된다. 시한 방출 조성물은 예를 들어 리포솜으로서 또는 유효 화합물이 차별적으로 분해 가능한 코팅, 예컨대 미세캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 보호되는 것으로 제형화된다. 리포솜 전달 시스템에는 예를 들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포를 포함한다. 일부 구현예에서, 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린에서 형성될 수 있다. 캡슐제 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 담체 또는 희석제에는 유당 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다.

일부 구현예에서, 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 액제, 시럽제 또는 현탁액 형태를 취하거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구조화하기 위한 건조 생성물로 적합하게 존재한다. 수성 현탁액 및/또는 유제가 경구로 투여되는 경우, 본 출원의 화합물은 적합하게 현탁되거나 유화제 및/또는 현탁제와 조합되는 유성상 중에 용해된다. 원한다면, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다. 이러한 경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 소비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 오일 에스터, 또는 에틸 알코올) 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 방법에 의해 제조된다. 유용한 희석제는 유당과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

예를 들어 주사용 생성물을 제조하기 위해 본 출원의 화합물을 동결 건조하고 수득한 동결건조물을 사용하는 것 또한 가능하다.

일부 구현예에서, 본 출원의 화합물 또는 복합체는 비경구로 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 화합물의 용액은 계면활성제, 예컨대 하이드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물에서 제조된다. 일부 구현예에서, 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 이의 혼합물 중에, 알코올이 존재하거나 존재하지 않고, 오일 중에 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다. 당업자는 적합한 제형을 제조하는 방법을 알고 있을 것이다. 비경구 투여를 위해, 일반적으로 본 출원의 화합물의 멸균 용액을 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조정하고 완충시킨다. 정맥 내 사용의 경우, 용질의 총 농도를 조절하여 제제가 등장성이 되도록 해야 한다. 안구 투여의 경우, 연고제 또는 점안 가능 액체는 예컨대, 어플리케이터 또는 점안기와 같은 당업계에 알려진 안구 전달 시스템에 의해 전달된다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 점액유사체, 예컨대 하이알루론산, 황산 콘드로이틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리바이닐 알코올, 보존제, 예컨대 소르브산, EDTA 또는 벤질 염화 크로뮴, 및 일반적인 양의 희석제 또는 담체를 포함한다. 폐 투여의 경우, 에어로졸 형성을 가능하게 하는 데 적합한 희석제 또는 담체가 선택될 것이다.

일부 구현예에서, 본 출원의 화합물 또는 복합체는 통상적인 카테터 삽입 기법 또는 주입을 사용하는 것을 포함하여 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화된다. 주사용 제형은 예를 들어, 방부체가 첨가된 단위 제형, 예를 들어 앰플 또는 다회투여 용기로 제시된다. 일부 구현예에서, 조성물은 멸균 현탁액, 유성 또는 수성 비히클 중 용액 또는 유제와 같은 형태를 취하고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 모든 경우에서 형태는 멸균 상태여야 하고 용이한 주사능[syringability]이 존재하는 정도로 유동성이어야 한다. 또는, 본 출원의 화합물 또는 복합체는, 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균된 무발열원 물을 사용하여 재구성하기 위한 멸균 분말 형태인 것이 적합하다.

일부 구현예에서, 비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 액제, 젤제 및 산제로 편리하게 제형화된다.

구강 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 구중정 및 향정제가 포함되되, 본 출원의 화합물 또는 복합체는 담체, 예컨대 설탕, 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제형화된다.

본 출원의 화합물 또는 복합체의 좌제 형태는 질, 요도 및 직장 투여에 유용하다.

일부 구현예에서 본 출원의 화합물 또는 복합체는 표적화 가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링된다. 이러한 중합체에는 폴리바이닐파이롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파트아마이드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신이 포함된다. 또한, 일부 구현예에서, 본 출원의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 계열, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 뷰티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트 및 하이드로젤의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링된다.

이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 본 출원의 화합물 또는 복합체는 그 자체로 적합하게 사용될 수 있지만, 본 출원의 하나 이상의 화합물(유효 성분)이 약학적으로 허용되는 담체와 회합된 약학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 하여 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량% 또는 약 0.10 중량% 내지 약 70 중량%의 유효 성분, 및 약 1 중량% 내지 약 99.95 중량% 또는 약 30 중량% 내지 약 99.90 중량%의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이다.

III. 본 출원의 방법 및 용도

따라서, 본 출원은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 또한 포함한다. 본 출원은 질환 또는 장애의 치료를 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도뿐만 아니라 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도를 또한 포함한다. 본 출원은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 더 포함한다.

하나의 구현예에서, 화합물 또는 복합체의 표적 결합기의 표적은 질환 세포상에 존재한다. 실제로, 세포 표면상의 수용체의 존재 및/또는 과발현은 암세포를 포함하는 많은 질환 연관 세포의 특징[hallmark]이다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 표적 결합기의 표적(예를 들어 세포 표면 수용체)은 암세포상에 존재하고 질환 또는 장애는 암이다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 표적 결합기의 표적은 PSMA이고, 질환 또는 장애는 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 표적 결합기의 표적은 소마토스타틴 수용체 2이고 질환 또는 장애는 신경내분비 종양이다.

하나의 구현예에서, 질환 또는 장애는 암이다.

구현예에서, 암은 성체 급성 림프구성 백혈병, 아동기 급성 림프구성 백혈병, 성체 급성 골수성 백혈병, 부신 피질 암종, 아동기 부신 피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성 종양, 항문암, 아동기 소뇌 성상세포종, 아동기 대뇌 성상세포종, 간 외 담관암, 방광암, 아동기 방광암, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 아동기 뇌간 신경아교종, 성체 뇌 종양, 아동기 뇌 종양 뇌간 신경아교종, 아동기 뇌 종양 대뇌 성상세포종, 아동기 뇌 종양 대뇌 성상세포종/악성 신경아교종, 아동기 뇌 종양 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 아동기 뇌 종양 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 아동기 뇌 종양(기타), 유방암, 유방암 및 임신, 아동기 유방암, 남성 유방암, 아동기 기관지 선종/카르시노이드, 아동기 카르시노이드 종양, 위장 카르시노이드 종양, 부신 피질 암종, 도세포 암종, 미지의 원발성 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 아동기 소뇌 성상세포종, 아동기 대뇌 성상세포종/악성 신경아교종, 자궁경부암, 아동기 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 건초의 투명세포육종, 결장암, 아동기 결장 직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 아동기 상의세포종, 난소 상피암, 식도암, 아동기 식도암, 유잉 계열 종양, 아동기 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간 외 담관암, 안구내 흑색종 눈암, 망막모세포종 눈암, 담낭암, 위장(위) 암, 아동기 위장(위) 암, 위장 카르시노이드 종양, 아동기 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양, 임신성 영양막 종양, 아동기 뇌간 신경아교종, 아동기 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 털세포백혈병, 두경부암, 성체(원발성) 간세포성(간) 암, 아동기(원발성) 간세포성(간) 암, 성체 호지킨 림프종, 아동기 호지킨 림프종, 임신 중 호지킨 림프종, 하인두암, 아동기 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 안구내 흑색종, 도세포 암종(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 후두암, 아동기 후두암, 성체 급성 림프구성 백혈병, 아동기 급성 림프구성 백혈병, 성체 급성 골수성 백혈병, 아동기 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 구순암 및 구강암, 성체(원발성) 간암, 아동기(원발성) 간암, 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 성체 급성 림프아구성 백혈병, 아동기 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, AIDS-관련 림프종, 중추신경계(원발성) 림프종, 피부 T-세포 림프종, 성체 호지킨 림프종, 아동기 호지킨 림프종, 임신 중 호지킨 림프종, 성체 비호지킨 림프종, 아동기 비호지킨 림프종, 임신 중 비호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 남성 유방암, 성체 악성 중피종, 아동기 악성 중피종, 악성 흉선종, 아동기 수모세포종, 악성 흑색종, 안구내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 잠재적 원발성의 전이성 편평 경부암, 아동기 다발성 내분비선 종양증, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 만성 골수성 백혈병, 아동기 급성 골수 백혈병, 다발성 골수종, 만성골수증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 아동기 비인두암, 신경아세포종, 성체 비호지킨 림프종, 아동기 비호지킨 림프종, 임신 중 비호지킨 림프종, 비소세포성 폐암, 아동기 구강암[oral cancer], 구강 및 구순암, 구인두암, 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종, 아동기 난소암, 난소 상피암, 난소 생식세포 종양, 난소 저악성 잠재적 종양, 췌장암, 아동기 췌장암, 도세포 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 크롬친화세포종, 아동기 송과체 천막상부 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 임신 및 호지킨 림프종, 임신 및 비호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 성체 원발성 간암, 아동기 원발성 간암, 전립선암, 직장암, 신장세포(신장) 암, 아동기 신장세포 암, 신우 및 요관 이행세포 암, 망막모세포종, 아동기 횡문근육종, 침샘암, 아동기 침샘암, 유잉 계열 종양 육종, 카포시 육종, 골의 육종(골육종)/악성 섬유성 조직구종, 아동기 횡문근육종 육종, 성체 연조직 육종, 아동기 연조직 육종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 아동기 피부암, 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소세포성 폐암, 소장암, 성체 연조직 육종, 아동기 연조직 육종, 전이성 잠재적 원발성 편평 경부암, 위(위장)암, 아동기 위(위장)암, 아동기 천막상부 원발성 신경외배엽 종양, 피부 T-세포 림프종, 고환암, 아동기 흉선종, 악성 흉선종, 갑상선암, 아동기 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 위장 영양막 종양, 아동기 미지의 원발성 부위 암, 아동기 희귀암, 요관 및 신우 이행세포암, 요도암, 자궁육종, 질암, 아동기 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 빌름스 종양 및 신경내분비 종양에서 선택되지만, 이에 제한되지 않는다. 전술한 암의 전이는 본원에 기재된 방법에 따라 또한 치료될 수 있다.

구현예에서, 암은 전립선암 또는 신경내분비 종양이다.

구현예에서, 암은 PSMA 양성 암이다. 일부 구현예에서, PSMA 양성 암은 전립선암이다.

치료의 유효성은 특정 암을 진단 또는 치료하는 임의의 알려진 방법과 연관되어 결정된다. 암의 하나 이상의 증상의 완화는 화합물 또는 복합체가 임상적 유익성을 부여함을 표시한다.

화합물 또는 복합체는 화학요법, 방사선 및/또는 면역종양학 요법을 포함하는 적어도 하나의 추가 암 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 다른 암 요법은 적어도 하나의 추가적인 암 요법과 임의의 순서로, 예를 들어 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 '암을 치료하는'은 암의 진행 또는 암과 연관된 증상 또는 상태의 역전, 완화, 또는 억제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. '암을 치료하는'은 대상에서 생존을 연장하는 것을 또한 포함한다. 생존은 본원에 기재된 세포독성제 또는 조성물을 사용한 치료 없이 예상될 생존에 비해 적어도 1, 2, 3, 6 또는 12개월, 또는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 10년 임의로 연장된다. '암을 치료하는'은 종양 질량을 감소시키는 것 및/또는 종양을 감소시키는 것을 또한 포함한다. 임의로, 종양 질량 및/또는 종양 부담은 본원에 기재된 세포독성제 또는 조성물을 사용한 치료 후 적어도 5, 10, 25, 50, 75 또는 100% 감소된다. '암을 치료하는'은 종양의 공격성, 등급, 및/또는 침습성을 감소시키는 것을 또한 포함한다.

본 출원은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 유효량을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 세포에서 증식 활동을 억제하는 방법을 또한 포함한다. 본 출원은 세포에서 증식 활동을 억제하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도뿐만 아니라 세포에서 증식 활동을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도를 또한 포함한다. 본 출원은 세포에서 증식 활동을 억제하는 데 사용하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 하나 이상의 화합물 또는 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 더 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 화합물 또는 복합체는 요법에 사용하기 위한 방사성핵종, 임의로 ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁹⁸Au, ⁹⁹Au, ^195mPt, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ^117mSn, ¹⁰³Pd, ^103mRh, ¹⁷⁷Lu, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ²²⁷Th, ³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo 또는 ¹⁶¹Ho를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹¹¹In이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

본 출원은 영상화에 사용하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 영상화 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 대상에서 조직을 영상화하고, 방출된 감마선을 검출하기 위해 영상화 기법을 적용하는 방법을 또한 포함한다.

본 출원은 조직의 영상화를 위해 영상화에 사용하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도뿐만 아니라 조직의 영상화를 위한 의약의 제조를 위한 영상화에 사용하기 위한 방사성핵종을 포함하는 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도를 또한 포함한다. 본 출원은 조직을 영상화하는 데 사용하기 위한 방사성핵종을 포함하는 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 용도는 방출된 감마선을 검출하기 위해 영상화 기법을 적용하는 단계를 더 포함한다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 화합물 또는 복합체는 영상화에 사용하기 위한 방사성핵종, 임의로 ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F, ²⁰³Pb 또는 ¹²³l를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹¹¹In이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

본 출원은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 진단 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계 및 방출된 감마선을 검출하기 위해 영상화 기법을 적용하는 단계에 의해 대상에서 암을 진단하는 방법을 또한 포함한다. 본 출원은 암을 진단하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도뿐만 아니라 암을 진단하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도를 또한 포함한다. 본 출원은 암을 진단하는 데 사용하기 위해 영상화에 사용하기 위한 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 용도는 방출된 감마선을 검출하기 위해 영상화 기법을 적용하는 단계를 더 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 영상화에 사용하기 위한 방사성핵종, 임의로 ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F 또는 ¹²³l를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹¹¹In이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 방사성핵종은 ¹⁷⁷Lu이다.

일부 구현예에서, 질환 또는 장애, 예컨대 암을 치료하는, 또는 표적 외 세포, 조직 및/또는 기관과 비교하여 표적 세포, 조직 및/또는 기관에서 본 출원의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 흡수율이 더 큰 조직을 영상화하는 또는 암을 진단하는. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애, 예컨대 암을 치료하는, 또는 표적 외 세포, 조직 및/또는 기관과 비교하여 및 본 출원의 화합물 또는 복합체에서 절단 가능 모이어티(들)의 존재를 제외하고, 달리 동일한 화합물 또는 복합체와 비교하여, 표적 세포, 조직 및/또는 기관에서 본 출원의 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 흡수율이 더 큰 조직을 영상화하는 또는 암을 진단하는.

정상 기관에 대한 방사성핵종 노출의 양을 최소화하고 비표적 수용체 발현 세포에 축적될 가능성이 적은 대사물로 방사성 리간드를 의도적으로 분해하기 위해, 본 발명자는 방사성 리간드 화합물에 절단 가능 링커를 도입했다.

구현예에서, 유효량은 인자, 예컨대 대상의 질환 상태, 연령, 성별 및/또는 체중에 따라 다양하다. 추가 구현예에서, 유효량에 상응할 것인 주어진 화합물 또는 복합체의 양은 인자, 예컨대 주어진 화합물 또는 복합체, 약학적 제형, 투여 경로, 병태, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상의 정체 등에 따라서 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 구현예에서, 유효량은 이를 사용한 치료 후 임의의 질환 증상의 개선 또는 감소로서의 소견을 나타내는 양이다.

구현예에서, 화합물 또는 복합체는 적어도 주당 1회 투여된다. 그러나 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 복합체는 2주, 3주 또는 1개월당 약 1회 대상에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 복합체는 주당 약 1회 내지 약 일일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 또는 복합체는 일일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자, 예컨대 질환, 장애 또는 병태의 중증도, 대상의 연령, 본 출원의 화합물의 농도 및/또는 활성, 및/또는 이의 조합에 좌우된다. 치료에 사용되는 화합물 또는 복합체의 유효 투여량은 특정 치료 요법[regimen] 과정에 걸쳐 증가되거나 또는 감소될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 알려진 표준 진단 검정에 의해 결과가 나오고 명백해질 수 있다. 일부 경우에는 만성 투여가 필요하다. 예를 들어, 화합물 또는 복합체는 대상을 치료하기에 충분한 양 및 지속 기간 동안 대상에 투여된다.

구현예에서, 대상은 포유동물이다. 또 다른 구현예에서, 대상은 인간이다. 구현예에서, 대상은 비인간 동물이다. 구현예에서, 대상은 개이다. 구현예에서, 대상은 고양이이다. 따라서, 본 출원의 화합물, 방법 및 용도는 인간 및 수의학적 모두의 질병, 장애 및 병태에 관한 것이다.

본 출원의 화합물 또는 복합체의 투여량은 많은 인자, 예컨대 화합물의 약력학적 특성, 투여 방식, 수용자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성격 및 정도, 치료 빈도 및 있는 경우 병용 치료의 유형 및 치료될 대상에서 화합물의 청소율에 따라 다양하다. 당업자 중 한 명은 위의 인자를 기준으로 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 출원의 화합물 또는 복합체는 임상 반응에 따라, 필요에 따라 조정되는 적합한 투여량으로 초기에 투여된다. 투여량은 본 출원의 화합물의 혈청 수준을 약 0.01 μg/cc 내지 약 1,000 μg/cc, 또는 약 0.1 μg/cc 내지 약 100 μg/cc로 유지하도록 일반적으로 선택될 것이다. 대표적인 예로서, 본 출원의 하나 이상의 화합물의 경구 투여량은 성인의 경우 하루당 약 1 mg 내지 하루당 약 1,000mg, 적합하게는 하루당 약 1 mg 내지 하루당 약 500mg, 보다 적합하게는 하루당 약 1 mg 내지 하루당 약 200 mg의 범위일 것이다. 비경구 투여의 경우, 투여될 대표적인 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 경구 투여의 경우, 대표적인 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 좌제 형태로 투여하는 경우, 대표적인 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다.

IV. 본 출원의 화합물의 제조 방법

본 출원의 화합물 및/또는 복합체 또는 대조 화합물은 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 특정 구조적 특징 및/또는 치환기의 선택은 일 공정을 또 다른 절차보다 선택하는 데 영향을 줄 수 있다. 본 출원의 주어진 화합물 및/또는 복합체 또는 대조 화합물 I를 제조하기 위한 특정 절차의 선택은 당업자의 권한 내에 있다. 본 출원의 화합물을 제조하기 위한 일부 출발 물질은 시판되는 화학 공급원에서 이용 가능하다. 예를 들어, 후술된 바와 같은 다른 출발 물질은 당업계에 잘 알려진 간단한 변환을 사용하여 이용 가능한 전구체에서 쉽게 제조된다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 대조 화합물은 당업계에 알려진 고체상 펩타이드 합성[solid phase peptide synthesis, SPPS] 또는 용액상 커플링 기법을 사용하여, 예를 들어 문헌[Stewart and Young, 1984, Solid Phase Synthesis, Second Edition, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.; Fields and Noble, 1990, "Solid phase peptide synthesis utilizing 9-fluorenylmethyloxycarbonyl amino acids," Int. J. Pept. Protein Res. 35:161-214; Geysen et al., 1987, J. Immunol. Methods 102:259-274]에서 밝혀진 합성 절차를 사용하여 전부 또는 부분적으로 제조된다.

따라서, 일부 구현예에서, SPPS에서 Nα-보호기화된 링커기, 예컨대 삼차-뷰톡시카보닐[tert-butoxycarbonyl, Boc] 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐[9-fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc] 아미노산 링커기는 α-카보닐에서 활성화되고 고체상 지지체의 탈보호기화된 Nα 작용기와 커플링된다. 새로 첨가된 Nα-보호기화된 링커기는 그런 다음, 탈보호기화되고 필요한 경우 최종 절단 단계까지 다음 Nα-보호기화된 링커기에 커플링된다. 고체상 지지체에서 링커의 커플링, 탈보호기화 및 최종 절단 단계의 화학적 성질은 α N-보호기의 선택에 좌우됨이 당업자에게 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 절단은 선택적으로 소거제 시약, 예컨대 트라이아이소프로필실레인의 존재하에 산, 예를 들어 트라이플루오로 아세트산[trifluoro acetic acid, TFA]으로 처리함으로써 달성된다. 일부 구현예에서, α N-보호기가 Fmoc인 경우, 산에서의 절단은 측쇄의 탈보호기화를 또한 초래할 것이다.

따라서, 예시적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 대조 화합물은 당업계에 알려진 플루오레닐메틸옥시카보닐[Fmoc] 고체상 펩타이드 합성 화학을 사용하여 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 단편은 수동으로 또는 자동 다중 고체상 펩타이드 합성기를 사용하여, 왕(Wang) 수지, 링크(Rink) 아마이드-MBHA 또는 동등물 수지 및 적합한 측쇄 보호기, 예컨대 Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Nle-OH, Fmoc-8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산[Fmoc-8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid, Fmoc-OEG-OH], Fmoc-트라넥삼산[Fmoc-tranexamic acid, Fmoc-Trx-OH], Fmoc-Glu-OtBu, 옥사데케인이산 모노-삼차-뷰틸 에스터, 노나데케인이산 모노-삼차-뷰틸 에스터, 에이코세인이산 모노-삼차-뷰틸 에스터 및 테트라데케인이산 모노-삼차-뷰틸 에스터를 사용하여 Fmoc-보호기화된 링커기 유도체를 사용하여 제조된다. 수지는 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인(dichloromethane, DCM) 및 (DMF)의 조합을 사용하여 팽윤되었다. 각각의 커플링 단계 전에, 염기에 불안정한 Nα-보호기화된 Fmoc는 적합한 용매, 예컨대 DMF에서 적합한 염기, 피페리딘을 사용하여 Fmoc 보호기화된 링커기를 절단할 절단 시간, 예를 들어, 약 10~15분 동안 Fmoc 보호기화된 링커기에서 절단된다. 그런 다음, 수지를 적합한 용매, 예컨대 DMF로 추후 세척하여, 예를 들어 피페리딘을 제거한다. 그런 다음, 과량의 Fmoc-링커기(예를 들어, 4 내지 8 몰 당량)는 당업계에 알려진된 커플링제, 예를 들어 N,N'-다이아이소프로필카보디이미드(N,N'-diisopropylcarbodiimide, DIC) 및 에틸 사이아노하이드록시이미노아세테이트[옥시마(Oxyma), 예를 들어 옥시마 퓨어(Oxyma Pure®)] 또는 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트[(Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, PyBOP] 및 (1-하이드록시벤조트라이아졸[((1-Hydroxybenzotriazole, HOBt)]을 적합한 용매, 예컨대 DMF에서 약 1 내지 약 2시간 동안 처리한 다음, 적합한 용매, 예컨대 DMF로 더 세척한다. 커플링 단계는 각각의 링커기에 대해 1회씩 반복된다.

필요한 경우, 링커 단편에서 Fmoc-Lys(Mtt)-OH(즉, N-α-Fmoc-N-ε-4-메틸트라이틸-L-라이신) 링커기의 메틸트라이틸(methyltrityl, Mtt)기 또는 탈보호기화된 Lys(Mtt)-잔류물은 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인(dichloromethane, DCM)(예를 들어 약 30% v/v)에서 적합한 시간, 예를 들어, 약 1시간 동안 헥사플루오로아이소프로판올(hexafluoroisopropanol, HFIP)기를 사용하여 기 또는 잔류물을 처리하여 제거한 후, 수지를 적합한 용매로 세척하고 DCM에서 HFIP로 처리를 반복하고 처리 후 DCM으로 최종 세척한다.

커플링 후, 화학식 I의 화합물, 대조 화합물 또는 이의 단편은 적합한 산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산[TFA] 및 임의로 트라이알킬실레인, 예컨대 트라이아이소프로필실레인(triisopropylsilane, TIP) 및 물의 존재하에 처리하여 고체상에서 절단된 다음, 적합한 용매, 예컨대 다이에틸 에터로 침전시켰다. 생성물을 적합한 용매, 예컨대 물 및 아세토나이트릴에 용해시키고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물과 아세토나이트릴 및 증가하는 아세토나이트릴 구배를 갖는 TFA를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC), 예컨대 역상 HPLC를 사용하여 정제한다. 관련 분획은 분석 UPLC로 확인된다. 순수한 표적 화합물을 함유하는 분획을 모아서 동결 건조한다.

킬레이트화기, 예컨대 DOTA는 링커 단편, 예를 들어 링커 단편의 라이신 잔기의 ε-아민 또는 종양 결합기 및/또는 순환 향상기에 부착된 링커 단편에 당업계에 알려진 활성 에스터 화학을 사용하여 접합된다. 예를 들어, DOTA는 염기, 예컨대 아민의 존재하에 링커 단편과 결합된다.

종양 결합기 또는 이의 유도체는 당업계에 알려진 방법을 통해 합성될 수 있거나 시판 중이다. 예를 들어, 종양 결합기 εKuE 는 적합한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂에서 저온, 예컨대 0 ℃에서 적합한 염기, 예컨대 N,N-다이아이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine, DIEA)의 존재하에 4-나이트로페닐 클로로폼산으로 미리 활성화된 적합하게 보호기화된 라이신 및 적합하게 보호기화된 글루타메이트를 부은 왕 수지와 조합하여 합성될 수 있다.

킬레이트화기는 당업계에 알려진 방법을 통해 합성될 수 있거나 시판 중이다. 예를 들어, DOTA는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(St. Louis, Missouri, United States)에서 구입할 수 있다.

일부 구현예에서, 링커가 트라이아졸을 포함하는 경우(즉, X³은 트라이아졸임), 클릭 반응 조건(예를 들어, 문헌[Tetrahedron 2016, 72, 5257-5283], 문헌[Tetrahedron 2016, 72, 6136-6141])을 사용하여 적합한 아자이드 전구체 화합물과 적합한 아세틸렌 전구체 화합물을 반응시킴으로써 트라이아졸 고리가 링커기에 포함된다.

원하는 화합물 염의 형성은 표준 기법을 사용하여 달성된다. 예를 들어, 중성 화합물을 적합한 용매에서 산 또는 염기로 처리하고 형성된 염을 여과, 추출 또는 임의의 다른 적합한 방법으로 단리한다.

용매화물 형성은 화합물 및 용매화물에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적절한 용매에 용해시키고, 냉각시키거나 반용매를 사용하여 용매화물을 단리함으로써 형성된다. 용매화물은 일반적으로 주변 조건하에서 건조되거나 공비된다. 특정 용매화물을 형성하기 위한 적합한 조건의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물 등이다. 물이 용매인 경우, 분자는 '수화물'로 지칭된다. 본 출원의 화합물의 용매화물 형성은 화합물 및 용매화물에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적절한 용매에 용해시키고, 냉각시키거나 반용매를 사용하여 용매화물을 단리함으로써 형성된다. 용매화물은 일반적으로 주변 조건하에서 건조되거나 공비된다. 특정 용매화물을 형성하기 위한 적합한 조건의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다.

본원에 기재된 절차 전반에 걸쳐, 적절한 경우, 적합한 보호기가 당업자가 쉽게 이해할 방식으로 다양한 반응물 및 중간체에 첨가되고, 이어서 이에서 제거될 것임이 이해될 것이다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적인 절차 및 적합한 보호기의 예는, 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)]에 기재되어 있다. 화학적 조작에 의해 기 또는 치환기를 또 다른 기 또는 치환기로 변환하는 것은 최종 생성물을 향한 합성 경로의 중간체 또는 최종 생성물에서 수행될 수 있되, 변형의 가능한 유형은 변환에 사용되는 조건 또는 시약에 대해 해당 단계에서 분자에 의해 수행되는 다른 기능의 고유한 비상용성에 의해서만 제한됨이 또한 이해될 것이다. 이러한 고유한 비상용성, 그리고 적절한 변환 및 적합한 순서로 합성 단계를 수행하여 이를 회피하는 방법은 당업자에게 쉽게 이해될 것이다. 변환의 예가 본원에 주어지고, 기재된 변환은 변환이 예시되는 일반적인 기 또는 치환기에만 제한되지 않는 것이 이해될 것이다. 다른 적합한 변형에 대한 참고 문헌 및 설명은 문헌["Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)]에 기재되어 있다. 다른 적합한 반응물에 대한 참고 문헌 및 설명은 유기 화학의 교과서, 예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992) 또는, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)]에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기법에는 예를 들어 컬럼 또는 회전 플레이트에서의 직상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액체-액체 또는 고체-액체 추출이 포함되되, 이는 당업자가 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

다음의 비제한적인 실시예는 본 출원을 예시한다.

실시예

A. 예시적인 화학식 I의 화합물의 합성

일반 방법

i)예시적인 링커기 모이어티의 합성

보호기화된 링커기 ESL1의 합성

THF(15 mL) 중 Fmoc-Gly-OH(2.45 g, 8.25 mmol) 및 DIC(1.04 g, 8.25 mmol)의 혼합물을 실온[room temperature, r.t.]에서 10분 동안 교반한 후 DMAP(67 mg, 0.55 mmol) 및 삼차-뷰틸 4-하이드록시뷰타노에이트(880 mg, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기로 용매를 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EA)(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에스터 중간체(1.6 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 에스터 중간체(1.6 g, 3.65 mmol)를 HCl/다이옥세인(2.5 M, 5 mL)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 조 생성물을 정제용 역상 HPLC로 정제하여 Fmoc 보호기화된 ESL1 카복실산(800 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

보호기화된 ESL2 링커기 모이어티의 합성

피리딘(1.6 mL) 중 석신산 무수물(2.0 g, 20 mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.5 mL, 10 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 이산 중간체를 오일로서 수득하였다(2.9 g, 순도: 50%, 61% 수율). DMF(5 mL) 중 이러한 중간체(975 mg, 3.72 mmol), 모노-Fmoc 에틸렌 다이아민 염산염(1 g, 3.1 mmol), HBTU(1.78 g, 5.58 mmol) 및 DIEA(2.6 mL, 15.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 역상 HPLC로 정제하여 보호기화된 ESL2 카복실산(320 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

보호기화된 ESL3 링커기 모이어티의 합성

DCM(10 mL) 중 Fmoc-Cl(630 mg, 6 mmol) 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올(1.3 g, 5 mmol)의 용액을 H₂O(10 mL) 중 K₂CO₃(1.4 g, 10 mmol) 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고 H₂O(20 mL)로 3회 세척한 다음, 농축하였다. 생성된 잔류물을 메틸 t-뷰틸 에터(20 mL)에 용해시키고 재농축하였다. 조 생성물을 n-헥세인(20 mL)과 혼합한 후 -20 ℃로 냉각하고 원심분리하였다. 펠릿을 n-헥세인으로 세척하고 35 ℃에서 진공 건조하여 2-(Fmoc-2-아미노에톡시)에탄올 중간체(1.1 g)를 백색 고체로서 수득하였고 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다. DCM(20 mL) 중 이러한 중간체(1.1 g, 3.4 mmol) 및 DMAP(83 mg, 0.68 mmol)의 용액에 DCM(10 mL) 중 석신산 무수물(680 mg, 6.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 하에 제거하고 잔류물을 정제용 역상 HPLC로 정제하여 보호기화된 ESL3 카복실산(800 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

보호기화된 링커 SSL1 링커기 모이어티의 합성

0 ℃에서 H2O(10 mL) 중 2,2'-다이싸이오비스(에틸아민) 중염산염(2.25 g, 10 mmol)의 용액에 NaHCO3(2.52 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후 다이옥세인(100 mL) 및 석신산 무수물(1 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 DMF(10 mL) 중 Fmoc-OSu(3.4 g, 10 mmol) 및 DIEA(3.3 mL)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 H2O(100 mL)로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 SSL1(1.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

예시적인 링커 Fmoc-Lys(-CO-CH₂CH₂CO₂H)-OtBu 단편의 합성

다이옥세인(45 mL) 및 H₂O(15 mL) 중 H-Lys(Cbz)-OtBu·HCl(5 g, 13.5 mmol), Fmoc-OSu(3.8 g, 11.25 mmol) 및 NaHCO3(3.4 g, 40.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 3회 추출하였고, 조합 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 Fmoc-Lys(Cbz)-OtBu(6.5 g, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. EtOH(20 mL) 및 AcOH(2 mL) 중 Fmoc-Lys(Cbz)-OtBu(3.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 Pb/C(150 mg)를 수소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하고 여과하고, 여과물을 농축하여 Fmoc-Lys-OtBu(2.0 g)를 고체로서 수득하였다. DCM(20 mL) 중 Fmoc-Lys-OtBu(2.7 g, 4.8 mmol) 및 석신산 무수물(0.48 g, 4.8 mmol)의 용액에 DIEA(1.24 g, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축하고 정제용 역상 HPLC로 정제하여 Fmoc-Lys(-CO-CH2CH2CO2H)-OtBu(800 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.

예시적인 링커 Fmoc-NH₂-CH₂CH₂-NH-TMA 단편의 합성

DMSO(30 mL) 중 모노-Fmoc 에틸렌 다이아민 염산염(2.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 트라이메스산[TMA](1.36 g, 6.6 mmol), COMU(3.2 g, 7.4 mmol) 및 DIEA(3.2 g, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 H2O(100 mL)로 3회 추출하였다. 조합 H2O 상에 HCl(aq.)을 첨가하여 pH를 6으로 조정하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 채취하고 H₂O(100 mL)로 3회 세척하여 Fmoc-NH₂-CH₂CH₂-NH-TMA(1.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.

ii) 펩타이드 합성 및 특성 분석

고체상 펩타이드 합성 프로토콜

사용된 수지는 왕 수지(부하 1.1 mmol/g)였다. 사용된 Fmoc 보호기화된 아미노산 유도체는 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 표준으로 권장된 Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산(Fmoc-OEG-OH), Fmoc-트라넥삼산(Fmoc-Trx-OH), Fmoc-Glu-OtBu, Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌(Fmoc-2-Nal-OH) 등이었다. 사용된 다른 시약에는 DOTA-트라이스(삼차-뷰틸 에스터), 팔미트산, 옥타데케인이산 모노-삼차-뷰틸 에스터, 에이코세인이산 모노-삼차-뷰틸 에스터 등이 포함된다.

[Glu(tBu)-OtBu]-요소-Lys-왕 수지의 제조

왕 수지(부하 1.1 mmol/g, 5.0 mmol)를 N₂ 버블링을 사용하여 SPPS 반응 용기에서 30분 동안 DCM(50 mL)으로 팽윤시켰다. 수지를 배수시키고 DMF(50 mL)로 3회 세척하였다. 별도의 플라스크에 DMF(60 mL) 중 Fmoc-Lys(Mtt)-OH(15 mmol), DIC(15 mmol) 및 DMAP(0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 위의 반응 용기로 옮겼다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 N₂로 버블링한 다음, 배수시키고 DMF(50 mL)로 6회 세척한 후, DMF(60 mL), 아세트산 무수물(50 mmol) 및 DMAP(0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 N₂로 버블링한 다음, 배수시키고 수지를 DMF(50 mL)로 6회 세척하였다. Fmoc를 제거하기 위해 생성된 수지를 DMF(60 mL) 중 20% 피페리딘으로 10분 동안 처리하고 이 단계를 1회 반복하였다. 생성된 수지를 DMF(50 mL)로 6회 세척하였다. 별도의 플라스크에 DCM(80 mL) 중 L-글루탐산 다이-삼차-뷰틸 에스터 염산염(3.1 g, 10.5 mmol) 및 4-나이트로페닐 클로로폼산염(2 g, 10 mmol)의 용액에 DIEA(3.65 mL, 21 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하고 또 다른 30분 동안 교반한 후 위의 SPPS 반응 용기로 옮겼다. 반응 혼합물을 1시간 동안 N₂ 버블링을 사용하여 혼합한 다음, 수지를 배수시키고 DMF(50 mL)로 6회 세척하였다. Mtt기를 제거하기 위해, 수지를 N₂ 버블링을 사용하여 DCM(60 mL) 중 30% HFIP/2.5% TIPS 용액으로 45분 동안 처리하였다. 이 단계를 1회 반복하고 최종 수지를 DMF(50 mL)로 6회 세척하고 PSMA 결합 펩타이드를 조립하기 위한 출발 수지로 사용하였다.

표준 고체상 펩타이드 합성:

조립 프로토콜

합성은 Fmoc 기반 화학을 사용하여 수동으로 수행하였다. 단계별 조립은 다음 아래의 단계에 따라 수행하였다.

1) 수지를 DCM 및 DMF로 미리 팽윤시킨다.

2) Fmoc기를 20% 피페리딘으로 제거한다. 2회 처리, 각각 10분

3) 수지를 DMF로 세척하여 피페리딘을 제거한다.

4) Fmoc-아미노산(1 mmol), PyBOP(1 mmol), HOBt(0.2 mmol) 및 DMF(5 mL)를 0.20 mmol 수지를 함유하는 반응 용기에 첨가한 후 DIEA(2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1~2시간 동안 질소를 버블링하여 혼합하였다.

5) 수지를 배수시키고, DMF로 수지를 세척한다.

6) 필요한 경우 DCM 중 30%(v/v) HFIP로 수지를 1시간 동안 두 번 처리하여 N-엡실론-라이신 Mtt 보호기를 제거할 수 있다. 수지를 배수시키고 이를 DCM 및 DMF로 세척한다.

7) 필요한 경우, 링커 Fmoc-NHCH₂CH₂-NH-TMA를 DMF 중 DIC 및 HOSu와 1:2:2 몰비로 혼합하여 최종 농도가 0.20 M이 되도록 미리 활성화하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 활성화된 링커(수지 치환에 대해 0.25 eq.)를 펩타이딜 수지로 옮기고, 혼합물을 N2 버블링을 사용하여 1시간 동안 혼합하였다. 이 단계는 활성화된 링커에 대해 각각 (수지 치환에 대해) 0.125 eq.로 두 번 반복되었다.

8) 최종 세척은 DMF(3회), DCM(3회), 및 MeOH(3회)로 각각 수행하였다.

수지 절단 조건 및 정제

고체상 펩타이드 조립이 완료된 후 수지를 DCM으로 세척한 다음, TFA/TIS/H2O(95:2.5:2.5, v/v/v)로 1.5~3시간 동안 처리하였다. 수지를 여과하고 TFA로 1회 세척하고, 조합 여과물을 메틸 삼차-뷰틸 에터[methyl tert-butyl ether, MTBE]로 처리하여 조 펩타이드를 용액에서 침전시켰다. 침전물을 원심분리하여 채취하고 다이에틸에터로 3회 세척한 다음, 최소량의 DMF에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 조 펩타이드 DMF 용액을 C18-역상 컬럼을 사용하여 역상 정제용 HPLC[워터스(Waters) 델타 프렙(Delta Prep) 4000]로 정제하였다. 이동상: A: 0.1% TFA H2O, B: 0.1% TFA 아세토나이트릴(acetonitrile, ACN). 관련 분획을 분석 UPLC로 분석하였다. 순수한 분획을 모아서 동결 건조하였다.

용액 중 펩타이드의 고상 후 이합체화

아이소프탈산을 DMF 중 DIC 및 HOSu와 1:2:2 몰비로 혼합하여 최종 농도가 0.20 M이 되도록 미리 활성화하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 활성화된 아이소프탈산(1.0 eq.)을 DIEA(5 eq.)로 DMSO 중 펩타이드(2.2 eq.) 용액으로 옮기고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축된 NH₄OH 용액 1~2 방울을 반응 혼합물에 첨가한 후 역상 HPLC 정제하였다.

LC-MS 조건

기기: 애질런트 프라임(Agilent prime)-6125B_2LCMS

컬럼: 볼티메이트(Boltimate) EXT C18 코어쉘(CoreShell) 4.6 x 50 mm, 2.7 μm

검출: UV(254 nm 214 nm 280 nm) 및 MS(ESI, 100~1,000 amu)

이동상: A: H₂O(0.05% 폼산), B: ACN(0.05% 폼산)

유량: 2.0 mL/분

컬럼 온도: 45 ℃

구배: 1.5분 이내에 10%에서 95% B, 이어서 1.0분 동안 95%B

분석 HPLC 조건

기기: 워터스 ARC UPLC

컬럼: 엑스브리지(XBridge) BEH 펩타이드 BEH C18, 3.5 μm, 2.1 mm x 150 mm

검출: UV 254 nm, 214 nm, 280 nm

이동상: A: H₂O(0.1% TFA), B: ACN(0.1% TFA)

컬럼 온도: 40 ℃

유량: 0.6 mL/분

구배:

iii) 방사화학 방법

¹²⁵I-복합체 합성

용액(100 mM pH 7.5 인산 소듐 중 20 μM)의 예시적인 또는 대조 화합물 38 μL에 Na¹²⁵I 용액[2.0 mCi, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)]을 첨가한 다음, 클로라민-T 용액(새로운 100 mM pH 7.5 인산 소듐 중 500 μM) 14 μL를 첨가하였다. 생성된 용액을 잘 혼합한 다음, 실온에서 5분 동안 방치한 후 2 μL의 아스코브산 소듐 용액(새로운 H₂O 중 50 mM)을 첨가하였다. 생성된 조 생성물을 실온에서 2분 동안 혼합한 후 정제를 위해 오아시스(Oasis) HLB 카트리지(10 mg)에 넣었다. 카트리지를 먼저 0.80 mL의 H₂O x 3회 세척한 다음, 생성물을 0.40 mL의 80% 수성 에탄올 x 3회 용출하였다. 분획은 메탄올 및 1 M 암모늄 아세테이트를 이동상(v/v: 4:1)으로 사용하여 폴리아마이드 필름상에서 방사선-TLC로 분석하고 미니 스캔(Mini Scan)[(주) 에커트앤지글러 라디오파마[Eckert & Ziegler Radiopharma Inc.]]으로 검출하였다. 일부 분획을 모아서 1% BSA 및 5 mg/mL 아스코브산 소듐 함유 pH 7.5 100 mM 인산 소듐 완충액으로 최종 활성이 약 50~100 μCi/mL가 되도록 희석하였다. 분취된 생성물은 방사성 리간드 결합 검정에 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하였고 합성 후 4주 후에 사용기한이 만료되었다.

¹²⁵I-C-8 복합체를 위의 프로토콜을 사용하여 제조하였다.

¹⁷⁷Lu 복합체 합성

0.5 M NaOAc 완충액(20~50 μL, pH = 4.5)에 DMSO 원액(2,000 μM) 중 예시적인 또는 대조 화합물 4 μL 및 2 mCi의 ¹⁷⁷Lu[ITM 아이소토프 테크놀로지스 뮌헨(Isotope Technologies Munich)]를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 95 ℃까지 15분 동안 가열하였다. 생성된 생성물을 방사선-TLC 및 방사선-HPLC[컬럼: 심-팩(Shim-pack) GIST 5 μm 4.6*150 mm, 완충액 A: 0.2% 폼산 H2O, 완충액 B: 0.1% 폼산 아세토나이트릴, 유량: 1 mL/분, 구배: 0~5분: 10% B에서 95% B, 그 다음 5~8분: 95% B]로 분석하였다.

본 출원의¹⁷⁷Lu 복합체를 전술한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 제조하였다.

예시적인 화학식 I의 화합물의 합성

다음 예시적인 화학식 I의 화합물을 위의 방법을 사용하여 제조하였다.

실시예 1: 4pIBA-Glu-SSL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-1)

계산된 분자량(평균): 1,805.86 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 903.3, (M + 3H)3+: 602.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.8%

실시예 2: 4pIBA-Glu-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-2)

계산된 분자량(평균): 1,714.67 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 858.3, (M + 3H)3+: 572.5

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.4%

실시예 3: 4pIBA-Glu-Lys(-ESL1-DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-3)

계산된 분자량(평균): 1,714.67 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 858.4, (M + 3H)3+: 572.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.5%

실시예 4: 4pIBA-Glu-Lys(-SSL1-DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-4)

계산된 분자량(평균): 1,805.86 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 903.8, (M + 3H)3+: 602.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.8%

실시예 5: 4pIBA-Glu-Lys(-ESL2-DOTA)-Aun-Trx-2Nal-eKuE(I-5)

계산된 분자량(평균): 2,041.1 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 681.2

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.3%

실시예 6: DOTA-ESL2-Lys(-Glu-4pIBA)-Trx-2Nal-eKuE(I-6)

계산된 분자량(평균): 1,857.81 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 929.8, (M + 3H)3+: 620.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.13%

실시예 7: 4pIBA-Glu-OEG-OEG-Lys(-OEG-OEG-Glu-4pIBA)-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-7)

계산된 분자량(평균): 2,969.84 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,486.4, (M + 3H)3+: 991.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.7%

실시예 8: 4pIBA-Glu-OEG-OEG-Lys(-OEG-OEG-Glu-4pIBA)-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-8)

계산된 분자량(평균): 2,969.84 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,485.5, (M + 3H)3+: 990.5

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.9%

실시예 9: 4pIBA-Glu-Lys[-Suc-eLys-Val-Met-Gly-DOTA]-Trx-2Nal-eKuE(I-9)

계산된 분자량(평균): 2,087.16 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,044.4, (M + 3H)3+: 696.5

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.5%

실시예 10: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-10)

계산된 분자량(평균): 2,174.51 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 725.7, (M + 4H)4+: 544.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.1%

실시예 11: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-11)

계산된 분자량(평균): 2,610.00 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 870.7, (M + 4H)4+: 653.4, (M + 5H)5+: 523.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 100%

실시예 12: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-12)

계산된 분자량(평균): 2,172.50 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 724.9, (M + 4H)4+: 544.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.3%

실시예 13: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-13)

계산된 분자량(평균): 2,317.55 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,159.3, (M + 3H)3+: 773.3, (M + 4H)4+: 580.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.6%

실시예 14: HO-C20-gGlu-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-14)

계산된 분자량(평균): 2,345.71 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,173.6, (M + 3H)3+: 782.6, (M + 4H)4+: 587.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.2%

실시예 15: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-OEG-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-15)

계산된 분자량(평균): 2,462.81 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,232.0, (M + 3H)3+: 821.7, (M + 4H)4+: 616.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.6%

실시예 16: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-16)

계산된 분자량(평균): 2,317.65 g/mol

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.6%

실시예 17: HO-C20-gGlu-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-17)

계산된 분자량(평균): 2,202.57 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,101.8, (M + 3H)3+: 735.0, (M + 4H)4+: 551.7

UPLC에 의한 순도(214 nm):

실시예 18: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-18)

계산된 분자량(평균): 2,173.51 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.8, (M + 3H)3+: 725.7, (M + 4H)4+: 544.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.6%

실시예 19: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-19)

계산된 분자량(평균): 2,610.00 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,306.0, (M + 3H)3+: 870.7, (M + 4H)4+: 653.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.3%

실시예 20: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL2-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-20)

계산된 분자량(평균): 2,317.65 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,159.4, (M + 3H)3+: 773.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.1%

실시예 21: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-21)

계산된 분자량(평균): 2,174.51 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.8, (M + 3H)3+: 725.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.4%

실시예 22: HO-C18-gGlu-OEG-ESL1-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-22)

계산된 분자량(평균): 2,172.50 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.1, (M + 3H)3+: 725.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 23: HO-C18-gGlu-ESL1-ESL1-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-23)

계산된 분자량(평균): 2,170.48 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,086.0, (M + 3H)3+: 724.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.7%

실시예 24: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-24)

계산된 분자량(평균): 2,609.99 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,305.3, (M + 3H)3+: 870.8, (M + 4H)4+: 653.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 25: HO-C20-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-25)

계산된 분자량(평균): 2,202.57 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,101.8, (M + 3H)3+: 735.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.8%

실시예 26: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-OEG-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-26)

계산된 분자량(평균): 2,174.51 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.8, (M + 3H)3+: 725.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 94.0%

실시예 27: HO-C18-gGlu-ESL1-OEG-OEG-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-27)

계산된 분자량(평균): 2,174.51 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.6, (M + 3H)3+: 725.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.6%

실시예 28: HO-C18-gGlu-gGlu-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-28)

계산된 분자량(평균): 2,432.74 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,217.2, (M + 3H)3+: 811.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 29: HO-C20-gGlu-OEG-ESL1-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-29)

계산된 분자량(평균): 2,200.55 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,101.0, (M + 3H)3+: 734.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 30: HO-C16-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-30)

계산된 분자량(평균): 2,146.46 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,074.0, (M + 3H)3+: 716.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.4%

실시예 31: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL3-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-31)

계산된 분자량(평균): 2,218.56 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,109.8, (M + 3H)3+: 740.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 32: (HO-C18)-gGlu-OEG-OEG-OEG-OEG-OEG-Glu-Arg-Gly-Glu-Thr-Gly-Pro-Ser-Gly-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-32)

계산된 분자량(평균): 3,480.86 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,741.2, (M + 3H)3+: 1,160.8, (M + 4H)4+: 871.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.7%

실시예 33: 4pIBA-Glu-OEG-NH₂CH₂CH₂NH-TMA[-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE]₂(I-33)

계산된 분자량(평균): 3,389.50 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,694.9, (M + 3H)3+: 1,130.3, (M + 4H)4+: 848.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.2%

실시예 34: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-OEG-OEG-N NH₂CH₂CH₂NH -TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)2(I-34)

계산된 분자량(평균): 3,336.77 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,670.4, (M + 3H)3+: 1,114.0, 835.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.1%

실시예 35: HO-C20-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-NH₂CH₂CH₂NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)2(I-35)

계산된 분자량(평균): 3,364.83 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,682.6, (M + 3H)3+: 1,122.3, (M + 4H)4+: 842.0, (M + 5 H)5+: 673.9

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.6%

실시예 36: HO-C20-gGlu-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-OEG-OEG-NH₂CH₂CH₂NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-36)

계산된 분자량(평균): 3,507.97 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 1,169.9, (M + 4H)4+: 877.8, (M + 5H)5+: 702.5

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.6%

실시예 37: HO-C20-gGlu-Lys(-ESL1-ESL1-DOTA)-OEG-OEG-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-37)

계산된 분자량(평균): 3,507.97 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 1,169.9, (M + 4H)4+: 877.8, (M + 5H)5+: 702.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.6%

실시예 38: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-38)

계산된 분자량(평균): 3,336.77 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,668.6, (M + 3H)3+: 1,112.9, (M + 4H)4+: 835.0, (M + 5H)5+: 668.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.9%

실시예 39: HO-C18-gGlu-Lys(-ESL2-DOTA)-OEG-OEG-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-39)

계산된 분자량(평균): 3,479.91 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: (M + 3H)3+: 1,160.6, (M + 4H)4+: 870.8, (M + 5H)5+: 696.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.8%

실시예 40: HO-C18-gGlu-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-40)

계산된 분자량(평균): 3,191.61 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,596.5, (M + 3H)3+: 1,064.6, (M + 4H)4+: 798.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 41: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA[-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE]₂(I-41)

계산된 분자량(평균): 3,559.02 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: (M + 3H)3+: 1,186.9, (M + 4H)4+: 890.4, (M + 5H)5+: 712.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.2%

실시예 42: HO-C20-gGlu-OEG-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA[-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE]₂(I-42)

계산된 분자량(평균): 3,587.07 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 1,196.4, (M + 4H)4+: 897.5, (M + 5H)5+: 718.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.2%

실시예 43: [HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-NH2CH2CH2NH-]-TMA-(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-43)

계산된 분자량(평균): 3,336.77 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,669.0, (M + 3H)3+: 1,112.9, (M + 4H)4+: 835.

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 44: [HO-C20-gGlu-Lys(-ESL1-ESL1-ESL1-DOTA)-OEG-OEG-OEG-NH2CH2CH2NH-]-TMA-(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(I-44)

계산된 분자량(평균): 3,651.11 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 3H)3+: 1,217.7, (M + 4H)4+: 913.5, (M + 5H)5+: 731.2

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 45: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-Gly-Gly-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-45)

계산된 분자량(평균): 2,288.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,145.0, (M + 3H)3+: 763.6, (M + 4H)4+: 573.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 46: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-Gly-Gly-Gly-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-46)

계산된 분자량(평균): 2,345.7 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,173.4, (M + 3H)3+: 782.6, (M + 4H)4+: 587.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 47: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-OEG-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-47)

계산된 분자량(평균): 2,319.7 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,160.5, (M + 3H)3+: 774.0, (M + 4H)4+: 580.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.4%

실시예 48: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-Gly-OEG-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE

계산된 분자량(평균): 2,376.7 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,188.9, (M + 3H)3+: 793.1, (M + 4H)4+: 595.2

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.1%

실시예 49: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Gly-5hPA-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-49)

계산된 분자량(평균): 2,188.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,094.8, (M + 3H)3+: 730.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 94.8%

실시예 50: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Gly-6hHA-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-50)

계산된 분자량(평균): 2,202.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,101.8, (M + 3H)3+: 735.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.3%

실시예 51: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Gly-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-51)

계산된 분자량(평균): 2,231.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,116.3, (M + 3H)3+: 744.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 52: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Gly-Gly-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-52)

계산된 분자량(평균): 2,288.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,144.7, (M + 3H)3+: 763.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.7%

실시예 53: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Gly-4hPA-OEG-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-53)

계산된 분자량(평균): 2,188.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,095.1, (M + 3H)3+: 730.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 54: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Leu-4hBA-OEG-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-54)

계산된 분자량(평균): 2,230.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,115.9, (M + 3H)3+: 744.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 55(a): HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Leu-4hPA-OEG-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE[I-55(a)]

, 및

실시예 55(b): HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Leu-4hPA-OEG-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE[I-55(b)]

I-55는 라세미 4hPA를 사용하여 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 각각의 부분입체이성질체를 HPLC를 사용하여 분리하고 단리하였다. UPLC에 의한 각각의 이성질체의 특성을 아래에 제공한다. 두 화합물 중 어느 것이 4hPA에서 (R) 배열을 갖고, 어느 것이 4hPA에서 (S) 배열을 갖는지는 결정되지 않았다. (i)의 데이터는 I-55(a) 및 I-55(b) 중 하나에 관한 것이고, (ii)의 데이터는 I-55(a) 또는 I-55(b) 중 다른 하나에 관한 것이다.

(i) 계산된 분자량(평균): 2,244.7 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,122.9, (M + 3H)3+: 749.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

체류 시간: 7.58분, 및

(ii) 계산된 분자량(평균): 2,244.7 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,122.8, (M + 3H)3+: 749.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.6%

체류 시간: 7.66분

실시예 56: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-56)

계산된 분자량(평균): 2,174.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.7, (M + 3H)3+: 725.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 57: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Gly-OCH2CO-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-57)

계산된 분자량(평균): 2,146.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,073.6, (M + 3H)3+: 716.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): 86.8%

실시예 58: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Gly-Gly-Gly-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-58)

계산된 분자량(평균): 2,345.7 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,173.4, (M + 3H)3+: 782.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.2%

실시예 59: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Dab-4hBA-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-59)

계산된 분자량(평균): 2,217.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,109.7, (M + 3H)3+: 740.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 88.1%

실시예 60: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Leu-4hBA-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(I-60)

계산된 분자량(평균): 2,085.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,043.5, (M + 3H)3+: 696.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 94.1%

실시예 61: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Gly-Tyr-Phe-eKuE(I-61)

계산된 분자량(평균): 2,205.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,103.5, (M + 3H)3+: 736.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 62: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-k(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-62)

계산된 분자량(평균): 2,174.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,087.8, (M + 3H)3+: 725.6

UPLC에 의한 순도(214 nm): 95.8%

실시예 63: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Dab(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-63)

계산된 분자량(평균): 2,146.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,074.1, (M + 3H)3+: 716.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 64: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Gly-Gly-Lys(DOTA)-OEG-Gly-Tyr-Phe-eKuE(I-64)

계산된 분자량(평균): 2,319.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,160.4, (M + 3H)3+: 774.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 65: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Gly-Gly-Gly-Lys(DOTA)-OEG-Gly-Tyr-Phe-eKuE(I-65)

계산된 분자량(평균): 2,376.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,189.0, (M + 3H)3+: 793.0

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.9%

실시예 66: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-Gly-5hPA-Lys(DOTA)-OEG-Gly-Tyr-Phe-eKuE(I-66)

계산된 분자량(평균): 2,219.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,110.3, (M + 3H)3+: 740.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

실시예 67: 4pIBA-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-67)

계산된 분자량(평균): 2,150.2 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,075.7, (M + 3H)3+: 717.5

UPLC에 의한 순도(214 nm): 94.9%

실시예 68: C18-gGlu-OEG-OEG-ESL1-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-68)

계산된 분자량(평균): 2,144.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,072.7, (M + 3H)3+: 715.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.8%

실시예 69: 4pIBA-gGlu-OEG-OEG-Lys(-ESL1-DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(I-69)

계산된 분자량(평균): 2,150.2 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,075.6, (M + 3H)3+: 717.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.8%

대조 화합물의 합성

다음 대조 화합물을 위의 방법을 사용하여 합성하였다.

대조 1: PSMA-617, DOTA-Trx-2Nal-eKuE(C-1)

계산된 분자량(평균): 1,042.14 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 521.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

대조 2: HTK01169, 4pIBA-Glu-Lys(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(C-2)

계산된 분자량(평균): 1,571.53 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 786.4, (M + 3H)3+: 524.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 96.8%

대조 3: C16-gGlu-OEG-OEG-OEG-K(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(C-3)

계산된 분자량(평균): 1,973.33 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 987.5, (M + 3H)3+: 658.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.8%

대조 4: HO-C18-gGlu-K(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(C-4)

계산된 분자량(평균): 1,595.50 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 799.0, (M + 3H)3+: 532.9

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.0%

대조 5: C16-gGlu-K(DOTA)-Trx-2Nal-eKuE(C-5)

계산된 분자량(평균): 1,537.86 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 770.0, (M + 3H)3+: 513.4

UPLC에 의한 순도(214 nm): 98.6%

대조 6: HO-C18-gGlu-OEG-OEG-OEG-Lys(DOTA)-OEG-Trx-2Nal-eKuE(C-6)

계산된 분자량(평균): 2,176.53 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,089.2, (M + 3H)3+: 726.3

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

대조 7: (HO-C18-gGlu-Lys(-OEG-DOTA)-OEG-OEG-OEG-NH2CH2CH2NH-TMA(-OEG-Trx-2Nal-eKuE)₂(C-7)

계산된 분자량(평균): 3,338.79 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 1,669.6, (M + 3H)3+: 1,113.5, (M + 4H)4+: 835.5, (M + 5H)5+: 668.7

UPLC에 의한 순도(214 nm): 97.5%

대조 8(C-8)

대조 9: DOTA-gGlu(-eLys-4pIBA)-Trx-2Nal-eKuE(C-9)

계산된 분자량(평균): 1,571.5 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 786.4, (M + 3H)3+: 524.8

UPLC에 의한 순도(214 nm): 99.3%

대조 9[DOTA-gGlu(-eLys-4pIBA)-Trx-2Nal-eKuE]는 US 제11,147,889호에 개시되었다.

대조 10: DOTA-Lys(pTBA)-Trx-2Nal-eKuE (PSMA-ALB-56)(C-10)

계산된 분자량(평균): 1,330.6 g/mol

LC-MS에 의해 결정됨: (M + 2H)2+: 666.1

UPLC에 의한 순도(214 nm): > 99.0%

대조 9[DOTA-Lys(pTBA)-Trx-2Nal-eKuE]는 PSMA-ALB-56으로도 알려져 있다(문헌[Muller et al Mol. Pharmaceutics, 2018, 15, 2297-2306]).

B: 생물학적 데이터

세포 기반 결합 검정

세포 배양

LNCaP 세포(ATCC)를 15% 소 태아 혈청[집코(Gibco)] 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(BI)이 보충된 RPMI-1640 배지(집코)에서 5% CO2의 가습 인큐베이터에서 37 ℃로 유지하였다. 배양 배지는 2~3일마다 새로운 배지로 교체하였다. 실험은 70~80% 밀집도에서의 세포를 사용하여 수행하였다.

결합 검정 프로토콜

시험 화합물의 결합 친화도는 방사성 리간드로서 ¹²⁵I-C8을 사용하여 경쟁적 세포 결합 검정으로 결정하였다. 결합 완충액(0.25% 소 혈청 알부민이 보충된 RPMI-1640 배지)에 1~3 x 10⁶개 세포/mL 밀도로 현탁된 LNCaP 세포를 결합 완충액이 대신 사용된 블랭크 군을 제외하고 웰당 100 μL로 멀티스크린(MultiScreen)-DV 필터 플레이트[밀리포어(Millipore)]로 옮겼다. 그런 다음, 세포를 농도가 증가하는(0~10,000 nM) 시험 화합물의 존재하에 37 ℃에서 1시간 동안 ¹²⁵I-C-8(0.02 μCi/웰)을 사용하여 인큐베이션하였다(n = 3). 각각의 웰의 최종 부피는 200 μL로 유지되었고 불충분한 부피는 결합 완충액으로 조정하였다. 1시간 인큐베이션 후, 멀티스크린 진공 매니폴드(밀리포어)를 사용하여 여과에 의해 결합되지 않은 ¹²⁵I-C-8을 제거한 후 결합 완충액으로 (3회) 헹구었다. 필터를 채취하고, γ 계수기[2480 위자드2(WIZARD2), 퍼킨 엘머]로 방사활성을 개별적으로 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 8.0.1을 사용하여 비선형 회귀로 데이터를 맞춤화하여 시험 화합물의 가장 적합한 IC50 값(세포상에 결합된 125I-C-8의 50%가 대체되었을 때의 억제 농도)을 계산하였다.

안정성 시험

혈장 안정성 시험(마우스 및 인간)

마우스 혈액은 좌심실의 심장 천자를 통해 채취되었다. 혈액을 헤파린 코팅된 미세분리관에 넣은 다음 안정성 시험을 위해 혈장을 분리하기 위해 3,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 인간 혈장은 직접 구매하였다.

50 μL 표지 완충액 중 2.0 mCi ¹⁷⁷Lu 표지된 펩타이드를 0.20 mL 마우스 혈청 및 50 μL 0.8 M 인산 소듐 완충액(pH 7.4)과 혼합하고 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 시점(0, 1, 2, 4, 24, 48, 72시간)에 25 μL의 샘플 분취량을 채취하고 1% 폼산을 함유하는 100 μL 메탄올과 최대 30~60초 동안 혼합한 다음, 10분 동안 20,000 rpm으로 원심분리하였다. 100 μL 상청액을 채취하고 40 μL H2O로 희석하였다. 도 2 및 도 3의 예에 도시된 바와 같이, 생성된 혼합물 100 μL를 안정성 평가를 위해 방사성-HPLC에 주사하였다. 시험 화합물의 가장 적합한 T1/2 값은 그래프패드 프리즘 8.0.1을 사용하여 선형 또는 비선형 회귀로 데이터를 맞춤화하여 계산하였다.

완충액 안정성 시험(pH 4.5 및 pH 7.4)

¹⁷⁷Lu-표지된 펩타이드를 25 mM NaOAc 완충액(pH 4.5), 25 mM NaOAc 완충액 및 3 mg/mL 아스코브산, PBS, 3 mg/mL 아스코브산이 포함된 PBS로 약 1.5 mCi/0.30 mL로 희석하였다. 샘플을 실온에서 인큐베이션하였다. 각각의 시점(0, 1, 4, 24, 48, 72시간)에 25 μL의 분취량을 채취하여 안정성 평가를 위해 방사성-HPLC에 주사하였다. 그래프패드 프리즘 8.0.1을 사용하여 선형 또는 비선형 회귀로 데이터를 맞춤화하여 시험 화합물의 가장 적합한 T1/2 값을 계산하였다.

생체분포 시험

PC3-PIP 종양 보유 SCID 마우스의 생체분포 시험

암 연구 기관[타코닉 팜스(Taconic Farms), 저먼타운, 뉴욕]의 중증 복합 면역결핍[Severe combined immunodeficient from the Institute of Cancer Research, ICR-SCID] 마우스를 이들 시험에 사용하였다. 마우스는 12시간 명/12시간 암 일정으로 온도 및 습도 조절 조건하에서 멸균된 마이크로격리 케이지에 케이지당 4마리씩 가두었고, 고압멸균된 설치류 먹이[랄스톤 퓨리나 300 컴퍼니(Ralston Purina 300 Company), 세인트루이스, 미주리주] 및 산성화된 물을 자유식으로 공급하였다. 종양 세포 접종을 준비하기 위해 SCID 마우스를 아이소플루레인[(주) 박스터 헬스케어[Baxter Healthcare Corp.], 디어필드, 일리노이주]으로 4%의 유도율로 마취하고 정밀 기화기를 통해 전달된 0.4 L 산소 및 비재호흡 장치로 2.5%의 비율을 유지하였다. 이들 마우스는 100 μL의 0.9% NaCl에 현탁된 약 10 x 10⁶개 PC-3 PIP 세포(인간 PSMA를 안정적으로 발현하는 전립선암 세포 PC-3)를 양측 피하 후면 옆구리 주사로 투여받았다. 이종이식된 종양은 접종 후 약 3~5주 동안 성장하도록 두었고 질량은 0.05~2.26 g(평균 종양 크기, 0.39 g) 범위였다. SCID 마우스(평균 체중, 28.4 g)의 생체분포 시험은 비방사능[specific activity]이 83~300 μCi/nmol로, 100 μL의 0.9% NaCl 중 전달되어, 각각의 예시적인 시험 화합물 약 5.0~30 μCi(약 0.185~1.11 MBq)의 꼬리 정맥 주사에 의해 수행하였다. 마우스를 안락사시키고, 주사 후 1, 4, 24, 48, 72, 96, 120 및 168시간에 동물의 조직과 기관을 적출하였다. 조직 및 기관의 무게를 측정하고 퍼킨 엘머 위자드 3 자동 γ 계수기에서 계수하고, 각각의 기관 또는 조직의 주사된 용량 백분율[percent injected dose, %ID] 및 %ID/g을 표 5~24 및 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이 계산하였다. 전혈의 %ID는 전혈 부피가 전체 체중의 6.5%라고 가정하여 추정하였다.

LNCap 종양 보유 CB-17 SCID 마우스의 생체분포 시험

모든 동물 관리 및 실험 절차는 중국 방사선 보호기관 윤리위원회가 승인한 동물 임상시험 계획에 따라 수행하였다. CB-17 SCID 마우스[찰스 리버(Charles River), 베이징]를 이들 시험에 사용하였다. 마우스는 12시간 명/12시간 암 일정으로 온도 및 습도 조절 조건하에서 멸균된 마이크로격리 케이지에 케이지당 5마리 이하로 있었고, 조사된[irradiated] 설치류 먹이 및 역삼투[reverse osmosis, RO] 멸균수를 자유식으로 공급하였다. 종양 세포 접종을 준비하기 위해 마우스를 아이소플루레인[(주) RWD 라이프 사이언스[RWD Life Science Inc.]]으로 4%의 유도율로 마취하고 정밀 기화기를 통해 전달된 0.4 L 산소 및 비재호흡 장치로 2.5%의 비율을 유지하였다. 이들 마우스는 200 μL의 인산염 완충 식염수[phosphate-buffered saline, PBS] 및 마트리젤(Matrigel)[코닝(Corning)](1/1)에 현탁된 약 4 x 10⁶개 LNCap 세포를 피하 후면 옆구리 주사로 투여받았다. 이종이식된 종양은 접종 후 약 2~4주 동안 성장하도록 두었고 질량은 0.05~0.50 g(평균 종양 크기, 0.20 g) 범위였다. 누드 마우스의 생체분포 시험은 비방사능[specific activity]이 50~250 μCi/nmol로, 100 μL의 0.9% NaCl 중 전달되어, 각각의 예시적인 시험 화합물, 약 10~50 μCi(약 0.37~1.85 MBq)의 꼬리 정맥 주사에 의해 수행하였다. 마우스를 안락사시키고, 주사 후 1, 4, 24, 48, 72, 96, 120 및 168시간에 동물의 조직과 기관을 적출하였다. 조직 및 기관의 무게를 측정하고 퍼킨 엘머 2480 위자드2 γ 계수기에서 계수하고, 각각의 기관 또는 조직의 주사된 용량 백분율[%ID] 및 %ID/g을 표 25~33에 도시된 바와 같이 계산하였다.

인간 영상화 데이터

전신 PET/CT 획득은 ⁶⁸Ga-PSMA11(고제토타이드)의 체중 kg당 0.05 mCi를 투여한 후 약 60분 후에 유나이티드 이미징(United Imaging), uMI780 스캐너를 사용하여 수행하였다. 예시적인 화합물 ¹¹¹IN-FXN001을 투여(환자당 3.3~4.4 mCi)한 후 4, 24, 48 및 96시간에 지멘스(Siemens) 심비아(Symbia) T16 스캐너를 사용하여 전신 섬광조영술 및 SPECT/CT 영상화를 수행하였다.

결과 및 논의

방사성 리간드 결합 검정

방사성 리간드 경쟁 결합 검정에서 본 출원의 일부 예시적인 화합물의 IC₅₀을 전술한 바와 같이 결정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다. IC₅₀ 수의 평균값을 기준으로 한 본 출원의 일부 예시적인 화합물의 상대적인 결합 친화도를 표 2에 나타내었다.

본 출원의 화합물은 전술한 방사성 리간드 경쟁 결합 검정에서 약 1 nM 내지 약 1 μM 범위의 IC₅₀ 값으로 PSMA에 대한 결합 능력을 모두 나타내었다. 방사성 리간드, 예컨대 PSMA 결합 모티프, 예를 들어 장쇄 지방산(예를 들어, 팔미트산) 및 장쇄 지방 이산(예를 들어, 옥타데케인이산)상의 기 변형이 결합 친화도에 영향을 미칠 수 있음을 관찰하였다.

안정성 시험

안정성 시험은 전술한 대로 수행하였다.

마우스 혈장 안정성 시험에서 시험된 절단 가능 링커를 갖는 예시적인 화합물은 도 3에 도시된 바와 같이 약 몇 시간 내지 약 100시간 범위의 T1/2로 시간이 지남에 따라 유의미한 분해를 모두 입증하였다. 대조적으로, 비절단 가능 화합물, 예컨대 ¹⁷⁷Lu-C-2, ¹⁷⁷Lu-C-7 및 ¹⁷⁷Lu-C-6은 시험에서 완전히 안정하였고, 도 4에 도시된 바와 같이 72시간에 걸친 비분해가 관찰되었다. 별개로, 절단 가능 화합물, 예컨대 예시적인 화합물 ¹⁷⁷Lu-I-21은 시험된 완충액 조건에서 완전히 안정하였다.

생체분포 시험

일부 화합물의 생체분포 시험은 전술한 대로 수행하였다.

시험된 모든 예시적인 화합물은 PSMA에 대한 결합 친화도와 관계없이 방사성핵종의 양호 내지 우수한 종양 흡수율을 입증하였다. 혈액, 신장 및 간을 포함하는 정상 기관에서의 방사성핵종 흡수율은 혈중 순환 시간을 연장하기 위해 도입된 변형 기와 킬레이트제, 알부민 결합 도메인 및 PSMA 결합 도메인 사이에 배치된 절단 가능 및 비절단 가능 링커에 의존하는 것으로 나타났다. 또한 이들 변형물 및 링커는 방사성핵종의 종양 체류 시간과 정상 기관, 예컨대 혈액, 신장, 간 등에서 방사성핵종의 유실 동역학을 결정하는 역할을 한다는 것도 밝혀졌다.

표 5~24는 PC3-PIP 종양 보유 마우스에서 다양한 화합물의 생체분포를 도시하고, 표 25~33은 LNCap 종양 보유 마우스에서 다양한 화합물의 생체분포를 도시한다. 표 34는 PC3-PIP 또는 LNCap 종양 보유 마우스에서 일부 ¹⁷⁷Lu-표지된 화합물의 종양 및 신장 흡수율 비교를 포함한다.

인간 영상화 데이터

도 5(A, B, C 및 D)는 전이 거세 저항성 전립선암[metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC] 환자 4명의 ⁶⁸Ga-PSMA11(고제토타이드) PET/CT 영상(좌측 패널) 및 예시적인 복합체 ¹¹¹In-I-21 SPECT/CT 영상(투여 후 48시간)(중간 패널: 전방, 우측 패널: 후방)을 도시한다. 도 5의 A 내지 D패널은 동일한 환자 내에서 종양 및 다른 기관에서의 흡수율에 비해, 예시적인 복합체 ¹¹¹In-I-21의 침샘에서의 흡수율이 높은 흡수율을 보인 승인된 진단제 ⁶⁸Ga-PSMA11과 비교하여 더 낮음을 도시한다.

본 출원은 실시예를 참조하여 기재되었지만, 청구범위의 범위는 실시예에 기재된 구현예에 의해 제한되어서는 안 되고, 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석이 주어져야 함을 이해해야 한다.

본원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 여기에 그 전문이 참조로서 포함된다. 이들 간행물의 개시 전문은 본원에 기재되고 청구된 본 출원 당시대로, 그 간행물에서 당업자에게 알려진 최신 기술을 더욱 완전히 기재하기 위해 본 출원에 참조로서 여기에 포함된다.

본 명세서에서 언급된 문서에 대한 전체 인용

본원에는 다수의 간행물이 인용되어 있다. 이들 참고 문헌에 대한 전체 인용은 아래에 제공된다. 이들 각각의 참고 문헌은, 각각의 개별 참고 문헌이 참조로서 구체적으로 그리고 개별적으로 표시되었던 것처럼 동일한 정도로, 그 전문이 본 개시에 참조로서 본원에 포함된다.

문헌[Arano Y, Wakisaka K, Ohmono Y, et al. "Assessment of radiochemical design of antibodies using an ester bond as the metabolizable linkage: evaluation of maleimidoethyl 3-(tri-n-butylstannyl)hippurate as a radioiodination reagent of antibodies for diagnostic and therapeutic applications". Bioconjug Chem. 1996 Nov-Dec; 7(6):628-37].

문헌[Choy CJ, Ling X, Geruntho JJ, et al. "¹⁷⁷Lu-labeled phosphoramidate-based PSMA inhibitors: The effect of an albumin binder on biodistribution and therapeutic efficacy in prostate tumor-bearing mice". Theranostics. 2017 Apr 27;7(7):1928-39].

문헌[ S, Garayoa E, Maes V, et al. "PEGylation of (99m)Tc-labeled bombesin analogues improves their pharmacokinetic properties". Nucl Med Biol. 2011 Oct;38(7):997-1009].

문헌[Deberle LM, , Umbricht CA, et al. "Development of a new class of PSMA radioligands comprising ibuprofen as an albumin-binding entity". Theranostics. 2020 Jan 1;10(4):1678-93].

문헌[Dorff TB, Fanti S, Farolfi A, et al. "The evolving role of prostate-specific membrane antigen-based diagnostics and therapeutics in prostate cancer". Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2019 Jan;39:321-30].

문헌[Kalli KR, Oberg AL, Keeney GL, et al. "Folate receptor alpha as a tumor target in epithelial ovarian cancer". Gynecol Oncol. 2008 Mar;108(3):619-26].

문헌[Krner M, Christ E, Wild D, et al. "Glucagon-like peptide-1 receptor overexpression in cancer and its impact on clinical applications". Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Dec 6;3:158. doi:10.3389/fendo.2012.00158].

문헌[Kramer V, Fernαndez R, Lehnert W, et al. "Biodistribution and dosimetry of a single dose of albumin-binding ligand [¹⁷⁷ Lu]Lu-PSMA-ALB-56 in patients with mCRPC". Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Mar;48(3):893-903].

문헌[Kuo HT, Merkens H, Zhang Z, et al. "Enhancing treatment efficacy of ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 with the conjugation of an albumin-binding motif: preclinical dosimetry and endoradiotherapy studies". Mol Pharm. 2018 Nov 5;15(11):5183-91].

문헌[Qian ZR, Li T, Ter-Minassian M, et al. "Association between somatostatin receptor expression and clinical outcomes in neuroendocrine tumors". Pancreas. 2016 Nov;45(10):1386-93].

문헌[Sgouros G, Bodei Lisa, McDevitt MR, et al. "Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges". Nat Rev Drug Discov. 2020 Sep;19(9):589-608].

문헌[Wang Z, Tian R, Niu G, et al., "Single low-dose injection of Evans blue modified PSMA-617 radioligand therapy eliminates prostate-specific membrane antigen positive tumors". Bioconjug Chem. 2018 Sep 19;29(9):3213-21].

Claims

화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로서, 하나 이상의 순환 향상기, 하나 이상의 표적 결합기, 하나 이상의 킬레이트화기 및 적어도 3가인 적어도 하나의 분지기를 포함하되,
적어도 3가인 상기 분지기는 직접 또는 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 표적 결합기에 연결되고, 직접, 제2 비절단 가능 링커 또는 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 순환 향상기에 연결되고, 직접, 제3 비절단 가능 링커 또는 제2 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 킬레이트화기에 연결되고,
단, 적어도 3가인 상기 분지기는 상기 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 상기 순환 향상기에 연결되거나,
적어도 3가인 상기 분지기는 상기 제2 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 상기 킬레이트화기에 연결되는, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 생체 외 반감기가 약 4시간 내지 약 360시간, 약 6시간 내지 약 144시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 약 18시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 96시간인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 분해에 저항성이 있고, 상기 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 마우스 혈장에 상기 화합물의 투여 후 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 32시간 또는 적어도 약 48시간 후 상기 생체 외 마우스 혈장에서 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만 또는 2% 미만으로 분해된, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 생리학적 조건하에 적어도 약 2 내지 약 8시간, 적어도 약 4시간 내지 약 16시간, 적어도 약 12시간 내지 약 24시간, 적어도 약 1일 내지 약 5일 또는 적어도 약 5일 내지 약 10일 동안 분해에 저항성이 있는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 산, 염기, 환원제, 산화제 및 효소 중 하나 이상에 의한 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 각각 포함하는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 약 37 ℃의 상기 생체 외 혈장에서 상기 기를 상기 혈장에 포함하는 화합물의 투여 후 적어도 약 2 내지 약 8시간, 적어도 약 4시간 내지 약 16시간, 적어도 약 12시간 내지 약 24시간, 적어도 약 1일 내지 약 5일, 적어도 약 5일 내지 약 10일 미만 또는 적어도 약 24시간 동안 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 각각 포함하는, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1, 제2 및 제3 비절단 가능 링커는 아민 결합, 에터 결합, 싸이오에터 결합, 아마이드 결합, 요소기, 싸이오요소기, 싸이오아마이드기 또는 트라이아졸기에서 선택되는 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 각각 포함하는, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 절단 가능 링커는 생체 외 마우스 혈장에서 분해되고 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 생체 외 마우스 혈장 반감기가 약 4시간 내지 약 360시간, 약 6시간 내지 약 144시간, 약 12시간 내지 약 120시간, 약 18시간 내지 약 108시간, 또는 약 24시간 내지 96시간인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 절단 가능 링커는 생체 외 마우스 혈장에서 분해되고 약 37 ℃의 마우스 혈장에서 약 48 내지 약 96시간 또는 약 60 내지 96시간 후 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%를 초과하는 상기 절단 가능 링커가 분해된, 화합물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 제1 및 제2 절단 가능 링커는 산, 염기, 환원제, 산화제 및 효소 중 하나 이상에 의해 분해되는 하나 이상의 절단 가능 모이어티를 포함하는, 화합물.
제10항에 있어서, 하나 이상의 상기 절단 가능 모이어티는 에스터기, 이황화 결합, 싸이오에스터기, 카바메이트기, 카보네이트기, 하이드라존 결합, 옥사임 결합 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는, 화합물.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 제1 및 제2 절단 가능 링커는 1 내지 4개의 절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함하는, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 3가인 상기 분지기는 직접 또는 상기 제1 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 상기 표적 결합기에 연결되고, 상기 제1 절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 상기 순환 향상기에 연결되고, 직접 또는 상기 제3 비절단 가능 링커를 통해 적어도 하나의 상기 킬레이트화기에 연결되는, 화합물.
제13항에 있어서, 적어도 3가인 상기 분지기는 적어도 하나의 상기 킬레이트화기에 직접 연결되는, 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순환 향상기는 알부민 결합기이고, 상기 표적 결합기는 전립선 특이 막 항원[prostate specific membrane antigen, PSMA] 결합기인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이되,
[화학식 I]

식 중,
A는 순환 향상기이고,
Z는 표적 결합기이고,
E는 킬레이트화기이고,
T는 적어도 3가인 분지기이고,
L^A 및 L^E는 각각 독립적으로 직접 결합, 절단 가능 링커 또는 비절단 가능 링커이고,
L^Z는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커이고,
단, L^A 및 L^E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제16항에 있어서, A는 알부민 결합기인, 화합물.
제17항에 있어서, 상기 알부민 결합기는 2-Naph-SO₂NH-Suc), (4-pIBA), 비치환 또는 치환 C(O)C_1-26알킬렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_2-26알케닐렌CO₂H, 비치환 또는 치환 C(O)C_1-26알킬 및 비치환 또는 치환 C(O)C_2-26알케닐에서 선택되는, 화합물.
제18항에 있어서, 상기 알부민 결합기는 2-Naph-SO₂NH-Suc, 4-pIBA, 비치환 또는 치환 C(O)C_14-18알킬렌CO₂H 및 비치환 또는 치환 C(O)C_14-19알킬에서 선택되는, 화합물.
제19항에 있어서, 상기 알부민 결합기는 4-pIBA, C(O)C₁₅알킬, C(O)C₁₇알킬, C(O)C₁₆알킬렌CO₂H 및 C(O)C₁₈알킬렌CO₂H에서 선택되는, 화합물.
제20항에 있어서, 상기 알부민 결합기는 C(O)C₁₆알킬렌CO₂H인, 화합물.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, E는 킬레이트화제에서 유래한 킬레이트화기이고, 상기 킬레이트화제는 하나 이상의 방사성핵종을 복합체화할 수 있는 고리형 이작용성 킬레이트화제 및 비고리형 이작용성 킬레이트화제에서 선택되는, 화합물.
제22항에 있어서, 상기 킬레이트화제는 1,4,7-트라이아자사이클로노네인(1,4,7-Triazacyclononane, TACN), 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-트라이아세트산[1,4,7-triazacyclononane-triacetic acid, NOTA], 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-N-석신산-N',N"-다이아세트산[1,4,7-triazacyclononane-N-succinic acid-N',N"-diacetic acid, NOTASA], 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-N-글루탐산-N',N"-다이아세트산[1,4,7-triazacyclononane-N-glutamic acid-N',N"-diacetic acid, NODAGA], 1,4,7-트라이아자사이클로노네인-N,N',N"-트라이스(메틸렌포스폰)산[1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-tris(methylenephosphonic) acid, NOTP], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인([12]aneN4)(사이클렌), 1,4,7,10-테트라아자사이클로트라이데케인([13]aneN4), 1,4,7,11-테트라아자사이클로테트라데케인(아이소-사이클람), 1,4,7,10- 테트라아자사이클로도데케인-1,4,7,10-테트라아세트산[1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTA], 2-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1-일)아세테이트[2-(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)acetate, DO1A], 2,2'-(1,4,7,10- 테트라아자사이클로도데케인-1,7-다이일) 다이아세트산[2,2'-(1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,7-diyl) diacetic acid, DO2A], 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이일) 트라이아세트산[2,2',2"-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid, DO3A], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7,10-테트라(메테인포스폰산)[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra(methanepnosphonic acid), DOTP], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,7- 다이(메테인인산)[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,7- di(methanephosphoriic acid), DO2P], 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이(메테인포스폰산)[1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7-tri(methanephosphonic acid), DO3P], 1,4,7,10-테트라아자사이클로-데케인-1-글루탐산-4,7,10-트라이아세트산[1,4,7,10-tetraazacyclo-decane-1-glutamic acid-4,7,10-triacetic acid, DOTAGA], 1,4,7,10-테트라아자사이클로데케인-1-석신산-4,7,10-트라이아세트산[1,4,7,10-tetraazacyclodecane-1-succinic acid-4,7,10-triacetic acid, DOTASA], 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인([14]aneN4)(사이클람), 1,4,8,12-테트라아자사이클로펜타데케인([15]aneN4), 1,5,9,13-테트라아자사이클로헥사데케인([16]aneN4), 1,4-에타노-1,4,8,11-테트라아자사이클로-테트데케인(et-사이클람), 1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인-1,4,8,11-테트라아세트산[1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid, TETA], 2-(1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인-1-일) 아세트산[2-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1-yI) acetic acid, TE1A], 2,2'-(1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데케인-1,8-다이일) 다이아세트산[2,2'-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,8-diyl) diacetic acid, TE2A], 4,11-비스(카복시 메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]-헥사데케인[4,11-bis(carboxy methyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]-hexadecane, CB-TE2A], 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]아이코세인(3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]icosane)[살(Sar)], 1,4,7,10-테트라-(2-카바모일-메틸)-사이클로도데케인[1,4,7,10-tetra-(2-carbamoyl-methyl)-cyclododecane, TCMC], N,N'비스[(6-카복시-2-파이리딜)메틸]-4,13-다이아자-18-크라운-6(마크로파), 프탈로사이아닌 및 이의 유도체, 및 포파이린 및 이의 유도체에서 선택되는, 화합물.
제23항에 있어서, 상기 킬레이트화제는 DOTA 및 DOTAGA에서 선택되는, 화합물.
제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 종양 결합기이고 상기 종양 결합기는 전립선 특이 막 항원[PSMA] 결합기, 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체[glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R] 결합기, 글루코스 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드(가스트린억제 폴리펩타이드[gastric inhibitory polypeptide, GIP]) 수용체[GIP receptor, GIP-R] 결합기, 엽산 수용체[folate receptor, FR] 결합기, 콜레시스토키닌-2 수용체[Cholecystokinin-2 receptor, CCK2R] 결합기, 가스트린 방출 펩타이드 수용체[gastrin releasing peptide receptor, GRPR] 결합기, 소마토스타틴 수용체 2[somatostatin receptor, SSTR2] 결합기, 및 뉴로텐신 수용체 1[neurotensin receptor 1, NTR1] 결합기, 뉴로펩타이드 Y 수용체 1형[Y receptor type 1, Y1R] 결합기, 넥틴-4 결합기, 델타 유사 리간드 3[Delta-like ligand 3, DLL3] 결합기, 상피세포 부착 분자[epithelial cell adhesion molecule, EpCAM] 결합기, 종양 연관 칼슘 신호 변환자 2[tumor-associated calcium signal transducer 2, Trop-2] 결합기, 인슐린 유사 성장인자 1[insulin-like growth factor-1, IGF-1] 수용체 결합기 및 인간 표피 성장인자 수용체 2[human epidermal growth factor receptor 2, HER2] 결합기에서 선택되는, 화합물.
제25항에 있어서, 상기 종양 결합기는 PSMA 결합기인, 화합물.
제26항에 있어서, PSMA 결합기는 퀴스쿠알산, 아스파테이트-글루타메이트(aspartate-glutamate, Asp-Glu), Glu-Glu, 글라이신-글루타메이트(glycine-glutamate, Gly-Glu), γ-글루타메이트-글루타메이트(γ-glutamate-glutamate, γ-Glu-Glu) 및 베타-N-아세틸-L-아스파테이트-L-글루타메이트(beta-N-acetyl-L-aspartate-L-glutamate, β-NAAG)에서 선택되는 펩타이드 유사체[analogue]인, 화합물.
제26항에 있어서, 상기 PSMA 결합기는 글루타메이트 모이어티에 부착된 인, 싸이올, 또는 요소 유도체를 포함하는, 화합물.
제28항에 있어서, 상기 PSMA 결합기는 (εKuE)인, 화합물.
제18항 내지 제24항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PSMA 결합기는 εKuE이고, 상기 알부민 결합기는 C(O)C_12-18알킬렌CO₂H인, 화합물.
제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, T는, 동일하거나 상이하고, L^A(또는 대안으로 A), L^Z(또는 대안으로 Z) 및 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하고, 각각 내지 독립적으로 아마이드기, 요소기, 싸이오요소기 또는 싸이오아마이드기를 형성하는 적어도 제1 말단 작용기, 제2 말단 작용기 및 제3 말단 작용기를 포함하는 적어도 3가인 분지기인, 화합물.
제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, T는 L^A(또는 대안으로 A) 및/또는 L^E(또는 대안으로 E)에 결합하여 에스터기, 싸이오에스터기, 카보네이트기, 카바메이트기, 이황화 결합, 하이드라존기, 또는 옥사임기를 더 형성하는, 화합물.
제31항 및 제32항에 있어서, T는 라이신, 오르니틴, 호모-라이신, 2,3-다이아미노프로피온산[2,3-diaminopropionic acid, DAP], 2,4-다이아미노뷰티르산[2,4-diaminobutyric acid, DAB], 시스테인, 호모시스테인 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기에서 선택되는, 화합물.
제33항에 있어서, T는 라이신, DAP 또는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기인, 화합물.
제18항 내지 제24항 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, T는 라이신, DAP 또는 DAB에서 유래한 아미노산 잔기이고, 상기 알부민 결합기는 C(O)C₁₆알킬렌CO₂H이고, 상기 PSMA 결합기는 εKuE인, 화합물.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L^A 및 L^E 중 하나는 절단 가능 링커이고, 다른 하나는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L^E는 직접 결합이고, L^A는 절단 가능 링커인, 화합물.
제16항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제16항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z는 직접 결합인, 화합물.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z가 비절단 가능 링커인 경우 및/또는 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 분해에 저항성이 있는 하나 이상의 비절단 가능 모이어티를 독립적으로 포함하되,
분해에 저항성이 있는 하나 이상의 상기 비절단 가능 모이어티는 아민 결합, 에터 결합, 싸이오에터 결합, 아마이드 결합, 싸이오아마이드, 요소 및 싸이오요소 결합에서 선택되는, 화합물.
제41항에 있어서, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², R¹NC_1-20알케닐렌NR² C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NHR², C(O)C_1-20알케닐렌NR², C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), C(O)C_1-20알케닐렌C(S), C(O)C_1-20알킬렌O, C(O)C_1-20알케닐렌O, R¹NC_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌NR² 및 C(S)C_1-20알케닐렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 19개 기는 S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), C(S)NH, NHC(S), NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHC(NH), NHC(NC_1-4알킬), C(NH)NH, C(NC_1-4알킬)NH, NC_4-10환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR³R⁴, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR³R⁴에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제42항에 있어서, 각각의 비절단 가능 링커는 아미노산 잔기, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), NC_4-6환식알킬, C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR³R⁴, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR³R에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴는 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알케닐렌NR⁵, C(O)C_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알케닐렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알케닐렌NR⁶, C(S)C_1-20알킬렌C(S), C(S)C_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌C(O), C(S)C_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌C(S), C(O)C_1-20알케닐렌C(S), SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알케닐렌S, SC_1-20알킬렌NR⁶, SC_1-20알케닐렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌S, R⁵NC_1-20알케닐렌S, R⁵NC_1-20알킬렌O, R⁵NC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, OC_1-20알케닐렌NR⁶, SC_1-20알킬렌O, SC_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌S, 및 OC_1-20알케닐렌S, C(O)C_1-20알킬렌O, C(O)C_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌C(O), OC_1-20알케닐렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌S, C(O)C_1-20알케닐렌S, SC_1-20알킬렌C(O), SC_1-20알케닐렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(S), R⁵NC_1-20알케닐렌C(S), C(S)C_1-20알킬렌NR⁶, C(S)C_1-20알케닐렌NR⁶, C(S)C_1-20알킬렌O, C(S)C_1-20알케닐렌O, OC_1-20알킬렌C(S), OC_1-20알케닐렌C(S), SC_1-20알킬렌C(S), SC_1-20알케닐렌C(S), OC_1-20알킬렌O, OC_1-20알케닐렌CO, SC_1-20알킬렌S, SC_1-20알케닐렌S에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 50개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), C=NNH, C=NNH₂, C=NOH, C=NO, NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬NC_1-4알킬, S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), NHC(NH), NHC(NC_1-4알킬), C(NH)NH, C(NC_1-4알킬)NH, NC_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,
R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되고,
단, 적어도 두 개의 기는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하거나,
단, 하나 이상의 상기 기는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함하고,
상기 절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, C=NNH, C=NO, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), NH-NH, NH-NC_1-4알킬, NC_1-4알킬-NH, NC_1-4알킬-NC_1-4알킬 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는, 화합물.
제44항에 있어서, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O, NHOC(O)NH, NC_1-4알킬OC(O), S, O, NH, N(C_1-6알킬), C(O), C(O)NH, NHC(O), NHC(O)NH, NHC(S)NH, C(S)NH, NHC(S), C_4-18환식알킬, C_{4-10헤테로환식}알킬, C_6-10아릴 및 C_5-10헤테로아릴 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, C_1-6알킬, OH, OC_1-6알킬, SH, SC_1-6알킬, NR⁷R⁷, C_1-4알킬렌OH, C_1-4알킬렌OC_1-4알킬 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,
R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되고,
단, 적어도 두 개의 기는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하거나,
단, 하나 이상의 상기 기는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함하고,
상기 절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O), OC(O)O, OC(O)NH, NHC(O)O, SC(O), C(O)S, NC_1-4알킬C(O)O 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는, 화합물.
제45항에 있어서, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌C(O), R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 8개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-18환식알킬, 및 C_{4-10헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, NR⁷R⁷, 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,
R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되고,
단, 적어도 두 개의 기는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하거나,
단, 하나 이상의 상기 기는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함하고,
상기 절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는, 화합물.
제46항에 있어서, 아미노산 잔기 및 R⁵NC_1-20알킬렌O, OC_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O) 중 하나는 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는, 화합물.
제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 잔기는 알라닌(alanine, Ala), 아르지닌(arginine, Arg), 아스파라진(asparagine, Asn), 아스파르트산[aspartic　acid, Asp], 시스테인(cysteine, Cys), 글루타민(glutamine, Gln), 글루탐산[glutamic　acid, Glu], 글리신(glycine, Gly), 히스티딘(histidine, His), 아이소류신(isoleucine, Ile), 류신(leucine, Leu), 라이신(Lysine, Lys), 메싸이오닌(methionine, Met), 페닐알라닌(phenylalanine, Phe), 프롤린(proline, Pro), 세린(serine, Ser), 트레오닌(threonine, Thr), 트립토판(tryptophan, Trp), 타이로신(tyrosine, Tyr), 발린(valine, Val), 파이롤라이신(pyrrolysine, Pyl), 셀레노사이클레인(selenocycleine, Sec) 및 파이롤-카복시-라이신(tpyrroline-carboxy-lysine, PCL)에서 선택되는 자연 발생 아미노에서 유래한 아미노산 잔기인, 화합물.
제48항에 있어서, Glu에서 유래한 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 및 α-카복시, 또는 α-아미노 및 γ-카복시를 통해 연결되고,
Lys에서 유래한 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 및 α-카복시, 또는 α-아미노 및 ε-아미노를 통해 연결되는, 화합물.
제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 상기 아미노산 잔기는 (2NaI), (Trx), 및 에서 선택되는 비자연 아미노산에서 유래한, 화합물.
제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, L^A, L^E 및/또는 L^Z에서 상기 아미노산 잔기는 오르니틴, 호모-라이신, 2,3-다이아미노프로피온산[DAP], 2,4-다이아미노뷰티르산[DAB] 및 호모시스테인에서 선택되는 변형 아미노산에서 유래한, 화합물.
제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z가 비절단 가능 링커이고/이거나 L^A 및 L^E 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR²; C(O)C_1-20알킬렌C(O); R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물. .
제52항에 있어서, L^Z는 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커이고, L^Z는 이거나 이를 포함하는, 화합물.
제52항에 있어서, L^Z는 Tyr 또는 Phe에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z는 (OEG), R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 더 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제52항에 있어서, L^A 및 L^E 중 하나는 비절단 가능 링커이고, 상기 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, 또는 Sec 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌C(O), C(O)C_1-20알킬렌NR⁶, C(O)C_1-20알킬렌O 및 OC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 각각의 알킬 및 알킬렌은 할로, CO₂H, NR⁷R⁷, 및 C_1-4알킬렌NR⁷R⁸에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되되,
R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 H 및 C_1-4알킬에서 독립적으로 선택되고,
단, 적어도 두 개의 기는 연결되어 절단 가능 모이어티를 형성하거나,
단, 하나 이상의 상기 기는 적어도 하나의 절단 가능 모이어티를 포함하고,
상기 절단 가능 모이어티는 S-S, C(O)O, OC(O) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는, 화합물.
제57항에 있어서, L^A 및 L^E 중 하나 또는 모두는 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 (ESL1), (SSL1), (ESL2), (ESL3) 및 효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열에서 선택되는 적어도 하나의 기를 독립적으로 포함하는, 화합물.
제57항에 있어서, 상기 절단 가능 링커는 C(O)C_1-20알킬렌O 또는 OC_1-20알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 포함하는, 화합물.
제57항에 있어서, 효소를 통해 절단 가능한 상기 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 더 포함하는, 화합물.
제57항에 있어서, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제41항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 직접 결합 또는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제41항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, L^A는 절단 가능 링커이고, L^E는 직접 결합인, 화합물.
제42항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, L^A, L^E, 및 L^Z는 각각 독립적으로 1 내지 5개의 기, 1 내지 4개의 기, 1 내지 3개의 기, 또는 1 또는 2개의 기를 포함하는, 화합물.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, L^A는 이고, L^Z는 이고, L^E는 이고, 화학식 I의 상기 화합물은 하기 화학식 I-D의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물이되,
[화학식 I-D]

식 중,
A, Z, E 및 T는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
T^A, T^Z, T^E는 각각 독립적으로 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 T이고, T^A, T^Z, T^E 및 T는 동일하거나 상이하고,
L^A1 및 L^A2는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
L^E1 및 L^E2는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
L^Z1 및 L^Z2는 각각 독립적으로 제42항 내지 제43항, 제52항 내지 제55항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
R^A는 및 에서 선택되고,
R^Z는 및 에서 선택되고,
R^E는 및 에서 선택되고,
T^A1, T^Z-A, T^E-A, T^Z1, T^A-Z, T^E-Z, T^E1, T^Z-E, T^A-E는 각각 독립적으로 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 T이고, T, T^A1, T^Z-A, T^E-A, T^Z1, T^A-Z, T^E-Z, T^E1, T^Z-E 및 T^A-E는 동일하거나 상이하고,
L^A3, L^A1-Z, L^A2-Z, L^A1-E 및 L^A2-E는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
L^E1-A, L^E2-A, L^E1-Z, L^E2-Z 및 L^E3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
L^Z3, L^Z1-A, L^Z2-A, L^Z1-E 및 L^Z2-E는 각각 독립적으로 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
A¹, A² 및 A³은 각각 독립적으로 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A이고, A¹, A², A³ 및 A는 동일하거나 상이하고,
Z¹, Z² 및 Z³은 각각 독립적으로 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 Z이고, Z¹, Z², Z³ 및 Z는 동일하거나 상이하고,
E¹, E² 및 E³은 각각 독립적으로 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 E이고, E¹, E², E³ 및 E는 동일하거나 상이하고,
m, n, o, p, q, r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 및 1에서 선택되되,
L^A3, L^E1-A L^E2-A, L^A1-Z, L^A2-Z, L^E1-Z, L^E2-Z, L^E3, L^A1-E 및 L^A2-E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제66항에 있어서, T는 라이신인, 화합물.
제66항 또는 제67항에 있어서, T^A, T^Z 및 T^E는 라이신 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기, 에서 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n 및 o는 모두 0이고, R^A는 이고, 화학식 I-D의 상기 화합물은 하기 화학식 I-G의 화합물이되,
[화학식 I-G]

식 중
A, Z, E 및 T는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
L^A1, L^A2 및 L^A3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
A¹은 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A이고, A¹ 및 A는 동일하거나 상이하고,
L^Z1은 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
L^E1은 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
단, 적어도 하나의 L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1은 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제69항에 있어서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제69항에 있어서, L^A1, L^A2, L^A3 및 L^E1 중 하나 이상이 절단 가능 링커인 경우, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys, 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z1은 , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, m 및 o는 둘 다 0이고, R^Z는 이고, 화학식 I-D의 상기 화합물은 하기 화학식 I-H의 화합물이되,
[화학식 I-H]

식 중,
A, Z, E 및 T는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
Z³은 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 Z이고, 동일하거나 상이하고,
L^A1은 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
L^Z1, L^Z2 및 L^Z3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
L^E1은 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
단, L^A1 및 L^E1 중 적어도 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제73항에 있어서, L^A1 및 L^E1 중 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 상기 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, OEG, R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제73항에 있어서, L^A1 및 L^E1이 비절단 가능 링커인 경우, 상기 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기, , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고 다른 것은 직접 결합인, 화합물.
제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, L^A1 및 L^E1 중 하나 또는 모두가 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 아미노산 잔기, DAP 또는 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, L^Z1 및 L^Z3 중 하나 또는 모두는 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 각각 독립적으로 포함하는 비절단 가능 링커인, 화합물.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, o는 1이고, m 및 n은 모두 0이고, R^E는 이고, 화학식 I-D의 상기 화합물은 하기 화학식 I-I의 화합물이되,
[화학식 I-I]

식 중,
A, Z, E 및 T는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
E³은 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 E이고, E³ 및 E는 동일하거나 상이하고,
L^A1은 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
L^E1, L^E2 및 L^E3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
L^Z1은 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
단, L^E1, L^E2, 및 L^E3 및 L^A1 중 적어도 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제78항에 있어서, L^E1, L^E2, 및 L^E3 중 임의의 하나가 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제78항 또는 제79항에 있어서, L^E1 및 L^E3은 각각 독립적으로 비절단 가능 링커이고, 각각의 비절단 가능 링커는 Glu에서 유래한 아미노산 잔기, , 및 에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고 L^E2는 직접 결합인, 화합물.
제78항에 있어서, L^E1, L^E2, L^E3 및 L^A1 중 하나 이상은 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커 및 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 임의로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1이고, n 및 o는 모두 0이고, R^A는 이되, q 및 p는 0이고 화학식 I-D의 상기 화합물은 화학식 I-J의 화합물이되,
[화학식 I-J]

식 중,
A, Z, T 및 E는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
E¹은 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 E이고, E¹ 및 E는 동일하거나 상이하고,
Z¹은 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 Z이고, Z¹ 및 Z는 동일하거나 상이하고,
L^A1, L^A2 및 L^A3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
T^A 및 T^A1은 각각 독립적으로 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 T이고, T^A, T^A1 및 T는 동일하거나 상이하고,
L^Z1 및 L^Z1-A는 각각 독립적으로 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
L^E1 및 L^E1-A는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
단, 적어도 하나의 L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A는 절단 가능 링커인, 화합물.
제82항에 있어서, L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제82항에 있어서, L^A1, L^A2, L^A3, L^E1 및 L^E1-A 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, o는 1이고, n 및 m은 모두 0이고, R^E는 이되, t 및 u는 0이고 화학식 I-D의 상기 화합물은 하기 화학식 I-K의 화합물이되,
[화학식 I-K]

식 중,
A, Z, T 및 E는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
A³은 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A이고, A³ 및 A는 동일하거나 상이하고,
Z³은 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 Z이고, Z³ 및 Z는 동일하거나 상이하고,
L^A1 및 L^A1-E는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
T^E 및 T^E1은 각각 독립적으로 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 T이고, T, T^E, 및 T^E1은 동일하거나 상이하고,
L^Z1 및 L^Z1-E는 각각 독립적으로 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
L^E1, L^E2, L^E3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
단, L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 적어도 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제85항에 있어서, T, T^E 및 T^E1은 라이신 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기에서 각각 독립적으로 선택되는, 화합물.
제85항 또는 제86항에 있어서, L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상입성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제85항 또는 제86항에 있어서, L^E1, L^E2, L^E3, L^A1 및 L^A1-E 중 하나 이상은 독립적으로 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고, m 및 o는 모두 0이고, R^Z는 이되, r 및 s는 0이고 화학식 I-D의 상기 화합물은 하기 화학식 I-L의 화합물이되,
[화학식 I-L]

식 중,
A, Z, T 및 E는 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
A²는 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 A이고, A² 및 A는 동일하거나 상이하고,
E²는 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 E이고, E² 및 E는 동일하거나 상이하고,
L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^A이고,
T^Z 및 T^Z1은 각각 독립적으로 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 T이고, T, T^Z, 및 T^Z1은 동일하거나 상이하고,
L^A1 및 L^A1-Z는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
L^E1 및 L^E1-Z는 각각 독립적으로 제42항 내지 제47항, 제52항, 및 제56항 내지 제64항에서 정의된 바와 같은 L^E이고,
L^Z1, L^Z2 및 L^Z3은 각각 독립적으로 제42항 내지 제43항 및 제52항 내지 제55항에서 정의된 바와 같은 L^Z이고,
단, L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z 중 적어도 하나는 절단 가능 링커인, 화합물.
제89항에 있어서, 각각의 T, T^Z 및 T^Z1은 라이신 또는 글루타민에서 유래한 아미노산 잔기 및 트라이메스산 잔기에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제89항 또는 제90항에 있어서, L^A1, L^A1-Z, L^E1 및 L^E1-Z중 임의의 것이 비절단 가능 링커인 경우, 각각의 비절단 가능 링커는 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec 또는 PCL 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAB 또는 DAP에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, , , , , R¹NC_1-20알킬렌NR², C(O)C_1-20알킬렌C(O), R¹NC_1-20알킬렌C(O), 및 C(O)C_1-20알킬렌NR²에서 선택되는 하나 이상의 기를 포함하고, 후자의 4개 기는 S, O, C(O)NH, NHC(O), C_4-6환식알킬 및 C_{4-6헤테로환식}알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받되, 각각의 R¹ 및 R²는 H 및 C_1-2알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
제89항 또는 제90항에 있어서, L^A1, L^A1-Z, L^E1, L^E1-Z 중 하나 이상은 절단 가능 링커이고, 각각의 절단 가능 링커는 Gly, Glu, Leu, Phe, Tyr, 또는 Lys 또는 이의 D 거울상이성질체에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, DAP 및 DAB에서 유래한 하나 이상의 아미노산 잔기, R⁵NC_1-20알킬렌NR⁶, 및 O 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받는 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)에서 선택되는 하나 이상의 기를 독립적으로 포함하고,
적어도 하나의 R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 S-S, C(O)O, OC(O), O, C(O)NH 및 NHC(O) 중 하나 이상에 의해 임의로 방해받고, 단, R⁵NC_1-20알킬렌C(O)는 적어도 하나의 S-S, C(O)O, 및 OC(O)에 의해 방해받거나
적어도 하나의 아미노산 잔기는 C(O)C_1-10알킬렌O 또는 OC_1-10알킬렌C(O)에 연결되어 C(O)O 및 OC(O)에서 선택되는 절단 가능 모이어티를 형성하거나
효소를 통해 절단 가능 펩타이드 서열은 Met-Val-Lys, Ala-Val, Ala-Pro, Gly-Pro, Ser-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala 및 Ser-Lys에서 선택되는, 화합물.
제16항에 있어서, 화학식 I의 상기 화합물은 다음 목록의 화합물에서 선택되고,

또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물인, 화합물.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 방사성핵종을 포함하는, 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물.
제94항에 있어서, 하나 이상의 상기 방사성핵종은 C, N, F, S, Br, Ru, Tc, Ga, In, Zn, Gd, Bi, At, Cu, Pb, Fe, Ti, F, I, Y, Sr, Ra, P, Re, Sc, Zr, Rh, Pt, Rb, Au, Sn, Tl, Co, Pm, 란타나이드, 또는 악티나이드의 방사성동위원소인, 방사성핵종 복합체.
제94항 또는 제95항에 있어서, 하나 이상의 상기 방사성핵종은 ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S, ⁹⁹Tc, ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ⁸²Rb, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F, ¹²³l, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ¹⁰³Pd, ¹⁰⁹Pd, ¹⁰⁵Rh,^103mRh, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ⁹⁷Ru, ²²⁷Th, ²²⁹Th, ³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹⁴⁹Tb, ¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo, ⁵⁵Co, ⁴⁷Sc, ¹⁴⁹Pm 및 ¹⁶¹Ho에서 선택되는, 방사성핵종 복합체.
제96항에 있어서, 하나 이상의 상기 방사성핵종은 영상화에 사용하기 위한 또는 요법에 사용하기 위한, 방사성핵종 복합체.
제96항에 있어서, 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 상기 방사성핵종은 ^99mTc, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ¹¹¹ln, ⁵⁹Fe, ⁶³Zn, ⁵²Fe, ⁴⁵Ti, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ⁸²Rb, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ^195mPt, ^191mPt, ^193mPt, ^117mSn, ⁸⁹Zr, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸F, ²⁰³Pb 및 ¹²³l에서 선택되는, 방사성핵종 복합체.
제96항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성동위원소는 ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm, ⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹¹¹ln, ¹⁵³Gd, ²²⁵Ac, ²¹²Bi, ²¹³Bi, ²¹¹At, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu, ¹⁹⁸Au, ⁹⁹Au, ^195mPt, ^193mPt, ¹⁹⁷Pt, ^117mSn, ¹⁰³Pd, ¹⁰⁵Rh,^103mRh, ¹⁷⁷Lu, ²²³Ra, ²²⁴Ra, ²²⁷Th, ²²⁹Th, ¹⁴⁹Tb, ³²P, ¹⁶¹Tb, ³³P, ¹²⁵l, ²⁰³Pb, ²¹²Pb, ²⁰¹TI, ¹¹⁹Sb, ^58mCo, ⁴⁷Sc, ¹⁴⁹Pm 및 ¹⁶¹Ho에서 선택되는, 방사성핵종 복합체.
제99항에 있어서, 방사성동위원소는 ¹⁷⁷Lu, ²¹²Pb 또는 ²²⁵Ac인, 방사성핵종 복합체.
제99항에 있어서, 방사성동위원소는 ¹⁷⁷Lu인, 방사성핵종 복합체.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 제94항 내지 제101항 중 어느 한 항의 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 담체를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 제94항 내지 제101항 중 어느 한 항의 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
키트로서, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및
화학식 I의 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
키트로서, 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및
제94항 내지 제101항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 방사성핵종, 및
임의로, 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하고 상기 방사성동위원소를 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
키트로서, 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항의 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및
하나 이상의 상기 화합물 복합체를 이를 필요로 하는 대상에 투여하기 위한 지침을 포함하는, 키트.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 하나 이상의 상기 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 하나 이상의 상기 방사성동위원소는 하나 이상의 약학적 조성물로 상기 키트에 각각 존재하는, 키트.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 제94항 내지 제101항 중 어느 한 항의 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제108항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 방법.
제109항에 있어서, 암은 PSMA 양성 암인, 방법.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 또는 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 유효량을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함하는 세포에서 증식 활동을 억제하는, 방법.
제111항에 있어서, 하나 이상의 상기 화합물 또는 복합체는 제99항에서 정의된 요법에 사용하기 위한 방사성핵종을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 또는 제98항의 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 영상화 유효량을 투여하는 단계 및 방출된 감마선을 검출하기 위해 영상화 기법을 적용하는 단계에 의해 대상에서 조직을 영상화하는 방법.
제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 또는 제98항의 영상화에 사용하기 위한 하나 이상의 방사성핵종 복합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 진단 유효량을 투여하는 단계 및 방출된 감마선을 검출하기 위해 영상화 기법을 적용하는 단계에 의해 대상에서 암을 진단하는 방법.